ES2328700T3 - Aminobenzimidazoles y benzimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincital. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** un N-óxido, sal de adición, complejo metálico o una forma estereoquímicamente isómera del mismo; en donde G es un enlace directo o alcanodiílo C1 - 10 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes constituidos por hidroxi, alquiloxiC1 - 6, Ar 1 alquiloxiC1 - 6, al-quiltio C1 - 6, Ar 1 alquiltio C1 - 6, HO(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxiC1 - 6(-CH2-CH2-O)n- o Ar 1 alquiloxiC1 - 6(-CH2-CH2- O)n-; cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4; R1 es Ar 1 o un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazi-nilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazoli-lo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo-[ 4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]-piridinilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** ...
Description
Aminobencimidazoles y bencimidazoles como
inhibidores de la replicación del virus respiratorio sincitial.
La presente invención se refiere a
aminobencimidazoles y bencimidazoles que tienen actividad antiviral,
teniendo en particular actividad inhibidora de la replicación del
virus respiratorio sincitial (RSV). La invención concierne
adicionalmente a la preparación de aquéllos y a composiciones que
comprenden estos compuestos.
El RSV o Virus Respiratorio Sincitial humano es
un virus de RNA de gran tamaño, miembro de la familia
Paramixoviridae, subfamilia pneumoviridae junto con el virus RSV de
los bovinos. El RSV humano es responsable de un espectro de
enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades
del mundo entero. Es la causa principal de la enfermedad del tracto
respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Más de la
mitad de todos los niños se enfrentan al RSV en su primer año de
vida, y casi todos dentro de sus dos primeros años. La infección en
los niños pequeños puede causar lesión pulmonar que persiste durante
años y puede contribuir a enfermedad pulmonar crónica
posteriormente a lo largo de su vida (respiración sibilante crónica,
asma). Los muchachos de mayor edad y los adultos sufren a menudo un
resfriado común (fuerte) después de la infección por RSV. En las
personas de edad avanzada, la susceptibilidad aumenta de nuevo, y el
RSV ha sido implicado en numerosos brotes de neumonía en los
ancianos, dando como resultado una mortalidad importante.
La infección con un virus de un subgrupo dado no
protege contra una infección subsiguiente con un aislado de RSV del
mismo subgrupo en la estación invernal siguiente. Por tanto, la
reinfección con RSV es común, a pesar de la existencia de
únicamente dos subtipos, A y B.
Hoy en día únicamente están aprobados tres
fármacos para uso contra la infección por RSV. Un primer fármaco es
ribavirina, un análogo nucleosídico que proporciona un tratamiento
de aerosol para la infección grave por RSV en los niños
hospitalizados. La ruta de administración por aerosol, la toxicidad
(riesgo de teratogenicidad), el coste y la muy variable eficacia
limitan su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab,
inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales,
están destinados a ser utilizados con carácter preventivo.
Otros intentos de desarrollar una vacuna segura
y eficaz contra RSV han fracasado todos ellos hasta ahora. Las
vacunas desactivadas no lograban proteger contra la enfermedad, y de
hecho en algunos casos intensificaban la enfermedad durante la
infección posterior. Se han probado, vacunas vivas atenuadas con
éxito limitado. Evidentemente existe necesidad de un fármaco
eficaz, no tóxico y fácil de administrar contra la replicación del
RSV.
Previamente, han sido descritos bencimidazoles e
imidazopiridinas como inhibidores de la replicación de RSV en WO
01/00611, WO 01/00612 y WO 01/00615.
La presente invención concierne a inhibidores de
la replicación de RSV, que pueden presentarse por las fórmulas
(I-a-1) y
(I-b-1):
o
sus N-óxidos, sales de
adición, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isómeras
en
donde
- G
- es un enlace directo o alcanodiílo C_{1-10} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes constituidos por hidroxi, alquiloxiC_{1-6}, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, Ar^{1}alquiltio C_{1-6}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- o Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es Ar^{1} o un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo-[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]-piridinilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo o un radical de fórmula
- \quad
- en donde cada uno de dichos heterociclos monocíclicos o bicíclicos puede estar sustituido opcionalmente con 1 o en caso posible más, tal como 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes constituidos por halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}alquiloC_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquiloC_{1-6}, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})amino, mono- o di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, polihaloalquiloC_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilC_{1-6}-SO_{2}-NR^{5c}-, Ar^{1}-SO_{2}-NR^{5c}, alquiloxicarboniloC_{1-6}, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, y mono- o di(alquilC_{1-6})amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
- \quad
- cada m es independientemente 1 ó 2;
- \quad
- cada p es independientemente 1 ó 2;
- \quad
- cada t es independientemente 0, 1 ó 2;
- \quad
- Q es hidrógeno, amino o mono- o di(alquilC_{1-4} amino;
- \quad
- uno de R^{2a} y R^{3a} se selecciona de halo, alquiloC_{1-6} opcionalmente mono- o polisustituido, alqueniloC_{2-6} opcionalmente mono- o polisustituido, nitro, hidroxi, Ar^{2}, N(R^{4a}R^{4b}), N(R^{4a}R^{4b})sulfonilo, N(R^{4a}R^{4b})carbonilo, alquiloxiC_{1-6}, Ar^{2}oxi, Ar^{2}alquiloxiC_{1-6}, carboxilo, alquiloxicarboniloC_{1-6}, o -C(=Z)Ar^{2}; y el otro de R^{2a} y R^{3a} es hidrógeno;
- \quad
- en donde
- -
- =Z es =O, =CH-C(=O)-NR^{5a}R^{5b}, =CH_{2}, =CH-alquiloC_{1-6}, =N-OH o =N-O-alquiloC_{1-6}; y
- -
- los sustituyentes opcionales en alquiloC_{1-6} y alqueniloC_{2-6} pueden ser iguales o pueden ser diferentes uno con relación al otro, y se seleccionan cada uno independientemente del grupo de sustituyentes constituido por hidroxi, ciano, halo, nitro, N(R^{4a}R^{4b}), N(R^{4a}R^{4b})sulfonilo, Het, Ar^{2}, alquiloxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}-S(=O)_{t}, Ar^{2}oxi, Ar^{2}-S(=O)_{t}, Ar^{2}alquiloxiC_{1-6}, Ar^{2}alquilC_{1-6}-S(=O)_{t}, Het-oxi, Het-S(=O)_{t}, Het alquiloxiC_{1-6}, Het alquilC_{1-6}-S(=O)_{t}, carboxilo, alquiloxicarboniloC_{1-6} y -C(=Z)Ar^{2};
en el caso en que R^{2a} es
diferente de hidrógeno, entonces R^{2b} es hidrógeno,
alquiloC_{1-6} o halógeno, y R^{3b} es
hidrógeno;
en el caso en que R^{3a} es
diferente de hidrógeno, entonces R^{3b} es hidrógeno,
alquiloC_{1-6} o halógeno, y R^{2b} es
hidrógeno;
R^{4a} y R^{4b} pueden ser
iguales o pueden ser diferentes uno con relación al otro, y cada uno
se selecciona independientemente del grupo de sustituyentes
constituidos por hidrógeno, alquiloC_{1-6},
Ar^{2} alquiloC_{1-6},
(Ar^{2})(hidroxi)alquiloC_{1-6},
Het-alquiloC_{1-6},
hidroxialquiloC_{1-6}, mono- y
di-(alquiloxiC_{1-6})alquiloC_{1-6},
(hidroxialquilC_{1-6})oxialquiloC_{1-6},
Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6},
dihidroxialquiloC_{1-6},
(alquiloxiC_{1-6})-(hidroxi)alquiloC_{1-6},
(Ar^{1}alquiloxiC_{1-6})-(hidroxi)-alquiloC_{1-6},
Ar^{1} oxi-alquiloC_{1-6},
(Ar^{1}
oxi)(hidroxi)-alquiloC_{1-6},
aminoalquiloC_{1-6}, mono- y
di(alquilC_{1-6})amino-alquiloC_{1-6},
carboxilalquiloC_{1-6},
alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloC_{1-6},
aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y
di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6},
alquilcarbonilC_{1-6}
alquiloC_{1-6},
(alquiloxiC_{1-4})_{2}-P(=O)-alquiloC_{1-6},
(alquiloxiC_{1-4})_{2}P(=O)-O-alquiloC_{1-6},
aminosulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y
di(alquilC_{1-6})amino-sulfonil-alquiloC_{1-6},
alquilcarboniloC_{1-6}, Ar^{2} carbonilo,
Het-carbonilo, Ar^{2}
alquilcarboniloC_{1-6},
Het-alquilcarboniloC_{1-6},
alquilsulfoniloC_{1-6}, aminosulfonilo,
mono- y
di(alquilC_{1-6})aminosulfonilo,
Ar^{2} sulfonilo, Ar^{2}
alquilsulfoniloC_{1-6}, Ar^{2}, Het,
Het-sulfonilo,
Het-alquilsulfoniloC_{1-6};
R^{5a} y R^{5b} pueden ser
iguales o pueden ser diferentes uno con relación al otro, y cada uno
de ellos es independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-6};
o
R^{5a} y R^{5b}, considerados
juntos, pueden formar un radical bivalente de fórmula
-(CH_{2})_{s}- en donde s es 4 ó
5;
R^{5c} y R^{5d} pueden ser
iguales o pueden ser diferentes uno con relación al otro, y son cada
uno independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-6};
o
R^{5c} y R^{5d}, considerados
juntos, pueden formar un radical bivalente de fórmula
-(CH_{2})_{s}- en donde s es 4 ó
5;
- R^{6a}
- es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquiloC_{1-6}, alquilcarboniloC_{1-6}, Ar^{1} carbonilo, Ar^{1}alquilcarboniloC_{1-6}, alquilsulfoniloC_{1-6}, Ar^{1} sulfonilo, Ar^{1}alquil-sulfoniloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, (carboxil)-alquiloC_{1-6}, (alquiloxicarbonilC_{1-6})-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6}, amino-sulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})-aminosulfonilalquiloC_{1-6}, Het, Het-alquiloC_{1-6}, Het-carbonilo, Het-sulfonilo, Het-alquilcarboniloC_{1-6};
- R^{6b}
- es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquiloC_{1-6};
- R^{6c}
- es alquiloC_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquiloC_{1-6};
- Ar^{1}
- es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, polihaloalquiloC_{1-6} y alquiloxiC_{1-6};
- Ar^{2}
- es fenilo, fenilo condensado con cicloalquiloC_{5-7}, o fenilo sustituido con 1 o más, tal como 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, Ar^{1}-alquiloC_{1-6}, cianoalquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cianoalqueniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alqueniloC_{3-6}, alquiniloC_{2-6}, cianoalquiniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alquiniloC_{3-6}, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-, R^{6c}-SO_{2}-, R^{6b}-O-alquilC_{1-6}-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), polihalo-alquiloC_{1-6}, polihaloalquiloxiC_{1-6}, polihaloalquiltio C_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-alquiloC_{1-10}, R^{6b}-S-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-S-(=O)_{2}-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C-(=O)-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)- alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C-(=O)-N(R^{6b})-, R^{6c}-C(=O)-O-, R^{6c}-C(=O)-R^{6b}-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-O-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-S(=O)_{2}-, H_{2}N-C(=NH)-;
- Het
- es un heterociclo que se selecciona de tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, pudiendo estar cada uno de dichos heterociclos sustituido opcionalmente con oxo, amino, Ar^{1}, alquiloC_{1-4}, aminoalquiloC_{1-4}, Ar^{1}alquiloC_{1-4}, mono- o di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})-amino, (hidroxialquilC_{1-6})amino, y opcionalmente además con uno o dos radicales alquiloC_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere adicionalmente al uso de
un compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición,
complejo metálico y forma estereoquímicamente isómera del mismo,
para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la
replicación del RSV. O bien, la invención se refiere a un método de
inhibición de la replicación del RSV en un animal de sangre
caliente, comprendiendo dicho método la administración de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o un
N-óxido, sal de adición, complejo metálico y forma
estereoquímicamente isómera del mismo.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a nuevos compuestos de fórmula (I) así como a métodos para preparar
dichos compuestos.
La expresión "alcanodiílo
C_{1-10} sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes", como se utiliza en la definición de G debe
entenderse que comprende radicales alcanodiílo
C_{1-10} que carecen de sustituyentes o tienen
uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo ninguno, uno, dos, tres,
cuatro, cinco o seis sustituyentes, en particular ninguno, uno, dos
o tres sustituyentes, y de modo más particular ninguno, uno o dos
sustituyentes. También en este caso, el límite superior de número
de sustituyentes está determinado por los factores arriba
mencionados.
Como se utiliza en lo que antecede y en lo
sucesivo, "polihaloalquiloC_{1-6}" como grupo
o parte de un grupo, v.g. en
polihaloalquiloxiC_{1-6}, se define como
alquiloC_{1-6} mono- o
polihalosustituido, en particular alquiloC_{1-6}
sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más
átomos de halógeno, tales como metilo o etilo con uno o más átomos
de flúor, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, y
trifluoroetilo. Se incluyen también grupos
perfluoroalquiloC_{1-6}, que son grupos
alquiloC_{1-6} en los cuales todos los átomos de
hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor, v.g.
pentafluoroetilo. En el caso de que más de un átomo de halógeno
esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de
polihaloalquiloC_{1-4}, los átomos de halógeno
pueden ser iguales o diferentes.
\newpage
Cada uno de los heterociclos monocíclicos o
bicíclicos en la definición de R^{1} puede estar sustituido
opcionalmente con uno o en caso posible más sustituyentes, tales
como 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes. En particular, dichos heterociclos
pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta 4, hasta 3, hasta 2
sustituyentes, o hasta 1 sustituyente.
Cada Ar^{1} o Ar^{2} puede ser fenilo
insustituido o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes, tales
como 5 ó 4 sustituyentes o, lo que se prefiere, hasta 3
sustituyentes, o hasta dos sustituyentes, o con un solo
sustituyente.
Un radical
"R^{6b}-O-alqueniloC_{3-6}"
o
"R^{6b}-O-alquiniloC_{3-6}"
tal como se menciona entre los sustituyentes de Ar^{2} en
particular, tiene el grupo R^{6b}-O- en
un átomo de carbono saturado.
