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MX2008011412A - Derivados de 3-ciano-piridinona 1,4-disubstituidos y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores metabotropicos del subtipo 2. - Google Patents

Derivados de 3-ciano-piridinona 1,4-disubstituidos y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores metabotropicos del subtipo 2.

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Publication number
MX2008011412A
MX2008011412A MX2008011412A MX2008011412A MX2008011412A MX 2008011412 A MX2008011412 A MX 2008011412A MX 2008011412 A MX2008011412 A MX 2008011412A MX 2008011412 A MX2008011412 A MX 2008011412A MX 2008011412 A MX2008011412 A MX 2008011412A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
group
disorder
het3
compound
Prior art date
Application number
MX2008011412A
Other languages
English (en)
Inventor
Jose Ignacio Andres-Gil
Jose Maria Cid-Nunez
Guillaume Albert Jacques Duvey
Vanthea Nhem
Terry Patrick Finn
Robert Johannes Luetjens
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Julen Oyarzabal Santamarina
Frank Matthias Dautzenberg
Gregor James Macdonald
Shirley Elizabeth Pullan
Gagik Melikyan
Original Assignee
Ortho Mcneil Janssen Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Janssen Pharm filed Critical Ortho Mcneil Janssen Pharm
Publication of MX2008011412A publication Critical patent/MX2008011412A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos novedoso, en particular derivados de piridinona de conformidad con la Formula (I) (ver fórmula (I)) en donde todos los radicales se definen en la solicitud y reivindicaciones. Los compuestos de conformidad con la invención son moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos del subtipo 2 ("mGluR2") que son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato y enfermedades en las cuales el subtipo mGluR2 de los receptores metabotrópicos está involucrado. En particular, tales enfermedades son enfermedades del sistema nervioso central seleccionados del grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión, y epilepsia. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas y procesos para preparar tales compuestos y composiciones, así como al uso de tales compuestos para la prevención y tratamiento de tales enfermedades en las cuales el mGluR2 está involucrado.

Description

DERIVADOS DE 3-CIA O-PIRIDINONA 1 , 4-DISUBSTITUIDOS Y SU USO COMO MODULADORES ALOSTERICOS POSITIVOS DE RECEPTORES METABOTROPICOS DEL SUBTIPO 2 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos, en particular derivados de 3-ciano-piridinona 1,4-disubstituidos novedosos que son moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos del subtipo 2 ("mGluR2") que son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato y enfermedades en las cuales está involucrado el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención también se dirige a las composiciones farmacéuticas, los procesos para preparar tales compuestos y composiciones y el uso de tales compuestos para la prevención y tratamiento de tales enfermedades en las cuales el mGluR2 está involucrado.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El glutamato es el principal aminoácido transmisor en el sistema nervioso central de mamífero (SNC). El glutamato juega un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, tales como aprendizaje y memoria, pero también en la percepción sensorial, desarrollo de plasticidad sináptica, control motor, respiración, y regulación de la función cardiovascular. Adicionalmente, el glutamato está en el centro de varias REF. : 194946 enfermedades neurológicas y siquiátricas diferentes, donde hay una descompensación en la neurotransmision glutamatérgica . El glutamato media la neurotransmision sináptica a través de la activación de los canales del receptor de glutamato ionotrópico (iGluRs) , los receptores NMDA, AMPA y de cainato que son responsables de una transmisión excitatoria rápida (Nakanishi et al., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230-235) . Además, el glutamato activa los receptores de glutamato metabotrópico (mGluRs) que tienen un papel más modulador que contribuye 'a la puesta a punto fina de la eficacia sináptica.
Los mGluRs son siete receptores acoplados a la proteina G de transmembrana (GPCRs) que pertenecen a la familia 3 de los GPCRs junto con el GABAb, sensible al calcio, y receptores de feromonas. El glutamato activa los mGluRs a través del enlace al dominio de terminal amina extracelular grande del receptor, en la presente llamado el sitio de enlace ortoestérico . Este enlace induce un cambio conformacional en el receptor que resulta en la activación de la proteina G y las trayectorias de señalización intracelular . La familia mGluR está compuesta de ocho miembros. Estos se clasifican en tres grupos (grupo I que comprende mGluRl y mGluR5; grupo II que comprende mGluR2 y mGluR3; grupo III que comprende mGluR4, mGluR6, mGluR7, y mGluR8) de acuerdo a la homología de secuencia, perfil farmacológico, y naturaleza de las cascadas de señalización intracelular activadas (Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76). Entre los miembros mGluR, el subtipo mGluR2 se acopla negativamente a la adenilato ciclasa por medio de la activación de la proteína Gai, y su activación lleva a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsa (Cartmell & Schoepp (2000) J Neurochem 75:889-907). En el SNC, los receptores mGluR2 son abundantes principalmente a través de la corteza, regiones talámicas, bulbo olfatorio accesorio, hipocampo, amígdalas, caudato-putamen y núcleo accumbens (Ohishi et al. (1998) Neurosci Res 30:65-82). El mGluR2 activado se muestra en los ensayos clínicos que es eficaz para tratar trastornos de ansiedad (Levine et al. (2002) Neuropharmacology 43: 294; Holden (2003) Science 300:1866-68; Grillon et al. (2003) Psychopharmacology 168:446-54; Kellner et al. (2005) Psychopharmacology 179: 310-15). Además, el mGluR2 activante en varios modelos de animal se muestra que es eficaz, de esta manera representa un enfoque terapéutico novedoso potencial para el tratamiento de la esquizofrenia (revisado en Schoepp & arek (2002) Curr Drug Targets. 1:215-25), epilepsia (revisado en oldrich et al. (2003) Eur J Pharmacol. 476:3- 16), migraña (Johnson et al. (2002) Neuropharmacology 43:291), adicción/dependencia de fármacos (Helton et al. (1997) J Pharmacol Exp Ther 284: 651- 660), mal de Parkinson (Bradley et al (2000) J Neurosci. 20 (9) : 3085-94) , dolor (Simmons et al. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:419-27), trastornos del dormir (Feinberg et al. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:467-74) y enfermedad de Huntington (Schiefer et al. (2004) Brain Res 1019:246-54). A la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que dirigen los mGluRs son ligandos ortoestéricos que activan varios miembros de la familia como sus análogos estructurales de glutamato (Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76). Una nueva vía para desarrollar los compuestos selectivos que actúan en los mGluRs es identificar moléculas que actúan a través de los mecanismo alostéricos, modular el receptor al enlazarse a un sitio diferente del sitio de enlace ortoestérico altamente conservado. Los moduladores alostéricos positivos de los mGluRs han emergido recientemente como entidades farmacológicas que ofrecen esta alternativa atractiva. Este tipo de molécula se ha descubierto por varios mGluRs (revisado en Mutel (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8). En moléculas particulares se han descrito como moduladores alostéricos positivos mGluR2 (Johnson MP et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Pinkerton et al. (2004) J Med Chem. 47:4595-9). O2004092135 (NPS y Astra Zeneca), WO04018386, WO2006/014918 y WO2006/015158 (Merck) y O0156990 (Eli Lilly) describen respectivamente derivados de fenil sulfonamida, acetofenona y piridilmetil sulfonamida como moduladores alostéricos positivos mGluR2. Sin embargo, ninguno de los compuestos específicamente descritos se relacionan estructuralmente a los compuestos de la invención. Se demostró que tales moléculas no activan el receptor por sí mismas (Johnson MP et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Schaffhauser et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810). Al contrario, permiten al receptor producir una respuesta máxima hasta una concentración de glutamato que por sí misma induce una respuesta mínima. .El análisis mutacional ha demostrado inequívocamente que el enlace de los moduladores alostéricos positivos mGluR2 no se presenta en el sitio ortoestérico, sino al contrario en un sitio alostérico situado dentro de la séptima región de transmembrana del receptor (Schaffhauser et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810). Los datos animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 tienen los mismos efectos en modelos de ansiedad y psicosis como aquellos obtenidos con agonistas ortoestéricos . Los moduladores alostéricos de mGluR2 se muestran que son activos en modelos de ansiedad del sobresalto potenciado por el miedo (Johnson et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Johnson et al. (2005) Psychopharmacology 179:271-83), y en hipertermia inducida por tensión (Johnson et al. (2005) Psychopharmacology 179:271-83). Adicionalmente , tales compuestos se han mostrado para ser activos en invertir la hiperlocomoción inducida por cetamina (Govek et al. (2005) Bioorg Med Chem Lett 15 ( 18 ): 4068-72 ) o anfetamina (Galici et al. (2005) J Pharm Exp Ther 315(3), 1181-1187), y para invertir la disrupción inducida por anfetamina de la inhibición de prepulso de los modelos de esquizofrenia del efecto de sobresalto acústico (Galici et al. J Pharm Exp Ther 315 (3) , 1181-1187) . Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta de glutamato, pero también han mostrado que potencian la respuesta a agonistas mGluR2 ortoestéricos tales como LY379268 (Johnson et al. (2004) Biochem Soc Trans 32:881-87) o DCG-IV (Poisik et al. (2005) Neuropharmacology 49:57-69). Estos datos proporcionan evidencia para aún otro enfoque terapéutico novedoso para tratar las enfermedades neurológicas antes mencionadas que involucra mGluR2, que usaría una combinación de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 junto con un agonista ortoestérico de mGluR2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos que tienen actividad moduladora del receptor 2 de glutamato metabot rópica . En su aspecto de compuesto más general, la presente invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula ( I ) , una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente y un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado o no saturado bivalente que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono ; M1 se selecciona del grupo de hidrógeno; cicloalquilo C3- 7; arilo; alquilcarbonilo; alquiloxi; ariloxi; arilalquiloxi ; arilcarbonilo; hexahidrotiopiranilo ; y Het1; L se selecciona del grupo de un enlace covalente ; -0-; -OCH2 - ; -OCH2CH2 - ; -OCH2CH2O- ; -OCH2CH2OCH2 - ; -S-; -NR7- ; -NR7CH2-; -NR7 CÍCI0C3-7; -NR7CH2CH2-; -OCH2CH2N ( R7 ) CH2- ; -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2; -C=C-; -C=0-; y -C (R8) =C (R9) -; en donde cada uno de R7, independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3; y en donde R8 y R9, independientemente uno del otro, se seleccionan del grupo de hidrógeno, halo y alquilo C 1-3; R2 y R3 son cada uno independientemente uno del otro hidrógeno, halo o alquilo; A es Het2 o fenilo, en donde cada radical está opcionalmente substituido con n radicales R4, en donde n es un entero igual a cero, 1, 2 ó 3; R4 se selecciona del grupo de halo; ciano; hidroxi; oxo; formilo; etanoilo; carboxilo; nitro; tio; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo ; alquilcarbonilo ; alquilcarboniloxi ; alquilcarbonilalquiloxi ; polihalo alquilo Ci-3; polihalo alquiloxi Ci-3; polihalo alquiltio Ci_3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo ; Het3-alquiloxi ; Het3-oxialquiloxi ; Het3-carbonilo; Het3-carbonilalquilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo ; arilalquiloxi ; arilalquenilo ; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo ; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; 0-alquil-NRaRb; -C(=0)- NRaRb; -C (=0) -alquil-NRaRb; y O-alquil-C (=0) -NRaRb; en donde Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3 alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C (=0) alquil-NRcRd, en donde Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente en donde Ci-6 es un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado o no saturado que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono y X1 y X2 son cada uno independientemente C, 0, o NH ; en donde el radical bivalente está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo y etanoilo; Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de halo, alquilo C1- 3 , ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, y alquiloxi Ci-3; Het2 se selecciona del grupo de piperazinilo; piperidinilo; tienilo; furanilo; IH-indazolilo; 1H-benzimidazolilo ; 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolinilo ; 2,5-diaza-biciclo [2.2.1 ] heptilo; pirrolidinilo ; azetidinilo; 2,7-diaza-espiro [3.5] -nonilo; piridinilo; pirazolilo; indolinilo; 1H-indolilo; IH-indazolilo ; benzomor-folinilo; tiazolilo; 1,2,3, 4-tetrahidroquinolinilo; 3 , 9-diazaespiro [5.5] undecilo; 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahidro-benzo [f ] quinolinilo; 1,2,3,4,4a, 10a-hexahidro-benzo [5,6] [ 1 , 4 ] dioxino [ 2 , 3-c] piridinilo; 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-indeno [2, 1-c] -piridinilo; 2,3,4, 9-tetrahidro-lH- -carbolinilo; 1,2,3, 4 -tetrahidrobenzo [4, 5]-furo [2, 3-c] piridinilo; 1,2,3,4-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2 , 3-c] piridinilo; [1,4] diazepilo; isoxazolilo ; indanilo; e indolilo; Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrazolilo; indolilo; tienilo; furanilo; tetrahidropiranilo; tetrahidro-tiopiran-1 , 1-dióxido; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo ; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; isoxazolilo; imidazolilo; pirazolilo; benzoimidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzotiazolilo ; benzofuranilo ; benzomorfolinilo; 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-isoquino-linilo; tionaftilo; indolilo; indolinilo; quinolilo; isoquinolilo ; quinoxalilo; ftalazilo; benzo [ 1 , 3 ] dioxilo; y quinazolilo; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci-6, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono- y di (alquil ) amino, y; arilo es naftilo, fenilo, o bifenilo; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro seleccionado del grupo de halo, alquilo Ci-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, etiloxicarbonilo, y alquilo es un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono; o es radical hidrocarburo saturado desde 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede opcionalmente substituirse con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, poli-halo alquilo Ci-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, carbamoilo, fenilo, y un radical bivalente -OCH2CH20-; y alquenilo es alquilo, que contiene adicionalmente uno o más enlaces dobles. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular el compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo. La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención como un medicamento y para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una condición en un mamífero, incluyendo un humano, el tratamiento o prevención de lo que se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos mGluR2. En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para tratar, o prevenir, aliviar, controlar o reducir el riesgo de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con disfunción de glutamato en un mamífero, incluyendo un humano, el tratamiento o prevención de lo que se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos mGluR2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH- ; -CH2-CH2-CH2-CH2- ; -CH2-CH (CH3) -CH2-; -CH (CH3) -CH2-CH2-CH2- ; -CH2-CH (CH3_) CH2-CH2- ; y -CH2-CH2-CH (CH3) -CH2- - En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde M1 se selecciona del grupo de hidrógeno; ciclo alquilo C3-7; fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; furanilo; y piridinilo; en donde M1 está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo C1-3 ; polihalo alquilo C1-3 ; polihalo alquiloxi Ci_3; ciano; hidroxi; amino; oxo; carboxilo; nitro; tio; formilo; etanoilo; y alquiloxi C1-3 . En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde M1 se selecciona del grupo de hidrógeno; ciclo alquilo C3-7; fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; furanil, y piridinilo; en donde cualesquiera de los radicales está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo C1-3 ; polihalo alquilo Ci_3; polihalo alquiloxi C1-3 ; y alquiloxi C1-3 . En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde V^M1 se selecciona del grupo de -CH2-CH2-CH2-CH3 ; -CH2-CH (CH3) -CH3; -CH (CH3) -CH2-CH2-CH3 ,. -CH2-CH (CH3_) CH2-CH3; -CH2-CH2-CH (CH3) -CH3; o V1 se selecciona del grupo de enlace covalente; -CH2-, -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; y -CH2-CH=CH-; y M1 se selecciona del grupo de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; furanilo; y piridinilo; en donde cada radical M1 está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo Ci_3; polihalo alquilo Ci-3; poli-; y alquiloxi C1-3. En una modalidad particular, V^M1 es -CH2-CH2-CH2-CH3. En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, cloro, fluoro, o metilo. En una modalidad particular, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, o metilo. En otra modalidad particular, R2 y R3 cada uno son hidrógeno. En otra modalidad particular, R2 es metilo y R3 es hidrógeno. En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -0-; -OCH2- -OCH2CH2 - ; -OCH2CH2O- ; -OCH2CH2OCH2 - ; -NR7-; -NR7CH2-; NR7cicloC3-7; -OCH2CH2N (R7) CH2-; -CH2CH2-; -C=C-; -C=0- y -CH=CH-; en donde cada uno de R7, independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C 1-3 . En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde A se selecciona del grupo de fenilo, piperazinilo, y piperidinilo ; en donde cada uno de los radicales está opcionalmente substituido con n radicales R4, en donde n es un entero igual a cero, 1, 2 ó 3. En una modalidad particular, n es igual a cero, ó 1. En otra modalidad particular, n es igual a 1. En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde R4 se selecciona del grupo de halo; ciano; hidroxi; etanoilo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo ; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi ; alquilcarbonilalquiloxi ; polihalo alquilo C1-3; polihalo alquiloxi C1-3; alquiltio; alquilsulfonilo ; Het3; Het3-alquilo ; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi ; Het3-oxialquiloxi ; Het3-carbonilo; Het3-tioalquilo ; arilo; arilalquilo ; ariloxi; ariloxialquilo ; arilalquiloxi ; arilalquenilo ; arilcarbonilalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; 0-alquil-NRaRb; -C(0)- NRaRb; -C (=0) -alquil-NRaRb; y 0-alquil-C (=0) -NRaRb; en donde Ra and Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C (=0) alquil-NRcRd, en donde Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente en donde C1-6 es un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado o no saturado que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono y X1 y X2 son cada uno independientemente C u 0. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH2CH2-0-; -0-CH2-0-; y -O-CH2CH2-O-. En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en donde cada radical Het1 está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes poli-halo alquilo Ci_3.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo ; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidro-tiopiran-1 , 1-dióxido ; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadia-zolilo; imidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzofuranilo; 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazilo; y benzo [ 1 , 3 ] dioxilo . En una modalidad, cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci-6, polihalo alquilo Ci_3, ciano, hidroxi, oxo, etanoilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono- y di (alquil ) amino, y alquiloxi C1-3.
En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente, -CH2~; -CH2 -CH2 - ; -CH2 -CH2 -CH2 - ; -CH2-CH=CH-; -CH2 -CH2 - CH2 -CH2 - ; -CH2-CH (CH3) -CH2-; -CH (CH3) -CH2-CH2 -CH2 - ; -CH2-CH (CH3_) CH2 -CH2 - ; y -CH2 - CH2-CH (CH3) -CH2-; M1 se selecciona del grupo de hidrógeno; ciclo alquilo C3_ 7; fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; furanilo; y piridinilo; en donde M1 está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo Ci_3; polihalo alquilo Ci_3; polihalo alquiloxi Ci-3; y alquiloxi Ci_3; L se selecciona del grupo de enlace covalente; -O-; OCH2-; -OCH2CH2 - ; -OCH2CH2O- ; -OCH2CH2OCH2 - ; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7cicloC3- ; -OCH2CH2N (R7) CH2-; -CH2CH2-; -C=C-; -C=0-; y -CH=CH-; en donde cada uno de R7, independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo Ci_3; R2 y R3 son cada uno independientemente uno del otro hidrógeno, halo, o alquilo; A se selecciona del grupo de fenilo, piperazinilo, y piperidinilo, en donde cada radical está opcionalmente substituido con n radicales R4, en donde n es un entero igual a cero, ó 1; R4 se selecciona del grupo de halo; ciano; hidroxi; etanoilo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi ; alquilcarbonilalquiloxi; polihalo alquilo C1-3 ; polihalo alquiloxi Ci-3; polihalo alquiltio Ci_3; alquiltio; alquilsulfonilo ; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi ; Het3-oxialquiloxi ; Het3-carbonilo; Het3-tioalquilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi ; arilalquenilo ; arilcarbonilalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; 0-alquil-NRaRb; -C(=0)-NRaRb; -C (=0) -alquil-NRaRb; y O-alquil-C (=0) -NRaRb; en donde Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd, y C(=0)alquil-NRcRd, en donde Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente se selecciona del grupo de -CH2CH2-0-; -0-CH2-0-; y -0-CH2CH2-0- ; Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en donde cada radical Het1 está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes ; Het2 se selecciona del grupo de piperazinilo ; piperidinilo ; tienilo; furanilo; lH-indazolilo; lH-benzimidazolilo; 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolinilo; 2 , 5-diaza-biciclo [ 2.2.1 ] heptilo ; pirrolidinilo; azetidinilo ; 2 , 7-diaza-espiro [ 3.5 ] -nonilo; piridinilo; pirazolilo; indolinilo; lH-indolilo; 1H-indazolilo; benzomorfolinilo; tiazolilo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo ; 3, 9-diazaespiro[5.5] undecilo ; 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahidro-benzo [f ] quinolinilo; 1,2,3,4,4a, 10a-hexahidro-benzo [5,6] [l,4]dioxino[2,3-c]piridinilo; 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-indeno [2, l-c]-piridinilo; 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-ß-carbolinilo; 1,2,3, -tetrahidrobenzo [4,5]-furo[2,3-c]piridinilo; 1,2,3,4-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [2 , 3-c] piridinilo; [ 1 , 4 ] diazepilo; isoxazolilo; indanilo; e indolilo; Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazililo ; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo ; tetrahidro-tiopiran-1 , 1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzofuranilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazilo; y benzo [ 1 , 3 ] dioxilo ; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1 , 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de halo, policiano, hidroxi, oxo, etanoilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono- y di (alquil ) amino, y alquiloxi C1-3; arilo es fenilo o bifenilo; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1 , 2 ó 3 substituyentes, cada uno independientemente uno del otro se selecciona del grupo de halo, ciano, nitro, etiloxi-carbonilo, y alquiloxi Ci-3; y alquilo es un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono; o es radical hidrocarburo saturado desde 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede opcionalmente substituirse con uno o más radicales seleccionados del grupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoilo, fenilo, y un radical bivalente -OCH2CH20-. En una modalidad adicional, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo a la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo de: 4- (4- (N-acetilmetil) fenil) -3-ciano-l- (3-metilbutil ) piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 1-179); 4- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) -3-ciano-l- ( 3-metilbutil ) piridin-2(lH)-ona (compuesto 1-110); - 3-ciano-4- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -1- (3- metilbutil ) piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 1-114); 3-ciano-4- ( -hidroxipropilfenil ) -1- (3-metilbutil) piridin-2 (1H) -ona (compuesto 1-095); - 3-ciano-4- ( 4-metoximetilfenil ) -1- ( 3-metilbutil ) piridin-2(lH)-ona (compuesto 1-103); 3-ciano-4- (2-fluoro-4-metoxifenil) -1- (3-metilbutil ) piridin-2 ( 1H ) -ona (compuesto 1-113); 3-ciano-4- (4- (N-morfolil) fenil) -1- (3-metilbutil ) piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 1-223); - 3-ciano-l- ( 3-metilbutil ) -4- ( feniletinil ) piridin-2 (1H) -ona (compuesto 1-267); 3-ciano-l-butil-4 - [4- (2-metil-piridin-4-iloxi) -fenil] -piridin-2 ( 1H ) -ona (compuesto 1-064); y 3-ciano-l-ciclopropilmetil-4 - (4-fenil-piperidin-l-il) -piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 4-047). En el marco de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado desde 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede opcionalmente substituirse con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, carbamoilo, fenilo, y un radical bivalente -OCH2CH20- . En una modalidad, alquilo es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una modalidad, cada átomo de carbono está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoilo, fenilo, y el radical bivalente -OCH2CH2O- . La anotación alquilo Ci-6 define un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, tal como alquilo Cs; alquilo C5; alquilo C4; alquilo C3; alquilo C2; y alquilo Ci. Ejemplos de alquilo Ci-6 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, pentilo, y heptilo. La anotación ciclo alquilo C3- 7 define un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclo alquilo C7; ciclo alquilo C6; ciclo alquilo C ; ciclo alquilo C5; ciclo alquilo C4; ciclo alquilo C3; y ciclo alquilo C3. Ejemplos de ciclo alquilo C3-7 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, y ciclohexilo . La anotación alquilo Ci_3 define un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo.
