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ES2338234T3 - Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas. - Google Patents

Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas. Download PDF

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ES2338234T3
ES2338234T3 ES04794973T ES04794973T ES2338234T3 ES 2338234 T3 ES2338234 T3 ES 2338234T3 ES 04794973 T ES04794973 T ES 04794973T ES 04794973 T ES04794973 T ES 04794973T ES 2338234 T3 ES2338234 T3 ES 2338234T3
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ES
Spain
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aliphatic
optionally substituted
ring
atoms
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Application number
ES04794973T
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English (en)
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Juan-Miguel Jimenez
Jeremy Green
Huai Gao
Young-Choon Moon
Guy Brenchley
Ronald Knegtel
Francoise Pierard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: X es una cadena de alquilideno C1-C3 opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CONR'', NR''CO, SO, SO2 NR''SO2, SO2NR'', O, S o NR''; R1 y R2, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de uno de los siguientes grupos: **(Ver fórmula)** en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos y la cadena de alquilideno C1-C3 de X, están cada uno opcional e independiente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con y apariciones de -WRy, en donde y es 0-5; y en donde uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles del anillo formado por R1 y R2 tomados juntos están opcionalmente sustituidos con -R3; cada aparición de W es, de modo independiente, un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S o NR; y cada aparición de Ry está seleccionada, de modo independiente, de R'', halógeno, NO2 o CN o -WRy es =O, =S o =NR''; T es CHR'', CH2CH(R''), -S(=O)2, C(=O), CHR''CH2; CH2CH2CH2 o CH2CHR''CH2; n es 0 ó 1; Cy1 es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy1 está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con x apariciones independientes de -QRx; en donde x es 0-5; y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R4; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2 NRSO2, SO2NR NRSO2NR O, S o NR; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de R'', halógeno, NO2, CF3 o CN, o -QRX es =O, =S o =NR''; cada aparición de R3 y R4 es, de modo independiente, R'', -COR'', -CO2(alifático C1-6), -CON(R'')2 o -SO2R''; cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido; y cada aparición de R'' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-8, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R'' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R'' tomadas junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno; -R0; -OR0; -SR0; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R0; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R0; -(CH2)1-2(Ph), opcionalmente sustituido con R0; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R0; -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(O)N(R0)2; -C(S)N (R0)2; -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2 N(R0)2; -NR0SO2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)-N(R0)2; o -(CH2)0-2NHC(O)R0; en donde cada aparición independiente de R0 está seleccionada de hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph), o dos apariciones independientes de R0, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos con los átomos a los que cada grupo R0 está unido, forman un anillo heterociclilo de 5-8 miembros, arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R0 están seleccionados de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(haloalifático C1-4) o halo(alifático C1-4), en donde cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R0 no está sustituido; cada grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o varios sustituyentes en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o en un anillo heterocíclico no aromático seleccionado de los enumerados con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y puede incluir adicionalmente =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo =NNHSO2(alquilo) o =NR*, donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido; y sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* están seleccionados de NH2, NH(alifático C1-4), N(alifático C1-4)2, halógeno, alifático C1-4, OH, O(alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifático C1-4), O(halo alifático C1-4) o halo(alifático C1-4), en donde cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R* no está sustituido; y el enlace punteado representa un enlace simple o doble, según lo permita la valencia; siempre que: a)cuando n es 0, Cy1 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y X es -(C(R)2)2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -S-C(R)2-, -C(R)2-S-, -CH2-N(R)-, -N(R)-CH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -N(R)SO2-, C=O, -CH2-, C=C, -N(R)N(R)- o N=N, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-4, entonces R1 y R2, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos no formen un anillo fenilo opcionalmente sustituido con -alquilo C1-4, -alcoxi C1-4, -halo, -CONR2, -CO2R, fenilo fusionado, -NO2, -NR2, -N(CO)R, -NSO2R, -N(CO)N(R)2, -SCH3, -SR, -CH2OH, -OH, -C(O)H, -OCH2Ph, -N(CO)OR, 2-furilo o trifluorometilo; b)cuando n es 0 y Cy1 es 3,4,5-trimetoxifenilo, entonces i)cuando X es -(CH2)2-, entonces R1 y R2, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo tieno no sustituido; y ii)cuando X es -CH2CH2CH2-, entonces R1 y R2, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo fenilo no sustituido; c)cuando X es -CH2)2-, n es 0 y Cy1 es un grupo fenilo que lleva uno o varios de los siguientes sustituyentes: -(CH2)2OH, -O(CH2)2OH, -(CH2)2NMe2, -O(CH2)2NHEt, -O(CH2)2NEt2, -OMe y -O(CH2)2OS(O)2-p-Tol, entonces R1 y R2, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo piridilo sustituido con metoxi; y d)cuando n es 1, T es CH2 y X es -OC(H)(OH)-, Cy no sea piridilo opcionalmente sustituido.

Description

Composiciones útiles como inhibidores de proteínas quinasas.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de utilidad como inhibidores de las proteínas quinasas. La invención también provee procesos para preparar los compuestos de la invención, composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos y métodos de uso de los compuestos y las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos fue enormemente asistida en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que fue objeto de profundo estudio son las proteínas quinasas.
Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente, que son responsables del control de diversos procesos de transducción de señales dentro de la célula (Ver, Hardie, G. y Hanks, S. The Protein kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Se piensa que las proteínas quinasas se desarrollaron de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las quinasas se pueden categorizar en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Se identificó que los motivos de secuencia corresponden a cada una de estas familias de quinasas (ver, por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; García-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).
En general, las proteínas quinasas median la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo de un trifosfato nucleósido a un aceptor proteico que participa en una ruta de señalización. Estos eventos de fosforilación actúan como conectores moleculares de encendido/apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína blanco. Estos eventos de fosforilación se disparan por último en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros. Los ejemplos de estos estímulos incluyen señales de estrés medioambiental y químico (por ejemplo, shock osmótico, shock térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y H_{2}O_{2}), citoquinas (por ejemplo, interleuquina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha)), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF), y factor de crecimiento de fibroblasto (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar una o varias respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la diferenciación, la migración, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales disparadas por eventos mediados por quinasas, tal como se describió con anterioridad. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, mal de Alzheimer y enfermedades relacionadas con las hormonas. Conforme a ello, fue un gran esfuerzo de la química médica hallar inhibidores de las proteínas quinasas que fueran efectivas como agentes terapéuticos.
La familia Aurora de las serina/treonina quinasas es esencial para la proliferación celular [Bischoff, J. R. & Plowman, G. D. (The Aurora/Ipllp kinase family: regulators of chromosome segregation and cytokinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999); Giet, R. and Prigent, C. (Aurora/Ipllp-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinases) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999); Nigg, E. A. (Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints) Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Adams, R. R, Carmena, M., and Earnshaw, W.C. (Chromosomal passengers and the (aurora) ABCs of mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001)]. Los inhibidores de la familia Aurora quinasa tienen por lo tanto el potencial de bloquear el crecimiento de todos los tipos de tumores.
Los tres miembros de la familia de mamíferos conocidos, Aurora-A ("2"), B ("1") y C ("3"), son proteínas altamente homólogas responsables de la segregación de cromosomas, la función del husillo mitótico y la citoquinesis. La expresión de Aurora es baja o indetectable en las células en reposo, con un pico de expresión y actividad durante las fases G2 y mitóticas en las células durante el ciclo activo. En células de mamíferos los sustratos propuestos para Aurora incluyen la histona H3, una proteína involucrada en la condensación de cromosomas, y CENP-A, la cadena liviana reguladora de la miosina II, la proteína fosfatasa 1, TPX2, todas las cuales se requieren para la división
celular.
Desde su descubrimiento en 1997 la familia de Aurora quinasa de los mamíferos ha sido ligada estrechamente con la tumorigénesis. La evidencia más importante para ello es que la sobreexpresión de Aurora-A transforma fibroblastos de roedores (Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)).
Las células con niveles elevados de esta quinasa contienen múltiples centrosomas y husillos multipolares y se tornan rápidamente aneuploides. La actividad oncogénica de las Aurora quinasas se puede ligar probablemente con la generación de tal inestabilidad genética. Realmente, se ha observado una correlación entre la amplificación del locus de aurora-A y la inestabilidad cromosómica en tumores mamarios y gástricos (Miyoshi, Y., Iwao, K., Egawa, C. y Noguchi, S. Association of centrosomal kinase STK15/BTAK mRNA expression with chromosomal instability in human breast cancers. Int. J. Cancer 92, 370-373 (2001). (Sakakura, C. et al. Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001)). Se ha informado que las Aurora quinasas están sobreexpresadas en un amplio rango de tumores humanos. La expresión elevada de Aurora-A ha sido detectada en más de 50% de cánceres colorrectales (Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)) (Takahashi, T., et al. Centrosomal kinases, HsAIRk1 and HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers. Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014 (2000)), en cánceres ováricos (Gritsko, T.M. et al. Activation and overexpression of centrosome kinase BTAK/Aurora-A in human ovarian cancer. Clinical Cancer Research 9, 1420-1426 (2003)), y en tumores gástricos (Sakakura, C. et al. Tumor-amplified kinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancers with possible involvement in aneuploid formation. British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001)), y en 94% de los adenocarcinomas invasivos de los conductos mamarios (Tanaka, T., et al. Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductal carcinoma of the breast. Cancer Research. 59, 2041-2044 (1999)). También se han informado altos niveles de Aurora-A en líneas celulares tumorales renales, cervicales, neuroblastoma, melanoma, linfoma, pancreáticos y de próstata. (Bischoff, J. R., et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998) (Kimura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T., and Ohano, Y. Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/Ipll1-related protein kinase, AIK3. Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340 (1999))(Zhou et al. Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation Nature Genetics 20: 189-193 (1998)) (Li et al. Overexpression of oncogenic STK15/BTAK/Aurora-A kinase in human pancreatic cancer. Clin. Cancer Res. 9(3):991-7 (2003)). Se observa amplificación/sobreexpresión de Aurora-A en cánceres de la vejiga humana y la amplificación de Aurora-A está asociada con aneuploidia y comportamiento clínico agresivo (Sen S. et al. "Amplification/overexpression of a mitotic kinase gene in human bladder cancer" J. Natl. Cancer Inst. 94(17):1320-9 (2002)). Además, la amplificación del locus de aurora-A (20q13) está correlacionado con un pronóstico malo para pacientes con cáncer de mama nódulo-negativo (Isola, J. J., et al. "Genetic aberrations detected by comparative genomic hybridization predict outcome in node-negative breast cancer" American Journal of Pathology 147, 905-911 (1995)). La Aurora-B está altamente expresada en múltiples líneas celulares tumorales humanas, incluyendo las células leucémicas (Katayama et. al. Human AIM-1: cDNA cloning and reduced expression during endomitosis in megakaryocyte-lineage cells. Gene 244:1-7)). Los niveles de esta enzima aumentan en función de la etapa de Duke en cánceres colorrectales primarios (Katayama, H. et al. Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression. Journal of the National Cancer Institute 91, 1160-1162 (1999)). La Aurora-C, que se encuentra normalmente sólo en las células germinales, también está sobreexpresada en un alto porcentaje de cánceres colorrectales primarios y en una variedad de líneas celulares tumorales incluyendo adenocarcinoma cervical y células de carcinoma mamario (Kimura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T., and Okano, Y. Cell cycle-dependent expression and centrosomal localization of a third human Aurora/Ipl1-related protein kinase, AIK3. Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340 (1999). (Takahashi, T., et al. Centrosomal kinases, HsAIRk1 and HsAIRK3, are overexpressed in primary colorectal cancers. Jpn. J. Cancer Res. 91,1007-1014 (2000)).
En base a la función conocida de las Aurora quinasas, la inhibición de su actividad deberían interrumpir la mitosis que lleva a un bloqueo del ciclo celular. In vivo, un inhibidor de Aurora por lo tanto retarda el crecimiento tumoral e induce la regresión.
Se observan niveles elevados de todos los miembros de la familia Aurora en una amplia variedad de líneas celulares tumorales. Las Aurora quinasas están sobre-expresadas en muchos tumores humanos y se informa que esto está asociado con inestabilidad cromosómica en tumores mamarios (Miyoshi et al. 2001 92, 370-373).
La Aurora-2 está altamente expresada en múltiples líneas celulares tumorales y los niveles aumentan en función de la etapa de Duke en cánceres colorrectales primarios [Katayama, H. et al. (Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression) Journal of the National Cancer Institute 91, 1160-1162 (1999)]. La Aurora-2 tiene un rol en el control de la segregación exacta de cromosomas durante la mitosis. La mala regulación del ciclo celular puede llevar a proliferación celular y otras anormalidades. En tejido de cáncer de colon humano, se ha hallado que la proteína Aurora-2 estaba sobreexpresada [Bischoff et al., EMBO J., 17, 3052-3065 (1998); Schumacher et al., J. Cell Biol., 143, 1635-1646 (1998); Kimura et al., J. Biol. Chem., 272, 13766-13771 (1997)]. La Aurora-2 está sobreexpresada en la mayoría de las células transformadas. Bischoff et al. hallaron altos niveles de Aurora-2 en el 96% de las líneas celulares derivadas de tumores del pulmón, del colon, renales, melanoma y mamarios (Bischoff et al. EMBO J. 199S 17, 3052-3065). Dos amplios estudios muestran Aurora-2 elevada en el 54% y el 68% (Bishoff et al. EMBO J. 1998 17, 3052-3065) (Takahashi et al. 2000 Jpn J Cancer Res. 91, 1007-1014) de los tumores colorrectales y en el 94% de los adenocarcinomas invasivos de los conductos mamarios (Tanaka et al. 1999 59, 2041-
2044).
La expresión de Aurora-1 es elevada en líneas celulares derivadas de tumores del colon, mamarios, del pulmón, melanoma, del riñón, del ovario, del páncreas, CNS, del tracto gástrico y leucemias (Tatsuka et al. 1998 58, 4811-4816).
Altos niveles de Aurora-3 han sido detectados en varias líneas celulares tumorales, aunque se restringe a los testículos en tejidos normales (Kimura et al. 1999 274, 7334-7340). La sobreexpresión de Aurora-3 en un alto porcentaje (aprox. 50%) de cánceres colorrectales también ha sido documentada (Takahashi et al. 2000 Jpn J Cancer Res. 91, 1007-1014). Por contraste, la familia Aurora se expresa en un nivel bajo en la mayoría de los tejidos normales, siendo las excepciones los tejidos con una alta proporción de células que se dividen, tales como el timo y los testículos (Bischoff et al. EMBO J. 1998 17, 3052-3065).
Para una reseña adicional del rol que las Aurora quinasas tienen en los trastornos proliferativos, ver Bischoff, J. R. & Plowman, G. D. (The Auroza/Ipllp kinase family:regulators of chromosome segregation and cytokinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999); Giet, R. and Prigent, C. (Aurora/Ipllp-related kinases, a new oncogenic family of mitotic serine-threonine kinases) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999); Nigg, E.A. (Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints) Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Adams, R. R, Carmena, M., and Earnshaw, W.C. (Chromosomal passengers and the (aurora) ABCs of mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001); y Dutertre, S., Descamps, S., & Prigent, P. (On the role of aurora-A in centrosome function), Oncogene 21, 6175-6183 (2002).
Las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) son serina/treonina proteínas quinasas que consisten en un lóbulo amino-terminal rico en lámina \beta y un lóbulo carboxi-terminal más grande que es en gran parte \alpha-helicoidal. Las CDKs presentan los 11 subdominios compartidos por todas las proteínas quinasas y oscilan en masa molecular entre 33 y 44 kD. Esta familia de quinasas, que incluye CDK1, CKD2, CDK4, y CDK6, requiere fosforilación en el residuo correspondiente a CDK2 Thr160 para ser completamente activas [Meijer, L., Drug Resistance Updates 2000, 3, 83-88].
Cada complejo de CDK está formado a partir de una subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, B1, B2, D1, D2, D3, y E) y una subunidad quinasa catalítica (e.g., CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, y CDK6). Cada par de quinasa/ciclina diferente funciona para regular las fases diferentes y específicas del ciclo celular conocidas como las fases G1, S, G2 y M [Nigg, E., Nature Reviews 2001, 2, 21-32; Flatt, P., Pietenpol, J., Drug Metabolism Reviews 2000, 32, 283-305].
Las CDKs han estado implicadas en los trastornos de proliferación celular, particularmente en cáncer. La proliferación celular es un resultado de la desregulación directa o indirecta del ciclo de división celular y las CDKs tienen un rol crítico en la regulación de las diversas fases de este ciclo. Por ejemplo, la sobreexpresión de la ciclina D1 está asociada comúnmente con numerosos cánceres humanos incluyendo los cánceres de mama, de colon, los carcinomas hepatocelulares y los gliomas [Flatt, P., Pietenpol, J., Drug Metabolism Reviews 2000, 32, 283-305]. El complejo de CDK2/ciclina E tiene un rol clave en el avance de las fases G_{1} a S tempranas del ciclo celular y la sobreexpresión de la ciclina E ha sido asociada con varios tumores sólidos. Por lo tanto, los inhibidores de las ciclinas D1, E, o sus CDKs asociadas son objetivos útiles para la terapia del cáncer [Kaubisch, A., Schwartz, G., The Cancer Journal 2000, 6, 192-212].
Las CDKs, especialmente la CDK2, también tienen un rol en la apoptosis y el desarrollo de las células T. La CDK2 ha sido identificada como un regulador clave de la apoptosis de timocitos [Williams, O., et al, European Journal of Immunology 2000, 709-713]. La estimulación de la actividad de la CDK2 quinasa está asociada con el avance de la apoptosis en los timocitos, en respuesta a estímulos específicos. La inhibición de la actividad de la CDK2 quinasa bloquea esta apoptosis dando por resultado la protección de los timocitos.
Además de regular el ciclo celular y la apoptosis, las CDKs están involucradas directamente en el proceso de la transcripción. Numerosos virus requieren CDKs para su proceso de replicación. Los ejemplos en donde los inhibidores de la CDK restringen la replicación viral incluyen el citomegalovirus humano, el herpes virus, y el virus de varicela-zoster [Meijer, L., Drug Resistance Updates 2000, 3, 83-88].
La inhibición de la CDK también es útil para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer. El aspecto de los Filamentos Helicoidales Apareados (PHF), asociado con la enfermedad de Alzheimer, es causado por la hiperfosforilación de la proteína Tau por CDK5/p25 [Meijer, L., Drug Resistance Updates, 2000 3, 83-88].
La glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina proteína quinasa compuesta por \alpha y \beta isoformas que están codificadas cada una por genes distintos [Coghlan et al., Chemistry & Biology 2000, 7, 793-803; y Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 2000 10, 508-514]. La GSK-3 ha estado implicada en varias enfermedades incluyendo diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC, tales como el trastorno maníaco depresivo y las enfermedades neurodegenerativas, y la hipertrofia de los cardiomiocitos [Solicitudes PCT Nos.: WO 99/65897 y WO 00/38675; y Haq et al., J. Cell Biol. 2000, 151, 117-130]. Estas enfermedades están asociadas con la operación anormal de algunas vías de señalización de células en donde la GSK-3 tiene un rol. Se ha hallado que la GSK-3 fosforila y modula la actividad de una cantidad de proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen la glicógeno sintasa, que es la enzima que limita la velocidad necesaria para la síntesis de glicógeno, la proteína Tau asociada con los microtúbulos, el factor de transcripción de genes \beta-catenina, el factor de iniciación de traducción e1F2B, así como también la ATP citrato liasa, axina, el factor de shock térmico 1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB, y CEPB\alpha. Estos diversos objetivos de las proteínas involucran a la GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo celular.
En una vía mediada por GSK-3 que es importante para el tratamiento de la diabetes tipo II, la señalización inducida por insulina lleva a la captación celular de glucosa y a la síntesis de glicógeno. A lo largo de esta vía, la GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina causa la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de la GSK-3 lleva a una mayor síntesis de glicógeno y captación de glucosa [Klein et al., PNAS 1996, 93, 8455-8459; Cross et al., Biochem. J. 1994, 303, 21-26); Cohen, Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555-567; y Massillon et al., Biochem J. 1994, 299, 123-128]. Sin embargo, en un paciente diabético, en donde la respuesta a la insulina está deteriorada, la síntesis de glicógeno y la captación de glicógeno no aumentan a pesar de la presencia de niveles sanguíneos relativamente altos de insulina. Esto lleva a niveles anormalmente altos de glucosa con efectos agudos y de largo plazo que pueden dar por resultado finalmente una enfermedad cardiovascular, una insuficiencia renal y ceguera. En tales pacientes, no ocurre la inhibición inducida por insulina normal de GSK-3. También se ha informado que en los pacientes con diabetes tipo II, la GSK-3 está sobreexpresada [ver solicitud PCT: WO 00/38675]. Los inhibidores terapéuticos de la GSK-3 son por lo tanto potencialmente útiles para tratar a los pacientes diabéticos que padecen de una respuesta deteriorada a la insulina.
La actividad de la GSK-3 está asociada con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad está caracterizada por el péptido \beta-amiloide bien conocido y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares. Los ovillos neurofibrilares contienen la proteína Tau hiperfosforilada, en donde Tau es fosforilada en sitios anormales. Se sabe que la GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos celulares y animales. Además, se ha demostrado que la inhibición de la GSK-3 previene la hiperfosforilación de Tau en las células [Lovestone et al., Current Biology 1994, 4, 1077-86; y Brownlees et al., Neuroreport 1997, 8, 3251-55]. Por lo tanto, la actividad de la GSK-3 promueve la generación de los ovillos neurofibrilares y el avance de la enfermedad de Alzheimer.
Otro sustrato de la GSK-3 es la \beta-catenina, que es degradada después de la fosforilación por la GSK-3. Se han informado niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades relacionadas con el aumento de la muerte celular neuronal [Zhong et al., Nature 1998, 395, 698-702; Takashima et al., PNAS 1993, 90, 7789-93; y Pei et al., J. Neuropathol. Exp 1997, 56, 70-78].
La actividad de la GSK-3 está asociada con el accidente cerebrovascular [Wang et al., Brain Res 2000, 859, 381-5; Sasaki et al., Neurol Res 2001, 23, 588-92; Hashimoto et al., J. Biol. Chem 2002, 277, 32985-32991].
Las Janus quinasas (JAK) son una familia de tirosina quinasas que consiste en JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAKs tienen un rol crítico en la señalización de las citoquinas. Los sustratos corriente abajo de la familia JAK de quinasas incluyen las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT). La señalización JAK/STAT ha estado implicada en la mediación de muchas respuestas inmunológicas anormales, tales como las alergias, el asma, las enfermedades autoinmunes, tales como el rechazo de transplantes, la artritis reumatoide, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple así como también en los tumores sólidos y hematológicos, tales como las leucemias y los linfomas. La intervención farmacéutica en la vía JAK/STAT ha sido reseñada [Frank Mol. Med. 1999, 5, 432-456 y Seidel et al., Oncogene 2000, 19, 2645-2656].
Las JAK1, JAK2, y TYK2 están expresadas en forma ubicua, mientras que la JAK3 está expresada predominantemente en las células hematopoyéticas. La JAK3 se liga exclusivamente a la cadena gamma (\gammac) del receptor de citoquinas común y es activada por IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 y IL-15. La proliferación y la supervivencia de mastocitos de ratón inducidas por IL-4 y IL-9 han demostrado, de hecho, depender de la señalización de JAK3- y \gammac [Suzuki et al., Blood 2000, 96, 2172-2180].
La ligadura cruzada de los receptores de la inmunoglobulina (Ig) E de alta afinidad de los mastocitos sensibilizados lleva a una liberación de mediadores proinflamatorios, incluyendo una cantidad de citoquinas vasoactivas que dan por resultado reacciones alérgicas agudas o de hipersensibilidad inmediatas (tipo I) [Gordon et al., Nature 1990, 346, 274-276 y Galli, N. Engl. J. Med 1993, 328, 257-265]. Se ha establecido un rol crucial para la JAK3 en las respuestas de los mastocitos mediadas por el receptor IgE in vitro e in vivo [Malaviya et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 257, 807-813]. Además, la prevención de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo anafilaxis, mediada por la activación de mastocitos a través de la inhibición de la JAK3 también ha sido informada [Malaviya et al., J. Biol. Chem. 1999 274, 27028-27038]. El direccionamiento a los mastocitos con inhibidores de JAK3 moduló la desgranulación de los mastocitos in vitro y evitó las reacciones anafilácticas mediadas por el receptor IgE/antígeno in vivo.
Un estudio reciente describió el direccionamiento exitoso de JAK3 para la inmunosupresión y la aceptación del aloinjerto. El estudio demostró una supervivencia dependiente de la dosis de un aloinjerto de corazón de búfalo en receptores Wistar Furth después de la administración de inhibidores de JAK3 indicando la posibilidad de regular las respuestas inmunológicas indeseadas en la enfermedad injerto versus huésped [Kirken, Transpl. Proc. 2001, 33, 3268-3270].
La fosforilación STAT mediada por IL-4 ha sido implicada como el mecanismo involucrado en etapas tempranas y tardías de la artritis reumatoide (RA). La regulación hacia arriba de las citoquinas proinflamatorias en la membrana sinovial y el fluido sinovial es una característica de la enfermedad. Se ha demostrado que la activación mediada por IL-4 de la vía IL-4/STAT es mediada a través de las Janus Quinasas (JAK 1 y 3) y que las JAK quinasas asociadas con IL-4 están expresadas en la membrana sinovial de la AR [Muller-Ladner et al., J. Immunol. 2000, 164, 3894-3901].
La esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS) es un trastorno neurodegenerativo fatal que afecta aprox. 10% de los pacientes con ALS. Las tasas de supervivencia de ratones con FALS aumentaron después del tratamiento con un inhibidor específico de la JACK3. Esto sugirió que la JAK3 tiene un rol en la FALS [Trieu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267, 22-25].
Las proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción de señales (STAT) son activadas por, entre otros, las familia quinasas JAK. Los resultados de un estudio reciente sugirieron la posibilidad de una intervención en la vía de señalización de JAK/STAT direccionando las familia quinasas JAK con inhibidores específicos para el tratamiento de la leucemia [Sudbeck et al., Clin. Cancer Res. 1999, 5, 1569-1582]. Se demostró que los compuestos específicos de JAK3 inhiben el crecimiento clonogénico de las líneas celulares que expresan JAK3: DAUDI, RAMOS, LC_{1}-19, NALM-6, MOLT-3 y HL-60.
En modelos animales, las proteínas de fusión TEL/JAK2 han inducido trastornos mieloproliferativos y en las líneas celulares hematopoyéticas, la introducción de TEL/JAK2 resultó en la activación de STAT1, STAT3, STAT5, y crecimiento independiente de las citoquinas [Schwaller et al., EMBO J. 1998, 17, 5321-5333].
La inhibición de JAK3 y TYK2 abrogó la fosforilación de tirosina, de STAT3, e inhibió el crecimiento celular de las micosis fungoides, una forma de linfoma de las células T cutáneo. Estos resultados implicaron a la familia de quinasas JAK en la vía de JAK/STAT activada constitutivamente que está presente en las micosis fungoides [Nielsen et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1997, 94, 6764-6769]. Similarmente, se demostró que STAT3, STAT5, JAK1 y JAK2 estaban constitutivamente activadas en el linfoma de las células T del ratón caracterizado inicialmente por la sobreexpresión de LCK, implicando así además a la vía de JAK/STAT en el crecimiento celular anormal [Yu et al., J. Immunol. 1997, 159, 5206-5210]. Además, la activación de STAT3 mediada por IL-6 fue bloqueada por un inhibidor de JAK, llevando a la sensibilización de las células de mieloma con respecto a la apoptosis [Catlett-Falcone et al., Immunity 1999, 10, 105-115].
