MXPA06007110A

MXPA06007110A - Derivados de los amino-bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.

Info

Publication number: MXPA06007110A
Application number: MXPA06007110A
Authority: MX
Inventors: Koenraad Jozef Lodewij Andries
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2006-08-23
Also published as: KR20060118568A; CA2548666C; KR101074333B1; WO2005058870A1; AU2004298458B2; ES2326813T3; EP1711485B1; EP1711485A1; RU2006125729A; ATE431344T1; AU2004298458A1; BRPI0417808A; RU2332414C2; PL1711485T3; CA2548666A1; JP2007514718A; US20090036466A1; DE602004021135D1; PT1711485E

Abstract

La presente invencion se refiere a piperidina-amino-bencimidazoles que tienen actividad inhibidora sobre la replicacion sobre el virus sincitial respiratorio y que tienen la formula (ver formula (I)) sus profarmacos, N-oxidos, sales de adicion, aminas cuaternarias, complejos metalicos y formas estereoquimicamente isomericas donde Q es Ar1 o alquilo de C1-6 sustituidos por un o mas sustituyentes seleccionados a partir de trifluorometilo, cicloalquilo de C3-7, Ar2, hidroxi, alcoxi de C1-4, alquiltio de C1-4, Ar2-oxi-, Ar2-tio-, Ar2(CH2)noxi, Ar2(CH2)ntio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-4, Ar2carbonilo, alcoxicarbonilo de C1-4, Ar2(CH2)ncarbonilo, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C1-4, Ar2carboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, hidroxialcoxi de C2-4, alcoxicarbonil(CH2)noxi de C1-4, mono- o di(alquilo C1-4)-aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarboniloxi, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo, dioxolanilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales alquilo de C1-6 y un heterociclo seleccionado a partir de pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, tiazolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por oxo o alquilo de C1-6; G es un enlace directo o sustituido de manera opcional alcanodiilo de C1-10, R1 es Ar1 o un heterociclo monociclico o biciclico; uno de R2a y R3a es alquilo de C1-6 y el otro de R2a Y R3a es hidrogeno; en caso de que R2a sea diferente de hidrogeno; R2b es hidrogeno o alquilo de C1-6, y R3b es hidrogeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrogeno, R3b es hidrogeno o alquilo de C1-6, y R2b es hidrogeno; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido y Ar2 es fenilo o fenilo sustituido; ademas se refiere a su preparacion y las composiciones que los comprenden, al igual que a su uso como un medicamento.

Description

DERIVADOS DE LOS AMINO-BENC1MIDAZOLES COMO INHIBIDORES DE LA REPLICACION DEL VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente ¡nvención se refiere a los derivados del amino-bencimidazol que tienen actividad antiviral, en particular, que tienen una actividad inhibitoria sobre la replicación del virus sincitial respiratorio (VSR). Además, la presente ¡nvención se refiere a su preparación y a las composiciones que los comprenden, al igual que a su uso como medicamento. El VSR humano o el Virus Sincitial Respiratorio es un virus amplio del ARN, miembro de la familia de Paramyxoviridae, subfamilia pneumoviridae junto con el virus RSV bovino. El RSV humano es responsable de un espectro de enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades en todo el mundo. Constituye la causa principal de las enfermedades del tracto respiratorio inferior durante la infancia y !a niñez. Más de la mitad de todos los niños se encuentran con el VSR en su primer año de vida y casi todos dentro de sus dos primeros años. La infección en los niños jóvenes puede provocar daños en el pulmón que persisten durante años y pueden contribuir a la enfermedad pulmonar crónica en la vida posterior (resuello, asma crónica). Los niños de edad más avanzada y los adultos a menudo sufren de un resfrío común (malo) después de la infección por VSR.

En la edad adulta, la susceptibilidad aumenta nuevamente y el VSR está involucrado en una cantidad de brotes de neumonía en las personas de edad avanzada dando como resultado una mortalidad significativa. La infección con un virus proveniente de un subgrupo determinado no protege contra una infección subsiguiente con un RSV aislado del mismo subgrupo en la temporada invernal siguiente. La reinfección con el RSV es por lo tanto común, a pesar de la existencia de sólo dos subtipos, A y B. Hoy han sido aprobados solamente tres fármacos para uso contra la infección por VSR. El primero es ribavirina, un análogo de nucleósido, brinda un tratamiento en aerosol para la infección severa por VSR en niños hospitalizados. La vía de administración del aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el costo y la eficacia altamente variable limitan su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab, ¡nmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, están destinados a ser utilizados de un modo preventivo. Otros intentos por desarrollar una vacuna contra el VSR segura y efectiva han resultado un fracaso hasta el momento. Las vacunas inactivadas no lograron protección contra la enfermedad y de hecho en algunos casos intensificaron la enfermedad durante la infección subsiguiente. Se han intentado vacunas de vida atenuada con éxito limitado. Existe una necesidad clara de un fármaco eficaz, no tóxico y fácil de administrar contra la replicación del VSR.