En una modalidad preferida, alquilo es alquilo Ci_6; en otra modalidad preferida alquilo es cicloalquilo C3-7. En el marco de esta solicitud, alquenilo es alquilo, que contiene adicionalmente uno o más enlaces dobles. En el marco de esta solicitud, arilo es naftilo, fenilo o bifenilo; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci- , poli-halo alquilo C1-3 , polihalo alquiloxi Ci_3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, etiloxicarbonilo, y alquiloxi C1-3 . De forma más preferida, arilo es fenilo o bifenilo. De forma más preferida, arilo está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes, cada uno independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci_3, poli-halo alquilo C1-3 , poli-halo alquiloxi Ci_3, ciano, nitro, etiloxicarbonilo, y alquiloxi Ci_ 3. De forma más preferida, arilo es fenilo o bifenilo, opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes, cada uno independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci-3, polihalo alquilo Ci_3, polihalo alquiloxi C1-3 , ciano, nitro, etiloxicarbonilo, y alquiloxi C1-3 . En el marco de esta solicitud, halo es un substituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro, o cloro. En el marco de esta solicitud, polihalo alquilo C1-3 es un radical hidrocarburo saturado recto o ramificado que tiene desde 1 a 3 átomos de carbono, en donde uno o más átomos de carbono está substituido con uno o más átomos halo. Preferiblemente, polihaloalquilo es trifluorometilo . En el marco de esta solicitud, con "compuesto de acuerdo con la invención" significa un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables se definen para comprender las formas de sales de adición ácidas no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son capaces de formar. Las sales pueden obtenerse al tratar la forma base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido halicohidrico, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido masónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicíclico, ácido p-aminosaliciclico y ácido pamoico. A la inversa, las formas de sal de adición ácida pueden convertirse en la forma base libre por tratamiento con una base apropiada. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen protones ácidos también pueden convertirse en sus formas de sales de adición de metanol o amina no tóxicas terapéuticamente activas (sales de adición base) por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, en particular litio, sodio, potasio, magnesio y calsio, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina , hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y lisina. A la inversa, las formas de salespueden convertirse en las formas libres por tratamiento con un ácido apropiado. Las sales de amonio cuaternario de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) definen los compuestos que son capaces de formarse por reacción entre un nitrógeno básico del compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y un agente cuaternizado apropiado, tal como, por ejemplo, un alquilhaluro, arilhaluro o arilalquilhaluro opcionalmente substituido, en particular metilyoduro y bencilyoduro . Otros reactivos con buenbos grupos de partida también pueden usarse, tales como, por ejemplo, trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo y p-toluensulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternaria tiene un nitrógeno positivamente cargado. Los contrapones farmacéuticamente aceptables incluyen iones cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El término sal de adición como se usa en el marco de esta solicitud también comprende los solvatos que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) asi como las sales de los mismos, son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholates. Las formas de N-óxido de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son medios para comprende aquellos compuestos de la Fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al llamado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en donde uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo del radical piperazinilo o piperidinilo) se N-oxidan. Tales N-óxidos pueden obtenerse fácilmente por una persona experta sin ninguna habilidad inventiva y son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) ya que estos compuestos son metabolitos, que se forman por oxidación en el cuerpo humano durante la absorción. Como se conoce generalmente, la oxidación es normalmente la primera etapa involucrada en el metabolismo del fármaco (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). También como se conoce generalmente, la forma de metabolito del compuesto también puede administrarse a un humano en lugar del compuesto per se, con la mayoría de los mismos efectos. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden convertirse a las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. La reacción de N-oxidación generalmente se lleva a cabo al hacer reaccionar el material de partida de la Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender ácidos peroxi tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico substituido con halo, por ejemplo ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácido peroxoalcanoico, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos , por ejemplo hidroperóxido de tert-butilo. Los solventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales solventes. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa de aquí en adelante define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de la Fórmula (I) pueden poseer.
Salvo que se mencione o indique de otra manera, la designación química de los compuestos significa la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, las mezclas contienen todos los diaestereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los substituyentes en los radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener la configuración ya sea cis o trans. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en el enlace doble. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la Fórmula (I) obviamente se pretende que se abarquen dentro del alcance de esta invención. Siguiendo las convenciones de la nomenclatura CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en una molécula, un descriptor E o S se asigna (con base en la regla de secuencia Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de número más bajo, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* siempre se especifica como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo se especificaría como S-[R*,S*]. Si "a" y "ß" se usan: la posición del substituyente de prioridad más alto en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo tiene el número de anillo más bajo, si siempre arbitrariamente está en la posición "a" del plano medio determinado por el sistema de anillo. La posición del substituyente de prioridad más alto en el átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo (átomo de hidrógeno en los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) con relación a la posición del substituyente de prioridad más alto en el átomo de referencia se denomina "OÍ", si está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema de anillo, o "ß", si está en el otro lado del plano medio determinado por el sistema de anillo. La invención también comprende compuestos derivados (usualmente llamados "pro-fármacos") de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que son degradables in vivo para proporcionar los compuestos de acuerdo con la invención. Los profármacos son usualmente (pero no siempre) de potencia más baja en el receptor objetivo que los compuestos a los cuales se degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado sólo puede ser pobremente soluble, puede ser pobremente transportado a través del epitelio de la mucosa, o puede tener una vida media de plasma indeseablemente corta. La discusión adicional en profármacos puede encontrarse en Stella, V. J. et al, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455-473. Las formas de profármaco de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención generalmente son compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición ácida o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma de N-óxido de los mismos, tienen un grupo ácido que se esterifica o amida. Se incluye en tales grupos ácidos esterificados están los grupos de la fórmula -COORx, donde Rx es un alquilo Ci-6, fenilo, bencilo o una de los siguientes grupos: Los grupos aminados incluyen grupos de la fórmula -CONRyRz, en donde Ry es H, alquilo Ci-6, fenilo o bencilo y Rz es -OH, H, alquilo Ci-6, fenilo o bencilo. Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden derivarse con una cetona o un aldehido tal como, por ejemplo, formaldehido para formar una base Mannich. Esta base hidroliza con cinéticos de primero orden en solución acuosa . En el marco de esta solicitud, con "compuesto de acuerdo con la invención" significa un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las sales de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, las formas estereoquimicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo. En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relación al compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya sea que se presenta naturalmente o producidos sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En particular, cuando se mencina el hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se entiende que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C y mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, se entiende que se refiere a 13N, 14N, 15N y mezclas de los mismos; cuando se menciona oxigeno, se entiende que se refiere a 140, 150, 160, 170, 180 y mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, se entiende que se refiere a 18F, 1 F y mezclas de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención por lo tanto también comprenden compuestos con uno o más isotopes de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo compuestos radioactivos, también llamados compuestos radioetiquetados, en donde uno o más átomos no radioactivos se han reemplazado por uno de sus isótopos radioactivos. Por el término "compuesto radioet iquetado" significa cualquier compuesto de acuerdo a la Fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, que contiene al menos un átomo radioactivo. Por ejemplo, los compuestos pueden etiquetarse con isótopos radioactivos que emiten gamma o positrón. Para técnicas de enlace de radioligando (ensayo del receptor de membrana), el átomo 3H o el átomo 125I es el átomo de elección a reemplazarse. Para formación de imágenes, los isótopos radioactivos que emiten positrón (PET) más comúnmente usado son 1:LC, 18F, 150 y 13N, todos los cuales son producidos por acelerador y tienen vidas medias de 20, 100, 2 y 10 minutos respectivamente. Ya que las vidas medias de estos isótopos radioactivos son cortas, sólo es posible usarlos en instituciones que tienen un acelerador en el sitio para su producción, de esta manera limitando 99m su uso. Los mas ampliamente usados de estos son F, Te, 201T1 y 123I. El manejo de estos isótopos radioactivos, su producción, aislado e incorporación en una molécula se conoce por la persona experta. En particular, el átomo radioactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferiblemente, el átomo radioactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno. En particular, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 3H, nC, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 3H, nC y 18F.
A. Preparación de los compuestos finales Procedimiento experimental 1 (L es un enlace covalente) Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-a), en donde L es un enlace covalente, pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) de acuerdo al esquema de reacción (1), una reacción que se realiza en un solvente inerte de reacción apropiada, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o mezclas de solventes inertes tales como, por ejemplo, 1 , -dioxano/DMF, en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo, NaHC03 acuoso o Na2C03, un catalizador de complejo Pd tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 bajo condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción a 150°C bajo radiación de microondas, por ejemplo por 10 min. En una reacción apropiada para acoplamiento mediado por Pd con ácidos borónicos o ésteres borónicos, tal como, por ejemplo, una porción halo, triflato o piridinio. Tales compuestos intermediarios pueden prepararse de acuerdo a los esquemas de reacción (8), (9) and (10) (ver abajo) . R5 y R6 pueden ser hidrógeno, o alquilo, o pueden tomarse juntos para formar por ejemplo el radical bivalente de la Fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o -C (CH3) 2C (CH3) 2- .
Esquema de Reacción 1 Procedimiento experimental 2 (L es oxigeno o azufre) Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-b) , en donde L es oxigeno o azufre, pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (IV) de acuerdo al esquema de reacción (2), una reacción que se realiza en un solvente inerte de reacción apropiada, tal como, por ejemplo, THF, en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo, NaH, bajo condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción por ejemplo a 80°C bajo radiación de microondas por 10 minutos. En el Esquema de Reacción (2), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) , R1 es V1-M1 e Y es un grupo de partida apropiado, tal como, por ejemplo, piridinio .
Esquema de Reacción 2 Procedimiento experimental 3 (L es aminoalquilo) Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-c) , en donde L es -NR7-; -NR7CH2-; o -NR7CH2CH2- en donde cada uno de R7, independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo, pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (V) de acuerdo al esquema de reacción (3) , una reacción que se realiza en un solvente inerte de reacción apropiada, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo, K3PO4, un catalizador en complejo Pd tal como, por e j emplo, condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción por ejemplo a 80°C por 12 horas. En el Esquema de Reacción (3), todas las variables se definen como en la Fórmula (I), R1 es V^-M1 e Y es un grupo apropiado para acoplamiento mediado por Pd con aminas, tal como, por ejemplo, halo. Alternativamente, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I-c) pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (V) de acuerdo al esquema de reacción (3), una reacción que se realiza en un solvente inerte de reacción apropiada, tal como, por ejemplo, dimetoxietano o acetonitrilo, en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo, Cs2C03 o N,N-diisopropiletilamina , bajo condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción por ejemplo a 160°C bajo radiación de microondas por 30 minutos.
Esquema de Reacción 3 H Procedimiento experimental 4 (L es alquinilo) Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-d), en donde L es -C=C-, pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (VI) de acuerdo al esquema de reacción (4), una reacción que se realiza en un solvente inerte de reacción apropiada, tal como, por ejemplo, THF, en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo, NEt3, un catalizador de complejo Pd tal como, por ejemplo, PdCl2(PPh3)2 una fosfina tal como, por ejemplo, PPh3, una sal de cobre tal como, por ejemplo, Cul y bajo condiciones térmicas tal como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción por ejemplo a 80°C por 12 horas. En el Esquema de Reacción (4) , todas las variables se definen como en la Fórmula (I) , R1 es V1-!^1 e Y es un grupo apropiado para acoplamiento mediado por Pd con alquinas, tal como, por ejemplo, halo.
Esquema de Reacción 4 Procedimiento experimental 5 (L es alquenilo) Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I- e), en donde L es -C ( R8 ) =C ( R9 ) - pueden prepararse por la reacción de un intermediario de la Fórmula (II) con un intermediario de la Fórmula (VII) en un solvente inerte tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de una base apropiada, tal como, por ejemplo, NaHC03 o Na2C03, un catalizador de complejo Pd tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 bajo condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción a 85°C, por ejemplo por 8 horas. En el Esquema de Reacción (5), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) e Y es un grupo apropiado para acoplamiento mediado por Pd con ácidos borónicos o ásteres borónicos, tal como, por ejemplo, una porción halo, trif luorometansulfonilo o piridinio. Tales compuestos intermediarios pueden prepararse de acuerdo a los esquemas de reacción (8), (9) y (10) (ver abajo) . R5 y R6 pueden ser hidrógeno, o alquilo, o pueden tomarse juntos para formar por ejemplo el radical bivalente de la Fórmula -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, o -C ( CH3 ) 2C ( CH3 ) 2- · En el Esquema de Reacción (5), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y R1 es V^M1.
Esquema de Reacción 5 Procedimiento experimental 6 Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-e2), en donde L es -CH=CH- y la Fórmula (I-f2), en donde L es -CH2CH2-, pueden prepararse por procedimientos conocidos en el arte tales como, por ejemplo, hidrogenación de un compuesto final de la Fórmula (I-d), preparado de acuerdo al esquema de reacción (6). Adicionalmente , los compuestos finales de la Fórmula (I-fl) y la Fórmula (I- f2) pueden prepararse a partir de los compuestos finales de la Fórmula (I-el) y la Fórmula (I-e2) por métodos de hidrogenación conocidos en el arte de acuerdo al esquema de reacción (6) . Adicionalmente, los compuestos finales de la Fórmula (I-e2) pueden prepararse por reducción parcial del enlace triple de los compuestos finales de la Fórmula (I-d) por procedimientos conocidos en el arte. En el Esquema de Reacción (6), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y R1 es V1-M1.
Esquema de Reacción 6 Procedimiento experimental 7 Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) pueden prepararse por procedimientos conocidos en el arte al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VIII) con un agente alquilante de la Fórmula (IX), tal como, por ejemplo, isopentilbromuro, usando una base apropiada tal como, por ejemplo, K2C03, y una sal de yodo tal como, por ejemplo, KI, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, acetonitrilo a una temperatura moderadamente alta tal como, por ejemplo, 120°C. En el Esquema de Reacción (7), todas las variables se definen como en la Fórmula (I), R1 es V1-M1 y Z es un grupo partida apropiado tal como, por ejemplo, halo.
Esquema de Reacción 7 (v») 0) Adicionalmente , los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I) pueden prepararse por una persona experta usando procedimientos conocidos por modificaciones adicionales de los compuestos finales de la Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) tal como, por ejemplo: - Alquilación de los compuestos finales de la Fórmula (I-a) , (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura uno o más substituyentes hidroxi o amino con un agente alquilante apropiado bajo condiciones térmicas usando una base apropiada. - Saponificación de los compuestos finales de la Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura una o más funciones alquiloxicarbonil usando un agente de saponificación apropiado tal como, por ejemplo, NaOH o LiOH.
- Reacción de los compuestos finales de la Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura una o más funciones de ácido carboxilico con amoniaco o una amina primaria o secundaria usando un agente de acoplamiento apropiado tal como, por ejemplo hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, ' , N' -tetrametiluronio, para proporcionar los compuestos finales correspondientes de la Fórmula (I), que portan una función carboxamida primaria, secundaria o terciaria en sus estructuras. - Reacción de los compuestos finales de la Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura una función amina primaria o secundaria con un ácido carboxilico usando un agente de acoplamiento apropiado tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, ' , N' -tetrametiluronio para proporcionar los compuestos finales correspondientes de la Fórmula (I), que portan una función carboxamida primaria, secundaria o terciaria en sus estructuras. - Aminación reductiva de los compuestos finales de la Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura uno o más substituyentes amino con un aldehido apropiado bajo condiciones térmicas usando un agente reductor apropiado tal como, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio. - Reacción de los compuestos finales de la Fórmula (I-a), (I-b) , (I-c) , (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura uno o más substituyentes hidroxi con un derivado alcohol usando un sistema de acoplamiento apropiado tal como, por ejemplo, di-tert-butilazodicarboxilato/trifenilfosfina bajo condiciones térmicas. - cicloadición 1,3-dipolar de los compuestos finales de la Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura un enlace doble o triple reactivo con un dipolo apropiado para proporcionar los compuestos finales de aducto [3+2] correspondientes.
B. Preparación de los compuestos intermediarios Procedimiento experimental 8 Los compuestos intermediarios de la Fórmula (Il-a) pueden prepararse al hacer reaccionar un intermediario de la Fórmula (X) con un agente halogenante apropiado tal como, por ejemplo, P(=0)Br3, una reacción que se realiza en un solvente inerte de reacción apropiada tal como, por ejemplo, DMF, a una temperatura moderadamente elevada tal como, por ejemplo, 110°C. En el Esquema de Reacción (8), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y R1 es V^M1.
Esquema de Reacción 8 (X) (ll-a) Procedimiento experimental 9 Los compuestos intermediarios de la Fórmula (??-b) pueden prepararse al hacer reaccionar un intermediario de la Fórmula (X) con anhídrido tríflico (también llamado anhídrido triflorometansulfónico) , una reacción que se realiza en un solvente inerte de reacción apropiada tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina a una temperatura baja tal como, por ejemplo, -78°C. En el Esquema de Reacción (9), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y R1 es V1-M1.
Esquema de Reacción 9 (X) (ll-b) Procedimiento experimental 10 Los compuestos intermediarios de la Fórmula (II-c) pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (??-b) con piridina, a una temperatura moderadamente baja tal como, por ejemplo, 40°C. En el Esquema de Reacción (10), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y R1 es V^M1.
Esquema de Reacción 10 Procedimiento experimental 11 Los compuestos intermediarios de la Fórmula (X) pueden prepararse por procedimientos conocidos en el arte al hacer reaccionar un compuesto intermediario de la Fórmula (XI) con un reactivo apropiado para desdoblamiento de metiléter, tal como, por ejemplo, NaOH, en un solvente tal como, por ejemplo, agua a una temperatura moderadamente alta tal como, por ejemplo, 100°C. En el Esquema de Reacción (11), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y R1 es V1-M1.
Esquema de Reacción 11 (XI) (X) Procedimiento experimental 12 Los compuestos intermediarios de la Fórmula (XI) pueden prepararse por procedimientos conocidos en el arte al hacer reaccionar un intermediario de la Fórmula (XII) con un agente alquilante de la Fórmula (IX), tal como, por ejemplo, isopentilbromuro, usando una base tal como, por ejemplo, K2 O3, y, opcionalmente una sal de yodo tal como, por ejemplo, KI, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, acetonitrilo a una temperatura moderadamente alta tal como, por ejemplo, 120°C. En el Esquema de Reacción (12), todas las variables se definen como en la Fórmula (I), R1 es V1-M1 y Z es un grupo de partida apropiado tal como, por ejemplo, halo.
Esquema de Reacción 12 (XII) (XI) Procedimiento experimental 13 Los compuestos intermediarios de la Fórmula (III) pueden prepararse por procedimientos conocidos en el arte al hacer reaccionar un intermediario de la Fórmula (XIII) con una fuente de boro apropiada tal como, por ejemplo, bis (pinacolato) diboro en presencia de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, bicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenpaladio (II) en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una sal apropiada tal como, por ejemplo, acetato de potasio a temperatura moderadamente alta tal como, por ejemplo, 110°C por como por ejemplo 16 horas. Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula (III) pueden prepararse por procedimientos conocidos en el arte de intercambio metal-halógeno y posterior reacción con una fuente de boro apropiada de los compuestos de la Fórmula (XIII) . De esta manera por ejemplo la reacción de un compuesto intermediario de la Fórmula (XIII) con un compuesto de organolitio tal como, por ejemplo, n-butillitio a una temperatura moderadamente baja tal como, por ejemplo, 40°C en un solvente inerte tal como, por ejemplo, THF seguido por reacción posterior con una fuente de boro apropiada tal como, por ejemplo, trimetoxiborano . En el Esquema de Reacción (13), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y R5 y R6 pueden ser hidrógeno, o alquilo, o pueden tomarse juntos para formar por ejemplo el radical bivalente de la Fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o -C (CH3) 2C (CH3) 2- .