Un grupo
hidroxialquiloC_{1-6}, cuando está sustituido en
un átomo de oxígeno o en un átomo de nitrógeno, es preferiblemente
un grupo hidroxialquiloC_{2-6} en donde el grupo
hidroxi y el oxígeno o nitrógeno están separados por al menos dos
átomos de carbono.
Un grupo
dihidroxialquiloC_{1-6} como se menciona por
ejemplo en la definición de R^{4a} y R^{4b}, es un grupo
alquiloC_{1-6} que tiene dos sustituyentes hidroxi
que están sustituidos en particular en átomos de carbono
diferentes. Los términos
(alquiloxiC_{1-6})(hidroxi)alquiloC_{1-6},
di(alquiloxiC_{1-6})alquiloC_{1-6},
(Ar^{1}alquiloxiC_{1-6})(hidroxi)alquiloC_{1-6}
hace referencia a un sustituto del radical
alquiloC_{1-6} que tiene asimismo un grupo
alquiloxiC_{1-6} y un grupo hidroxi, con dos
grupos alquiloxiC_{1-6}, y con un grupo
Ar^{1}alquiloxiC_{1-6} y un grupo hidroxi,
respectivamente. Con preferencia, en estos radicales los
sustituyentes en el grupo alquiloC_{1-6} se
encuentran en un átomo de carbono distinto del carbono enlazado al
átomo de nitrógeno al que están enlazados R^{4a} y/o R^{4b}.
Como se utiliza en esta memoria,
alquiloC_{1-3} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena
ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo,
etilo, propilo, 1-metiletilo y análogos;
alquiloC_{1-4} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena
ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como el grupo
definido para alquiloC_{1-3} y butilo y análogos;
alquiloC_{2-4} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena
ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como etilo,
propilo, 1-metiletilo, butilo y análogos;
alquiloC_{1-6} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena
ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los
grupos definidos para alquiloC_{1-4} y pentilo,
hexilo, 2-metilbutilo y análogos;
alquiloC_{1-9} como grupo o parte de un grupo
define radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena
ramificada que tienen de 1 a 9 átomos de carbono tales como los
grupos definidos para alquiloC_{1-6} y heptilo,
octilo, nonilo, 2-metilhexilo,
2-metilheptilo y análogos;
alquiloC_{1-10} como o parte de un grupo define
radicales hidrocarbonados saturados lineales o de cadena ramificada
que tienen de 1 a 10 átomos de carbono tales como los grupos
definidos para alquiloC_{1-9} y decilo,
2-metilnonilo y análogos.
El término
"alqueniloC_{3-6}" utilizado en esta memoria
como grupo o parte de un grupo debe entenderse que comprende
radicales hidrocarbonados insaturados lineales o de cadena
ramificada que tienen al menos un enlace doble, y que tienen
preferiblemente un solo enlace doble, y de 3 a 6 átomos de carbono
tales como propenilo, buten-1-ilo,
buten-2-ilo,
penten-1-ilo,
penten-2-ilo,
hexen-1-ilo,
hexen-2-ilo,
hexen-3-ilo,
2-metilbuten-1-ilo,
y análogos. El término "alqueniloC_{2-6}"
utilizado en esta memoria como grupo o parte de un grupo debe
entenderse que comprende grupos alqueniloC_{3-6} y
etileno. El término "alquiniloC_{3-6}" define
radicales hidrocarbonados insaturados lineales o de cadena
ramificada que tienen un enlace triple y de 3 a 6 átomos de carbono
tales como propenilo (sic),
butin-1-ilo,
butin-2-ilo,
pentin-1-ilo,
pentin-2-ilo,
hexin-1-ilo,
hexin-2-ilo,
hexin-3-ilo,
2-metil-butin-1-ilo,
y análogos. El término "alquiniloC_{2-6}"
utilizado en esta memoria como grupo o parte de un grupo debe
entenderse que comprende grupos alquiniloC_{3-6} y
etinilo.
En el caso en que un grupo
alqueniloC_{2-6} está unido a un heteroátomo, el
mismo está unido preferiblemente a través de un átomo de carbono
saturado. Siempre que un grupo alqueniloC_{3-6}
está sustituido con hidroxi, el hidroxi se encuentra en un átomo de
carbono saturado.
CicloalquiloC_{3-7} es
genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo. CicloalquiloC_{5-7} es genérico
para ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Alcanodiílo C_{2-5} define
radicales hidrocarbonados saturados bivalentes, lineales y de cadena
ramificada, que tienen de 2 a 5 átomos de carbono tales como, por
ejemplo, 1,2-etanodiílo,
1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo,
1,2-propanodiílo, 2,3-butanodiílo,
1,5-pentanodiílo y análogos; alcanodiílo
C_{1-4} define radicales hidrocarbonados
saturados bivalentes lineales y de cadena ramificada que tienen de 1
a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo metileno,
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo,
1,4-butanodiílo y análogos; alcanodiílo
C_{1-6} debe entenderse que incluye alcanodiílo
C_{1-4} y los homólogos superiores del mismo que
tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo
1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y
análogos; alcanodiílo C_{1-10} debe entenderse
que incluye alcanodiílo C_{1-6} y los homólogos
superiores del mismo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono tales
como, por ejemplo 1,7-heptanodiílo,
1,8-octanodiílo, 1,9-nonanodiílo,
1,10-decanodiílo y análogos.
Como se utiliza anteriormente en esta memoria,
el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un
átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de
azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están
unidos a un átomo de azufre. El término (=N-OH)
forma un resto hidroxiimina cuando está unido a un átomo de
carbono.
El término halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo.
Debe indicarse que las posiciones de los
radicales en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones
pueden ser cualesquiera en dicho resto con tal que el mismo sea
químicamente estable.
Los radicales utilizados en las definiciones de
las variantes incluyen todos los isómeros posibles a no ser que se
indique otra cosa. Por ejemplo, piridilo incluye
2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo; pentilo incluye
1-pentilo, 2-pentilo y
3-pentilo.
El término polisustituido se define como
sustituido con más de un sustituyente.
Cuando existe cualquier variable más de una vez
en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, el
término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes
compuestos" o términos similares debe entenderse que incluye los
compuestos de fórmula general (I), sus N-óxidos, sales de
adición, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isómeras.
Un subgrupo interesante de los compuestos de fórmula (I) o
cualquier subgrupo de los mismos son los N-óxidos, sales y
todas las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula
(I).
Se apreciará que algunos de los compuestos de
fórmula (I) pueden contener uno o más centros de quiralidad y
existir como formas estereoquímicamente isómeras.
El término "formas estereoquímicamente
isómeras" como se utiliza anteriormente en esta memoria define
todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos
enlazados por la misma secuencia de enlaces pero que tienen
diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables,
que pueden poseer los compuestos de fórmula (I).
A no ser que se mencione o indique otra cosa, la
designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las
formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho
compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o
enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto.
Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de
la presente invención, tanto en forma pura como en mezcla mutua de
las mismas, deben entenderse abarcadas dentro del alcance de la
presente invención.
Las formas estereoisómeras puras de los
compuestos y compuestos intermedios que se mencionan en esta memoria
se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas
enantiómeras o diastereoisómeras de la misma estructura molecular
básica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular,
el término "estereo-isómeramente puro"
concierne a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso
de estereoisómero de al menos 80% (es decir como mínimo 90% de un
isómero y como máximo 10% de los otros isómeros posibles) hasta un
exceso de estereoisómero de 100% (es decir 100% de un isómero y
nada del otro), de modo más particular, compuestos o compuestos
intermedios que tienen un exceso de estereoisómero de 90% hasta
100%, y de modo aún más particular que tienen un exceso de
estereoisómero de 94% hasta 100% y de modo muy particular que tienen
un exceso de estereoisómero de 97% hasta 100%. Los términos
"enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro"
deben entenderse de manera similar, pero haciendo referencia
entonces al exceso de enantiómero o, respectivamente, al exceso de
diastereoisómero de la mezcla en cuestión.
Las formas estereoisómeras puras de los
compuestos y compuestos intermedios de esta invención pueden
obtenerse por la aplicación de procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse unos de
otros por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas
con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son
ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico
y ácido canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros pueden
separarse por técnicas cromatográficas utilizando fases quirales
estacionarias. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras
pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras
puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con
tal que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Con preferencia,
si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se
sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos
métodos emplearán ventajosamente materiales de partida
enantioméricamente puros.
Los racematos diastereoméricos de fórmula (I)
pueden obtenerse separadamente por métodos convencionales. Métodos
físicos de separación apropiados que pueden emplearse ventajosamente
son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, v.g.
cromatografía en columna.
Para algunos de los compuestos de fórmula (I),
sus N-óxidos, sales, solvatos, complejos metálicos y los
compuestos intermedios utilizados en la preparación de los mismos,
la composición estereoquímica absoluta no se determinó
experimentalmente. Una persona experta en la técnica puede
determinar la configuración absoluta de tales compuestos utilizando
métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción
de rayos X.
Debe entenderse que la presente invención
incluye también todos los isótopos de los átomos que existen en los
presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que
tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A
modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno
incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen
C-13 y C-14.
Para uso terapéutico, las sales de los
compuestos de fórmula (I) son aquéllas en las cuales el ión de carga
opuesta es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de
ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden
encontrar uso también, por ejemplo, en la preparación o purificación
de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean
farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito
de la presente invención.
Debe entenderse que Las sales de adición de
ácido y base farmacéuticamente aceptables que se mencionan
anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de
adición de ácido y base terapéuticamente activas y no tóxicas que
pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse
convenientemente por tratamiento de la forma de base con tales
ácidos apropiados. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo,
ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido
clorhídrico y bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y
los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico,
oxálico, (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir
ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir ácido
hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, ácido pamoico y los ácidos
análogos.
Inversamente, dichas formas de sal pueden
convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de
base libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un
protón de carácter ácido pueden convertirse también en sus formas
de sal de adición no tóxicas de metales o aminas por tratamiento con
bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas apropiadas de
sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las
sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio,
sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases
orgánicas, v.g. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo
arginina, lisina y análogos.
El término sal de adición como se utiliza
anteriormente en esta memoria comprende también los solvatos que
pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como las sales de
los mismos. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
análogos.
Debe entenderse que las formas de N-óxido
de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula
(I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al
denominado N-óxido.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
pueden tener propiedades de fijación, quelantes y complejantes de
metales, y por consiguiente pueden existir como complejos metálicos,
o quelatos metálicos. Tales derivados metalados de los compuestos
de fórmula (I) deben entenderse incluidos dentro del alcance de la
presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en su forma tautómera. Tales formas, aunque no se
indican explícitamente en la fórmula anterior, deben entenderse
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización para la presente invención
concierne a compuestos de fórmula (I-a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Q, G, R^{1}, R^{2a},
R^{2b} son como se especifica en las definiciones de los
compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) especificados en esta
memoria.
\newpage
Otra realización de la presente invención
concierne a compuestos de fórmula (I-b):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Q, G, R^{1}, R^{3a},
R^{3b} son como se especifica en las definiciones de los
compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) especificados en esta
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Subgrupos interesantes son aquéllos que
comprenden compuestos de fórmula:
en donde en
(I-c-1) y
(I-c-2) los radicales G, R^{1},
R^{2b}, R^{3b} son como se especifica en las definiciones de
los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria; los
radicales Alk, R^{9}, R^{10}, R^{11} son como se ha
especificado anteriormente o en cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria; y los
radicales R^{6a} y R^{6b} son como se especifica en las
definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los
subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en esta
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Subgrupos preferidos son aquéllos en los cuales
Alk es etileno o metileno, más preferiblemente en donde Alk es
metileno.
En (I-a-1) o
(I-b-1) R^{4a} es preferiblemente
hidrógeno, hidroxialquiloC_{1-6}, o
aminocarbonilalquiloC_{1-6}.
En (I-a-1),
(I-b-1),
(I-c-1) o
(I-c-2), los radicales
R^{9}, R^{10}, R^{11},
preferiblemente y de modo independiente unos de otros, son
alquiloC_{1-6} o
R^{6b}-O-alquiloC_{1-6};
y R^{10} y/o R^{11} pueden ser también hidrógeno;
o
R^{9}, R^{10}, de modo más
preferible e independientemente uno de otro, son
alquiloC_{1-6} o
R^{6b}-O-alquiloC_{1-6};
y R^{11} es hidrógeno;
o
R^{9}, R^{10}, todavía más
preferiblemente, son alquiloC_{1-6} y R^{11} es
hidrógeno;
o
- R^{9}
- es alquiloC_{1-6}, R^{10} es R^{6b}-O-alquiloC_{1-6} y R^{11} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que los subgrupos arriba
definidos de compuestos de fórmulas (I-a),
(I-b), etc., así como cualquier otro subgrupo
definido en esta memoria, tienen por objeto comprender también
cualesquiera N-óxidos, sales de adición, complejos metálicos
y formas estereoquímicamente isómeras de tales compuestos.
Compuestos interesantes son aquellos compuestos
de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos en donde G es
alcanodiílo C_{1-10}; de modo más particular, en
donde G es metileno.
Una realización comprende compuestos de fórmula
(I), como se han definido arriba o de acuerdo con cualquiera de los
subgrupos especificados en esta memoria en donde Q es hidrógeno.
Otra realización comprende compuestos de fórmula (I), como se han
definido arriba, o de acuerdo con cualquiera de los subgrupos
especificados en esta memoria en donde Q es amino; o en donde Q es
distinto de hidrógeno, es decir en donde Q es amino,
mono- o
di-(alquilC_{1-6})amino.