Los bencimidazoles y las imidazopiridinas como inhibidores de la replicación del RSV han sido descritos en WO 01/00611 , WO 01/00612 y WO 01/00615. La presente invención se refiere a los inhibidores de la replicación del VSR, los cuales se pueden representar por medio de la fórmula (I) sus profármacos, los N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias, los complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas donde Q es Ar2, cicloalquilo de C3-7, o alquilo de C?-6 sustituido por uno o más sustituyentes cada uno de los cuales es seleccionado en forma independiente a partir del grupo que consiste en trifluorometilo, cicloalquilo de C3- , Ar2, hidroxi, alcoxi de C?- , alquiltio de C-?-4, Ar^-oxi-, Ai^-tio-, Ar2(CH2)noxi, Ar2(CH2)ntio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C-?- , Ar^carbonilo, alcoxicarbonilo de C?-4, Ar2(CH2)ncarbonilo, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C1-4, - Ai^carboniloxi, Ar2(CH2)pcarboniloxi, hidroxialquiloxi de C2.4, alcoxicarbonilo de C?-4 (CH2)noxi, mono- o di(alquilo C-Mjaminocarbonilo, mono- o di(alqui!o C?. )aminocarboniloxi, aminosulfonilo, mono- o di(alqui!o C-¡.4)am¡nosulfonilo, dioxolanilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales alquilo de C-?-6, y un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, indolilo, ¡midazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterociclos pueden ser sustituidos de manera opcional por oxo o alquilo de d-ß; G es un enlace directo o alcanodiilo de C1-10 sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados individualmente a partir del grupo que consiste en hidroxi, alquiloxi de C1-6, Ar1 alquiloxi de C-¡.6, alquiltio de C?-6, Ar1 alquiltio de C1-6, HO(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi de C?-6 (-CH2-CH2-0)n- y Ar1 alquiloxi de C1-6 (-CH2-CH2-O)n-; R1 es Ar1 o un heterociclo monocíclico o bicíclico que es seleccionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1 - -imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-bjpiridilo y un radical de la fórmula c-l) (c-25 (c-3) donde cada uno de dichos heterociclos monocíclicos o bicíclicos se puede sustituir de manera opcional por 1 o cuando fuera posible más, como por ejemplo 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados en forma individual a partir del grupo de sustituyentes que consisten en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de d-6, alquiloxi de C-i-ß, alquiltio de C?-6, alquiloxi C-?-6 alquilo C1-6) Ar1, Ar1 alquilo de C-i-e, Ar1 alquiloxi de C-i-e, hidroxialquilo de C1-6, mono- o di(alquilo C?-6)amino, mono- o di(alquilo C?-6)aminoalquilo de C?-6, polihaloalquilo de C1-6, alquilcarbonilamino de C-i-e, alquilo C?-6-SO2-NR4a-, Ar1-SO2-NR4a-, alquiloxicarbonilo de C1-6, -C(=0)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi de C?_6 (-CH2-CH2-0)n-, Ar1 alquíloxi de C1-6 (-CH2-CH2-0)n- y mono-o di(alquilo C?.6)amino(-CH2-CH2-O)n-; cada n es independientemente 1 , 2, 3 ó 4; uno de R2a y R3a es alquilo de C1-6 y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; en caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, R2b es hidrógeno o alquilo de d-6, y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, R3b es hidrógeno o alquilo de C1-6, y R2b es hidrógeno; o R2a, R2b, R3a y R3b son hidrógeno; R4a y R4b pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con respecto del otro, y cada uno de ellos es independientemente hidrógeno o alquilo de d-6; o R4a y R4b tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH2)S-; R5 es hidrógeno o alquilo de d-6; m es 1 ó 2; p es 1 ó 2; s es 4 ó 5 Ar1 es fenilo o fenilo sustituido por 1 o más, como por ejemplo 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados a partir de halo, hidroxi, alquilo de C?.6, hidroxialquilo de d.6, polihaloalquilo de C-?-6, y alquiloxi de C -6; Ar2 es fenilo o fenilo sustituido por 1 o más, como por ejemplo 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados a . partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C?_6] polihaloalquilo de C1-6, aminoalquilo de -ß, alquiloxi de d-ß, aminosulfonilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo de C1-4, mono- o di(alquilo d^amino, mono-o di(alquilo C?- )aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C-?.4)aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C?-4) aminoalquilo de d-6 y alcoxicarbonilo de C?-4. La invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), o a un profármaco, N-óxido, sal de adición, amino cuaternario, complejo de metal y forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, para la elaboración de un medicamento para inhibir la replicación del VSR. O la invención se refiere a un método para inhibir la replicación del VSR en ' animales de sangre caliente, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o un profármaco, N- óxido, sal de adición, amino cuaternario, complejo de metal y forma estereoquímicamente isomérica de los mismos. En otro aspecto, esta invención se refiere a los compuestos nuevos de la fórmula (I) al igual que a los métodos para preparar estos compuestos. El término 'profármaco' tal como se utilizó a lo largo de toda esta especificación y en las reivindicaciones, significa los derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo los esteres y las amidas, de manera tal que el producto de la biotransformación resultante del derivado sea el fármaco activo tal como se definió en los compuestos de la fórmula (I). La referencia de Goodman and Gilman (The Pharmacological - Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) que describe los profármacos en general, se incorpora a la presente. Los profármacos se caracterizan por una buena solubilidad acuosa y una buena biodisponibilidad y se metabolizan rápidamente en los inhibidores activos in vivo. Los términos 'alquilo de d-6 sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes' de la manera como se utilizan en la definición de Q, o 'alcanodiilo de d-10 sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes' como se utilizan en la definición de G significan que comprenden los radicales alquilo de C-?-6 respectivamente los radicales alcanodiilo de C1-10 que no tienen ningún sustituyente, uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo ninguno, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes, en particular ninguno, uno, dos o tres sustituyentes, además en particular ninguno, uno o dos sustituyentes. El límite superior del número de sustituyentes es determinado por el número de átomos de hidrógeno que se pueden reemplazar al igual que por las propiedades generales de los sustituyentes como su voluminosidad, permitiendo estas propiedades que el experto en la técnica determine dicho límite superior. Tal como se utiliza en la presente en relación con Q, el término 'donde cada uno de dichos heterociclos pueden ser sustituidos de manera opcional por oxo o alquilo de C?.6' quiere decir que comprende los heterociclos sustituidos por uno o más, como por ejemplo hasta 3, o hasta 2 sustituyentes o por un sustituyente seleccionado de manera independiente de oxo y alquilo Tal como se utilizó con anterioridad y como se utilizará de aquí en adelante, 'polihaloalquilo de d-6' como un grupo o como parte de un grupo, por ejemplo, en polihaloalquiloxi de C?-6, se define como alquilo de d-6 mono- o polihalo sustituido, en particular alquilo de d-6 sustituido hasta por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más átomos de halo, como metilo o etilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoretilo. También se incluyen los grupos perfluoroalquilo de d-6, que son grupos alquilo de d-6 donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de fluoro, por ejemplo, pentafluoroetilo. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloalquilo de C1- , los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes. Cada uno de los heterociclos monocíclicos o bicíclicos de la definición de R1 puede ser sustituido de manera opcional por 1 o cuando sea posible por más sustituyentes, como por ejemplo 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes. En particular, dichos heterociclos pueden ser sustituidos de manera opcional por hasta 4, hasta 3, hasta 2 sustituyentes, o hasta 1 sustituyente. Cada uno de Ar1 o Ar2 puede ser un fenilo sin sustituir o un fenilo sustituido por 1 o más sustituyentes, como por ejemplo 5 ó 4 sustituyentes o, lo cual es preferible, hasta 3 sustituyentes, o hasta dos sustituyentes, o con un sustituyente. Un grupo hidroxialquilo de C?.6 cuando se sustituye en un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, preferentemente es un grupo hidroxialquilo de C2-6 donde el grupo hidroxi y el oxígeno o el nitrógeno están separados por al menos dos átomos de carbono. Tal como se utiliza en la presente, alquilo de d-3 como un grupo o como parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono como por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo y similares; alquilo de C?- como un grupo o parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como por ejemplo el grupo definido para alquilo de C1.3 y butilo y similares; alquilo de C2_ 4 como un grupo o parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono como por ejemplo etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo y similares; alquilo de d-5 como un grupo o parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono como por ejemplo los grupos definidos para alquilo de C?-4 y pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo y similares; alquilo de C?-6 como un grupo o como parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como por ejemplo los grupos definidos para alquilo de C1-5 y hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo y similares; alquilo de d-9 como un grupo o parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 9 átomos de carbono como los grupos definidos para alquilo de d-6 y heptilo, octilo, nonilo, 2-metilexilo, 2-metilheptilo y similares; alquilo de d.-io como un grupo o parte de un grupo define a los radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono como los grupos definidos para alquilo de C1-9 y decilo, 2-metilonilo y similares. Cicloalquilo de C3.7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Alcanodiilo de C2.5 define a los radicales bivalentes de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono como, por ejemplo, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo y similares, alcanodiilo de C,_4 define a los radicales bivalentes de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo y similares; alcanodiilo de C,_6 significa que incluye alcanodiilo de C,.4 y los homólogos superiores del mismo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo y similares; alcanodiilo de C.,_10 significa que incluye alcanodiilo de C,_6 y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono como, por ejemplo, 1 ,7-heptanodiilo, 1 ,8-octanodiilo, 1,9-nonanodiilo, 1 ,10-decanodiilo y similares. Tal como se utilizó en la presente con anterioridad, el término (=0) forma una mitad carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, una porción sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y una porción sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. El término (=N-OH) forma una porción hidroxilimina cuando está unido a un átomo de carbono. El término halo es el genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo.