Esquema de Reacción 13 Los materiales de partida de la Fórmula (X) y los compuestos intermediarios de acuerdo con la Fórmula (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (XII) y (XIII) son compuestos que están ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo a procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en el arte. Es evidente que en lo anteriormente mencionado y en las siguientes reacciones, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si es necesario, purificarse además de acuerdo a metodologías generalmente conocidas en el arte, tales como, por ejemplo, extracción, cristalización y cromatografía. Es evidente además que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica , pueden aislarse de su mezcla por técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal como, por ejemplo, CLAR preparativa.
Farmacología Los compuestos proporcionados en esta invención son moduladores aloestéricos positivos de lo receptores metabotrópicos , en particular son moduladores aloestéricos positivos de mGluR2. Los compuestos de la presente invención no parecen enlazarse al sitio de reconocimiento de glutamato, el sitio de ligando ortoestérico , sino al contrario a un sitio aloestérico dentro de la región de transmembrana siete del receptor. En presencia de glutamato o un agonista de mGluR2, los compuestos de esta invención incrementan la respuesta mGluR2. Los compuestos proporcionados en esta invención se espera que tengan su efecto a mGluR2 en virtud de su capacidad para incrementar la respuesta de tales receptores para glutamato o agonistas mGluR2, aumentando la respuesta del receptor. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto para usarse como una medicina, asi como para el uso de un compuesto de acuerdo a la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir una condición en un mamífero, incluyendo un humano, el tratamiento o prevención del cual se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores aloestéricos mGluR2, en particular moduladores aloestéricos mGluR2 positivos. También, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de conformidad con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo a la invención para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir, aliviar, controlar o reducir el riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato en un mamífero, incluyendo un humano, el tratamiento o prevención del cual se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores aloestéricos positivos mGluR2. En donde la invención se refiere al uso de un compuesto o composición de acuerdo con la invención para la manufactura de un medicamento para por ejemplo el tratamiento de un mamífero, se entiende que tal uso es para interpretarse en ciertos juicios como un método de por ejemplo el tratamiento de un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal por ejemplo un tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto o composición de acuerdo con la invención. En particular, los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato, incluye uno o más de las siguientes condiciones o enfermedades: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como déficit cerebral posterior a cirugía de desviación cardiaca e injerto, apoplejía, isquemia cardiaca, trauma de la médula espinal, trauma de la cabeza, hipoxia perinatal, paro cardiaco, daño neuronal hipoglicémico, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA), enfermedad de Alzheimer, Huntington Chorea, esclerosis lateral amiotrófico, daño ocular, retinoplatia, trastornos cognitivos, mal de Parkinson inducido por fármaco, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolor de cabeza de migraña), incontinencia urinaria, tolerancia a substancias, retiro de substancia (incluyendo substancias tales como opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas , cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, y trastorno compulsivo obsesivo) , trastornos del humor (incluyendo depresión, manía, trastornos 'bipolares), neuralgia trigeminal, pérdida auditiva, tinitus, degeneración macular de los ojos, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados agudos y crónicos, dolor severo, dolor intratable, dolor neuropático, y dolor post-traumático) , disquinesia tardía, trastorno del sueño (incluyendo narcolepsia ) , trastorno de déficit de atención/hiperactividad y trastorno de la conducta. En particular, la condición o enfermedad es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de los trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con substancias, trastornos alimenticios, trastornos del humor, migraña, epilepsia, o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos congnitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia. Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, seleccionado del grupo de agorafobia, generalizada del transtorno de ansiedad (GAD) , trastorno compulsivo obsesivo (OCD) , trastorno del pánico, trastorno de estrés post-traumático (PTSD) , fobia social y otras fobias. Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno de esquizofreniforma y trastorno psicótico inducido por substancias. Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad seleccionado del grupo de trastorno de personalidad compulsivo-obsesivo y esquizoide, trastorno de esquizotipo. Preferiblemente, el trastorno de sistema nervioso central es un trastorno relacionado con las substancias seleccionados del grupo de abuso de alcohol, dependencia del alcohol, retiro del alcohol, delirio del retiro de alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, dependencia de la anfetamina, retiro de la anfetamina, dependencia de la cocaína, retiro de la cocaína, dependencia de la nicotina, retiro de la nicotina, dependencia de opioide y retiro de opioide. Preferiblemente, el trastorno de sistema nervioso central es un trastorno alimenticio seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa. Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del humor inducido por substancias. Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es migraña. Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, ausencias típicas, convulsiones toniclónicas generalizadas, epilepsia parcial con o sin deterioro de conciencia, espasmos infantiles, parcialis continua de epilepsia, y otras formas de epilepsia. Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es el trastorno de déficit de atención/hiperactividad .
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por substancia, demencia, demencia debido a la enfermedad de VIH, demencia debido a la enfermedad de Huntington, demencia debido al mal de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por substancia y discapacidad cognitiva leve . De los trastornos mencionados arriba, el tratamiento de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia son de particular importancia. Actualmente, la cuarta edición del Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) de la asociación psiquiátrica Americana proporciona una herramienta diagnostica para la identificación de los trastornos descritos en la presente. La persona de experiencia ordinaria en el arte reconocerá que las nomenclaturas alternativas, nosologías, y sistemas de clasificación para trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente existente, y que esto se involucra con el progreso médico y científico . Debido a que tales moduladores aloestéricos positivos de mGluR2, incluyendo compuestos de la Fórmula (I) , aumentando la respuesta del mGluR2 al glutamato, es una ventaja que los métodos actuales utilizan glutamato endógeno. Debido a que los moduladores aloestéricos positivos de mGluR2, incluyendo compuestos de la Fórmula (I) , aumentan la respuesta de mGluR2 a los agonistas, se entenderá que la presente invención extiende al tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato al administrar una cantidad efectiva de un modulador aloestérico positivo de mGluR2, incluyendo los compuestos de la Fórmula (I) , en combinación con un agonista mGluR2. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, alivio, o reducción del riesgo de las enfermedades o condiciones para los compuestos de la Fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener la utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos son seguros o más efectivos que ya sea el fármaco solo.
Composiciones farmacéuticas La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la invención, en particular el compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo a la Fórmula (I), la sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio acuaternaria del mismo, o cualquier subgrupo o combinación del mismo puede formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones usualmente empleadas para administrar s i s t émi camen t e fármacos . Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla intima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosis unitaria apropiada, en particular, para administración oral, rectal, percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosis oral, cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden emplearse tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones liquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral ventajosas en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos se emplean obviamente. Para composiciones parenterales , el portador usualmente comprenderá agua estéril, al menos un parte mayor, no obstante que otros i gredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, pueden incluirse. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse en cuyo caso los portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden emplearse. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretenden que se conviertan, poco antes del uso, a preparaciones en forma liquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente que aumenta la penetración y/o un agente humectante apropiado, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial importante en la piel. Los aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ayudar a preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un "spot-on", como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (inluyendo comprimidos registrados o cubiertos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos. Ya que los compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas de dopamina oralmente adminsitrables potentes, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos para administración oralmente son especialmente ventajosos. Como ya se ha mencionado, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo a la invención y uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, alivio, o reducción de riesgo de enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de la Fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad asi como al uso de tal composición para la manufactura de un medicamento. Los siguientes ejemplos se pretenden para ilustrar, pero no para limitar el alcance de la presente invención.
Parte Experimental Diversos métodos para preparar los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes ejemplos. A menos que se indique de otra manera, todos los materiales de partida se obtuvieron de distribuidores comerciales y se usan sin purificación adicional. Específicamente, las siguientes abreviaturas pueden usarse en los ejemplos y a través de la especificación.
AcOEt (acetato de etilo M (molar) AcOH (ácido acético) MeOH (metanol) BBr3 (tribromuro de boro) mg (miligramos) BINAP (±-1, V -bi (2-naftol) MgS04 (sulfato de magnesio) Br2 (bromo) MHz (megahercio) CDC13 (cloroformo deuterado) min (minutos) CC14 (tetracloruro de carbono) µ?, (microlitros ) DCM (diclorometano) mL (mililitros) MCPBA (ácido 3- mmol (milimoles) cloroperbenzoico) DEAD (azodicarboxilato de P.f. (punto de fusión) dietilo) DIBAL (hidruro de diisobutil NaBH(OAc)3 (triacetato de aluminio ) borohidruro de sodio) DME (dimetoxietano) Na2C03 (carbonato de sodio) DMF (dimetilformamida) NaH (hidruro de sodio) DMSO (sulfóxido de dimetilo) NaHC03 (hidrógenocarbonato de sodio) Dppf (1, 1' -bis (difenilfosfañil ) NaHMDS (hexametildisilazano ferroceno) de sodio) EDCLHC1 (clorohidrato de 1- Nal (yoduro de sodio) 3 (dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida ) Et3N ( trietilamina) NaOtBu ( tert-butóxido de sodio) Et20 (dietil éter) Na2S04 (sulfato de sodio) EtOH (etanol) NBS (N-bromosucinimida) g (gramos) NH4CI (cloruro de amonio) 1H (protón) NH4OH (hidróxido de amonio) H2 (hidrógeno) RMN (resonancia magnética nuclear ) HC1 (ácido clorhídrico) Pd2(dba)3 (dibencilidenacetona de paladio (II) ) CLAR (cromatografía líquida de PdCl2(dppf)2 (dicloruro de alta presión) Bis (1, 1' -bis (difenilfosfanil) ferroceno de paladio (II)) Hz (Hercio) PdCl2(PPh3)2 (dicloruro de bis (trifenilfosfina) de paladio (II)) KBr (bromuro de potasio) Pd (OAc) 2 K2C03 (carbonato de potasio) Pd(PPh3)4 (tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) ) KOAc (acetato de potasio) (P=0)Br3 ( fosforoxibromuro) KI (yoduro de potasio) PPh3 (trifenilfosfina) KOtBu (tert-butóxido de TFA (ácido trifluoroacético) potasio) KOH (hidróxido de potasio) THF (tetrahidrofurano) K3PO4 (fosfato de potasio) CCD (cromatografía de capa delgada ) CLEM (cromatografía líquida de Tf20 (anhídrido espectro de masa) trifluorometansulfónico ) LiAlH4 (hidruro de aluminio Xantphos (4,5-litio) bis (difenilfosfino) -9, 9- dimetilxanteno BU 'BU ([577971-19-8] CAS) Todas las referencias para salmuera se refieren a una solución acuosa saturada de NaCl . A menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en °C (grados Celsius) . Todas las reacciones no se conducen bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se note de otra manera. Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor de modo sencillo: reactor de microondas Emrys® Optimizer (Personal Chemistry A.B., actualmente Biotage) . La descripción del instrumento puede encontrarse en www . personalchemistry . com, y en un reactor de modo múltiple: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). La descripción del instrumento puede encontrarse en www . milestonesci . com.
A. Preparación de los compuestos intermediarios Al . Compuesto intermediario 1 Compuesto intermediario 1 La reacción se llevó a cabo bajo atmósfera N2. A una solución de 4-metoxi-2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo comercialmente disponible (1.00 g, 6.60 mmol, 1 eq) en acetonitrilo (45 mi) se agregó K2C03 (2.73 g, 19.8 mmol, 3 eq) y bromuro de isopentilo (441 mg, 8.65 mmol, 1.3 eq) . La solución resultante se calentó a 100°C durante 12 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado luego se concentró in vacuo. Posteriormente, el residuo crudo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea (Si02, eluyendo con un gradiente de elución de entre 0 - 2% MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del intermediario 1 como un sólido cremoso (82 %, 5.40 mmol ) .
A2. Compuestos intermediarios 2 y 2' Compuesto intermediario 2 Una solución del Compuesto intermediario 1 (1.5 g, 6.81 mmol) en NaOH acuoso (0.1 N, 75 mi) y THF (20 mi) se calentó hasta 100°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta 0°C y se hizo ácida por la adición de HC1 1M, se ajustó el pH hasta alrededor de 3, en cuyo punto un precipitado sólido blanco se formó. El sólido se filtró completamente y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del intermediario 2 substituido por N-isopentilo como un sólido blanco (1.3 g, 6.30 mmol) . En una manera igual se preparó el compuesto intermediario 2' substituido por N-n-butilo.
A3. Compuestos intermediarios 3, 3' y 3' ' Compuesto intermediario 3 La reacción se llevó a cabo bajo atmósfera N2. A una solución del compuesto intermediario 2 (2.00 g, 9.66 mmol, 1 eq) en DMF (10 mi) se agregó cuidadosamente P(=0)Br3 (5.54 g, 19.0 mmol, 2 eq) , la solución resultante luego se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 2 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó por H20 (30 mi) , la solución resultante se extrajo posteriormente con AcOEt (3 x 30 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, eluido con DCM) para proporcionar el compuesto intermediario 3 substituido por N-isopentilo como un sólido cremoso (2.13 g, 82 %, 7.92 mmol). En una manera igual se preparó el compuesto intermediario 3' substituido por N-n-butilo y el compuesto intermediario 3' ' substituido por N-metilciclopropilo A . Compuesto intermediario 4 Compuesto intermediario 4 En un matraz redondo que contiene el compuesto intermediario 2 (100 mg, 0.48 mmol) en DCM (5 mi), se agregaron 3 eq de piridina (0.118 mi, 1.44 mmol) . La mezcla se enfrió hasta -78°C y Tf20 (0.217 mi, 0.528 mmol) se agregó lentamente. La solución se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1/2 hora. La mezcla se hidrolizó con agua fría, se extrajo con DCM (3 x 10 mi), se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto intermediario 4 (133 mg) .
A6. Compuesto intermediario 6 Compuesto intermediario 6 La reacción se llevó a cabo bajo atmósfera de nitrógeno.
A una solución de N- ( 2-bromo-bencil ) -acetamida (468 mg, 2.02 mmol) en acetonitrilo (45 mi) se agregó dicarbonato de di-tert-butilo (1.34 g, 6.15 mmol) y N, N-dimetaminopiridina (501 mg, 4.1 mmol) . La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, después de cuyo tiempo se diluyó con AcOEt (40 mi) y se lavó con una solución saturada de NaHC03 (2 x 40 mi) y una solución saturada de NH4C1 (3 x 40 mi) . La capa orgánica luego se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido crudo. Esto se purificó por cromatografía de columna abierta corta (Si02, eluido con 2% MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto intermediario 6 como un aceite amarillo (590.00 mg, 89%, 1.79 mmol ) .
A7. Compuesto intermediario 7 A una solución del compuesto intermediario 6 (200 mg, 0.61 mmol) en DMSO (4 mi) se agregó bis (pinacolato ) diboro (232 mg, 0.913 mmol) y KOAc de potasio (180 mg, 1.83 mmol) la solución luego se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y luego a la mezcla de reacción se agregó bicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocenpaladio (II), DCM (20.0 mg, 0.0183 mmol) . La mezcla de reacción luego se calentó a 110°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt (30 mi) y la solución resultante se lavó con agua (3 x 15 mi), la fracción orgánica luego se secó sobre Na2SC y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto deseado. El producto se purificó por cromatografía de columna abierta corta (Si02, eluido con DCM) para proporcionar el compuesto intermediario 7 como aceite amarillo (149.0 mg, 89 %, 0.054 mmol) .
A8. Compuesto intermediario 8 Compuesto intermediario 8 La reacción se llevó a cabo bajo atmósfera N2. El éster cíclico pinacol del ácido -bromobencenborónico (300 mg, 1.06 mmol), N-acetiletilendiamina (0.155 mi, 1.59 mmol), Xantphos (123 mg, 0.21 mmol), y CS2CO3 (518 mg, 1.59 mmol) se agregaron a una mezcla de 1,4-dioxano (5.88 mi) y DMF (0.12 mi) a temperatura ambiente, y N2 se hizo fluir a través de la mezcla durante 5 min. Pd(OAc)2 (24 mg, 0.1 mmol) se agregó y la mezcla se irradió bajo condiciones de microondas a 170°C durante 10 min en un tubo sellado. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. Los volátiles se evaporaron in vacuo y los residuos así obtenidos se purificaron por cromatografía de columna abierta corta (Si02, eluido con DCM/MeOH (NH3) para proporcionar el compuesto intermediario 8 (80 mg) .
A9. Compuesto intermediario 9 Compuesto intermediario 9 A una solución de 4 -piridintiol (149 mg, 1.35 mmol) en dimetiformamida (5 mi) se agregó K2CO3 (186 mg, 1.35 mmol); la solución resultante se agitó durante 12 min y a esto posteriormente se agregó una solución de 2- ( 4-bromometil-fenil ) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano (400 mg, 1.35 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla luego se diluyó por la adición de agua (30 mi) y se extrajo con AcOEt (3 x 15 mi); la capa orgánica se secó posteriormente sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el producto crudo. La mezcla de reacción cruda se purificó posteriormente por purificación Biotage (eluido con DCM) para proporcionar el compuesto intermediario 9. (406.0 mg, 1.24 mmol, 92 %) .
Compuesto intermediario 10 Compuesto intermediario 10 El 4-metoxi-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo comercialmente disponible (4.70 g, 31.29 mmol, 1 eq) , bromuro de 4- ( trifluorometoxi ) bencilo (5.44 mi, 32.86 mmol, 1.05 eq) y K2C03 (12.9 g, 93.8 mmol, 3 eq) se mezclaron en acetonitrilo (200 mi) . La mezcla se calentó a 140°C durante 16 horas en un tubo sellado. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo resultante se disolvió en DCM y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado luego se concentró in vacuo. Posteriormente, el sólido blanco asi obtenido se trituró con éter de dietilo para proporcionar el compuesto intermediario 10 como un sólido blanco (9.20 g, 91 %).
All. Compuesto intermediario 11 Compuesto intermediario 11 A una solución del compuesto intermediario 10 (9.20 g, 28.37 mmol) en THF (100 mi) se agregó NaOH acuoso (0.1 N, 300 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 4 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y el THF se evaporó in vacuo. La fase acuosa básica resultante se hizo ácida por la adición de HC1 2N, se ajustó el pH hasta alrededor de 3, en cuyo punto un precipitado sólido blanco se formó. El sólido se filtró completamente, se lavó con éter de dietilo y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto intermediario 11 como un sólido blanco (8.05 g, 91 %) .
Compuesto intermediario 12 Compuesto intermediario 12 El compuesto intermediario 11 (6.57 g, 21.19 mmol, 1 eq) y P(=0)Br3 (12.15 g, 42.39 mmol, 2 eq) se mezclaron en D F (125 mi) y la mezcla resultante luego se calentó a 110°C durante 1 hora. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con H20 (200 mi), la solución resultante se extrajo posteriormente con AcOEt (3 x 75 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, eluido con DCM) para proporcionar el compuesto intermediario 12 como un sólido blanco (6.75 g) . En una manera similar se hizo el compuesto intermediario 12' en donde la porción de fenilo en la posición para se substituye con un flúor en lugar de una porción de trifluorometoxi .
Al 3. Compuesto intermediario 13 Compuesto intermediario 13 A una mezcla de 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenol (500 mg, 2.27 mmol), N- ( 2-hidroxietil ) morfolina (330.8 mg, 2.72 mmol) y enlace de polímero PPh3 (cargado 2.15 mmol/g) (2.11 g, 4.54 mmol) en DCM seco (30 mi) a 0°C se agregó di-tert-butilazodicarboxilato (784.0 mg, 3.40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, la resina se filtró completamente, se lavó con DCM y el filtrado se concentró ín vacuo. El residuo (756.45 mg) se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional .
Al4. Compuesto intermediario 14 Compuesto intermediario El compuesto intermediario 3 (200 mg, 0.74 mmol) , 1-tert-butoxicarbonilpiperazina (151 mg, 0.81 mmol), K3P04 (236 mg, 1.1 mmol) y catalizador [577971-19-8] CAS (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se calentó a 85°C en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto intermediario 14 (200 mg, 72 %) .
Al 6. Compuesto intermediario 16 Compuesto intermediario 16 Una mezcla de 5- ( -bromofenil ) -1 , 3-oxazol (220 mg, 0.98 mmol) , bis (pinacolato) -diboro (372 mg, 1.47 mmol) , bicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocenpaladio (II), DCM (24 mg, 0.0294 mmol), KOAc (288 mg, 2.93 mmol) en DMSO (7 mi) se calentó a 110°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt (30 mi) y se lavó con agua (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se evaporaron in vacuo y el residuo asi obtenido (200 mg) se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Al 7. Compuesto intermediario 17 Compuesto intermediario 17 Una solución de 4 -metoxi-2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo comercialmente disponible (4.0 g, 0.0266 mol), beta-bromofenetol (5.62 g, 0.0279 mol) y K2C03 (11.0 g, 0.0799 mol) en CH3CN (150 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó de éter de etilo para proporcionar el compuesto intermediario 17 (7 g, 97 %) .
Compuesto intermediario 18 Compuesto intezrmediario 18 A una solución del compuesto intermediario 17 (7.0 g, 0.0259 mol) en MeOH (100 mi) se agregó NaOH acuoso (0.1 N, 200 mi) . La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 3 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y el MeOH se evaporó in vacuo. La fase acuosa básica resultante se hizo ácida por la adición de HC1 2N, se ajustó el pH hasta alrededor de 3, en cuyo punto un precipitado sólido blanco se formó. El sólido se colectó usando un embudo sintetizado, se lavó con éter etilo y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto intermediario 18 como sólido blanco (5.78 g, 87 %) .
Al 9. Compuesto intermediario 19 Compuesto intermediario El compuesto intermediario 18 (7.10 g, 0.027 mol) y P(=0)Br3 (15.886 g, 0.055 mol) se mezclaron en DMF (150 mi) y la mezcla resultante luego se calentó a 110°C durante 3 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó por H20 (100 mi), la solución resultante se extrajo posteriormente con AcOEt (3 x 150 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, eluido con DCM) para proporcionar el compuesto intermediario 19 (7.67 g, 89 %) .
