ES2444690T3

ES2444690T3 - Bencimidazoles sustituidos con heterociclilaminoalquilo.

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Publication number: ES2444690T3
Application number: ES06763809.8T
Authority: ES
Inventors: Jean-François BONFANTI; Philippe Muller; Jérôme Michel Claude FORTIN; Frédéric Marc Maurice DOUBLET
Original assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2005-06-20
Filing date: 2006-06-20
Publication date: 2014-02-26
Anticipated expiration: 2026-06-20
Also published as: RU2419613C2; WO2006136562A1; CA2612264A1; EP1896449B1; AU2006260970B2; JP2008546739A; RU2008102065A; BRPI0611744B1; AU2006260970A1; CN101203506B; ZA200711084B; US8178694B2; JP5094716B2; AU2006260970A8; EP1896449A1; BRPI0611744B8; US20100272683A1; MX2007016311A; BRPI0611744A2; CN101203506A

Abstract

Un compuesto con la fórmula **Fórmula** una sal o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde Q es alquilo C1-6 sustituido con morfolinilo o tiomorfolinilo; cada uno de Alk representa, independientemente, alcano C1-6-diilo; R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-6, halo y alquiloxi C1-6; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1- 6)aminocarbonil-alquilo C1-6, carboxil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6carbonil-alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 hidrógeno o alquilo C1-6; Ar es fenilo o fenilo sustituido con 1 a 5 tal como 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, hidroxil-alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1-6)-amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquil C1-6-oxi, fenoxi, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, mono- y di-(alquil C1-6)aminosulfonilo; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5- b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo.

Description

Bencimidazoles sustituidos con heterociclilaminoalquilo.

5 La presente invención se refiere a 1-[2-amino-3-(alquilo sustituido)-3H-bencimidazolilmetil]-3-sustituido-1,3-dihidrobencimidazol-2-onas y análogos estructurales con actividad inhibidora sobre la replicación del virus sincitial respiratorio (RSV). Además, se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos en calidad de ingrediente activo, así como a procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones.

10 RSV o virus sincitial respiratorio humano es un virus de ARN grande, miembro de la familia de los Paramyxoviridae, subfamilia pneumovirinae, junto con el virus RSV bovino. El RSV humano es el responsable de un espectro de enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades de todo el mundo. Es la causa principal de la enfermedad del tracto respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Más de la mitad de todos los niños topan con el RSV en su primer año de vida, y casi todos dentro de sus primeros dos años. La infección en niños jóvenes

15 puede provocar una lesión de los pulmones que persiste durante años y puede contribuir a enfermedad pulmonar crónica en la vida posterior (sibilancia crónica, asma). Niños mayores y adultos padecen a menudo un resfriado común (malo) tras la infección por RSV. En edad avanzada, la susceptibilidad aumenta de nuevo, y el RSV ha estado implicado en un cierto número de brotes de neumonía en las personas de edad que resulta en una mortalidad significativa.

20 La infección con un virus de un subgrupo dado no protege frente a una subsiguiente infección con un aislado de RSV procedente del mismo subgrupo en la temporada invernal siguiente. La re-infección con RSV es, así, común a pesar de la existencia de sólo dos subtipos, A y B.

25 Hoy en día sólo se han aprobado tres fármacos para uso contra la infección por RSV. Un primero es ribavirina, un análogo de nucleósido, proporciona un tratamiento en aerosol para una infección por RSV grave en niños hospitalizados. La vía de administración de aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el coste y la eficacia altamente variable limitan su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, pretender ser utilizados de un modo preventivo.

30 Otros intentos para desarrollar una vacuna contra RSV segura y eficaz han fracasado hasta la fecha. Vacunas inactivadas fracasaron en su protección contra la enfermedad y, de hecho, en algunos casos, potenciaron la enfermedad durante la subsiguiente infección. Vacunas atenuadas vivas han sido probadas con un éxito limitado. Claramente, existe la necesidad de un fármaco eficaz, no tóxico y fácil de administrar contra la replicación del RSV.

35 En los documentos WO-01/00611, WO-01/00612 y WO-01/00615 se han descrito grupos de bencimidazoles e imidazopiridinas en calidad de inhibidores de la replicación del RSV. Los compuestos de la presente invención difieren de estos compuestos de la técnica anterior, tanto en términos de estructura química como de perfil de actividad.