Subgrupos particulares de los compuestos de
fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier
subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado en esta memoria,
en donde G es alcanodiílo C_{1-10}, de modo más
particular en donde G es metileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros subgrupos particulares de los compuestos
de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier
subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado en esta memoria,
en donde
- (a)
- R^{1} es distinto de Ar^{1}; o en donde
- (b)
- R^{1} es Ar^{1} o un heterociclo monocíclico, que se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Subgrupos particulares adicionales de los
compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o
cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en
esta memoria, en donde
- (c)
- R^{1} es piridilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} alquiloC_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquiloC_{1-6}, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})amino, mono- o di(alquilC_{1-6})amino-alquiloC_{1-6}, polihaloalquiloC_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilC_{1-6}-SO_{2}-NR^{4a}-, Ar^{1}-SO_{2}-NR^{4a}-, alquiloxicarboniloC_{1-6}, -C(=O)-NR^{4a}R^{4b}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di-(alquilC_{1-6})amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; o de modo más particular
- (d)
- R^{1} es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidroxi, alquiloC_{1-6}, halo, alquiloxiC_{1-6}, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6} y (alquiloxiC_{1-6})alquiloxiC_{1-6}; preferiblemente en donde
- (e)
- R^{1} es piridilo sustituido con 1 ó dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidroxi, alquiloC_{1-6}, halo y alquiloxiC_{1-6}; o en donde
- (f)
- R^{1} es piridilo sustituido con 1 ó dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por hidroxi y alquiloC_{1-6}; más preferiblemente en donde
- (g)
- R^{1} es piridilo sustituido con hidroxi y alquiloC_{1-6}; o más preferiblemente en donde
- (h)
- R^{1} es piridilo sustituido con hidroxi y metilo; o en donde
- (i)
- R^{1} es 3-hidroxi-6-metilpirid-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones adicionales comprenden aquellos
compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) en donde
- (j)
- R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo, bencimidazolilo, un radical de fórmula
- \quad
- pirazinilo, o piridilo; o en donde
- (k)
- R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo, bencimidazolilo, o un radical de fórmula (c-4) en donde m es 2, pirazinilo, o piridilo;
en donde cada uno de los radicales
en (j) y (k) puede estar sustituido opcionalmente con los
sustituyentes especificados en la definición de los compuestos de
fórmula (I), y en particular piridilo puede estar sustituido como
se ha especificado anteriormente en (a) a
(i).
\vskip1.000000\baselineskip
Realizaciones adicionales comprenden aquellos
compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de
compuestos de fórmula (I) en donde
- (l)
- R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo, bencimidazolilo o un radical de fórmula (c-4) en donde m es 2, pirazinilo, o piridilo, en donde cada uno de estos radicales puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-6})alquiloxiC_{1-6}; o más específicamente en donde
- (m)
- R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo, bencimidazolilo o un radical de fórmula (c-4) en donde m es 2, pirazinilo, o piridilo, en donde cada uno de estos radicales puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, benciloxi; o más específicamente en donde
- (n)
- R^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}; quinolinilo; un radical (c-4) en donde m es 2, sustituido opcionalmente con hasta dos radicales seleccionados de alquiloC_{1-6}; bencimidazolilo sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-6}; piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados de hidroxi, halo, alquiloC_{1-6}, benciloxi y alquiloxiC_{1-6}, pirazinilo sustituido opcionalmente con hasta tres radicales seleccionados de alquiloC_{1-6}; o piridilo sustituido opcionalmente como se ha especificado arriba en (a)-(i); o en donde
- (o)
- R^{1} es fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6};
- (p)
- R^{1} es quinolinilo;
- (q)
- R^{1} es un radical (c-4) en donde m es 2, sustituido opcionalmente con hasta dos radicales seleccionados de alquiloC_{1-6};
- (r)
- R^{1} es bencimidazolilo sustituido opcionalmente con alquiloC_{1-6}; piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados de hidroxi, halo, alquiloC_{1-6}, benciloxi y alquiloxiC_{1-6},
- (s)
- R^{1} es pirazinilo sustituido opcionalmente con hasta tres radicales seleccionados de alquiloC_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Subgrupos preferidos de compuestos de fórmula
(I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) son
aquéllos en los cuales G es un enlace directo o metileno y R^{1}
es como se ha especificado arriba en (a)-(s). Son adicionalmente
preferidos los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los
subgrupos especificados en esta memoria en donde G es un enlace
directo y R^{1} es un radical (c-4), en particular
en donde m es 2, sustituido opcionalmente con hasta dos radicales
seleccionados de alquiloC_{1-6}. Son
adicionalmente preferidos los compuestos de fórmula (I) o
cualquiera de los subgrupos especificados en esta memoria en donde
G es metileno y R^{1} es como se ha especificado arriba en
(a)-(s), pero es distinto de un radical (c-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I)
son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de
compuestos de fórmula (I) especificado en esta memoria, en donde
- (a)
- R^{4a} se selecciona de hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{2} alquiloC_{1-6}, (Ar^{2})(hidroxi)alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, mono- y di-(alquiloxiC_{1-6})-alquiloC_{1-6}, (hidroxialquilC_{1-6})oxialquiloC_{1-6}, Ar^{1}al-quiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, dihidroxialquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-6})(hidroxi)alquiloC_{1-6}, (Ar^{1}alquiloxiC_{1-6})-(hidroxi)alquiloC_{1-6}, Ar^{1} oxialquiloC_{1-6}, (Ar^{1} oxi)(hidroxi)alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})amino-alquiloC_{1-6}, carboxilalquiloC_{1-6}, alquiloxicarbonilC_{1-6} alquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6}, alquilcarbonilC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-4})_{2}P(=O)-alquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-4})_{2}P(=O)-O-alquiloC_{1-6}, aminosulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminosulfon-ilalquiloC_{1-6}, alquilcarboniloC_{1-6}, Ar^{2} carbonilo, Het-carbonilo, Ar^{2} alquilcarboniloC_{1-6}, Het-alquil-carboniloC_{1-6}, Ar^{2} y Het; o en donde
- (b)
- R^{4a} se selecciona de hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{2} alquiloC_{1-6}, (Ar^{2})(hidroxi)alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, mono- y di-(alquiloxiC_{1-6})-alquiloC_{1-6}, (hidroxialquilC_{1-6})oxialquiloC_{1-6}, Ar^{1}al-quiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, dihidroxialquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-6})(hidroxi)alquiloC_{1-6}, (Ar^{1}alquiloxiC_{1-6})-(hidroxi)alquiloC_{1-6}, Ar^{1} oxialquiloC_{1-6}, (Ar^{1} oxi)(hidroxi)alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, carboxilalquiloC_{1-6}, alquiloxicarbonilC_{1-6} alquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6}, alquilcarbonilC_{1-6} alquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-4})_{2}P(=O)-alquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-4})_{2}P(=O)-O-alquiloC_{1-6}, aminosulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})amino-sulfonilalquiloC_{1-6}, Ar^{2} y Het; o en donde
- (c)
- R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{2} alquiloC_{1-6}, (Ar^{2})(hidroxi)alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-6})alquiloC_{1-6}, (hidroxialquilC_{1-6})oxialquiloC_{1-6}, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6} alquiloC_{1-6}, Ar^{1} oxi-alquiloC_{1-6}, (Ar^{1} oxi)(hidroxi)-alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})-aminoalquiloC_{1-6}, carboxilalquiloC_{1-6}, alquiloxicarbonilC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6}, (alquiloxi-C_{1-4})_{2}P(=O)-alquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-4})_{2}P(=O)-O-alquiloC_{1-6}, aminosulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminosulfonilalquiloC_{1-6} y Ar^{1}; o en donde
- (d)
- R^{4a} se selecciona de hidrógeno, alquiloC_{1-6}, (Ar^{2})(hidroxi)alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-6})alquiloC_{1-6}, (hidroxialquilC_{1-6})oxialquiloC_{1-6}, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6} alquiloC_{1-6}, Ar^{1} oxialquiloC_{1-6}, (Ar^{1} oxi)(hidroxi)-alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminoalquilo-C_{1-6}, carboxilalquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-4})_{2}P(=O)-alquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-4})_{2}P(=O)-O-alquiloC_{1-6}, aminosulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminosulfonilalquiloC_{1-6} y Ar^{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Subgrupos interesantes de los compuestos de
fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier
subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria,
en donde
- (e)
- R^{4} se selecciona de hidrógeno, morfolinilalquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-6})alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6} amino-alquiloC_{1-6}, carboxilalquiloC_{1-6,} aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6}, aminosulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminosulfonil-alquiloC_{1-6} y Ar^{1}; o en donde
- (f)
- R^{4} se selecciona de hidrógeno, hidroxialquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-6})alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, carboxilalquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})amino-carbonilalquiloC_{1-6}; o en donde
- (g)
- R^{4} se selecciona de hidrógeno, hidroxialquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})amino-alquiloC_{1-6}; o en donde
- (h)
- R^{4} se selecciona de hidrógeno, hidroxialquiloC_{1-6}, y aminocarbonilalquiloC_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros subgrupos interesantes de los compuestos
de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier
subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria,
en donde R^{4a} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I)
son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de
compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria, en
donde
- (a)
- Ar^{2} es fenilo, fenilo condensado con cicloalquiloC_{5-7}, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, Ar^{1}-alquiloC_{1-6}, cianoalquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cianoalqueniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alqueniloC_{3-6}, alquiniloC_{2-6}, cianoalquiniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alquiniloC_{3-6}, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-, R^{6c}-SO_{2}-, R^{6b}-O-alquiloC_{1-6}-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), CF_{3}, CF_{3}-oxi, CF_{3}-tio, R^{6c}-C(=O)-, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-S-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-S(=C)_{2}-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-C-C(=C)-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-, R^{6c}-C(=O)-O-, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-O-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-S(=O)_{2}-, H_{2}N-C(=NH)-;
- (b)
- Ar^{2} es fenilo, fenilo condensado con cicloalquiloC_{5-7}, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, Ar^{1}-alquiloC_{1-6}, cianoalquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cianoalqueniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alqueniloC_{3-6}, alquiniloC_{2-6}, cianoalquiniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alquiniloC_{3-6}, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-, R^{6c}-SO_{2}-, R^{6b}-O-alquiloC_{1-6}-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), CF_{3}, R^{6c}-C(=O)-, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-S-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-S(=O)_{2}-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-alquilo-C_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-, H_{2}N-C(=NH)-;
- (c)
- Ar^{2} es fenilo, fenilo condensado con cicloalquiloC_{5-7}, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3, o con 1 ó 2, sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, Ar^{1}-alquiloC_{1-6}, cianoalquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cianoalqueniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alqueniloC_{3-6}, alquiniloC_{2-6}, cianoalquiniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alquiniloC_{3-6}, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), CF_{3}, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-S-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-S(=O)_{2}-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-alquilo-C_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-;
- (d)
- Ar^{2} es fenilo, fenilo condensado con cicloalquiloC_{5-7}, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3, o con 1 ó 2, sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, Ar^{1}-alquiloC_{1-6}, cianoalquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cianoalqueniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alqueniloC_{3-6}, alquiniloC_{2-6}, cianoalquiniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alquiniloC_{3-6}, R^{6b}-O-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-S-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-S(=O)_{2}-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-alquiloC_{1-6};
- (e)
- Ar^{2} es fenilo, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, Ar^{1}-alquiloC_{1-6}, cianoalquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cianoalqueniloC_{2-6}, hidroxi-alqueniloC_{3-6}, alquiniloC_{2-6}, cianoalquiniloC_{2-6}, hidroxialquiniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alquiloC_{1-6}, amino-S(=O)_{2}- alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-O-C(=O)-alquilo-C_{1-6}, amino-C(=O)-alquiloC_{1-6}, mono- y di-(alquilamino C_{1-6}-C(=O)-alquiloC_{1-6};
- (f)
- Ar^{2} es fenilo, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, Ar^{1}-alquiloC_{1-6}, cianoalquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cianoalqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, cianoalquiniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alquiloC_{1-6}, amino-S(=O)_{2}-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6}, amino-C(=O)-alquiloC_{1-6}, mono- y di-(alquilamino C_{1-6}-C(=O)-alquiloC_{1-6};
- (g)
- Ar^{2} es fenilo, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquiloC_{1-6}, R^{6b}-O-alquiloC_{1-6} y amino-C(=O)-alquiloC_{1-6}; o seleccionados de alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, y amino-(=O)-alquiloC_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I)
son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de
compuestos de fórmula (I) especificado en esta memoria, en donde
- (h)
- Ar^{2} es fenilo sustituido con alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, Ar^{1}-alquiloC_{1-6}, cianoalquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cianoalqueniloC_{2-6}, alquiniloC_{2-6}, cianoalquiniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alquiloC_{1-6}, amino-S(=O)_{2}-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6}, amino-C(=O)-alquiloC_{1-6}, mono- y di-(alquilamino C_{1-6}-C(=O)-alquiloC_{1-6}; y sustituido opcionalmente además con uno o con dos de los sustituyentes de Ar^{2} arriba mencionados en las restricciones (a) a (g); o
- (i)
- Ar^{2} es fenilo sustituido con R^{6b}-O-alquiloC_{1-6}, amino-C(=O)-alquiloC_{1-6}; o fenilo sustituido con hidroxi-alquiloC_{1-6}, amino-C(=O)-alquiloC_{1-6}; y sustituido además opcionalmente con uno o con dos de los sustituyentes en Ar^{2} arriba mencionados en las restricciones (a) a (g).