Otra familia de quinasas de interés particular es la familia de quinasas Src. Estas quinasas están implicadas en el cáncer, la disfunción del sistema inmunológico y las enfermedades de remodelación ósea. Para reseñas generales, ver Thomas and Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1997, 13, 513; Lawrence and Niu, Pharmacol. Ther. 1998, 77, 81; Tatosyan and Mizenina, Biochemistry (Moscú) 2000, 65, 49-58; Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717.
Miembros de la familia Src incluyen las siguientes ocho quinasas en mamíferos: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck y Blk. Estas son proteínas quinasas no receptoras que oscilan en masa molecular entre 52 y 62 kD. Todas están caracterizadas por una organización estructural común que está compuesta por seis dominios funcionales distintos: el dominio de homología Src 4 (SH4), un dominio único, el dominio SH3, el dominio SH2, un dominio catalítico (SH1), y una región reguladora C-terminal et al. Biochemistry (Moscú) 2000, 65, 49-58.
En base a los estudios publicados, las Src quinasas son consideradas como objetivos terapéuticos potenciales para varias enfermedades humanas. Los ratones que son deficientes con respecto a Src desarrollan osteopetrosis, o formación de huesos, debido a la resorción ósea deprimida por osteoclastos. Esto sugiere que la osteoporosis resultante de la resorción ósea anormalmente alta puede ser tratada inhibiendo la Src. Soriano et al., Cell 1992, 69, 551 y Soriano et al., Cell 1991, 64, 693.
La supresión de la destrucción ósea artrítica se ha logrado por la sobreexpresión de CSK en sinoviocitos y osteoclastos reumatoides. Takayanagi et al., J. Clin. Invest. 1999, 104, 137. La CSK, o Src quinasa C-terminal, fosforila y de este modo inhibe la actividad catalítica de Src. Esto implica que la inhibición de Src puede prevenir la destrucción de las articulaciones que es característica de los pacientes que padecen de artritis reumatoide. Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717.
La Src también tiene un rol en la replicación del virus de la hepatitis B. El factor de transcripción HBx codificado viralmente activa la Src en un paso requerido para la propagación del virus. Klein et al., EMBO J. 1999,18, 5019, y Klein et al., Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 6427.
Numerosos estudios han ligado la expresión de Src con cánceres tales como el cáncer de colon, mamario, hepático y pancreático, algunas leucemias de las células B y linfomas. Talamonti et al., J. Clin. Invest. 1993, 91, 53; Lutz et al., Biochem. Biophys. Res. 1998 243, 503; Rosen et al., J. Biol. Chem. 1986, 261, 13754; Bolen et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 1987, 84, 2251; Masaki et al., Hepatology 1998, 27, 1257; Biscardi et al., Adv. Cancer Res. 1999, 76, 61; Lynch et al., Leukemia 1993, 7, 1416. Además, se ha demostrado que la Src antisentido expresada en células tumorales de ovario y colon inhibe el crecimiento tumoral. Wiener et al., Clin. Cancer Res., 1999, 5, 2164; Staley et al., Cell Growth Diff. 1997, 8, 269.
Otra familia de quinasas Src también son objetivos terapéuticos potenciales. La Lck tiene un rol en la señalización de las células T. Los ratones que no tienen el gen Lck tienen una pobre capacidad para desarrollar timocitos. La función de Lck como un activador positivo de la señalización de las células T sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar las enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide. Molina et al., Nature, 1992, 357, 161. Se han identificado Hck, Fgr y Lyn como importantes mediadores de la señalización de integrina en los leucocitos mieloides. Lowell et al., J. Leukoc. Biol., 1999, 65, 313. La inhibición de estos mediadores de las quinasas puede ser útil por lo tanto para tratar la inflamación. Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717.
La Syk es una tirosina quinasa que tiene un rol crítico en la desgranulación de mastocitos mediada por Fc\varepsilonRI y la activación de eosinófilos. Por consiguiente, la Syk quinasa está implicada en varios trastornos alérgicos, en particular en el asma. Se ha demostrado que la Syk se liga a la cadena gamma fosforilada del receptor Fc\varepsilonRI a través de los dominios SH2 N-terminales y es esencial para la señalización corriente abajo [Taylor et al., Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 4149].
La inhibición de la apoptosis de eosinófilos ha sido propuesta como un mecanismo clave para el desarrollo de eosinofilia en sangre y tejidos en el asma. IL-5 y GM-CSF están regulados hacia arriba en el asma y se propone que causan eosinofilia en sangre y tejidos por la inhibición de la apoptosis de eosinófilos. La inhibición de la apoptosis de eosinófilos ha sido propuesta como un mecanismo clave para el desarrollo de eosinofilia en sangre y tejidos en el asma. Se ha informado que la Syk quinasa se requiere para la prevención de la apoptosis de eosinófilos por las citoquinas (usando antisentido) [Yousefi et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 1407].
El papel de la Syk en la respuesta Fc\gammaR dependiente e independiente en macrófagos derivados de la médula ósea ha sido determinada usando quimeras de ratón irradiadas reconstituidas con células de hígado fetal de embriones Syk -/-. Los macrófagos deficientes en Syk eran defectuosos en la fagocitosis inducida por Fc\gammaR pero mostraron fagocitosis normal en respuesta al complemento [Kiefer et al., Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 4209]. También se ha informado que el Syk antisentido aerosolizado suprime la expresión de Syk y la liberación de macrófagos por el mediador [Stenton et al., J. Immunology 2000, 164, 3790].
La familia Tec de tirosina quinasas no receptoras juega un papel central en la emisión de señales mediante receptores de antígeno tales como los receptores TCR, BCR y Fc\varepsilon (reseñado en Miller A, et al., Current Opinion in Immunology 14;331-340 (2002). Las quinasas Tec son esenciales para la activación de células T. Tres miembros de la familia Tec, Itk, Rlk y Tec se activan corriente abajo del compromiso del receptor de antígenos en las células T y transmiten señales a efectores corriente abajo, incluyendo PLC-\gamma. La deleción de Itk en ratones da por resultado la reducción de la proliferación y secreción inducida por receptor de células T (TCR) de las citoquinas IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-\gamma (Schaeffer et al., Science 284; 638-641 (1999)), Fowell et al., Immunity 11;399-409 (1999), Schaeffer et al Nature Immunology 2,12; 1183-1188 (2001))). Los síntomas inmunológicos del asma alérgico se atenían en ratones Itk-/-. La inflamación de los pulmones, la infiltración de eosinófilos y la producción de mucosidad se reducen drásticamente en ratones Itk-/- en respuesta a la activación con alergeno OVA (Mueller et al., Journal of Immunology 170: 5056-5063 (2003)). También se implicó Itk en la dermatitis atópica. Se informó que este gen está más altamente expresado en las células T de la sangre periférica de pacientes con dermatitis atópica moderada y/o severa que en controles o pacientes con dermatitis atópica leve (Matsumoto et al., International Archives of Allergy and Immunology 129; 327-340 (2002)).
Los esplenocitos de ratones Rlk-/- secretan la mitad de la IL-2 producida por animales de tipo salvaje en respuesta al compromiso de TCR (Schaeffer et al., Science 284; 638-641 (1999)), mientras que la deleción combinada de Itk y Rlk en ratones lleva a una profunda inhibición de las respuestas inducidas por TCR, incluyendo la proliferación y la producción de las citoquinas IL-2, IL-4, IL-5 y IFN-\gamma (Schaeffer et al Nature Immunology 2,12; 1183-1188 (2001)), Schaeffer et al., Science 284; 638-641 (1999)). La señalización intracelular después del compromiso de TCR se efectúa en células T con falta de Itk/Rlk; la producción de trifosfato de inositol, la movilización del calcio, la activación de la MAP quinasa y la activación de los factores de transcripción NFAT y AP-1 están todas reducidas (Schaeffer et al., Science 284; 638-641 (1999), Schaeffer et al Nature Immunology 2,12; 1183-1188 (2001)).
Las quinasas de la familia Tec también son esenciales para el desarrollo y la activación de las células B. Los pacientes con mutaciones en Btk tienen un profundo bloqueo del desarrollo de células B, lo que da por resultado la casi completa ausencia de linfocitos B y células plasmáticas, niveles severamente reducidos de Ig y una profunda inhibición de la respuesta humoral para reconocer antígenos (revisado en Vihinen et al Frontiers in Bioscience 5:d917-928). Los ratones con déficit de Btk también tienen una cantidad reducida de células B periféricas y niveles de IgM e IgG3 muy reducidos. La deleción de Btk en ratones tiene un profundo efecto sobre la proliferación de células B inducido por anti-IgM, e inhibe las respuestas inmunes a antígenos tipo II independientes del tipo (Ellmeier et al., J Exp Med 192:1611-1623 (2000)).
Las Tec quinasas también juegan un papel importante en la activación de mastocitos mediante el receptor de alta afinidad de IgE (Fc\gammaRI). Itk y Btk se expresan en mastocitos y son activados por enlaces cruzados con Fc\gammaRI (Kawakami et al., Journal of Immunology; 3556-3562 (1995)). Los mastocitos murinos deficientes en Btk tienen desgranulación reducida y producción reducida de citoquinas proinflamatorias después de los enlaces cruzados con Fc\gammaRI (Kawakami et al. Journal of leukocite biology 65:286-290). La deficiencia de Btk también resulta en descenso de las funciones efectoras de macrófagos (Mukhopadhyay et al., Journal of Immunology; 168, 2914-2921 (2002)). Petersen et al., Liebigs Ann. Chem., págs. 1663-1673 (1976 se refiere a 4-oxo-4H-cromeno-3-carbaldehídos y a los productos formados a través de la reacción de estos carbaldehídos con derivados de hidrazina bajo condiciones alcalinas.
El documento WO 98/28281 se refiere a 2-aminopirimidinas policíclicas fusionadas y a su actividad como inhibidores de un subconjunto de proteína tirosina quinasas y a uso de estas 2-aminopirimidinas en la profilaxis y el tratamiento de algunas enfermedades o trastornos relacionados con el subconjunto de las proteína tirosina quinasas.
El documento WO 01/87845 se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen N mono-, di-, tri- o tetra-cíclicos y sus sales y a su uso como posibles antagonistas de la 5-hidroxitriptamina (5-HT).
La patente U. S. N.º 5.753.663 se refiere a derivados de pirimidina y a su uso como antagonistas de la 5-hidroxitriptamina (5HT) y a formulaciones y métodos de tratamiento usando estos derivados de pirimidina.
La patente EP N.º 0 260 642 se refiere a piridinas carbocíclicas hetero [f] fusionadas, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas correspondientes y al uso de estas piridinas carbocíclicas como agonistas de la dopamina y en el posible tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso central.
El documento WO 98/58926 se refiere a 2-aminopirimidinas policíclicas fusionadas y a su uso como posibles inhibidores de las proteínas quinasas y en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades relacionadas con esas proteínas quinasas.
El documento WO 02/085909 se refiere a derivados de 9-deazaguanina o a derivados farmacéuticamente aceptables y a su posible uso como inhibidores de las proteínas quinasas y a composiciones que comprenden estos derivados de 9-deazaguanina y a su posible uso en el tratamiento o la prevención de varios trastornos.
Showalter et al., J. Med. Chem., 42(26):5464-5474 (1999) se refiere a benzotienopirimidinas tricíclicas, benzofuranopirimidinas y pirimidoindoles y a su posible uso como inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico tirosina quinasas.
El documento WO 04/104007 se refiere a derivados de pirazolo-quinazolina, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas correspondientes y al posible uso de estos compuestos y a composiciones en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad proteína quinasa.
Database Chemcats: XP002316855 se refiere a la inclusión en la lista de un derivado de 5,6-dihidrofuroquinazolina específico y a un derivado de 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolina en un catálogo químico de los fabricantes.
En consecuencia, hay una gran necesidad de desarrollar compuestos de utilidad como inhibidores de proteínas quinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que sean de utilidad como inhibidores de las proteínas quinasas GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC y la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk), particularmente debido a los inadecuados tratamientos disponibles en la actualidad para la mayoría de los trastornos implicados en su activación.
Síntesis de la invención
Ahora se halló que los compuestos de la presente invención, y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, son efectivos como inhibidores de proteínas quinasas. En ciertas formas de realización, estos compuestos son eficaces como inhibidores de las proteínas quinasas GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC y la familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk). Estos compuestos tienen la fórmula general I:
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R^{1}, R^{2}, Cy^{1}, T, n y X son como se definen más abajo.
Estos compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o prevenir diversas enfermedades, trastornos o condiciones, incluyendo, pero sin limitación, enfermedad cardíaca, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos tales como osteoporosis, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades mediadas inmunológicamente, trastornos neurodegenerativos o neurológicos o enfermedades virales. Las composiciones también son de utilidad en métodos para evitar la muerte celular y la hiperplasia y, en consecuencia, se pueden usar para tratar o prevenir la reperfusión/isquemia en ataque apopléjico, ataques cardíacos e hipoxia orgánica. Las composiciones también son de utilidad en métodos para prevenir la agregación plaquetaria inducida por trombina.
Los compuestos provistos por la presente invención también son útiles para el estudio de quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por dichas quinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasas.
Descripción detallada de la invención I. Descripción general de los compuestos de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I:
2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
X es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituida, en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CONR', NR'CO, SO, SO_{2}, NR'SO_{2}, SO_{2}NR', O, S o NR';
R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo 5- o heteroarilo opcionalmente sustituido tal como se define en la reivindicación 1,
en donde el anillo formado por R^{1} y R^{2} tomados juntos y la cadena de alquilideno C_{1}-C_{3} de X, están cada uno opcional e independiente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con y apariciones de -WRY^{y}, en donde y es 0-5; y en donde uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles del anillo formado por R^{1} y R^{2} tomados juntos están opcionalmente sustituidos con -R^{3};
cada aparición de W es, de modo independiente, un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2} COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y
cada aparición de R^{y} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -WR^{y} es =O, =S o =NR';
T es CHR', CH_{2}CH(R'), -S(=O)_{2} o C(=O);
n es 0 ó 1;
Cy^{1} es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con x apariciones independientes de -QR^{x}; en donde x es 0-5; y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con R^{4}; en donde
Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{x} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -QR^{X} es =O, =S o =NR';
cada aparición de R^{3} y R^{4} es, de modo independiente, R', -COR', -CO_{2}(alifático C_{1-6}), -CON(R)_{2} o -SO_{2}R';
cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; y
cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-8}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y
el enlace punteado representa un enlace simple o doble, según lo permita la valencia;
siempre que:
a)
cuando n es 0, Cy^{1} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y X es -(C(R)_{2})_{2}, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, CH_{2}-S-, -CH_{2}-N(R)-, -N(R)-CH_{2}-, -CH_{2}SO-, -SOCH_{2}-, en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos no formen un anillo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, CONR_{2}, fenilo fusionado con CO_{2}R, NO_{2} o trifluorometilo;
b)
cuando n es 0, Cy^{1} es 3,4,5-trimetoxifenilo y cuando X es -(CH_{2})_{2}-, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo tieno no sustituido; y
c)
cuando X es -(CH_{2})_{2}-, n es 0 y Cy^{1} es un grupo fenilo que lleva uno o varios de los siguientes sustituyentes: -(CH_{2})_{2}OH, -O(CH_{2})_{2}OH, -(CH_{2})_{2}NMe_{2}, -O(CH_{2})_{2}NHEt, -O(CH-_{2})_{2}NEt_{2}, -OMe y -O(CH_{2})_{2}OS(O)_{2}-p-Tol, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo piridilo sustituido con metoxi.
En ciertas otras formas de realización para compuestos descritos directamente arriba:
a)
cuando n es 0, Cy^{1} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y X es -(C(R)_{2})_{2}-, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -S-C(R)_{2}-, -C(R)_{2}-S-, -CH_{2}-N(R)-, -N(R)-CH_{2}-, -CH_{2}SO-, -SOCH_{2}-, -N(R)SO_{2}-, C=O, -CH_{2}-, C=C, -N(R)N(R)- o N=N, en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos no formen un anillo fenilo opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-4}, -alcoxi C_{1-4}, -halo, -CONR_{2}, -CO_{2}R, fenilo fusionado, -NO_{2}, -NR_{2}, -N(CO)R, -NSO_{2}R, -N(CO)N(R)_{2}, -SCH_{3}, -SR, -CH_{2}OH -OH, -C(O)H, -OCH_{2}Ph, -N(CO)OR, 2-furilo o trifluorometilo;
b)
cuando n es 0 y Cy^{1} es 3,4,5-trimetoxifenilo, entonces
i)
cuando X es -(CH_{2})_{2}-, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo tieno no sustituido; y
ii)
cuando X es -S-CR_{2}-, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo fenilo no sustituido o sustituido con cloro (o en ciertas formas de realización, un fenilo no sustituido o sustituido); y
iii)
cuando X es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo fenilo no sustituido (o en ciertas formas de realización, un fenilo sustituido o no sustituido); y
c)
cuando X es -(CH_{2})_{2}-, n es 0 y Cy^{1} es un grupo fenilo que lleva uno o varios de los siguientes sustituyentes: -(CH_{2})_{2}OH, -O(CH_{2})_{2}OH, -(CH_{2})_{2}NMe_{2}, -O(CH_{2})_{2}NHEt, -O(CH_{2})_{2}NEt_{2}, -OMe y -O(CH_{2})_{2}OS(O)_{2}-p-Tol, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo piridilo sustituido con metoxi (o en ciertas formas de realización, sustituido o no sustituido).
d)
cuando n es 1, T es CH_{2} y X es -OC(H)(OH)-, Cy no sea piridilo opcionalmente sustituido.
En ciertas otras formas de realización para los compuestos descritos con anterioridad:
a.
cuando n es 0, Cy^{1} es un grupo fenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, indolilo o piridilo opcionalmente sustituido y X es un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo C_{1-3}, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos no formen un grupo piridilo o tienilo, cuando el grupo piridilo o tienilo no está sustituido o está sustituido con un sustituyente distinto de un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;
b.
cuando n es 0, Cy^{1} es un grupo mono- o bicíclico C_{6}-C_{12} opcionalmente sustituido y X es un grupo alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo C_{1-3}, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos no formen un grupo fenilo, cuando el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido con un sustituyente distinto de un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;
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\global\parskip0.990000\baselineskip
c.
cuando n es 0; Cy^{1} es un grupo arilo o heteroarilo sustituido con al menos un grupo cicloalifático o heterocicloalifático opcionalmente sustituido, en donde los grupos cicloalifáticos o heterocicloalifáticos están unidos directamente con Cy^{1} o están unidos con Cy^{1} a través de una cadena de alquilideno; y X es un grupo alquilideno C_{1-2} opcionalmente sustituido; entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos no formen un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas otras formas de realización, esta invención provee un compuesto de la fórmula I, en donde el anillo opcionalmente sustituido que contiene X es un anillo aromático (ya sea un anillo aromático de 5 ó 6 miembros) y R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. En formas preferidas de esta forma de realización, el anillo heteroarilo es un anillo tienilo o tiazolilo opcionalmente sustituido. Se ha de entender que los sustituyentes opcionales y las otras variables en esta forma de realización son como se definieron con anterioridad o en cualquier forma de realización de la presente.
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos con anterioridad en general y también se ilustran por medio de las clases, subclases y especies reveladas en la presente. Tal como se usa en la presente, se han de aplicar las siguientes definiciones, salvo que se indique otra cosa. A los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry y Physics, 75º Ed. Además, se describen los principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5º Ed., Smith, M.B. y March, J., eds. John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos completos se incorporan en la presente por referencia.
Tal como se describe en la presente, los compuestos de la invención opcionalmente pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como se ilustran en general con anterioridad, o como se ejemplifica mediante las particulares clases, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se use indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", sea precedido por término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de uno o más radicales hidrógeno en determinada estructura con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en determinada estructura puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención de preferencia son el resultado de la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", tal como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se sujetan a condiciones para permitir su producción, detección, y, de preferencia, su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los objetos descritos en la presente. En algunas formas de realización, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno no sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
La expresión "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en la presente, significa una cadena hidrocarbonada lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o varias unidades de insaturación o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático (también mencionado en la presente como "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. Salvo que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras formas de realización, más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C_{3-8} monocíclico o hidrocarburo C_{8-12} bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclicos tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos y sus híbridos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
La expresión "alquileno" o "grupo alquileno", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarbonado que está completamente saturado.
El término "heteroalifático", tal como se usa en la presente, significa grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono están reemplazados, de forma independiente, por uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden ser sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos e incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico".
El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tal como se usa en la presente significa sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en donde uno o varios miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado de forma independiente. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene 3 a 14 miembros del anillo, en donde uno a varios miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo.
El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo sustituido con N)).
El término "insaturado", tal como se usa en la presente, significa que un resto tiene una o varias unidades de insaturación.
El término "alcoxi" o "tioalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió con anterioridad, unido a la cadena de carbonos principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o varios átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I. Se debe entender que 1) un grupo alifático (por ejemplo, alquilo) sustituido con un halógeno también se podría mencionar como un haloalifático (por ejemplo, haloalquilo, en el caso de un grupo alquilo halosustituido); y 2) que los grupos perfluorados están dentro del alcance de esta invención.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo arilo".
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o varios heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes. Los sustituyentes apropiados en el átomo de carbono insaturado del grupo arilo o heteroarilo están seleccionados de halógeno; -R^{0}; -OR^{0}; -SR^{0}; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R^{0}; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R^{0}; -(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con R^{0}; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R^{0}; -NO_{2}; -CN; -N(R^{0})_{2}; -NR^{0}C(O)R^{0}; NR^{0}C(S)R^{0}; -NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}; -NR^{0}C(S)N(R^{0})_{2}; -NR^{0}CO_{2}R^{0}; -NR^{0}NR^{0}C(O)R^{0}; -NR^{0}NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2};
-NR^{0}NR^{0}CO_{2}R^{0}; -C(O)C(O)R^{0}; -C(O)CH_{2}C(O)R^{0}; -CO_{2}R^{0}; -C(O)R^{0}; -C(S)R^{0}; -C(O)N(R^{0})_{2}; -C(S)N(R^{0})_{2}; -OC(O)N(R^{0})_{2}; -OC(O)R^{0}; -C(O)N(OR^{0})R^{0}; -C(NOR^{0})R^{0}; -S(O)_{2}R^{0}; -S(O)_{3}R^{0}; -SO_{2}N(R^{0})_{2}; -S(O)R^{0}; -NR^{0}SO_{2}N(R^{0})_{2};
-NR^{0}SO_{2}R^{0}; -N(OR^{0})R^{0}; -C(=NH)-N(R^{0})_{2}; o -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)R^{0} en donde cada aparición independiente de R^{0} está seleccionada de hidrógeno, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido (siempre que un átomo de nitrógeno en el anillo heterocíclico esté opcionalmente sustituido con -R^{+} o -C(O)R^{+}, en donde R^{+} es (alquilo C_{1-6}), con preferencia (alquilo C_{1-4})), fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph), o, sin tener en cuenta la definición anterior, dos apariciones independientes de R^{0}, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos con los átomos a los que cada grupo R^{0} está unido, forman un grupo heterociclilo de 5-8 miembros, arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R^{0} están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(haloalifático C_{1-4}) o haloalifático C_{1-4}, en donde cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R^{0} no está sustituido.
Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o varios sustituyentes. Los sustituyentes apropiados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de aquellos que se enumeraron con anterioridad para un carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =O, =S, =NNHR^{*}, =NN(R^{*})_{2}, =NNHC(O)R^{*}, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR^{*}, donde cada R^{*} está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R^{*} están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(haloalifático C_{1-4}) o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R^{*} no está sustituido.
Los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático están seleccionados de -R^{+},
-N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SOZN(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}
o -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en donde R^{+} es hidrógeno, un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{1-2}(Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R^{+}, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados juntos con el o los átomos a los que está unido cada grupo R^{+}, forman un heterociclilo de 5-8 miembros, anillo arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el grupo fenilo de R^{+} están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(haloalifático C_{1-4}) o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R^{+} no está sustituido.
La expresión "cadena alquilideno" se refiere a una cadena de carbonos lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o que puede tener una o varias unidades de insaturación y que tiene dos puntos de unión con el resto de la molécula, en donde una o varias unidades de metileno pueden estar opcional e independientemente reemplazadas con un grupo que incluye, pero sin limitación, CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S; o NR.
Como se detalló con anterioridad, en algunas formas de realización, dos apariciones independientes de Rº (o R^{+} o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente), se puede tomar junto con los átomos a los que cada variable está unida para formar un heterociclilo de 5-8 miembros, anillo arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de Rº (o R^{+} o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se toman juntos con el o los átomos a los que está unido cada variable incluyen, pero sin limitación, los siguientes: a) dos apariciones independientes de Rº (o R^{+} o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas al mismo átomo y se toman juntas con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(Rº)_{2}, donde ambas apariciones de Rº se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de Rº (o R^{+} o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) que están unidas a diferentes átomos y se toman juntas con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de ORº 3 estas dos apariciones de Rº se toman juntas con los átomos de oxígeno a los que están unidas para formar un anillo fusionado con oxígeno de 6 miembros: 4 Se apreciará que una variedad de otros anillos se pueda formar cuando dos apariciones independientes de Rº (o R^{+} o cualquier otra variable definida en la presente de manera similar) se tomen juntas con los átomos a los que cada variable está unida y que los ejemplos detallados con anterioridad no pretendan ser limitativos.
Salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros (Z) y (E) de enlace doble e isómeros conformacionales (Z) y (E). En consecuencia, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o varios átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto en el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono ^{13}C- o ^{14}C-enriquecido están dentro del alcance de la invención. Tales compuestos son de utilidad, por ejemplo, como herramientas de análisis o sondas en ensayos biológicos.
3. Descripción de compuestos de ejemplo
Tal como se describió en general con anterioridad para los compuestos de la fórmula I, R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo 5- o heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado de uno de los siguientes grupos:
5 
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6
en donde W, R^{y}, y y R^{3} son como se definieron con anterioridad en general y en clases y subclases en la presente. Se ha de entender que la orientación de los anillos iv-1 a xviii respecto de la fórmula I es la siguiente:
7
En formas de realización de mayor preferencia, R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de pirazolilo (xiii-2,) oxadiazolilo (xiv), tiofenilo (iv-1, iv-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2).
Se apreciará que el anillo formado por R^{1} y R^{2} tomados juntos está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con y apariciones independientes de -WR^{y}, en donde y es 0-5; y está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R^{3}. En formas de realización preferidas, cada aparición de WR^{y}, de estar presente, es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2}, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR',
-SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}N(R')_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo o heteroarilo. En formas de realización de mayor preferencia, los grupos -WR^{y} son cada uno, de modo independiente, F, Cl, Br, I, Me, Et, -CN, -OMe, -SMe, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -COOMe, -COOH, -OH, -SO_{2}NH_{2}, -CON(CH_{3})_{2}, -CO(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-morfolinilo) (incluyendo N-morfolinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-piperidinilo) (incluyendo N-piperidinilo opcionalmente sustituido), -CH_{2}N(Me)_{2}, -CH_{2}N(Et)_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, N-morfolinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo o furanilo. En otra forma de realización de mayor preferencia, los grupos -WR^{y} son cada uno, de modo independiente, CF_{3}, F, Cl, Br, I, Me, Et, -CN, -OMe, -SMe, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -COOMe, -COOH, -OH, -SO_{2}NH_{2}, -CON(CH_{3})_{2}, -CO(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-morfolinilo) (incluyendo N-morfolinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-piperidinilo) (incluyendo N-piperidinilo opcionalmente sustituido), -CO(pirrolidinilo) (incluyendo pirrolidinilo opcionalmente sustituido), -CO(N(H)-pirrolidinilo) (incluyendo -CO(N-pirrolidinilo), en donde cada pirrolidinilo está opcionalmente sustituido), -CH_{2}N(Me)_{2}, -CH_{2}N(Et)_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, N-morfolinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, furanilo, pirrolidinilo o -N(H)pirrolidinilo. En otras formas de realización preferidas, y es 1 y WR^{y} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos para el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido incluyen -VR^{V}; en donde V es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de V están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{V} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -QR^{X} es =O, =S o =NR'. En otras formas de realización más, y es 1 y WR^{y} es -CH_{2}N(R')_{2}, -N(R')_{2} o -CON(R')_{2}. Los grupos WR^{y} de máxima preferencia y sus sustituyentes incluyen aquellos mostrados en las tablas 1-8. En ciertas formas de realización, y es 0.
