ES2326813T3 - Derivados de amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincitial. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico o forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde Q es alquilo C 1-6 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi; G es metileno; R 1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidroxi y alquilo C1-6; uno de R 2a y R 3a es alquilo C1-6 y el otro de R 2a y R 3a es hidrógeno; en el caso en que R 2a es diferente de hidrógeno, entonces R 2b es hidrógeno o alquilo C 1-6, y R 3b es hidrógeno; en el caso en que R 3a es diferente de hidrógeno, entonces R 3b es hidrógeno o alquilo C1-6, y R 2b es hidrógeno; o R 2a , R 2b , R 3a y R 3b son todos ellos hidrógeno; R 5 es hidrógeno o alquilo C1-6.
Description
\global\parskip0.850000\baselineskip
Derivados de
amino-bencimidazoles como inhibidores de la
replicación del virus respiratorio sincitial.
La presente invención se refiere a derivados de
amino-bencimidazol que tienen actividad antiviral,
en particular, que tienen actividad inhibidora de la replicación
del virus respiratorio sincitial (RSV). La misma concierne
adicionalmente a su preparación y composiciones que los comprenden,
así como a su uso como medicamento.
El RSV o Virus Respiratorio Sincitial humano es
un virus de RNA grande, miembro de la familia de
Paramixoviridae, subfamilia Pneumoviridae junto con
el virus RSV bovino. El RSV humano es responsable de un espectro de
enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las
edades repartidas por todo el mundo. Es la causa principal de
enfermedad del tracto respiratorio inferior durante la infancia y la
niñez. Más de la mitad de todos los niños se enfrentan al RSV en su
primer año de vida, y prácticamente la totalidad dentro de sus dos
primeros años. La infección en los niños pequeños puede causar
deterioro del pulmón que persiste durante años y puede contribuir a
enfermedad pulmonar crónica posteriormente a lo largo de su vida
(respiración sibilante crónica, asma). Los niños de mayor edad y
los adultos sufren a menudo de un resfriado común (fuerte) después
de la infección por RSV. En la edad avanzada, la susceptibilidad
aumenta de nuevo, y el RSV ha sido implicado en cierto número de
brotes de neumonía en los ancianos que da como resultado una
mortalidad importante.
La infección con un virus de un subgrupo dado no
protege contra una infección subsiguiente con un aislado de RSV del
mismo subgrupo en la estación invernal siguiente. La
re-infección con RSV es por tanto común, a pesar de
la existencia de únicamente dos subtipos, A y B.
Hoy en día han sido aprobados solamente tres
fármacos para uso contra la infección por RSV. Un primer fármaco es
ribavirina, un análogo de nucleósido, que proporciona un tratamiento
de aerosol para la infección grave por RSV en niños hospitalizados.
La ruta de administración por aerosol, la toxicidad (riesgo de
teratogenicidad), el coste y la eficacia muy variable limitan su
uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab,
inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales,
están destinados a ser utilizados de manera preventiva.
Otros intentos para desarrollar una vacuna
segura y eficaz contra el RSV han fracasado hasta ahora en todos
los casos. Las vacunas desactivadas fallaban en protección contra la
enfermedad, y de hecho en algunos casos intensificaban la
enfermedad durante la infección subsiguiente. Se han probado vacunas
vivas atenuadas con éxito limitado. Existe claramente necesidad de
un fármaco no tóxico y fácil de administrar contra la replicación
del RSV.
Bencimidazoles e imidazopiridinas como
inhibidores de la replicación del RSV han sido descritos en WO
01/00611, WO 01/00612 y WO 01/00615.
La presente invención se refiere a inhibidores
de la replicación del RSV, que puede representarse por la fórmula
(I):
sus N-óxidos, sales de
adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas
estereoquímicamente isómeras, en
donde
- Q
- es alquilo C_{1-6} sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi;
- G
- es metileno;
- R^{1}
- es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxi y alquilo C_{1-6}
uno de R^{2a} y R^{3a} es
alquilo C_{1-6} y el otro de R^{2a} y R^{3a}
es
hidrógeno;
en el caso en que R^{2a} es
diferente de hidrógeno, entonces R^{2b} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, y R^{3b} es
hidrógeno;
en el caso en que R^{3a} es
diferente de hidrógeno, entonces R^{3b} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, y R^{2b} es hidrógeno;
o
R^{2a}, R^{2b}, R^{3a} y
R^{3b} son todos ellos
hidrógeno;
- R^{5}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
La invención se refiere al uso de un compuesto
de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, amina
cuaternaria, complejo metálico y forma estereoquímicamente isómera
del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibición de
la replicación de RSV.