\vskip1.000000\baselineskip
Subgrupos adicionales son compuestos de fórmula
(I) o de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I)
en donde:
- (a)
- R^{6a} es en particular hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquiloC_{1-6}, alquilcarboniloC_{1-6}, Ar^{1} carbonilo, Ar^{1}alquilcarboniloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, (carboxil)-alquiloC_{1-6}, (alquiloxicarbonilC_{1-6})-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6}, amino-sulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})amino-sulfonilalquiloC_{1-6}, Het, Het-alquiloC_{1-6}, Het-carbonilo, Het-alquilcarboniloC_{1-6};
- (b)
- R^{6a} es de modo más particular hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, (carboxil)-alquiloC_{1-6}, (alquiloxicarbonilC_{1-6})-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6}, amino-sulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})amino-sulfonilalquiloC_{1-6}, Het, Het-alquiloC_{1-6};
- (c)
- R^{6a} es de modo más particular hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{1}alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, (carboxil)-alquiloC_{1-6}, (alquil-oxicarbonilC_{1-6})-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6}, aminosulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})amino-sulfonilalquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6};
- (d)
- R^{6a} es de modo más particular hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{1}alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, (carboxil)-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, aminosulfonilalquiloC_{1-6}, morfolinilalquiloC_{1-6}; (e)(sic) R^{6a} es de modo más particular hidrógeno, hidroxialquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, aminosulfonilalquiloC_{1-6}; o en donde
- (e)
- R^{6a} es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquiloC_{1-6}; o R^{6a} es hidrógeno o alquiloC_{1-6}; o R^{6a} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Subgrupos adicionales son compuestos de fórmula
(I) o de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I)
en donde:
- (f)
- R^{6b} es preferiblemente hidrógeno o alquiloC_{1-6}; o más preferiblemente es hidrógeno;
- (g)
- R^{6c} es preferiblemente alquiloC_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En el grupo de compuestos de fórmula (I) o en
cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I):
- (a)
- Ar^{1} es preferiblemente fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un solo sustituyente, seleccionado de halo, hidroxi, alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, trifluorometilo, y alquiloxiC_{1-6};
- (b)
- Ar^{1} es más preferiblemente fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un solo sustituyente, seleccionado de halo, hidroxi, alquiloC_{1-6}, y alquiloxiC_{1-6};
- (c)
- Ar^{1} es más preferiblemente fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un solo sustituyente, seleccionado de halo y alquiloC_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I)
son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de
compuestos de fórmula (I) especificado en esta memoria, en donde
- (a)
- Het es tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con oxo, amino, Ar^{1}, alquiloC_{1-4}, aminoalquiloC_{1-4}, Ar^{1}alquiloC_{1-4}, mono- o di(alquilC_{1-6})-aminoalquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})amino, (hidroxialquilC_{1-6})amino, y opcionalmente además con uno o dos radicales alquiloC_{1-4}; o
- (b)
- Het es tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con oxo, amino, Ar^{1}, alquiloC_{1-4}, aminoalquiloC_{1-4}, y opcionalmente además con uno o dos radicales alquiloC_{1-4}; o
- (c)
- Het es furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolinilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos radicales alquiloC_{1-4};
- (d)
- Het es morfolinilo, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos radicales alquiloC_{1-4}; o
- (d)
- Het es morfolinilo.
Otra realización particular de la presente
invención concierne a compuestos de fórmula (I) en donde Q, G,
R^{1} y R^{5} son como se ha especificado arriba en la
definición de la fórmula (I) o como en cualquiera de los subgrupos
de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria; en donde
R^{2b} y R^{3b} son ambos hidrógeno.
Otra realización adicional de la presente
invención concierne a compuestos de fórmula (I) en donde Q, G,
R^{1} y R^{5} son como se ha especificado arriba o como en
cualquiera de los subgrupos de compuestos especificados en esta
memoria; y en donde
- R^{4a}
- es Ar^{2}.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos
enumerados en las Tablas 1 a 6, de modo más particular los números
de compuestos 1 a 75, 81 a 116, 129 a 165, 167 a 183, 191 a 192, 194
a 197, 205 a 214 y 238 a 239.
Es muy preferido el compuesto 90 de la Tabla 1,
cuyo nombre es
2-(2-amino-6-{[2-(3-hidroxipropil)-5-metil-fenilamino]-metil}-bencimidazol-1-ilmetil)-6-metilpiridin-3-ol,
así como los N-óxidos, sales de adición y complejos
metálicos del mismo, en particular dicho compuesto y las sales de
adición de ácido del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de
los subgrupos de los mismos se pueden preparar de acuerdo con los
esquemas de reacción siguientes:
En este esquema, G, R^{1}, R^{2b} y R^{3b}
tienen los significados arriba definidos para los compuestos de
fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos. W es un
grupo lábil apropiado, siendo preferiblemente cloro o bromo. La
reacción de este esquema puede conducirse típicamente en un
disolvente adecuado tal como un éter como v.g. THF, un hidrocarburo
halogenado, v.g. diclorometano, CHCl_{3}, tolueno, un disolvente
polar aprótico tal como DMF, DMSO, DMA y análogos. Puede añadirse
una base para capturar el ácido que se libera durante la reacción.
Si se desea, pueden añadirse ciertos catalizadores tales como sales
yoduro (v.g. KI).
Cuando en la conversión de (II) en (I) el
radical Q es amino, dicho radical Q puede protegerse con un grupo
protector apropiado tal como un grupo alquiloxicarbonilo, v.g.
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
t-butiloxi-carbonilo, que se
elimina subsiguientemente, por ejemplo por tratamiento con una base.
Cuando el radical Q es metoxicarbonilamino, dicho radical Q puede
transformarse en un grupo metilamino por tratamiento del
metoxicarbonilamino-bencimidazol de partida con un
hidruro metálico complejo tal como LiAlH_{4}.
Los compuestos de fórmula (I) en donde Q es
amino, compuestos que se representan por la fórmula
(I-d), se pueden preparar como se reseña en los
esquemas de reacción siguientes:
o
En un primer paso, un diaminobenceno (IV) se
somete a ciclación con un reactivo adecuado, por ejemplo con bromuro
de cianógeno, preferiblemente en un disolvente adecuado, v.g. un
alcohol tal como etanol, para producir un aminobencimidazol (V). El
último compuesto intermedio (V) se hace reaccionar con el reactivo
(III) en una reacción de alquilación en N para obtener un compuesto
intermedio (II). Uno de los grupos amino en el material de partida
(IV) puede sustituirse con un radical
-G-R^{1}, y este derivado de (IV)
puede ciclarse con bromuro de cianógeno como se ha descrito arriba
para obtener directamente (I-d). Alternativamente,
el compuesto intermedio (IV) puede hacerse reaccionar con urea en
una reacción de condensación para producir una
bencimidazol-2-ona, en un disolvente
adecuado tal como xileno. El producto resultante se convierte en un
derivado de bencimidazol correspondiente sustituido en posición 2,
en donde el grupo de la posición 2 es un grupo lábil,
preferiblemente halo, v.g. cloro o bromo, por reacción con un
agente de halogenación tal como POCl_{3}. El producto obtenido
puede hacerse reaccionar ulteriormente con amoníaco para producir
(V).
Las alquilaciones en N arriba mencionadas se
efectúan en un disolvente adecuado y, en caso deseado, en presencia
de una base.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
unos en otros siguiendo reacciones de transformación de grupos
funcionales conocidas en la técnica, que comprenden las descritas
más adelante en esta memoria.
Los grupos nitro pueden reducirse en grupos
amino, que se pueden alquilar subsiguientemente a grupos
mono- o dialquilamino, o acilarse a grupos
arilcarbonilamino o alquilcarbonilamino y grupos análogos. Los
grupos ciano pueden reducirse a grupos aminometileno, que pueden
derivatizarse análogamente.
Cierto número de los compuestos intermedios
utilizados para preparar los compuestos de fórmula (I) son
compuestos conocidos o son análogos a compuestos conocidos, que se
pueden preparar siguiendo modificaciones de metodologías conocidas
en la técnica fácilmente accesibles para la persona experta.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por
reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados
comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal
alcalino o de metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio, peróxido
de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender
peroxi-ácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico
o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de t-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores,
v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Formas estereoquímicamente isómeras puras de los
compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Los
diastereo-isómeros se pueden separar por métodos
físicos tales como cristalización selectiva y técnicas
cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía
líquida y análogas.
Los compuestos de fórmula (I) como se preparan
en los procesos descritos anteriormente en esta memoria son
generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse
unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en
la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que son
suficientemente básicos o ácidos pueden convertirse en las formas
de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido
quiral adecuado, o respectivamente una base quiral. Dichas formas de
sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por
cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan
de las mismas con álcali o ácido. Una manera alternativa de separar
las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica
cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida
utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas
estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las
formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los
materiales de partida adecuados, con tal que la reacción ocurra
estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por
métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
En un aspecto adicional, la presente invención
concierne a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se
especifica en esta memoria, o un compuesto de cualquiera de los
subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifica en esta
memoria, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una cantidad
terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente
para actuar de modo profiláctico contra, estabilizar o reducir la
infección viral, y en particular infección viral de RSV, en
individuos infectados o individuos que se hallan en riesgo de ser
infectados. En otro aspecto adicional, esta invención se refiere a
un proceso de preparación de una composición farmacéutica como se
especifica en esta memoria, que comprende mezclar íntimamente un
vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), como se
especifica en esta memoria, o de un compuesto de cualquiera de los
subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican en esta
memoria.
Por consiguiente, los compuestos de la presente
invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden formularse en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las
composiciones empleadas usualmente para la administración sistémica
de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta
invención, una cantidad eficaz del compuesto particular,
opcionalmente en forma de sal de adición o complejo metálico, como
el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, particularmente,
para administración oral, rectal, percutánea, o por inyección
parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en
forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los
medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones
orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires,
emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes
y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas
representan las formas unitarias de dosificación oral más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la
solubilidad. Pueden prepararse, por ejemplo, soluciones inyectables,
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa.
Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se
pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos
apropiados. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que
tienen por objeto convertirse, inmediatamente antes de su
utilización, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones
adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende
opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente
humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados
de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no
introducen un efecto deletéreo significativo en la piel.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también por inhalación oral o insuflación por medio
de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para
administración por esta vía. Así, en general los compuestos de la
presente invención pueden administrarse a los pulmones en la forma
de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una
solución. Cualesquiera sistemas desarrollados para el suministro de
soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación oral o
insuflación son adecuados para la administración de los presentes
compuestos.
Así pues, la presente invención proporciona
también una composición farmacéutica adaptada para administración
por inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un
compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se
administran por inhalación de una solución en dosis nebulizadas o
aerosolizadas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosis unitarias para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria, como se utiliza en esta
memoria, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas
como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria
son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas),
cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvos, pastillas,
soluciones o suspensiones inyectables y análogas, y múltiplos
segregados de las mismas.
Los compuestos de fórmula (I) exhiben
propiedades antivirales. Infecciones virales que pueden tratarse
utilizando los compuestos y métodos de la presente invención
incluyen aquellas infecciones transmitidas por orto- y
paramixovirus y en particular por el virus respiratorio sincitial
humano y bovino (RSV). Algunos de los compuestos de esta invención
son además activos contra cepas mutadas de RSV. Adicionalmente,
muchos de los compuestos de esta invención exhiben un perfil
farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas en
términos de biodisponibilidad, con inclusión de una semivida
aceptable, AUC y valores pico y que carecen de fenómenos
desfavorables tales como comienzo rápido y retención tisular
insuficientes.
La actividad antiviral in vitro de los
presentes compuestos contra RSV se ensayó en un test como se
describe en la parte experimental de la descripción, y puede
demostrarse también en un ensayo de reducción de la producción de
virus. La actividad antiviral in vivo de los presentes
compuestos contra RSV puede demostrarse en un modelo de test que
utiliza ratas del algodón como se describe en Wyde et al.
(Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Debido a sus propiedades antivirales,
particularmente sus propiedades anti-RSV, los
compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus
N-óxidos, sales de adición, complejos metálicos y formas
estereoquímicamente isómeras, son útiles en el tratamiento de
individuos que experimentan una infección viral, particularmente
una infección por RSV, y para la profilaxis de estas infecciones. En
general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles
en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con
virus, en particular el virus respiratorio sincitial.
Los compuestos de la presente invención o
cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse por tanto como
medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento
comprende la administración sistémica a individuos que padecen una
infección viral o a individuos propensos a infecciones virales de
una cantidad eficaz para combatir las condiciones asociadas con la
infección viral, en particular la infección por RSV.
La presente invención se refiere también al uso
de los presentes compuestos o cualquier subgrupo de los mismos en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención
de infecciones virales, particularmente infección por RSV.
La presente invención se refiere adicionalmente
a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente
infectado por un virus, o que se halla en riesgo de ser infectado
por un virus, en particular por RSV, comprendiendo dicho método la
administración de una cantidad eficaz como antiviral de un compuesto
de fórmula (I), como se especifica en esta memoria, o de un
compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula
(I), como se especifican en esta memoria.
En general se contempla que una cantidad diaria
eficaz como antiviral sería de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso
corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso
corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como
dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo
del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosis
unitaria, conteniendo, por ejemplo, 1 a 1000 mg, y en particular 5
a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
La dosis y frecuencia exactas de administración
dependen del compuesto particular de forma (I) utilizado, de la
condición particular que se esté tratando, la gravedad de la
condición que se esté tratando, la edad, peso, sexo, gravedad del
trastorno y condición física general del paciente particular, así
como de otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como
es bien conocido por los expertos en la técnica. Adicionalmente, es
evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o
aumentarse dependiendo de la respuesta del individuo tratado y/o
dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos
de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria eficaz
mencionados anteriormente en esta memoria son por consiguiente
únicamente líneas orientativas.
Asimismo, la combinación de otro agente
antiviral y un compuesto de fórmula (I) puede utilizarse como
medicamento. Así pues, la presente invención se refiere también a
un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b)
otro compuesto antiviral, como una preparación combinada para uso
simultáneo, separado o secuencial en tratamiento antiviral. Los
diferentes fármacos pueden combinarse en una sola preparación junto
con vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención pueden combinarse con
interferón-beta o factor de necrosis
tumoral-alfa a fin de tratar o prevenir infecciones
por RSV.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes tienen por objeto
ilustrar la presente invención y no limitarla a los mismos. Los
términos "compuesto 1", "compuesto 4", etc. utilizados en
estos ejemplos hacen referencia a los mismos compuestos en las
tablas.
Los compuestos se analizaron por LC/MS
utilizando uno de los métodos siguientes:
LCT: Ionización por pulverización
electrónica en modo positivo, modo de escaneo de 100 a 900 amu;
Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 \mum, 3,9 x 150 mm); caudal
1 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 85% acetato
de amonio 6,5 mM + 15% acetonitrilo; fase móvil B: 20% acetato de
amonio 6,5 mM + 80% acetonitrilo) para ejecutar un gradiente desde
100% A durante 3 min a 100% B en 5 min, 100% B durante 6 min a 100%
A en 3 min, y equilibrar de nuevo con 100% A durante 3 min).