Los grupos T preferidos, de estar presentes, incluyen, pero sin limitación, -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CO- y -SO_{2}-. De modo alternativo, los grupos T, de estar presentes, son -C(H)(CH_{3})-, -C(H)(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(H)(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. En otras ciertas formas de realización de preferencia, n es 0 y T está ausente. En formas de realización de máxima preferencia, T está ausente (n = 0) o T es -CO-.
Tal como se describió con anterioridad en general, Cy^{1} es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas formas de realización para los compuestos de la fórmula general I, Cy^{1} está seleccionado de uno de los siguientes grupos:
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en donde Q, R^{4} y R^{X} son como se definieron con anterioridad en general y en clases y subclases en la presente y x es 0-5.
En formas de realización de mayor preferencia, Cy^{1} está seleccionado de fenilo (a), piridilo (b) (preferentemente, unido en la posición 2, 3 ó 4 tal como se muestra más abajo por medio de b-i, b-ii y b-iii), pirimidinilo (c) (preferentemente, unido en la posición 2, 4 ó 5 tal como se muestra por medio de c-i, c-ii y c-iii), imidazolilo (g) (preferentemente, unido en la posición 2, 4 ó 5 tal como se muestra por medio de g-i), tienilo (I), tiazolilo (o) (preferentemente, unido en la posición 2 tal como se muestra por medio de o-i), ciclohexilo (v), piperazinilo (aa), morfolinilo (bb), tiomorfolinilo (ff), pirrolidinilo (gg), tetrahidrofurilo (hh), tetrahidrotiofurilo (ii) y ciclopropilo (kk):
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En otras formas de realización preferidas, Cy^{1} está seleccionado de fenilo (a), piridilo (b) (preferentemente, unido en la posición 2, 3 ó 4 tal como se muestra por medio de b-i, b-ii y b-iii), imidazolilo (g) (preferentemente, unido en la posición 2, 4 ó 5 tal como se muestra por medio de g-i), bencimidazol-2-ilo (II), tiazolilo (o) (preferentemente, unido en la posición 2 tal como se muestra por medio de o-i), benztiazol-2-ilo (mm) y tienilo (I):
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En formas de realización de máxima preferencia Cy^{1} está seleccionado de fenilo (a) y los compuestos tienen la fórmula I-A:
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en donde X, R^{1}, R^{2}, n, T, Q y R^{X} son como se definieron con anterioridad en general y en clases y subclases en la presente y x es 0-5.
Tal como se detalló con anterioridad, Cy^{1} puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 apariciones de QR^{x}. En ciertas formas de realización preferidas, x es 0-3 y así Cy^{1} está sustituido con 0-3 apariciones de QR^{X}. En otras formas de realización preferidas más, x es 0 y Cy^{1} no está sustituido.
En formas de realización preferidas, los grupos QR^{X}, de estar presentes, son cada uno, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, aralquilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -SO_{2}R', NR'SO_{2}R' o -SO_{2}N(R')_{2}. De modo alternativo, los grupos QR^{X}, de estar presentes, son cada uno, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, arilo, heteroarilo, aralquilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -SO_{2}R' NR'SO_{2}R' SO_{2}N=R' o -SO_{2}N(R')_{2}. En formas de realización de mayor preferencia, los grupos QR^{X} son cada uno, de modo independiente, Cl, Br, F, CF_{3}, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, NO_{2}, -OH, -SO_{2}NH_{2}, SO_{2}CH_{3}, NH_{2}, SO_{2}NHCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. Los grupos QR^{X} de máxima preferencia incluyen aquellos mostrados en las tablas 1-8.
Tal como se describió con anterioridad en general, X es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CONR', NR'CO, SO, SO_{2}, NR'SO_{2}, SO_{2}NR', O, S o NR'. En ciertas formas de realización preferidas, los compuestos de especial interés incluyen aquellos compuestos en los que X es un grupo metileno opcionalmente sustituido y los compuestos tienen la fórmula general II:
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Tal como se describió con anterioridad en general, en ciertas formas de realización preferidas, Cy^{1} está seleccionado de cualquiera de a hasta mm representados con anterioridad (incluyendo ciertos subgrupos b-i, c-i, b-ii, b-iii, c-ii, c-iii, g-i, ll, o-i o mm). Sin embargo, se apreciará que, para los compuestos de la fórmula II descritos con anterioridad, ciertos compuestos adicionales son de especial interés. Por ejemplo, en ciertas formas de realización ilustrativas para los compuestos de la fórmula general II anterior, los compuestos de especial interés incluyen aquellos compuestos en los que Cy^{1} es fenilo opcionalmente sustituido y los compuestos tienen la fórmula II-A:
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en donde X, R^{1}, R^{2}, n, x, T, Q y R^{X} son como se definieron con anterioridad en general y en clases y subclases en la presente.
Para otros ciertos compuestos de interés, R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de fenilo (i), piridilo (ii-1, ii-2, ii-3, ii-4), pirazolilo (xiii-2), oxadiazolilo (xiv), tiofenilo (iv-1, iv-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2) y los compuestos tienen una de las estructuras II-B, II-C, II-D, II-E, II-F, II-G, II-H, II-I, II-J, II-K, II-L o II-M:
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Se apreciará que ciertas subclases de los compuestos anteriores de las fórmulas II y II-A a II-M sean de particular interés.
Por ejemplo, en ciertas formas de realización preferidas para los compuestos de las fórmulas II y II-A a II-M, Cy^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de QR^{X}. En formas de realización de mayor preferencia para los compuestos descritos con anterioridad, n es 0 o n es 1 y T es CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CO- o -SO_{2}-; x es 0-3; y cada aparición de QR^{X} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, aralquilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -SO_{2}R', NR'SO_{2}R' o -SO_{2}N(R')_{2}- De modo alternativo, T es -C(H)(CH_{3})-, -C(H)(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(H)(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
En formas de realización de mayor preferencia, los grupos QR^{x} son cada uno, de modo independiente, Cl, Br, F, CF_{3}, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, NO_{2}, -OH, -SO_{2}NH_{2}, SO_{2}CH_{3}, NH_{2}, SO_{2}NHCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3 o} un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo o benci-
loxi.
En ciertas formas de realización preferidas para los compuestos de la fórmula II-A, x es 0-3; y cada aparición de QR^{X} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, aralquilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -SO_{2}R', NR'SO_{2}R' o -SO_{2}N(R')_{2}- En formas de realización de mayor preferencia, los grupos QR^{X} son cada uno, de modo independiente, Cl, Br, F, CF_{3}, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, NO_{2}, -OH, -SO_{2}NH_{2}, SO2CH_{3}, NH_{2}, SO_{2}NHCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi.
En ciertas formas de realización preferidas para los compuestos de las fórmulas II-B a II-M, y es 0-3; y cada aparición de WR^{y} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2} o -S(O)_{2}N(R')_{2}. En formas de realización de mayor preferencia, los grupos -WR^{y} son cada uno, de modo independiente, F, Cl, Br, I, Me, Et, -CN, -OMe, -SMe, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -COOMe, -COOH, -OH, -SO_{2}NH_{2}, -CON(CH_{3})_{2}, -CO(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-morfolinilo) (incluyendo N-morfolinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-piperidinilo) (incluyendo N-piperidinilo opcionalmente sustituido), -CH_{2}N(Me)_{2}, -CH_{2}N(Et)_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, N-morfolinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo o furanilo. De modo alternativo, los grupos -WR^{y} son cada uno, de modo independiente, CF_{3}, F, Cl, Br, I, Me, Et, -CN, -OMe, -SMe, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -COOMe, -COOH, -OH, -SO_{2}NH_{2}, -CON(CH_{3})_{2}, -CO(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-morfolinilo) (incluyendo N-morfolinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-piperidinilo) (incluyendo N-piperidinilo opcionalmente sustituido), -CO(pirrolidinilo) (incluyendo pirrolidinilo opcionalmente sustituido), -CO(N(H)pirrolidinilo) (incluyendo -CO(N-pirrolidinilo), en donde cada pirrolidinilo está opcionalmente sustituido), -CH_{2}N(Me)_{2}, -CH_{2}N(Et)_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, N-morfolinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, furanilo, pirrolidinilo o N(H)pirrolidinilo.
En otras formas de realización preferidas, y es 1 y WR^{y} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos para el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido incluyen VR^{V}; en donde V es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de V están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{V} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -QR^{X} es =O, =S o =NR'. En otras formas de realización más, y es 1 y WR^{y} es -CH_{2}N(R')_{2}, -N(R')_{2} o -CON(R')_{2}. Los grupos WR^{y} de máxima preferencia y sus sustituyentes incluyen aquellos mostrados en las tablas 1-8. En ciertas formas de realización, y es
0.
En otras formas de realización preferidas, los compuestos tienen la fórmula general II-H y una aparición de WR^{y} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, denotado por Ar^{1} en la siguiente fórmula II-H-i:
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En otras formas de realización preferidas más, Ar^{1} es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo o furanilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos para el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido incluyen -VR^{V}; en donde V es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de V están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2} COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2} NRCONR, SO, SO_{2} NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{v} está seleccionado, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -QR^{X} es =O, =S o
=NR'.
En ciertas otras formas de realización para los compuestos de las fórmulas II y II-A a II-M, n es 0 o n es 1 y T es CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CO- o -SO_{2}. De modo alternativo, T es -C(H)(CH_{3})-C(H)(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(H)(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
En ciertas otras formas de realización, para los compuestos de la fórmula II y II-A a II-M, n es 0 o n es 1 y T es CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CO- o -SO_{2}-; x es 0-3; y cada aparición de QR^{X} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, aralquilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -SO_{2}R', NR'SO_{2}R' o -SO_{2}N(R')_{2}. De modo alternativo, T es -C(H)(CH_{3})-C(H)(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(H)(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. En formas de realización de mayor preferencia, los grupos QR^{X} son cada uno, de modo independiente, Cl, Br, F, CF_{3}, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, NO_{2}, -OH, -SO_{2}NH_{2}, SO_{2}CH_{3}, NH_{2}, SO_{2}NHCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. Los grupos QR^{X} de máxima preferencia incluyen aquellos mostrados en las tablas 1-8.
En otras formas de realización preferidas, X es una cadena de alquilideno C_{2} opcionalmente sustituido en donde cero, una o dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por S, O o -SO_{2}N(R')- y los compuestos tienen una de las estructuras III, IV, V, VI, VII, VIII o IX:
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en donde W, R^{y}, y y R' son como se definieron con anterioridad en general y en clases y subclases en la presente; en donde el enlace punteado denota un enlace simple o doble, según lo permita la valencia.
Tal como se describió con anterioridad en general, en ciertas formas de realización preferidas, Cy^{1} está seleccionado de cualquiera de a a mm representados con anterioridad (incluyendo ciertos subgrupos b-i, c-i, b-ii, b-iii, c-ii, c-iii, g-i, ll, o-i o mm). Sin embargo, se apreciará que, para los compuestos de las fórmulas III a VI descritos con anterioridad, ciertos compuestos adicionales sean de especial interés. Por ejemplo, en ciertas formas de realización ilustrativas para los compuestos de las fórmulas generales II a VI anteriores, los compuestos de especial interés incluyen aquellos compuestos en los que Cy^{1} es fenilo opcionalmente sustituido y los compuestos tienen una de las fórmulas III-A a VI-A:
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en donde X, R^{1}, R^{2}, n, x, T, Q y R^{X} son como se definieron con anterioridad en general y en clases y subclases en la presente.
En ciertas formas de realización preferidas para los compuestos de formulas III a IX, R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de fenilo (i), piridilo (ii-1, ii-2, ii-3, ii-4), pirazolilo (xiii-2), oxadiazolilo (xiv) y tiofenilo (iv-1, iv-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2). En formas de realización de mayor preferencia para los compuestos de la fórmula general III, R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de fenilo (i), piridilo (ii-1, ii-2, ii-3, ii-4), pirazolilo (xiii-2), oxadiazolilo (xiv), tiofenilo (iv-1, ivi-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2) y los compuestos tienen una de las fórmulas III-B, III-C, III-D, III-E, III-F, III-G, III-H, III-I, III-J, III-K, III-L o III-M:
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Se ha de entender que un sustituyente en un enlace que pasa por más de un anillo indica que cualquiera de estos anillos puede estar sustituido con un sustituyente. Es decir, un compuesto de la fórmula III-B puede estar sustituido en ciclohexilo o el fenilo con WR^{y} (en donde la cantidad total de y1 e y2 es igual a y):
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En otras formas de realización preferidas para los compuestos de la fórmula general IV, R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de fenilo (i), piridilo (ii-1, ii-2, ii-3, ii-4), pirazolilo (xiii-2), oxadiazolilo (xiv), tiofenilo (iv-1, iv-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2) y los compuestos tienen una de las fórmulas IV-B, IV-C, IV-D, IV-E, IV-F, IV-G, IV-H, IV-I, IV-J, IV-K, IV-L o IV-M:
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En otras formas de realización preferidas para los compuestos de la fórmula general V, R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de fenilo (i), piridilo (ii-1, ii-2, ii-3, ii-4), pirazolilo (xiii-2), oxadiazolilo (xiv), tiofenilo (iv-1, iv-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2) y los compuestos tienen una de las fórmulas V-B, V-C, V-D, V-E, V-F, V-G, V-H, V-I, V-J, V-K, V-L o V-M:
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En otras formas de realización preferidas para los compuestos de la fórmula general IX, R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de fenilo (i), piridilo (ii-1, ii-2, ii-3, ii-4), pirazolilo (xiii-2), oxadiazolilo (xiv), tiofenilo (iv-1, iv-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2) y los compuestos tienen una de las fórmulas IX-B, IX-C, IX-D, IX-E, IX-F, IX-G, IX-H, IX-I, IX-J, IX-K, IX-L o IX-M:
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Se apreciará que ciertas subclases de los compuestos anteriores sean de particular interés.
Por ejemplo, en ciertas formas de realización preferidas para los compuestos descritos directamente descritos, Cy^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de QR^{X}. En formas de realización de mayor preferencia para los compuestos descritos con anterioridad, n es 0 o n es 1 y T es CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CO- o -SO_{2}-; x es 0-3; y cada aparición de QR^{X} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, aralquilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -SO_{2}R', NR'SO_{2}R' o -SO_{2}N(R')_{2}. De modo alternativo, T es -C(H)(CH_{3})-, -C(H)(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(H)(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. En formas de realización de mayor preferencia, los grupos QR^{x} son cada uno, de modo independiente, Cl, Br, F, CF_{3}, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, NO_{2}, -OH, -SO_{2}NH_{2}, SO_{2}CH_{3}, NH_{2}, SO_{2}NHCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi.
En ciertas formas de realización preferidas, para los compuestos descritos directamente con anterioridad, y es 0-3; y cada aparición de WR^{y} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2} o -S(O)_{2}N(R')_{2}. En formas de realización de mayor preferencia, los grupos -WR^{y} son cada uno, de modo independiente, F, Cl, Br, I, Me, Et, -CN, -OMe, -SMe, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -COOMe, -COOH, -OH, -SO_{2}NH_{2}, -CON(CH_{3})_{2}, -CO(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-morfolinilo) (incluyendo N-morfolinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-piperidinilo) (incluyendo N-piperidinilo opcionalmente sustituido), -CH_{2}N(Me)_{2}, -CH_{2}N(Et)_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, N-morfolinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo o furanilo. De modo alternativo, los grupos -WR^{y} son cada uno, de modo independiente, CF_{3}, F, Cl, Br, I, Me, Et, -CN, -OMe, -SMe, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -COOMe, -COOH, -OH, -SO_{2}NH_{2}, -CON(CH_{3})_{2}, -CO(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-morfolinilo) (incluyendo N-morfolinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-piperidinilo) (incluyendo N-piperidinilo opcionalmente sustituido), -CO(pirrolidinilo) (incluyendo pirrolidinilo opcionalmente sustituido), -CO(N(H)pirrolidinilo) (incluyendo -CO(N-pirrolidinilo), en donde cada pirrolidinilo está opcionalmente sustituido), -CH_{2}N(Me)_{2}, -CH_{2}N(Et)_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, N-morfolinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, furanilo, pirrolidinilo o N(H)pirrolidinilo.
En otras formas de realización preferidas, y es 1 y WR^{y} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos para el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido incluyen VR^{V}; en donde V es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de V están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2} NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{v} está seleccionado, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -QR^{X} es =O, =S o =NR'. En otras formas de realización más, y es 1 y WR^{y} es -CH_{2}N(R')_{2}, -N(R')_{2} o -CON(R')_{2}. Los grupos WR^{y} de máxima preferencia y sus sustituyentes incluyen aquellos mostrados en las tablas 1-8. En ciertas formas de realización, y es 0.
En otras formas de realización preferidas más, los compuestos tienen la fórmula general III-H, III-L, III-M, IV-H, IV-L, IV-M, V-H, V-L, V-M, IX-H, IX-L o IX-M y una aparición de WR^{y} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, denotado por Ar^{1} en una de las siguientes fórmulas III-H-i, III-L-i, III-M-i, IV-H-i, IV-L-i, IV-M-i, V-H-i, V-L-i, V-M-i, IX-H-i, IX-L-i o IX-M-i:
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31
32 
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En otras formas de realización preferidas más, Ar^{1} es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo o furanilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos para el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido incluyen -VR^{V}; en donde V es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de V están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{V} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -QR^{X} es =O, =S o
=NR'.
\newpage
En otras formas de realización preferidas, los compuestos tienen la fórmula general III-H, III-L, III-M, IV-H, IV-L, IV-M, V-H, V-L, V-M, IX-H, IX-L o IX-M y una aparición de WR^{y} es -CH_{2}N(R')_{2} y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas III-H-ii, III-L-ii, III-M-ii, IV-H-ii, IV-L-ii, IV-M-ii, V-H-ii, V-L-ii, V-M-ii, IX-H-ii, IX-L-ii o R-M-ii:
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33 
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34
340 
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En otras formas de realización preferidas, los compuestos tienen la fórmula general III-H, III-L, III-M, IV-H, IV-L, IV-M, V-H, V-L, V-M, IX-H, IX-L o IX-M y una aparición de WR^{y} es -N(R')_{2} y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas III-H-iii, III-L-iii, III-M-iii, IV-H-iii, IV-L-iii, IV-M-iii, V-H-iii, V-L-iii, V-M-iii, IX-H-iii, IX-L-iii o IX-M-iii:
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35
350
36
En otras formas de realización, los compuestos tienen la fórmula general III-H, III-L, III-M, IV-H, IV-L, IV-M, V-H, V-L, V-M, IX-H, IX-L o IX-M y una aparición de WR^{y} es -CON(R')_{2} y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas III-H-iv, III-L-iv, III-M-iv, IV-H-iv, IV-L-iv, IV-M-iv, V-H-iv, V-L-iv, V-M-iv, IX-H-iv, IX-L-iv o IX-M-iv:
37
38
39
En otras formas de realización preferidas más, -CH_{2}N(R')_{2} es preferentemente -CH_{2}N(CH_{2})_{3}, -CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2},
-CH_{2}(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CH_{2}(N-piperidinilo opcionalmente sustituido) o -CH_{2}(N-morfolinilo opcionalmente sustituido); -N(R')_{2} es preferentemente -N(CH_{2})_{3}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -N-piperazinilo opcionalmente sustituido, N-piperidinilo opcionalmente sustituido o -N-morfolinilo opcionalmente sustituido; y -CON(R')_{2} es preferentemente -CON(CH_{2})_{3}, -CON(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CO(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-piperidinilo opcionalmente sustituido) o -CO(N-morfolinilo opcionalmente sustituido). De modo alternativo, -CH_{2}N(R')_{2} es preferentemente -CH_{2}N(CH_{2})_{3}, -CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CH_{2}(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CH_{2}(N-piperidinilo opcionalmente sustituido) o -CH_{2}(N-morfolinilo opcionalmente sustituido); -N(R')_{2} es preferentemente -N(CH_{2})_{3},
-N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -N-piperazinilo opcionalmente sustituido, N-piperidinilo opcionalmente sustituido o -N-morfolinilo opcionalmente sustituido; y -CON(R')_{2} es preferentemente -CON(CH_{2})_{3}, -CON(CH_{2}CH_{3})_{2}, -CO(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-piperidinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-morfolinilo opcionalmente sustituido), -CO(pirrolidinilo opcionalmente sustituido) (incluyendo N-pirrolidinilo opcionalmente sustituido), -CO(N(H)pirrolidinilo opcionalmente sustituido), pirrolidinilo opcionalmente sustituido o -N(H)(pirrolidinilo opcionalmente sustituido).
En ciertas otras formas de realización para los compuestos descritos directamente con anterioridad, n es 0 o n es 1 y T es CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CO- o -SO_{2}. De modo alternativo, T es -C(H)(CH_{3})-, -C(H)(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(H)(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
En ciertas otras formas de realización para los compuestos descritos directamente con anterioridad n es 0 o n es 1 y T es CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CO- o -SO_{2}-; x es 0-3; y cada aparición de QR^{x} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, aralquilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -SO_{2}R', NR'SO_{2}R' o -SO_{2}N(R')_{2}. De modo alternativo, T es -C(H)(CH_{3})--C(H)(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(H)(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. En formas de realización de mayor preferencia, los grupos QR^{x} son cada uno, de modo independiente, Cl, Br, F, CF_{3}, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, NO_{2}, -OH, -SO_{2}NH_{2}, SO_{2}CH_{3}, NH_{2}, SO_{2}NHCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. Los grupos QR^{x} de máxima preferencia incluyen aquellos mostrados en las tablas 1-8.
En ciertas formas de realización, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula IV-H (incluyendo sus subgebnéricos). En ciertas otras formas de realización, los compuestos preferidos son aquellos de la fórmula IV-M (incluyendo sus subgenéricos).
Otra clase de especial interés incluye los compuestos en los que X es una cadena de alquilideno C_{3} opcionalmente sustituida y los compuestos tienen la fórmula general X:
40
Tal como se describió con anterioridad en general, en ciertas formas de realización preferidas, Cy^{1} está seleccionado de cualquiera de a a mm representados con anterioridad (incluyendo ciertos subgrupos b-i, c-i, b-ii, b-iii, c-ii, c-iii, g-i, II, o-i o mm). Sin embargo, se apreciará que, para los compuestos de las fórmulas III a VI descritos con anterioridad, ciertos compuestos adicionales sean de especial interés. Por ejemplo, en ciertas formas de realización ilustrativas, para los compuestos de la fórmula general X anteriores, los compuestos de especial interés incluyen aquellos compuestos en los que Cy^{1} es fenilo opcionalmente sustituido y los compuestos tienen la fórmula X-A:
41
En ciertas formas de realización preferidas para los compuestos de la fórmula X, R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de fenilo (i), piridilo (ii-1, ii-2, ii-3, ii-4), pirazolilo (xiii-2), oxadiazolilo (xiv), tiofenilo (iv-1, iv-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2). En formas de realización de mayor preferencia para los compuestos de la fórmula general VII, R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de fenilo (i), piridilo (ii-1, ii-2, ii-3, ii-4), pirazolilo (xiii-2), oxadiazolilo (xiv), tiofenilo (iv-1, iv-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2) y los compuestos tienen una de las fórmulas X-B, X-C, X-D, X-E, X-F, X-G, X-H, X-I, X-J, X-K, X-L o X-M:
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42 
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43 
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Se apreciará que ciertas subclases de los compuestos anteriores de las fórmulas X-B a X-M sean de particular interés.
Por ejemplo, en ciertas formas de realización preferidas para los compuestos de formulas X - B a X-M, Cy^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de QR^{x}. En formas de realización de mayor preferencia para los compuestos descritos con anterioridad, n es 0 o n es 1 y T es CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CO- o -SO_{2}-; x es 0-3; y cada aparición de QR^{x} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, aralquilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -SO_{2}R', NR'SO_{2}R' o -SO_{2}N(R')_{2}. De modo alternativo, T es -C(H)(CH_{3})- -C(H)(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(H)(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-. En formas de realización de mayor preferencia, los grupos QR^{x} son cada uno, de modo independiente, Cl, Br, F, CF_{3}, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, NO_{2}, -OH, -SO_{2}NH_{2}, SO_{2}CH_{3}, NH_{2}, SO_{2}NHCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo o bencilo-
xi.
En ciertas formas de realización preferidas para los compuestos de las fórmulas X-B a X-M y es 0-3; y cada aparición de WR^{y} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2} o -S(O)_{2}N(R')_{2}. En formas de realización de mayor preferencia, los grupos -WR^{y} son cada uno, de modo independiente, F, Cl, Br, I, Me, Et, -CN, -OMe, -SMe, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -COOMe, -COOH, -OH, -SO_{2}NH_{2}, -CON(CH_{3})_{2}, -CO(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-morfolinilo), -CO(N-piperidinilo), -CH_{2}N(Me)_{2}, -CH_{2}N(Et)_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, N-morfolinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo o furanilo. De modo alternativo, los grupos -WR^{y} son cada uno, de modo independiente, CF_{3}, F, Cl, Br, I, Me, Et, -CN, -OMe, -SMe, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -COOMe, -COOH, -OH, -SO_{2}NH_{2}, -CON(CH_{3})_{2}, -CO(N-piperazinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-morfolinilo) (incluyendo morfolinilo opcionalmente sustituido), -CO(N-piperidinilo) (incluyendo piperidinilo opcionalmente sustituido), -CO(pirrolidinilo) (incluyendo pirrolidinilo opcionalmente sustituido), -CO(N(H)pirrolidinilo) (incluyendo -CO(N-pirrolidinilo), en donde cada pirrolidinilo está opcionalmente sustituido), -CH_{2}N(Me)_{2}, -CH_{2}N(Et)_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, N-morfolinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, furanilo, pirrolidinilo o N(H)pirrolidinilo.
En otras formas de realización preferidas, y es 1 y WR^{y} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos para el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido incluyen -VR^{v}; en donde V es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de V están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{v} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -QR^{x} es=O =S o =NR'. En otras formas de realización más, y es 1 y WR^{y} es -CH_{2}N(R')_{2}, -N(R')_{2} o -CON(R')_{2}. Los grupos WR^{y} de máxima preferencia y sus sustituyentes incluyen aquellos mostrados en las tablas 1-8. En ciertas formas de realización, y es
0.
En otras formas de realización preferidas más, los compuestos tienen una de las fórmulas generales X-H o X-L y una aparición de WR^{y} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, denotada por Ar^{1} en la fórmula X-H-i y X-L-i siguiente:
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44 
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En otras formas de realización preferidas más, Ar^{1} es un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo o furanilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos para el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido incluyen -VR^{v}; en donde V es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de V están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{V} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -QR^{X} es =O, =S o =NR'. En otras formas de realización más, y es 1 y WR^{y} es -CH_{2}N(R')_{2}, -N(R')_{2} o -CON(R')_{2}.
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En otras formas de realización preferidas más, los compuestos tienen una de las fórmulas generales X-H o X-L y W es -CH_{2}-, un enlace o -CO- y R^{y} es -N(R')_{2} y los compuestos tienen una de las siguientes fórmulas X-H-ii y X-L-ii:
45
En ciertas otras formas de realización para los compuestos descritos directamente con anterioridad, n es 0 o n es 1 y T es CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CO- o -SO_{2}. De modo alternativo, T es -C(H)(CH_{3})-, -C(H)(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(H)(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
En ciertas otras formas de realización para los compuestos descritos directamente con anterioridad, n es 0 o n es 1 y T es CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}-, -CO- o -SO_{2}-; x es 0-3; y cada aparición de QR^{X} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, aralquilo, -N(R')_{2}; -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -SO_{2}R', NR'SO_{2}R' o -SO_{2}N(R')_{2}. De modo alternativo, T es -C(H)(CH_{3})--C(H)(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}C(H)(CH_{3})- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. En formas de realización de mayor preferencia, los grupos QR^{x} son cada uno, de modo independiente, Cl, Br, F, CF_{3}, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, NO_{2}, -OH, -SO_{2}NH_{2}, SO_{2}CH_{3}, NH_{2}, SO_{2}NHCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. Los grupos QR^{X} de máxima preferencia incluyen aquellos mostrados en las tablas 1-8.