Se debe tener en cuenta que las posiciones de los radicales en cualquier porción molecular utilizada en las definiciones puede estar en cualquier parte en dicha porción siempre que sea químicamente estable. Los radicales utilizados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros posibles a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. Cuando cualquier variable se produce más de una vez en cualquiera de los constituyentes, cada definición es independiente. Todas las veces que se utilice de aquí en adelante, el término 'compuestos de la fórmula (I)', o 'los compuestos presentes' o términos similares, significa que incluye a los compuestos de la fórmula general (I), sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas. Un subgrupo interesante de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos son los N-óxidos, las sales y todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I). Se podrá apreciar que algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se utilizó en la presente con anterioridad define todos los compuestos posibles formados de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o se indique de otra manera, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas posibles estereoquímicamente isoméricas que el compuesto mencionado puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica del compuesto mencionado. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención tanto en forma pura como en una mezcla entre ellos están destinados a ser comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermedios tal como se mencionan en la presente invención se definen como isómeros substancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, el término 'estereoisoméricamente puro' se refiere a los compuestos o a los intermedio que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos 80% (es decir, un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de los demás isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir, el 100% de un isómero y ninguno de los otros), más en particular, los compuestos o los intermedios que tienen un exceso estereoisomérico del 90% hasta el 100%, aún más en particular que tienen un exceso estereoisomérico del 94% hasta el 100% y más en particular que tienen un exceso estereoisomérico del 97% hasta el 100%. Los términos 'enantioméricamente puro' y 'diastereoméricamente puro' se deben entender de una manera similar, pero con respecto al exceso enantiomérico, respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los intermedios de la presente invención se pueden obtener mediante la aplicación de los procedimientos conocidos en la especialidad. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar uno del otro por medio de la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con los ácidos o bases ópticamente activos. Los ejemplos de los mismos son el ácido tartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido ditoluoiltartárico y el ácido camfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por medio de técnicas ero matográf icas utilizando las fases quirales estacionarias. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, con tal que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Con preferencia, si se desea un estereoisómero, el mencionado compuesto será sintetizado por medio de los métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de la fórmula (I) se pueden obtener por separado por medio de los métodos convencionales. Los métodos físicos de separación adecuados que se pueden emplear de manera ventajosa son, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, por ejemplo, la cromatografía en columna. Para algunos de los compuestos de la fórmula (I), sus profármacos, N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias o complejos de metal y los intermedios utilizados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no se determinó en forma experimental. Un experto en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos utilizando los métodos conocidos en la especialidad como por ejemplo, la difracción de los rayos X. La presente invención también está destinada a incluir a todos los isótopos de los átomos que se produzcan en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen a aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitaciones, los isótopos de hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio. Los isótopos de carbono incluyen el C-13 y el C-14. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquéllas en las cuales el contraión es aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico también se pueden utilizar, por ejemplo, en la preparación o en la purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales de adición acidas y básicas aceptables desde el punto de vista farmacéutico como se mencionaron con anterioridad en la presente se refieren a que comprenden las formas de sales de adición acidas y básicas no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición acidas aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden obtener de manera conveniente al tratar la forma básica con tal ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, los ácidos inorgánicos tales como los ácidos hidrohálicos, por ejemplo, el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y otros ácidos similares; o los ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, el ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir, el ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y otros ácidos similares. A la inversa, dichas formas de las sales se pueden convertir mediante tratamiento con una base adecuada en la forma de base libre. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas de sales de adición de amina o metal no tóxico por medio del tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales básicas adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, el litio, el sodio, el potasio, el magnesio, las sales de calcio y similares, las sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y las sales como aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. El término sal de adición como se utilizó con anterioridad en la presente también comprende los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) al igual que las sales de los mismos son capaces de formar. Tales solvatos son por ejemplo los hidratos, los alcoholatos y similares. El término "amina cuaternaria" como se utilizó con anterioridad en la presente define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de la fórmula (I) y un agente de cuaternización adecuado como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituidos, por ejemplo el yoduro de metilo o el yoduro de bencilo. También se pueden utilizar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como los alquil trifluorometanosulfonatos, alquil metanosulfonatos, y alquil p-toluenosulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado en forma positiva. Los contraiones aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen el cloro, el bromo, el yodo, el trifluoroacetato y el acetato. El contraión de elección se puede introducir utilizando las resinas de intercambio iónico. Las formas de N-óxido de los compuestos presentes se refieren a que comprenden los compuestos de la fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan hasta el denominado N-óxido.

Se apreciará que los compuestos de la fórmula (I) pueden tener propiedades de unión con metales, quelantes, formadoras de complejos y por lo tanto pueden existir como complejos de metal o quelatos de metal. Tales derivados metalados de los compuestos de la fórmula (I) están destinados a estar incluidos dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas, si bien no están indicadas en forma explícita en la fórmula anterior, están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente se refiere a que también comprende las profármacos, los N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias, los complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas de este subgrupo de compuestos de la fórmula (I). Una modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I-a): donde Q, R5, G y R1 son como se especificó con anterioridad o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos que se especifican en la presente; y R2a es alquilo de C?_6; R2b es hidrógeno o alquilo de C -6. Otra modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (l-b): donde Q, R5, G y R1 son como se especificó con anterioridad o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos que se especifican en la presente; y R3a es alquilo de d-6; R3b es hidrógeno o alquilo de d-6- Otra modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (l-c): donde Q, R5, G y R1 son como se especificó con anterioridad o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos que se especifican en la presente. Se comprende que los subgrupos definidos con anterioridad de los compuestos de las fórmulas (I-a), (l-b), etc. al igual que cualquiera de los demás subgrupos que se definen en la presente, se refieren a que también comprenden cualquiera de las profármacos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas de tales compuestos. Los subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde G es alcanodiilo de C1-10, más en particular donde G es metileno. Otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde (a) R1 es diferente de Ar1; o donde (b) R1 es Ar1 o un heterociclo monocíclico, que es como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos. Los subgrupos particulares adicionales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde (c) R1 es piridilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxiio, alquilo de d-6, alquiloxi de d-e, alquiltio de d-ß, alquiloxi d-ß alquilo d-ß. Ar1, Ar1 alquilo de d-ß, Ar1 alquiloxi de d-ß. hidroxialquilo de d-ß, mono-o di(alquilo d-6)amino, mono-o di(alquilo C?-6)aminoalquilo de d-ß. polihaloalquilo de d-ß, alquilcarbonilamino de d-ß. alquilo de C?-6-SO2-NR4a-, Ar1-SO2-NR4a-, alquiloxicarbonilo de d-ß, -C(=O)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-0)n-, alquiloxi de C1-6 (-CH2-CH2-O)n-, Ar1 alquiloxi de d-ß (-CH2-CH2-O)n- y mono-o di(alquilo C?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-; o más en particular (d) R1 es piridilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en hidroxi, alquilo de C1-6, halo, alquiloxi de C?-6, Ar1 alquiloxi de C1-6 y (alquiloxi d-ß) alquiloxi de d-e; preferentemente donde (e) R1 es piridilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en hidroxi, alquilo de d-6, halo y alquiloxi de d-6; o donde (f) R1 es piridilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en hidroxi y alquilo de d-e; con mayor preferencia donde (g) R1 es piridilo sustituido por hidroxi y alquilo de d-ß; o con mayor preferencia donde (h) R1 es piridilo sustituido por hidroxi y metilo; o donde (i) R1 es 3-hidroxi-6-metilpirid-2-ilo . . . Otras modalidades comprenden aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (!) donde (j) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo, un radical de la fórmula pirazinilo, o piridilo; o donde ( ) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo o a radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, pirazinilo, o piridilo; donde cada uno de los radicales en (j) y (k) puede ser substituido de manera opcional con los sustituyentes especificados en la definición de los compuestos de la fórmula (I) y en particular piridilo puede ser sustituido de la manera como se especificó con anterioridad en (a) hasta (i). Otras modalidades comprenden aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde (I) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo o un radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, pirazinilo, o piridilo, donde cada uno de estos radicales puede ser substituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C?-6, alquiloxi de d-ß, Ar1 alquiloxi de d-6, (alquiloxi d-ß) alquiloxi de d-ß; o de manera más específica donde _ (m) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo o un radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, pirazinilo, o piridilo, donde cada uno de estos radicales puede ser sustituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C?-ß. alquiloxi de d-6, benciloxi; o de manera más específica donde (n) R1 es fenilo sustituido de manera opcional con, uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de d-ßí quinolinilo; un radical (c-4) donde m es 2, sustituido de manera opcional con hasta dos radicales seleccionados a partir de alquilo de C1-6; bencimidazolilo sustituido de manera opcional por alquilo de C?-6; piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo de C1-6, benciloxi y alquiloxi de C-i-ß, pirazinilo sustituido de manera opcional con hasta tres radicales seleccionados a partir de alquilo de d-6; o piridilo sustituido o sustituido de manera opcional como se especificó con anterioridad en (a) - (i); o donde (o) R1 es fenilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C?-6, alquiloxi de C1-6; o (p) R1 es quinolinilo; o (q) R1 es un radical (c-4) donde m es 2, sustituido de manera opcional por hasta dos radicales seleccionados a partir de alquilo de C1-6; o (r) R1 es bencimidazolilo sustituido de manera opcional por alquilo de d_6; piridilo sustituido de manera opcional.por uno o dos radicales seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo de d-6, benciloxi y alquiloxi de d-6; o (s) R1 es pirazinilo sustituido de manera opcional con hasta tres radicales seleccionados a partir de alquilo de d-6.