40 La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del RSV, que pueden ser representados por la

las sales y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde

45 Q es alquilo C1-6 sustituido con morfolinilo o tiomorfolinilo; cada uno de Alk representa, independientemente, alcano C1-6-diilo; R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-6, halo y alquiloxi C1-6; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

50 R3 es hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C16)aminocarbonil-alquilo C1-6, carboxil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6carbonil-alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 hidrógeno o alquilo C1-6; Ar es fenilo o fenilo sustituido con 1 a 5 tal como 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, hidroxil-alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1-6)-aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquil C1-6-oxi, fenoxi, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, mono- y di-(alquil C1-6)aminosulfonilo;

Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo.

La invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal por adición y forma estereoquímicamente isomérica del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del RSV. O la invención se refiere a un método para inhibir la replicación del RSV en un animal homeotermo, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal por adición de ácido y forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

Tal como se utiliza en lo que antecede y en lo que sigue, “polihaloalquilo C1-6“ como un grupo o parte un grupo, p.

ej. en polihalo-alquil C1-6-oxi, se define como alquilo C1-6 mono- o poli-halo-sustituido, en particular alquilo C1-6 sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más átomos de halógeno tal como metilo o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. También están incluidos grupos perfluoro-alquilo C1-6 que son grupos alquilo C1-6 en donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor, p. ej. pentafluoroetilo. En el caso de que más de un átomo de halógeno esté fijado a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalo-alquilo C1-4, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes.

Cada uno de Ar puede ser fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes tal como 5 ó 4 sustituyentes o, lo que se prefiere, hasta 3 sustituyentes, o hasta dos sustituyentes, o con un sustituyente.

Un grupo hidroxi-alquilo C1-6, cuando está sustituido en un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, preferiblemente es un grupo hidroxi-alquilo C2-6, en donde el grupo hidroxi y el oxígeno o nitrógeno están separados por al menos dos átomos de carbono.

Tal como se utiliza en esta memoria, “alquilo C1-4” como un grupo o parte de un grupo define radicales

hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo; "alquilo C1-6" abarca radicales alquilo C1-4 y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1-butilo, 2-metil-1-pentilo, 2-etil-1-butilo, 3-metil-2-pentilo, y similares. De interés entre alquilo C1-6 es alquilo C1-4.

El término "alquenilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un doble enlace, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1-butenilo, 2butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo; 4-hexenilo, 2-metil-2butenilo, 2-metil-2-pentenilo y similares. De interés entre alquenilo C2-6 es alquenilo C2-4.

El término "alquinilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un triple enlace, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. De interés entre alquinilo C2-6 es alquinilo C2-4.

Cicloalquilo C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Alcanodiilo C1-6 define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 2-propanodiilo, 2,3butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y similares. De interés entre alcano C1-6-diilo es alcano C1-4-diilo.

Tal como se utiliza en esta memoria antes, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está fijado a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está fijado a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están fijados a un átomo de azufre.

El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.

Debe señalarse que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones pueden estar en cualquier lugar en dicho resto, siempre que sea químicamente estable.

Radicales utilizados en las definiciones de las variables, incluyen todos los posibles isómeros, a menos que se indique de otro modo. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en un constituyente, cada una de las definiciones es independiente.

Siempre que se utilice más adelante en esta memoria, la expresión “compuestos de fórmula (I)” o “los presentes compuestos” o una expresión o término similar pretende incluir los compuestos de fórmula (I), sus sales por adición y formas estereoquímicamente isoméricas.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros de quiralidad y pueden existir como

formas estereoquímicamente isoméricas. La expresión “formas estereoquímicamente isoméricas”, tal como se

utiliza en esta memoria, define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables que pueden poseer los compuesto de fórmula (I).

A menos que se mencione o indique de otro modo, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura o mezclada uno con otro, pretenden quedar abarcados dentro del alcance de la presente invención.