4. Metodología de síntesis general
Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general por medio de métodos conocidos por los expertos en la técnica para compuestos análogos, tal como se ilustra por medio del siguiente esquema general y los ejemplos de preparación que siguen. En estos esquemas, las variables son como se definen en los esquemas o se pueden derivar fácilmente de los compuestos de esta invención.
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Esquema I
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46 
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Reactivos y condiciones: (a) Br_{2}, AcOH, H_{2}O, -5ºC, 1 hora; (b) reflujo de DMF/DMA, 12 horas; (c) IPA, NaOH, reflujo, 5 horas; (d) Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, DME, EtOH/H_{2}O, irradiación de microondas (120ºC), 2 horas.
El esquema I anterior muestra una ruta de síntesis general que se usa para preparar los compuestos 7 de esta invención cando Cy^{1} y WR^{y} son como se describen en la presente. El bromotiofeno 2 se puede preparar mediante métodos sustancialmente similares a los descritos por Pinna, et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1994, 29, 447. El intermediario 3 se prepara de acuerdo con el esquema I, etapa (b). El compuesto 3 se trata con guanidina N-sustituida 4 de acuerdo con la etapa (c). Las guanidinas intermediarias de la fórmula 4 se pueden preparar por reacción de la correspondiente amina Cy^{1}NH_{2} con cianamida mediante métodos sustancialmente similares a los descritos por Kaempf, et al., Chem. Ber. 1904, 32, 1682. Esta reacción es viable para una variedad de guanidinas N-sustituidas para formar los compuestos de la fórmula 5.
La formación de los derivados ligados a biarilo 7 se logra por tratamiento del bromuro 5 con un derivado de ácido borónico en presencia de paladio como catalizador usando métodos de acoplamiento de Suzuki que son bien conocidos en la técnica. La reacción es viable para una variedad de ácidos aril- o heteroarilborónicos sustituidos.
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Esquema II
47
Reactivos y condiciones: (a) Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3}, DME, EtOH/H_{2}O, 120ºC, 12 horas; (b) DMF/DMA, reflujo, 12 horas; (c) K_{2}CO_{3}, DMA, 120ºC, 12 horas.
El esquema II anterior muestra otra ruta de síntesis general que se usó para preparar los compuestos 7 de esta invención cuando Cy^{1} y WR^{y} son como se describen en la presente. La formación de los derivados ligados a biarilo 8 se logra por tratamiento del bromuro 2 con un derivado de ácido borónico en presencia de paladio como catalizador usando métodos de acoplamiento de Suzuki que son bien conocidos en la técnica. La reacción es viable para una variedad de ácidos aril- o heteroarilborónicos sustituidos. El intermediario 9 se prepara de acuerdo con el esquema II, etapa (b). El compuesto 9 se trata con guanidina N-sustituida 4 de acuerdo con la etapa (c). Las guanidinas intermediarias de la fórmula 4 se pueden preparar por reacción de la correspondiente amina Cy^{1}NH_{2} con cianamida mediante métodos sustancialmente similares a los descritos por Kaempf, et al., Chem. Ber. 1904, 32, 1682. Esta reacción es viable para una variedad de guanidinas N-sustituidas para formar los compuestos de la fórmula 7.
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Esquema III
48
Reactivos y condiciones: (a) i) SOCl_{2}, CHCl_{3}; ii) MeNHOMe, Et_{3}N, CHCl_{3}; (b) 1-bromo-3-metilbutano, Mg, I_{2}, Et_{2}O; (c) hemihidrocloruro de carboximetoxilamina, NaOH, MeOH; (d) K_{2}S_{2}O_{8}, NaOH_{aq}; (e) reactivo de Brederick, DME, reflujo, 12 horas; (f) K_{2}CO_{3}, DMA, 120ºC, 12 horas.
El esquema III anterior muestra una ruta de síntesis general que se usa para preparar compuestos de la fórmula 14 de esta invención donde Cy^{1} es como se describió en la presente. El intermediario 10 se prepara a partir de tiofen-3-carboxilato 8 en una secuencia de dos etapas por medio de la amida de Weinreb 9. El compuesto 10 luego se trata en medio alcalino, con hemihidrocloruro de carboximetoxilamina para formar el intermediario 11. La ciclación de 11 se logra usando el método descrito por Forrester, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1981, 984. El intermediario 13 se sintetiza de acuerdo con el esquema III, etapa (e). El compuesto 13 se trata con guanidina N-sustituida 4 de acuerdo con la etapa (f). Esta reacción es viable para una variedad de guanidinas N-sustituidas para formar los compuestos de la fórmula 14.
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La Tabla 1 siguiente muestra compuestos de ejemplo preparados de acuerdo con los métodos generales descritos en los esquemas I, II y III.
TABLA 1 Ejemplos de los compuestos de la fórmula I
49 
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Esquema IV
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Reactivos y condiciones: (a) DDQ, 1,4-dioxano, reflujo, 2-3 horas.
El esquema IV anterior muestra una ruta de síntesis general que se usó para preparar los compuestos 16 de esta invención cuando Cy^{1} y WR^{y} son como se describen en la presente. La oxidación de 16 se logra por tratamiento del triciclo 15 con DDQ de acuerdo con la etapa (a) del esquema IV.
La Tabla 2 siguiente muestra compuestos de ejemplo preparados de acuerdo con el método general descrito en el esquema IV.
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TABLA 2 Ejemplos de compuestos de la fórmula II 
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Esquema V
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Reactivos y condiciones: (a) reflujo de DMF/DMA, 12 horas; (b) K_{2}CO_{3}, DMA, 120ºC, 12 horas.
El esquema V anterior muestra una ruta de síntesis general que se usa para preparar los compuestos 22 de esta invención cuando Cy^{1} y WR^{y} es como se describió en la presente. Las 5,6-dihidro-4H-benzotiazol-7-onas 2-sustituidas 20 se pueden preparar mediante métodos descritos en la literatura por Lehmann, et al., Z. Chem 1967, 7, 422. El intermediario 21 se prepara de acuerdo con el esquema V etapa (a). El compuesto 21 se trata con guanidina N-sustituida 4 de acuerdo con la etapa (b). Esta reacción es viable para una variedad de guanidinas N-sustituidas para formar los compuestos de la fórmula 22.
La Tabla 3 siguiente muestra compuestos de ejemplo preparados de acuerdo con el método general descrito en el esquema V.
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TABLA 3 Ejemplos de compuestos de la fórmula III 
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Esquema VI
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Reactivo y condiciones: (a) reflujo de DMF/DMA, 12 horas; (b) K_{2}CO_{3}, DMA, 120ºC, 12 horas.
El esquema VI anterior muestra una ruta de síntesis general que se usa para preparar los compuestos 25 de esta invención cuando Cy^{1} y WR^{y} son como se describen en la presente. Los compuestos de la fórmula 23 se pueden preparar mediante métodos sustancialmente similares a los descritos en la literatura por Maillard, et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 451. El intermediario 24 se prepara de acuerdo con el esquema VI, etapa (a). El compuesto 24 se trata con guanidina N-sustituida 4 de acuerdo con la etapa (b). Esta reacción es viable para una variedad de guanidinas N-sustituidas para formar los compuestos de la fórmula 25.
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Esquema VII
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Reactivos y condiciones: (a) reflujo de DMF/DMA, 12 horas; (b) K_{2}CO_{3}, DMA, 120ºC, 12 horas; (c) KF, TBAF_{cat}, THF; (d) Br_{2}, CHCl_{3}; (e) piridina 50ºC, 3 horas.
El esquema VII anterior muestra otra ruta de síntesis general que se usa para preparar los compuestos 25 de esta invención cuando Cy^{1} y WR^{y} son como se describen en la presente. La 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-ciclohex-2-enona 26 es bien conocida en la literatura (Crimmins, et al. Tetrahedron 1997, 53, 8963). El intermediario 27 se prepara de acuerdo con el esquema VII, etapa (a). El compuesto 27 se trata con guanidina N-sustituida 4 de acuerdo con la etapa (b). Esta reacción es viable para una variedad de guanidinas N-sustituidas para formar los compuestos de la fórmula 28. Después de una desprotección de 28 para obtener 29, este último se trata con bromo para formar los compuestos de la fórmula 30. El intermediario 30 se trata con tioamida 19 de acuerdo con el esquema VII, etapa (e). Esta reacción es viable para una variedad de tioamidas para formar los compuestos de la estructura 25.
La Tabla 4 siguiente muestra compuestos de ejemplo preparados de acuerdo con el método general descrito en los esquemas VI y VII.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4 Ejemplos de compuestos de la fórmula IV 
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Esquema VIII
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Reactivos y condiciones: (a) reactivo de Bredereck, DME, 60ºC, 2 horas; (b) IPA, NaOH, reflujo, 12 horas.
El esquema VIII anterior muestra una ruta de síntesis general que se usa para preparar compuestos 33 de esta invención cuando Cy^{1} es como se describió en la presente. La 7H-tieno[2,3-c]tiopiran-4-ona 31 (WR^{y} = H) se puede preparar mediante métodos descritos por Mandal, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 2639. El intermediario 32 se sintetiza de acuerdo con el esquema VIII, etapa (a). El compuesto 32 se trata con guanidina N-sustituida 4 de acuerdo con la etapa (b). Esta reacción es viable para una variedad de guanidinas N-sustituidas para formar los compuestos de la fórmula 33.
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Esquema IX
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Reactivos y condiciones: (a) NaOH, \Delta, ten HCl; (b) ^{t}Bu-tricloroacetimidato, ciclohexano, DCM, F_{3}B:(Et)_{2}O; (c) DMF/DMA, reflujo, 12 horas; (d) IPA, NaOH, reflujo 12 horas; (e) DDQ, 1,4-dioxano, reflujo, 2-3 horas.
El esquema IX anterior muestra un enfoque de síntesis general que se usa para preparar los compuestos 38 y 39 de esta invención. La formación de compuestos de estructura 34 se logró mediante métodos sustancialmente similares a los descritos por Lo, et al., J. Am. Chem. Soc. 
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Esquema X
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Reactivos y condiciones: (a) NaOH 1 N, EtOH o TFA, DCM; (b) EDC, HOBt, DCM/DMF, (R')_{2}NH.
El esquema X anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la fórmula 42 de esta invención cuando X y cuando Cy^{1} son como se describen en la presente. Cada una de las etapas anteriores es bien conocida por un experto en la técnica.
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Esquema XI
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Reactivos y condiciones: (a) sulfato de S-metilisotiouronio, Na_{2}CO_{3}, DMA, 120ºC, 2 horas; (b) DDQ, 1,4-dioxano, reflujo, 2-3 horas; (c) ```CPBA, DCM, 1 hora; (d) TFA, DCM; (e) EDC, HOBt, DCM/DMF, RR'NH; (f) TFA, Cy^{1}NH_{2}, 1,4-dioxano, 120ºC, 16 horas; o (e) i) Cy^{1}NHCHO, THF, NaH; ii) HCl 6 N, TA, 3 horas.
El esquema XI anterior muestra un enfoque de síntesis general que se usa para preparar los compuestos 75 de esta invención. El intermediario 70, preparado por ciclación del compuesto de la fórmula 69 en presencia de sulfato de S-metilisotiouronio, se aromatizó con DDQ de acuerdo con el esquema XI, etapa (b). El ácido 73, obtenido por posterior oxidación en la sulfona 72 y saponificación, se trata con una amina RR'NH en una etapa de reacción de acoplamiento bien conocida por un experto en la técnica. Esta reacción es viable para una variedad de amina RR NH para formar los compuestos de la fórmula 74 del esquema XI. El desplazamiento de la sulfona por una amina Cy^{1}NH_{2} se logra de acuerdo con el esquema XI, etapa (f). Esta reacción es viable para una variedad de amina Cy^{1}NH_{2} para formar los compuestos de la fórmula 75 del esquema XI.
La Tabla 5 siguiente muestra compuestos de ejemplo preparados de acuerdo con el método general descrito en los esquemas VIII, IX, X y XI.
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TABLA 5 Ejemplos de los compuestos de la fórmula V 
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Esquema XII
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Reactivos y condiciones: (a) LiAlH_{4}, THF; (b) CBr_{4}, PPh_{3}, Et_{2}O; (c) R'R'NH, Et_{3}N, DCM.
El esquema XII anterior muestra una ruta de síntesis general que se usa para preparar los compuestos de la fórmula 45 de esta invención donde X y Cy^{1} son como se describieron con anterioridad. Cada una de las etapas anteriores es bien conocida por un experto en la técnica.
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La Tabla 6 siguiente muestra compuestos de ejemplo preparados de acuerdo con el método general descrito en el esquema XII.
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TABLA 6 Ejemplos de compuestos de la fórmula VI 
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Esquema XIII
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Reactivos y condiciones: (a) i) 20 eq. de DMF-DMA; ii) CH_{3}CN durante la noche; (b) 1,2 eq. de reactivo de Bredereck 80ºC durante la noche; (c) DMF, 100ºC, durante la noche.
El esquema XIII anterior muestra una ruta de síntesis general que se usa para preparar los compuestos de la fórmula 58 de esta invención donde X se define en general en la presente y donde Cy^{1}, WR^{Y} e y son como se describen en la presente. Cada una de las etapas anteriores es bien conocida por un experto en la técnica.
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La Tabla 7 siguiente muestra compuestos de ejemplo preparados de acuerdo con el método general descrito en el esquema XIII.
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TABLA 7 Ejemplos de compuestos de la fórmula VII 
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Esquema XIV
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Reactivos y condiciones: (a) i) DMF-DMA; ii) CH_{3}CN temperatura ambiente; (b) R^{3}NHNH_{2}, CH_{3}OH; (c) DMF, 100ºC.
El esquema XIV anterior muestra una ruta de síntesis general que se usa para preparar los compuestos de la fórmula 62 de esta invención donde Cy^{1} y R^{3} son como se describen en la presente. Cada una de las etapas anteriores es bien conocida por un experto en la técnica.
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Esquema XV
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Reactivos y condiciones: (a) i) DMF-DMA; ii) CH_{3}CN temperatura ambiente; (b) DMF, 100ºC.
El esquema XV anterior muestra una ruta de síntesis general que se usa para preparar los compuestos de la fórmula 65 de esta invención donde Cy^{1} es como se describió en la presente. Cada una de las etapas anteriores es bien conocida por un experto en la técnica.
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Esquema XVI
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Reactivos y condiciones: (a) i) DMF-DMA; ii) CH_{3}CN temperatura ambiente; (b) DMF, 120ºC.
El esquema XVI anterior muestra una ruta de síntesis general que se usa para preparar los compuestos de la fórmula 68 de esta invención donde Cy^{1}, WR^{Y} e y son como se describen en la presente. Cada una de las etapas anteriores es bien conocida por un experto en la técnica.
La Tabla 8 siguiente muestra compuestos de ejemplo preparados de acuerdo con el método general representado en los esquemas XIV, XV y XVI.
TABLA 8 Ejemplos de compuestos de la fórmula VIII
91
A pesar de que ciertas formas de realización ilustrativas se representan y se describen con anterioridad y en la presente, se apreciará que los compuestos de la invención se puedan preparar de acuerdo con los métodos descritos en general con anterioridad usando materiales de partida apropiados por medio de métodos disponibles en general para un experto en la técnica. Conforme a ello, otra forma de realización de esta invención provee un proceso para preparar un compuesto de esta invención de acuerdo con estos métodos.
5. Usos, formulación y administración Composiciones farmacéuticamente aceptables
Tal como se comenta con anterioridad, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de las proteínas quinasas y, así, los presentes compuestos son de utilidad para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que incluyen, pero sin limitación, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), mastocitosis, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer que incluye sin limitaciones cáncer de colon, mama, hepático y pancreático, ciertas leucemias de células B y linfomas, trastornos neurodegenerativos, diabetes, trastornos del SNC tales como trastorno maníaco-depresivo y enfermedades neurodegenerativas, hipertrofia de cardiomiocitos, disfunción del sistema inmune, enfermedades de remodelación ósea, trastornos alérgicos tales como asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple. Conforme a ello, en otro aspecto de la presente invención, se proveen composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos tal como se describen en la presente y comprenden opcionalmente un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas formas de realización, estas composiciones también comprenden uno o varios agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando corresponde, como su derivado farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, sin limitaciones, sales, ésteres, sales de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro aducto o derivado, los cuales tras la administración a un paciente que lo necesite es capaz de proveer, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe en otra parte en la presente, o como su metabolito o residuo.
Tal como se usa en la presente, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del sano criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y están asociadas con una relación razonable de riesgo/beneficio. Una "sal farmacéuticamente aceptable" implica una sal no tóxica cualquiera o una sal de un éster de un compuesto de esta invención que, al administrarla a un receptor, es capaz de proveer, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo de él. Tal como se usa en la presente, la expresión "metabolito inhibitoriamente activo o residuo de él" significa que un metabolito o uno de sus residuos también es un inhibidor de una proteína quinasa GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC o familia Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk).
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen los derivados de adecuados ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Son ejemplos de sales por adición de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos empleados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}.
La presente invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos hidro- o liposolubles o dispersables se pueden obtener por dicha cuaternización. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados con contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilsulfonato.
Tal como se describió con anterioridad, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes, conservadores, ligadores sólidos, lubricantes y similares, como sea adecuado para la particular forma de dosificación deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16º Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para su preparación. Excepto cuando cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tales como al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactúa en forma deletérea con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portador farmacéuticamente aceptable incluyen, sin limitaciones, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos de vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de maní, aceite de algodón; aceite de sasafrás; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de poroto de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes tampón tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución fisiológica isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
En otro aspecto más, se provee un método para el tratamiento o la reducción de la gravedad de una enfermedad mediada por la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk), que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto a un sujeto que lo necesita. En determinadas formas de realización de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad efectiva para una enfermedad mediada por una familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk). Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar al usar cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectiva para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad mediada por una familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk). La cantidad exacta requerida variará entre sujetos, según la especie, la edad, y la condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención de preferencia se formulan en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" tal como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente tratado. Sin embargo, se comprenderá que el uso total diario de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico a cargo dentro del alcance del sano criterio médico. El nivel de dosis efectiva específico para cada paciente u organismo particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente en el momento de la administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o junto con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. El término "paciente", tal como se usa en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y con mayor preferencia un humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un spray oral o nasal o similares, según la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral en niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, una o varias veces por día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, sin limitaciones, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común usados en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida mediante adecuados agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable frenar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto luego depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de compuesto de administración parenteral se logra al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables de depósito se preparan al formar matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglucólido. Según la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de la presente invención con adecuados excipientes o portadores no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portado inerte, farmacéuticamente aceptable tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) ligadores tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retrasantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tampón.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además polietilenglicoles de alto peso de natural y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser una composición que libera solo el(os) ingrediente(s) activo, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden usar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda o dura rellenas mediante excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se observó con anterioridad. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida, se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros auxiliares de compresión tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que solo libere el(os) ingrediente(s) activo(s), o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón según necesidad. También se contemplan dentro del alcance de la presente invención la formulación oftálmica, gotas óticas y gotas oftálmicas. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proveer la provisión controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar al disolver o dispersar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar mejoradores de absorción para mejorar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proveer una membrana de control de la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Tal como se describe en general con anterioridad, los compuestos de la invención son de utilidad como inhibidores de proteínas quinasas. En una forma de realización, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de una o varias de una quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) y así, sin estar unidos a cualquier teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o aliviar la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde la activación de una o varias de una quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) está implicada en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la activación de la quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) está implicada en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también se puede referir a "enfermedad mediada por la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk)" o un síntoma patológico. Conforme a ello, en otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno donde está implicada la activación o una o varias de las quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en el estado patológico.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de una quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) se puede ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la actividad de ATPasa de la quinasa activada de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk). Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor de unirse a una quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk). La unión del inhibidor se puede medir por radiorrotulación del inhibidor antes de la unión, aislamiento del complejo de inhibidor/familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) y la determinación de la cantidad de unión de radiorrótulo. De modo alternativo, la unión del inhibidor se puede determinar corriente un experimento competitivo cuando se incuban nuevos inhibidores con una quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) unidos a radioligandos conocidos.
La expresión "inhibir mensurablemente", tal como se usa en la presente significa un cambio medible de la actividad de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) entre una muestra que comprende dicha composición y una quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) y una muestra equivalente que comprende la quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/PJk) en ausencia de dicha composición.
El término "enfermedad mediada por Aurora-2" o "condición mediada por Aurora-2", tal como se usa en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición patológica en la cual se sabe que Aurora juega un papel importante. Los términos "enfermedad mediada por Aurora-2" o "condición mediada por Aurora-2" también significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas por tratamiento con un inhibidor de Aurora-2. Dichas condiciones incluyen, sin limitación, cáncer de colon, mama, estómago y ovario. El término "enfermedad mediada por Aurora-2", tal como se usa en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición patológica o enfermedad en la cual se sabe que Aurora-2 juega un papel importante. Dichas enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, cánceres tales como cáncer de colon y de mama.
Los términos "enfermedad mediada por CDK-2" o "condición mediada por CDK-2", tal como se usa en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición patológica en la cual es sabido que CDK-2 juega un papel importante. Los términos "enfermedad mediada por CDK-2" o "condición mediada por CDK-2" también significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas por el tratamiento con un inhibidor de CDK-2. Dichas condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, enfermedad de Alzheimer, restenosis, angiogénesis, glomerulonefritis, citomegalovirus, HIV, herpes, psoriasis, aterosclerosis, alopecia y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoidea. Ver Fischer, P.M. y Lane, D.P. Current Medicinal Chemistry, 2000, 7, 1213-1245; Many, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. y Pestell, R. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9, 1849; Fry, D.W. y Garrett, M.D. Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs 2000, 2, 40-59.
La expresión "enfermedad mediada por GSK-3" tal como se usa en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición patológica o enfermedad en la cual se sabe que GSK-3 juega un papel importante. Dichas enfermedades o condiciones incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades cardiovascular, alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia de miocardiocitos, reperfusión/isquemia, accidente cerebrovascular y calvicie.
La expresión "enfermedad mediada por JAK", tal como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición patológica en la cual se sabe que una quinasa de la familia JAK, en particular JAK-3, juega un papel importante. Dichas condiciones incluyen, sin limitación, respuestas inmunes tales como reacciones alérgicas o de hipersensibilidad de tipo I, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto versus huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS), así como enfermedades malignas sólidas y hematológicas tales como leucemias y linfomas.
Las expresiones "enfermedad mediada por Lck" o "condición mediada por Lck", tal como se usa en la presente, significan cualquier estado de enfermedad u otra condición patológica en la cual se sabe que Lck juega un papel importante. Las expresiones "enfermedad mediada por Lck" o "condición mediada por Lck" también significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas por el tratamiento con un inhibidor de Lck. Las enfermedades o condiciones mediadas por Lck incluyen, sin limitaciones, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplantes, alergias, artritis reumatoide y leucemia. Se ha descrito la asociación de Lck con diversas enfermedades [Molina et al., Nature, 1992, 357, 161].
Las expresiones "enfermedad mediada por Src" o "condición mediada por Src", tal como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición patológica en la cual se sabe que una o más quinasas de la familia Src juega un papel importante. Las expresiones "enfermedad mediada por Src" o "condición mediada por Src" también significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas por tratamiento con un inhibidor de una quinasa de la familia Src. Dichas enfermedades o condiciones incluyen hipercalcemia, restenosis, osteoporosis, osteoartritis, tratamiento sintomático de metástasis ósea, artritis reumatoidea, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, psoriasis, lupus, enfermedad injerto vs. huésped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dermatitis por contacto, cáncer, enfermedad de Paget, asma, lesión isquémica o por reperfusión, enfermedad alérgica, dermatitis atópica y rinitis alérgica. Se ha descrito la proteína quinasa Src y su implicación en diversas enfermedades [Soriano, Cell, 1992, 69, 551; Soriano et al., Cell 1991, 64, 693; Takayanagi, J. Clin. Invest. 1999, 104, 137; Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25 (7), 717; Talamonti, J. Clin. Invest. 1993, 91, 53; Lutz, Biochem. Biophys. Res. 1998, 243, 503; Rosen, J. Biol. Chem., 1986, 261, 13754; Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 1987, 84, 2251; Masaki, Hepatology 1998, 27, 1257; Biscardi, Adv. Cancer Res. 1999, 76, 61; Lynch, Leukemia 1993, 7, 1416; Wiener, Clin. Cancer Res. 1999, 5, 2164; Staley, Cell Growt Diff., 1997, 8, 269]. Las enfermedades que son afectadas por la actividad de Src, en particular, incluyen hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, cáncer, tratamiento sintomático de metástasis ósea y enfermedad de Paget.
La expresión "enfermedad mediada por SYK" o "condición mediada por SYK", tal como se usa en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición patológica en la cual se sabe que la proteína quinasa SYK juega un papel importante. Dichas condiciones incluyen, sin limitación, trastornos alérgicos, especialmente asma.
La expresión "condición mediada por tirosina quinasas de la familia Tec", tal como se usa en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición patológica en la cual se sabe que las quinasas de la familia Tec juegan un papel importante. Dichas condiciones incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y enfermedades mediadas inmunológicamente que incluyen rechazo de órganos o tejidos trasplantados y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida).
Por ejemplo, la familia de condiciones mediadas por Tec tirosina quinasas incluyen enfermedades del tracto respiratorio que incluye, sin limitación, enfermedades reversibles obstructivas de las vías aéreas que incluyen asma, tales como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo asma con hiperrespuesta tardía de las vías aéreas) y bronquitis. Además, la familia de condiciones mediadas por Tec tirosina quinasas incluyen, sin limitación, las condiciones caracterizadas por inflamación de la membrana mucosa nasal, incluso rinitis aguda, alérgica, rinitis atrófica y rinitis crónica incluso rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluso rinitis cruposa, fibrinosa y seudorrinitis membranosa y rinitis escrofulosa, rinitis estacional incluso rinitis nerviosa (fiebre de heno) y rinitis vasomotora, sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática.
Las condiciones mediadas por la familia Tec de tirosina quinasas también incluyen enfermedades de hueso y articulaciones que incluyen, sin limitación (en formación de panno) artritis reumatoidea, espondiloartropatía seronegativa (incluso espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjögren, y esclerosis sistémica.
Las condiciones mediadas por las quinasas de la familia Tec también incluyen enfermedades y trastornos de la piel que incluyen, sin limitación, psoriasis, esclerosis sistémica, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia, conjuntivitis vernal y areata.
Las condiciones mediadas por la familia Tec de tirosina quinasas también incluyen enfermedades y trastornos del tracto gastrointestinal, incluso, sin limitación, enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos remotos respecto del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eczema.
Las condiciones mediadas por la familia Tec de tirosina quinasas también incluyen enfermedades y trastornos de otros tejidos y enfermedades sistémicas, incluso, sin limitación, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), lupus eritematoso, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fasceítis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y púrpura trombocitopénica idiopática, reestenosis posterior a angioplastia, tumores (por ejemplo leucemia, linfomas), arterioesclerosis, y lupus eritematoso sistémico.
Los estados patológicos mediados por las tirosina quinasas de la familia Tec también incluyen rechazo al aloinjerto que incluyen, sin limitación, rechazo al aloinjerto agudo y crónico seguido, por ejemplo, por trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y cornea; y enfermedad crónica de injerto versus huésped.