Los subgrupos preferidos de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquéllos donde G es un enlace directo o metileno y R1 es como se especificó con anterioridad en (a) - (s). Otros preferidos son los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente donde G es un enlace directo y R1 es un radical (c-4), en particular donde m es 2, sustituido de manera opcional con hasta dos radicales seleccionados a partir de alquilo de d-ß- Otros preferidos son los compuestos de la fórmula (l) o cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente donde o G es metileno y R1 es como se especificó con anterioridad en (a) - (s), pero es diferente de un radical (c-4). Otras modalidades comprenden aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (l) que se especifican en la presente, donde Rd es hidrógeno. Otras modalidades comprenden aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (!) que se especifican en la presente, donde: (a) Q es Ar2, cicloalquilo de C3-7 o alquilo de C?-6 sustituidos por uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales es seleccionado en forma independiente a partir del grupo que consiste en los sustituyentes mencionados en la definición de los compuestos de la fórmula (!) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos; o en particular (b) Q es Ar2, cicloalquilo de C3-7 o alquilo de C?-6 sustituido por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en los sustituyentes mencionados en la definición de los compuestos de la fórmula (1) o de cualquier subgrupo de los mismos, y dicho alquilo de C1-6 es además sustituido de manera opcional por un hidroxi; o (c) Q es Ar2, cicloalquilo de C3. , o alquilo de C-t-ß sustituidos de manera opcional por uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales es seleccionado en forma independiente a partir del grupo que consiste en trifluorometilo, Ar2, hidroxi, alcoxi de C1-4, alquiltio de C1.4, A^-oxi-, Ar^CH^nOxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d-4, Ai^carbonilo, alcoxicarbonilo de d-4, alquilcarboniloxi de d.4, hidroxialquiloxi de C2-4? mono- o di(alquilo C?-4)aminocarbonilo, dioxolanilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales alquilo de d-6 y un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, indolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por hasta dos sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir de oxo y alquilo de C?-6; o (d) Q es Ar2, cicloalquilo de C3- , o alquilo de C?_6 sustituido de manera opcional por un sustituyente seleccionado a partir, de trifluorometilo,. Ar2, hidroxi, alcoxi de C?.4, alquiltio de d-4, Ai^-oxi-, Ar2(CH2)noxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de d-4, Ar^carbonilo, aicoxicarbonilo de d-4, alquilcarboniloxi de d-4, hidroxialquiloxi de C2-4, mono-o di(alquilo C?-4)-aminocarbonilo, dioxolanilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales alquilo de d-6 y un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, indolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por hasta dos sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de oxo y alquilo de C1-6, y dicho alquilo de d-ß es además sustituido de manera opcional por un hidroxi; o (e) Q es Ar2, cicloalquilo de C3-7, o alquilo de C?-6 sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales es seleccionado en forma independiente a partir del grupo que consiste en Ar2, hidroxi, alcoxi de C?-4, alquiltio de C1- , aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C1-4, hidroxialquiloxi de C2-4, dioxolanilo sustituido por dos radicales alquilo de d-6 y un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, indolilo, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, y piridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por hasta dos sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir de oxo y alquilo de C?-6; o (f) Q es Ar2, cicloalquilo de C3- , o alquilo de d-6 sustituido de manera opcional por Ar2, hidroxi, alcoxi de C?- , alquiltio de C?- , aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C?-4, hidroxialquiloxi de C2.4, dioxolanilo sustituido por dos radicales alquilo de C?-6, o un heterociclo seleccionado a partir de pirrolidinilo, indolilo, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, y piridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por hasta dos sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir de oxo y alquilo de C?-6> y dicho alquilo de d-6 es además sustituido de manera opcional por un hidroxi; o (g) Q es Ar2, cicloalquilo de C3-7, o alquilo de C1-6 sustituido de manera opcional por Ar2, por uno o dos grupos hidroxilo, por alcoxi de C1-4, alquiltio de C1.4, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C1-4, hidroxialquiloxi de C2.4, dioxolanilo sustituido por dos radicales alquilo de C?-6 o un heterociclo seleccionado a partir de pirrolidinilo, indolilo, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, y piridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por dos sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir de oxo y alquilo de d-6; o (h) Q es alquilo de d-ß sustituido de manera opcional por.Ar2, por uno o dos grupos hidroxilo, por alcoxi de C?-4, alquiltio de C?- , aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C1-4, o un heterociclo seleccionado a partir de pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo y piperazinilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por oxo o alquilo de C-i-ß, o por oxo y alquilo de d-ß; o (i) Q es Q es Ar2. Los subgrupos que presentan interés entre los subgrupos mencionados en el párrafo anterior son aquéllos donde Ar2 es fenilo o fenilo sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes o por 1 ó 2 sustituyentes, o con preferencia por un sustituyente seleccionado a partir de halo, hidroxi, amino, ciano, hidroxialquilo de d-ß, aminoalquilo de C?-6, alquiloxi de d-6 y aminosulfonilo. Otros subgrupos que presentan interés entre los subgrupos mencionados en el párrafo anterior son aquéllos en los cuales Ar2 es fenilo o fenilo sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes o por 1 ó 2 sustituyentes, o preferentemente por un sustituyente seleccionado a partir de amino, ciano, hidroxialquilo de d-6, aminoalquilo de d-ß y aminosulfonilo. En particular, Ar1 es fenilo o fenilo sustituido por 1 , 2, 3 sustituyentes o por 1, 2 sustituyentes seleccionados a partir de aquéllos mencionados en la definición de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos. Ar2 es fenilo o fenilo sustituido por 1 , 2, 3 sustituyentes o por 1 , 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en aquéllos mencionados en la definición de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos. En el grupo de los compuestos de la fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I): (a) Ar1 con preferencia es fenilo o fenilo sustituido por hasta 3 sustituyentes, o por hasta 2 sustituyentes, o por un sustituyente, seleccionado a partir de halo, hidroxi, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, trifluormetilo, y alquiloxi de d-ß; (b) Ar1 con mayor preferencia es fenilo o fenilo sustituido por hasta 3 sustituyentes, o por hasta 2 sustituyentes, o por un sustituyente, seleccionado a partir de halo, hidroxi, alquilo de d.6 y alquiloxi de d-ßl (c) Ar1 con mayor preferencia es feniio o fenilo sustituido por hasta 3 sustituyentes, o por hasta 2 sustituyentes, o por un sustituyente, seleccionado a partir de halo y alquilo de C1-6. Otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde Ar2 es como se definió para Ar1. Otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde uno de R2a y R3a es alquilo de -ß y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; en caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, R2b es alquilo de C1-6, y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, R3b es alquilo de C -6, y R2b es hidrógeno. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos que se incluyen en los cuadros 1 a 3, más particularmente los números de los compuestos 1 a 11 y 25 a 28. Los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos se pueden preparar como en los esquemas de reacción siguientes.

En esos esquemas Q, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R5 tienen los significados definidos con anterioridad para los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos. W es un grupo saliente adecuado, con preferencia es cloro o bromo. Las reacciones de estos esquemas pueden ser conducidas de manera típica en un solvente adecuado como un éter, por ejemplo THF, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, CHCI3, tolueno, un solvente aprótico polar tal como DMF, DMSO, DMA y similares. Se puede agregar una base para recoger el ácido que se libera durante la reacción. En caso de desearse, se pueden agregar determinados catalizadores tales como las sales de yoduro (por ejemplo, Kl). Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en cada una de las demás reacciones de transformación del grupo funcional conocidas en el arte, que comprenden las que se describen más adelante. Los compuestos de la fórmula (I) donde R5 es hidrógeno se pueden convertir en los compuestos correspondientes de la fórmula (I) donde es diferente de hidrógeno por medio de una reacción de N-alquilación que se puede llevar a cabo bajo condiciones similares a las que se describieron con anterioridad para la conversión de (II) o (IV) a (I).