En un aspecto adicional, esta invención se
refiere a métodos para preparación de estos compuestos.
Un grupo hidroxi-alquilo
C_{1-6}, cuando está sustituido en un átomo de
nitrógeno, es preferiblemente un grupo
hidroxi-alquilo C_{2-6} en donde
el grupo hidroxi y el oxígeno o nitrógeno están separados por al
menos dos átomos de carbono.
Como se utiliza en esta memoria, alquilo
C_{1-3} como grupo o parte de un grupo define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena ramificada
que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo y análogos; alquilo
C_{1-4} como grupo o parte de un grupo define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena ramificada
que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como el grupo definido
para alquilo C_{1-3} y butilo y análogos; alquilo
C_{2-4}, como grupo o parte de un grupo, define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena ramificada
que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como etilo, propilo,
1-metiletilo, butilo y análogos; alquilo
C_{1-5}, como grupo o parte de un grupo, define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena ramificada
que tienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como los grupos
definidos para alquilo C_{1-4} y pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
1-etilpropilo y análogos; alquilo
C_{1-6}, como grupo o parte de un grupo, define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos
definidos para alquilo C_{1-5} y hexilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo y
análogos.
Cicloalquilo C_{3-7} es
genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
Como se utiliza anteriormente en esta memoria,
el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un
átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de
azufre, y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están
unidos a un átomo de azufre.
El término halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo.
Debe indicarse que las posiciones de los
radicales en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones
pueden estar situadas en cualquier resto de este tipo con tal que
el mismo sea químicamente estable.
Los radicales utilizados en las definiciones de
las variables incluyen todos los isómeros posibles a no ser que se
indique otra cosa. Por ejemplo, piridilo incluye
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo; pentilo incluye
1-pentilo, 2-pentilo y
3-pentilo.
Cuando cualquier variable existe más de una vez
en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Siempre que se utiliza en lo sucesivo, el
término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes
compuestos" o término similar debe entenderse que incluye los
compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales de adición,
aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas
estereoquímicamente isómeras. Un subgrupo interesante de los
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos son los
N-óxidos, sales y todas las formas
este-reoisómeras de los compuestos de fórmula
(I).
Se apreciará que algunos de los compuestos de
fórmula (I) pueden contener uno o más centros de quiralidad y
existir como formas estereoquímicamente isómeras.
El término "formas estereoquímicamente
isómeras" como se utiliza anteriormente en esta memoria, define
la totalidad de los compuestos posibles constituidos por los mismos
átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen
estructuras tridimensionales diferentes que son intercambiables, que
pueden poseer los compuestos de fórmula (I).
A no ser que se mencione o indique otra cosa, la
designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las
formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho
compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros
y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho
compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los
compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como en
mezcla mutua, deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la
presente invención.
Las formas estereoisómeras puras de los
compuestos y compuestos intermedios que se mencionan en esta memoria
se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas
enantiómeras o diastereómeras de la misma estructura molecular
básica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular,
el término "estereoisómeramente puro" concierne a compuestos o
compuestos intermedios que tienen un exceso estereomérico de al
menos 80% (es decir como mínimo 90% de un isómero y como máximo 10%
de los otros isómeros posibles) hasta un exceso
estereo-mérico de 100% (es decir 100% de un isómero
y nada del otro); de modo más particular, los compuestos o
compuestos intermedios que tienen un exceso estereomérico de 90%
hasta 100%, de modo aún más particular que tienen un exceso
estereomérico de 94% a 100% y de modo muy particular que tienen un
exceso estereomérico de 97% hasta 100%. Los términos
"enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puros"
deben entenderse de manera similar, pero haciendo relación entonces
al exceso enantiomérico, o respectivamente al exceso diastereomérico
de la mezcla en cuestión.
Las formas estereoisómeras puras de los
compuestos y compuestos intermedios de esta invención pueden
obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse unos de
otros por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas
con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son
ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluiltartárico y
ácido canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden
separarse por técnicas cromatográficas utilizando bases
estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras
puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente
isómeras puras correspondientes de los materiales de partida
apropiados, con tal que la reacción ocurra estereoespecíficamente.
Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho
compuesto se sintetizará por métodos de preparación
estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente
materiales de partida enantioméricamente puros.
Los racematos diastereoméricos de fórmula (I)
pueden obtenerse por separado por métodos convencionales. Métodos
de separación físicos apropiados que pueden emplearse ventajosamente
son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, v.g.
cromatografía en columna.
Para algunos de los compuestos de fórmula (I),
sus N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, o
complejos metálicos y los compuestos intermedios utilizados en la
preparación de los mismos, no se determinó experimentalmente la
configuración estereoquímica absoluta. Una persona experta en la
técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales
compuestos utilizando
\hbox{métodos conocidos en la técnica
tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.}
La presente invención tiene también por objeto
incluir todos los isótopos de los átomos que existen en los
presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que
tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A
modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno
incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen
C-13 y C14.
Para uso terapéutico, las sales de los
compuestos de fórmula (I) son aquéllas en las cuales el ión de carga
opuesta es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de
ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden
encontrar uso también, por ejemplo, en la preparación o purificación
de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean
o no farmacéuticamente aceptables, están incluidas dentro del ámbito
de la presente invención.
Debe entenderse que las sales de adición de
ácido y base farmacéuticamente aceptables que se mencionan
anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de
adición de ácido y de base terapéuticamente activas y no tóxicas
que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse
convenientemente por tratamiento de la forma de base con ácidos
apropiados de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo,
ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido
clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos
fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico,
pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es
decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir
ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico,
pamoico y los ácidos análogos.
Inversamente, dichas formas de sal pueden
convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de
base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un
protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal no
tóxicas de adición de metales o aminas por tratamiento con bases
orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales apropiadas con
bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de
metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio,
potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas,
v.g. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina e
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y análogos.
El término sal de adición como se utiliza
anteriormente en esta memoria comprende también los solvatos que
pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de
los mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
análogos.
El término "amina cuaternaria" como se
utiliza anteriormente en esta memoria define las sales de amonio
cuaternario que pueden formar los compuestos de fórmula (I) por
reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y
un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro
de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente
sustituido, v.g. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Otras
sustancias reaccionantes con grupos lábiles adecuados pueden
utilizarse también, tales como trifluorometanosulfonatos de
alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina
cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones de
carga opuesta farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo,
yodo, trifluoroacetato y acetato. El ión de carga opuesta de
elección puede introducirse utilizando resinas cambiadoras de
iones.
Debe entenderse que las formas de N-óxido
de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula
(I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados
formando el denominado N-óxido.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
pueden tener propiedades de fijación de metales, propiedades
quelantes, propiedades de formación de complejos y por consiguiente
pueden existir como complejos metálicos o quelatos metálicos. Tales
derivados metalados de los compuestos de fórmula (I) debe entenderse
que están incluidos dentro del alcance de la presente
invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en su forma tautómera. Tales formas, aunque no se
indica explícitamente en la fórmula anterior, deben considerarse
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I)
especificado en esta memoria debe entenderse que comprende también
los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias,
complejos metálicos y formas estereoquímicamente isómeras de este
subgrupo de compuestos de fórmula (I).
Una realización de la presente invención
concierne a compuestos de fórmula (I-a):
en
donde
Q, R^{5}, G y R^{1} son como se ha
especificado arriba o como en cualquiera de los subgrupos de
compuestos especificados en esta memoria; y
R^{2a} es alquilo
C_{1-6};
R^{2b} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Otra realización de la presente invención
concierne a compuestos de fórmula (I-b):
en
donde
Q, R^{5}, G y R^{1} son como se ha
especificado arriba o como en cualquiera de los subgrupos de
compuestos especificados en esta memoria; y
R^{3a} es alquilo
C_{1-6};
R^{3b} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
Otra realización de la presente invención
concierne a compuestos de fórmula (I-c):
en
donde
Q, R^{5}, G y R^{1} son como se ha
especificado arriba o como en cualquiera de los subgrupos de
compuestos especificados en esta memoria.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que los subgrupos arriba
definidos de compuestos de fórmulas (I-a),
(I-b), etc. así como cualquier otro subgrupo
definido en esta memoria, comprenden también cualesquiera
N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos
metálicos y formas estereoquímicamente isómeras de tales
compuestos.