Formas estereoisoméricas puras de los compuestos y compuestos intermedios tal como se mencionan en esta memoria se definen como isómeros esencialmente exentos de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular, la expresión

“estereoisoméricamente puro” concierne a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso

estereoisomérico de al menos 80% (es decir, un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de los otros posibles isómeros), hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir, 100% de un isómero y ninguno del otro), más en particular, compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, incluso más en particular que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100%, y lo más en particular

que tienen un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Las expresiones “enantioméricamente puro” y “diastereoméricamente puro” deberían entenderse de una manera similar, pero con relación entonces al exceso

enantiomérico, respectivamente al exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión.

Formas estereoisoméricas puras de los compuestos y compuestos intermedios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar uno de otro mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluiltartárico y ácido canfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas también se pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los racematos diastereoméricos de fórmula (I) se pueden obtener por separado por métodos convencionales. Métodos de separación física apropiados que pueden emplearse ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, p. ej. cromatografía en columna.

Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus sales y solvatos, y los compuestos intermedios utilizados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no se determinó experimentalmente. Una persona experta en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de compuestos de este tipo utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.

La presente invención pretende también incluir todos los isótopos de átomos que se producen en los presentes compuestos. Isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

La expresión “compuestos de fórmula (I)” o cualesquiera términos similares tales como “compuestos de la invención” y similares, pretende también comprender cualesquiera profármacos que puedan formar los compuestos de fórmula (I). El término “profármaco”, tal como se utiliza en esta memoria, pretende comprender cualesquiera derivados farmacológicamente aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, de modo que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo según se define en los compuestos de fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª ed, McGraw-Hill, Ed. Int. 1992, “Biotransformation of Drugs”, págs. 13-15) que describe profármacos en general, se incorpora con ello. Los profármacos tienen preferiblemente una excelente solubilidad acuosa, una biodisponibilidad incrementada y se metabolizan fácilmente en los inhibidores activos in vivo. Profármacos de un compuesto de la presente invención se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de modo que las modificaciones se escinden, ya sea mediante manipulación rutinaria o in vivo, para formar el compuesto parental.

Se prefieren profármacos de ésteres farmacéuticamente aceptables que sean hidrolizables in vivo y que se deriven de los compuestos de fórmula (I) que tengan un grupo hidroxi o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol parental. Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi, incluyen ésteres de alcoxi C1-6-metilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C1-6-oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres de cicloalcoxi C3-7carboniloxi-alquilo C1-6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5metil-1,3-dioxolen-2-onil-metilo; y ésteres de alcoxi C1-6-carboniloxietilo, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, que se puede formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato y α-aciloxialquil-éteres y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se disgregan para dar el grupo hidroxi parental. Ejemplos de α-aciloxialquil-éteres incluyen acetoxi-metoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquil-carbonato), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbonilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados a partir de un átomo de nitrógeno del anillo, a través de un grupo metileno, a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Ésteres de alcanoilo, por ejemplo, son cualesquiera ésteres de alcanoilo C1-30, en particular ésteres de alcanoilo C8-30, más en particular ésteres de alcanoilo C10-24, además, en particular, ésteres de alcanoilo C16-20, en donde la parte alquilo puede tener uno o más dobles enlaces. Ejemplos de ésteres de alcanoilo son decanoato, palmitato y estearato.

La expresión “compuestos de fórmula (I)” o cualesquiera expresiones similares tales como “compuestos de la invención” y similares, quiere dar a entender que también comprende cualesquiera metabolitos que se forman in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a (a) en los casos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo; (b) en los casos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo; (c) en los casos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo; (d) en los casos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo; (e) en los casos en los que el compuesto de fórmula

(I) contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo; y (f) en los casos en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo.

La expresión “compuestos de fórmula (I)” o cualesquiera expresiones similares tales como “compuestos de la invención” y similares pretenden comprender también cualesquiera formas N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que son compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados en la forma Nóxido.

La expresión “compuestos de fórmula (I)” o cualesquiera expresiones similares tales como “compuestos de la invención” y similares pretenden comprender también aminas cuaternarias que son las sales de amonio cuaternario

que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, p. ej. yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden utilizar otros reaccionantes con buenos grupos lábiles tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Iones antagonistas farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El ion antagonista de elección se puede introducir utilizando resinas de intercambio de iones.

5 La expresión “compuestos de fórmula (I)” o cualesquiera expresiones similares tales como “compuestos de la invención” y similares pretende comprender también los complejos de metales o quelatos de metales de los mismos

en donde el complejo o quelato se deriva de iones de metales fisiológicamente aceptables tales como iones Ca, Zn, Mg o Fe. Derivados de complejos de metales o quelatos de este tipo de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con una sal metálica.