Los compuestos donde Q es alquilo de d-ß sustituido por alcoxicarbonilo de C1-4 se pueden reducir con, por ejemplo, LÍAIH4 hasta los compuestos correspondientes en los cuales Q es alquilo de d-6 sustituido por hidroxi. Los mismos materiales de partida se pueden hacer reaccionar con una amina hasta las amidas correspondientes. Los compuestos de la fórmula (I) donde Q es Ar que tiene un ciano o un sustituyente cianoalquilo de C1-5 se pueden reducir con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como níquel Raney, para producir el metílenamino correspondiente o los sustituyentes aminoalquilo de C1-6. Una cantidad de los intermedios utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (I) son compuestos conocidos o son análogos de compuestos conocidos, los cuales se pueden preparar siguiendo las modificaciones establecidas por las metodologías conocidas la técnica que son de fácil acceso para los expertos en la técnica. Una cantidad de preparaciones de los intermedios se ofrecen de aquí en adelante con mayor detalle. Los intermedios de la fórmula (II) y (IV) se pueden preparar de la manera como se destacó en los esquemas de reacción siguientes. 0/11) {VIH) (VIII) En un primer paso, un diaminobenceno (VI) es sometido a ciclado con urea, con preferencia en un solvente adecuado, por ejemplo, xileno, para producir una bencimidazolona (Vil). La última se convierte en un derivado del bencimidazol (VIII) donde W es un grupo de salida como se especificó con anterioridad, en particular por medio de la reacción de (Vil) con un agente halogenante adecuado, por ejemplo POCI3. El intermedio resultante (VIII) se somete a reacción con un derivado de amina (IX) en una reacción de N-alquilación para obtener un intermedio (II). El intermedio (VIII) se puede hacer reaccionar de una manera similar con una amina (XII) para producir el intermedio (IV). Las reacciones que se mencionaron con anterioridad se realizan en un solvente adecuado y, si así se desea, en presencia de una base. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en las formas correspondientes de N-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de /V-oxidación por lo general se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el material de partida de la fórmula (I) con el peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, el peróxido de hidrógeno, los peróxidos de metal alcalinotérreo o de metal alcalino, por ejemplo, el peróxido de sodio, el peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender los ácidos peroxi tales como, por ejemplo, el ácido bencenocarboperoxoico o el ácido bencenocarboperoxoico sustituido por halo, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, los ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, el ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, el hidro-peróxido de t.butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, el agua, los alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, los hidrocarburos, por ejemplo, el tolueno, las cetonas, por ejemplo, 2-butanona, los hidrocarburos halogenados, por ejemplo, el diclorometano y las mezclas de tales solventes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener por medio de la aplicación de los procedimientos conocidos en el arte. Los diastereómeros, se. pueden separar por medio de métodos físicos como la cristalización selectiva y las técnicas cromatográficas, por ejemplo, la distribución contra corriente, la cromatografía líquida y similares. Los compuestos de la fórmula (I) como se prepararon en los procedimientos que se describieron con anterioridad en la presente invención son por lo general mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) que son lo suficientemente básicos o ácidos se pueden convertir en las formas de sales diastereoméricas correspondientes por medio de la reacción con un ácido quiral adecuado, respectivamente base quiral. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan de manera subsiguiente, por ejemplo, por medio de cristalización selectiva o de fracción y los enantiómeros son liberados de allí por medio de álcalis o ácidos. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) implica la cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre y cuando ia reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por medio de los métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se especifica en la presente, o un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) como los que se especifican en la presente, y un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Una cantidad terapéuticamente efectiva en este contexto es una cantidad suficiente para actuar profilácticamente contra, estabilizar o reducir la infección viral y en particular la infección viral por VSR, en los sujetos infectados o en los sujetos que están en riesgo de ser infectados. Aún en otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica como se especifica en la presente, que comprende la mezcla íntima de un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se especifica en la presente, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) como se especifica en la presente. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en varias formas farmacéuticas para efectos de administración. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones comúnmente empleadas para administrar fármacos en forma sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva de! compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición o de complejo de metal, como el ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador el cual puede adquirir una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en la forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o por medio de inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, el agua, los glicoles, los aceites, los alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como las suspensiones, los jarabes, los elixires, las emulsiones y las soluciones; o los portadores sólidos tales como los almidones, los azúcares, el caolín, los lubricantes, los aglutinantes, los agentes desintegradores y similares en el caso de los polvos, las pildoras, las cápsulas y los comprimidos. Dada su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral por unidad más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador comprenderá por lo general agua estéril, por lo menos en gran medida, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para contribuir a su solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución glucosa. De igual modo, se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares adecuados. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de ser utilizadas, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador comprende de manera opcional un agente intensificador de penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos los cuales no introducen un efecto nocivo significativo sobre la piel. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía de inhalación o de insuflación oral por medio de métodos y formulaciones empleadas en el arte para la administración por esta vía. Por lo tanto, en general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, siendo preferida una solución. Cualquier sistema desarrollado para el suministro de las soluciones, las suspensiones o los polvos secos por vía de inhalación o de insuflación oral es adecuado para la administración de los presentes compuestos. Por consiguiente, la presente invención también provee una composición farmacéutica adaptada para la administración por medio de la inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Con preferencia, los. compuestos de la presente invención se administran por vía de inhalación de una solución en dosis nebulizadas o administradas en forma de aerosol. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en la forma de dosificación por unidad para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación por unidad de la manera como se utiliza en la presente invención, se refiere a las unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación por unidad son los comprimidos (que incluyen los comprimidos marcados o los comprimidos recubiertos), las cápsulas, las pildoras, los supositorios, los paquetes de polvos, las obleas, las soluciones inyectables o las suspensiones y otros similares y los múltiplos segregados de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) muestran propiedades antivirales. Las infecciones virales que se pueden tratar utilizando los compuestos y los métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones provocadas por ortovirus y por paramixovirus y en particular por el virus sincitial respiratorio (VSR) bovino. Una cantidad de los compuestos de la presente invención son además activos contra las cepas mutadas del VSR.

De manera adicional, muchos de los compuestos de esta invención muestran un perfil farmacocinético. favorable y ofrecen propiedades atractivas .en términos de biodisponibilidad, incluyendo una vida media aceptable, valores de AUC y valores pico y ausencia de fenómenos desfavorables tales como un inicio insuficientemente rápido y retención tisular. La actividad antiviral in vitro contra el VSR de los presentes compuestos fue verificada en una prueba como se describe en la parte experimental de la descripción, y es posible demostrarla también en un ensayo de reducción de producción de virus. La actividad antiviral in vivo contra el RSV de los compuestos presentes se puede demostrar en un modelo de prueba utilizando ratas del algodón como se describe en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42). Debido a sus propiedades antivirales, en particular sus propiedades anti-VSR, los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos, sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos de metal y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles para el tratamiento de los individuos que experimentan una infección viral, en particular una infección por VSR, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de los animales de sangre caliente infectados con virus, en particular, el virus sincitial respiratorio. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención o cualquiera de los subgrupos de los mismos pueden ser utilizados como medicamentos. Dicho uso como un medicamento o como un método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos con infecciones virales o a sujetos susceptibles con respecto a las infecciones virales de una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con la infección viral, en particular, en particular la infección por VSR. La presente invención también se refiere al uso de los presentes compuestos o a cualquiera de los subgrupos de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las infecciones virales, en particular la infección por VSR. La presente invención además se refiere a un método para el tratamiento de los animales de sangre caliente infectados por un virus, o que están en riesgo de infección por un virus, en particular por el VSR, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad antiviralmente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como los que se especifican en la presente, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I), como los que se especifican en la presente. En general se contempla que una cantidad diaria efectiva antiviral sería de 0.01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia de 0.1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Podría ser adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos adecuados a lo largo del día. Las sub-dosis mencionadas se pueden formular como formas de dosificación por unidad, por ejemplo, que contengan 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación por unidad. La dosificación exacta y la frecuencia de administración depende . del compuesto particular de la fórmula (I) utilizada, la condición particular que esté siendo tratada, la gravedad de la condición que esté siendo tratada, la edad, el peso, el sexo, la dimensión del trastorno y la condición física general del paciente en particular al igual que otros medicamentos que el paciente pueda estar tomando, como es de conocimiento de los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria efectiva mencionada puede reducirse o incrementarse en función de la respuesta de! sujeto tratado y/o en función de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente ¡nvención. Los intervalos de cantidad diaria efectiva mencionados en la presente invención son por lo tanto solamente lineamientos. También, la combinación de otro agente antiviral y un compuesto de la fórmula (I) se pueden utilizar como un medicamento. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un producto que contenga (a) un compuesto de la fórmula (I), y (b) otro compuesto antiviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento antiviral. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una preparación única junto con los portadores aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con interferón-beta o con el factor alfa de necrosis tumoral con el propósito de tratar o prevenir las infecciones por VSR.