A20. Compuesto intermediario 20 Compuesto intermediario 20 En un matraz redondo que contiene 3- (trifluorometil) benzaldehído ([454-89-7] CAS) (0.872 mi, 0.0065 mol) y 4-piperidinmetanol (0.5 g, 0.0043 mol) en DCE (20-30 mi) y unas pocas gotas de AcOH, NaBH(OAc)3 (2.2 g, 0.0107 mol) se agregó. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo se lavó con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto intermediario (0.610 g, 56 %) .
A23. Compuesto intermediario 23 Compuesto intermediario 23 En un matraz redondo que contiene benzoato de metil-4-formilo (5.6 g, 0.034 mol) y morfolina (2 g, 0.023 mol) en DCE (20 mi), algunas gotas de AcOH y tamices moleculares (4A) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y NaBH(OAc)3 (5 g, 0.023 mol) se agregó. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo otro equivalente de NaBH(0Ac)3 (5 g, 0.023 mol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se lavó posteriormente con HC1 (1 N) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó finalmente con una solución saturada de NaHC03. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (mezclas DCM/MeOH (NH3) ) para proporcionar el compuesto intermediario 23 (3 g, 60 %) A24. Compuesto intermediario 24 Compuesto intermediario 24 La reacción se llevó a cabo bajo atmósfera N2. A una solución del compuesto intermediario 23 (2 g, 0.0085 mol) en THF (12 mi), hidruro de litio aluminio (1 M en THF) (17 mi, 0.017 mol) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, una solución saturada de NaHC03 se agregó cuidadosamente y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto intermediario 24 (1.75 g, 100 %) que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional .
A28. Compuesto intermediario 28 Compuesto intermediario 28 Una mezcla del compuesto intermediario 3 (250 mg, 0.93 mmol) , tributil (vinil ) estaño (0.325 mi, 1.11 mmol) y Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.0186 mmol) en tolueno desgasificado (10 mi) se procesó por microondas a 130°C durante 25 min. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM/MeOH (NH3) ) para proporcionar el compuesto intermediario 28 (100 mg, 50 %) como sólido amarillo pálido .
A29. Compuesto intermediario 29 Compuesto intermediario 29 A una solución de 4-piridilcarbinol (15 g, 137.4 mmol) en DCM (200 mi) se agregó cloruro de tionilo (43.6 mi) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHC03. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto intermediario 29 (17.18 g, 99 %) .
Compuesto intermediario 30 Compuesto intermediario 30 A una mezcla de NaH (60% en aceite mineral) (0.718 g, 17.96 mmol) en THF (20 mi), una solución de 5-bromoindol (2.34 g, 11.8 mmol) en THF (17 mi) se agregó gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, el compuesto intermediario 29 (1.81 g, 14.2 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción fría se lavó con H20 y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto intermediario 30 (2.73 g, 80 %) .
A31. Compuesto intermediario 31 Compuesto intermediario 31 A una solución del compuesto intermediario 30 (2.73 g, 9.5 mmol) en DMSO (27 mi) se agregó bis (pinacolato) diboro (2.414 g, 9.5 mmol) y KOAc (2.8 g, 28.5 mmol). La solución luego se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y luego a la mezcla de reacción se agregó bicloruro de 1, V -bis (difenilfosfino) ferrocenpaladio (II), DCM (0.23 g, 0.28 mmol). La mezcla de reacción luego se calentó a 110°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y cantidades adicionales de bis (pinacolato) diboro (1.63 g, 6.4 mmol), KOAc (1.89 g, 19.2 mmol) y bicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocenpaladio (II), DCM (0.155 g, 0.19 mmol) se agregaron y la mezcla se calentó a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción fría se diluyó con AcOEt, se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto intermediario 31 (4.5 g, cuant.) usaod en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
A32. Compuesto intermediario 32 Compuesto intermediario 32 A una mezcla de éster pinacol del ácido (N-tert-butoxicarbonil ) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4 -borónico ([286961-14-6] CAS) (1.5 g, 4.8 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (8 mi) y DMF (2 mi) se agregaron 4-cloro-2-picolina (0.308 g, 2.4 mmol), bicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenpaladio (II), DCM (0.293 g, 0.36 mmol) y carbonato de potasio (0.993 g, 7.2 mmol) . La mezcla luego se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y luego se procesó por microondas a 160°C durante 90 min. La mezcla de reacción fría se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM/MeOH (NH3 ) ) para proporcionar el compuesto intermediario 32 (0.5 g, 38 %) .
A33. Compuesto intermediario 33 Compuesto intermediario 33 Una solución del Compuesto intermediario 32 (0.5 g, 1.82 mmol) en una solución al 20% de TFA en DC (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después de cuyo tiempo el solvente se evaporó. El residuo (0.5 g) se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional .
A35. Compuesto intermediario 35 Compuesto intermediario 2' Compuesto intermediario 35 A una solución del compuesto intermediario 2' (1.5 g, 7.8 mmol) en acetonitrilo (13 mi) , ácido (4-br ornóme t i 1 feni 1 ) borónico , éster de pinacol (3.0 g, 9.76 mmol) ( [138500-85-3] CAS) y carbonato de cesio (5.92 g, 15.6 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se procesó por microondas a 160°C durante 30 min. Luego, los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto intermediario 35 (2.93 g, 92 %) .
Compuesto intermediario 36 Compuesto intermediario 36 Una mezcla del compuesto intermediario 3 (0.366 g, 1.361 mmol), (compuesto descrito en US 2005187277 Al) (0.436 g, 1.63 mmol, Pd(PPh3)4 (0.157 g, 0.136 mmol) en 1,4-dioxano (2 mi) y una solución saturada de Na2C03 (2 mi) se procesó por microondas a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se purificó posteriormente por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM/MeOH ( NH3 ) ) para proporcionar el compuesto intermediario 36 (0.55 g, 98 %) .
A39. Compuesto intermediario 39 Compuesto intermediario 39 A una solución de ácido -aminometilfenilborónico, éster de pinacol (CAS 138500-88-6) (1.2 g, 5.14 mmol) y Et3N (1.42 mi, 10.28 mmol) en DCM (50 mi) se agitó a temperatura ambiente, di-tert-butildicarbonato (1.68 g, 7.72 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó in vacuo para proporcionar un residuo que se trató con éter de dietilo para proporcionar el compuesto intermediario' 39 (1.7 g) como un sólido, 99 %) usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
A40. Compuesto intermediario 40 Compuesto intermediario 40 A una solución del compuesto intermediario 39 (1.7 g, 5.14 mmol) en 1,4-dioxano (3 mi) y una solución saturada de NaC03 (3 mi) se agregó el compuesto intermediario 3 (1.15 g, 4.28 mmol) . La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (485.0 mg, 0.42 mmol) . La reacción luego se procesó por microondas en un tubo sellado a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda luego se purificó por cromatografía instantánea (Si02, DCM/MeOH (NH3) 9:1) para proporcionar el compuesto intermediario 40 (1.3 g, 77 %) .
Compuesto intermediario 41 Compuesto intermediario 41 A una solución del compuesto intermediario 40 (0.125 g, 0.316 mmol) en DMF (seco, 5 mi) a 0°C, NaH (60% aceite mineral; 0.019 mg, 0.474 mmol) se agregó. La suspensión resultante se agitó a 0°C (bajo atmósfera de nitrógeno) durante 30 min. Luego, bromuro de 3 - f luo r obenc i 1 o (0.059 mi, 0.474 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, agua se agregó y la mezcla acuosa resultante se extrajo con AcOEt . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 .
La mezcla de reacción cruda luego se purificó por cromatografía instantánea (Si02, DCM /MeOH ( NH3 ) 9:1) para proporcionar el compuesto intermediario 41 (0.082 g, 51 %) como un aceite amarillo.
A42. Compuesto intermediario 42 Compuesto intermediario 42 A una mezcla de 4 -b rorno- 2 - f 1 uo r oan i 1 i na (0.6 g, 3.15 mmol) , t e t r ahi dr o - 4 H -p i ran - 4 - ona (0.68 g, 6.31 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.96 g, 4.72 mmol) en DCE (20 mi) , tamices moleculares (4A) (Ig) se agregaron. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, cantidades adicionales de t e t r a h i dr o - 4 H -pi r an - 4 - ona (0.34 g, 3.15 mmol) y NaBH(OAc)3 (0.66 g, 3.15 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Luego, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto intermediario 42 (0.86 g, cuant . ) usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Compuesto intermediario 43 Compuesto intermediario 43 A una solución del compuesto intermediario 42 (0.86 g, 3.15 mmol) en DMSO (3 mi) se agregó bis (pinacolato) diboro (0.80 g, 3.15 mmol) y KOAc (0.93 g, 9.45 mmol) la solución luego se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y luego a la mezcla de reacción se agregó bicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenpaladio (II), DCM (0.07 g, 0.09 mmol) . La mezcla de reacción luego se calentó a 120°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mi) y la solución resultante se extrajo con AcOEt, la fracción orgánica luego se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto intermediario 43 (1.01 g, 100 %) usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
A . Compuesto intermediario 44 Compuesto intermediario 44 A una solución de NaH (60% en aceite mineral) (0.13 g, 3.25 mmol) en DMF (5 mi) se agregó 4-bromofenol comercialmente disponible (0.50 g, 2.89 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego, 4 -cloro-2-picolina (0.30 g, 2.40 mmol) se agregó y la mezcla de reacción resultante luego se procesó por microondas a 150°C durante 10 min. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et2Ü. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El residuo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea (DCM) para proporcionar el compuesto intermediario 44 (0.52 g, 81%).
A45. Compuesto intermediario 45 Compuesto intermediario 45 A una solución del compuesto intermediario 44 (0.50 g, 1.89 mmol) en DIVISO (5 mi) se agregó bis (pinacolato ) diboro (0.72 g, 2.84 mmol) y KOAc (0.56 g, 5.68 mmol) la solución luego se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y luego a la mezcla de reacción se agregó bicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenpaladio (II), DCM (0.05 g, 0.06 mmol) . La mezcla de reacción luego se calentó a 110°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y la solución resultante se extrajo con AcOEt, la fracción orgánica luego se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto intermediario 45 (0.58 g, 100 %) usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
B . Preparación de los compuestos finales Compuesto final 1-110 Compuesto final 1 -1 10 A una solución de ácido 3 , 4 -dimetoxi fenilborónico (740.0 mg, 4.08 mmol) en 1,4-dioxano (14 mi) y una solución saturada de NaHC03 (14 mi) se agregó compuesto intermediario 3 (1.00 g, 3.70 mmol) . La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (641.0 mg, 0.55 mmol) . La reacción luego se procesó por microondas en un tubo sellado a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda luego se purificó por cromatografía instantánea (eluido con un gradiente de solvente 0-2% MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto deseado. El compuesto luego se recristalizó de éter de dietilo para proporcionar el compuesto final 1-110 (940.0 mg, 2.88 mmol, 78 %) .
B2. Compuesto final 1-179 Compuesto final 1-179 El compuesto intermediario 4 (150 mg, 0.44 mmol), y ácido 4- (acetamidometil ) fenil-borónico (129 mg, 0.67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 mi) y Et3N (0.12 mi, 0.89 mmol) a temperatura ambiente y N2 se mojó a través de la mezcla durante 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.067 mmol) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y salmuera. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 20ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se evaporaron in vacuo y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía de columna (Si02, DC /AcOEt) para proporcionar 16 mg del compuesto final 1-179 como un sólido blanco.
B3. Compuesto final 1-114 Compuesto final 1-114 El compuesto intermediario 4 (150 mg, 0.44 mmol), ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (110 mg, 0.67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 mi) y Et3N (0.12 mi, 0.89 mmol) a temperatura ambiente y N2 se mojó a través de la mezcla durante 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.067 mmol) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y salmuera. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 20ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se evaporaron in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía de columna (Si02, DCM/AcOEt) para proporcionar 43 mg del compuesto final 1-114 como un sólido amarillo.
B4. Compuesto final 1-095 final 1-095 compuesto intermediario 4 (150 mg, 0.44 mmol) y ácido 4- ( 3-hidroxipropil ) -fenilborónico (120 mg, 0.67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 mi) y Et3N (0.12 mi, 0.89 mmol) a temperatura ambiente y N2 se mojó a través de la mezcla durante 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.067 mmol) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y salmuera. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se evaporaron in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía de columna (Si02, DCM/AcOEt) para proporcionar 40 mg del compuesto final 1-095 como un sólido blanco.
B5. Compuesto final 1-103 El compuesto intermediario 4 (150 mg, 0.44 mmol), ácido 4 - (metoximetil ) fenilborónico (110 mg, 0.67mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 mi) y Et3N (0.12 mi, 0.89 mmol) a temperatura ambiente y N2 se mojó a través de la mezcla durante 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.067 mmol) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y salmuera. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO,}, se evaporaron in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía de columna (Si02, DCM/AcOEt) para proporcionar 52 mg del compuesto final 1-103 como un sólido blanco.
Compuesto final 1-178 Compuesto final 1 -178 A una solución del compuesto intermediario 7 (220.0 mg, 0.58 mmol), en 1,4-dioxano (6 mi) y una solución saturada de Na2C03 (6 mi) se agregó el compuesto intermediario 3 (173 mg, 0.65 mmol). La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (101.0 mg, 0.088 mmol) . La reacción luego se procesó por microondas a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda luego se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto final puro 1-178 (51 mg, 0.15 mmol, 26 %).
B7. Compuesto final 1-097 Compuesto final 1-097 A una solución de ácido 4 -hidroxifenilborónico (336 mg, 2.44 ramol) , en 1,4-dioxano (20 mi) y una solución saturada de NEt3 (0.615 mi, 4.43 mmol) se agregó el compuesto final 5-052 (750 mg, 1.79 mmol) . La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (384 mg, 0.33 mmol) . La reacción se calentó a 90°C durante 2 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacio. La mezcla de reacción cruda luego se purificó por cromatografía instantánea (Si02, eluido con mezclas de heptano/AcOEt ) para proporcionar el compuesto final 1-097 (230 mg, 45 %) .
B8. Compuesto final 1-274 Compuesto final 1 -274 A una solución de fenol (0.042 mi, 0.48 mmol) en THF seco (3 mi) a temperatura ambiente, NaH (60% en aceite mineral, 13.83 mg, 0.96 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. El compuesto final 5-052 (100 mg, 0.24 mmol) se agregó. La mezcla se procesó por microondas en un tubo sellado durante 10 min a 80°C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía de columna (Si02, mezclas DCM/MeOH (NH3 ) ) para proporcionar 55 mg del compuesto final 1-274 como un sólido blanco.
B9. Compuesto final 1-298 Compuesto final 1 -298 El compuesto intermediario 3 (100 mg, 0.371 mmol), anilina (0.067 mi, 0.743 mmol) K3P04 (158 mg, 0.745 mmol) y catalizador [577971-19-8] CAS (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se agitó a 80°C (temperatura del baño de aceite) en un tubo sellado durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y AcOEt (30 mi) y NaHC03 (10 mi, solución acuosa saturada) se agregaron a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y el orgánico se secó sobre Na2S04. Los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto final 1-298 (50 mg) .
B10. Compuesto final 1-267 Compuesto final 1 -267 La reacción bajo atmósfera de nitrógeno. El compuesto intermediario 3 (150 mg, 0.557 mmol), fenilacetileno (0.064 mi, 0.580 mmol), PdCl2(PPh3)2 (19.6 mg, 0.028 mmol) PPh3 (3.7 mg, 0.014 mmol) y NEt3 (0.078 mi, 2.23 mmol) se mezclaron en THF (6 mi) a temperatura ambiente y N2 se mojó a través de la mezcla durante 5 min. El Cul (1.3 mg, 0.007 mmol) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 90°C (temperatura del baño de aceite) en un tubo sellado durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y Na2S204 acuoso (solución saturada) se agregó. DC (30 mi) se agregó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso (solución saturada) , se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM/MeOH (NH3) ) para proporcionar el compuesto final 1-267 (57 mg) .
Compuesto final 1-260 Compuesto nnal 1 -260 Se gregó Pd/C al 10% (10 mg) a una solución del compuesto final 1-267 (45 mg, 0.155 mmol) y 1 , 4 -ciclohexadieno (0.22 mi, 2.32 mmol) en MeOH (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado durante 12 horas. El catalizador se filtró completamente y los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo asi obtenido se tomó en MeOH (15 mi) y Pd/C al 10% (10 mg) se agregó. La mezcla resultante se hidrogenó con hidrógeno (20 psi (1.4763 kg/cm2)) durante 3 horas. El catalizador se filtró completamente y el solvente se evaporó. El residuo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM / MeOH(NH3)) y luego por cromatografía CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto final 1-260 como un sólido blanco (1.63 mg) .
B12. Compuesto final 1-182 Compuesto final 1-182 A una solución del compuesto intermediario 8 (80 mg, 0.62 mmol), en 1,4-dioxano (1 mi) y una solución saturada de Na2C03 (1 mi) se agregó Compuesto intermediario 3 (64.34 mg, 0.239 mmol). La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esta solución se agregó Pd(PPh3)4 (41.4 mg, 0.035 mmol). La reacción luego se procesó por microondas a 140°C durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se filtró posteriormente a través de una almohadilla de celite y AcOEt (10 mi) se agregó. H20 (10 mi) se agregó y las capas se separaron. Las capas orgánicas se secaron (Mg2S04) y se concentraron a vacio. El residuo resultante luego se purificó por cormatografia de columna (Si02, mezclas DCM / MeOH(NH3)) para proporcionar el compuesto final puro 1-182 (28 mg) como sólido amarillo brillante.
B13. Compuesto final 1-258 A una solución del compuesto intermediario 9 (121 mg, 0.371 mmol), en 1,4-dioxano (3 mi) y una solución saturada de NaHC03 (3 mi) se agregó el compuesto intermediario 3 (100 g, 3.71 mmol). La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (64.0 mg, 0.056 mmol) . La reacción luego se procesó por microondas a 150 °C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda luego se purificó por purificadión CLAR para proporcionar el compuesto final 1-258 (13.0 mg, 0.034 mmol, 10 %) .
Compuesto final 1-239 El compuesto intermediario 4 (150 mg, 0.44 mmol) y ácido 4- (met il-3-propanoato ) fenil-borónico (140 mg, 0.67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 mi) y Et3N (0.12 mi, 0.89 mmol) a temperatura ambiente, y N2 se mojó a través de la mezcla durante 5 min. Pd(PPli3)4 (77 mg, 0.06 mmol) se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y salmuera. La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se evaporaron in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía de columna (Si02, DCM / AcOEt) para proporcionar 63 mg del compuesto final 1-239 como un sólido amarillo.
B15. Compuesto final 1-240 A una solución del compuesto final 1-239 (20 mg, 0.057 mmol) en THF/H20 1:1 (4 mi) a 0°C se agregó hidróxido de litio (24 mg, 0.57 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y la solución se concentró. El pH se ajustó hasta pH = 2 con una solución 1 N de HC1 y el precipitado asi formado se filtró completamente y se secó, para proporcionar 10 mg del compuesto final 1-240 como un sólido blanco .
Compuesto final 2-043 Compuesto final 2-043 El compuesto intermediario 12 (300 mg, 0.804 mmol), 1- (2-f eniletil) piperazina (0.176 ml, 0.964 mmol) K3P04 (341 mg, 1.60 mmol) y el catalizador [577971-19-8] CAS (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se calentó a 110°C en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con AcOEt. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto final 2-043 como un sólido amarillo pállido (349 mg, 90 %) .
Compuesto final 1-037 Compuesto final 1 -037 El compuesto intermediario 12 (350 mg, 0.938 mmol) y el compuesto intermediario 13 (375 mg, 1.12 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (3 ml) y una solución saturada de Na2C03 (3 ml) . La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (108.3 mg, 0.093 mmol). La reacción luego se procesó por microondas en un tubo sellado a 150 °C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con AcOEt. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto final 1-037 (305.6 mg, 65 %) .
B18. Compuesto final 2-022 Compuesto final 2-022 Una mezcla del compuesto final 2-056 (150 mg, 0.55 mmol) , bromuro de 3-cloro-4- (trifluorometoxi) bencilo (0.16 mi, 0.55 mmol) y ?2a¾ (150 mg, 1.1 mmol) en DMF (2 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con AcOEt. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto deseado. El compuesto luego se recristalizó de éter de dietilo para proporcionar el compuesto final 2-022 (170 mg, 64 %) .
B19. Compuesto final 1-250 Compuesto final 1-250 El compuesto intermediario 3 (198 mg, 0.74 mmol) y el compuesto intermediario 16 (200 mg, 0.74 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 mi) y una solución saturada de a2C03 (5 mi) . La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (128 mg, 0.115 mmol). La reacción luego se procesó por microondas en un tubo sellado a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con AcOEt . El filtrado se concentró in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto final 1-250 (63.9 mg, 26%, proporcionado con base en dos etapas de reacción posteriores).
B20. Compuesto final 1-223 Compuesto final 1-223 El compuesto intermediario 3 (727 mg, 2.70 mmol) y ácido 4- (morfolino) fenilborónico comercialmente disponible (560 mg, 2.70 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (10 mi) y una solución saturada de Na2C03 (10 mi) . La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 ( 468 mg, 0.405 mmol) . La reacción luego se procesó por microondas en un tubo sellado a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se lavó con agua (10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC y se evaporaron in vacuo. La mezcla de reacción cruda se purificó posteriormente por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto deseado. El compuesto luego se recristalizó de éter de etilo para proporcionar el compuesto final 1-223 (620 mg, 65 %) .