ZO: Ionización por pulverización
electrónica en ambos modos positivo y negativo (pulsantes) con
escaneo desde 100 a 1000 amu; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5
\mum, 3,9 x 150 mm); caudal 1 ml/min. Se emplearon dos fases
móviles (fase móvil A: 85% acetato de amonio 6,5 mM + 15%
acetonitrilo; fase móvil B: 20% acetato de amonio 6,5 mM + 80%
acetonitrilo) para ejecutar una condición de gradiente desde 100% A
durante 3 min a 100% B en 5 min, 100% B durante 6 min a 100% A en 3
min, y equilibrar de nuevo con 100% A durante 3 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
Una mezcla de a-1 (0,0268 mol),
a-2 (0,0321 mol) y carbonato de potasio (0,0938 mol)
en dimetilformamida (100 ml) se agitó a 70ºC durante 12 horas. Se
evaporó el disolvente. El residuo se recogió en
2-propanona. El precipitado se filtró. Se evaporó
el disolvente de las aguas madres. El residuo (13,6 g) se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/0,5;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 6,2 g de una mezcla de
a-3 y a-4 (50/50) (rendimiento
global 71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,0367
mol) poco a poco a 0ºC a una mezcla de a-3 y
a-4 (0,0184 mol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml)
en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó a 5ºC durante 30
minutos, y luego a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se
añadieron gota a gota acetato de etilo (5 ml) y a continuación agua
(5 ml) a 0ºC. La mezcla se filtró sobre Celita. Se lavó la Celita
con THF y luego con agua. El filtrado se extrajo con una solución
de CH_{2}Cl_{2} con 10% de metanol. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo (5
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/0,5;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el disolvente, obteniéndose 1,45 g de a-5
(28%, punto de fusión: >250ºC) y 1,4 g de a-6
(27%, punto de fusión: 222ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió MnO_{2} (10 g) a una mezcla de
a-5 (0,0035 mol) en CH_{2}Cl_{2}/THF (50 ml,
50/50) y metanol (5 ml). La reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 horas, y se filtró luego sobre Celita. Se lavó
la Celita con CH_{2}Cl_{2}/metanol (90/10). Se evaporó el
filtrado, obteniéndose 0,6 g de a-7 (60%). Este
producto se utilizó directamente en el paso de reacción
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto intermedio se preparó
análogamente al procedimiento para la preparación del compuesto
intermedio a-7.
Variante 1: Se añadió
meta-metilanilina (0,0017 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla de a-7 (0,0017
mol) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos. Se añadieron a la temperatura ambiente
ácido acético (0,5 ml) y NaBH_{3}CN (0,0017 mol). La mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas, se
vertió en agua saturada con K_{2}CO_{3} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,45 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
90/10/0,5; 15-35 \mum). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,26 g,
40%) se cristalizó en 2-propanona/dietil-éter. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,195
g (30%, compuesto 1, punto de fusión: 234ºC) de
2-[2-amino-6-(m-tolilamino-metil)-benzo-imidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol.
Variante 2: Una mezcla de
a-7 (0,001 mol),
meta-(OCF_{3})-anilina (0,0015 mol),
ciano-borohidruro soportado (0,0021 mol) y ácido
acético (6 gotas) en metanol se agitó a la temperatura ambiente
durante 48 horas, y se filtró luego. El filtrado se evaporó. El
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/metanol. La capa orgánica se
lavó con una solución de K_{2}CO_{3} al 10%, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,42 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
93/7/0,5; 15-35 \mum). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,15 g,
32%) se cristalizó en CH_{3}CN/metanol. El precipitado se separó
por filtración y se secó, obteniéndose 0,085 g (18%, compuesto 4,
punto de fusión: 156ºC) de
2-{2-amino-6-[(3-trifluorometoxi-fenilamino)-metil]-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol.
Variante 3: Se añadió
orto-metilanilina (0,000265 mol) a una
solución de a-7 (0,000177 mol) en metanol (7 ml).
Se añadieron luego ácido acético (3 gotas) y cianoborohidruro sobre
soporte sólido (0,000265 mol). La reacción se llevó a cabo a la
temperatura ambiente durante 48 h. El reactivo soportado se separó
por filtración. Se añadió trietilamina (0,2 ml) al filtrado. Se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0,5; 10 \mum). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,050 g, 65%) se cristalizó en diisopropil-éter. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,027 g
(35%, compuesto 8, punto de fusión: 120ºC) de la sal del ácido
acético de
2-[2-amino-6-(o-tolilamino-metil)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota SOCl_{2} (0,0021 mol) a
5ºC a una solución de b-1 (0,0014 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezclase se agitó a la temperatura
ambiente durante 4 horas. Se filtró el precipitado, se lavó con
CH_{2}Cl_{2}, a continuación con diisopropil-éter y se secó,
obteniéndose 0,49 g de b-2 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Variante 1: Una mezcla de
b-2 (0,0008 mol),
(N-etanol)-meta-metilanilina
(0,0013 mol) y carbonato de potasio (0,003 mol) en dimetilformamida
(5 ml) se agitó a 100ºC durante 12 horas, se vertió en agua y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,4 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0,5;
15-35 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,13 g, 35%) se cristalizó en
metanol. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,06 g (16%), compuesto 129, punto de fusión: 210ºC) de
2-(2-amino-6-{[(2-hidroxi-etil)-m-tolil-amino]-metil}-benzoimidazol-1-il-metil)-6-metil-piridin-3-ol.
\newpage
Variante 2:
- a)
- Se añadieron éster etílico del ácido 3-bromo-butírico (0,029 mol) y trietilamina (0,0436 mol) a una solución de 3-bromo-anilina (0,029 mol) en tolueno (50 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 12 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano:AcOEt 80/20; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5 g de éster etílico del ácido 4-(3-bromo-fenilamino)-butírico (60%, punto de fusión: 65ºC).
- b)
- Se añadió gota a gota éster etílico del ácido 4-(3-bromo-fenilamino)butírico (0,00524 mol) en tetrahidrofurano (15 ml) a una suspensión de LiAlH_{4} (0,00786 mol) en tetrahidrofurano (15 ml) a 5ºC en corriente de N_{2}. La reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadieron cuidadosamente acetato de etilo y agua. La reacción se extrajo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/metanol (90/10). Se separó la capa orgánica, se secó (sobre MgSO_{4}) y se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,3; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,76 g de 4-(3-bromofenilamino)-butan-1-ol (60%).
- c)
- Se sintetizó 2-(2-amino-6-{[(3-bromo-fenil)-(4-hi-droxibutil)-amino]-metil}-benzoimidazol-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ol (compuesto 139, punto de fusión: 120ºC, goma) a partir de 4-(3-bromo-fenilamino)-butan-1-ol de manera análoga al procedimiento descrito en la variante 1 para la síntesis de los compuestos b-3.
Variante 3:
- a)
- Una mezcla de éster etílico del ácido 3-(3-bromo-anilina)-propiónico (0,0037 mol) y una solución saturada de NH_{3} en metanol (15 ml) se calentó a 80ºC en un aparato PARR durante 12 horas. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano:acetato de etilo 80/20; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,75 g de 3-(3-bromo-fenilamino)propionamida (83%).
- b)
- Se sintetizó 3-[[2-amino-3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-il-metil]-(3-bromo-fenil)-amino]-propionamida (compuesto 137, punto de fusión: 245ºC) partiendo de 3-(3-bromo-fenilamino)-propionamida de una manera análoga al procedimiento descrito en la variante 1 para la síntesis de los compuestos b-3.
Variante 4:
- a)
- Se añadieron K_{2}CO_{3} (0,0109 mol) y 4-(2-cloro-etil)-morfolina (1 HCl) (0,0036 mol) a una solución de 2-etanol-anilina (0,0036 mol) en CH_{3}CN (15 ml). La reacción se agitó a 80ºC durante 24 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se lavó con CH_{3}CN. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1; 35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,7 g de 2-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-etanol (77%).
- b)
- Se sintetizó 2-(2-amino-6-{[[2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-metil}-benzo-imidazol-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ol (compuesto 160, punto de fusión: 184ºC) partiendo de 2-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-etanol de una manera análoga al procedimiento descrito en la variante 1 para la síntesis de compuestos b-3.
Variante 5:
Se añadió hidróxido de litio hidratado (0,00093
mol) a una solución de éster etílico del ácido
3-{[2-amino-3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-m-tolil-amino)-propiónico
(0,000464 mol) en una mezcla de agua (10 ml) y tetrahidrofurano (10
ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 12
horas. Se eliminó el tetrahidrofurano a presión reducida y la
solución se acidificó a pH 4 con una solución 1 N de HCl en agua.
El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, a
continuación con dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,157 g de
ácido
3-{[2-amino-3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-m-tolil-amino}-propiónico
(76%, compuesto 161, punto de fusión: 165ºC).
Variante 6:
- a)
- Una mezcla de b-2 (0,0016 mol), N-(etilamino-Boc)-meta-metilanilina (0,0016 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0048 mol) en dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80ºC durante 12 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/metanol. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,11 g (13%) de 2-{2-amino-6-[(propil-m-tolil-amino)-metil]-benzoimidazol-1-il-metil}-6-metil-piridin-3-ol (b-4).
- b)
- Una solución de HCl 5-6 N en 2-propanol (0,5 ml) se añadió a la temperatura ambiente a una mezcla de b-4 (0,0002 mol) en 2-propanol (15 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,075 g (65%, compuesto 131, punto de fusión: 200ºC) de sal de HCl de 2-(2-amino-6-{[(2-amino-etil)-m-tolil-amino]-metil}-benzoimidazol-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ol.
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Esquema
C
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el compuesto intermedio
c-2 (0,051 mol) a la temperatura ambiente a una
mezcla de compuesto intermedio c-1 (0,051 mol) y
K_{2}CO_{3} (0,053 mol) en DMF (150 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el disolvente. El
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó
con agua, se saturó con NaCl, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó el disolvente. El residuo (24 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,1;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 13,4 g de compuestos
intermedios c-3 + c-4 (63%).
Se añadió poco a poco LiAlH_{4} (0,0619 mol) a
5ºC a una mezcla de c-3 + c-4 (0,031
mol) en THF (150 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a
5ºC durante 30 minutos, y se agitó luego a la temperatura ambiente
durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml) gota a gota lentamente a
0ºC. Se añadió EtOAc (100 ml). La mezcla se filtró sobre Celita. Se
lavó la Celita con EtOAc, y a continuación con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. El residuo se
recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se lavó con
agua, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo (10,2 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,5;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose: 3 g de compuesto intermedio
c-5 (26%, punto de fusión: 216ºC) y compuesto
intermedio c-6 (20%).
Se añadió poco a poco MnO_{2} (20 g) a la
temperatura ambiente a una mezcla de c-5 (0,008 mol)
en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 4 horas, y se enfrió luego sobre Celita. Se lavó
la Celita con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (70/30). Se evaporó el
filtrado. Rendimiento: 2,65 g de compuesto intermedio
c-7 (89%, punto de fusión: 199ºC).
Este compuesto intermedio se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto intermedio
c-7.
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Esquema
D
Una mezcla de d-1 (0,0292 mol),
d-2 (0,0438 mol) y NEt_{3} (0,0584 mol) en
CH_{3}CN (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 12 h,
se enfrió luego a la temperatura ambiente y se evaporó el
disolvente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se
separó la capa orgánica, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo (12,5 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 96/4; 20-45 \mum).
Rendimiento: 2 g de compuesto intermedio d-3 (45%,
punto de fusión: 140ºC).
Una mezcla de d-3 (0,0081 mol) y
níquel Raney (3 g) en CH_{3}OH (100 ml) se hidrogenó a la
temperatura ambiente durante 2 horas, y se filtró luego sobre
Celita. Se lavó la Celita con CH_{3}OH. Se concentró el filtrado,
obteniéndose 2,9 g de compuesto intermedio d-4
(100%).
Una mezcla de b-4 (sic) (0,0083
mol) y BrCN (0,0091 mol) en EtOH (50 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 1 h, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se
evaporó el disolvente. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}.
Se lavó la capa orgánica con una solución de K_{2}CO_{3} al 10%,
se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
El residuo (3 g) se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,2 g del compuesto
intermedio d-5 (71%).
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Esquema
E
Se añadió Dibal-H (0,0255 mol) a
-35ºC a una mezcla de éster etílico del ácido
3-(4-metil-2-nitro-fenil)-acrílico
(0,0085 mol) en THF (80 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó a -35ºC durante 15 minutos. Se añadió gota a gota
agua (20 ml) a -35ºC en corriente de N_{2}. La mezcla
se evaporó a la mitad de su volumen. Se añadió CH_{2}Cl_{2}. Se
filtró la mezcla sobre Celita. Se lavó la Celita con
CH_{2}Cl_{2}. El precipitado se lavó con agua. La capa orgánica
se separó, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 2 g de
3-(4-metil-2-nitro-fenil)-prop-2-en-1-ol
(e-2) (100%).
Una mezcla de
3-(4-metil-2-nitro-fenil)-prop-2-en-1-ol
(e-2) (0,0085 mol) y níquel Raney (1,6 g) en MeOH
(30 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente durante 2 horas a
una presión de 3 bar, y se filtró luego sobre Celita. La Celita se
lavó con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. Rendimiento: 1,7 g de
3-(2-amino-4-metil-fenil)propan-1-ol
(e-3) (86%, punto de fusión: 65ºC).
Se añadieron AcOH (10 gotas) y a continuación
BH_{3}CN sobre soporte sólido (0,007 mol) a la temperatura
ambiente a una mezcla de e-4 (0,0035 mol) y
3-(2-amino-4-metil-fenil)-propan-1-ol
(e-3) (0,0052 mol) en MeOH (50 ml). La mezcla se
filtró, y se lavó luego con CH_{3}OH. El filtrado se evaporó. El
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica
se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (sobre MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo (2,7 g)
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 1,3 g (71%). Esta fracción se cristalizó en
2-propanona/dietil-éter. El precipitado se separó
por filtración y se secó. Rendimiento: 0,026 g de compuesto
intermedio e-5 (compuesto 128, punto de fusión:
129ºC).