EJEMPLOS Los ejemplos siguientes están destinados a ilustrar la presente invención y no a limitarla. Los términos compuesto 1 , compuesto 4, etc. utilizados en estos ejemplos se refieren a los mismos compuestos de los cuadros.

Los compuestos fueron identificados por LC/MS utilizando el equipo siguiente: LCT: ionización por electroaspersión en modo positivo, modo de barrido de 100 a 900 amu; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); velocidad de caudal 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% 6.5 mM de acetato de amonio + 15% acetonitrilo; fase móvil B: 20% 6.5 mM de acetato de amonio + 80% acetonitrilo) se emplearon para desplegar un gradiente de 100% A durante 3 min. hasta 100% B en 5 min., 100% B durante 6 min. hasta 100% A en 3 min., y equilibrar nuevamente con 100% A durante 3 min.). ZQ: ionización por electroaspersión tanto en el modo positivo como en el modo negativo (pulsado) de barrido desde 100 hasta 1000 amu; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); velocidad de caudal 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% 6.5 mM de acetato de amonio + 15% acetonitrilo; fase móvil B: 20% 6.5 mM de acetato de amonio + 80% acetonitrilo) se emplearon para desplegar una condición de gradiente de 100% A durante 3 min. hasta el 100% B en 5 min., 100% B durante 6 min. hasta 100% A en 3 min., y equilibrar nuevamente con el 100% A durante 3 min.).

EJEMPLO 1 Preparación de dimetilbencimidazolaminas ESQUEMA A Preparación del intermedio a-2 Se agregó SOCI2 (14 mi) en forma de gotas a una solución de (3-benciloxi-6-metil-piridin-2-il)-metanol (0.0606 moles) a 5°C. La reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recogió en éter de dietilo. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 16.9 g de a-2 (98%, punto de fusión: 182°C).

Preparación del intermedio a-4 Se agitó una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetil-1 H-bencimidazol (0.083 moles), a-2 (0.0913 moles) y K2CO3 (0.332 moles) en dimetilformamida (100 mi) a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego se agregó H2O. La mezcla se extrajo tres veces con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó a 30°C bajo una presión reducida. El residuo se recogió en CH3CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 16.8 g de a-4 (52%, punto de fusión: 155°C).

Preparación del intermedio a-5 Una mezcla de a-4 (0.0007 moles) y 3-piperidin-1-il-propilamina (0.003 moles) se revolvió a 130°C durante 2 horas. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y se secó, produciendo: 0.174 g de [1-(3-benciloxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il]-(3-piperidin-1-il-propil)-amino (46%).

Preparación del compuesto final a-6 Una mezcla de [1-(3-benciloxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il]-(3-piperidin-1-il-propil)-amino (0.0003 moles) y, Pd/C. (0.06 g) en CH3OH (10 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una presión de 3 bar, luego se filtró sobre celita. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía por columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 89/10/1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.084 g) se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.073 g de 2-[4,6-dimetil-2-(3-piperidin-1-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (compuesto 1 , 51 %, punto de fusión: > 260°C).

EJEMPLO 2 Preparación de dimetilbencimidazolaminas sustituidas por dihidroxialquilo ESQUEMA B Preparación del intermedio b-3 Se agitó una mezcla de b-1 (0.0014 moles) y b-2 (0.0012 moles) a 130°C durante 3 horas, luego se revolvió a 160°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con una solución de K2CO3 al 10%, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secar. El residuo se purificó por cromatografía por columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente se evaporó, produciendo 0.55 g del intermedio b-3 (81 %).

Preparación del compuesto b-4 Se hidrogenó una mezcla de b-3 (0.0011 moles) y Pd/C (0.18 g) en CH3OH (10 mi) durante 1 hora bajo una presión de 3 bar, luego se filtró sobre celita. La celita se enjuagó con CH3OH. El filtrado se concentró bajo una presión reducida. El residuo (0.47 g) se cristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.27 g de 2-{2-[(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)-amino]-4,6-dimetil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-oI (compuesto 21 , 60%, punto de fusión: 225°C).

Preparación del compuesto final b-5 Durante 4 horas se revolvió una mezcla de 2-{2-[(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)-amino]-4,6-dimetil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol (0.0005 moles) en una solución 3N de HCI (15 mi) y tetrahidrofurano (15 mi). El tetrahidrofurano se evaporó bajo presión reducida. La mezcla se basificó con K2CO3 (polvo). La capa acuosa se saturó con K2CO3 (polvo). Se agregó una solución de CH2CI2/CH3OH (90/10). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.17 g, 88%) se cristalizó a partir de CH3CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.085 g de 3-[1-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-propano-1 ,2-diol (compuesto 4, punto de fusión: 205°C).

EJEMPLO 3 Preparación de dimetilbencimidazolaminas sustituidas por hidroxialquilo ESQUEMA C Preparación del intermedio c-3 Una mezcla de c-2 (0.004 moles) y c-1 (0.006 moles) se revolvió a 130°C durante 12 horas, y luego se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de K2CO3, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secar. El residuo (0.6 g) se purificó por cromatografía por columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH OH 95/5/0.2; 10 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.4 g del intermedio c-3 (38%).

Preparación del compuesto c-5 Una mezcla de c-3 (0.0015 moles), c-4 (0.0016 moles) y K2C03 (0.0052 moles) en dimetilformamida (20 mi) se revolvió a 70°C durante 4 horas. El solvente se evaporó hasta secar. El residuo se recolectó en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (sobre MgS?4), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0.81 g) se purificó por cromatografía por columna sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/2-propanol/NH4OH 90/10/0.5; 10 µm). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.12 g) se cristalizó a partir de 2-propanol/CH3CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.12 g de éster de etilo de ácido 3-[1 -(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-propiónico (compuesto 12, 21%, punto de fusión: 180°C).

Preparación del compuesto final c-6 Se agregó LÍAIH4 (0.0003 moles), por. porciones a 5°C a una mezcla de éster de etilo de ácido 3-[1-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilamino]-propiónico (0.0001 moles) en tetrahidrofurano (10 mi) bajo flujo de N2. La mezcla se revolvió a 5°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron acetato de etilo y H2O. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta secar. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.025 g de 2-[2-(3-hidroxipropilamino)-4,6-dimet¡l-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (compuesto 7, 73%, punto de fusión: 170°C).

EJEMPLO 4 Preparación de dimetilbencimidazolaminas sustituidas por amidoalquilo ESQUEMA D Una mezcla de éster de etilo de ácido 3-[1-(3-hidroxi-6-metiI-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-propiónico(0.0001 moles) en una solución saturada de NH3 en CH3OH (10 mi) se revolvió a 70°C durante 6 horas. El solvente se evaporó hasta secar. El residuo (0.05 g) se purificó por cromatografía por columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 88/12/1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.022 g, 48%) se cristalizó a partir de 2- propanona/CH3CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.014 g de 3-[1-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1 H- benzoimidazol-2-ilamino]-propionamida d-2 (compuesto 8, 30%, punto de fusión: 229°C).

EJEMPLO 5 Preparación de dimetilbencimidazolaminas sustituidas por arilo ESQUEMA E Preparación del intermedio e-3 Una mezcla de e-1 (0.0022 moles) y e-2 (0.0023 moles) se revolvió a 130°C durante 1 hora, luego se enfrió a-temperatura ambiente y se recogió en CH CI2. El precipitado se filtró. La capa madre se evaporó. El residuo (0.522 g) se purificó por cromatografía por columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1 a 90/10/1 ; 5 µm). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.36 g del intermedio e-3 (62%).