También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se puedan emplear en terapias combinadas, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrente, anterior o posteriormente de uno o varios procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen combinado tendrá en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado por lograr. También se apreciará que las terapias empleadas puedan lograr el efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar concurrentemente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o se pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso). Tal como se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o condición patológica particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o condición patológica que está en tratamiento".
Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, otras terapias o agentes anticancerígenos que se pueden usar en combinación con los agentes anticancerígenos inventivos de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (en algunos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia protónica, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos, para nombrar unos pocos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (interferones, interleuquinas y factor de necrosis tumoral (TNF) para mencionar unos pocos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados que incluyen, pero sin limitación, fármacos de alquilación (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalano, ifosfamida), antimetabolitos (metotrexato), antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabilo, gemcitabina), venenos de huso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel), podofilotoxinas (etopósido, irinotecano, topotecano), antibióticos (doxorrubicina, bleomicina, mitomicina), nitrosoureas (carmustina, lomustina), iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino), enzimas (asparaginasa) y hormones (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol), Gleevec^{TM}, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida. Para una discusión más comprehensiva de terapias contra el cáncer actualizadas, ver http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, cuyos contenidos íntegros están incorporados en la presente por referencia.
Otros ejemplos de agentes con los que se pueden combinar los inhibidores de esta invención incluyen sin limitación: tratamientos para el mal de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para el mal de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar esclerosis múltiple (MS) tales como interferón beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone® y mitoxantrona; tratamientos para asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para tratar esquizofrenia tales como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupesores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivantes, bloqueadores del canal iónico, riluzol, y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares tales como beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio y estatinas; agentes para tratar enfermedad hepática tales como corticosteroides, colestiramina, interferones, y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos de la sangre tales como corticosteroides, agentes antileucemia y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tal como gamma globulina.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. De preferencia, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en la presente variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención o sus composiciones farmacéuticamente aceptables también se pueden usar pata recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Conforme a ello, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para cubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describe en general con anterioridad y en clases y subclases de la presente y un portador apropiado para cubrir dicho dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describió en general con anterioridad y en clases y subclases de la presente y un portador apropiado para cubrir dicho dispositivo implantable.
Los stents vasculares, por ejemplo, se han usado para superar una reestenosis (reestrechamiento de la pared de un vaso tras una lesión). Sin embargo, los pacientes que usan stents u otros dispositivos implantables corren el riesgo de la formación de coágulos o la activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar al recubrir previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de quinasa. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de dispositivos implantables adecuados se describen en las patentes de los Estados Unidos N.º 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121.
Las cubiertas generalmente son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y sus mezclas. Las cubiertas opcionalmente pueden estar recubiertas por una cubierta superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada a la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en una muestra biológica o un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", tal como se usa en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o sus extractos.
La inhibición de la actividad de quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en una muestra biológica es útil para diversos fines conocidos por un experto en la técnica. Los ejemplos de dichos fines incluyen, sin limitaciones, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
Ejemplos de síntesis
Tal como se usa en la presente, el término "Rt(min)" se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. Salvo que se indique otra cosa, el método de HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención informado es de la siguiente manera:
Columna: Ace 5 C_{8}, 15 cm x 4,6 mm id
Gradiente: 0-100% de acetonitrilo + metanol (50:50) (20 mM de fosfato de Tris a pH 7,0)
Velocidad de flujo: 1,5 ml/min
Detección: 225 nm.
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Ejemplo 1
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92 
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2-Bromo-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona
A una solución de 6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (10,0 g, 65,8 mmol) en ácido acético al 50% (100 mL) a -5ºC se añadió gota a gota una solución de bromo (3,4 mL, 65,8 mmol) en ácido acético (61,5 mL). La mezcla se agitó a -5ºC durante 1 hora.
Una solución de NaOAc_{(ac)} 1 M se añadió y el precipitado resultante se eliminó por filtración. Esto luego se lavó con agua para dar el compuesto del título en forma de un polvo gris (10,8 g). MS (ES^{+}) 232. \deltaH (d^{6} DMSO) 2,10 (2H, m), 2,47 (2H, t), 2,96 (2H, t) y 7,33 (1H, s).
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Ejemplo 2
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93 
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3-(8-Bromo-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinazolin-2-ilamino)-bencensulfonamida
A la 2-Bromo-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (7,8 g, 34,2 mmol) en tolueno anhidro (10 mL) se una solución de añadió DMF/DMA (9,2 mL, 68,4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto rojo oscuro crudo resultante (2-Bromo-5-dimetilaminometilen-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona) se extrajo para la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Lo anterior se disolvió en propan-2-ol anhidro (30 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno y 3-cuanidino-bencensulfonamida (10,5 g, 42,0 mmol) e hidróxido de sodio en polvo (1,5 g, 37,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 5 horas. Se formó un precipitado amarillo durante la reacción y más alcohol se añadió para mantener la suspensión.
La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en EtOAc caliente (500 mL) y después de enfriar el producto sólido verde oscuro (6,5 g) se eliminó por filtración. MS (ES^{+}) 439, (ES^{-}) 437. \deltaH (d^{6} DMSO) 2,91 (2H, m), 3,00 (2H, m), 7,30 (2H, br m), 7,37 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,70 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,80 (1H, s) y 9,91 (1H, s).
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Ejemplo 3
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94 
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3-(8-fenil-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinazolin-2-ilamino)-bencensulfonamida
A la 3-(S-Bromo-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinazolin-2-ilamino)-bencensulfonamida (200 mg, 0,46 mmol) en un tubo de reacción de microondas de 10 mL se añadió ácido fenilborónico (56 mg, 0,46 mmol), Na_{2}CO_{3(ac)} 2 M (920 \muL, 1,84 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (5,3 mg, 0,0046 mmol), 3:4 EtOH/H_{2}O (1,5 mL)) y DME (2,5 mL).
El tubo se tapó y se sometió a irradiación de microondas a 120ºC durante 2 horas. Al enfriar, la capa orgánica se separó de la mezcla de reacción y se purificó por cromatografía líquida preparativa. El compuesto deseado (67 mg) se obtuvo en forma de un polvo amarillo después de la liofilización de las fracciones de producto. MS (ES^{+}) 435, (ES^{-}) 433. \deltaH (d^{6} DMSO) 2,94 (2H, m), 3,05 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,40 (4H, m), 7,60 (1H, d), 7,80 (2H, d), 8,01 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,10 (1H, s) y 9,90 (1H, s).
Una variedad de otros compuestos de la fórmula I fueron preparados por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos en el Ejemplo 3. Los datos de caracterización de estos compuestos se resumen en la siguiente tabla 9 e incluyen datos de HPLC, LC/MS (observado) y ^{1}H RMN.
Los datos de ^{1}H RMN se resumen en la siguiente tabla 9 en donde los datos de ^{1}H RMN se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterado, a menos que se indique otra cosa y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto enumerados en la tabla 1.
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TABLA 9 Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula I
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96
97
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Ejemplo 4
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100 
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2-(3-Metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona
A 2-bromo-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (5 g, 21,74 mmol) se añadieron sucesivamente ácido 3-metoxifenolborónico (3,63 g, 23,92 mmol), Na_{2}CO_{3}(ac) 2 M (43,5 mL, 86,98 mmol)), Pd(PPh_{3})_{4} (251 mg, 0,22 mmol), 3:4 EtOH/H_{2}O (37,5 mL) y DME (62,5 mL). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó hasta reflujo durante 12 horas. El EtOAc (250 mL) se añadió y la mezcla de reacción cruda se lavó con agua (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexanos (20:80) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino con un rendimiento del en 95%. MS (ES^{+}) 259. \deltaH (d^{6} DMSO) 2,13(2H, quint.), 2,50 (2H, m), 3,05 (2H, t), 3,81 (3H, s), 6,91 (1H, m), 7,20-7,22 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,67 (1H, s).
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Ejemplo 5
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101 
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4-[8-(3-Metoxifenil)-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinazolin-2-ilamino)-bencensulfonamida
A 2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (0,3 g, 1,16 mmol)) se añadió una solución de
DMF/DMA (2 mL) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo resultante (5-dimetilaminometilen-2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona) se extrajo para la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Lo anterior se disolvió en DMA anhidro (3 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno y 4-guanidino-bencensulfonamida (297 mg, 1,18 mmol) y carbonato de potasio en polvo (82 mg, 0,59 mmol). La mezcla se calentó hasta 120ºC con agitación vigorosa durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [Waters Delta-Pak C_{18}, 15 uM, columna 100 A, gradiente 10% - 100% de B (solvente A: 0,05% de TFA en agua; solvente B: CH_{3}CN) durante 10 minutos a 25 mL/min] para obtener el compuesto del título (17 mg) en forma de un polvo amarillo. MS (ES^{+}) 465, (ES^{-}) 463. \deltaH (d^{6} DMSO) 2,99 (2H, t), 3,10 (2H, t), 3,85 (3H, s), 6,95 (1H, dd), 7,13 (2H, br s), 7,21 (1H, m), 7,27 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,76 (2H, d), 7,87 (1H, s), 8,01 (2H, d), 8,42 (1H, s), 9,90 (1H, s).
Otros compuestos de la fórmula I fueron preparados por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos en el Ejemplo 5. Los datos de caracterización de estos compuestos se resumen en la siguiente tabla 10 e incluyen datos de HPLC, LC/MS (observado) y ^{1}H RMN.
Los datos de ^{1}H RMN se resumen en la siguiente tabla 10 en donde los datos de ^{1}H RMN se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterado, a menos que se indique otra cosa y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto enumerados en la tabla 1.
TABLA 10 Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula I
102
103 
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104
Ejemplo 6
105
8-(3-Metoxifenil)-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinazolin-2-ilamina
A 2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (1,78 g, 6,89 mmol) se añadió una solución de
DMF/DMA (12 mL) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo resultante (5-dimetilaminometilen-2-(3-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona) se extrajo para la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Lo anterior se disolvió en DMA anhidro (18 mL) y se trató con cloruro de guanidinhidrógeno (724 mg, 7,58 mmol) y carbonato de potasio en polvo (524 mg, 3,79 mmol). La mezcla se calentó hasta 120ºC con agitación vigorosa durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y el sólido se filtró y se enjuagó con más agua para obtener el compuesto del título. MS (ES^{+}) 310.
Ejemplo 7
106
4-terc-Butil-N-[8-(3-metoxifenil)-(5,6-dihidrotieno[2,3-h]quinazolin-2-il)-benzamida
El cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (0,171 mL, 0,88 mmol) se añadió a 8-(3-metoxifenil)-(5,6-dihidrotieno[2,3-h]quinazolin-2-ilamina (0,129 g, 0,42 mmol) en piridina (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se extrajo en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (20 mL X 2) y solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL, X 2), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título en forma de un sólido beige (75 mg, rendimiento del 30%). MS (ES^{+}) 470, (ES^{-}) 468. \deltaH (d^{6} DMSO) 1,32 (9H, s), 3,02-3,15 (4H, m), 3,83 (3H, s), 6,93 (1H, dd), 7,17 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,54 (2H, d), 7,78 (1H, s), 7,94 (2H, d), 8,56 (1H, s), 10,74 (1H, s).
Una variedad de otros compuestos de la fórmula I fueron preparados por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos en el Ejemplo 7. Los datos de caracterización de estos compuestos se resumen en la siguiente tabla 11 e incluyen datos de HPLC, LC/MS (observado) y ^{1}H RMN.
Los datos de ^{1}H RMN se resumen en la siguiente tabla 11 en donde los datos de ^{1}H RMN se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterado, a menos que se indique otra cosa y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto enumerados en la tabla 1.
TABLA 11 Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula I
107 
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108 
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Ejemplo 8
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109 
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3-(8-fenil-tieno[2,3-h]quinazolin-2-ilamino)-bencensulfonamida
A una solución oscura de 3-(8-fenil-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinazolin-2-ilamino)-bencensulfonamida (130 mg, 0,30 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (7 mL) se añadió DDQ (75 mg, 0,33 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2-3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo crudo resultante se trituró en una mezcla de NaOH 2 M (25 mL) y DCM (25 mL). El sólido resultante se filtró y se lavó con DCM y agua para obtener 50 mg (39% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido/verdoso. MS (ES^{+}) 433, (ES^{-}) 431. \deltaH (d^{6} DMSO) 7,39 (2H, br s), 7,41 (1H, m), 7,51 (4H, br m), 7,72 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,96 (3H, m), 8,68 (1H, s), 9,40 (1H, s), 9,61 (1H, brs) y 10,41 (1H, s).
Una variedad de otros compuestos de la fórmula II fueron preparados por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos en el Ejemplo 8. Los datos de caracterización de estos compuestos se resumen en la siguiente tabla 12 e incluyen datos de HPLC, LC/MS (observado) y ^{1}H RMN.
Los datos de ^{1}H RMN se resumen en la siguiente tabla 12 en donde los datos de ^{1}H RMN se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterado, a menos que se indique otra cosa y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto enumerados en la tabla 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 12 Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula II
110
111
Ejemplo 9
112 
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3-(4H-3,5-Ditia-7,9-diazaciclopenta[\alpha]-naftalen-8-ilamino)-bencensulfonamida
A 7H-tieno[2,3-c]tiopiran-4-ona (495 mg, 2,91 mmol) disuelta en DME anhidro (5 mL), se añadió reactivo de Bredereck (0,9 mL, 4,36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc:hexanos para dar la enaminona en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del
58%.
Lo anterior (100 mg, 0,44 mmol) se disolvió en propan-2-ol anhidro (5 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno y 3-Guanidino-bencensulfonamida (172 mg, 0,66 mmol) e hidróxido de sodio en polvo (20 mg, 0,49 mmol). La mezcla se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexanos (50:50) para obtener el compuesto del título (25 mg) en forma de un sólido amarillo. MS (ES^{+}) 377. \deltaH (CDCl_{3}) 4,20 (2H, d), 4,80 (2H, br s), 7,20-7,35 (2H, m), 7,45-7,80 (4H, m), 8,40 (1H, s), 8,80 (1H, s).
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Ejemplo 10
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113 
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3-(5,6-Dihidrotieno[2,3-h]quinazolin-2-ilamino)-bencensulfonamida
A 6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (0,5 g, 3,29 mmol) se añadió una solución de DMF/DMA (2 mL) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo resultante (5-dimetilaminometilen-6,7-dihidro-5H benzo[b]tiofen-4-ona) se extrajo para la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Lo anterior se disolvió en DMA anhidro (3 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno y 4-guanidino-bencensulfonamida (1,23 g, 4,93 mmol) y carbonato de potasio en polvo (341 mg, 2,47 mmol). La mezcla se calentó hasta 120ºC con agitación vigorosa durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo caliente (30 ml) y HCl 1 M (30 ml), se filtró y se lavó con agua y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (546 mg) en forma de un polvo verde pálido con un rendimiento del 46%. MS (ES^{+}) 359, (ES^{-}) 357. \deltaH (d^{6} DMSO) 2,93 (2H, m), 3,04 (2H, m), 6,88 (1H, m), 7,29 (1H, br s), 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,40 (1H, s), 8,70 (1H, br s) y 10,05 (1H, br s).
Una variedad de otros compuestos de la fórmula I fueron preparados por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos en el Ejemplo 10. Los datos de caracterización de estos compuestos se resumen en la siguiente tabla 13 e incluyen datos de HPLC, LC/MS (observado) y ^{1}H RMN.
Los datos de ^{1}H RMN se resumen en la siguiente tabla 13 en donde los datos de ^{1}H RMN se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterado, a menos que se indique otra cosa y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto enumerados en la tabla 1.
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TABLA 13 Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula I
114
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Ejemplo 11
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Éster terc-butílico del ácido 2-metilsulfanil-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico
Se suspendieron/se disolvieron éster terc-butílico del ácido 5-[1-Dimetilamino-metiliden]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (14,36 g, 46,72 mmol), Na_{2}CO_{3} (8,17 g, 77,09 mmol) y sulfato de S-metilisotiouronio (19,51 g, 70,08 mmol) en DMA seco (140 mL) y se agitaron a 120ºC durante 1,5 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y la masa sólida marrón resultante se dividió entre EtOAc caliente y salmuera usando sonicación. La capa acuosa luego se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con NaHSO_{4} diluido (1 x 100 mL) [tomó 15 minutos que la mezcla emulsionada se separara por completo], Na_{2}CO_{3} saturado (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color ocre-marrón. Este sólido se redisolvió en DCM, se añadió sílice (\sim100 mL) y la suspensión resultante se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se sometió a cromatografía en columna (elución de gradiente, 20-40% de EtOAc en hexanos, \sim1 L de sílice) para dar un sólido amarillo claro (\delta, 78 g, rendimiento del 56%). MS (ES^{+}) 335, (ES^{-}) 332. \deltaH (CDCl_{3}) 1,6 (9H, s), 2,6 (3H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 8,2 (1H, s), 8,3
(1H, s).
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Ejemplo 12
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118 
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Éster terc-butílico del ácido 2-metilsulfanil-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico
Se suspendieron/se disolvieron éster terc-butílico del ácido 2-metilsulfanil-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico (9,0 g, 26,91 mmol) y DDQ (12,22 g, 53,82 mmol) en dioxano seco (100 mL) y se calentaron a reflujo durante 1 hora. Se añadió más DDQ (12,22 g, 53,82 mmol) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y luego se dividió en EtOAc y Na_{2}CO_{3} saturado. La capa acuosa luego se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na_{2}CO_{3} saturado (2 x 250 mL) y salmuera (1 x 200 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La goma marrón oscura obtenida se redisolvió en acetona caliente, se añadió sílice (\sim60 mL)) y la suspensión resultante se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se sometió a cromatografía en columna (elución de gradiente, 20-30% de acetona en hexanos, \sim600 mL, sílice) para dar un sólido de color marrón claro (6,50 g, rendimiento del 73%). MS (ES^{+} 333. \deltaH (CDCl_{3}) 1,7 (9H, s), 2,8 (3H, s), 7,8 (1H, d), 7,9 (1H, d), 8,8 (1H, s), 9,2 (1H, s).
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Ejemplo 13
119
Éster terc-butílico del ácido 2-metansulfonil-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico
Se suspendió/se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-metilsulfanil-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico (6,50 g, 19,55 mmol) en DCM (150 mL) y se enfrió en un baño de hielo. El ácido 3-cloroperbenzoico (22,49 g, 97,76 mmol, \sim75% puro) se añadió en una porción y la suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante otros 55 minutos. Esta mezcla se añadió luego cuidadosamente a una mezcla 1:1:1 de Na_{2}CO_{3} saturado, Na_{2}S_{2}O_{3} saturado y salmuera (\sim500 mL)). La capa orgánica se separó y la capa acuosa luego se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido amarillo obtenido se redisolvió en acetona, se añadió sílice (\sim80 mL) y la suspensión se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se sometió a cromatografía en columna (elución de gradiente, 5-10% de EtOAc en DCM, -600 mL de sílice) para dar un sólido amarillo (6,25 g, 88% de rendimiento). MS (ES^{+} 365. \deltaH (CDCl_{3}) 1,7 (9H, s), 3,5-3,6 (3H, s), 8,0 (1H, d), 8,2 (1H, d), 8,9 (1H, s), 9,6
(1H, s).
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Ejemplo 14
120
Ácido 2-metansulfonil-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico
Se colocó éster terc-butílico del ácido 2-metansulfonil-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico (4,20 g, 11,52 mmol) en un Florentine de 500 mL y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TFA:DCM:agua premezclado (1:1:0,025, 4,5 mL) en una porción y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 0,75 horas y otras 0,75 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se azeotropó con porciones de DCM (5 x 50 mL) y Et_{2}O (5 x 50 mL). El sólido obtenido se trituró con Et_{2}O, se filtró y se lavó con Et_{2}O (3 x 5 mL) para dar un polvo amarillo claro (3,51 g, 99% de rendimiento). \deltaH (d^{6} DMSO) 3,6-3,7(3H, s), 8,3(1H, d), 8,6(1H, d), 8,8(1H, s), 9,9-10,0(1H, s), 13,8-14,0(1H, br s).
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Ejemplo 15
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121 
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Éster bencílico del ácido 4-(2-metansulfonil-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carbonil)-piperazin-1-carboxílico
Se disolvieron ácido 2-metansulfonil-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico (3,51 g, 11,38 mmol), 1-hidroxiazatriazol (1,70 g, 12,52 mmol), 1-bencilpiperazincarboxilato (2,76 g, 12,52 mmol) y diisopropiletilamina (1,62 g, 12,52 mmol) en DMF seca (35 mL) y se enfriaron en un baño de hielo. El EDC (2,40 g, 12,52 mmol) se añadió en una porción y la suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 20 minutos y durante otras 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida y se dividió en DCM caliente y salmuera. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con HCl diluido (1 x 50 mL), Na_{2}CO_{3} saturado (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cera amarilla obtenida se sometió a cromatografía en columna (50% de EtOAc en DCM, cargado en DCM, \sim350 mL de sílice) para dar un sólido crema que se trituró inmediatamente con EtOAc, se filtró y se lavó con pentano (3 x 20 mL) para dar un polvo crema (4,33 g, 75% de rendimiento). Los licores de filtración se concentraron a presión reducida y el sólido obtenido se trituró con EtOAc, se filtró y se lavó con pentano (3 x 5 mL) para dar un segundo lote de polvo crema (0,58 g, 10% de rendimiento). MS (ES+) 511. \deltaH (CDCl_{3}) 3,5 (3H, s), 3,7 (4H, br m), 3,9 (4H, br m), 7,3-7,4 (5H, m), 8,0 (1H, d), 8,2-8,3 1H, d), 8,5 (1H, s), 9,6
(1H, s).
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Ejemplo 16
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122 
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Éster bencílico del ácido 4-[2-((R)-1-fenil-etilamino)-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carbonil]-piperazin-1-carboxílico
Se suspendió/disolvió éster bencílico del ácido 4-(2-metansulfonil-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carbonil)-piperazin-1-carboxílico (0,2 g, 0,39 mmol), TFA (4,5 mg, 0,04 mmol) y (R)-(\alpha-metil)bencilamina (0,47 g, 3,92 mmol) en dioxano seco (2 mL) y se agitó a 120ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se dividió en DCM y HCl diluido. La capa orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado (1 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. La goma marrón obtenida se redisolvió en DCM, se añadió sílice (\sim5 mL) y la suspensión se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se sometió a cromatografía en columna (25% de EtOAc en DCM, -75 mL de sílice) para dar una goma de color amarillo claro (198,4 mg, 92% de rendimiento). MS (ES^{+}) 552, (ES^{-}) 551. \deltaH (CDCl_{3}) 1,7 (3H, d), 3,6-3,7 (4H, br m), 3,8-4,0 (4H, br m), 5,2 (2H, s), 5,4 (1H, m), 5,7-5,8 (1H, br d), 7,2-7,5 (10H, m), 7,6 (2H, s), 8,1-8,2 (1H, s), 9,0
(1H, s).
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Ejemplo 17
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123 
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Éster bencílico del ácido 4-[2-(3-piperidin-1-il-fenilamino)-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carbonil]-piperazin-1-carboxílico
Formil[(3-piperadinil)-anilina] (0,14 g, 0,71 mmol) se disolvió en THF seco (5 mL) e hidruro de sodio (35 mg, 0,88 mmol, 60% en peso en aceite) se añadió en una porción. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió en un baño de hielo. El éster bencílico del ácido 4-(2-metansulfonil-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carbonil)-piperazin-1-carboxílico (0,3 g, 0,59 mmol) se añadió en una porción y la suspensión obtenida se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. HCl (1 mL, 6 M) se añadió y la reacción homogénea se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar a presión reducida, la mezcla de reacción se dividió entre DCM y HCl diluido. La capa orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} muy diluido (problemas de emulsión reducida por alta dilución), salmuera (1 x 10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. La goma amarilla obtenida se sometió a cromatografía en columna (5% de MeOH en DCM, cargado en DCM, \sim50 mL de sílice) y dio un polvo amarillo fuerte (212 mg, 59% de rendimiento). MS (ES^{+} 607, (ES^{-}) 605. \deltaH (CDCl_{3}) 1,6 (2H, m), 1,8 (4H, m), 3,3 (4H m), 3,6-3,7 (4H, br m), 3,8-4,0 (4H, br m), 5,2 (2H, s), 6,7 (1H, m), 7,3 (3H, m), 7,4 (6H, m), 7,6 (1H, m), 7,7 (2H, m), 8,3 (1H, s), 9,1 (1H, s).
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Ejemplo 18
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124 
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Piperazin-1-il-[2-(3-piperidin-1-il-fenilamino)-tieno[2,3-h]quinazolin-8-il]-metanona
Éster bencílico del ácido 4-[2-(3-Piperidin-1-il-fenilamino)-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carbonil]-piperazin-1-carboxílico (205 mg, 0,34 mmol) se disolvió en DCM seca (4 mL) y se añadió HBr (2 mL, solución al 33% en peso en AcOH). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se concentró a presión reducida. La goma amarilla obtenida se dividió entre Et_{2}O y HCl diluido. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (1 x 10 mL). La capa acuosa se alcalinizó luego con Na_{2}CO_{3} saturado y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas orgánicas de DCM se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La goma marrón obtenida se redisolvió en DCM, se añadió sílice (\sim5 mL) y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se sometió a cromatografía en columna (10% de MeOH en DCM, \sim100 mL de sílice) para dar un sólido amarillo fuerte. Este sólido se trituró con Et_{2}O, se filtró y se lavó con Et_{2}O (3 x 5 mL) y pentano (3 x 5 mL) para dar un polvo amarillo (96,4 mg, 60% de rendimiento). MS (ES^{+}) 473, (ES^{-}) 472. \deltaH (CDCl_{3}) 1,5-1,9 (6H, m), 2,9-3,1 (4H, m), 3,2-3,3 (4H, m), 3,8-3,9 (4H, m), 6,7 (1H, m), 7,2-7,3 (3H, m), 7,4 (1H, s), 7,6-7,7 (3H, m), 8,2-8,3 (1H, s), 9,1
(1H, s).
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Ejemplo 19
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125 
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Éster terc-butílico del ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Ácido 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (Behringer, H.; Falquenberg, K. Chem. Ber., 1966, 99, 3309) (7,69 g, 39,19 mmol) se suspendió en 120 mL de 2:1 ciclohexano : diclorometano. Se agregó 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo (17,13 g, 78,38 mmol) en una porción, seguido de dietileterato de trifluoruro de boro (87,8 mg, 6,19 pmol, 0,16% en moles). La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 1,5 horas y se añadió otra porción de 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo (8,57 g, 39,19 mmol). Se continuó agitando durante la noche. Se añadieron otras porciones de 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo (8,57 g, 39,19 mmol) a 1,5 horas y 3 horas y después de otras 3 horas, la reacción se neutralizó por adición cuidadosa de NaHCO_{3} sólido (\sim1 g). Se añadió sílice (\sim80 mL) y la suspensión resultante se concentró a presión reducida. La mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (20% de EtOAc en hexanos en 1 L de sílice) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (8,81 g, 89% de rendimiento). MS (ES^{+}) 253. \deltaH (CDCl_{3}) 1,5-1,6 (9H, s), 2,2-2,3 (2H,m), 2,5-2,6 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 7,9 (1H, s).
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Ejemplo 20
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126 
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Éster terc-butílico del ácido 5-dimetilaminometilen-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (8,75 g, 34,68 mmol) se suspendió en tolueno seco (40 mL) y se añadió reactivo de Bredereck (6,65 g, 38,14 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, durante lo cual se disolvió todo el material de partida, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% de EtOAc en hexanos en 1 L de sílice, cargada como una solución en diclorometano) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón (6,21 g, 58% de rendimiento). MS (ES^{+}) 308. \deltaH (CDCl_{3}) 1,5-1,6 (9H, s), 2,9-3,0 (2H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,1 (6H, s), 7,6 (1H, s), 8,0 (1H, s).