Subgrupos particulares adicionales de los
compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o
cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en
esta memoria, en donde
- (a)
- R^{1} es piridilo sustituido con hidroxi y alquilo C_{1-6}; o más preferiblemente en donde
- (b)
- R^{1} es piridilo sustituido con hidroxi y metilo; o en donde
- (c)
- R^{1} es 3-hidroxi-6-metilpirid-2-ilo.
Subgrupos preferidos de compuestos de fórmula
(I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) son
aquéllos en los cuales G es metileno y R^{1} es como se ha
especificado anteriormente en (a)-(c).
Otras realizaciones comprenden aquellos
compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria, en donde
R^{5} es hidrógeno.
Subgrupos adicionales particulares de los
compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o
cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en
esta memoria, en donde uno de R^{2a} y R^{3a} es alquilo
C_{1-6} y el otro de R^{2a} y R^{3a} es
hidrógeno;
en el caso en que R^{2a} es diferente de
hidrógeno, entonces R^{2b} es alquilo C_{1-6}, y
R^{3b} es hidrógeno;
en el caso en que R^{3a} es diferente de
hidrógeno, entonces R^{3b} es alquilo C_{1-6}, y
R^{2b} es hidrógeno.
Compuestos preferidos son los compuestos
enumerados en las tablas 1 y 2.
Los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de
los subgrupos de los mismos pueden prepararse de acuerdo con los
esquemas de reacción siguientes.
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En estos esquemas, Q, G, R^{1}, R^{2a},
R^{2b}, R^{3a}, R^{3b} y R^{5} tienen los significados
arriba definidos para los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera
de los subgrupos del mismo. W es un grupo lábil apropiado, siendo
preferiblemente cloro o bromo. Las reacciones de estos esquemas
pueden conducirse típicamente en un disolvente adecuado tal como un
éter, v.g. THF, un hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano,
CHCl_{3}, tolueno, un disolvente polar aprótico tal como DMF,
DMSO, DMA y análogos. Puede añadirse una base para retener el ácido
que se libera durante la reacción. Si se desea, pueden añadirse
ciertos catalizadores tales como sales yoduro (v.g. KI).
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
unos en otros siguiendo reacciones de transformación de grupos
funcionales conocidas en la técnica, que comprenden las descritas
más adelante en esta memoria. Los compuestos de fórmula (I) en
donde R^{5} es hidrógeno se pueden convertir en los compuestos
correspondientes de fórmula (I) en donde es distinto de hidrógeno
por una reacción de alquilación en N que puede conducirse en
condiciones similares a las arriba descritas para la conversión de
(II) o (IV) en (I).
Los compuestos en los que Q es alquilo
C_{1-6} sustituido con alcoxicarbonilo
C_{1-4} pueden reducirse v.g. con LiAlH_{4}
para dar los compuestos correspondientes en donde Q es alquilo
C_{1-6} sustituido con hidroxi. Los mismos
materiales de partida pueden hacerse reaccionar con una amina para
dar las amidas correspondientes.
Los compuestos de fórmula (I) en donde Q es Ar
que tiene un sustituyente ciano o cianoalquilo
C_{1-5} pueden reducirse con hidrógeno en
presencia de un catalizador adecuado tal como níquel Raney, para dar
los sustituyentes metilenoamina o aminoalquilo
C_{1-6} correspondientes.
Cierto número de los compuestos intermedios
utilizados para preparar los compuestos de fórmula (I) son
compuestos conocidos o son análogos a compuestos conocidos, que
pueden prepararse siguiendo modificaciones de metodologías
conocidas en la técnica fácilmente accesibles para las personas
expertas. Cierto número de preparaciones de compuestos intermedios
se dan a continuación con algo más de detalle. Los compuestos
intermedios de fórmula (II) y (IV) pueden prepararse como se indica
en los esquemas de reacción siguientes:
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En un primer paso, se cicla un diaminobenceno
(VI) con urea, preferiblemente en un disolvente adecuado, v.g.
xileno, para dar una bencimidazolona (VII). La última se convierte
en un derivado de bencimidazol (VIII) en donde W es un grupo lábil
como se ha especificado arriba, en particular por reacción de (VII)
con un agente de halogenación adecuado, por ejemplo POCl_{3}. El
compuesto intermedio resultante (VIII) se hace reaccionar con un
derivado de amina (IX) en una reacción de
N-alquilación para obtener un compuesto intermedio
(II).