Una mezcla de e-5 (0,0024 mol) y
Pd/C (0,3 g) en CH_{3}OH (60 ml) se hidrogenó a la temperatura
ambiente durante 1 hora y 30 minutos a presión de bar (sic), y se
filtró luego sobre Celita. Se lavó la Celita con CH_{3}OH. Se
evaporó el filtrado. El residuo (1,1 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,88 g) se cristalizó en
2-propanona/dietil-éter. El precipitado se separó
por filtración y se secó. Rendimiento: 0,735 g del compuesto final
e-6 (68%, compuesto 90, punto de fusión:
248ºC).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
F
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-bromo-1-metil-2-nitro-benceno
(f-1) (0,01134 mol) y
para-formaldehído (0,009 mol) en DMSO (5 ml)
y Triton-B (0,35 ml) se agitó a 50ºC durante 2
horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98,5/1,5; 35-70
\mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 1,18 g de
2-(4-bromo-nitro-fenil)-etanol
(f-2) (42%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-etanol
(f-2) (0,00203 mol) y níquel Raney (0,5 g) en MeOH
(20 ml) y tiofeno (0,5 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente
durante 2 horas a una presión de 3 bar, y se filtró luego sobre
Celita. La Celita se lavó con CH_{3}OH. El filtrado se concentró.
Rendimiento: 1,7 g de
2-(2-amino-4-bromo-fenil)-etanol
(f-3) (91%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el compuesto e-5.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
G
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
diisopropil-etilamina (23,5 ml) a una mezcla de
(g-1) (0,0047 mol)
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,0002 mol) y CuI
(0,0002 mol) en THF (50 ml) en corriente de N_{2}. Se añadió gota
a gota etinil-trimetil-silano
(0,0095 mol) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50ºC
durante 12 horas en corriente de N_{2}, se vertió en agua y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (sobre
MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3,1
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1 g de
compuesto intermedio e-2 (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota TiCl_{3} (0,0334 mol) a
0ºC a una mezcla de g-2 (0,0041 mol) en THF (50 ml).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se
añadió EtOAc. Se lavó la mezcla varias veces con agua, se lavó con
una solución de K_{2}CO_{3} al 10%, y finalmente con agua. Se
separó la capa orgánica, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,82 g de compuesto intermedio
g-3 (84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de g-3 (0,0022 mol) y
K_{2}CO_{3} (0,0066 mol) en CH_{3}OH (20 ml) y agua (4 ml) se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el
disolvente hasta sequedad. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. Se lavó la capa orgánica con agua, se
secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,29 g de compuesto intermedio g-4
(81%).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el compuesto c-5
(rendimiento: 33%, compuesto 92, punto de fusión: 252ºC).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
H
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de h-1 (0,0092 mol),
2-mercapto-etanol (0,0102 mol) y
K_{2}CO_{3} (0,0139 mol) en CH_{3}CN (50 ml) se agitó y se
mantuvo a reflujo durante 6 horas, se vertió luego en agua y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
(sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 2,1 g de compuesto intermedio h-2
(100%). Esta fracción se utilizó directamente en el paso de reacción
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de h-2 (0,0098 mol),
y níquel Raney (2 g) en CH_{3}OH (50 ml) se hidrogenó a la
temperatura ambiente durante 1 hora a una presión de 3 bar, y se
filtró luego sobre Celita. Se lavó la Celita con CH_{3}OH. El
filtrado se evaporó. Rendimiento: 1,5 g de compuesto intermedio
h-3 (83%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió perborato de sodio (NaBO_{3}, 0,005
mol) poco a poco a 0ºC a una mezcla de h-3 (0,0025
mol) en AcOH (5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 12 horas, se vertió en hielo, se basificó con
K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica,
se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente
hasta sequedad. El residuo (0,46 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
98/2; 10 \mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó
el disolvente. Rendimiento: 0,16 g de compuesto intermedio
h-4 (30%).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el compuesto e-6.
\newpage
Esquema
I
Una mezcla de i-1 (0,0185 mol)
en etanol (60 ml) y H_{2}SO_{4} 36 N (5 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante 24 horas. Se evaporó el disolvente. El
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. la capa orgánica se lavó
con una solución de K_{2}CO_{3} al 10% en agua, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 3,2 g de i-2 (89%). Esta fracción bruta
se utilizó directamente en el paso siguiente.
Una mezcla de i-2 (0,0144 mol) y
BrCN (0,0158 mol) en etanol (30 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo
durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en
K_{2}CO_{3} al 10% en agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}/metanol. La capa orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 2,3 g de i-3 (73%). Esta fracción bruta
se utilizó directamente en el paso siguiente.
Una mezcla de c-3 (0,0095 mol),
i-4 (0,0115 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0335 mol) en
dimetilformamida (50 ml) se agitó a 70ºC durante 12 horas, se
enfrió luego a la temperatura ambiente y se recogió en
2-propanona. El precipitado se filtró y se lavó con
2-propanona. El filtrado se evaporó. El residuo (4,5
g) se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/metanol. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,4 g de
c-5 (74%, punto de fusión > 250ºC).
Se añadió poco a poco LiAlH_{4} (0,0106 mol) a
5ºC a una mezcla de i-5 (0,0052 mol) en THF (50 ml)
en corriente de nitrógeno. La reacción se agitó a 5ºC durante 30
minutos y luego a la temperatura ambiente durante 6 horas. Se
añadió cuidadosamente agua. La mezcla se filtró a través de un taco
de Celita. El taco se lavó con agua, y a continuación con THF. El
filtrado se evaporó. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2}/metanol. Se separó la capa orgánica, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 1,7 g de i-6 (100%).
Se añadió poco a poco MnO_{2} (4 g) a la
temperatura ambiente a una mezcla de i-6 (0,0013
mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y metanol (2 ml). La reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y se filtró
luego a través de un taco de Celita. El taco se lavó con
CH_{2}Cl_{2}/metanol. El filtrado se evaporó, obteniéndose 0,5
g de i-7 (69%).
Una mezcla de i-7 (0,0006 mol),
m-metilanilina (0,0008 mol), cianoborohidruro
soportado (0,001 mol) y ácido acético (6 gotas) en metanol (20 ml)
se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, se filtró luego
y se lavó con CH_{2}Cl_{2}/metanol. El filtrado se evaporó. El
residuo (0,32 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 90/10/0,5;
10 \mul). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,054 g, 31%) se cristalizó en dietil-éter.
El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose
0,036 g (21%) de
2-[2-amino-4-metil-6-(m-tolilamino-metil)-benzoimidazol-1-il-metil]-6-metil-piridin-3-ol.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
J
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota fosfonato de
dietilcianometilo (0,0021 mol) a 5ºC a una solución de NaH (0,0043
mol) en THF (10 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó a
5ºC durante 30 minutos en corriente de nitrógeno. Se añadió poco a
poco j-1 (0,0007 mol). La mezcla se agitó a 5ºC
durante 1 hora, y se agitó luego a la temperatura ambiente durante
12 horas, después de lo cual se vertió en hielo. La capa acuosa se
saturó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}/metanol. Se separó la capa orgánica, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,5 g de j-2 (100%). Este producto
bruto se utilizó directamente en el paso de reacción siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de j-2 (0,0007 mol) y
Pd/C (0,1 g) en metanol (20 ml) se hidrogenó a la temperatura
ambiente durante 12 horas a una presión de 3 bar, y se filtró luego
a través de un taco de Celita. El taco se lavó con metanol. El
filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna con gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 90/10/0,5;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (0,25 g, 100%), se cristalizó
en CH_{3}CN/diisopropil-éter. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,055 g de j-3
(25%, compuesto 198, punto de fusión: 242ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de j-3 (0,0006 mol) y
níquel Raney (0,2 g) en metanol/NH_{3} 7 N (30 ml) se hidrogenó a
la temperatura ambiente durante 12 horas a una presión de 3 bar, y
se filtró luego a través de un taco de Celita. El taco se lavó con
metanol. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en
isopropanol/HCl y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,058 g
de j-4 (22%, compuesto 196, punto de fusión:
195ºC).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
K
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de k-1 (0,031 mol),
k-2 (0,0372 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0183 mol) en
dimetilformamida (150 ml) se agitó a 70ºC durante 24 horas. Se
evaporó el disolvente. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. la
capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (12 g) se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 90/10/0,5;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente. El residuo (6,8 g, 78%) se cristalizó en
CH_{3}CN/diisopropil-éter. El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 0,506 g de k-3 (compuesto
199, punto de fusión: > 260ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
L
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota bromobenceno (0,0026 mol)
a una mezcla de magnesio (0,0026 mol) en THF (3 ml) en corriente de
nitrógeno. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente en corriente
de nitrógeno hasta que desapareció el magnesio. Se añadió poco a
poco l-1 (0,0002 mol). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gota a gota una
solución de NH_{4}Cl al 10% en agua (3 ml), a 0ºC. La mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. se separó la capa orgánica, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 90/10/0,5;
5 \mul). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,035 g de l-2 (compuesto
197, 36%).
\newpage
Esquema
M
Se añadió m-2 (0,0368 mol) a una
mezcla de m-1 (0,03 mol) y K_{2}CO_{3} (0,107
mol) en CH_{3}CN (200 ml). La reacción se agitó y se calentó a
reflujo durante 12 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en CH_{2}Cl_{2}. la capa orgánica se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 15,5 g de una mezcla de m-3
y m-4 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de m-3 y
m-4 (0,03 mol) y níquel Raney (11 g) en metanol (200
ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente durante 1 hora a una
presión de 3 bar, y se filtró luego a través de un taco de Celita.
El taco se lavó con metanol. El filtrado se evaporó. El residuo (12
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 97/3/0,1;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 5 g de m-5
(48%) y 4,8 g de m-6 (45%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido benzoico (0,0005 mol) a la
temperatura ambiente a una mezcla de m-5 (0,0005
mol) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-dietilcarbodiimida
(0,0006 mol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 12 horas y se vertió en agua. Se separó
la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó el disolvente, obteniéndose: 0,27 g de m-7
(100%). El compuesto bruto se utilizó en el paso de reacción
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de m-7 (0,0005 mol) y
Pd/C (0,05 g) en metanol (30 ml) se hidrogenó a la temperatura
ambiente durante 8 horas a una presión de 5 bar, y se filtró luego
a través de un taco de Celita. El taco se lavó con metanol. El
filtrado se evaporó. El residuo (0,42 g) se purificó por
cromatografía en columna (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 95/5/0,5; 10 \mul). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,09 g, 43%) se cristalizó en etanol. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,057 g de
m-8 (27%, compuesto 198, punto de fusión: >
250ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
N
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de n-1 (0,0708 mol),
n-2 (0,077 mol) y K_{2}CO_{3} (0,02455 mol) en
dimetilformamida (130 ml) se agitó a 70ºC durante 24 horas. Se
evaporó el disolvente. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}. Se
lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en
acetona. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 16,2 g de una mezcla de n-3 y
n-4 (74%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió poco a poco LiAlH_{4} (0,052 mol) a
5ºC a una mezcla de n-5 y n-6 (0,026
mol) en THF (160 ml) en corriente de nitrógeno. La reacción se
agitó a 5ºC durante 2 horas. Se añadieron cuidadosamente acetato de
etilo y agua. La mezcla se filtró a través de un taco de Celita. El
taco se lavó con agua, y a continuación con THF. El filtrado se
evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/metanol. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 13 g de la mezcla de
n-5 y n-6 (92%). Se separaron los
dos compuestos por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 90/10/0,5; 10
\mum).
\newpage
Se añadió MnO_{2} (36 g) a una mezcla de
n-5 (0,014 mol) en CH_{2}Cl_{2}/THF (400 ml) y
metanol (20 ml). La reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 horas, y se filtró luego a través de un taco de Celita.
El taco se lavó con CH_{2}Cl_{2}/metanol. El filtrado se
evaporó, obteniéndose 3,5 g de n-7 (93%). Este
producto se utilizó directamente en el paso de reacción
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota fosfonato de
dietilcianometilo (0,0033 mol) a 5ºC a una mezcla de NaH (0,0011
mol) en THF (15 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla se agitó a
5ºC durante 30 minutos en corriente de nitrógeno. Se añadió gota a
gota una solución de n-7 (0,0011 mol) en THF (15 ml)
a 5ºC. La reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora, y luego a la
temperatura ambiente durante 2 horas, y se vertió en agua. La capa
acuosa se saturó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con acetato de
etilo/metanol. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1 g de
n-9 (100%, compuesto 189, punto de fusión: >
250ºC, mezcla E/Z (90/10)).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de n-9 (0,0007 mol) y
Pd/C (0,1 g) en metanol (15 ml) se hidrogenó a la temperatura
ambiente durante 12 horas a una presión de 3 bar, y se filtró luego
a través de un taco de Celita. El taco se lavó con metanol. El
filtrado se evaporó, proporcionando 0,2 g de n-10
(91%). Este producto bruto se utilizó directamente en el paso de
reacción siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de n-10 (0,0006 mol)
y níquel Raney (0,2 g) en metanol/NH_{3} 7N (20 ml) se hidrogenó a
la temperatura ambiente durante 4 horas a una presión de 3 bar, y
se filtró luego a través de un taco de Celita. El taco se lavó con
metanol. El filtrado se evaporó. El residuo (0,33 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/metanol/NH_{4}OH 85/14/1; 15-35
\mum), obteniéndose 0,128 g de la base libre de
n-11 (72%). El compuesto se disolvió en CH_{3}CN y
se convirtió en la sal del ácido etanodioico. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,031 g de
n-11 (10%, compuesto 188, punto de fusión:
205ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
O
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
meta-cloroanilina (0,000224 mol) a una
solución de o-1 (0,187 mmol) en metanol (5 ml). Se
añadieron luego ácido acético (1 gota) y cianoborohidruro sobre
soporte sólido (0,224 mmol). La reacción se llevó a cabo a la
temperatura ambiente durante 48 horas. El reactivo soportado se
separó por filtración. Se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0,5, 10 \mul). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 0,044 g (62%; compuesto 186) de
2-{6-[(3-cloro-fenilamino)-metil]-benzo-imidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
P
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto intermedio p-3 se
preparó a partir de p-1 y p-2 (que
es idéntico a k-2) siguiendo los mismos
procedimientos que para la preparación de k-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió poco a poco LiAlH_{4} (0,0198 mol) a
una solución de p-3 y p-4 (0,00494
mol; compuestos intermedios preparados análogamente a los
compuestos intermedios c-3 y c-4) en
tetrahidrofurano (50 ml) a 5ºC en corriente de N_{2}. La reacción
se agitó a 5ºC durante 0,5 horas y luego a 40ºC durante 12 horas. La
reacción se enfrió a 5ºC y se añadieron gota a gota acetato de
etilo y agua muy cuidadosamente. La solución se filtró a través de
Celita. El taco se lavó con agua y tetrahidrofurano. La solución se
saturó con polvo de K_{2}CO_{3} y se extrajo con una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/metanol (90/10). La capa orgánica se separó, se
secó (sobre MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad. Los dos
isómeros se aislaron por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,21 g de p-5
(14%, punto de fusión: > 260ºC) y 0,35 g de p-6
(24%, punto de fusión: > 260ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó sal hidrocloruro de
2-(6-clorometil-2-metilamino-benzoimidazol-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ol
(preparada análogamente a la preparación del compuesto intermedio
b-2) como material de partida para preparar
2-(6-{[(2-hidroxietil)-m-tolilamino]-metil}-2-metilamino-benzoimidazol-1-ilmetil)-6-metilpiridin-3-ol
(compuesto 188, punto de fusión: 204ºC) de manera análoga a la
preparación de los compuestos de fórmula b-3.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Q
Estos compuestos intermedios se sintetizaron
análogamente al procedimiento descrito para los compuestos
intermedios c-5 y c-6. La
separación de los dos isómeros se realizó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/0,5;
15-40 \mum). Las fracciones puras se recogieron y
se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,43 g de
(2-amino-3-quinolin-8-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-il)-metanol
(q-5, 18%, compuesto 222, punto de fusión: 230ºC) y
0,24 g de
(2-amino-1-quinolin-8-ilmetil-1H-benzoimidazol-5-il)-metanol
(q-6, compuesto 224, 10%, punto de fusión: >
260ºC).