B21. Compuesto final 1-049 Compuesto final 14)49 El compuesto intermediario 19 (250 mg, 0.783 mmol) y ácido 3-cloro-4 -isopropoxi-fenilborónico (159 mg, 0.86 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (2.5 mi) y una solución saturada de NaHC03 (2.5 mi). La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (130 mg, 0.11 mmol) . La reacción luego se procesó por microondas en un tubo sellado a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó in vacuo. La mezcla de reacción cruda se purificó posteriormente por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto deseado. El compuesto luego se recristalizó de éter de dietilo para proporcionar el compuesto final 1-049 como un sólido blanco (65 mg, 21 %) .
B22. Compuesto final 4-020 Compuesto final 4-020 El compuesto intermediario 3 (100 mg, 0.37 mmol), 4- (3-trifluorometilbenciloxi ) -piperidina (115.11 mg, 0.444 mmol), K3P04 (150 mg, 0.70 mmol) y el catalizador [577971-19-8] CAS (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se calentó a 85°C en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto final 4-020 como un sólido gomoso blanco (90 mg, 55 %) .
B23. Compuesto final 4-044 Compuesto final 4-044 El compuesto intermediario 3 (150 mg, 0.406 mmol) , 4,4-(fenilpiperidin-4-il) -morfolina (113.3 mg, 0.46 mmol), K3P04 (200 mg, 0.94 mmol) y el catalizador [577971- 19-8] CAS (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se calentó a 85°C en un tubo sellado durante 36 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto final 4-044 como sólido amarillo pálido (123 mg, 51 %) .
B2 . Compuesto final 2-028 Compuesto final 2-028 El compuesto intermediario 3 (226 mg, 0.84 mmol), biclorohidrato de 1- (2-pirimidil) piperazina (228 mg, 0.96 mmol), K3PO4 (612 mg, 2.88 mmol) y el catalizador [577971-19-8] CAS (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se calentó a 85°C en un tubo sellado durante 36 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto final 2-028 como un solio cremoso pálido (258 mg, 87 %) .
B25. Compuesto final 3-009 Compuesto final 3-009 Una mezcla del compuesto intermediario 20 (0.223 g, 0.00081 mol, 1.1 eq.) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.035 g, 0.00088 mol, 1.2 eq.) en DME (1.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego, el compuesto intermediario 3 (0.20 g, 0.00074 mol, 1 eq.) se agregó lentamente. La mezcla de reacción resultante se procesó por microondas a 130°C durante 20 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo se suspendió en DCM, se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda luego se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto final 3-009 (146 mg, 47 %) .
Compuesto final 3-008 A una solución del compuesto final 3-016 (346 mg, 1.19 mmol) y 3- (trifluorometil)benzaldehido ([454-89-7] CAS) (262 mg, 1.5 mmol) en DCE (40 mi), NaBH(OAc)3 (760 mg, 3.6 mmol) se agregó en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, la mezcla se apagó con una solución acuosa de NH4C1. Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto final 3-008 (370 mg) como un sólido café pálido.
B27. Compuesto final 1-271 Compuesto final 1 -271 A una mezcla del compuesto intermediario 11 (200 mg, 0.64 mmol), el compuesto intermediario 24 (267 mg, 1.28 mmol) y PPh3 (309 mg, 1.15 mmol) en THF (5 mi) se agregó di-tert-butilazodicarboxilato (279 rag, 1.21 mmol). La mezcla de reacción se procesó por microondas a 120°C durante 20 min. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (eluido con un gradiente de solvente 10-20% DCM / MeOH(NH3) para dar el compuesto final 1-271 (219.7 mg, 70 %) .
B28. Compuesto final 3-014 Compuesto final 3-014 A una solución del compuesto final 3-018 (191 mg, 0.70 mmol) y 3- ( trifluorometil ) benzaldehído ([454-89-7] CAS) (174 mg, 1 mmol) en DCE (16 mi), NaBH(OAc) 3 (443 mg, 2.1 mmol) se agregó en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de cuyo tiempo se apagó con una solución saturada de NH4C1. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto final 3-014 como sólido blanco (270 mg, 89 %) .
B29. Compuesto final 2-036 Compuesto final 2-036 A una mezcla del compuesto intermediario 2 (0.2 g, 0.971 mmol), K2C03 (0.268 g, 1.942 mmol) y Nal (cat.) en acetonitrilo (12 mi), 1- (2-cloroetil) -4-piridin-2-il-piperazina (0.393 g, 1.748 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se procesó por microondas dos veces a 150°C durante 10 min. Luego, DCM se agregó y la mezcla se filtró completamente. El filtrado se lavó con una solución saturada de NaHC03. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (mezclas DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto final 2-036 (152.5 mg, 40 %) como sólido blanco opaco .
Compuesto final 5-007 Compuesto final 1 -131 A una solución del compuesto intermediario 28 (35 mg, 0.161 mmol) en DCM (6 mi) una gota de TFA se agregó. Luego, N-(metoximetil ) -N- (trimetilsililmetil) -bencilamina (46 mg, 0.193 mmol) se agregó lentamente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM / MeOH(NH3)) para proporcionar el compuesto final 1-131 (6 mg, 10 %) .
B31. Compuesto final 2-055 Compuesto final 2-055 Una mezcla del compuesto intermediario 12' (250 mg, 0.81 mmol) , 1 - ( 2 -pi r i d i 1 ) -p i pe r a z i na (0.129 mi, 0.85 mmol) y di i s opr opi 1 e t i 1 ami n a (0.416 mi, 2.4 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se procesó por microondas a 160°C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM/MeOH) para proporcionar el compuesto final 2-055 (192 mg, 61 %) como un sólido blanco.
B32. Compuesto final 5-020 Compuesto final 5-020 El compuesto intermediario 3 (0.6 g, 2.20 mmol) y el compuesto intermediario 31 (3.69 g, 3.79 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (7 mi) y una solución saturada de Na2C03 (6 mi) . La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (0.39 g, 0.33 mmol) . La reacción luego se procesó por microondas en un tubo sellado a 140°C durante 5 min. La mezcla de reacción resultante luego se diluyó con AcOEt, se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se lavó con agua (10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo. La mezcla de reacción cruda se purificó posteriormente por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto deseado. El compuesto luego se recristalizó de éter de dietilo para proporcionar el compuesto final 5-020 (0.39 g, 44 %) .
B33. Compuesto final 4-047 Compuesto final 4-047 Una mezcla del compuesto intermediario 3 (0.3 g, 1.18 mmol ) , 4-fenilpiperidina (0.286 1.77 mmol ) y diisopropiletilamina (0.615 mi, 3.54 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se procesó por microondas a 150°C durante 20 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM / MeOH(NH3)) para proporcionar el compuesto deseado. El compuesto luego se recristalizó de éter de etilo para proporcionar el compuesto final 4-047 (0.29 g, 73 %) Compuesto final 4-003 Compuesto final 1-196 Una mezcla del compuesto final 5-054 (0.37 g, 1.05 mmol) 11 y paladio (10% en carbono activado) (cantidad catalítica) en EtOH (10 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (3.515 kg/cm2) durante 3 horas. El catalizador luego se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM / MeOH(NH3)) para proporcionar el compuesto final 4-003 (0.21 g, 57 %) .
B35. Compuesto final 1-306 Compuesto final 1-306 El compuesto intermediario 35 (0.25 g, 0.61 mmol) y 2-bromo-6-metilpiridina comercialmente disponible (0.158 g, 0.92 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (2 mi) y una solución saturada de NaHC03 (2 mi) . La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (0.10 g, 0.09 mmol). La reacción luego se procesó por microondas en un tubo sellado a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se lavó con agua (10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo. La mezcla de reacción se purificó posteriormente por cromatografía instantánea proporcionar el compuesto final 1-306 (0.078 g, 34 %).
B36. Compuesto final 5-015 Compuesto final 5-015 A una solución del compuesto final 5-014 (0.04 g, 0.130 mmol) , preparada por la trayectoria de reacción Bl, y diisopropiletilamina (0.068 mi, 0.392 mmol) en DCM (2 mi), cloruro de acetilo (0.014 mi, 0.196 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego, los solventes se evaporaron in vacuo y el residuo así obtenido se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM / MeOH(NH3)) para proporcionar el compuesto final 5- 015 (0.045 g, 99 %) .
B37. Compuesto final 1-198 mg.0.163 mmol) en DCM (10 ml) , TFA (5 ml ) se agregó. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de NaHC03 y NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentró in vacuo El residuo se purificó por cromatografía instantánea (mezclas DCM / MeOH (NH3 ) ) para dar el compuesto final 1-198 (17 mg, 26 %) como un sólido blanco.
B38. Compuesto final 1-185 Compuesto final 1-185 A una mezcla del compuesto final 1-308 (0.2 g, 0.533 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), N-metil-2-metoxietilamina (0.0711 mg, 0.8 mmol), diacetato de paladio (0.0118 mg, 0.053 mmol) y Xantphos (0.0616 mg, 0.8 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 120°C durante 16 horas. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con AcOEt. El filtrado se lavó con una solución saturada de NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (DCM/MeOH 9:1) para dar el compuesto final 1-185 (24 mg, 12 %) como un sólido amarillo.
B39. Compuesto final 1-226 Compuesto final 1 -226 A una solución del compuesto final 1-224 (0.147 mg, 0.385 mmol) en DCM (20 mi) a 0°C, BBr3 (0.182 mi, 1.92 mmol) se agregó. La solución resultante se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Luego, una solución acuosa de NH4OH se agregó. La solución acuosa resultante se extrajo con metilenclorina, se lavó con una solución saturada de NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo El residuo se purificó por cromatografía instantánea (DCM / MeOH(NH3) 9:1) para dar el compuesto final 1-226 (28 mg, 20 %) como sólido amarillo.
B40. Compuesto final 5-052 Compuesto final 5-052 La reacción se llevó a cabo bajo atmósfera N2. El compuesto intermediario 4 (26 mg, 0.077 mmol) se disolvió en piridina (1 mi, 12.26 mmol). La solución resultante se calentó durante 1 hora a 40°C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo asi obtenido se trató con 1,4-dioxano para proporcionar un sólido blanco que se filtró completamente, se secó in vacuo y se identificó como compuesto final 5-052 (25 mg; sólido blanco) .
B41. Compuesto final 2-056 Compuesto final 2-056 Una solución del Compuesto intermediario 14 (200 mg, 0.53 mmol) en una mezcla de TFA/DCM (20 %) (5 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se hizó básica por la adición de K2C03 (solución saturada). La capa orgánica luego se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se identificó como compuesto final 2-056 (150 mg ) y se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
B42. Compuesto final 3-015 Compuesto final 3-015 A una mezcla de l-tert-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (447 mg, 2.22 mmol) en DME (8 mi), NaH (60% en aceite mineral) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Luego, el compuesto intermediario 3 (500 mg, 1.85 mmol) se agregó y la mezcla de reacción resultante se procesó por microondas a 130°C durante 30 min. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró completamente. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto final 3-015 como aceite café (460 mg) .
B43. Compuesto final 3-016 Compuesto final 3-016 A una solución del compuesto final 3-015 (460 mg, 1.18 mmol) en MeOH (50 mi), el enlace del polímero amberlist 15 (cargado 4.6 mmol/g) (0.77 g, 3.54 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego, la resina se filtró completamente y el solvente se descartó. La resina se suspendió en MeOH/NH3 (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La resina se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto final 3-016 (350 mg) como un sólido café pálido.
B44. Compuesto final 5-053 Compuesto final 5-053 Una mezcla del compuesto intermediario 3 (1 g, 3.71 mmol), éster de pinacol del ácido (N-tert-butoxicarbonil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-borónico (1.26 g, 4.08 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.642 g, 0.556 mmol) en 1,4-dioxano (6 mi) y una solución saturada de NaHC03 (6 mi) se procesó por microondas a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó in vacuo. La mezcla de reacción cruda se purificó posteriormente por cromatografía instantánea (Si<¾, mezclas DCM / MeOH(NH3)) para proporcionar el compuesto final 5-053 (0.57 g, 41 %) como un sólido blanco.
B45. Compuesto final 3-017 Compuesto final 3-017 Una mezcla del compuesto final 5-053 (530 mg, 1.42 mmol) y paladio (10 % en carbono activado) (cantidad catalítica) en AcOEt (50 mi) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (3.515 kg/cm2) durante 4 horas. El catalizador luego se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto final 3-017 como aceite incoloro (540 mg, cuant.). El compuesto así obtenido se usó en las siguientes etapas de reacción sin purificación adicional.
B46. Compuesto final 3-018 Compuesto final 3-018 solución del compuesto final 3-017 (540 mmol) en MeOH (50 mi), am-berlist-15 (cargado 4.6 mmol/g) (1 g, 4.6 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego, la resina se filtró completamente y el solvente se descartó. La resina se suspendió en MeOH/NH3 (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La resina se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto final 3-018 (198 mg) como aceite amarillo.
B47. Compuesto final 5-054 Compuesto final 5-054 Una mezcla del compuesto intermediario 3' (0.34 g, 1.33 mmol), compuesto intermediario 33 (0.5 g, 1.73 mmol) y diisopropiletilamina (0.925 mi, 5.32 mmol) en acetonitrilo (3 mi) se procesó por microondas a 150°C durante 20 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezclas DCM / eOH(NH3)) para proporcionar el compuesto final 5-054 (0.37 g, 79 %) .
Compuesto final 1 -307 A una solución del compuesto intermediario 36 (0.55 mg.1.76 mmol) en DCM (20 mi), TFA (10 mi) se agregó. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de NaHC03 and NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto final 1-307 (0.310 g, 74 %) usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
B49. Compuesto final 1-308 Compuesto final 1-308 A una suspensión de bromuro de cobre (II) (0.2 g, 0.89 mmol) y tert-butilnitrito (0.178 mi, 1.48 mmol) en acetonitrilo (29 mi) a 0°C se agregó gota a gota el compuesto final 1-307 (0.31 g, 0.99 mmol) dentro de 5 min a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se entibió hasta temperatura ambiente y gradualmente se calentó a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetonitrilo y el filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto final 1-308 (0.464 g) usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
B50. Compuesto final 1-190 Compuesto final 1 -190 El compuesto intermediario 43 (0.30 g, 1.11 mmol) y el compuesto intermediario 3 (0.43 g, 1.33 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (3 mi) y una solución saturada de Na2C03 (3 mi). La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3 )4 (0.12 g, 0.1 mmol). La reacción luego se procesó por microondas en un tubo sellado a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con AcOEt. El filtrado se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo asi obtenido se purificó por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto final 1-190 (0.04 g, 9 %).
B51. Compuesto final 1-064 Compuesto final 1-064 El compuesto intermediario 3 (0.48 g, 1.89 mmol) y el compuesto intermediario 45 (0.59 g, 1.89 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (4 mi) y una solución saturada de NaHC03 (4 mi). La solución resultante se desgasificó usando una corriente de nitrógeno y a esto se agregó Pd(PPh3)4 (0.22 g, 0.19 mmol). La reacción luego se procesó por microondas en un tubo sellado a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con AcOEt. El filtrado se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo asi obtenido se purificó por cromatografía instantánea (mezclas DCM / MeOH) para proporcionar el compuesto final 1-064 (0.16 g, 25 %) . Los compuestos finales en las siguientes Tablas se han sintetizado de acuerdo a los ejemplos previos, como se denota en la columna denotada como "# de Ej . " . El compuesto denotado con el asterisco se ha ejemplificado en los Ejemplos.
??? Tabla IB : Compuestos en donde L es una cadena alquilo saturada o no saturada. # de # de Comp. Ej. V1 M1 — L-A 1-270 B10 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H | 1 CH CH3 Tabla 1C : Compuestos en donde L contiene un átomo O.
Tabla ID : Compuestos en donde L contiene un átomo N.
Tabla 2 : Compuestos preparados de acuerdo a los Ejemplos en donde A es piperazinilo .
Tabla 3 : Compuestos preparados de acuerdo a los Ejemplos en donde A es 4-piperidinilo.
Tabla 4 : Compuestos preparados de acuerdo a los Ejemplos en donde A es 1-piperidinilo . c 1 Tabla 5 : Otros compuestos preparados de acuerdo a los ejemplos en donde A es un heterociclo que contiene N a--A--b: a es el lado con la porción R ; b es el lado con porción L # de # de Comp. Ej. -V'-M1 -L- a-A-b -R4 5-054 B47* -CI I2 CH2 CH;CH3 cb -O' CH3 5-023 B l --CH2 CH2 CH2CH3 cb "?' b 5-001 B U -CU; CU; CH;CH3 cb ,'a Tabla 6: Compuestos preparados de acuerdo con los Ejempl donde R2 no es hidrógeno .
C. Datos Físico-Químicos Métodos CLEM: Procedimiento general A-CLEM El gradiente CLEM se suministró por un Alliance 2795XE que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador , un automuestreador , un horno de columna, un detector de configuración de foto diodo (PDA 2996) y una columna como se especifica en los métodos respectivos enseguida. El flujo de la columna se partió a un detector de EM. Los detectores de EM se configuraron con fuente de ionización de electrorocío . Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. Los espectros de masa se adquirieron de 50 a 600 en 0.5 segundos. El voltaje de aguja capilar fue 3.5 kV y la temperatura fuente se mantuvo a 140°C. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B-CLEM El gradiente CLEM se suministró por una HP 1100 de Agilent Technologies que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de configuración de diodo (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos enseguida. El flujo de la columna se partió a un detector de EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización de electrorocio . Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. La temperatura fuente se mantuvo a 140°C. La adquisición de datos se realizó con software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general C-CLEM El gradiente de CL se suministró por un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestra, un calentador de columna (colocado a 55°C) y un detector de configuración de diodo (DAD) . El flujo de la columna se partió a un detector de EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización de electrorocio. Los espectros de masa se adquirieron por barrido desde 100 hasta 1000 en 0.18 segundos usando un tiempo de residencia de 0.02 segundos. El voltaje de aguja capilar fue 3.5 kV y la temperatura fuente se mantuvo a 140°C. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 1 Además del procedimiento general A: La CLAR de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho Zor-bax-C18 (3.5 µp?, 4.6 x 50 mm) de Agilent Technologies, con una relación de flujo de 1 ml/min. El horno de columna se colocó a 25°C. Dos fases móviles (fase móvil A: water + 0.5% de ácido fórmico; fase móvil B: acetonitrilo + 0.5 % de ácido fórmico) se usaron. Primero, 95 % A y 5 % B se mantuvo por 0.1 minutos. Luego un gradiente se aplicó hasta 100 % B a 5 minutos, mantenido hasta 6.0 minutos y equilibrado hasta condiciones iniciales a 6.5 minutos hasta 7.0 minutos. Volúmenes de inyección típica de 5-20 iL se usaron. Se usó detector de ES EM, adquirido tanto en modos de ionización positivo y negativo. El voltaje cono fue 30 V para modo de ionización positivo y 63 V para negativo.
Método 2 Además del procedimiento general A: La CLAR de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho Zor-bax-C18 (1.8 µp\, 4.6 x 30 mm) de Agilent Technologies, con una relación de flujo de 1.5 ml/min. El horno de columna se colocó a 30°C. Dos fases móviles (fase móvil A: agua + 0.05% de ácido fórmico; fase móvil B: acetonitrilo + 0.05 % de ácido fórmico) se usaron. Las condiciones de gradiente usadas son: 90 % A y 10 % B hasta 100 % B a 3.5 minutos, mantenido hasta 3.7 minutos y equilibrado hasta condiciones iniciales a 3.8 minutos hasta 4.5 minutos.
Volúmenes de inyección típica de 5-20 se usaron. Se usó detector de ES EM, adquirido tanto en modos de ionización positivo y negativo. El voltaje cono fue 30 V para modo de ionización positivo y 63 V para negativo.
Método 3 Además del procedimiento general B: La CLAR de fase inversa se llevó a cabo en una columna ACE-C18 (3.0 µ??, 4.6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con una relación de flujo de 1.5 ml/min, a 40°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 80 % A (0.5 g/1 solución de acetato de amonio), 10 % B (acetonitrilo) , 10 % C (metanol) hasta 50 % B y 50 % C en 6.5 minutos, hasta 100 % B a 7 minutos y equilibrado hasta condiciones iniciales a 7.5 minutos hasta 9.0 minutos. Volumen de inyección 5 µ?. Los espectros de masa de alta resolución (Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron sólo en modo de ionización positivo por barrido desde 100 hasta 750 en 0.5 segundos usando un tiempo de residencia de 0.1 segundos. El voltaje de aguja capilar fue 2.5 kV para modo de ionización positivo y el voltaje cono fue 20 V. Leucina-Enquefaliña fue la sustancia estándar usada para la calibración de masa cerrada.
Método 4 Además del procedimiento general B: Igual como el Método 3, pero usando 10 µ?, de volumen de inyección.
Método 5 Además del procedimiento general B: La CLAR de fase inversa se llevó a cabo en una columna ACE-C18 (3.0 µp?, 4.6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con una relación de flujo de 1.5 ml/min, a 40°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 80 % A (0.5 g/1 solución de acetato de amonio) , 10 % B (acetonitrilo) , 10 % C (metanol) hasta 50 % B y 50% C en 6.5 minutos, hasta 100 % B a 7 minutos y equilibrado hasta condiciones iniciales a 7.5 minutos hasta 9.0 minutos. Volumen de inyección 5 µ? . Los espectros de masa de baja resolución (detector ZQ; de cuatro polos) se adquirieron por barrido desde 100 hasta 1000 en 1.0 segundo usando un tiempo de residencia de 0.3 segundos. El voltaje de aguja capilar fue 3 kV. El voltaje cono fue 20 V y 50 V para modo de ionización positivo y 20 V para modo de ionización negativo.