Preparación del compuesto e-5 4-[1 -(3-Hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-benzonitrilo (compuesto 20, punto de fusión: > 260°C) se preparó en forma análoga al procedimiento que se describió para c-5.

Preparación del compuesto final e-6 Se agregó níquel Raney (0.2 g) a una mezcla de e-5 (0.0001 moles) en una solución saturada de NH3 en CH3OH (20 mi). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una presión de 5 bar, luego se filtró sobre celita. La celita se enjuagó con H20. El filtrado se evaporó hasta secar. El residuo (0.07 g) se purificó por cromatografía por columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/15/1 ; 10 µm). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.042 g, 84%) se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.022 g de 2-[2-(4-aminometil-fenilamino)-4,6-dimetiI-benzoimidazol-1 -ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol, e-6 (compuesto 9, 44%, punto de fusión: 255°C).

EJEMPLO 6 Preparación de las dimetilbencimidazolaminas sustituidas por arilo ESQUEMA F f-7 f-S Preparación del intermedio f-3 El intermedio f-3 se preparó de manera análoga al procedimiento que se describió para el intermedio e-3.

Preparación de los intermedios f-5 y f-6 La mezcla de los intermedios f-5 y f-6 se preparó de manera análoga al procedimiento que se describió para c-5.

Preparación de f-7 y f-8 Los compuestos f-7 y f-8 han sido preparados de manera análoga al procedimiento que se describió para e-6, produciendo 0.18 g de fracción 1 (10%) y 0.36 g de fracción 2 (20%). La fracción 1 se transformó en acetato y se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.013 g de f-8 (7.5%, 1 CH3C02H, punto de fusión: 171°C). La fracción 2 se disolvió en 2-propanol/HCI y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico. El precipitado se filtró y se secó. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanol/diisopropiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.021 g de f-7 (compuesto 26, 10.4%, 4 HCI, punto de fusión: 213°C). Los cuadros siguientes incluyen los compuestos de la presente invención que se prepararon de manera análoga a cualquiera de los esquemas de síntesis que se mencionaron con anterioridad.

CUADRO 1 10 15 CUADRO 2 CUADRO 3 EJEMPLO 7 Selección in vitro para la actividad contra el virus sincitial respiratorio Tanto el porcentaje de protección contra la citopatología causada por los virus (actividad antiviral o EC50) lograda por medio de los compuestos sometidos a prueba como su citotoxicidad (CC50) se calculan a partir de las curvas de dosis-respuesta. La selectividad del efecto antiviral está representada por el índice de selectividad (SI), calculado por la división de CC 0 (dosis citotóxica para el 50% de las células) por el EC50 (actividad antiviral para el 50% de las células). Los cuadros de la parte experimental que figuran más arriba incluyen la categoría a la cual pertenece cada uno de los compuestos preparados. Los compuestos que pertenecen a la actividad de la categoría "A" tienen un pEC5o (-log de EC50 cuando se expresó en unidades molares) igual a o mayor de 6. Los compuestos que pertenecen a la actividad de la categoría "B" tienen un valor de pEC50 inferior a 6. Los ensayos coló ri métricos automatizados basados en tetrazolio se utilizaron para determinar EC50 y CC50 de los compuestos de prueba. Se llenaron las bandejas de base plana de microtítulos de plástico con 96 pozos con 180 µl de medio basal de Eagle, suplementado con 5% de FCS (0% para FLU) y 20 mM de solución regulador de pH Hepes. En forma subsiguiente, se agregaron las soluciones concentradas (7.8 x concentración final de prueba) de los compuestos en volúmenes de 45 µl a una serie de pozos triplicados de manera tal que permitan una evaluación simultánea de sus efectos sobre las células infectadas por virus y por otros similares. Se realizaron cinco diluciones quíntuples directamente en las bandejas de microtítulos utilizando un sistema de robot. Los controles de virus no tratados, y los controles de las células HeLa se incluyeron en cada prueba. Aproximadamente 100 TCID50 del virus sincitial respiratorio se agregaron a dos de las tres filas en un volumen de 50 µl. El mismo volumen del medio se agregó a una tercera fila para medir la citotoxicidad de los compuestos a las mismas concentraciones que las utilizadas para medir la actividad antiviral. Después de dos horas de incubación, se agregó una suspensión de células (4 x 105 células/ml) HeLa a todos los pozos en un volumen de 50µl. Los cultivos se incubaron a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5%. Siete días después de la infección la citotoxicidad y la actividad antiviral se examinó espectrofotométricamente. A cada uno de los pozos de la bandeja de los microtítulos se agregaron 25 µl de una solución de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-d¡fen¡ltetrazolio). Luego, las bandejas se incubaron a 37°C durante 2 horas, después de lo cual se eliminó el medio de cada pocilio. La solubilización de los cristales de formazán se logró mediante el agregado de 100 µl de 2-propanol. La disolución completa de los cristales de formazán se obtuvo después de que las bandejas fueron colocadas sobre una placa agitadora durante 10 min. Finalmente, se leyeron las absorbencias en un fotómetro controlado por una computadora de ocho canales (Multiskan MCC, Flow Laboratories) a dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorbencia medida a 690 nm se sustrajo de manera automática de la absorbencia a 540 nm, de manera que se eliminaran los efectos de la absorción no específica.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I) un profármaco, N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo de metal o forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde: Q es Ar2, cicloalquilo de C3-7, o alquilo de C-?.6 sustituido por uno o más sustituyentes cada uno de los cuales es seleccionado en forma independiente a partir del grupo que consiste en trifluorometilo, cicloalquilo de C3.7, Ar2, hidroxi, alcoxi de C1-4, alquiltio de C?-4, Ai^-oxi-, Ai^-tio-, Ar2(CH2)noxi, Ar2(CH2)ntio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C?- , Ar^carbonilo, alcoxicarbonilo de C1- , Ar^CH^pCarbonilo, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C?- , Ar^carboniloxi, Ar2(CH2)ncarboniloxi, hidroxialquiloxi de C2-4, alcoxicarbonil(CH2)noxi de C-?.4, mono- o di(aIquilo C?-4)aminocarbonilo, mono-o di(alquilo C1-4)aminocarboniloxi, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo, dioxolanilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales alquilo de C1-6 y un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, indolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por oxo o alquilo de d-ß; G es un enlace directo o alcanodiilo de C-MO sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados en forma individual a partir del grupo que consiste en hidroxi, alquiloxi de C1-6, Ar'alquiloxi de C?-6, alquiltio de C1-6, Ar'alquiltio de C1-6, HO(-CH2-CH2-0)n-, aIquiloxi(-CH2-CH2-O)n- de C?_6 y Ar1alquiloxi(-CH2-CH2-0)n- de C1-6; R es Ar1 o un heterociclo monocíclico o bicíclico que es seleccionado a partir de piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin¡lo, 3 --imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridilo y un radical de la fórmula: <cl) (c-2) (c-3) donde cada uno de los heterociclos monocíclicos o bicíclicos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por 1 o cuando sea posible más, como por ejemplo 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados en forma individual a partir del grupo de sustituyentes que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de Ci-e, alquiloxi de C?-6, alquiltio de Cvß. alquiloxi C1-6 alquilo C-?-6, Ar1, Ar1alquilo de C-?-6, Ar1alquiloxi de C1-6, hidroxialquilo de C-i-e, mono- o di(a!quilo C1-6)amino, mono- o di(alquilo C?-6)aminoalquilo de C-?-6, polihaloalquilo de C?.6, alquilcarbonilamino de C?.6, alquil C?-6-S02-NR4a-, Ar1-S02-NR4a-, alquiloxicarbonilo de C1-6, -C(=O)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C1-6 (-CH2-CH2-O)n-, Ar1alquiloxi C1-6 (-CH2-CH2-0)n- y mono- o di(alquilo C1-6)amino(-CH2-CH2-O)n-; cada n independientemente es 1 , 2, 3 ó 4; uno de R2a y R3a es alquilo de C-?-6 y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; en caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, R2b es hidrógeno o alquilo de C?.6, y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, R3b es hidrógeno o alquilo de d-ß, y R2 es hidrógeno; o R2a, R2b, R3a y R3b son todos hidrógeno; R a y R4b pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con respecto al otro, y cada uno de ellos es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-ß; o R4a y R4b tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH2)S-; R5 es hidrógeno o alquilo de C^ m es 1 ó 2; p es 1 ó 2; s es 4 ó 5; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido por 1 o más, como por ejemplo 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados a partir de halo, hidroxi, alquilo de C-?-6, hidroxialquilo de C-?-.6, polihaloalquilo de C-?-6, y alquiloxi de C-i-ß; Ar2 es fenilo o fenilo sustituido por 1 o más, como por ejemplo 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo de C?.e, hidroxialquilo de C1-6, polihaloalquilo de C1-6, aminoalquilo de C-i-ß, alquiloxi de C1-6, aminosulfonilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo de C?- , mono- o di(a!quilo C?- )amino, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C?-4)aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1-4)aminoalquilo de C?-6 y alcoxicarbonilo de C?-4.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es alcanodiilo de C-MO.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es metileno.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R1 es piridilo sustituido de manera opcional con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de C?-6, alquiloxi de C?-6, alquiltio de C?-6, alquiloxi C?-6 alquilo C-?-6, Ar1, Ar1alquilo de C-?-6, Ar1alquiloxi de C?.6, hidroxialquilo de C1-6, mono- o di(alquilo C-|.6)amino, mono- o di(alquilo C?-6)aminoalquilo de C-|.6, polihaloalquilo de C-i-e, alquilcarbonilamino de C?-6, alquil C1-6-S02-NR a-, Ar1-SO2-NR4a-, alquiloxicarbonilo de C?-6, -C(=O)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-O)p-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi C1-6 (-CH2-CH2-O)n-, Ar1alquilox¡ C1-6 (-CH2-CH2-0)n- y mono- o di(alquilo C-?.6)amino(-CH2-CH2-0)p-.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R1 es piridilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en hidroxi y C?-6alquilo.