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Ejemplo 21
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127 
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Éster terc-butílico del ácido 2-(3-sulfamoil-fenilamino)-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido 5-dimetilaninometilen-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (6,21 g, 20,20 mmol), hidrocloruro de 3-guanidinofenilsulfonamida (5,07 g, 20,20 mmol) e hidróxido de sodio (0,81 g, 20,20 mmol) se suspendieron en isopropanol (250 mL) y se agitaron a reflujo durante la noche. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (\sim200 mL). El precipitado resultante se aisló por filtración y el sólido obtenido se lavó con agua (1 x 100 mL), isopropanol (1 x 50 mL), éter dietílico (2 x 50 mL) y pentano (3 x 100 mL). El secado con aire dio un polvo ocre (4,92 g, 53% de rendimiento). MS (ES^{+} 459. \deltaH (d^{6} DMSO) 1,5-1,6 (9H, s), 2,9-3,0 (2H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, br s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,1 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,6 (1H, s), 9,9 (1H, s).
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Ejemplo 22
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128 
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Éster terc-butílico del ácido 2-(3-sulfamoil-fenilaminoptieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-Sulfamoil-fenilamino)-5,6-dihidro-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico (4,90 g, 10,69 mmol) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (4,85 g, 21,37 mmol)) se suspendieron en 1,4-dioxano seco (300 mL) y se calentaron a reflujo durante la noche. Después de dejar enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se dividió en acetato de etilo y 1:1 Na_{2}CO_{3} saturado : salmuera. La capa orgánica se lavó con otras porciones de 1:1 Na_{2}CO_{3} saturado : salmuera (2 x 200 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se añadió sílice (-60 mL) al filtrado y la suspensión resultante se concentró a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (80-90% de EtOAc en hexanos, en \sim800 mL de sílice) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,84 g, 38% de rendimiento) y otro material impuro (-2 g). MS (ES^{+}) 457. \deltaH (d^{6} DMSO) 1,6 (9H, s), 7,3 (2H, br s), 7,4-7,6 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,0 (2H, m), 8,7 (1H, s), 9,1 (1H, br s), 9,4 (1H, s), 10,4-10,5 (1H, s).
Una variedad de otros compuestos de la fórmula V fueron preparados por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos en el Ejemplo 22. Los datos de caracterización de estos compuestos se resumen en la siguiente tabla 14 e incluyen datos de HPLC, LC/MS (observado) y ^{1}H RMN.
Los datos de ^{1}H RMN se resumen en la siguiente tabla 14 en donde los datos de ^{1}H RMN se obtuvieron 400 MHz en CDCl_{3}, a menos que se indique otra cosa y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto enumerados en la tabla 5.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 14 Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula V
129
130 
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Ejemplo 23
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131 
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Ácido 2-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido 2-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico (1,84 g, 4,02 mmol) se colocó en un florentine de 100 mL y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TFA/diclorometano/agua premezclado (1:4:0,1, 9 mL de TFA) en una porción y la suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos. Después de otras 2,5 horas a temperatura ambiente y 1,5 horas a 40ºC la reacción se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se azeotropó con diclorometano seco (3 x 10 mL), se trituró con éter dietílico y se aisló por filtración. El sólido obtenido se lavó con éter dietílico (4 x 5 mL) y se secó en una pistola de secado a 40ºC durante la noche para obtener el compuesto del título en forma de un polvo amarillo (1,44 g, 86% de rendimiento con 1,24 eq. de TFA). MS (ES^{+}) 400. \deltaH (d^{6} DMSO) 7,2-7,4 (2H, br s), 7,5 (1H, m), 7,6 (1H, m), 8,0 (3H, m), 8,7 (1H, s), 8,8-8,9 (1H, s), 9,4 (1H, s), 10,4-10,5 (1H, s), 13,4-13,8 (1H, br s).
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Ejemplo 24
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132 
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Éster terc-butílico del ácido (2-{[2-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carbonil]-amino)-etil)-carbámico
Ácido 2-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico (150 mg, 0,37 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (56 mg, 0,41 mmol), N,N-diisopropiletilamina (73 mg, 0,56 mmol) y BOC-etilendiamina (66 mg, 0,41 mmol) se disolvieron en DMF seca (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. EDC (79 mg, 0,41 mmol) se añadió en una porción y la suspensión resultante se agitó durante la noche dejando fundir el baño de hielo. La reacción se concentró a presión reducida, se redisolvió en isopropanol (\sim10 mL) y se añadió agua (\sim5 mL). El precipitado formado se aisló por filtración y se lavó con agua (1 x 5 mL), NaHSO_{4} diluido (1 x 5 mL), agua (1 x 5 mL), Na_{2}CO_{3} saturado (1 x 5 mL), agua (1 x 5 mL), isopropanol (1 x 5 mL), éter dietílico (2 x 5 mL) y pentano (2 x 5 mL) para dar un polvo ocre (102 mg, 51% de rendimiento). MS (ES^{+}) 543. \deltaH (d^{6} DMSO) 1,2-1,5 (9H, s), 3,3-3,5 (4H, br m), 6,6 (0,1H, br s), 7,0 (0,9H, br s), 7,1-7,4 (2H, br s), 7,4-7,6 (2H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,2 (1H, m), 8,6-9,0 (3H, br m), 9,4 (1H, s), 10,3-10,6 (1H, br s).
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Ejemplo 25
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133 
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(2-amino-etil)-amida del ácido 2-(3-sulfamoil-fenilamino)-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido (2-{[2-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tieno[2,3-h]quinazolin-8-carbonil]-amino}-etil)-carbámico (138,1 mg, 0,25 mmol) se colocó en un florentine de 50 mL y se enfrió en un baño de hielo. TFA/dicloro-
metano/agua premezclado (1:4:0,1, 0,5 mL de TFA) se añadió en una porción y la suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 35 minutos. Después de otras 1,75 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo. Este sólido se azeotropó con diclorometano (3 x 10 mL), se trituró con éter dietílico y se aisló por filtración. El sólido recogido se lavó con éter dietílico (3 x 5 mL) y pentano (3 x 5 mL) y se colocó en una pistola de secado a 40ºC durante la noche para dar un polvo amarillo (145,5 mg, 95% de rendimiento con \sim1,5 eq. de TFA). MS (ES^{+}) 442. \deltaH (d^{6} DMSO) 3,0-3,1 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, br s), 7,5 (1H, m), 7,6 (1H, m), 7,8-8,1 (5H, m), \delta; 2-8,3 (1H, m), 8,7-8,9 (3H, m), 9,4 (1H, s), 10,5 (1H, s).
Una variedad de otros compuestos de la fórmula V fueron preparados por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos en el Ejemplo 18 ó 25. Los datos de caracterización de estos compuestos se resumen en la siguiente tabla 15 e incluyen datos de HPLC, LC/MS (observado) y ^{1}H RMN.
Los datos de ^{1}H RMN se resumen en la siguiente tabla 15 en donde los datos de ^{1}H RMN se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterado, a menos que se indique otra cosa y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto enumerados en la tabla 5.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 15 Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula V
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
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155
156
157
158
159
160
161
162 
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163
Ejemplo 26
164
Metoximetilamida del ácido tiofen-3-carboxílico
El tiofen-3-carboxilato (10 g, 78 mmol) se disolvió en cloroformo (500 ml), tratado con cloruro de tionilo (6,83 ml, 93,6 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Esta solución se añadió luego por canulación a una solución de amina de Weinreb (11,4 g, 117 mmol) y trietilamina (30 ml, 210,6 mmol) en cloroformo (100 ml). La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se redujo al vacío a 100 ml, se lavó con agua (150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El aceite anaranjado resultante se purificó por destilación al vacío (150ºC a 5 mbar) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (8,50 g, 64%). MS (ES^{+}) 172. \deltaH (d^{6} DMSO): 3,25 (3H, s), 3,64 (3H, s), 7,43 (1H, d), 7,56 (1H, d), 8,25 (1H, s).
Ejemplo 27
165
4-Metil-1-tiofen-3-il-pentan-1-ona
El polvo de magnesio (1,49 g, 61,3 mmol) se añadió a éter dietílico seco (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cristal de yodo (catalítico), seguido de 1-bromo-3-metilbutano (6,3 ml, 52,6 mmol). La reacción se inició por sonicación a 30ºC y se dejó a reflujo espontáneo. Una vez de lado la reacción exotérmica, la mezcla se añadió por canulación a una solución de metoximetil-amida del ácido tiofen-3-carboxílico (7,50 g, 43,8 mmol) en éter dietílico seco (10 ml). Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se lavó con cloruro de amonio saturado (2 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El aceite amarillo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,55 g, 19%). \deltaH (d^{6} DMSO): 0,88 (6H, d), 1,49 (2H, q), 1,56 (1H, m), 2,90 (2H, t), 7,49 (1H, d), 7,59 (1H, d), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 28
166
Ácido (4-Metil-1-tiofen-3-il-pentilidenaminooxi-acético
La 4-Metil-1-tiofen-3-il-pentan-1-ona (324 mg, 1,78 mmol) se disolvió en metanol seco (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con hemihidrocloruro de carboximetoxilamina (194 mg, 1,78 mmol) e hidróxido de sodio (35 mg, 0,89 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente luego se elimina al vacío y el aceite resultante se trituró con hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (307 mg, 67%). MS (ES^{+}) 25. \deltaH (d^{6} DMSO): 1,00 (6H, d), 1,45 (2H, q), 1,63 (1H, m), 2,75 (2H, t), 4,65 (2H, s), 7,39 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,86 (1H, s), 12,70 (1H, s).
Ejemplo 29
167
7,7-Dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona
El ácido (4-Metil-1-tiofen-3-il-pentilidenaminooxi)-acético (2,17 g, 8,5 mmol) se añadió a una solución 0,1 M de hidróxido de sodio (93,5 ml) y se calentó a reflujo. Una solución de persulfato de potasio (3,45 g, 12,75 mmol) en agua (10 ml) se añadió gota a gota y se continuó calentando. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico seco (100 ml). La capa orgánica se lavó luego con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (196 mg, 13%). MS (ES^{+}) 18. \deltaH (d^{6} DMSO): 1,42 (6H, s), 2,03 (2H, t), 2,60 (2H, t), 7,22 (1H, d), 7,42 (1H, d).
Ejemplo 30
168
3-(6,6-Dimetil-5,6-dihidrotieon[2,3-h]quinazolin-2-ilamino)-bencensulfonamida
La 7,7-Dimetil-6,7-dihidro-5H-benzo[b]tiofen-4-ona (196 mg, 1,09 mmol) se disolvió en DME (5 ml), se trató con reactivo de Brederick (336 \mul, 1,63 mmol) y se calentó a reflujo durante 12 horas. El solvente luego se eliminó al vacío para dar un sólido anaranjado que se trituró con pentano para obtener la enaminona en forma de un sólido amarillo (141 mg, 55%). MS (ES^{+}) 236,2. \deltaH (d^{6} DMSO): 0,80-0,88 (6H, m), 2,87 (2H, s), 3,08 (6H, s), 7,19 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,48 (1H,s).
El hidrocloruro de 3-guanidino-bencensulfonamida (225 mg, 0,9 mmol) se disolvió en DMA (10 ml), se trató con carbonato de potasio (62 mg, 0,45 mmol) y se calentó hasta 50ºC durante 10 minutos. Luego se añadió 5-dimetilaminometilen-7,7-dimetil-6,7-dihidro-5Hbenzo[b]tiofen-4-ona (141 mg, 0,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se extrajo en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar un aceite anaranjado. Esto se purificó inicialmente por cromatografía flash y luego por HPLC preparativa en fase inversa [Waters Delta-Pak C_{1}8, 15 uM, columna 100 A, gradiente 10% - 100% de B (solvente A: agua; solvente B: CH_{3}CN) durante 10 minutos a 25 mL/min] para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (22 mg, 9%). MS (ES^{+}) 385,2. \deltaH (d^{6} DMSO): 1,30 (6H, s), 2,85 (2H, s), 7,30 (2H, s), 7,36 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,39 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,90 (1H, s).
Ejemplo 31
169
3-(8-Hidroxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)bencensulfonamida
Una mezcla de 2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohex-2-enona (6,9 g, 30,48 mmol) en tolueno seco (50 mL) se trató con reactivo de Bredereck (9,44 ml, 45,72 mmol), se agitó a 115ºC durante 24 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-6-dimetilaminometilen-ciclohex-2-enona en forma de un residuo marrón semisólido que se usó como tal en la siguiente etapa.
La 2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-6-dimetilaminometilen-ciclohex-2-enona cruda en DMA (75 mL) se trató con 3-guanidino-bencensulfonamida en forma de una sal de hidrocloruro (7,79 g, 31,09 mmol) y carbonato de potasio (2,13 g, 15,54 mmol) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 20 horas. La mezcla se evaporó a alto vacío y se trituró con diclorometano (100 mL) para dar un precipitado de color marrón. El precipitado se filtró, los licores madre se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía flash en sílice gel eluyendo con acetato de etilo para dar 3-(8-hidroxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)bencensulfonamida en forma de un sólido amarillo (0,63 g, 6,5%). MS (ES^{+}) 319, (ES^{-}) 317. \deltaH (d^{6} DMSO) 2,04-2,12 (2H, m), 2,66-2,74 (2H, m), 2,84-2,90 (2H, m), 7,33 (2H, s), 7,43 (1H, d), 7,48 (1H, t), 8,16 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,78 (1H, s), 10,25 (1H, s).
Ejemplo 32
170
3-(2-Metil-4,5-dihidro-3-tia-1,7,9-triaza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilamino)-bencensulfonamida
Una solución de 3-(8-hidroxi-5,6-dihidro-quinazolin-2-ilamino)bencensulfonamida (100 mg, 0,314 mmol) en cloroformo (1 mL) se trató con una solución de bromo (32 \mul, 0,628 mmol) en cloroformo (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para dar un residuo negro insoluble. El solvente se decantó y el residuo se trató con tioacetamida (47 mg, 0,6 mmol) en etanol (3 mL). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas y se filtró para dar un sólido negro (75 mg). El sólido se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [Waters Delta-Pak C_{1}8, 15 uM, columna 100 A, gradiente 10% - 100% de B (solvente A: 0,05% de TFA en agua; solvente B: CH_{3}CN) durante 10 minutos a 25 mL/min] para dar un sólido amarillo (6,9 mg) que luego se purificó por cromatografía flash en sílice gel eluyendo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (1,9 mg) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ES^{+}) 374, (ES^{-}) 372. \deltaH (CD_{3}OD) 2,78 (3H, s), 3,01-3,07 (2H, m), 3,10-3,16 (2H, m), 7,46 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,65 (2H, s, parcialmente intercambiado), 7,83 (1H, d), 8,27 (1H, s), 8,48 (1H, s).
Ejemplo 33
171
3-(2-Metil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-8-ilamino)-bencensulfonamida
Sodio (76 mg, 3,33 mmol) en éter dietílico (6 mL) se trató con formiato de etilo (0,146 mL, 1,80 mmol) y 2-metil-5,6-dihidro-4H-benzotiazol-7-ona (0,251 g, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió etanol (0,193 mL, 3,30 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente luego se eliminó al vacío y el producto crudo resultante se extrajo para la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Lo anterior se disolvió en DMA anhidro (5 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno y 3-guanidino-bencensulfonamida (384 mg, 1,53 mmol) y carbonato de potasio en polvo (106 mg, 0,77 mmol). La mezcla se calentó hasta 120ºC con agitación vigorosa durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se extrajo en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Esto se purificó inicialmente por cromatografía flash y luego por HPLC preparativa en fase inversa [Waters Delta-Pak C_{1}8, 15 uM, columna 100 A, gradiente 10% - 100% de B (solvente A: 0,05% de TFA en agua; solvente B: CH_{3}CN) durante 10 minutos a 25 mL/min] para obtener el compuesto del título (20 mg) en forma de un polvo amarillo. MS (ES^{+}) 374, (ES^{-}) 372. \deltaH (d^{6} DMSO) 2,73 (3H, s), 3,00 (4H, m), 7,31 (2H, s), 7,38 (1H, s), 7,46 (1H, t), 7,89 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,41 (1H, s), 9,91 (1H, s).
Una variedad de otros compuestos de la fórmula III fueron preparados por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos en el Ejemplo 33. Los datos de caracterización de estos compuestos se resumen en la siguiente tabla 16 e incluyen datos de HPLC, LC/MS (observado) y ^{1}H RMN.
Los datos de H RMN se resumen en la siguiente tabla 16 en donde los datos de ^{1}H RMN se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterado, a menos que se indique otra cosa y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto enumerados en la tabla 3.
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TABLA 16 Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula III
172 
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173
174 
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Ejemplo 34
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175 
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Éster etílico del ácido 7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-carboxílico
Una mezcla de 2-bromo-ciclohexano-1,3-diona (3,84 g, 20,10 mmol) y tiooxamato de etilo (1,339 g, 10,05 mmol)) en piridina (20 mL) se calentó durante la noche a 50ºC. La mezcla de reacción cruda se concentró al vacío, se extrajo en diclorometano y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexanos (30:70) para dar el compuesto del título en 20% de rendimiento (0,45 g). MS (ES^{+}) 226. \deltaH (CDCl_{3}) 1,47(3H, t), 2,28 (2H, quint.), 2,71 (2H, t), 3,18 (2H, t), 4,53 (2H, q).
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Ejemplo 35
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176 
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Éster etílico del ácido 8-(3-Sulfamoil-fenilamino)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-carboxílico
A éster etílico del ácido 7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-carboxílico (0,1128 g, 0,50 mmol) se añadió una solución de DMF/DMA (3 mL) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto crudo resultante (éster etílico del ácido 6-dimetilaminometilen-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-carboxílico) se extrajo para la siguiente etapa sin ulterior purificación. Lo anterior se disolvió en DMA anhidro (3 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno y 3-guanidino-bencensulfonamida (128 mg, 0,51 mmol) y carbonato de potasio en polvo (35 mg, 0,26 mmol). La mezcla se calentó hasta 120ºC con agitación vigorosa durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. El sólido resultante se filtró, se enjuagó con más agua, un poco de ^{i}PrOH y Et_{2}O. El sólido crudo se purificó por sílice gel para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón en 24% de rendimiento (52 mg). MS (ES^{+}) 432, (ES^{-}) 430. \deltaH (d^{6} DMSO) 1,36 (3H, t), 3,05 (2H, t), 3,17 (2H, t), 4,42 (2H, q), 7,33 (2H, s), 7,41 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,89 (1H, d), 8,43 (1H, t), 8,52 (1H, s), 10,04 (1H, s).
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Ejemplo 36
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177 
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Éster etílico del ácido 8-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-carboxílico
Una suspensión de éster etílico del ácido 8-(3-sulfamoil-fenilamino)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-carboxílico (609 mg, 1,41 mmol) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (480 mg, 2,12 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (30 mL) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los residuos de DDQ se filtraron. El licor madre se concentró al vacío y el residuo crudo resultante se trituró en una mezcla de EtOAc, MeOH y DCM. El sólido resultante se filtró para obtener 523 mg (86% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS (ES^{+}) 430, (ES^{-}) 428. \deltaH (d^{6} DMSO) 1,42 (3H, t), 4,51 (2H, q), 7,37 (2H, s), 7,52 (1H, d), 7,60 (1H, t), 8,09 (1H, d), 8,14 (2H, s), 8,70 (1H, s), 9,55 (1H, s), 10,59
(1H, s).
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Ejemplo 37
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178 
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Ácido 8-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-carboxílico
El éster etílico del ácido 8-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-carboxílico (494 mg, 1,15 mmol) se suspendió en una mezcla de EtOH (30 ml) e hidróxido de sodio 1 N (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El EtOH se eliminó al vacío y la mezcla cruda residual se neutralizó con HCl 1 N (20 ml). El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para obtener 0,473 g de un sólido amarronado. MS (ES^{+}) 402, (ES^{-}) 400. \deltaH (d^{6} DMSO) 7,37 (2H, s), 7,50 (1H, d), 7,60 (1H, t), 8,06 (2H, s), 8,16 (1H, d), 8,62 (1H, s), 9,50 (1H, s), 10,52 (1H, s), 14,80 (1H, br s).
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Ejemplo 38
179
Éster terc-butílico del ácido {1-[8-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-carbonil]-pirrolidin-3-il}- carbámico
Diisopropiletilamina (68 \mul, 0,39 mmol) se añadió a una mezcla de ácido 8-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-carboxílico (78 mg, 0,19 mmol), 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (36,2 mg, 0,19 mmol) y PyBrop (91 mg, 0,19 mmol) en dimetilformamida (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se concentró a presión reducida, se redisolvió en isopropanol (10 mL) y se añadió agua (5 mL). El precipitado formado se aisló por filtración y se lavó con agua (1 x 5 mL), NaHSO_{4} diluido (1 x 5 mL), agua (1 x 5 mL), Na_{2}CO_{3} saturado (1 x 5 mL), agua (1 x 5 mL), isopropanol (1 x 5 mL), éter dietílico (4 x 5 mL) para dar un polvo amarillo (87 mg, 80% de rendimiento). MS (ES^{+}) 570, (ES^{-}) 568.
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Ejemplo 39
180
3-[2-(3-aminopirrolidine-1-carbonil)-tiazolol-4,5-h]quinazolin-8-ilamino]-bencensulfonamida
El ácido trifluoroacético (1 ml) se añadió a una suspensión de éster terc-butílico del ácido {1-[8-(3-Sulfamoil-fenilamino)-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-carbonil]-pirrolidin-3-il}-carbámico (87 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa [Waters Delta-Pak C_{1}8, 15 uM, columna 100 A, gradiente 10% - 100% de B (solvente A: 0,05% de TFA en agua; solvente B: CH_{3}CN) durante 10 minutos a 25 mL/min] para obtener el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MS (ES^{+}) 470, (ES^{-}) 468. \deltaH (d^{6} DMSO) 2,0-2,5 (4H, m), 3,70-4,05 (3H, m), 4,31-4,44 (2H, m), 7,37 (2H, s), 7,52 (1H, d), 7,60 (1H, t), 8,02-8,13 (6H, m), 8,69 (1H, s), 9,55 (1H, d), 10,57 (1H, s).
Una variedad de otros compuestos de la fórmula V fueron preparados por medio de métodos sustancialmente similares a los descritos en el Ejemplo 38 y 39. Los datos de caracterización de estos compuestos se resumen en la siguiente tabla 17 e incluyen datos de HPLC, LC/MS (observado) y ^{1}H RMN.
Los datos de ^{1}H RMN se resumen en la siguiente tabla 17 en donde los datos de ^{1}H RMN se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterado, a menos que se indique otra cosa y se halló que eran consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto enumerados en la tabla 5.
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TABLA 17 Datos de caracterización para compuestos seleccionados de la fórmula V
181
182 
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Ejemplo 40
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183 
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2-Dimetilaminometilen-ciclohexano-1,3-diona
Una solución de MeCN de ciclohexano-1,3-diona 2,24 g (0,02 mol) y DMF-DMA 11,9 g (0,1 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el producto se usó para la siguiente etapa sin purificación. 1-Metil-1,3a,5,6,7,7a-hexahidro-indazol-4-ona: Una solución de MeOH de metilhidrazina 0,046 g (0,01 mol) y 2-dimetilaminometilen-ciclohexano-1,3-diona 1,67 g (0,01 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se agitó a 50ºC durante 1 h. La RMN del material crudo indicó que la reacción estaba completa. Elaboración: La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el solvente se evaporó de forma rotativa. El producto crudo se filtró en gel de sílice y se obtuvieron 1,03 g de producto crudo, el rendimiento es del 69%.
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5-Hidroximetilen-1-metil-1,3a,5,6,7,7\alpha-hexahidro-indazol-4-ona
A una solución de MeCN de 1-metil-1,3a,5,6,7,7a-hexahidro-indazol-4-ona 1,03 g (0,00686 mol) se añadió reactivo de Bredereck 1,79 g (0,010 mol) y la mezcla se agitó a 75ºC durante 2 h. La cromatografía en capa fina indicó que el material de partida era el componente mayor, por lo que se añadieron 3 equivalentes de DMF-DMA y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante la noche. El solvente se evaporó y el material crudo se usó para la siguiente
etapa.
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3-(7-Metil-5,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-h]quinazolin-2-ilamino)-fenol
A la solución de DMF de 5-hidroximetilen-1-metil-1,3a,5,6,7,7a-hexahidro-indazol-4-ona cruda se añadieron 10 eq de N-(3-hidroxi-fenil)-guanidina, la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante la noche, la LC/MS indicó que uno de los dos picos era el producto deseado. La solución de DMF de la mezcla de reacción se inyectó directamente en la HPLC preparativa, sólo se purificó una porción de la mezcla de producto.
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Ejemplo 41
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184 
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5-Dimetilaminometilen-6,7-dihidro-5H-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ona
Una solución de THF de 4,5,6,7-tetrahidro-2,1,3-benzoxadiazol-4-ona 1 g (0,00725 mol) y reactivo de Bredereck 1,89 g (0,0109 mol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El precipitado cristalino se filtró, se lavó con THF y se secó, 0,8 g de producto deseado se obtuvo, el rendimiento es del 57%.
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3-(4,5-dihidro-2-oxa-1,3,7,9-tetraaza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilamino)-fenol
La solución de DMF de 5-dimetilaminometilen-6,7-dihidro-5H-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ona 0,1 g (0,00052 mol) y 3 equivalentes de N-(3-hidroxifenil)-guanidina se agitó a 110ºC durante la noche, el producto final se purificó por inyección directa de la solución de reacción de DMF en la HPLC preparativa.
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Ejemplo 42
185
3-Dimetilamino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carbonitrilo
Una solución de 3-metilsulfanil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carbonitrilo (0,446 g) y dimetilamina (exceso) en THF se calentaron en un tubo sellado a 80ºC durante 10 días. La elaboración acuosa y la purificación por cromatografía dieron 0,2 g de 3-dimetilamino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carbonitrilo (45%).
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3-(3-Cyano-1-dimetilamino-4,5-dihidro-2-tia-7,9-diaza-ciclopenta-[a]naftalen-8-ilamino)-bencensulfonamida
1.
Una solución de 3-dimetilamino-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-carbonitrilo 0,2 g (0,9 mmol) y exceso de DMF-DMA en MeCN se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el material crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación.
2.
La enaminona cruda se calentó junto con 3-guanidino-bencensulfonamida en DMF a 120ºC durante la noche. Después de la elaboración acuosa, el producto se purificó por HPLC preparativa.
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Ejemplo 43
Síntesis de ejemplo de compuestos donde X es -CH_{2}CH_{2}-, n es 0 y Cy^{1} es fenilo opcionalmente sustituido
186
2-Dimetilaminometilen-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (57)
Una solución de 3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona en MeCN y 20 eq. de DMF-DMA se agitaron a 90ºC durante la noche. La cromatografía en capa fina indicó que casi no había producto deseado, así se añadieron 1,2 equivalentes de reactivo de Bredereck y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida y el material crudo se usó para la siguiente etapa sin posterior purificación.
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(5,6-Dihidro-benzo[h]quinazolin-2-il)-fenil-amina (58)
Una solución de 2-dimetilaminometilen-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona 100 mg en 5 ml de DMF y 3 eq. de N-fenil-guanidina se agitó a 110ºC durante la noche, el producto se purificó por inyección directa de la solución de reacción de DMF en la HPLC preparativa.
Ejemplos biológicos
Ejemplo 1
Ensayo de inhibición de Aurora-2
Los compuestos fueron analizados respecto de su capacidad para inhibir Aurora-2 usando un ensayo acoplado a enzima estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos fueron realizados en una mezcla de 100 mM de Hepes (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 25 mM de NaCl, 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 \muM de NADH, 30 \mug/ml de piruvatoquinasa y 10 \mug/ml de lactatodeshidrogenasa. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo eran 400 \muM de ATP (Sigma Chemicals) y 570 \muM de péptido (Kemptide, American Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos se realizaron a 30ºC y en la presencia de 40 nM de Aurora-2.
Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contiene todos los reactivos enumerados con anterioridad, con la excepción de Aurora-2 y el compuesto de prueba de interés. 55 \mul de la solución madre se colocó en una placa de 96 cavidades seguido de la adición de 2 \mul de solución madre de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente partiendo de una concentración final de 7,5 \muM). La placa se preincubó durante 10 minutos a 30ºC y la reacción se inició por adición de 10 \mul de Aurora-2. Las velocidades iniciales de reacción se determinaron con un lector de placas Molecular Devices SpectraMax Plus durante un curso de tiempo de 10 minutos. Los datos de IC_{50} y Ki se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3,0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
Se demostró que los compuestos de la presente invención inhiben Aurora-2 usando los métodos de ensayo descritos con anterioridad. En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de Aurora-2.
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Ejemplo 2
Ensayo de inhibición de CDK-2
Los compuestos fueron analizados en su capacidad para inhibir Cdk2/ciclina A usando un ensayo acoplado a enzima estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos fueron realizados en una mezcla de 25 mM de Hepes (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 0,5 mM de DTT, 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 \muM de NADH, 30 \mug/ml de piruvatoquinasas y 10 \mug/ml de lactatodeshidrogenasa. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 50 \muM de ATP (Sigma Chemicals) y 150 \muM de péptido (Histona H1, Upstate Biotechnology, GB). Los ensayos fueron realizados a 30ºC y en presencia de 9 nM de Cdk2/ciclina A.
Una solución madre de tampón de ensayo se preparó con un contenido de todos los reactivos enumerados con anterioridad, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 60 \mul de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguido de la adición de 2 \mul de solución madre de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente partiendo de una concentración final de 7,5 \muM). La placa se preincubó durante 10 minutos a 30ºC y la reacción se inició por adición de 5 \mul de ATP. Las velocidades iniciales de reacción se determinaron con un lector de placas Molecular Devices SpectraMax Plus durante un curso de tiempo de 10 minutos. Los datos de IC_{50} y Ki se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3,0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
Se demostró que los compuestos de la presente invención inhiben CDK-2 usando los métodos de ensayo descritos con anterioridad. En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de CDK-2.
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Ejemplo 3
Inhibición de c-KIT
Los compuestos fueron analizados en su capacidad para inhibir la actividad de c-KIT usando un ensayo de fijación a filtro radiométrico. Este ensayo monitorea la incorporación de ^{33}P en un sustrato de poly(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y). Las reacciones fueron realizadas en una solución que contiene 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 25 mM de NaCl, 1 mM de DTT, 0,01% de BSA y 2,5% de DMSO. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 700 \muM de ATP y 0,5 mg/mL de pE4Y (ambos de Sigma Chemicals, St. Louis, MO). La concentración final de compuestos generalmente es de entre 0,01 y 5 \muM. Generalmente, se condujo una titulación de 12 puntos al preparar diluciones seriadas a partir de una solución madre 10 mM de DMSO compuesto de prueba. Las reacciones fueron realizadas a temperatura ambiente.
Se prepararon dos soluciones de ensayo. La solución 1 contiene 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 25 mM de NaCl, 1 mg/ml de pE4Y y 1,4 mM de ATP (que contiene 0,5 \muCy de [\gamma-^{33}P]ATP para cada reacción). La solución 2 contiene 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 25 mM de NaCl, 2 mM de DTT, 0,02% de BSA y 25 nM de c-KIT. El ensayo se corrió en una placa de 96 cavidades al mezclar 33 \muL de Solución 1 y 1,65 \muL de los compuestos de prueba. La reacción se inició con 33 \muL de Solución 2. Después de incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 50 \muL de 10% de TCA que contiene 0,2 mM de ATP. La totalidad del volumen de reacción luego se transfirió a una placa de filtro y se lavó con 5% de TCA mediante un Harvester9600 de TOMTEC (Hamden, CT). La cantidad de incorporación de ^{33}P en pE4i se analizó mediante un contador de centelleo Packard TopCount Microplate (Meriden, CT). Los datos se ajustaron mediante software Prism hasta obtener IC_{50} o K_{i}.
En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de c-KIT.
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Ejemplo 4
Ensayo de inhibición de cMET
Los compuestos fueron analizados en su capacidad para inhibir la actividad de cMet quinasa usando un sistema acoplado a enzima estándar (Fox et al., Protein Sci. 1998, 7, 2249). Las reacciones fueron realizadas en una solución que contiene 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 25 mM de NaCl, 300 \muM de NADH, 1 mM de DTT y 1,5% de DMSO. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 200 \muM de ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y 10 \muM de poliGluTir (Sigma Chemical Company, St. Louis). Las reacciones fueron realizadas a 30ºC y 80 nM de cMet. Las concentraciones finales de los componentes del sistema acoplado a enzima eran 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 \muM de NADH, 30 \mug/ml de piruvatoquinasa y 10 \mug/ml de lactatodeshidrogenasa.
Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contiene todos los reactivos enumerados con anterioridad con excepción de ATP y un compuesto de prueba de la presente invención. La solución madre de tampón de ensayo (175 \mul) se incubó en una placa de 96 cavidades con 5 \mul del compuesto de prueba de la presente invención en concentraciones finales que abarcan 0,006 \muM a 12,5 \muM a 30ºC durante 10 min. Generalmente, se condujo una titulación de 12 puntos al preparar diluciones seriadas (de soluciones madre de 10 mM de compuesto) con DMSO del compuesto de prueba de la presente invención en placas hijas. La reacción se inició por la adición de 20 \mul de ATP (concentración final de 200 \muM). Las velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante 10 min a 30ºC. Los valores de K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como función de la concentración del inhibidor.
Se demostró que los compuestos de la presente invención inhiben cMet usando los métodos de ensayo descritos con anterioridad. En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de cMet.
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Ejemplo 5
Ensayo del inhibición de ERK
Los compuestos se analizaron para la inhibición de ERK2 mediante un ensayo espectrofotométrico de enzima acoplada (Fox et al. Protein Sci. 1998, 7, 2249). En este ensayo, se incubó una concentración fija de ERK2 activado (10 nM) con diversas concentraciones de un compuesto de la presente invención en DMSO (2,5%) durante 10 min. a 30ºC en 0,1 M de tampón HEPES (pH 7,5), que contiene 10 mM de MgCl_{2}, 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 200 \muM de NADH, 150 \mug/ml de piruvatoquinasa, 50 \mug/ml de lactatodeshidrogenasa y 200 \muM de péptido erktide. La reacción se inició por la adición de 65 \muM de ATP. Se monitoreó la velocidad de disminución de absorbancia a 340 nM. Los valores de Ki se determinaron a partir de los datos de velocidad como función de la concentración del inhibidor.
En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de ERK-2.
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Ejemplo 6
Ensayo de inhibición de FLT-3
Los compuestos fueron analizados en su capacidad para inhibir la actividad de FLT-3 usando un ensayo de fijación a filtro radiométrico. Este ensayo monitorea la incorporación de ^{33}P en un sustrato poly(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y). Las reacciones fueron realizadas en una solución que contiene 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 25 mM de NaCl, 1 mM de DTT, 0,01% de BSA y 2,5% D de MSO. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 90 \muM de ATP y 0,5 mg/ml de pE4Y (ambos de Sigma Chemicals, St. Louis, MO). La concentración final de un compuesto de la presente invención generalmente es de entre 0,01 y 5 \muM. Generalmente, se condujo una titulación de 12 puntos al preparar diluciones seriadas a partir de una solución madre de 10 mM de DMSO de compuesto de prueba. Las reacciones fueron realizadas a temperatura ambiente.
Se prepararon dos soluciones de ensayo. La solución 1 contiene 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 25 mM de NaCl, 1 mg/ml de pE4Y y 180 \muM de ATP (que contiene 0,3 pCy de [\gamma-^{33}P]ATP para cada reacción). La solución 2 contiene 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 25 mM de NaCl, 2 mM de DTT, 0,02% de BSA y 3 nM de FLT-3. El ensayo se corrió en una placa de 96 cavidades al mezclar 50 \mul cada uno de Solución 1 y 2,5 ml de los compuestos de la presente invención. La reacción se inició con Solución 2. Después de la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 50 \mul de 20% de TCA que contiene 0,4 mM de ATP. La totalidad del volumen de reacción luego fue transferida a una placa de filtro y se lavó con 5% de TCA mediante Harvester 9600 de TOMTEC (Hamden, CT). La cantidad de incorporación de ^{33}P en pE4i se analizó mediante un Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Meriden, CT). Los datos se ajustaron mediante software Prism para obtener un IC_{50} o K_{i}.
Se demostró que los compuestos de la presente invención inhiben FLT-3 usando los métodos de ensayo descritos con anterioridad. En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de FLT-3.
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Ejemplo 7
Ensayo de inhibición de GSK-3
Los compuestos fueron analizados en su capacidad para inhibir GSK-3\beta usando un ensayo acoplado a enzima estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos fueron realizados en una mezcla de 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 25 mM de NaCl, 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 \muM de NADH, 30 \mug/ml de piruvatoquinasa y 10 \mug/ml de lactatodeshidrogenasa. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 60 \muM de ATP (Sigma Chemicals) y 300 \muM de péptido (HSSPHQS(PO_{3}H_{2})EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos fueron realizados a 30ºC y en presencia de 35 nM de GSK-3\beta.
Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contiene todos los reactivos enumerados con anterioridad; con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. 60 \mul de la solución madre se colocaron en una placa de 96 cavidades seguido de la adición de 2 \mul de solución madre de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente partiendo de una concentración final de 7,5 \muM). La placa se preincubó durante 10 minutos a 30ºC y la reacción se inició por adición de 5 \mul de ATP. Las velocidades iniciales de reacción se determinaron con un lector de placas Molecular Devices SpectraMax Plus durante un curso de tiempo de 10 minutos. Los datos de IC_{50} y Ki se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3,0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de GSK-3.
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Ejemplo 8
Ensayo de inhibición de JAK
Método A
Los compuestos de la presente invención fueron analizados en su capacidad para inhibir la actividad de JAK usando el método descrito por G. R. Brown et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 575-579 de la siguiente manera. En placas Maxisorb, previamente recubiertas a 4ºC con Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 se lavaron con solución fisiológica con tampón 0,05% y Tween (PBST), se añadió 2 \muM de ATP, 5 mM de MgCl_{2} y una solución de un compuesto de la presente invención en DMSO. La reacción se inició con enzima JAK y las placas se incubaron durante 60 minutos a 30ºC. Las placas luego se lavaron con PBST, se añadió 100 \mul de anticuerpo HRP-conjugado 4G10 y la placa se incubó durante 90 minutos a 30ºC. La placa se volvió a lavar con PBST, se añadieron 100 \mul de solución de TMB y las placas se incubaron durante otros 30 minutos a 30ºC. Se añadió ácido sulfúrico (100 \mul de una solución 1 M) para detener la reacción y la placa se leyó a 450 nm para obtener las densidades ópticas de los análisis para determinar los valores de IC_{50} y de K_{i}.
Método B
Componentes del ensayo de JAK-3
"Tampón de quinasa": 100 mM de HEPES pH 7,4; 1 mM de DTT; 10 mM de MgCl_{2}; 25 mM de NaCl; 0,01% de BSA.
1 nM de JAK3 (enzima)
1 uM de poly(Glu)_{4}Tir (sustrato)
5 uM de ATP (sustrato, 200 uCy/umol de ATP).
Procedimiento
A cada cavidad de una placa de policarbonato de 96 cavidades se añadió 1,5 ul de un candidato de inhibidor de JAK3 junto con 50 ul de tampón de quinasa que contiene 2 uM de poly(Glu)_{4}Tyr y 10 uM de ATP. Esto luego se mezcla y se añade 50 ul de tampón de quinasa que contiene 2 nM de enzima JAK-3 para iniciar la reacción. Después de 20 minutos a temperatura ambiente (25ºC), la reacción se detiene con 50 ul de 20% de ácido tricloroacético (TCA) que también contiene 0,4 mM de ATP. La totalidad del contenido de cada cavidad luego se transfiere a una placa de filtro de fibra de vidrio de 96 cavidades mediante un TomTek Cell Harvester. Después de lavar, se añaden 60 ul de líquido de centelleo y se detecta la incorporación de ^{33}P en un Perkin Elmer TopCount.
Ensayo de JAK-2
Igual que el anterior, excepto que la concentración final de poly(Glu)_{4}Tyr es 15 uM y la concentración final de ATP es 12 uM.
En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de JAK (particularmente JAK-3).
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Ejemplo 9
Ensayo de inhibición de SRC
Los compuestos fueron analizados en su capacidad para inhibir Src usando un ensayo acoplado a enzima estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos fueron realizados en una mezcla de 25 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 2,2 mM de DTT, 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 \muM de NADH, 30 \mug/ml de piruvatoquinasa y 10 \mug/ml de lactatodeshidrogenasa. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 100 \muM de ATP (Sigma Chemicals) y 0,28 mg/ml de péptido (poly 4Glu:Tyr, Sigma Chemicals). Los ensayos fueron realizados a 30ºC y en presencia de 25 nM de Src.
Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contiene todos los reactivos enumerados con anterioridad, con excepción de péptido y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 60 \mul de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguido de la adición de 2 \mul de solución madre de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente partiendo de una concentración final de 7,5 \muM). La placa se preincubó durante 10 minutos a 30ºC y la reacción se inició por adición de 5 \mul de péptido. Las velocidades iniciales de reacción se determinaron con un lector de placas Molecular Devices SpectraMax Plus durante un curso de tiempo de 10 minutos. Los datos de IC_{50} y Ki se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3,0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de SRC.
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Ejemplo 10
Ensayo de inhibición de LCK
Los compuestos fueron analizados como inhibidores de lck quinasa purificada de timo bovino (de Upstate Biotechnology, cat. n.º 14-106). La actividad de Lck quinasa fue monitoreada por seguimiento de la incorporación de ^{33}P de ATP en la tirosina de un polímero polyGlu-Tyr sustrato de la composición, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, cat. n.º P-0275). Las siguientes eran las concentraciones finales de los componentes del ensayo: 0,05 mM de HEPES, pH 7,6, 10 mM de MgCl_{2}, 2 mM de DTT, 0,25 mg/ml de BSA, 10 \muM de ATP (1-2 \muCy de ^{33}P-ATP por reacción), 5 mg/ml de poly Glu-Tyr y 1-2 unidades de lck quinasa. En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción con excepción de ATP se premezclaron y se colocaron alícuotas en las cavidades de la placa de ensayo. Se añadieron inhibidores disueltos en DMSO a las cavidades para obtener una concentración final de DMSO de 2,5%. - La placa de ensayo se incubó a 30ºC durante 10 min antes de iniciar la reacción con ^{33}P-ATP. Después de 20 min de reacción, se detuvieron las reacciones con 150 \mul de 10% de ácido tricloroacético (TCA) que contiene 20 mM de Na_{3}PO_{4}. Las muestras atemperadas luego fueron transferidas a una placa de filtro de 96 cavidades (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, cat n.º 7700-3310) instalada en una placa de filtro con vacío de brazos múltiples. Las placas de filtro se lavaron cuatro veces con 10% de TCA que contiene 20 mM de Na_{3}PO_{4} y luego 4 veces con metanol. Luego se añadió 200 \mul de líquido de centelleo a cada cavidad. Las placas se sellaron y se cuantificó la cantidad de radioactividad asociada con los filtros en un contador de centelleo TopCount.
En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de LCK.
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Ejemplo 11
Ensayo de inhibición de SYK
Los compuestos fueron analizados en su capacidad para inhibir Sik usando un ensayo acoplado a enzima estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). Los ensayos fueron realizados en una mezcla de 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 2 mM de DTT, 25 mM de NaCl, 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 \muM de NADH, 30 \mug/ml de piruvatoquinasa y 10 \mug/ml de lactatodeshidrogenasa. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 100 \muM de ATP (Sigma Chemicals) y 20 \muM de péptido (poli 4Glu:Tyr, Sigma Chemicals). Los ensayos fueron realizados a 30ºC y en presencia de 20 nM de SYK.
Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contiene todo los reactivos enumerados con anterioridad, con excepción de la enzima SYK y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 55 \mul de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguido de la adición de 2 \mul de solución madre de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente partiendo de una concentración final de 7,5 \muM). La placa se preincubó durante 10 minutos a 30ºC y la reacción se inició por adición de 10 \mul de enzima SYK. Las velocidades iniciales de reacción se determinaron con un lector de placas Molecular Devices SpectraMax Plus durante un curso de tiempo de 10 minutos. Los datos de IC_{50} y Ki se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3,0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de SYK.
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Ejemplo 12
Ensayo de inhibición de ITK
Los compuestos de la presente invención fueron evaluados como inhibidores de Itk quinasa humana usando un ensayo basado en radioactividad, espectrofotométrico o de Alphascreen.
Ensayo de inhibición de Itk: Ensayo basado en radioactividad (Método A)
Los ensayos fueron realizados en una mezcla de 100 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MgCl_{2}, 25 mM de NaCl, 0,01% de BSA y 1 mM de DTT. Las concentraciones finales de sustrato eran 15 \muM de [i-^{33}P]ATP (400 \muCy de ^{33}P ATP/\mumol ATP, Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) y 2 \muM de péptido (SAM68 proteína \Delta332-443). Los ensayos fueron realizados a 25ºC en presencia de 30 nM de Itk. Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contiene todos los reactivos enumerados con anterioridad, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 50 \muL de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguido de la adición de 1,5 \muL de solución madre de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente partiendo de una concentración final de 15 \muM con diluciones seriadas al medio) por duplicado (concentración final de DMSO 1,5%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25ºC y la reacción se inició por adición de 50 \muL de [\gamma-^{33}P]ATP (concentración final 15 \muM).
La reacción se detuvo después de 10 minutos por la adición de 50 \muL de una mezcla de TCA/ATP (20% de TCA, 0,4 mM de ATP). Una placa de 96 cavidades Unifilter GF/C (Perkin Elmer Life Sciences, Cat n.º 6005174) se pretrató con 50 \muL de agua Milli Q antes de la adición de toda la mezcla de reacción (150 \muL). La placa se lavó con 200 \muL de agua Milli Q seguido de 200 \muL de una mezcla de TCA/ATP (5% de TCA, 1 mM de ATP). Este ciclo de lavado se repitió otras 2 veces. Después de secar, se agregó 30 \muL de cóctel líquido de centelleo Optifase "SuperMix" (Perkin Elmer) a la cavidad antes de contar el centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
Los datos de IC_{50} se calcularon a partir del análisis por regresión no lineal de los datos de velocidad inicial usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3,0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
Ensayo de inhibición de Itk: Ensayo de Alphascreen (Método B)
Los ensayos fueron realizados en una mezcla de 20 mM de MOPS (pH 7,0), 10 mM de MgCl_{2}, 0,1% de BSA y 1 mM de DTT. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 100 \muM de ATP (Sigma Chemicals) y 2 \muM de péptido (SAM68 biotinilado \Delta332-443). Los ensayos fueron realizados a 25ºC y en presencia de 10 nM de Itk. Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contiene todos los reactivos enumerados con anterioridad, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 25 \muL de la solución madre en cada cavidad de una placa de 96 cavidades seguido de 1 \muL de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente partiendo de una concentración final de 15 \muM) por duplicado (concentración final de DMSO 2%). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25ºC y la reacción se inició por adición de 25 \muL de ATP (concentración final 100 \muM). Los conteos de fondo se determinaron por la adición de 5 \muL de 500 mM de EDTA a placas control que contienen tampón de solución madre de ensayo y DMSO antes de la iniciación con ATP. La reacción se detuvo después de 30 minutos por dilución de la reacción 225 veces en tampón MOPS (20 mM de MOPS (pH 7,0), 1 mM de DTT, 10 mM de MgCl_{2}, 0,1% de BSA) que contiene 50 mM de EDTA para llevar la concentración final de péptido a 9 nM.
Los reactivos de AlphaScreen^{TM} se prepararon de acuerdo con las instrucciones del fabricante (kit de ensayo de fosfotirosina (P-Tyr-100) AlphaScreen^{TM}, PerkinElmer número de catálogo 6760620C). Con luz reducida, se colocaron 20 \muL de reactivos de AlphaScreen^{TM} en cada cavidad de una placa de 96 cavidades de media superficie blanca (Corning Inc. - COSTAR 3693) con 30 \muL de líquido de detención con reacciones de quinasa diluidas. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 60 minutos antes de la lectura en un lector de placas Fusion Alpha (PerkinElmer).
Después de quitar los valores medios de fondo para todos los puntos de datos, se calcularon los datos de Ki(ap) a partir del análisis de regresión no lineal usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3,0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
Ensayo de inhibición de Itk: Ensayo espectrofotométrico (Método C)
Los compuestos fueron analizados en su capacidad para inhibir Itk usando un ensayo acoplado a enzima estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249).
Los ensayos fueron realizados en una mezcla de 20 mM de MOPS (pH 7,0), 10 mM de MgCl_{2}, 0,1% de BSA, 1 mM de DTT, 2,5 mM de fosfoenolpiruvato, 300 \muM de NADH, 30 \mug/ml de piruvatoquinasa y 10 \mug/ml de lactatodeshidrogenasa. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 100 \muM de ATP (Sigma Chemicals) y 3 \muM de péptido (SAM68 biotinilado \Delta332-443). Los ensayos fueron realizados a 25ºC y en presencia de 100 nM Itk.
Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contiene la totalidad de los reactivos enumerados con anterioridad, con excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 60 \mul de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguido de la adición de 2 \mul de solución madre de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente partiendo de una concentración final de 15 \muM). La placa se preincubó durante 10 minutos a 25ºC y la reacción se inició por adición de 5 \mul de ATP. Las velocidades iniciales de reacción se determinaron con un lector de placas Molecular Devices SpectraMax Plus durante un curso de tiempo de 10 minutos. Los datos de IC_{50} y Ki se calcularon a partir de un análisis de regresión no lineal usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3,0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de Itk. Los compuestos preferidos mostraron IC_{50} inferior a 1 \muM en el ensayo de incorporación radioactivo (Método A) (I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13, I-14, I-15, I-17, I-18, I-19, I-20, I-21, I-23, I-24, I-25, I-27, I-28, I-29. Los compuestos preferidos mostraron Ki inferiores a 1 \muM en el ensayo AlphaScreen^{TM} (Método B) (I-36, I-41, II-13, II-34, II-35, II-36, II-37, II-38, II-39, III-4, III-31, III-32, III-33, III-34, III-35, III-38, III-39, III-40, IV-4, V-4, V-36, V-37,
V-38, V-39, V-40, V-41, V-42, V-43, V-44, V-45, V-46, V-47, V-48, V-49, V-50, V-51, V-52, V-54). Los compuestos preferidos mostraron Ki inferiores a 1 \muM en el ensayo acoplado a enzima estándar (Método C) (V-55, V-56, V-58,
V-59, V-60, V-61, V-63, V-67, V-68, V-69, V-70, V-71, V-72, V-73, V-74, V-76, V-77, V-78, V-79, V-80, V-81, V-82, V-83, V-84, V-85, V-86, V-87, V-88, V-89, V-90, V-91, V-92, V-93, V-94, V-95, V-96, V-97, V-98, V-100, V-101, V-102, V-103, V-104, V-105, V-106, V-107, V-108, V-109, V-110, V-111, V-112, V-113, V-114, V-115,
V-116, V-117, V-118, V-119, V-120, V-121, V-122, V-125, V-127, V-129, V-130, V-131, V-132, V-133, V-134,
V-135, V-136, V-137, V-138, V-139, V-140, V-141, V-142, V-143, V-144, V-145, V-146, V-147, V-148, V-149,
V-150, V-151, V-152, V-153, V-154, V-155, V-156, V-157, V-159, V-162, V-165, V-166, V-167, V-170, V-172,
V-173, V-175, V-176, V-177, V-178, V-179, V-180, V-182).
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Ejemplo 13
Ensayo de inhibición de BTK
Los compuestos de la presente invención fueron evaluados como inhibidores de Btk quinasa humana usando un ensayo basado en radioactividad o de Alphascreen.
Ensayo de inhibición de Btk: Ensayo basado en radioactividad
Los ensayos fueron realizados en una mezcla de 20 mM de MOPS (pH 7,0), 10 mM de MgCl_{2}, 0,1% de BSA y 1 mM de DTT. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 50 \muM de [\gamma-^{33}P]ATP (200 \muCy ^{33}P de ATP/\mumol de ATP, Amersham Pharmacia Biotech, Amersham, UK/Sigma Chemicals) y 2 \muM de péptido (SAM68 \Delta332-443). Los ensayos fueron realizados a 25ºC y en presencia de 25 nM de Btk. Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contiene todos los reactivos enumerados con anterioridad, con excepción del péptido y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 75 \muL de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguido de la adición de 2 \muL de solución madre de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente partiendo de una concentración final de 15 \muM) por duplicado (concentración final de DMSO 2%). La placa se preincubó durante 15 minutos a 25ºC y la reacción se inició por adición de 25 \muL de péptido (concentración final 2 \muM). Los recuentos de fondo se determinaron por adición de 100 \muL de 0,2 M de ácido fosfórico + 0,01% de TWEEN a cavidades control que contienen solución madre de tampón de ensayo y DMSO antes de la iniciación con péptido.
La reacción se detuvo después de 10 minutos por la adición de 100 \muL de 0,2 M de ácido fosfórico + 0,01% de TWEEN. Una placa de filtro de 96 cavidades de fosfocelulosa multipantalla Millipore, Cat n.º MAPHN0B50 se pretrató con 100 \muL de 0,2 M de ácido fosfórico + 0,01% de TWEEN 20 antes de la adición de 170 \muL de la mezcla de ensayo detenida. La placa se lavó con 4 x 200 \muL de 0,2 M de ácido fosfórico + 0,01% de TWEEN 20. Después de secar, se añadió 30 \muL de cóctel líquido de centelleo Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) a la cavidad antes del conteo de centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillación Counter, Wallac).
Después de quitar los valores medios de fondo para todos los puntos de datos, se calcularon los datos Ki(ap) a partir del análisis por regresión no lineal usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3,0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
Ensayo de inhibición de Btk: Ensayo Alphascreen
Los ensayos fueron realizados en una mezcla de 20 mM de MOPS (pH 7,0), 10 mM de MgCl_{2}, 0,1% de BSA y 41 mM de DTT. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron 50 \muM de ATP (Sigma Chemicals) y 2 \muM de péptido (SAM68 Biotinilado \Delta332-443). Los ensayos fueron realizados a 25ºC y en presencia de 25 nM de Btk. Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contiene todos los reactivos enumerados con anterioridad, con excepción del péptido y el compuesto de prueba de interés. Se colocó 37,5 \muL de la solución madre en cada cavidad de una placa de 96 cavidades seguido de 1 \muL de DMSO que contiene diluciones seriadas del compuesto de prueba (generalmente partiendo de una concentración final de 15 \muM) por duplicado (concentración final de DMSO 2%). La placa se preincubó durante 15 minutos a 25ºC y la reacción se inició por adición de 12,5 \muL de péptido (concentración final 2 \muM). Los recuentos de fondo se determinaron por la adición de 5 \muL de 500 mM de EDTA a cavidades control que contienen solución madre de tampón de ensayo y DMSO antes de la iniciación con Biotina-SAM68.
La reacción se detuvo después de 30 minutos al diluir la mezcla de reacción 225 veces con tampón MOPS (20 mM de MOPS (pH 7,0), 1 mM de DTT, 10 mM de MgCl_{2}, 0,1% de BSA) que contiene 50 mM de EDTA para llevar la concentración final de péptido a 9 nM.
Los reactivos AlphaScreen^{TM} se prepararon de acuerdo con las instrucciones del fabricante (kit de ensayo de fosfotirosina AlphaScreen^{TM} (P-Tir-100), PerkinElmer número de catálogo 6760620C). Bajo luz reducida, se colocó 20 \muL de reactivos AlphaScreen^{TM} en cada cavidad de una placa de 96 cavidades de media superficie blanca (Corning Inc. - COSTAR 3693) con 30 \muL de las reacciones detenidas diluidas de quinasa. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 60 minutos antes de la lectura en un lector de placa Fusion Alpha (PerkinElmer).