Método 6 Además del procedimiento general C: La CLAR de fase inversa se llevó a cabo en una columna de etilsiloxano/sílice (BEH) C18 ponteada (1.7 µp?, 2.1 x 50 mm) con una relación de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 0.1 % ácido fórmico en H20/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) se usaron para correr una condición de gradiente desde 95 % A hasta 5 % A, 95 % B en 1.3 minutos y se mantiene por 0.2 minutos. Un volumen de inyección de 0.5 µ? se usó. El voltaje cono fue 10 V para modo de ionización positivo y 20 V para modo de ionización negativo.
Método 7 Además del procedimiento general B: La CLAR de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1.8 ym, 2.1 x 30 mm) de Agilent, a 60°C con una relación de flujo de 1 ml/min, a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 90 % A (0.5 g/1 solución de acetato de amonio), 5 % B (acetonitrilo) , 5 % C (metanol) hasta 50 % B y 50 % C en 6.5 minutos, hasta 100 % B a 7 minutos y equilibrado hasta condiciones iniciales a 7.5 minutos hasta 9.0 minutos. Volumen de inyección 2 µ?. Los espectros de masa de alta resolución (Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron sólo en modo de ionización positivo por barrido desde 100 hasta 750 en 0.5 segundos usando un tiempo de residencia de 0.1 segundos. El voltaje de aguja capilar fue 2.5 kV y el voltaje cono fue 20 V. Leucina-Enquefaliña fue la sustancia estándar usada para la calibración de masa cerrada.
Método 8 Además del procedimiento general B: La CLAR de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1.8 ym, 4.6 x 30 mm) de Agilent, con una relación de flujo de 1.5 ml/min, a 60°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 80 % A (0.5 g/1 solución de acetato de amonio) , 20 % B (mezcla de Acetonitrilo/Metanol, 1/1) hasta 100 % B en 6.5 minutos, mantenido hasta 7 minutos y equilibrado hasta condiciones iniciales a 7.5 minutos hasta 9.0 minutos. Volumen de inyección 5 µ?. Los espectros de masa de baja resolución (detector ZQ; de cuatro polos) se adquirieron por barrido desde 100 hasta 1000 en 1.0 segundo usando un tiempo de residencia de 0.3 segundo. El voltaje de aguja capilar fue 3 kV. El voltaje cono fue 20 V y 50 V para modo de ionización positivo y 20 V para modo de ionización negativo.
Método 9 Además del procedimiento general B: La CLAR de fase inversa se llevó a cabo en una columna ACE-C18 (3.0 µp?, 4.6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con una relación de flujo de 1.5 ml/min, a 40°C. Las condiciones de gradiente usadas son: 80 % A (0.5 g/1 solución de acetato de amonio), 10 % B (acetonitrilo) , 10 % C (metanol) hasta 50 % B y 50 % C en 6.5 minutos, hasta 100 % B a 7 minutos y equilibrado hasta condiciones iniciales a 7.5 minutos hasta 9.0 minutos. Volumen de inyección 5 µ?. Los espectros de masa de alta resolución (Tiempo de Vuelo, TOF) se adquirieron por barrido desde 100 hasta 750 en 0.5 segundos usando un tiempo de residencia de 0.3 segundos. El voltaje de aguja capilar fue 2.5 kV para modo de ionización positivo y 2.9 kV para modo de ionización negativo.
El voltaje cono fue 20 V para modos de ionización tanto positivo como negativo. Leucina-Enquefaliña fue la sustancia estándar usada para la calibración de masa cerrada. La determinación del punto de fusión se realizó en tubos capilares abiertos ya sea en un Buchi B-540 o Mettler FP62.
Tabla 7: Datos físico-químicos para los compuestos. Para formas de sal, se reportó el [MH+] de la base libre. Co. Nr Punto de [ H+] TR Método Forma física fusión (°C) (min) CLEM 1-003 339 4.38 Método 3 Sólido blanco 1-004 378 4.00 Método 3 Sólido blanco 1-005 413 4.54 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-006 427 4.43 Método 8 Sólido amarillo pálido 1-007 159 363 2.92 Método 2 Sólido amarillo ligero 1-008 148 299 4.59 Método 1 Sólido blanco 1-009 149 293 4.43 Método 3 Sólido amarillo 1-010 descompuesto 336 5.00 Método 5 Sólido amarillo 1-011 60 323 4.43 Método 3 Sólido amarillo 1-012 descompuesto 323 4.55 Método 3 Sólido amarillo 1-013 128 337 2.95 Método 2 Sólido blanco 1-014 143 391 3.22 Método 2 Sólido amarillo 1-015 307 Método 1 Sólido o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-016 331 2.56 Método 2 Sólido amarillo ligero 1-017 331 2.60 Método 2 Sólido café ligero 1-018 155 291 4.19 Método 1 Sólido amarillo 1-019 118 307 4.45 Método 1 Sólido blanco 1-021 331 2.59 Método 2 Sólido amarillo ligero 1-022 335 3.92 Método 3 Sólido café ligero 1-023 295 1.15 Método 6 Sólido beige 1-024 181 385 2.70 Método 2 Sólido amarillo ligero 1-025 397 4.92 Método 3 Sólido café ligero 1-026 351 2.62 Método 2 Sólido blanco 1-027 351 2.63 Método 2 Sólido amarillo ligero 1-028 180 327 4.54 Método 1 Sólido rosa 1-030 153 371 2.76 Método 2 Sólido blanco 1-031 167 468 4.62 Método 3 Sólido blanco 1-032 190 456 2.70 Método 2 Sólido amarillo 1-033 97 470 4.47 Método 3 Sólido blanco 1-034 498 4.53 Método 8 Sólido blanco 1-035 136 498 4.52 Método 8 Sólido blanco 1-036 498 5.19 Método 3 Sólido blanco 1-037 184 500 4.47 Método 3 Sólido blanco 1-038 140 514 4.64 Método 3 Sólido blanco 1-039 169 401 2.78 Método 2 Sólido blanco 1-040 180 429 2.47 Método 2 Sólido blanco o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-041 155 463 3.17 Método 2 Sólido beige 1-042 185 636 2.90 Método 2 Sólido blanco 1-043 185 288 2.71 Método 1 Sólido beige 1-044 141 288 3.34 Método 1 Sólido blanco 1-045 160 288 2.81 Método 1 Sólido 1-046 185 362 3.96 Método 1 Sólido blanco 1-047 317 4.09 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-048 188 347 4.20 Método 4 Sólido blanco 1-049 descompuesto 409 5.13 Método 3 Sólido blanco 1-050 135 245 3.85 Método 1 Sólido amarillo 1-051 305 4.29 Método 1 Sólido amarillo 1-052 118 321 4.40 Método 1 Sólido amarillo 1-053 descompuesto 315 4.25 Método 3 Sólido blanco 1-055 123 337 2.73 Método 2 Sólido blanco 1-056 195 352 3.64 Método 7 Sólido amarillo brillante 1-057 136 371 4.04 Método 3 Sólido blanco 1-058 122 336 4.72 Método 7 Sólido amarillo 1-059 103 259 4.18 Método 1 Sólido amarillo 1-060 347 3.00 Método 3 Sólido café pálido 1-061 346 3.93 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-062 346 3.61 Método 7 Sólido blanco 1-063 102 374 4.16 Método 3 Sólido blanco 1-064 121 360 3.97 Método 7 Sólido blanco 1-065 360 4.22 Método 7 Sólido blanco o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-066 364 3.79 Método 3 Sólido blanco 1-067 414 4.68 Método 7 Sólido blanco 1-068 descompuesto 414 4.67 Método 7 Sólido blanco opaco 1-069 414 4.40 Método 7 Sólido blanco opaco 1-070 380 4.10 Método 7 Sólido blanco opaco 1-071 371 3.86 Método 7 Sólido blanco 1-072 371 3.90 Método 7 Sólido blanco 1-073 431 4.32 Método 3 Sólido blanco opaco 1-074 347 3.32 Método 7 Sólido blanco 1-075 347 3.36 Método 7 Sólido blanco 1-076 347 3.55 Método 7 Sólido blanco 1-077 108 346 3.06 Método 8 Sólido beige 1-078 170 346 3.06 Método 8 Sólido blanco 1-079 103 273 4.22 Método 1 Sólido blanco 1-080 149 267 4.45 Método 1 Sólido blanco 1-081 257 4.13 Método 1 Sólido amarillo 1-082 123 273 4.29 Método 1 Sólido amarillo 1-083 307 4.66 Método 4 Sólido amarillo 1-084 142 267 4.25 Método 1 Sólido blanco 1-085 102 281 2.72 Método 2 Sólido blanco 1-086 168 323 3.16 Método 2 Sólido anaranjado 1-087 125 285 3.97 Método 3 Sólido amarillo pálido o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión ("O CLEM 1-088 161 285 4.09 Método 4 Sólido blanco 1-089 descompuesto 285 4.07 Método 3 Sólido blanco 1-090 123 301 2.74 Método 2 Sólido blanco 1-091 137 301 2.76 Método 2 Sólido amarillo 1-092 423 5.01 Método 3 Sólido blanco 1-093 172 343 3.05 Método 2 Sólido blanco opaco 1-094 131 343 3.03 Método 2 Sólido amarillo ligero 1-095 85 325 3.76 Método 1 Sólido blanco 1-096 201 283 3.72 Método 1 Sólido café ligero 1-097 210 283 3.66 Método 1 Sólido blanco 1-098 145 297 2.04 Método 2 Sólido blanco 1-099 327 3.35 Método 3 Sólido beige 1-100 297 4.11 Método 5 Aceite amarillo 1-101 96 297 4.31 Método 1 Sólido blanco 1-102 99 270 4.07 Método 1 Sólido amarillo ligero 1-103 91 311 4.22 Método 1 Sólido blanco 1-104 311 4.52 Método 3 Sólido crema 1-105 107 325 2.96 Método 2 Sólido anaranjado ligero 1-106 339 4.54 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-107 67 311 2.51 Método 2 Sólido amarillo ligero o. Nr Punto de [ H+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-108 313 3.51 Método 3 Sólido crema 1-109 357 3.35 Método 3 Sólido blanco 1-110 52 327 4.03 Método 3 Sólido amarillo 1-111 129 325 2.89 Método 2 Sólido amarillo ligero 1-112 149 331 4.33 Método 7 Sólido blanco 1-113 65 315 4.35 Método 1 Sólido blanco 1-114 133 315 4.30 Método 1 Sólido amarillo 1-115 154 357 3.06 Método 2 Sólido blanco 1-116 333 2.69 Método 2 Aceite blanco 1-117 166 359 5.21 Método 5 Sólido blanco 1-118 descompuesto 339 3.68 Método 3 Sólido blanco 1-119 descompuesto 333 4.39 Método 5 Sólido crema 1-120 122 351 4.74 Método 3 Sólido amarillo 1-121 363 4.67 Método 3 Sólido blanco 1-122 131 381 4.61 Método 3 Sólido blanco 1-123 189 399 4.92 Método 3 Sólido blanco 1-124 385 5.88 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-125 355 4.00 Método 3 Sólido blanco 1-126 descompuesto 353 4.08 Método 5 Sólido crema 1-127 156 354 3.52 Método 1 Sólido blanco 1-128 107 368 2.05 Método 1 Sólido blanco 1-129 384 3.23 Método 3 Sólido crema 1-130 159 340 3.06 Método 3 Sólido blanco 1-131 132 322 2.42 Método 2 Sólido rosa 1-132 336 3.98 Método 3 Sólido blanco o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-133 337 4.72 Método 7 Sólido blanco 1-134 294 371 5.40 Método 3 Sólido crema 1-135 351 5.33 Método 4 Sólido blanco 1-136 397 4.64 Método 5 Sólido crema 1-137 411 4.78 Método 3 Sólido blanco 1-138 441 4.70 Método 3 Sólido crema 1-139 396 3.95 Método 3 Sólido café pálido 1-140 359 5.13 Método 3 Sólido blanco 1-141 373 5.38 ¦ Método 3 Sólido blanco 1-142 403 5.01 Método 3 Sólido blanco 1-143 118 389 3.07 Método 2 Sólido blanco 1-144 100 403 3.03 Método 2 Sólido blanco 1-145 212 403 3.02 Método 2 Sólido blanco 1-146 139 391 3.07 Método 2 Sólido blanco 1-147 146 391 3.07 Método 2 Sólido blanco 1-148 173 391 3.06 Método 2 Sólido amarillo 1-149 120 407 3.23 Método 2 Sólido blanco 1-150 177 407 3.18 Método 2 Sólido blanco 1-151 154 398 2.89 Método 2 Sólido blanco 1-152 193 384 2.86 Método 2 Sólido blanco 1-153 171 398 2.89 Método 2 Sólido amarillo 1-154 360 4.23 Método 2 Sólido blanco 1-155 132 360 4.07 Método 7 Sólido blanco opaco 1-156 139 360 4.09 Método 3 Sólido blanco opaco 1-157 162 374 4.06 Método 5 Sólido blanco o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-158 142 374 4.23 Método 5 Sólido crema 1-159 171 374 4.25 Método 5 Sólido blanco 1-160 374 4.18 Método 3 Sólido crema 1-161 378 4.17 Método 3 Sólido blanco 1-162 156 392 4.21 Método 3 Sólido café pálido 1-163 202 442 2.94 Método 2 Sólido blanco 1-164 165 408 2.82 Método 2 Sólido blanco 1-165 408 2.15 Método 2 Sólido blanco 1-166 404 4.05 Método 3 Sólido crema 1-167 404 4.05 Método 3 Sólido blanco 1-168 descompuesto 364 3.27 Método 5 Secado por congelado 1-169 144 3.94 2.62 Método 2 Sólido beige 1-170 282 3.10 Método 3 Sólido amarillo 1-171 189 296 3.97 Método 3 Sólido amarillo brillante 1-172 137 310 4.51 Método 1 Sólido verde 1-173 130 324 1.81 Método 2 Sólido gris 1-174 340 4.02 Método 9 Sólido amarillo 1-175 75 324 3.54 Método 1 Sólido café 1-176 198 324 3.55 Método 1 Sólido blanco 1-177 112 352 2.13 Método 2 Sólido blanco 1-178 157 338 3.39 Método 1 Sólido beige 1-179 144 338 3.39 Método 1 Sólido blanco 1-180 Sólido amarillo 1-181 descompuesto 353 2.79 Método 3 Sólido amarillo pálido o. Nr Punto de [ H+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-182 367 3.31 Método 3 Sólido amarillo brillante 1-183 354 5.04 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-184 368 3.30 Método 3 Sólido blanco 1-185 384 4.45 Método 4 Sólido amarillo 1-186 269 321 3.47 Método 3 Sólido café pálido 1-187 322 4.52 Método 3 Amarillo 1-188 364 5.66 Método 3 Sólido amarillo brillante 1-189 384 4.22 Método 3 Sólido amarillo 1-190 384 4.21 Método 7 Sólido amarillo 1-191 descompuesto 400 4.48 Método 7 Sólido amarillo pálido 1-192 119 Sólido amarillo brillante 1-193 358 5.21 Método Sólido café 1-194 372 5.17 Método 3 Sólido amarillo 1-195 372 5.35 Método 3 Sólido amarillo brillante 1-196 386 5.33 Método 3 Sólido amarillo 1-197 418 5.47 Método 3 Sólido blanco 1-198 404 4.71 Método 3 Sólido blanco 1-199 136 390 2.93 Método 2 Sólido amarillo 1-200 162 390 2.94 Método 2 Sólido amarillo 1-201 342 3.35 Método 3 Sólido crema 1-202 146 406 3.07 Método 2 Sólido amarillo o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-203 173 402 2.90 Método 2 Sólido amarillo 1-204 157 397 2.75 Método 2 Sólido amarillo 1-205 456 5.69 Método 3 Sólido amarillo 1-206 209 397 2.74 Método 2 Sólido amarillo 1-207 379 2.68 Método 3 Sólido amarillo 1-208 359 3.35 Método 7 Sólido amarillo pálido 1-209 373 4.08 Método 3 Sólido amarillo 1-210 73 373 4.01 Método 3 Sólido amarillo 1-211 142 401 4.53 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-212 294 401 4.44 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-213 96 401 1.61 Método 2 Sólido blanco 1-214 326 4.26 Método 3 Sólido café 1-215 70 360 3.70 Método 1 Sólido blanco 1-216 191 360 3.67 Método 1 Sólido blanco 1-217 414 3.49 Método 7 Sólido amarillo brillante 1-218 336 5.10 Método 3 Sólido amarillo 1-219 350 5.32 Método 5 Sólido amarillo brillante 1-220 213 366 3.79 Método 3 Sólido amarillo 1-221 380 4.60 Método 4 Sólido amarillo 1-222 352 4.17 Método 5 Sólido amarillo 1-223 171 352 4.09 Método 3 Sólido amarillo 1-224 descompuesto 368 3.67 Método 4 Sólido amarillo o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-225 151 382 4.08 Método 3 Sólido amarillo 1-226 118 430 4.80 Método 3 Sólido amarillo 1-227 162 380 4.79 Método 3 Sólido amarillo 1-228 148 400 5.19 Método 3 Sólido amarillo brillante 1-229 148 366 3.94 Método 3 Sólido blanco 1-230 143 393 3.98 Método 3 Sólido amarillo 1-231 descompuesto 393 3.68 Método 3 Sólido amarillo 1-232 391 4.77 Método 3 Sólido amarillo 1-233 427 5.45 Método 4 Sólido anaranjado 1-234 428 3.94 Método 3 Sólido anaranjado 1-235 151 333 3.57 Método 5 Sólido blanco 1-236 descompuesto 334 3.50 Método 5 Sólido amarillo pálido 1-237 Sólido amarillo 1-238 130 309 4.02 Método 1 Sólido beige 1-239 120 353 4.34 Método 1 Sólido amarillo 1-240 169 339 3.73 Método 1 Sólido blanco 1-241 172 338 1.94 Método 2 Sólido blanco 1-242 (aceite) 325 2.54 Método 2 Aceite negro 1-243 166 338 2.05 Método 2 Sólido blanco opaco 1-244 122 352 2.10 Método 2 Sólido blanco 1-245 135-140 414 2.62 Método 2 Sólido blanco 1-246 350 3.50 Método 3 Sólido crema 1-247 217 587 5.02 Método 8 Sólido blanco 1-248 347 3.44 Método 3 Sólido blanco o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-249 350 3.68 Método 7 Sólido amarillo 1-250 334 3.89 Método 3 Sólido blanco 1-251 117 309 4.09 Método 3 Sólido blanco opaco 1-252 120-121 311 4.24 Método 1 Sólido beige 1-253 325 4.14 Método 3 Sólido blanco 1-254 122 306 2.37 Método 2 Sólido blanco 1-255 233 494 2.78 Método 2 Sólido amarillo 1-256 128 313 4.55 Método 1 Sólido amarillo 1-257 181 345 3.69 Método 1 Sólido blanco 1-258 390 4.35 Método 4 Aceite incoloro 1-259 323 4.62 Método 3 Sólido gris pálido 1-260 295 4.46 Método 4 Sólido blanco 1-261 293 4.70 Método 3 Sólido amarillo 1-262 338 4.75 Método 3 Sólido blanco 1-263 descompuesto 338 4.83 Método 5 Sólido verde cremoso 1-264 325 4.46 Método 3 Sólido blanco 1-265 88 325 4.52 Método 5 Sólido blanco 1-266 323 4.51 Método 3 Sólido amarillo 1-267 291 4.78 Método 3 Sólido café 1-268 321 4.85 Método 3 Sólido crema 1-269 334 5.24 Método 3 Sólido blanco 1-270 166 334 5.24 Método 5 Sólido anaranjado 1-271 500 4.41 Método 3 Sólido blanco 1-272 401 4.78 Método 3 Sólido blanco 1-273 347 4.15 Método 7 Sólido blanco o. Nr Punto de [ H+] TR (rain) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-274 descompuesto 283 4.05 Método 3 Sólido blanco 1-275 174 297 4.10 