10 Para uso terapéutico, sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en donde el ion antagonista es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden encontrar uso sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales ya sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas dentro del ámbito de la

15 presente invención.

Las sales por adición de ácidos y por adición de bases farmacéuticamente aceptables según se mencionan antes en esta memoria pretenden comprender las formas de sal por adición de ácidos y de bases no tóxicas y terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Las sales por adición de ácidos 20 farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, p. ej. ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido hidroxibutanodioico),

25 tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, paminosalicílico, pamoico y ácidos similares.

A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir, mediante tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre.

30 Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón de carácter ácido también se pueden convertir en sus formas de sal por adición de metales o aminas no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con

35 bases orgánicas, p. ej. las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

La expresión sal por adición, tal como se utiliza antes en esta memoria, comprende también los solvatos que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I), así como las sales de los mismos. Solvatos de este tipo son, por 40 ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Formas de este tipo, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.

45 Una realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a):

50 Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I-b):

(I) o de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria.

Ha de entenderse que los subgrupos de compuestos de fórmula (I-a) o (I-b) definidos anteriormente, así como cualquier otro subgrupo definido en esta memoria, pretenden comprender también cualesquiera sales por adición y formas estereoquímicamente isoméricas de compuestos de este tipo.

Un cierto número de subgrupos de compuestos de fórmula (I) se especifican aquí en lo que sigue mediante definiciones restringidas de los diversos radicales en los compuestos de fórmula (I). Sin embargo, estos subgrupos también pretenden comprender aquellos con cualquier permutación de las definiciones restringidas mencionadas aquí en lo que sigue.

Subgrupos I de los compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado en esta memoria, en donde uno o los dos radicales Alk son etileno o metileno, más en particular en donde uno o los dos radicales Alk son metileno.

Subgrupos II de los compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria, tales como los subgrupos I antes mencionados, en

donde

(a): R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que

consiste en hidroxi, alquilo C1-6, halo y alquiloxi C1-6; (b) R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente: seleccionados del grupo que

consiste en hidroxi y alquilo C1-6; o (c) R1 es piridilo sustituido con hidroxi y alquilo C1-6.

Realizaciones de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), en donde Alk es metileno y R1 es como se especifica antes en (a) – (c).

Subgrupos III de los compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria tales como los subgrupos I y II antes mencionados, en donde R2 es hidrógeno.

Realizaciones adicionales de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), en donde

(a): R3 es hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o ciano-alquilo C1-6; o

(b): R3 es hidroxi-alquilo C1-6.

Subgrupos IV de los compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria tales como los subgrupos I, II y III antes mencionados, en donde R4 es hidrógeno.

Subgrupos V de los compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria tales como los subgrupos I, II, III y IV antes mencionados, en donde R5 es hidrógeno.

Subgrupos VI de los compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria tales como los subgrupos I, II, III, IV y V antes mencionados, en donde

(a) Q es alquilo C1-6 sustituido con morfolinilo o tiomorfolinilo.

Preferiblemente, en el párrafo anterior, los heterociclos tales como morfolinilo, tiomorfolinilo, etc., están enlazados por su átomo de nitrógeno al alquilo C1-6 sobre el que están sustituidos.

Realizaciones de la invención son los compuestos de fórmula (I) o compuestos que pertenecen a cualquiera a los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria, en donde Ar es fenilo o fenilo sustituido con 1, 2, 3 sustituyentes o con 1, 2 sustituyentes seleccionados de los mencionados en la definición de los

5 compuestos de fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los mismos.

Subgrupos VII de los compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria tales como los subgrupos I, II, III, IV, V y VI antes mencionados, en donde:

10 (a) Ar es fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilo C1-6-oxi, aminosulfonilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, mono- o di-(alquil C1-4)amino y alcoxi C1-4-carbonilo; o

(b) Ar es fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente,

15 seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquil C1-6-oxi, mono- y di-(alquil C1-4)amino; o

(c) Ar es fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, trifluorometilo y alquil C1-6oxi; o

20 (d) Ar es fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo C1-6, trifluorometilo y alquil C1-6-oxi; o

(e) Ar es fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, seleccionados de halo, hidroxi, alquilo C1-6 y alquil C1-6-oxi; o

(f) Ar es fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, 25 seleccionados de halo y alquilo C1-6.