El compuesto intermedio (VIII) puede hacerse
reaccionar análogamente con una amina (XII) para producir el
compuesto intermedio (IV). Las reacciones arriba mencionadas se
conducen en un disolvente adecuado y, en caso deseado, en presencia
de una base.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del
material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o
inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden,
por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o
de metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido de
potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender
peroxi-ácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico
o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores,
v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Formas estereoquímicamente isómeras de los
compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden
separarse por métodos físicos tales como cristalización selectiva y
técnicas cromatográficas, v.g. cristalización en contracorriente,
cromatografía líquida y análogas.
Los compuestos de fórmula (I) como se preparan
en los procesos descritos anteriormente en esta memoria son
generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar
unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en
la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que son
suficientemente básicos o ácidos pueden convertirse en las formas
de sal diastereómeras correspondientes por reacción con un ácido
quiral adecuado, o respectivamente una base quiral. Dichas formas de
sal diastereómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por
cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan
de las mismas con álcali o ácido. Una manera alternativa de separar
las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica
cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida
utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas
estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las
formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los
materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra
estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por
métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
puros.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como
se especifica en esta memoria, o un compuesto de cualquiera de los
subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican en esta
memoria, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una cantidad
terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente
para actuar profilácticamente contra, estabilizar o reducir la
infección viral, y en particular la infección por el virus de RSV,
en individuos infectados o individuos que se encuentran en riesgo de
ser infectados. En otro aspecto adicional, esta invención se
refiere a un proceso de preparación de una composición farmacéutica
como se especifica en esta memoria, que comprende mezclar
íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I),
como se especifica en esta memoria, o de un compuesto de cualquiera
de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) como se especifican en
esta memoria.
Por consiguiente, los compuestos de la presente
invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las
composiciones empleadas usualmente para administrar fármacos por vía
sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta
invención, una cantidad eficaz del compuesto particular,
opcionalmente en forma de sal de adición o complejo metálico, como
el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en forma de dosis unitarias adecuadas,
particularmente, para administración por vías oral, rectal,
percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones en forma de dosificación oral,
puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales
como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en
el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones,
jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes,
agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación
oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la
solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables,
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. Pueden
prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden
emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y
análogos. Se incluyen asimismo preparaciones en forma sólida que
tienen por objeto convertirse, poco antes de su utilización, en
preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para
administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un
agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante
adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de
cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
introducen un efecto deletéreo significativo en la
piel.
piel.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar también por inhalación oral o insuflación por
medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para
administración por esta vía. Así, en general, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de
una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una
solución. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de
soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación oral o
insuflación son adecuados para la administración de los presentes
compuestos.
Así pues, la presente invención proporciona
también una composición farmacéutica adaptada para administración
por inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un
compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se
administran por inhalación de una solución en dosis nebulizadas o
aerosolizadas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosis
unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria, tal como se utiliza en
esta memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para
producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el
vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de
dosificación unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas
ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes
de polvos, pastillas, soluciones inyectables o suspensiones y
análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Los compuestos de fórmula (I) exhiben
propiedades antivirales. Las infecciones virales tratables
utilizando los compuestos y métodos de la presente invención
incluyen aquellas infecciones transportadas por orto- y
paramixovirus, y en particular por el virus respiratorio sincitial
(RSV) humano y bovino. Cierto número de los compuestos de esta
invención son activos además contra cepas mutadas de RSV.
Adicionalmente, muchos de los compuestos de esta invención exhiben
un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas
en términos de biodisponibilidad, con inclusión de semivida, valores
AUC y pico aceptables y ausencia de fenómenos desfavorables tales
como comienzo rápido insuficiente y retención tisular.
La actividad antiviral in vitro contra
RSV de los presentes compuestos se testó en un test que se describe
en la parte experimental de la descripción, y puede demostrarse
también en un ensayo de reducción de la producción de virus. La
actividad antiviral in vivo contra RSV de los presentes
compuestos puede demostrarse en un modelo de test que utiliza ratas
del algodón como se describe en Wyde et al. (Antiviral
Research (1998), 38, 31-42).