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo, un radical de la fórmula o piracinilo; donde cada uno de los radicales Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo, (c-4), o piracinilo puede ser sustituido de manera opcional por sustituyentes de dichos radicales como los que se reclaman en la reivindicación 1.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R1 es fenilo sustituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C-?-6, alquiloxi de C1-6; quinolinilo; un radical (c-4) donde m es 2, sustituido de manera opcional con hasta dos radicales seleccionados a partir de alquilo de C?-6; bencimidazolilo sustituido de manera opcional por alquilo de C-?-6', piracinilo sustituido de manera opcional por hasta tres radicales seleccionados a partir de alquilo de C?-6.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque R5 es hidrógeno.

9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque Q es Ar2, cicloalquilo de C3-7 o alquilo de C-?.6 sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales es seleccionado en forma independiente a partir del grupo que consiste en trifluorometilo, Ar2, hidroxi, alcoxi de C1-4, alquiltio de C - , Ar^-oxi-, Ar2(CH2)noxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-4, Ai^carbonilo, alcoxicarbonilo de C1-4, alquilcarboniloxi de C?-4, hidroxialquiloxi de C2- , mono- o di(alquilo C?, )-aminocarbonilo, dioxolanilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales alquilo de C?-6 y un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, indolilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinílo, homopiperidinilo, piperacinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido en forma opcional por hasta dos sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir de oxo y alquilo de C-?-6.

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque Q es Ar2, cicloalquilo de C3- o alquilo de C1-6 sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales es seleccionado en forma independiente a partir del grupo que consiste en Ar2, hidroxi, alcoxi de C?-4, alquiltio de C-?.4, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C?- , hidroxialquiloxi de C2-4, dioxolaniio sustituido por dos radicales alquilo de Ci-ß, y un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, indolilo, imidazolilo, piperidinilo, piperacinilo, y piridilo, donde cada uno de dichos heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por hasta dos sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir de oxo y alquilo de d-ß-

11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque Q es Ar2, cicloalquílo de C3-7 o alquilo de C1-6 sustituido de manera opcional por Ar2, por uno o dos grupos hidroxilo, por alcoxi de C?-4, alquiltio de C-?-4, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de C?-4, hidroxialquiloxi de C2- , dioxolanilo sustituido por dos radicales alquilo de Ci-e, o un heterociclo seleccionado a partir de pirrolidinilo, indolilo, imidazolilo, piperidinilo, piperacinilo y piridilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por dos sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir de oxo y alquilo de C-?-6.

12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-11 , caracterizado además porque Ar2 es fenilo o fenilo sustituido por 1 , 2 ó 3 sustituyentes a partir de halo, hidroxi, amino, ciano, hidroxialquilo de C-?-6, aminoalquilo de C1-6, alquiloxl de C1-6 y aminosulfonilo.

13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-11 , caracterizado además porque Ar2 es fenilo o fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de amino, ciano, hidroxialquilo de C-i-e, aminoalquilo de d-6 y aminosulfonilo.

14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-11 , caracterizado además porque uno de R2a y R3a es alquilo de -6 y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; en caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, R2b es alquilo de d-6, y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, R3b es alquilo de d.6, y R2 es hidrógeno.

15.- Un compuesto como el que se reclamó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se usa como un medicamento.

16.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

17.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 16, dicho procedimiento caracterizado porque comprende la mezcla íntima de un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la elaboración de un medicamento para inhibir la replicación del RSV.

19.- Un procedimiento para preparar un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, dicho procedimiento caracterizado porque comprende (a) la reacción de un intermedio de la fórmula (II) con un reactivo (III) como en el esquema de reacción siguiente: í?j © (b) la reacción de un intermedio de la fórmula (IV) con un reactivo (V) como en el esquema de reacción siguiente: donde Q, G, R1, R2a, R2b , R3a , R3b, R5 son como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16; y opcionalmente la conversión de los compuestos de la fórmula (I) obtenidos de ese modo en su sal de adición acida o básica farmacéuticamente aceptable mediante el tratamiento con una base o un ácido y tratando de manera inversa la sal de adición básica o acida con un ácido o una base para obtener la forma libre del compuesto de la fórmula (I). RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los amino-bencimidazoles que tienen actividad inhibitoria sobre la replicación del virus sincitial respiratorio y que tienen la fórmula sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos de metal y formas estereoquímícamente isoméricas donde Q es Ar1 o alquilo de C-?-6 sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de trifluorometilo, cicloalquilo de C3- , Ar2, hidroxi, alcoxi de C?-4, alquiltio de C?- , Ar^-oxi-, Ai^-tio-, Ar2(CH2)noxi, Ar2(CH2)ntio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C -4, Ai^carbonilo, alcoxicarbonilo de C?-4, Ar^CH^nCarbonilo, aminocarboniloxi, alquilcarboniloxi de C?- , At^carboniloxi, hidroxialquiloxi de C2-4, alcoxicarbonil(CH2)noxi de C?- , mono- o di(alquilo C?- )-am¡nocarbonilo, mono- o di(a!quilo . 4)aminocarboniloxi, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C?-4)aminosulfonilo, dioxolanilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales alquilo de C-?-6 y un heterociclo seleccionado a partir de pirrolidinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, tiazolidinilo, imidazolilo, triazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperacinilo, piridilo y tetrahidropiridilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por oxo o alquilo de C-I-T; G es un enlace directo o sustituido de manera opcional alcanodiilo de d-io, R1 es Ar1 o un heterociclo monocíclico o bicíclico; uno de R2a y R3a es alquilo de d-6 y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; en caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, R2b es hidrógeno o alquilo de C1-6, y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, R3b es hidrógeno o alquilo de d.6, y R2b es hidrógeno; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido y Ar2 es fenilo o fenilo sustituido; además se refiere a su preparación y a las composiciones que los comprenden, al igual que a su uso como un medicamento. TIBOTEC PHARMACEUTICALS LTD P06/850F