Método 5 Sólido blanco 1-276 311 4.33 Método 5 Blanco 1-277 365 4.65 Método 3 Sólido blanco 1-278 375 4.54 Método 3 Sólido blanco 1-279 116 381 4.69 Método 3 Sólido blanco 1-280 327 4.18 Método 5 Sólido blanco 1-281 83 341 4.21 Método 5 Sólido blanco 1-282 153 313 4.12 Método 3 Sólido blanco 1-283 345 4.08 Método 3 Sólido rosa pálido 1-284 190 363 4.32 Método 5 Sólido blanco 1-285 200 381 4.83 Método 5 Sólido blanco 1-286 322 3.73 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-287 397 4.99 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-288 169 323 4.30 Método 3 Sólido blanco 1-289 403 5.02 Método 3 Amarillo pálido 1-290 148 445 5.24 Método 3 Sólido blanco 1-291 352 5.16 Método 3 Sólido amarillo pálido 1-292 154 396 3.82 Método 3 Sólido blanco 1-293 209 372 4.43 Método 3 Sólido blanco 1-294 306 3.97 Método 3 Sólido blanco 1-295 359 3.31 Método 3 Sólido amarillo 1-296 151 361 3.57 Método 7 Sólido blanco opaco o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 1-297 350 4.78 Método 7 Sólido amarillo pálido 1-298 descompuesto 282 3.97 Método 3 Sólido crema 1-299 296 4.00 Método 3 Aceite café pálido 1-300 descompuesto 367 3.91 Método 3 Sólido blanco 1-301 descompuesto 374 5.13 Método 3 Sólido amarillo 1-302 375 4.01 Método 3 Sólido amarillo 1-303 310 4.14 Método 3 Sólido blanco 1-304 322 4.51 Método 7 Sólido blanco 1-306 374 4.22 Método 7 2-001 183 437 4.95 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-002 127 469 5.26 Método 3 Sólido blanco 2-003 134 455 5.13 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-004 338 3.36 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-005 367 4.07 Método 3 Sólido blanco 2-006 379 4.08 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-007 369 3.76 Método 3 Sólido blanco opaco 2-008 382 3.45 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-009 424 3.34 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-010 112 469 5.21 Método 3 Sólido blanco o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 2-011 351 4.40 Método 3 Sólido amarillo 2-012 365 4.44 Método 3 Sólido blanco 2-013 381 4.32 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-014 433 5.04 Método 3 Sólido blanco 2-015 descompuesto 401 4.66 Método 3 Sólido beige 2-016 409 4.33 Método 3 Sólido blanco 2-017 379 4.55 Método 3 Sólido café pálido 2-018 391 4.75 Método 3 Aceite amarillo pálido 2-019 413 4.49 Método 3 Goma amarilla 2-020 463 5.05 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-021 379 4.99 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-022 256 483 5.49 Método 3 Sólido blanco 2-023 366 3.32 Método 3 Goma amarilla 2-024 352 3.83 Método 3 Sólido amarillo 2-025 366 4.17 Método 3 Sólido amarillo 2-026 135 420 4.69 Método 3 Sólido blanco 2-027 377 3.72 Método 3 Sólido blanco opaco 2-028 353 3.56 Método 3 Sólido cremoso pálido 2-029 155 421 4.71 Método 3 Sólido café pálido 2-030 353 2.80 Método 3 Sólido amarillo 2-031 245 387 3.38 Método 3 Sólido amarillo o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método d£M Forma física fusión (°C) 2-032 383 3.40 Método 3 Sólido amarillo 2-033 429 4.23 Método 3 Goma amarilla 2-034 descompuesto 417 3.89 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-035 288 392 4.15 Método 3 Sólido blanco 2-036 159 396 3.67 Método 3 Sólido blanco opaco 2-037 223 Sólido blanco 2-038 140 435 4.73 Método 3 Sólido blanco 2-039 125 467 5.05 Método 3 Sólido blanco 2-040 157 Sólido amarillo pálido 2-041 descompuesto 365 3.38 Método 3 Sólido café pálido 2-042 descompuesto 469 4.91 Método 3 Sólido blanco 2-043 110 483 4.97 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-044 156 487 4.93 Método 4 Sólido blanco 2-045 descompuesto 519 5.47 Método 3 Sólido amarillo pálido 2-046 92 497 3.96 Método 8 Sólido amarillo 2-047 470 3.94 Método 3 Sólido amarillo 2-048 258 524 5.04 Método 3 Sólido blanco 2-049 403 4.27 Método 4 Sólido café ligero 2-050 421 4.39 Método 3 Sólido blanco 2-051 239 439 4.49 Método 3 Sólido blanco 2-052 439 4.59 Método 3 Sólido blanco 2-053 415 4.48 Método 3 Sólido blanco o. Nr Punto de [ H+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 2-054 429 4.42 Método 3 Aceite amarillo 2-055 390 3.59 Método 3 Sólido blanco 3-001 124 338 3.57 Método 7 Sólido amarillo pálido 3-002 Sólido blanco 3-003 125 379 4.41 Método 3 Sólido blanco 3-004 188 434 4.90 Método 3 Sólido blanco opaco 3-005 393 4.47 Método 3 Sólido blanco 3-006 131 461 5.22 Método 3 Sólido blanco 3-007 208 380 4.35 Método 3 Sólido blanco 3-008 448 5.10 Método 3 Sólido café pálido 3-009 117 462 5.20 Método 3 Sólido blanco opaco 3-010 187 Sólido blanco 3-011 descompuesto 351 2.55 Método 3 Sólido blanco 3-012 432 4.60 Método 3 Sólido crema 3-013 211 497 4.95 Método 3 Sólido blanco 3-014 432 5.35 Método 3 Sólido blanco 4-001 337 3.28 Método 3 Sólido blanco 4-002 337 3.22 Método 7 Sólido blanco 4-003 132 351 3.33 Método 7 4-004 188 353 3.20 Método 3 Sólido crema 4-005 353 3.87 Método 3 Sólido crema 4-006 367 3.94 Método 7 Sólido blanco 4-007 367 3.51 Método 7 Sólido amarillo pálido o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 4-008 381 3.79 Método 7 Sólido blanco 4-009 377 3.91 Método 7 Sólido blanco 4-010 342 4.19 Método 3 Sólido blanco 4-012 296 378 4.48 Método 3 Sólido blanco 4-013 350 5.06 Método 3 Sólido blanco 4-014 descompuesto 350 4.76 Método 3 Sólido blanco 4-015 364 5.33 Método 3 Aceite amarillo 4-016 112 418 5.09 Método 7 Sólido blanco 4-017 380 5.18 Método 3 Sólido blanco 4-018 384 4.94 Método 3 Sólido blanco 4-019 100 412 5.18 Método 3 Sólido blanco 4-020 448 5.43 Método 3 Sólido gomoso blanco 4-021 descompuesto 410 4.82 Método 3 Sólido blanco 4-022 464 5.30 Método 3 Sólido blanco 4-023 365 4.43 Método 3 Sólido beige 4-025 283 447 4.63 Método 3 Sólido blanco 4-026 393 4.41 Método 3 Sólido café 4-027 113 411 4.57 Método 3 Sólido blanco 4-028 461 5.25 Método 3 Sólido blanco 4-029 91 461 5.28 Método 3 Sólido blanco 4-030 425 5.09 Método 3 Espuma blanca 4-031 141 447 5.31 Método 3 Sólido blanco 4-032 475 5.02 Método 3 4-033 475 5.03 Método 3 4-034 253 405 4.4 Método 3 Sólido café pálido o. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 4-035 389 4.93 Método 3 Sólido amarillo pálido 4-036 405 5.29 Método 3 Aceite gomoso café 4-037 78 407 4.86 Método 3 Sólido amarillo 4-038 214 391 4.35 Método 3 Sólido beige 4-039 123 408 5.09 Método 3 Sólido blanco 4-040 113 412 4.91 Método 3 Sólido crema pálido 4-041 418 4.82 Método 3 Sólido café pálido 4-042 descompuesto 433 4.13 Método 7 Sólido amarillo 4-043 138 379 4.64 Método 3 Sólido blanco 4-044 435 4.53 Método 3 Sólido amarillo pálido 4-045 380 4.93 Método 3 Sólido blanco 4-046 282 414 3.73 Método 3 Sólido blanco 4.047 128 334 4.05 Método 7 Sólido blanco 4-048 378 4.38 Método 7 Sólido blanco opaco 4-049 138 497 4.89 Método 3 Sólido blanco 4-050 descompuesto 491 4.20 Método 3 Sólido blanco 4-051 descompuesto 509 4.88 Método 3 Sólido café pálido 4-052 499 4.39 Método 7 Sólido café pálido 4-053 485 3.85 Método 7 Sólido amarillo 4-054 Sólido crema 4-055 155 435 3.85 Método 3 Sólido crema 4-056 431 4.16 Método 3 Sólido crema 4-057 242 449 4.54 Método 3 Sólido crema o. Nr Punto de [MH+] TR (rain) Método Forma física fusión (°C) CLEM 4-058 499 5.05 Método 3 Sólido blanco 4-059 157 475 5.27 Método 3 Sólido blanco 4-060 96 Sólido blanco opaco 4-061 175 447 4.20 Método 3 Sólido crema 4-062 139 454 5.06 Método 3 Sólido blanco 4-063 471 3.56 Método 7 Sólido blanco opaco 4-064 159 443 4.43 Método 3 Sólido blanco 4-065 511 5.24 Método 3 Sólido blanco 4-066 400 4.83 Método 3 Sólido blanco 5-001 descompuesto 384 3.31 Método 3 Sólido blanco opaco 5-002 164.7 398 3.24 Método 3 Sólido blanco 5-003 descompuesto 322 4.33 Método 3 Sólido blanco 5-004 377 4.2 Método 3 Goma crema pálido 5-005 96 447 5.16 Método 3 Sólido blanco 5-006 100 397 4.71 Método 3 Sólido blanco 5-007 350 4.75 Método 3 Aceite incoloro 5-008 102 436 5.11 Método 3 Sólido blanco 5-009 473 4.97 Método 3 Sólido blanco 5-010 118 298 2.37 Método 2 Sólido blanco 5-011 326 2.96 Método 3 Sólido café pálido 5-012 257 2.72 Método 3 Sólido blanco 5-013 347 4.26 Método 3 Sólido blanco 5-014 308 3.92 Método 5 Sólido anaranjado o. Nr Punto de [ H+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM -015 350 3.75 Método 5 Sólido amarillo pálido -016 descompuesto 306 3.93 Método 3 Sólido café pálido -017 descompuesto 306 3.84 Método 3 Sólido verde pálido -018 281 320 4.37 Método 3 Sólido amarillo pálido -019 382 5.31 Método 3 Sólido amarillo pálido 5-020 232 397 4.21 Método 3 Sólido crema 5-021 descompuesto 307 3.31 Método 3 Jarabe 5-022 307 2.93 Método 3 Sólido beige 5-023 descompuesto 384 3.51 Método 3 Sólido crema 5-024 284 398 3.53 Método 3 Sólido crema 5-025 398 3.72 Método 3 Sólido crema 5-026 descompuesto 338 4.43 Método 5 Sólido amarillo brillante 5-027 descompuesto 347 4.08 Método 7 Sólido blanco 5-028 364 4.87 Método 3 Sólido blanco 5-029 234 307 3.89 Método 3 Sólido amarillo pálido 5-030 324 4.4 Método 3 Sólido crema 5-031 134 322 4.72 Método 3 Sólido amarillo 5-032 382 4.04 Método 3 Sólido blanco 5-033 376 5.35 Método 3 Sólido blanco 5-034 421 4.44 Método 3 Sólido crema pálido Co. Nr Punto de [MH+] TR (min) Método Forma física fusión (°C) CLEM 5-035 169 406 5.04 Método 3 Sólido blanco 5-036 394 4.96 Método 3 Sólido blanco 5-037 217 380 4.57 Método 3 Sólido crema 5-038 141 Sólido crema 5-039 276 361 4.52 Método 3 Sólido blanco 5-040 111 393 4.87 Método 3 Sólido crema 5-041 130 362 4.85 Método 3 Sólido blanco 5-042 412 5.73 Método 3 Amarillo pálido 5-043 descompuesto 365 4.57 Método 3 Sólido amarillo pálido 5-044 395 4.51 Método 3 Sólido gomoso café 5-045 378 4.06 Método 3 Sólido blanco 5-046 370 4.08 Método 4 Sólido blanco 5-047 349 4.37 Método 3 Sólido blanco 5-048 441 5.22 Método 3 Aceite incoloro 5-049 318 4.39 Método 3 Sólido gris pálido 5-050 407 3.66 Método 3 Sólido blanco 5-051 166 410 2.63 Método 2 Sólido gris 6-001 175 341 5.54 Método 2 Sólido beige descompuesto = producto descompuesto en el curso determinación .
D. Ejemplos farmacológicos Los compuestos proporcionados en la presente invención son moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Estos compuestos aparecen para potenciar las respuestas de glutamato al enlazar a un sitio alostérico diferente al sitio de enlace de glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentración de glutamato se incrementa cuando los compuestos de la fórmula (I) se presentan. Los compuestos de la fórmula (I) se espera que tengan su efecto s ub s t an c i a lmen t e en mGluR2 en virtud de su habilidad para alcanzar la función del receptor. El comportamiento de los moduladores alostéricos positivos probados en mGluR2 usando el método de ensayo de enlace [35S]GTPxS descrito a continuación y que es adecuado para la identificación de tales compuestos, y más particularmente los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) , se muestran en la Tabla 4.
Ensayo del enlace [35S3GTPyS El enlace [35S]GTPyS es un ensayo basado en la membrana funcional usando para el estudio de la función del receptor de acoplamiento de la proteina G (GPCR) por ello la incorporación de una forma no hidrolizable de GTP, se mide [35S]GTPyS ( 5 ' - 1 r i f o s f a t o de guanosina, etiquetado con 35S que emite gamma) . La subunidad a de proteina G cataliza el cambio de guanosina 5'-difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) y una activación del GPCR por un agonista, [ S]GTPyS, se vuelve a incorporar y no se puede desdoblar para continuar el ciclo de intercambio (Harper (1998) Currrent Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.) . La cantidad de incorporación de [35S]GTPyS radioactivo es una medición directa de la actividad de la proteina G y por lo tanto la actividad del agonista se puede determinar. Los receptores mGluR2 se muestran para acoplarse preferencialmente a la proteina Gai , un acoplamiento preferencial para este método, y por lo tanto se usa ampliamente para estudiar la activación del receptor de los receptores mGluR2 tanto en lineas celulares recombinan t e s como en tejidos ( S cha f fhau s e r et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser et al (1998) Mol. Pharmacol. 53:228-33) . Se describe en la presente el uso del ensayo de enlace [ 5S]GTPyS usando membranas de células transí ectadas con el receptor mGluR2 de humano y adaptadas de Schaffhauser et al ( (2003) Mol. Pharmacol. 4:798-810) para la detección de las propiedades de modulación alostérico positivas (PAM) de los compuestos de la esta invención .
Preparación de membrana Se cultivaron células CHO hasta pre-conf luencia y se estimulan con butirato 5 mM por 24 horas, antes de lavar en PBS, y luego colectar por raspado en solución amortiguadora de homogeni zación (solución amortiguadora Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, 4°C) . los Usados celulares se homogeni zaron brevemente (15s) usando un homogeni zador ult ra-turrax . El homogenado se centrifugó a 23 500 x g por 10 minutos y el sobrenadante se descartó. El paletizado se volvió a suspender en Tris-HCl 5 mM, pH 7.4 y se centrifugó de nuevo (30 000 x g, 20 min, 4°C) . El paletizado final se volvió a suspender en HEPES 50 mM, pH 7.4 y se almacena a -80°C en alícuotas apropiadas antes de usar. La concentración de proteína se determinó por el método Bradford (Bio-Rad, USA) con albúmina de suero de bovino como estándar.
Ensayo de enlace [35S] GTPyS La medición de moduladores alostéricos positivos mGluR2 en membranas que contienen mGluR2 humano se realizó usando membranas congeladas que se descongelaron y homogeni zaron brevemente antes de la pre-incubación en microplacas de 96 pozos (15 g/pozo de ensayo, 30 minutos, 30°C) en solución amortiguadora de ensayo (HEPES 50 mM pH 7.4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM, 50 µ? GDP, 10 vq/ml saponina), con concentraciones incrementadas de modulador alostérico positivo (desde 0.3 nM hasta 50 µ?) y ya sea una concentración predeterminada mínima de glutamato (ensayo PA ) , o sin agregar glutamato. Para el ensayo PAM, las membranas se incubaron previamente con glutamato a una concentración EC25, esto es, una concentración que da 25 % de la respuesta máxima al glutamato, y está de acuerdo con los datos publicados (Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol . 375:277-294). Después de la adición de [35S]GTPyS (0.1 nM, f.c.) para alcanzar un volumen de reacción total de 200 µ?, las micoplacas se agitaron brevemente y se incubaron además para permitir la incorporación de [35S]GTPyS en la activación (30 minutos, 30°C) . La reacción se detuvo por filtración al vacío rápida sobre una microplaca de placas filtro de fibra de vidrio (placas filtro Unifilter 96 pozos GF/B, Perkin-Elmer , Downers Grove, USA) usando un cosechador de células de placa de 96 pozos (Filtermate, Perkin-Elmer, USA), y luego al lacar tres veces con 300 µ? de solución amortiguadora de lavado enfriada en hielo (Na2P04.2H20 10 mM, NaH2P04-H20 10 mM, pH = 7.4). Los filtros se secaron entonces al aire, y se agregó 40 µ? de cóctel de escintilación líquido (Microscint-O) a cada pozo, y se midió el [35S]GTPyS enlazado a la membrana en un lector de placa de escintilación de 96 pozos (Top-Count, Perkin-Elmer, USA). Se determinó el enlace [35S]GTPyS no específico en presencia de 10 µ? de GTP frío. Cada curva se realizó al menos una vez usando muestra por duplicado por punto de datos y a 11 concentraciones .
Análisis de datos Las curvas de respuesta a la concentración de compuestos representativos de la presente invención en presencia de EC25 agregado deglutamato agonista de mGluR2 para determinar la modulación alostérica positiva (PAM), se generó usando el software Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San Diego, USA) . Las curvas se colocaron para una ecuación lógica de cuatro parámetros (Y = Fondo + (Parte superior/Fondo) /( 1+10A ( (LogEC50-X) *Pendiente Hill) lo que permite la determinación de los valores EC50.