Debido a sus propiedades antivirales,
particularmente sus propiedades anti-RSV, los
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus
N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos
metálicos y formas estereoquímicamente isómeras, son útiles en el
tratamiento de individuos que sufren una infección viral,
particularmente una infección de RSV, y para la profilaxis de estas
infecciones. En general, los compuestos de la presente invención
pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente
infectados con virus, en particular el virus respiratorio
sincitial.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse por tanto como
medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento
comprende la administración sistémica a individuos infectados con
virus o a individuos propensos a infecciones virales, de una
cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con la
infección viral, en particular la infección de RSV.
La presente invención se refiere también al uso
de los presentes compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de infecciones virales, particularmente infección de RSV.
En general se contempla que una cantidad
antiviral eficaz diaria sería de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso
corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso
corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como
dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos
apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis
pueden formularse como formas unitarias de dosificación, por
ejemplo, que contienen 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de
ingrediente activo por forma unitaria de dosificación.
La dosificación y frecuencia de administración
exactas dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado,
de la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la
afección que se esté tratando, la edad, el peso, el sexo, el
alcance del trastorno y la condición física general del paciente
particular así como de cualquier otra medicación que pueda estar
tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la
técnica. Adicionalmente, es evidente que dicha cantidad eficaz
diaria puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del
individuo tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que
prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos
de cantidad eficaz diaria mencionados anteriormente en esta memoria
son por tanto únicamente líneas orientativas.
Asimismo, puede utilizarse como medicamento una
combinación de otro agente antiviral y un compuesto de fórmula (I).
Así, la presente invención se refiere también a un producto que
contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro compuesto
antiviral, como una preparación combinada para uso simultáneo,
separado o secuencial en tratamiento antiviral. Los diferentes
fármacos pueden combinarse en una sola preparación junto con
vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos
de la presente invención pueden combinarse con
interferón-beta o factor de necrosis
tumoral-alfa a fin de tratar o prevenir infecciones
de RSV.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto
ilustrar la presente invención y no limitar el alcance de la misma.
Los términos "compuesto 1", "compuesto 4", etc. utilizados
en estos ejemplos se refieren a los mismos compuestos en las
tablas.
Los compuestos se identificaron por LC/MS
utilizando el equipo siguiente:
LCT: Ionización por pulverización
electrónica en modo positivo, modo de escaneo de 100 a 900 amu,
Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 \mum, 3,9 x 150 mm); caudal
1 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 85% acetato
de amonio 6,5 mM + 15% acetonitrilo; fase móvil B: 20% acetato de
amonio 6,5 mM + 80% acetonitrilo) para realizar un gradiente desde
100% A durante 3 min hasta 100% B en 5 min, 100% B durante 6 min a
100% A en 3 min, y equilibrar de nuevo con 100% A durante 3
min).
ZQ: Ionización por pulverización
electrónica en ambos modos positivo y negativo (pulsante) con
escaneo desde 100 a 1000 amu; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5
\mum, 3,9 x 150 mm); caudal 1 ml/min. Se emplearon dos fases
móviles (fase móvil A: 85% acetato de amonio 6,5 mM + 15%
acetonitrilo; fase móvil B: 20% acetato de amonio 6,5 mM + 80%
acetonitrilo) para realizar una condición de gradiente de 100% A
durante 3 min a 100% B en 5 min, 100% B durante 6 min a 100% A en 3
min, y equilibrar de nuevo con 100% A durante 3 min).
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Ejemplo
1
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Esquema
A
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Se añadió gota a gota SOCl_{2} (14 ml) a una
solución de
(3-benciloxi-6-metil-piridin-2-il)-metanol
(0,0606 mol) a 5ºC. La reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se recogió en dietiléter. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 16,9 g de a-2
(98%, punto de fusión: 182ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-cloro-4,6-dimetil-1H-bencimidazol
(0,083 mol), a-2 (0,0913 mol) y K_{2}CO_{3}
(0,332 mol) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 24 horas. Se añadió luego agua. La mezcla se
extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica,
se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a
30ºC a presión reducida. El residuo se recogió en
CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 16,8 g de a-4 (52%, punto de
fusión: 155ºC).