Se utilizó sal hidrocloruro de
6-clorometil-1-quinolin-8-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-ilamina
(preparada análogamente a la preparación del compuesto intermedio
d-2) como material de partida para preparar
3-[(2-amino-3-quinolinil-8-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-ilmetil)-m-tolil-amino]-propan-1-ol
(compuesto 222, punto de fusión 191ºC) de manera análoga a la
preparación de los compuestos de fórmula d-3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
R
Una mezcla de
2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinoxalina
(0,0198 mol), NBS (0,0198 mol) y peróxido de benzoílo (0,0017 mol)
en CCl_{4} (237 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 30
minutos, y se filtró luego. El filtrado se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 y 95/5; 35-70
\mum). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. Rendimiento: 2,61 g del compuesto intermedio
r-2 (55%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
S
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió poco a poco NaH (0,054 mol) a 5ºC en
corriente de N_{2} a una mezcla de éster etílico del ácido
1H-benzoimidazol-4-carboxílico
(0,045 mol) en DMF (50 ml). La mezcla se agitó a 0ºC en corriente de
N_{2} durante 1 hora. Se añadió gota a gota CH_{3}I (0,045 mol)
a 0ºC en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente en corriente de N_{2} durante 2 horas, se hidrolizó con
agua y hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
separó, se lavó varias veces con H_{2}O, se secó (sobre
MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (10,5
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3; 20-45
\mum). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus
disolventes. Rendimiento: 7 g de compuesto intermedio
s-2 (76%, punto de fusión: 86ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió poco a poco LiAlH_{4} (0,0342
mol) a 0ºC en corriente de N_{2} en THF (100 ml). Se añadió gota
a gota una solución de s-2 (0,0342 mol) en una
pequeña cantidad de THF, a 0ºC en corriente de N_{2}. La mezcla
se agitó a 0ºC durante 2 horas, se hidrolizó con EtOAc y H_{2}O,
se decantó y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se
lavó con H_{2}O, se secó (sobre MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo (4,3 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones deseadas
y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,6 g de compuesto
intermedio s-3 (47%, punto de fusión 116ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota SOCl_{2} (0,0222 mol) a
5ºC a una solución de s-3 (0,0148 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas, se vertió en hielo, se basificó con
K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (sobre MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,8 g de
compuesto intermedio s-4 (100%). El producto se
utilizó sin purificación ulterior.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
T
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de t-1 (0,005 mol),
t-2 (0,0059 mol) y K_{2}CO_{3} (0,0074 mol) en
DMF (25 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas, se
vertió en hielo, se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (sobre
MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta sequedad.
El residuo (2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
89/10/0,1; 15-40 \mul). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 1,285 g
de la mezcla t-3 + t-4 (50/50,
70%).
Se añadió poco a poco LiAlH_{4} (0,007 mol) a
una mezcla de t-3 + t-4 (0,0035 mol)
en THF (30 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a 5ºC
durante 30 minutos en corriente de N_{2}, y se agitó luego a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml). La
mezcla se filtró sobre Celita. La Celita se lavó con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (50/50). Se evaporó el filtrado. El
residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 88/12/1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones y se
evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,15 g de t-5
(13%) y 0,115 g de t-6 (10%).
Una mezcla de t-5 (0,0004 mol) y
MnO_{2} (1,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 4 horas, y se filtró luego sobre
Celita. La Celita se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el
filtrado. El residuo (0,16 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,5; 10 \mum). Las
fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente,
obteniéndose: 0,059 g de t-7 (40%).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
U
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de u-1 (0,0001 mol),
u-2 (0,0002 mol), BH_{3}CN- sobre
soporte sólido (0,0002 mol) y CH_{3}COOH (3 gotas) en CH_{3}OH
(10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se
evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La mezcla se basificó con
K_{2}CO_{3} al 10%, se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó
(sobre MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente hasta
sequedad. El residuo se cristalizó en
2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0,042 g de
u-3 (49%, compuesto 206, punto de fusión:
165ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
V
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de compuestos intermedios
v-3 + v-4 (50/50, 93%, punto de
fusión: 144ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento
descrito para la mezcla de compuestos intermedios
t-3 + t-4.
Los compuesto v-5 (33%,
compuesto 223, punto de fusión: 258ºC) y v-6 (35%,
punto de fusión: 260ºC) se sintetizaron de acuerdo con el
procedimiento descrito para los compuestos intermedios
t-5 y t-6.
El compuesto v-7 (81%) se
sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto
intermedio t-7.
El compuesto final v-9 (28%,
compuesto 211, punto de fusión: 174ºC) se sintetizó de acuerdo con
el procedimiento descrito para el compuesto final
u-3.
Esquema
W
El compuesto intermedio w-2 es
idéntico al compuesto q-2.
La mezcla de compuestos intermedios
w-3 + w-4 (50/50, 32%) se sintetizó
de acuerdo con el procedimiento descrito para la mezcla de
compuestos intermedios t-3 +
t-4.
Los compuestos intermedios w-5
(18%, punto de fusión: 230ºC) y w-6 (10%, punto de
fusión: >260ºC) se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento
descrito para los compuestos intermedios t-5 y
t-6.
El compuesto intermedio w-7
(81%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el
compuesto intermedio t-7.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
X
El compuesto final x-2 (26%,
compuesto 214, punto de fusión: 194ºC) se sintetizó de acuerdo con
el procedimiento descrito para el compuesto final
u-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Y
La mezcla de compuestos intermedios
y-3 e y-4 (50/50, 57%) se sintetizó
de acuerdo con el procedimiento descrito para la mezcla de
compuestos intermedios t-3 y
t-4.
Los compuestos intermedios y-5
(12%) e y-6 (9%) se sintetizaron de acuerdo con el
procedimiento descrito para los compuestos intermedios
t-5 y t-6.
El compuesto intermedio y-7
(91%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el
compuesto intermedio t-7.
El compuesto intermedio y-9
(30%, compuesto 209, punto de fusión: 212ºC) se sintetizó de acuerdo
con el procedimiento descrito para los compuestos finales
u-3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
Z
La mezcla de compuestos intermedios
z-3 + z-4 (50/50, 40%) se sintetizó
de acuerdo con el procedimiento descrito para la mezcla de
compuestos intermedios t-3 +
t-4.
Los compuestos intermedios z-5
(18%, compuesto 226, punto de fusión: 221ºC) y z-6
(16%, compuesto 227, punto de fusión: 230ºC) se han sintetizado de
acuerdo con el procedimiento descrito para los compuestos
intermedios t-5 y t-6.
El compuesto intermedio z-7
(80%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el
compuesto intermedio t-7.
El compuesto final z-10 (48%,
compuesto 212, punto de fusión: 158ºC) se sintetizó de acuerdo con
el procedimiento descrito para los compuestos finales
u-3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
AA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de compuestos intermedios
aa-3 + aa-4 (50/50, 35%) se
sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la mezcla
de compuestos intermedios t-3 +
t-4.
Los compuestos intermedios aa-5
(24%) y aa-6 (18%) se han sintetizado de acuerdo con
el procedimiento descrito para los compuestos intermedios
t-5 y t-6.
El compuesto intermedio aa-7
(100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el
compuesto intermedio t-7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
AB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final ab-3 (43%,
compuesto 217, punto de fusión: 175ºC) se sintetizó de acuerdo con
el procedimiento descrito para los compuestos finales
u-3.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
AC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de compuestos intermedios
ac-3 + ac-4 (50/50, 46%, punto de
fusión: 193ºC) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento
descrito para la mezcla de compuestos intermedios
t-3 + t-4.
Los compuestos intermedios ac-5
(33%, compuesto 236, punto de fusión: 202ºC) y ac-6
(21%, compuesto 237, punto de fusión > 260ºC) se han sintetizado
de acuerdo con el procedimiento descrito para los compuestos
intermedios t-5 y t-6.
El compuesto intermedio ac-7
(100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el
compuesto intermedio t-7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
AD
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto final ad-2 (46%,
compuesto 219, punto de fusión: 179ºC) se sintetizó de acuerdo con
el procedimiento descrito para los compuestos finales
o-5.
Los compuestos enumerados en las tablas
siguientes se prepararon análogamente a uno de los esquemas de
síntesis ejemplificados anteriormente. Las tablas incluyen datos
fisicoquímicos tales como datos de espectros de masas (MH+) y/o
punto de fusión. Cualquier radical representado en estas tablas está
unido al resto de la molécula por el enlace "abierto", es
decir el enlace que por uno de los lados no tiene radical
alguno).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto preparado de acuerdo
con el esquema
E
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de protección contra la
citopatología usada por virus (actividad antiviral o CE_{50})
alcanzado por los compuestos testados y su citotoxicidad
(CC_{50}) se calculan ambos a partir de curvas
dosis-respuesta. La selectividad del efecto
antiviral se representa por el índice de selectividad (SI) calculado
dividiendo la CC_{50} (dosis citotóxica para 50% de las células)
por la CE_{50} (actividad antiviral para 50% de las células). Las
tablas de la parte experimental anterior indican la categoría a la
que pertenece cada uno de los compuestos preparados: Los compuestos
pertenecientes a la categoría de actividad "A" tienen un
pCE_{50} (-log de CE_{50} cuando se expresa en unidades
molares) igual a o mayor que 7. Los compuestos pertenecientes a la
categoría de actividad "B" tienen un valor pCE_{50} entre 6 y
7. Los compuestos pertenecientes a la categoría de actividad
"C" tienen un valor pCE_{50} igual a o menor que 6.
Se utilizaron ensayos colorimétricos automáticos
basados en tetrazolio para la determinación de los valores
CE_{50} y CC_{50} de los compuestos de test. Cápsulas de
microtitulación de plástico con 96 pocillos y fondo plano se
llenaron con 180 \mul de Medio Basal de Eagle, complementado con
5% de FCS (0% para FLU) y tampón Hepes 20 mM. Subsiguientemente, se
añadieron soluciones stock (7,8 x concentración final de test) de
los compuestos en volúmenes de 45 \mul a una serie de pocillos
triplicados a fin de permitir una evaluación simultánea de sus
efectos sobre las células infectadas con virus y falsamente
infectadas. Se realizaron 5 diluciones al quíntuplo directamente en
las cápsulas de microtitulación utilizando un sistema robot. Se
incluyeron en cada test controles de virus sin tratar, y controles
de células HeLa. Se añadieron aproximadamente 100 TCID_{50} de
Virus Respiratorio Sincitial a dos de las tres filas en un volumen
de 50 \mul. Se añadió el mismo volumen de medio a la tercera fila
para medir la citotoxicidad de los compuestos a las mismas
concentraciones que las utilizadas para medir la actividad
antiviral. Después de dos horas de incubación, se añadió una
suspensión (4 x 10^{5} células/ml) de células HeLa a todos los
pocillos en un volumen de 50 \mul. Los cultivos se incubaron a
37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2}. Siete días después de la
infección, se examinaron espectrofotométricamente la citotoxicidad
y la actividad antiviral. Se añadieron a cada pocillo de la cápsula
de microtitulación 25 \mul de una solución de MTT (bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio).
Las cápsulas se incubaron luego a 37ºC durante 2 horas, después de
lo cual se retiró el medio de cada copa. La solubilización de los
cristales de formazano se consiguió por adición de 100 \mul de
2-propanol. La disolución completa de los cristales
de formazano se obtuvo después que las cápsulas se hubieron puesto
sobre un agitador de sacudidas de placas durante 10 min.
Finalmente, se leyeron las absorbancias en un fotómetro de 8 canales
controlado por ordenador (Multiskan MCC, Flow Laboratories) a dos
longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm
se sustrajo automáticamente de la absorbancia a 540 nm, a fin de
eliminar los efectos de la absorción inespecífica.
El porcentaje de protección contra la
citopatología causada por virus (actividad antiviral o CE_{50})
alcanzado por los compuestos de test y su citotoxicidad (CC_{50})
se calcularon ambos a partir de curvas
dosis-respuesta. La selectividad del efecto
antiviral se representa por el índice de selectividad (SI),
calculado dividiendo la CC_{50} (dosis citotóxica para 50% de las
células) por el valor CE_{50} (actividad antiviral para 50% de
las células).