Tabla 8. Datos farmacológico para compuestos de acuerdo a la invención . Todos los compuestos se probaron en presencia de agonista mGluR2, glutamato a una concentración EC25 predeterminada, para determinar la modulación alostérica positiva (GTPyS-PAM) . Los valores mostrados son promedios de valores duplicados de 11 curvas de respuesta a la concentración, a partir de al menos un experimento. Todos los compuestos muestran un valor PEC50 de más de 5.0, desde 5.1 (actividad débil) hasta 7.6 (actividad muy alta) . El error de determinación del valor pEC50 para un experimento sencillo se estimó para ser de alrededor de 0.3 unidades GTPgS GTPgS - hR2 - hR2 Co. Nr. Co. Nr. PAM PAM pECso pECso 1-093 7.6 1-086 7.2 5-020 7.6 1-092 7.2 1-204 7.6 1-144 7.2 1-202 7.5 1-146 7.2 4-065 7.5 1-199 7.2 4-066 7.5 4-031 7.2 1-140 7.4 1-267 7.1 1-196 7.4 1-289 7.1 5-033 7.4 5-039 7.1 4-062 7.4 1-134 7.1 4-039 7.4 2-048 7.1 1-151 7.4 4-019 7.1 1-145 7.4 1-147 7.1 1-268 7.3 1-228 7.1 4-016 7.3 1-143 7.1 1-188 7.3 1-200 7. 1 1-124 7.3 1-165 7.1 5-041 7.3 1-163 7.1 1-153 7.3 1-150 7.1 1-149 7.3 1-010 7.0 5-019 7.3 1-270 7.0 4-022 7.3 1-014 7.0 1-148 7.3 1-115 7.0 1-206 7.3 4-015 7.0 4-060 7.3 4-035 7.0 1-194 7.2 4-028 7.0 1-141 7.2 1-152 7.0 1-117 7.2 1-025 7.0 4-014 7.2 1-172 6.9 1-287 7.2 1-285 6.9 GTPgS GTPgS - hR2 - hR2 o. Nr. Co. Nr. PAM PAM pECso pECso 1-187 6.9 1-218 6.7 1-024 6.9 5-026 6.7 1-013 6.9 1-219 6.7 1-195 6.9 1-133 6.7 1-272 6.9 3-014 6.7 4-020 6.9 2-026 6.7 4-045 6.9 1-301 6.7 4-017 6.9 1-259 6.7 4-037 6.9 1-040 6.7 5-018 6.9 5-042 6.7 4-041 6.9 1-261 6.7 1-226 6.9 5-038 6.7 1-049 6.9 4-021 6.7 4-064 6.9 4-049 6.7 4-029 6.9 5-048 6.7 1-256 6.8 2-017 6.7 1-290 6.8 1-297 6.7 1-269 6.8 1-008 6.6 1-042 6.8 5-016 6.6 1-039 6.8 5-003 6.6 1-123 6.8 1-277 6.6 1-164 6.8 5-051 6.6 3-009 6.8 1-041 6.6 2-022 6.8 1-205 6.6 1-271 6.8 5-036 6.6 2-003 6.8 5-008 6.6 1-004 6.8 4-036 6.6 2-006 6.8 2-029 6.6 1-067 6.8 1-183 6.6 1-083 6.7 2-043 6.6 GTPgS GTPgS - hR2 - hR2 o. Nr. Co. Nr. PAM PAM pECs pECS(, 4-058 6.6 4-012 6.4 1-197 6.6 4-038 6.4 4-059 6.6 5-037 6.4 3-004 6.6 1-237 6.4 1-068 6.6 4-040 6.4 1-258 6.5 1-221 6.4 1-112 6.5 1-162 6.4 1-180 6.5 4-033 6.4 1-266 6.5 5-025 6.4 5-028 6.5 5-034 6.4 1-142 6.5 1-190 6.4 1-030 6.5 1-247 6.4 1-278 6.5 1-005 6.4 5-027 6.5 1-073 6.4 1-111 6.5 1-064 6.4 5-040 6.5 1-120 6.3 1-203 6.5 2-011 6.3 1-022 6.5 1-026 6.3 3-008 6.5 1-027 6.3 2-002 6.5 1-158 6.3 4-047 6.5 1-159 6.3 1-006 6.5 1-192 6.3 1-058 6.5 1-253 6.3 1-191 6.5 1-167 6.3 4-032 6.4 5-013 6.3 1-012 6.4 1-171 6.3 1-157 6.4 1-291 6.3 1-007 6.4 1-094 6.3 1-279 6.4 1-230 6.3 1-105 6.4 4-018 6.3 1 1 GTPgS GTPgS - hR2 - hR2 o. Nr. Co. Nr. PAM PAM pECsi, pEC5(, 1-121 6.3 1-161 6.2 1-156 6.3 1-003 6.2 1-154 6.3 1-036 6.2 4-043 6.3 2-005 6.2 5-047 6.3 1-057 6.2 1-227 6.3 1-273 6.2 4-051 6.3 1-071 6.2 1-169 6.3 4-052 6.2 2-040 6.3 1-070 6.2 1-066 6.3 1-019 6.1 2-045 6.3 1-239 6.1 4-005 6.3 1-214 6.1 4-006 6.3 1-085 6.1 4-009 6.3 1-170 6.1 1-155 6.3 5-017 6.1 1-095 6.2 1-282 6.1 1-113 6.2 1-283 6. 1 1-021 6.2 2-028 6.1 1-136 6.2 2-013 6.1 1-284 6.2 1-138 6.1 1-126 6.2 2-025 6.1 1-119 6.2 1-255 6.1 1-106 6.2 1-032 6.1 1-160 6.2 1-245 6.1 1-233 6.2 1-090 6.1 2-042 6.2 1-186 6.1 1-116 6.2 1-038 6.1 2-053 6.2 2-020 6.1 1-21 1 6.2 2-014 6.1 2-016 6.2 1-035 6.1 GTPgS GTPgS - hR2 - hR2 o. Nr. Co. Nr. PAM PAM pECso pECso 2-039 6.1 1-265 5.9 5-023 6.1 5-032 5.9 1-114 6.0 1-208 5.9 1-210 6.0 1-209 5.9 1-017 6.0 1-055 5.9 1-263 6.0 1-234 5.9 1-135 6.0 1-220 5.9 1-137 6.0 1-224 5.9 1-099 6.0 2-015 5.9 2-035 6.0 2-021 5.9 5-043 6.0 1-198 5.9 1-122 6.0 5-007 5.9 1-288 6.0 4-027 5.9 5-044 6.0 4-030 5.9 4-042 6.0 1-292 5.9 1-185 6.0 1-302 5.9 1-212 6.0 3-002 5.9 4-057 6.0 3-012 5.9 1-048 6.0 1-034 5.9 2-037 6.0 1-102 5.8 2-010 6.0 1-097 5.8 1-060 6.0 1-096 5.8 2-007 6.0 1-009 5.8 1-063 6.0 1-274 5.8 5-001 6.0 1-174 5.8 1-065 6.0 1-280 5.8 1-046 5.9 5-015 5.8 1-260 5.9 1-250 5.8 1-251 5.9 1-166 5.8 1-275 5.9 1-264 5.8 GTPgS GTPgS - hR2 - hR2 o. Nr. Co. Nr. PAM PAM pECS(, pECso 1-262 5.8 1-300 5.7 5-049 5.8 1-304 5.7 1-091 5.8 4-013 5.7 5-035 5.8 1-132 5.7 4-026 5.8 1-225 5.7 5-021 5.8 1-037 5.7 2-049 5.8 5-005 5.7 2-044 5.8 5-009 5.7 4-061 5.8 2-004 5.7 1-189 5.8 4-001 5.7 3-010 5.8 4-048 5.7 1-231 5.8 1-018 5.6 2-008 5.8 1-110 5.6 4-007 5.8 1-047 5.6 1-072 5.8 1-088 5.6 4-008 5.8 1-276 5.6 1-296 5.8 1-254 5.6 1-082 5.7 2-018 5.6 1-052 5.7 1-031 5.6 1-103 5.7 1-033 5.6 1-223 5.7 1-131 5.6 1-011 5.7 4-044 5.6 1-118 5.7 3-006 5.6 1-104 5.7 2-050 5.6 5-014 5.7 5-024 5.6 1-016 5.7 1-293 5.6 1-236 5.7 1-056 5.6 2-024 5.7 1-069 5.6 4-010 5.7 1-217 5.6 2-033 5.7 1-179 5.5 GTPgS GTPgS - hR2 - hR2 o. Nr. Co. INr. PAM PAM pECsn pECso 1-101 5.5 2-055 5.4 1-215 5.5 1-306 5.4 1-238 5.5 5-045 5.4 1-128 5.5 5-006 5.4 1-182 5.5 3-013 5.4 1-089 5.5 2-052 5.4 1-303 5.5 1-295 5.4 1-248 5.5 1-078 5.4 1-107 5.5 4-002 5.4 4-034 5.5 1-076 5.4 2-051 5.5 4-003 5.4 2-001 5.5 1-079 5.3 2-046 5.5 1-059 5.3 1-294 5.5 1-176 5.3 2-041 5.5 1-053 5.3 4-004 5.5 5-004 5.3 4-053 5.5 1-125 5.3 1-077 5.4 1-109 5.3 1-015 5.4 1-193 5.3 1-087 5.4 4-023 5.3 1-298 5.4 2-047 5.3 1-201 5.4 2-054 5.3 1-246 5.4 4-056 5.3 1-184 5.4 2-038 5.3 1-286 5.4 1-074 5.3 2-034 5.4 1-075 5.3 1-249 5.4 4-063 5.3 1-139 5.4 1-081 5.2 1-177 5.4 1-252 5.2 1-242 5.4 1-168 5.2 GTPgS - hR2 o. Nr. PAM pECso 1-108 5.2 5-01 1 5.2 2-019 5.2 1-173 5.2 5-030 5.2 5-031 5.2 1-244 5.2 4-024 5.2 3-007 5.2 2-027 5.2 1-061 5.2 2-009 5.2 5-002 5.2 1-062 5.2 1-084 5.1 1-050 5. 1 5-010 5.1 1-127 5.1 1-098 5.1 1-181 5.1 1-281 5.1 1-222 5.1 1-235 5.1 5-029 5.1 1-129 5.1 1-229 5.1 1-213 5.1 3-011 5.1 E. Ejemplos de composición "Ingrediente activo" (a. i.) como se usa a lo largo de estos ejemplos se refiere a un compuesto final de la fórmula (i) , las sales de adición ácido o de base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquimicamente isoméricas del mismo, la forma de N-óxido del mismo, una sal de amonio cuaternario del mismo y profármacos del mismo. Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son como sigue: 1. Comprimidos Ingrediente activo 5 a 50 mg Fosfato de di-calcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de papa ad 200 mg En este Ejemplo, el ingrediente activo se puede reemplazar con la misma cantidad de cualesquiera de los compuestos de conformidad con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualesquiera de los compuestos e emplificados . 2. Suspensión Una suspensión acuosa se prepara para administración de modo que cada 1 mililitro contiene 1 hasta 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetil celulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua ad 1 mi. 3. Inyectable Una composición parenteral se prepara al agitar 1.5% en peso de ingrediente activo de la invención en 10% por volumen de propilen glicol y agua.
. Ungüento Ingrediente activo 5 a 1000 mg Alcohol de estearilo 3 g Lanolina 5 g Petróleo blanco 15 g Agua ad 100 g En este Ejemplo, el ingrediente activo se puede reemplazar con la misma cantidad de cualesquiera de los compuestos de conformidad con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualesquiera de los compuestos ejemplificados. Las variaciones razonables no deben apreciarse como una salida del alcance de la invención. Será obvio que la invención asi descrita puede variarse en muchas formas por aquellos expertos en el arte.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición ácida o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquimicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, caracterizado porque V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente y un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado o no saturado bivalente que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono ; M1 se selecciona del grupo de hidrógeno; ciclo alquilo C3-7; arilo; alquilcarbonilo; alquiloxi; ariloxi; arilalquiloxi ; arilcarbonilo ; hexahidrotiopiranilo; y Het1; se selecciona del grupo de un enlace covalente; -0-; - -OCH2CH2 - ; -OCH2CH20-; -OCH2CH2OCH2 - ; -S-; -NR7-; -NR7cicloC3_7; -NR7CH2CH2-; -OCH2CH2N ( R7 ) CH2- ; -CH2-; - -CH2CH2CH2; -C=C-; -C=0-; y -C (R8) =C (R9) -; en donde cada uno de R , independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo Ci_3; y en donde R8 y R9, independientemente uno del otro, se seleccionan del grupo de hidrógeno, halo y alquilo Ci-3; R2 y R3 son cada uno independientemente uno del otro hidrógeno, halo, o alquilo; A es Het2 o fenilo, en donde cada radical está opcionalmente substituido con n radicales R4, en donde n es un entero igual a cero, 1, 2 ó 3; R4 se selecciona del grupo de halo; ciano; hidroxi; oxo; formilo; etanoilo; carboxilo; nitro; tio; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo ; alquiloxicarbonilo ; alquiloxicarbonilalquilo ; alquilcarbonilo ; alquilcarboniloxi ; alquilcarbonilalquiloxi; polihalo alquilo C1-3 ; polihalo alquiloxi Ci-3; polihalo alquiltio Ci_3; alquiltio; alquilsulfonilo ; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi ; Het3-oxialquiloxi ; Het3-carbonilo; Het3-carbonilalquilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi ; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; 0-alquil-NRaRb; -C(=0)- NRaR ; -C (=0) -alquil-NRaRb; y O-alquil-C (=0) -NRaRb; en donde Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd, y C(=0) alquil- NRcRd, en donde Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente -X1-Ci-6-X2- en donde Ci-6 es un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado o no saturado que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono y X1 y X2 son cada uno independientemente C, 0, o NH; en donde el radical bivalente está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihalo alquilo Ci-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo y etanoilo; Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo ; y piridinilo; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci-3, polihalo alquilo Ci-3, polihalo alquiloxi Ci-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, y alquiloxi Ci_3; Het2 se selecciona del grupo de piperazinilo; piperidinilo ; tienilo; furanilo; lH-indazolilo; 1H-benzimidazolilo; 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo; 2, 5-diaza-biciclo [ 2.2.1 ] heptilo ; pirrolidinilo ; azetidinilo ; 2,7-diaza-espiro- [3.5] nonilo; piridinilo; pirazolilo; indolinilo; 1H-indolilo; lH-indazolilo ; benzomorfolinilo ; tiazolilo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo ; 3, 9-diaza-espiro [5.5] undecilo;
1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahidro-benzo [f] quinolinilo; 1,2,3,4,4a, 10a-hexahidro-benzo [5,6] [ 1 , 4 ] dioxino [ 2 , 3-c]piridinilo; 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-indeno [2, l-c]piridinilo;
2,3,4, 9-tetrahidro-lH-p-carbolinilo; 1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [ 4 , 5 ] furo [2 , 3-c] piridinilo; 1, 2, 3, -tetrahidro-benzo [4,5] tieno [2, 3-c] piridinilo; [ 1 , 4 ] diazepilo; isoxazolilo; indanilo; e indolilo; Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolilo; pirrolidinilo ; piperazinilo; triazolilo; tetrazolilo; indolilo; tienilo; furanilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1 , 1-dióxido; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo ; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo ; isoxazolilo; imidazolilo; pirazolilo; benzoimidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo ; benzotiazolilo ; benzofuranilo; benzomorfolinilo; 1,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolinilo ; tionaftilo; indolilo; indolinilo; quinolilo; isoquinolilo ; quinoxalilo; ftalazilo; benzo [ 1 , 3 ] dioxilo ; y quinazolilo; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci-6, polihalo alquilo Ci-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di (alquil) amino, y alquiloxi d-3; arilo es naftilo, fenilo, o bifenilo; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci_3, polihalo alquilo Ci- 3 , polihalo alquiloxi Ci-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, etiloxicarbonilo, y alquiloxi Ci-3; alquilo es un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono; o es radical hidrocarburo saturado desde 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede opcionalmente substituirse con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihalo alquilo Ci_3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, carbamoil; fenilo; y un radical bivalente -OCH2CH20-; y alquenilo es alquilo, que contiene adicionalmente uno o más enlaces dobles. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente; -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2- ; -CH2-CH=CH-; -CH2- CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3) -CH2-; -CH ( CH3 ) -CH2-CH2-CH2- ; -CH2-CH (CH3) -CH2-CH2-; y -CH2-CH2-CH (CH3) -CH2- .
3. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1. a 2, caracterizado porque M1 se selecciona del grupo de hidrógeno; ciclo alquilo C3-7; fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; furanilo; y piridinilo; en donde cualesquiera de los radicales está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo Ci_3; polihalo alquilo Ci_3; polihalo alquiloxi Ci-3; y alquiloxi Ci_3.
4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque V1-M1 se selecciona del grupo de -CH2-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH (CH3) -CH3; -CH (CH3) -CH2-CH2-CH3; -CH2-CH (CH3-) CH2-CH3; -CH2-CH2-CH (CH3) -CH3; o V1 se selecciona del grupo de enlace covalente; -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; y -CH2-CH=CH-; y M1 se selecciona del grupo de ciclopropilo ; ciclopentilo ; ciclohexilo; fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; furanilo; y piridinilo; en donde cada radical M1 está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo C1-3 ; polihalo alquilo Ci_3; polihalo alquiloxi Ci_3; y alquiloxi C1-3 .
5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, o metilo.
6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -0-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH20-; -OCH2CH2OCH2-; -NR7-; -NR7CH2-; -NR cicloC3-7 ; OCH2CH2N ( R7 ) CH2- ; -CH2CH2-; -C=C-; -C=0- y -CH=CH-; en donde cada uno de R7, independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo Ci_3.
7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A se selecciona del grupo de fenilo, piperazinilo , y piperidinilo .
8. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo de halo; ciano; hidroxi; etanoilo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo ; alquiloxicarbonilo ; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi ; alquilcarbonilalquiloxi ; polihalo alquilo Ci-3; polihalo alquiloxi Ci-3; polihalo alquiltio Ci-3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo ; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi ; Het3-oxialquiloxi ; Het3-carbonilo; Het3-tioalquilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi ; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquilo-NRaRb; 0-alquilo-NRaRb; -C(=0)-NRaRb; -C (=0) -alquilo-NRaRb; y O-alquilo-C (=0) -NRaRb; en donde Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquilo-NRcRd y C (=0) alquilo- NR°Rd, en donde Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente -Xi-Ci-6-X2- en donde Ci-6 es un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado o no saturado que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono y X1 y X2 son cada uno independientemente C u 0.
9. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH2CH2-0-; -0-CH2-0-; y -0-CH2CH2-0-.
10. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en donde cada radical Het1 está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes polihalo alquilo Ci_3.
11. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo ; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo ; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1 , 1-dióxido ; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo, oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo ; benzotienilo; benzofuranilo; 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro- isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazilo; y benzo [ 1 , 3 ] dioxilo; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci-6, polihalo alquilo C1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di (alquil ) amino, y alquiloxi C1-3.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH- ; -CH2-CH2-CH2-CH2- ; -CH2-CH- (CH3) CH2-; -CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH ( CH3- ) CH2-CH2- ; y -CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-; M1 se selecciona del grupo de hidrógeno; ciclo alquilo C3_ 7; fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; furanilo, y piridinilo; en donde M1 está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo C1-3; polihalo alquilo Ci_3; polihalo alquiloxi C1-3; y alquiloxi Ci-3; L se selecciona del grupo de enlace covalente; -0-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH20-; -OCH2CH2OCH2- ; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7cicloC3-7; -OCH2CH2N ( R7 ) CH2- ; -CH2CH2-; -C=C-; -C=0- y -CH=CH-; en donde cada uno de R7, independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3; R2 y R3 son cada uno independientemente uno del otro hidrógeno, halo, o alquilo; A se selecciona del grupo de fenilo, piperazinilo, y piperidinilo, en donde cada radical está opcionalmente substituido con n radicales R4, en donde n es un entero igual a cero, ó 1; R4 se selecciona del grupo de halo; ciano; hidroxi; etanoilo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo ; alquiloxicarbonilalquilo ; alquilcarbonilo ; alquilcarboniloxi ; alquilcarbonilalquiloxi ; polihalo alquilo C1-3 ; polihalo alquiloxi C1-3 ; polihalo alquiltio C1-3 ; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo ; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi ; Het3-oxialquiloxi ; Het3-carbonilo ; Het3-tioalquilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi ; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquilo-NRaRb; 0-alquilo-NRaRb; -C(=0)-NRaRb; -C (=0) -alquilo-NRaRb; y O-alquil-C (=0) -NRaRb; en donde Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3 alquilo, alquilsulfonilo, alquilo-NRcRd y C (=0) alquilo-NRcRd, en donde Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente se selecciona del grupo de -CH2CH2-0-; -0-CH2-0-; y -0-CH2CH2-0- ; Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo ; y piridinilo; en donde cada radical Het1 está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes polihalo alquilo C1-.3 ; Het2 se selecciona del grupo de piperazinilo; piperidinilo; tienilo; furanilo; lH-indazolilo; 1H-benzimidazolilo; 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo; 2, 5-diaza-biciclo [ 2.2.1 ] heptilo ; pirrolidinilo ; azetidinilo; 2,7-diaza-espiro [3.5] nonilo; piridinilo; pirazolilo; indolinilo; 1H-indolilo; lH-indazolilo ; benzomorfolinilo; tiazolilo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; 3, 9-diazaespiro [5.5] undecilo; 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahidro-benzo- [f]quinolinilo; 1,2,3,4,4a, 10a-hexahidro-benzo [5,6] [ 1 , 4 ] dioxino [ 2 , 3-c] -piridinilo; 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-indeno [ 2 , 1-c] piridinilo ; 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-p-carbolinilo; 1,2,3, 4 -tetrahidro-benzo [4,5]furo[2,3-c]piridinilo; 1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [4, 5] tieno [2, 3-c] piridinilo; [l,4]diazepilo; isoxazolilo; indanilo; e indolilo; Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidro-tiopiran-1 , l-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo ; benzotienilo; benzofuranilo ; 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazilo; y benzo [ 1 , 3 ] dioxilo ; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro, se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci-6, polihalo alquilo Ci_3, ciano, hidroxi, oxo, etanoilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono- y di (alquil) amino, y alquiloxi C i_3 ; arilo es fenilo o bifenilo; en donde cada radical está opcionalmente substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes , cada uno independientemente uno del otro se selecciona del grupo de halo, alquilo Ci-3 , polihalo alquilo C1- 3 , polihalo alquiloxi Ci_ 3 , ciano, nitro, etiloxicarbonilo, y alquiloxi Ci_3 ; y alquilo es un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono; o es radical hidrocarburo saturado desde 4 hasta 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo recto o ramificado, saturado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono; en donde cada átomo de carbono puede opcionalmente substituirse con uno o más radicales seleccionados del grupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoilo, fenilo, y un radical bivalente -OCH2CH2O- .
13. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se selecciona del grupo de: 4- (4- (N-acetilmetil) fenil) -3-ciano-l- (3-metilbutil ) piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 1-179); - 4- ( 3 , 4-dimetoxifenil ) -3-ciano-l- ( 3-metilbutil ) piridin- 2(lH)-ona (compuesto 1-110); 3-ciano-4- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -1- (3-metilbutil ) piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 1-114); 3-ciano-4- ( 4-hidroxipropilfenil ) -1- (3-metilbutil ) piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 1-095); - 3-ciano-4- (4-metoximetilfenil) -1- (3-metilbutil) piridin-2(lH)-ona (compuesto 1-103); 3-ciano-4- (2-fluoro-4-metoxifenil ) -1- (3-metilbutil ) piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 1-113); - 3-ciano-4- (4- (N-morfolil) fenil) -1- (3-metilbutil ) piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 1-223); 3-ciano-l- ( 3-metilbutil ) -4- ( feniletinil ) piridin-2 (1H) -ona (compuesto 1-267); 3-ciano-l-butil-4- [4- ( 2-metil-piridin-4 -iloxi ) -fenil] -piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 1-064); y 3-ciano-l-ciclopropilmetil-4 - ( 4-fenil-piperidin-l-il ) -piridin-2 ( 1H) -ona (compuesto 4-047).
14. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque existe como isómeros ópticos, en donde el compuesto es ya sea la mezcla racémica o el isómero óptico individual.
15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14 caracterizado porque es para uso como un medicamento.
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir una condición en un mamífero, incluyendo un humano, el tratamiento o prevención del cual se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores aloestéricos positivos mGluR2.
18. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 para la manufactura de un medicamento para tratar, o prevenir, aliviar, controlar o reducir el riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato en un mamífero, incluyendo un humano, el tratamiento o prevención del cual se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de moduladores aloestéricos positivos mGluR2.
19. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 17 y 18 en donde la condición o trastorno es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con substancias, trastornos alimenticios, trastornos del humor, migraña, epilepsia, o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos congnitivos, neurodegeneracion, neurotoxicidad e isquemia.
20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, seleccionado del grupo de agorafobia, transtorno de ansiedad generalizado (GAD) , trastorno obsesivo compulsivo (OCD) , trastorno del pánico, trastorno de tensión post-traumático (PTSD), fobia social y otras fobias.
21. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastornó psicótico inducido por substancias .
22. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad seleccionado del grupo de trastorno de personalidad obsesivo compulsivo y trastorno de esquizotipo, esquizoide.
23. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno de sistema nervioso central es un trastorno relacionado con substancias seleccionado del grupo de abuso de alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia al alcohol, delirio por retiro de alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, dependencia de anfetaminas, abstinencia a las anfetaminas, dependencia de cocaína, abstinencia a la cocaína, dependencia de nicotina, retiro de nicotina, dependencia del opioide y abstinencia al opioide.
24. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno alimenticio seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del humor inducido por substancias.
26. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno del sistema nervioso central es migraña.
27. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, ausencias típicas, convulsiones toniclónicas generalizadas, epilepsia parcial con o sin deterioro de conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcialis continua, y otras formas de epilepsia.
28. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno de la niñez es el trastorno de déficit de atención/hiperactividad .
29. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por substancias, demencia, demencia debido a la enfermedad del VIH, demencia debido a la enfermedad de Huntington, demencia debido al mal de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por substancias y discapacidad cognitiva leve.
30. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia .
31. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 17 a 30, en donde los moduladores aloestéricos positivos de mGluR2 tienen un ED50 de alrededor de 1 µ o menos.
32. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un rastreador para imágenes de un receptor de glutamato metabotropico.
33. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con un agonista ortoestérico de mGluR2 para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir una condición como se cita en cualesquiera de las reivindicaciones 17 a 30, en un mamífero, incluyendo un humano, el tratamiento o prevención del cual se afecta o facilita por el efecto neuromodulador de los moduladores aloestéricos .
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