\newpage
Ejemplo
2
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Esquema
B
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Una mezcla de a-4_{
}(0,0014 mol) y b-2 (0,0012 mol) se agitó a
130ºC durante 3 horas, se agitó luego a 160ºC durante 2 horas, se
enfrió de nuevo a la temperatura ambiente y se recogió en
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con una solución al 100%
de K_{2}CO_{3}, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,55 g de
compuesto intermedio b-3 (81%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de b-3 (0,0011 mol) y
Pd/C (0,18 g) en CH_{3}OH (10 ml) se hidrogenó durante una hora a
una presión de 3 bar, y se filtró luego sobre Celita. La Celita se
lavó con CH_{3}OH. Se concentró el filtrado a presión reducida.
El residuo (0,47 g) se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se
recogió por filtración y se secó, obteniéndose 0,27 g de
2-{2-[(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-amino]-4,6-dimetil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol
(compuesto 21, 60%, punto de fusión: 225ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-{2-[(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-amino]-4,6-dimetil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol
(0,0005 mol) en una solución 3 N de HCl (15 ml) y tetrahidrofurano
(15 ml) se agitó durante 4 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano a
presión reducida. La mezcla se basificó con K_{2}CO_{3} (polvo).
Se saturó la capa acuosa con K_{2}CO_{3} (polvo). Se añadió una
solución de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (90/10). Se separó la capa
orgánica, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,17 g, 88%) se cristalizó en
CH_{3}CN/diisopropiléter. El precipitado se separó por filtración
y se secó. Rendimiento: 0,085 g de
3-[1-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1H-benzo-imidazol-2-ilamino]-propano-1,2-diol
(compuesto 4, punto de fusión: 205ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
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Esquema
C
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de c-2 (0,004 mol) y
c-1 (0,006 mol) se agitó a 130ºC durante 12 horas, y
se recogió luego en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con
una solución al 10% de K_{2}CO_{3}, se secó (sobre MgSO_{4})
se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo (0,6 g)
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,2; 10
\mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,4 g de compuesto intermedio
c-3 (38%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de c-3 (0,0015 mol),
c-4 (0,0016 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0052 mol) en
dimetilformamida (20 ml) se agitó a 70ºC durante 4 horas. Se
evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (sobre
MgSO_{4}) se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,81
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 90/10/0,5;
10 \mum). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,12 g) se cristalizó en
2-propanol/CH_{3}CN/diisopropiléter. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,12 g
de éster etílico del ácido
3-[1-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-propiónico
(compuesto 12, 21%, punto de fusión: 180ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió poco a poco LiAlH_{4} (0,0003 mol) a
5ºC a una mezcla de éster etílico del ácido
3-[1-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-propiónico
(0,0001 mol) en tetrahidrofurano (10 ml) en corriente de N_{2}.
La mezcla se agitó a 5ºC durante una hora, y luego a la temperatura
ambiente durante 3 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó,
se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a
sequedad. El residuo se cristalizó en
2-propanona/CH_{3}CN/diisopropiléter. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,025
g de
2-[2-(3-hidroxipropilamino)-4,6-dimetil-benzoimidazol-1-il-metil]-6-metil-piridin-3-ol
(compuesto 7, 73%, punto de fusión: 170ºC).
\newpage
Las tablas siguientes enumeran los compuestos de
la presente invención que se prepararon análogamente a uno
cualquiera de los esquemas de síntesis arriba mencionados.
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Ejemplo
7
La protección porcentual contra la citopatología
causada por virus (actividad antiviral o CE_{50}) alcanzada por
los compuestos testados y su citotoxicidad (CC_{50}) se calculan
ambas a partir de curas dosis-respuesta. La
selectividad del efecto antiviral se representa por el índice de
selectividad (SI), calculado dividiendo la CC_{50} (dosis
citotóxica para el 50% de las células) por el parámetro CE_{50}
(actividad antiviral para el 50% de las células). Las tablas en la
parte experimental indican la categoría a la que pertenece cada uno
de los compuestos preparados: Los compuestos pertenecientes a la
categoría de actividad "A" tienen un pCE_{50} (-log de
CE_{50} cuando se expresa en unidades molares) igual a o mayor que
6. Los compuestos pertenecientes a la categoría de actividad
"B" tienen un valor pCE_{50} inferior a 6.