Después de quitar los valores medios de fondo para todos los puntos de dato, se calcularon los datos Ki(ap) a partir de análisis por regresión no lineal usando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3,0cx de Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, EE. UU.).
En general, los compuestos de la invención son efectivos para la inhibición de Btk.
Mientras que describimos una cantidad de formas de realización de esta invención, es obvio que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras formas de realización que utilizan los compuestos y métodos de esta invención. En consecuencia, se apreciará que el alcance de esta invención se debe definir por medio de las reivindicaciones anexas más que por las formas de realización específicas que se representan a modo de ejemplo como se indicó con anterioridad.

Claims (15)

1. Un compuesto de la fórmula I:
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187 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
X es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CONR', NR'CO, SO, SO_{2} NR'SO_{2}, SO_{2}NR', O, S o NR';
R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de uno de los siguientes grupos:
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188 
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en donde el anillo formado por R^{1} y R^{2} tomados juntos y la cadena de alquilideno C_{1}-C_{3} de X, están cada uno opcional e independiente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con y apariciones de -WR^{y}, en donde y es 0-5; y en donde uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles del anillo formado por R^{1} y R^{2} tomados juntos están opcionalmente sustituidos con -R^{3};
cada aparición de W es, de modo independiente, un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{y} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -WR^{y} es =O, =S o =NR';
T es CHR', CH_{2}CH(R'), -S(=O)_{2}, C(=O), CHR'CH_{2}; CH_{2}CH_{2}CH_{2} o CH_{2}CHR'CH_{2};
n es 0 ó 1;
Cy^{1} es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con x apariciones independientes de -QR^{x}; en donde x es 0-5; y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R^{4}; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2} NRSO_{2}, SO_{2}NR NRSO_{2}NR O, S o NR; y
cada aparición de R^{x} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2}, CF_{3} o CN, o
-QR^{X} es =O, =S o =NR';
cada aparición de R^{3} y R^{4} es, de modo independiente, R', -COR', -CO_{2}(alifático C_{1-6}), -CON(R')_{2} o -SO_{2}R';
cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-8}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;
cada arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno; -R^{0}; -OR^{0}; -SR^{0}; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R^{0}; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R^{0}; -(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con R^{0}; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R^{0}; -NO_{2}; -CN; -N(R^{0})_{2}; -NR^{0}C(O)R^{0}; -NR^{0}C(S)R^{0}; -NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}; -NR^{0}C(S)N(R^{0})_{2}; -NR^{0}CO_{2}R^{0}; -NR^{0}NR^{0}C(O)R^{0}; -NR^{0}NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}; -NR^{0}NR^{0}CO_{2}R^{0}; -C(O)C(O)R^{0}; -C(O)CH_{2}C(O)R^{0}; -CO_{2}R^{0}; -C(O)R^{0}; -C(S)R^{0}; -C(O)N(R^{0})_{2}; -C(S)N
(R^{0})_{2}; -OC(O)N(R^{0})_{2}; -OC(O)R^{0}; -C(O)N(OR^{0})R^{0}; -C(NOR^{0})R^{0}; -S(O)_{2}R^{0}; _{-}S(O)_{3}R^{0}; -SO_{2}N(R^{0})_{2}; -S(O)R^{0}; -NR^{0}SO_{2}
N(R^{0})_{2}; -NR^{0}SO_{2}R^{0}; -N(OR^{0})R^{0}; -C(=NH)-N(R^{0})_{2}; o -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)R^{0}; en donde cada aparición independiente de R^{0} está seleccionada de hidrógeno, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph), o dos apariciones independientes de R^{0}, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos con los átomos a los que cada grupo R^{0} está unido, forman un anillo heterociclilo de 5-8 miembros, arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R^{0} están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(haloalifático C_{1-4}) o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R^{0} no está sustituido;
cada grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o varios sustituyentes en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o en un anillo heterocíclico no aromático seleccionado de los enumerados con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y puede incluir adicionalmente =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR*, donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; y sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(halo alifático C_{1-4}) o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R* no está sustituido;
y
el enlace punteado representa un enlace simple o doble, según lo permita la valencia;
siempre que:
a)
cuando n es 0, Cy^{1} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y X es -(C(R)_{2})_{2}-, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -S-C(R)_{2}-, -C(R)_{2}-S-, -CH_{2}-N(R)-, -N(R)-CH_{2}-, -CH_{2}SO-, -SOCH_{2}-, -N(R)SO_{2}-, C=O, -CH_{2}-, C=C, -N(R)N(R)- o N=N, en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos no formen un anillo fenilo opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-4}, -alcoxi C_{1-4}, -halo, -CONR_{2}, -CO_{2}R, fenilo fusionado, -NO_{2}, -NR_{2}, -N(CO)R, -NSO_{2}R, -N(CO)N(R)_{2}, -SCH_{3}, -SR, -CH_{2}OH, -OH, -C(O)H, -OCH_{2}Ph, -N(CO)OR, 2-furilo o trifluorometilo;
b)
cuando n es 0 y Cy^{1} es 3,4,5-trimetoxifenilo, entonces
i)
cuando X es -(CH_{2})_{2}-, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo tieno no sustituido; y
ii)
cuando X es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo fenilo no sustituido;
\newpage
c)
cuando X es -CH_{2})_{2}-, n es 0 y Cy^{1} es un grupo fenilo que lleva uno o varios de los siguientes sustituyentes: -(CH_{2})_{2}OH, -O(CH_{2})_{2}OH, -(CH_{2})_{2}NMe_{2}, -O(CH_{2})_{2}NHEt, -O(CH_{2})_{2}NEt_{2}, -OMe y -O(CH_{2})_{2}OS(O)_{2-}p-Tol, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo piridilo sustituido con metoxi; y
d)
cuando n es 1, T es CH_{2} y X es -OC(H)(OH)-, Cy no sea piridilo opcionalmente sustituido.
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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde T es CHR', CH_{2}CH(R'), -S(=O)_{2} o C(=O).
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde Cy^{1} está seleccionada de uno de los siguientes grupos:
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189 
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190
1900 
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191 
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4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X es un grupo metileno opcionalmente sustituido y los compuestos tienen la fórmula general II:
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192 
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5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros seleccionado de pirazolilo (xiii-2), oxadiazolilo (xiv), tiofenilo (iv-1, iv-2 y xviii) o tiazolilo (viii-1 y viii-2) y los compuestos tienen una de las estructuras II-G, II-H, II-I, II-J, II-K, II-L o II-M:
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193 
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6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X es una cadena de alquilideno C_{2} opcionalmente sustituido, en donde cero, una o dos unidades de metileno están opcionalmente reemplazadas por S, O o -SO_{2}N(R')- y los compuestos tienen una de las estructuras III, IV, V, VI, VII, VIII o IX:
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194 
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7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde y es 0-3; y cada aparición de WR^{y} es, de modo independiente, halógeno, CN, NO_{2} o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, -N(R')_{2}. -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2} o -S(O)_{2}N(R')_{2}.
\newpage
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde X es una cadena de alquilideno C_{3} opcionalmente sustituido y los compuestos tienen la fórmula general X:
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195 
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9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto está seleccionado de:
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196
197
198
199
200
201
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203
204
205
206
207
208
209 
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10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está seleccionado de:
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210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222 
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11. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula I:
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223 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
X es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CONR', NR'CO, SO, SO_{2}, NR'SO_{2}, SO_{2}NR', O, S o NR';
R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de uno de los siguientes grupos:
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224 
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en donde el anillo formado por R^{1} y R^{2} tomados juntos y la cadena de alquilideno C_{1}-C_{3} de X, están cada uno opcional e independiente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con y apariciones de -WR^{i}, en donde y es 0-5; y en donde uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles del anillo formado por R^{1} y R^{2} tomados juntos están opcionalmente sustituidos con -R^{3};
cada aparición de W es, de modo independiente, un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR O, S o NR; y cada aparición de R^{y} está seleccionado, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -WR^{y} es =O =S o =NR';
T es CHR', CH_{2}CH(R'), -S(=O)_{2} o C(=O);
n es 0 ó 1;
Cy^{1} es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con x apariciones independientes de -QR^{x}; en donde x es 0-5; y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R^{4}; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR O, S o NR; y cada aparición de R^{x} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -QR^{x} es=O =S o =NR';
cada aparición de R^{3} y R^{4} es, de modo independiente, R', -COR', -CO_{2}(alifático C_{1-6}), -CON(R')_{2} o -SO_{2}R';
cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-8}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;
cada arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno; -R^{0}; -OR^{0}; -SR^{0}; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R^{0}; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R^{0}; -(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con R^{0}; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R^{0}; -NO_{2}; -CN;
-N(R^{0})_{2}; -NR^{0}C(O)R^{0};-NR^{0}C(S)R^{0};-NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2};-NR^{0}C(S)N(R^{0})_{2}; -NR^{0}CO_{2}R^{0}; -NR^{0}NR^{0}C(O)R^{0}; -NR^{0}NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}; -NR^{0}NR^{0}CO_{2}R^{0}; -C(O)C(O)R^{0}; -C(O)CH_{2}C(O)R^{0}; -CO_{2}R^{0}; -C(O)R^{0}; -C(S)R^{0}; -C(O)N(R^{0})_{2}; -C(S)N(R^{0})_{2};
-OC(O)N(R^{0})_{2}; -OC(O)R^{0}; -C(O)N(OR^{0})R^{0}; -C(NOR^{0})R^{0}; -S(O)_{2}R^{0}; -S(O)_{3}R^{0}; -SO_{2}N(R^{0})_{2}; -S(O)R^{0}; -NR^{0}SO_{2}N(R^{0})_{2}; -NR^{0}SO_{2}R^{0}; -N(OR^{0})R^{0}; -C(=NH)-N(R^{0})_{2}; o -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)R^{0}; en donde cada aparición independiente de R^{0} está seleccionada de hidrógeno, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph), o dos apariciones independientes de R^{0}, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos con los átomos a los que cada grupo R^{0} está unido, forman un anillo heterociclilo de 5-8 miembros, arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R^{0} están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2} CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(haloalifático C_{1-4}) o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R^{0} no está sustituido;
cada grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o varios sustituyentes en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o en un anillo heterocíclico no aromático seleccionado de los enumerados con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y puede incluir adicionalmente =O, =S, =NNHR^{0}, =NN(R^{0})_{2}, =NNHC(O)R^{0}, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR^{0}, donde cada R^{0} está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; y los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R^{0} están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(halo alifático C_{1-4}) o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R^{0} no está sustituido; y
el enlace punteado representa un enlace simple o doble, según lo permita la valencia;
siempre que:
a)
cuando n es 0 y Cy^{1} es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, X es -(C(R)_{2})_{2}-, -CH_{2}-O-,-O-CH_{2}-,-S-CH_{2}-, CH_{2}-S-, -CH_{2}-N(R)-, -N(R)-CH_{2}-, -CH_{2}SO-, -SOCH_{2}-, en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos no formen un anillo fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, halo, CONR_{2}, CO_{2}R, fenilo fusionado, NO_{2} o trifluorometilo;
b)
cuando n es 0 y Cy^{1} es 3,4,5-trimetoxifenilo, entones cuando X es -(CH_{2})_{2}-, entonces R^{1} y R^{2} tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo tieno no sustituido; y
c)
cuando X es -CH_{2})_{2}-, n es 0 y Cy^{1} es un grupo fenilo que lleva uno o varios de los siguientes sustituyentes: -(CH_{2})_{2}OH, -O(CH_{2})_{2}OH, -(CH_{2})_{2}NMe_{2}, -O(CH_{2})_{2}NHEt, -O(CH_{2})_{2}NEt_{2}, -OMe y -O(CH_{2})_{2}OS(O)_{2}-p-Tol, entonces R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, no formen un anillo piridilo sustituido con metoxi,
y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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12. Un compuesto de la fórmula I:
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225 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
X es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituida en donde una o dos unidades de metileno no adyacentes están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CONR', NR'CO, SO, SO_{2}, NR'SO_{2}, SO_{2}NR', O, S o NR';
R^{1} y R^{2}, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de uno de los siguientes grupos:
226
227
en donde el anillo formado por R^{1} y R^{2} tomados juntos y la cadena de alquilideno C_{1}-C_{3} de X, están cada uno opcional e independiente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con y apariciones de -WR^{y}, en donde y es 0-5; y en donde uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles del anillo formado por R^{1} y R^{2} tomados juntos están opcionalmente sustituidos con -R^{3};
cada aparición de W es, de modo independiente, un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de W están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{y} está seleccionada, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -WR^{y} es =O, =S o =NR';
T es CHR', CH_{2}CH(R'), -S(=O)_{2} o C(=O);
n es 0 ó 1;
Cy^{1} es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Cy^{1} está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con x apariciones independientes de -QR^{x}; en donde x es 0-5; y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R^{4}; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6}, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas, de manera independiente, con CO, CO_{2}, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO_{2}, NRCONR, SO, SO_{2}, NRSO_{2}, SO_{2}NR, NRSO_{2}NR, O, S o NR; y cada aparición de R^{x} está seleccionado, de modo independiente, de R', halógeno, NO_{2} o CN o -QR^{x} es=O, =S o =NR';
cada aparición de R^{3} y R^{4} es, de modo independiente, R', -COR', -CO_{2}(alifático C_{1-6}), -CON(R')_{2} o -SO_{2}R';
cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; y cada aparición de R' está seleccionada, de modo independiente, de hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C_{1-8}, arilo C_{6-10}, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos del anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos del anillo o en donde R y R' tomados juntos con los átomos a los que están unidos o dos apariciones de R' tomadas junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros, heterociclilo, arilo o heteroarilo que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre;
cada arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno; -R^{0}; -OR^{0}; -SR^{0}; 1,2-metilendioxi; 1,2-etilendioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R^{0}; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R^{0}; -(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con R^{0}; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R^{0}; -NO_{2}; -CN; -N(R^{0})_{2}; -NR^{0}C(O)R^{0}; -NR^{0}C(S)R^{0}; -NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}; -NR^{0}C(S)N(R^{0})_{2}; -NR^{0}CO_{2}R^{0}; -NR^{0}NR^{0}C(O)R^{0}; -NR^{0}NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}; -NR^{0}NR^{0}CO_{2}R^{0}; -C(O)C(O)R^{0}; -C(O)CH_{2}C(O)R^{0}; -CO_{2}R^{0}; -C(O)R^{0}; -C(S)R^{0}; -C(O)N(R^{0})_{2}; -C(S)N
(R^{0})_{2}; -OC(O)N(R^{0})_{2}; -OC(O)R^{0}; -C(O)N(OR^{0})R^{0}; -C(NOR^{0})R^{0}; -S(O)_{2}R^{0}; -S(O)_{3}R^{0}; -SO_{2}N(R^{0})_{2}; -S(O)R^{0}; -NR^{0}SO_{2}
N(R^{0})_{2}; -NR^{0}SO_{2}R^{0}; -N(OR^{0})R^{0}; -C(=NH)-N(R^{0})_{2}; o -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)R^{0}; en donde cada aparición independiente de R^{0} está seleccionada de hidrógeno, alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph), o dos apariciones independientes de R^{0}, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados juntos con los átomos a los que cada grupo R^{0} está unido, forman un anillo heterociclilo de 5-8 miembros, arilo o heteroarilo o un anillo cicloalquilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre; y sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R^{0} están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(haloalifático C_{1-4}) o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R^{0} no está sustituido;
cada grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o varios sustituyentes en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o en un anillo heterocíclico no aromático seleccionado de los enumerados con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y puede incluir adicionalmente =O, =S, =NNHR^{0}, =NN(R^{0})_{2}, =NNHC(O)R^{0}, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR^{0}, donde cada R^{0} está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un alifático C_{1-6} opcionalmente sustituido; y sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R^{0} están seleccionados de NH_{2}, NH(alifático C_{1-4}), N(alifático C_{1-4})_{2},
halógeno, alifático C_{1-4}, OH, O(alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(alifático C_{1-4}), O(halo alifático C_{1-4}) o halo(alifático C_{1-4}), en donde cada uno de los grupos alifáticos C_{1-4} anteriores de R^{0} no está sustituido; y
el enlace punteado representa un enlace simple o doble, según lo permita la valencia;
y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable;
para usar en la inhibición de la actividad de quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2, CDK-2, JAK-3, LCK, SRC y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Tsk, Bmx, Txk/Rlk) en un paciente o una muestra biológica.
13. La composición de acuerdo con la reivindicación 11 para usar en la inhibición de la actividad de la quinasa de la familia GSK-3, SYK, Aurora-2; CDK-2, JAK-3, LCK, SRC, y/o Tec (por ejemplo, Tec, Btk, Itk/Emt/Bmx, Txh/RIK) en un paciente.
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 11 para usar en el tratamiento o la reducción de la gravedad de una enfermedad o condición patológica seleccionada de un trastorno proliferativo, un trastorno cardíaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno autoinmune, una condición asociada al trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral o un trastorno óseo.
15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 para usar en la inhibición de la fosforilación de la proteína Tau en un paciente.
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Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
EP1694686A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
ES2631152T3 (es) 2004-01-22 2017-08-28 University Of Miami Formulaciones de coenzima Q10 tópicas o intravenosas para su uso en el tratamiento del cáncer
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US8057815B2 (en) * 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
ES2299080T3 (es) 2004-05-14 2008-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y metodos para inhibir la progresion mitotica mediante la inhibicion de quinasas aurora.
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
JP2008510734A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
CA2578407A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
US20060276528A1 (en) * 2004-08-24 2006-12-07 Abdel-Magid Ahmed F Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
CN101068815B (zh) 2004-10-04 2012-09-05 千禧药品公司 有效作为蛋白激酶抑制剂的内酰胺化合物
EP1812439B2 (en) 2004-10-15 2017-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
MX2007014613A (es) * 2005-05-20 2008-04-02 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de derivados de sulfamida.
US8058231B2 (en) * 2005-09-20 2011-11-15 Nihon University Transcriptional regulation of high affinity IgE receptor γ-chain
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
AR058389A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
AU2006336506B2 (en) * 2006-01-13 2012-06-28 Pharmacyclics Llc Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof
NZ601687A (en) 2006-01-17 2014-03-28 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191453A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191452A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
US20070191459A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
TW200738669A (en) * 2006-02-22 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US20070238746A1 (en) 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
CA2651732C (en) * 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2007137164A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
EP2026790A2 (en) * 2006-05-19 2009-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
EP2054413A2 (en) 2006-08-09 2009-05-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
EP2526934B1 (en) 2006-09-22 2015-12-09 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
CN101678022A (zh) 2006-12-21 2010-03-24 弗特克斯药品有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物
EP2114158B1 (en) * 2007-01-03 2012-08-08 Cortex Pharmaceuticals, Inc. 3-substituted-[1,2,3]benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
CN101616592B (zh) * 2007-01-03 2013-06-05 瑟维尔实验室 用于提高谷氨酸能突触响应的3-取代的-[1,2,3]-苯并三嗪酮化合物
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
TW200911768A (en) * 2007-05-17 2009-03-16 Cortex Pharma Inc Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8263591B2 (en) * 2007-08-10 2012-09-11 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8168632B2 (en) 2007-08-10 2012-05-01 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory disorders
WO2009071890A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Ucb Pharma S.A. Tricyclic kinase inhibitors
EP2262498A2 (en) * 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
EP2271325A4 (en) 2008-04-11 2011-11-09 Cytotech Labs Llc METHODS AND USE OF INDUCING APOPTOSIS IN CANCER CELLS
WO2010008776A2 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Disposable patch and reusable sensor assembly for use in medical device localization and mapping systems
MX2011000661A (es) 2008-07-16 2011-05-25 Pharmacyclics Inc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton para el tratamiento de tumores solidos.
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
WO2010065134A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 5, 7-dihydro- 6h-pyrimido [ 5, 4-d] [ 1 ] benzazepin-6-thiones as plk inhibitors
WO2010074724A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd20 antibodies
KR101714799B1 (ko) * 2008-12-30 2017-03-09 아르퀼 인코포레이티드 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조［ｆ］이소퀴놀린-2-아민 화합물
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
JP2012517971A (ja) * 2009-02-13 2012-08-09 フォーヴィア・ファーマシューティカルズ キナーゼ阻害薬としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン類
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US10519504B2 (en) 2009-05-11 2019-12-31 Berg Llc Methods for treatment of oncological disorders using epimetabolic shifters, multidimensional intracellular molecules, or environmental influencers
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
AU2010262905B2 (en) 2009-06-17 2015-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
DK2473510T3 (da) * 2009-09-03 2014-10-20 Bristol Myers Squibb Co Jak-2-hæmmere og anvendelse heraf til behandling af myeloproliferativesygdomme og cancer
KR101736218B1 (ko) 2009-09-25 2017-05-16 오리존 지노믹스 에스.에이. 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
US8653064B2 (en) 2010-02-19 2014-02-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-D][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
BR122019020471B1 (pt) 2010-04-19 2021-06-22 Oryzon Genomics S.A. Inibidores da desmetilase específica para lisina 1, seus usos e método para sua identificação, e composições farmacêuticas
MX2012012328A (es) * 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
NZ604040A (en) 2010-06-03 2015-02-27 Pharmacyclics Inc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
US8735386B2 (en) * 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
WO2012013728A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use
JP5997143B2 (ja) 2010-07-30 2016-09-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ タンパク質キナーゼ活性の調整剤としてのイソオキサゾロ−キナゾリン
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012058116A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012058134A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
KR20140014110A (ko) 2010-12-16 2014-02-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2668190B1 (en) 2011-01-26 2016-08-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2012101029A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
WO2012127506A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EP2694463B8 (en) 2011-04-04 2019-10-09 Berg LLC Treating central nervous system tumors with coenzyme q10
WO2012156537A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
WO2012156531A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
PH12014500122A1 (en) 2011-07-13 2014-03-24 Pharmacyclics Inc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US9062070B2 (en) 2011-08-19 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
TW201317213A (zh) 2011-09-16 2013-05-01 Merck Sharp & Dohme 腎外髓質鉀通道抑制劑
UA116765C2 (uk) 2011-10-20 2018-05-10 Орізон Джіномікс, С.А. (гетеро)арилциклопропіламіни як інгібітори lsd1
CN104203914B (zh) 2011-10-20 2017-07-11 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
WO2013062900A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2771005B1 (en) 2011-10-25 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9108947B2 (en) 2011-10-31 2015-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
WO2013066718A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
US9206199B2 (en) 2011-12-16 2015-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
JP6109193B2 (ja) * 2012-01-10 2017-04-05 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト チエノピリミジン化合物
JP6128133B2 (ja) * 2012-01-23 2017-05-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｉｇｆ−１ｒ／ｉｒ阻害剤としての５，８−ジヒドロ−６ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キナゾリン
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
EA201492082A1 (ru) 2012-06-04 2015-03-31 Фармасайкликс, Инк. Кристаллические формы ингибитора тирозинкиназы брутона
PE20190736A1 (es) 2012-06-13 2019-05-23 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr)
KR20150032340A (ko) 2012-07-24 2015-03-25 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
JP2015529242A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドＡｄｖｉｎｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途
MA38183A1 (fr) 2012-11-15 2017-03-31 Pharmacyclics Inc Composés pyrrolopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de kinase
EP2925322B1 (en) 2012-11-29 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2934533B1 (en) 2012-12-19 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2956142B1 (en) 2013-02-18 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2968288B1 (en) 2013-03-15 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9724354B2 (en) 2013-03-22 2017-08-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mTORC1/2 inhibitors and selective inhibitors of Aurora A kinase
EA032775B1 (ru) 2013-04-08 2019-07-31 Берг Ллк Способы лечения злокачественной опухоли с использованием комбинированной терапии с коферментом q10
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
EP3027625B1 (en) 2013-07-31 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
EP3033079B1 (en) 2013-08-12 2018-10-31 Pharmacyclics LLC Methods for the treatment of her2 amplified cancer
WO2015035094A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
JP2016531941A (ja) 2013-09-30 2016-10-13 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
EP3068782B1 (en) 2013-11-13 2018-05-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
ES2741444T3 (es) 2013-11-13 2020-02-11 Vertex Pharma Inhibidores de la replicación de virus de la gripe
JP2017509336A (ja) 2014-03-20 2017-04-06 ファーマサイクリックス エルエルシー ホスホリパーゼｃガンマ２及び耐性に関連した変異
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CA2959602A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP3193877A4 (en) 2014-08-07 2018-04-04 Pharmacyclics LLC Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
FR3025200B1 (fr) * 2014-09-02 2016-09-23 Pf Medicament Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN113244399A (zh) 2015-01-26 2021-08-13 耶鲁大学 利用酪氨酸激酶抑制剂的组合物和方法
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP2018524292A (ja) 2015-07-21 2018-08-30 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． オーロラキナーゼインヒビターと化学療法剤の投与
DK3341376T3 (da) * 2015-08-26 2021-03-29 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Kondenserede tricykliske forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
WO2017087576A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Berg Llc Methods of treatment of temozolomide-resistant glioma using coenzyme q10
CN105596333A (zh) * 2016-02-02 2016-05-25 白强 一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用
DK3505519T3 (da) * 2016-11-11 2022-02-07 Yangtze River Pharm Group Co Pyridinamin-substituerede heterotricyclo-forbindelser, fremstilling deraf og anvendelse i medicin
KR102444482B1 (ko) * 2017-04-01 2022-09-16 셍커 파마슈티컬스 (지앙수) 엘티디. 단백질 인산화효소 억제제로서의 1h-이미다조[4,5-h]퀴나졸린 화합물
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN109206435B (zh) * 2017-06-29 2020-09-08 中国医药研究开发中心有限公司 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
CN107383019B (zh) * 2017-07-28 2019-10-15 江苏艾凡生物医药有限公司 吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
MA55351A (fr) * 2019-03-01 2022-01-26 Ac Immune Sa Nouveaux composés pour le traitement, le soulagement ou la prévention de troubles associés à des agrégats de protéine tau
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN111825698B (zh) * 2019-07-30 2021-10-15 杭州阿诺生物医药科技有限公司 腺苷受体拮抗剂
PH12022550361A1 (en) 2019-08-14 2023-02-27 Incyte Corp Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2021043190A1 (zh) * 2019-09-05 2021-03-11 成都赛诺希亚生物科技有限公司 异噁唑并[5,4-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114380841A (zh) * 2020-10-19 2022-04-22 南京正大天晴制药有限公司 作为akt抑制剂的三环喹唑啉或二氢喹唑啉化合物
WO2022111634A1 (zh) * 2020-11-26 2022-06-02 成都赛璟生物医药科技有限公司 杂芳基并喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
CN116761806B (zh) * 2021-02-08 2025-10-10 上海复星医药产业发展有限公司 5，6-二氢噻吩并[3，4-h]喹唑啉类化合物
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
AR127448A1 (es) * 2021-10-25 2024-01-24 Basilea Pharmaceutica Int Ag Allschwil Derivados de benzo[h]quinazolin-4-amina para el tratamiento del cáncer
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023196629A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Redona Therapeutics, Inc. Benzo[h]quinazoline-4-amine derivatives for the treatment of cancer
CN119630674A (zh) * 2022-08-08 2025-03-14 江苏星盛新辉医药有限公司 一种5,6-二氢噻吩并[3,4-h]喹唑啉类化合物的盐型、晶型及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4762843A (en) 1986-09-15 1988-08-09 Warner-Lambert Company Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents
US5304121A (en) * 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
ATE222892T1 (de) * 1995-10-02 2002-09-15 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivate als 5ht2c-rezeptorantagonisten
JP2001507349A (ja) * 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
WO2001087845A2 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
US20030096813A1 (en) * 2001-04-20 2003-05-22 Jingrong Cao Compositions useful as inhibitors of GSK-3
RS20050944A (sr) * 2003-05-22 2008-06-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L., Derivati pirazolo- hinazolina,postupci za njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora kinaze
GB0315966D0 (en) 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法

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