Claims (21)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
o
un N-óxido, sal de adición,
complejo metálico o una forma estereoquímicamente isómera del
mismo;
en donde
- G
- es un enlace directo o alcanodiílo C_{1-10} sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes constituidos por hidroxi, alquiloxiC_{1-6}, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, Ar^{1}alquiltio C_{1-6}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- o Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es Ar^{1} o un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo-[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]-piridinilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo o un radical de fórmula
- \quad
- en donde cada uno de dichos heterociclos monocíclicos o bicíclicos puede estar sustituido opcionalmente con 1 o en caso posible más, tal como 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes constituidos por halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquiloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquiloxiC_{1-6}alquiloC_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquiloC_{1-6}, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})amino, mono- o di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, polihaloalquiloC_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilC_{1-6}-SO_{2}-NR^{5c}-, Ar^{1}-SO_{2}-NR^{5c}, alquiloxicarboniloC_{1-6}, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, y mono- o di(alquilC_{1-6})amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-;
cada m es independientemente 1 ó 2;
cada p es independientemente 1 ó 2;
cada t es independientemente 0, 1 ó 2;
Q es hidrógeno, amino o mono- o
di(alquilC_{1-4} amino;
- R^{2b}
- es hidrógeno, alquiloC_{1-6} o halógeno;
- R^{3b}
- es hidrógeno, alquiloC_{1-6} o halógeno;
- R^{4a}
- se selecciona del grupo de sustituyentes constituidos por hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{2} alquiloC_{1-6}, (Ar^{2})(hidroxi)alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, mono- y di-(alquiloxiC_{1-6})alquiloC_{1-6}, (hidroxialquilC_{1-6})oxialquiloC_{1-6}, Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6}, dihidroxialquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-6})-(hidroxi)alquiloC_{1-6}, (Ar^{1}alquiloxiC_{1-6})(hidroxi)alquiloC_{1-6}, Ar^{1} oxi-alquiloC_{1-6}, (Ar^{1} oxi)(hidroxi)-alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, carboxilalquiloC_{1-6}, alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})amino-carbonilalquiloC_{1-6}, alquilcarbonilC_{1-6} alquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-4})_{2}-P(=O)-alquiloC_{1-6}, (alquiloxiC_{1-4})_{2} P-(=O)-O-alquiloC_{1-6}, aminosulfonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminosulfonil-alquiloC_{1-6}, alquilcarboniloC_{1-6}, Ar^{2} carbonilo, Het-carbonilo, Ar^{2} alquilcarboniloC_{1-6}, Het-alquilcarboniloC_{1-6}, alquilsulfoniloC_{1-6}, aminosulfonilo, mono- y di(alquilC_{1-6})aminosulfonilo, Ar^{2} sulfonilo, Ar^{2} alquilsulfoniloC_{1-6}, Ar^{2}, Het, Het-sulfonilo, Het-alquilsulfoniloC_{1-6};
R^{5c} y R^{5d} pueden ser
iguales o pueden ser diferentes uno con relación al otro, y cada uno
de ellos es independientemente hidrógeno o
alquiloC_{1-6};
o
R^{5c} y R^{5d}, considerados
juntos, pueden formar un radical bivalente de fórmula
-(CH_{2})_{s}- en donde s es 4 ó
5;
- R^{6a}
- es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{1}alquiloC_{1-6}, alquilcarboniloC_{1-6}, Ar^{1} carbonilo, Ar^{1}alquilcarboniloC_{1-6}, alquilsulfoniloC_{1-6}, Ar^{1} sulfonilo, Ar^{1}alquilsulfon-iloC_{1-6}, alquiloxiC_{1-6} alquiloC_{1-6}, aminoalquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, (carboxil)-alquiloC_{1-6}, (alquiloxicarbonilC_{1-6})-alquiloC_{1-6}, aminocarbonilalquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminocarbonilalquiloC_{1-6}, aminosulfonil-alquiloC_{1-6}, mono- y di(alquilC_{1-6})aminosulfonil-alquiloC_{1-6}, Het, Het-alquiloC_{1-6}, Het-carbonilo, Het-sulfonilo, Het-alquilcarboniloC_{1-6};
- R^{6b}
- es hidrógeno, alquiloC_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquiloC_{1-6};
- R^{6c}
- es alquiloC_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{1}alquiloC_{1-6};
- Alk
- es alcanodiílo C_{1-6};
R^{9}, R^{10}, R^{11} se
seleccionan cada uno independientemente de halo, ciano,
alquiloC_{1-6},
Het-alquiloC_{1-6},
Ar^{1}-alquiloC_{1-6},
cianoalquiloC_{1-6},
alqueniloC_{2-6},
cianoalqueniloC_{2-6},
R^{6b}-O-alqueniloC_{3-6},
alquiniloC_{2-6},
cianoalquiniloC_{2-6},
R^{6b}-O-alquiniloC_{3-6},
Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-,
R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-,
R^{6c}-SO_{2}-,
R^{6b}-O-alquilC_{1-6}-SO_{2}-,
-N(R^{6a}R^{6b}),
polihaloalquiloC_{1-6},
polihaloalquiloxiC_{1-6}, polihaloalquiltio
C_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-,
R^{6b}-O-C(=O)-,
N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-,
R^{6b}-O-alquiloC_{1-6},
R^{6b}-S-alquiloC_{1-6},
R^{6c}-S(=O)_{2}-alquiloC_{1-6},
N(R^{6a}R^{6b})-alquiloC_{1-6},
R^{6c}-C(=O)-alquiloC_{1-6},
R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6},
N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-alquiloC_{1-6},
R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-,
R^{6c}-C(=O)-O-,
R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-alquiloC_{1-6},
R^{6c}-C(=O)-O-alquiloC_{1-6},
N(R^{6a}R^{6b})-S(=O)_{2}-,
H_{2}N-C(=NH)-, y R^{10} y/o R^{11} pueden ser
también
hidrógeno;
- Ar^{1}
- es fenilo o fenilo sustituido con 1 o más, tal como 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquiloC_{1-6}, hidroxialquiloC_{1-6}, polihaloalquiloC_{1-6} y alquiloxiC_{1-6};
- Ar^{2}
- es fenilo, fenilo condensado con cicloalquiloC_{5-7}, o fenilo sustituido con 1 o más, tal como 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquiloC_{1-6}, Het-alquiloC_{1-6}, Ar^{1}-alquiloC_{1-6}, cianoalquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cianoalqueniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alqueniloC_{3-6}, alquiniloC_{2-6}, cianoalquiniloC_{2-6}, R^{6b}-O-alquiniloC_{3-6}, Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-, R^{6b}-S-, R^{6c}-SO-, R^{6c}-SO_{2}-, R^{6b}-O-alquilC_{1-6}-SO_{2}-, -N(R^{6a}R^{6b}), polihalo-alquiloC_{1-6}, polihaloalquiloxiC_{1-6}, polihaloalquiltio C_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-, R^{6b}-O-C(=O)-, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-, R^{6b}-O-alquiloC_{1-10}, R^{6b}-S-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-S-(=O)_{2}-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C-(=O)-alquiloC_{1-6}, R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C-(=O)-NR^{6b}-, R^{6c}-C(=O)-O-, R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-alquiloC_{1-6}, R^{6c}-C(=O)-O-alquiloC_{1-6}, N(R^{6a}R^{6b})-S(=O)_{2}-, H_{2}N-C(=NH)-;
- Het
- es un heterociclo que se selecciona de tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, pudiendo estar cada uno de dichos heterociclos sustituido opcionalmente con oxo, amino, Ar^{1}, alquiloC_{1-4}, aminoalquiloC_{1-4}, Ar^{1}alquiloC_{1-4}, mono- o di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6}, mono- o di(alquilC_{1-6})-amino, (hidroxialquilC_{1-6})amino, y opcionalmente además con uno o dos radicales alquiloC_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual Alk es metileno.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en el cual R^{9}, R^{10}, R^{11} se
seleccionan de halo, ciano, alquiloC_{1-6},
Het-alquiloC_{1-6},
Ar^{1}-alquiloC_{1-6},
cianoalquiloC_{1-6},
alqueniloC_{2-6},
cianoalqueniloC_{2-6},
R^{6b}-O-alqueniloC_{3-6},
alquiniloC_{2-6},
cianoalquiniloC_{2-6},
R^{6b}-O-alquiniloC_{3-6},
Ar^{1}, Het, R^{6b}-O-,
R^{6b}-S-, R^{6c}-SO,
R^{6c}-SO_{2}-,
R^{6b}-O-alquilC_{1-6}-SO_{2}-,
-N(R^{6a}R^{6b}), CF_{3},
R^{6c}-C(=O)-,
R^{6b}-O-C(=O)-,
N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-,
R^{6b}-O-alquiloC_{1-6},
R^{6b}-S-alquiloC_{1-6},
R^{6c}-S(=O)_{2}-alquiloC_{1-6},
N(R^{6a}R^{6b})-alquiloC_{1-6},
R^{6c}-C(=O)-alquiloC_{1-6},
R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6},
N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-alquiloC_{1-6}
y R^{6c}-C(=O)-NR^{6b}-,
H_{2}N-C(=NH)-.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{9}, R^{10}, R^{11} se
seleccionan de alquiloC_{1-6},
Het-alquiloC_{1-6},
Ar^{1}-alquiloC_{1-6},
cianoalquiloC_{1-6},
alqueniloC_{2-6},
cianoalqueniloC_{2-6},
R^{6b}-O-alquenilo-C_{3-6},
alquiniloC_{2-6},
cianoalquiniloC_{2-6},
R^{6b}-O-alquiniloC_{3-6},
R^{6b}-O-alquiloC_{1-6},
R^{6b}-S-alquiloC_{1-6},
R^{6c}-S(=O)_{2}-alquiloC_{1-6},
N(R^{6a}R^{6b})-alquiloC_{1-6},
R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6}
y
N(R^{6a}R^{6b})-C(=O)-alquiloC_{1-6}.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{9}, R^{10}, R^{11} se
seleccionan de alquiloC_{1-6},
Het-alquiloC_{1-6},
Ar^{1}-alquiloC_{1-6},
cianoalquiloC_{1-6},
alqueniloC_{2-6},
cianoalqueniloC_{2-6},
alquiniloC_{2-6},
cianoalquiniloC_{2-6},
R^{6b}-O-alquiloC_{1-6},
amino-S(=O)_{2}-alquiloC_{1-6},
R^{6b}-O-C(=O)-alquiloC_{1-6},
amino-C(=O)-alquilo-C_{1-6},
mono- y
diamino-C(=O)-alquiloC_{1-6}.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{9}, R^{10}, R^{11} son
alquiloC_{1-6} o
R^{6b}-O-alquiloC_{1-6};
y R^{10} y/o R^{11} pueden ser también hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde G es alcanodiílo
C_{1-10}.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde G es metileno.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} es Ar^{1}, quinolinilo,
bencimidazolilo, un radical de fórmula
pirazinilo, o piridilo; o en donde
dicho Ar^{1}, quinolinilo, bencimidazolilo, o radical de fórmula
(c-4) puede estar sustituido con 1 o en caso
posible con 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo constituido por halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo,
alquiloC_{1-6},
alquiloxiC_{1-6}, alquiltio
C_{1-6},
alquiloxiC_{1-6}-alquiloC_{1-6},
Ar^{1}, Ar^{1}alquiloC_{1-6},
Ar^{1}alquiloxiC_{1-6},
hidroxialquiloC_{1-6}, mono- o
di(alquilC_{1-6})amino,
mono- o
di(alquilC_{1-6})aminoalquiloC_{1-6},
polihaloalquiloC_{1-6}, alquilcarbonilamino
C_{1-6},
alquilC_{1-6}-SO_{2}-NR^{5c}-,
Ar^{1}-SO_{2}-NR^{5c}-,
alquiloxicarboniloC_{1-6}, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, Ar^{1}alquil-oxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(alquilC_{1-6})amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; en donde cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4; cada m es independientemente 1 ó 2; Ar^{1}, R^{5c} y R^{5d} están de acuerdo con la reivindicación 1.
alquiloxicarboniloC_{1-6}, -C(=O)-NR^{5c}R^{5d}, HO(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, halo(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, alquiloxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-, Ar^{1}alquil-oxiC_{1-6}(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}- y mono- o di(alquilC_{1-6})amino(-CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-; en donde cada n es independientemente 1, 2, 3 ó 4; cada m es independientemente 1 ó 2; Ar^{1}, R^{5c} y R^{5d} están de acuerdo con la reivindicación 1.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} es fenilo sustituido
opcionalmente con uno, dos o tres radicales seleccionados del grupo
constituido por halo, hidroxi, alquiloC_{1-6},
alquil-oxiC_{1-6}; quinolinilo; un
radical (c-4) en donde m es 2, sustituido
opcionalmente con hasta dos radicales seleccionados de
alquiloC_{1-6}; bencimidazolilo sustituido
opcionalmente con alquiloC_{1-6}; piridilo
sustituido opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados de
hidroxi, halo, alquiloC_{1-6}, benciloxi y
alquiloxiC_{1-6}, pirazinilo sustituido
opcionalmente con hasta tres radicales seleccionados de
alquiloC_{1-6}; o piridilo sustituido o sustituido
opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados del grupo
constituido por halo, hidroxi, alquiloC_{1-6},
alquiloxiC_{1-6},
Ar^{1}alquiloxiC_{1-6}, y
(alquiloxiC_{1-6})-alquiloxiC_{1-6}.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} es piridilo sustituido
opcionalmente con uno o dos radicales seleccionados de hidroxilo,
alquiloC_{1-6} y
alquiloxiC_{1-6}.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} es piridilo sustituido
con hidroxi y metilo.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} es
3-hidroxi-6-metilpirid-2-ilo.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{1} es hidrógeno.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el compuesto es
2-(2-amino-6-{[2-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fenilamino]-metil}-benzoimidazol-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ol.
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el compuesto (sic)
2-(2-amino-6-{[2-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fenilamino]-metil}-benzoimidazol-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ol
y las sales de adición de ácido del mismo.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 para uso como medicamento.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
19. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, comprendiendo
dicho proceso mezclar íntimamente un vehículo farmacéuticamente
aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un
medicamento para inhibir la replicación del RSV.
21. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, comprendiendo
dicho proceso
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II-1) o (II-2) con un reactivo (III) de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (V) con un reactivo (III) obteniendo así un compuesto de fórmula (I-d-1) o (I-d-2); en donde, opcionalmente, el compuesto intermedio (v-1) o (v-2) se puede preparar por una reacción de ciclación del compuesto intermedio (IV); de acuerdo con el esquema de reacción siguiente:
y convertir opcionalmente los
compuestos de fórmula (I) así obtenidos en su forma de sal
farmacéuticamente aceptable de adición de base o adición de ácido
por tratamiento con una base o un ácido adecuados e, inversamente,
tratar la forma de sal de adición de base o de adición de ácido con
un ácido o una base para obtener la forma libre del compuesto de
fórmula
(I).
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