Se utilizaron ensayos colorimétricos automáticos
basados en tetrazolio para determinación de CE_{50} y CC_{50}
de los compuestos de test. Bandejas de microtitulación de plástico
con fondo plano y 96 pocillos se llenaron con 180 \mul de Medio
Basal de Eagle, complementado con 5% de FCS (0% para FLU) y tampón
Hepes 20 mM. Subsiguientemente, se añadieron soluciones stock (7,8
x la concentración de test final) de los compuestos en volúmenes de
45 \mul a una serie de pocillos triplicados a fin de permitir la
evaluación simultánea de sus efectos sobre las células infectadas
con virus y falsamente infectadas. Se realizaron directamente 5
diluciones al quíntuplo en las bandejas de microtitulación
utilizando un sistema robot. Se incluyeron en cada test controles de
virus sin tratar, y controles de células HeLa. Se añadieron
aproximadamente 100 TCID_{50} de Virus Respiratorio Sincitial a
dos de las tres filas en un volumen de 50 \mul. Se añadió el mismo
volumen de medio a la tercera fila para medir la citotoxicidad de
los compuestos a las mismas concentraciones que las utilizadas para
medir la actividad antiviral. Después de dos horas de incubación,
se añadió a todos los pocillos una suspensión (4 x 10^{5}
células/ml) de células HeLa en un volumen de 50 \mul. Los cultivos
se incubaron a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Siete días
después de la infección, se examinaron espectrofotométricamente la
citotoxicidad y la actividad antiviral. Se añadieron a cada pocillo
de la bandeja de microtitulación 25 \mul de una solución de MTT
(bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio).
Las bandejas se incubaron ulteriormente a 37ºC durante 2 horas,
después de lo cual se retiró el medio de cada copa. Se realizó la
solubilización de los cristales de formazano por adición de 100
\mul de 2-propanol. La disolución completa de los
cristales de formazano se logró después que las bandejas se hubieron
colocado en un agitador de sacudidas de platos durante 10 min.
Finalmente, se leyeron las absorbancias en un fotómetro controlado
por computadora de 8 canales (Multiskan MCC, Flow Laboratories) a
dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690
nm se sustrajo automáticamente de la absorbancia a 540 nm, a fin de
eliminar los efectos de absorción inespecífica.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
un N-óxido, sal de adición,
amina cuaternaria, complejo metálico o forma estereoquímicamente
isómera del mismo, en
donde
- Q
- es alquilo C_{1-6} sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi;
- G
- es metileno;
- R^{1}
- es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidroxi y alquilo C_{1-6};
uno de R^{2a} y R^{3a} es
alquilo C_{1-6} y el otro de R^{2a} y R^{3a}
es
hidrógeno;
en el caso en que R^{2a} es
diferente de hidrógeno, entonces R^{2b} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, y R^{3b} es
hidrógeno;
en el caso en que R^{3a} es
diferente de hidrógeno, entonces R^{3b} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, y R^{2b} es hidrógeno;
o
R^{2a}, R^{2b}, R^{3a} y
R^{3b} son todos ellos
hidrógeno;
- R^{5}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} es piridilo sustituido con hidroxi y
alquilo
C_{1-6}.
C_{1-6}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} es piridilo sustituido con hidroxi y
metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} es
3-hidroxi-6-metilpirid-2-ilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en donde R^{5} es
hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, en donde uno de R^{2a} y
R^{3a} es alquilo C_{1-6} y el otro de R^{2a}
y R^{3a} es hidrógeno;
en el caso en que R^{2a} es diferente de
hidrógeno, entonces R^{2b} es alquilo C_{1-6}, y
R^{3b} es hidrógeno;
en el caso en que R^{3a} es diferente de
hidrógeno, entonces R^{3b} es alquilo C_{1-6}, y
R^{2b} es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un
medicamento para inhibir la replicación del RSV.
10. Un proceso para preparación de un compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
comprendiendo dicho proceso
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un reactivo (III) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un reactivo (V) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:
en
donde
Q, G, R^{1}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3a},
R^{3b} y R^{5} están de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 y W es un grupo lábil;
y, opcionalmente, convertir los compuestos de
fórmula (I) así obtenidos en su forma de sal de adición de base o
adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por tratamiento con
una base o un ácido adecuados, y tratar inversamente la forma de
sal de adición de base o adición de ácido con un ácido o una base
para obtener la forma libre del compuesto de fórmula (I).
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