Subgrupos VIII de los compuestos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados en esta memoria tales como los subgrupos I, II, III, IV, V, VI y VII antes mencionados, en donde

30 (a) Het es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo;

(b): Het es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo;

(c): Het es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo;

(d) Het es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo; 35 (e) Het es piridilo.

Los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos se pueden preparar como en los siguientes esquemas de reacción.

En estos esquemas, Q, cada uno de Alk, R1, R2, R3, R4, R5 tienen los significados definidos antes para los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos. W es un grupo lábil apropiado tal como tosilato, mesilato o halo, preferiblemente es cloro o bromo. Las reacciones de estos esquemas se pueden realizar en un disolvente adecuado, en presencia de una base tal como un carbonato o hidróxido de metal alcalino, p. ej. 45 carbonato de sodio, potasio o cesio; o una base orgánica tal como trialquilamina, p. ej. trietilamina. Disolventes

adecuados para esta reacción son, por ejemplo, éteres, p. ej. THF, dioxano; hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, CHCl3, tolueno, disolventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, DMA y similares.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar a través de un proceso de aminación reductora

5 partiendo de un aldehído o cetona de fórmula (VI) en donde Alk’ tiene el mismo significado que el radical Alk, pero carece de un átomo de hidrógeno. El compuesto intermedio (VI) se hace reaccionar con la heterociclilamina (III) en presencia de un agente reductor tal como hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble o un hidruro tal como un borohidruro, p. ej. cianoborohidruro de sodio. La reacción de aminación reductora se realiza preferiblemente en un disolvente adecuado tal como un alcohol, p. ej. metanol o etanol, o un éter, p. ej. THF o

10 dioxano.

Compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en una cualquiera de las siguientes reacciones de transformación del grupo funcional conocidas en la técnica, que comprenden las descritas más adelante en esta memoria.

15 Grupos ciano se pueden reducir en grupos aminometileno que pueden ser alquilados. Grupos hidroxicarbonilo pueden ser esterificados en grupos alquiloxi C1-4-carbonilo o viceversa, éstos últimos se pueden hidrolizar para obtener los primeros.

20 Un cierto número de los compuestos intermedios utilizados para preparar los compuestos de fórmula (I) son compuestos conocidos o son análogos de compuestos conocidos que se pueden preparar siguiendo modificaciones de metodologías conocidas en la técnica, fácilmente accesibles a la persona experta. En lo que sigue se proporciona un cierto número de preparaciones de compuestos intermedios en un cierto mayor detalle.

25 Los compuestos intermedios de fórmula (II-a), que son compuestos intermedios de fórmula (II), en donde el grupo Alk sustituido en la parte fenilo del resto bencimidazol es metileno, se pueden preparar a partir de los correspondientes bencimidazoles de fórmula (VII) sustituidos con hidroximetileno, haciendo reaccionar estos últimos con un agente que introduce un grupo lábil adecuado tal como un agente halogenante, p. ej. SOCl2, en donde el grupo hidroximetileno se convierte en el correspondiente grupo halometileno. Los compuestos intermedios

30 (VII) se pueden obtener a partir de los correspondientes ésteres (VIII) mediante una reacción de reducción, p. ej. con LiAlH4. Esta secuencia de reacción se ilustra mediante los siguientes esquemas en los que Ra representa un radical alquilo C1-6, en particular un grupo alquilo C1-4, que preferiblemente es metilo o etilo. Compuestos intermedios de fórmula (II), en donde Alk sustituido en la parte de fenilo del resto bencimidazol es distinto de metileno, se pueden obtener de manera similar a partir de los correspondientes compuestos intermedios (VIII) que

35 portan un grupo alquil C2-6-COORa.

Los compuestos intermedios (IV) se pueden obtener tal como se esboza en la siguiente secuencia de reacciones.

En una primera etapa, un diaminobenceno (IX) se cicla con urea en un disolvente adecuado, p. ej. xileno, para

5 proporcionar una bencimidazolona (X). Esta última se convierte en un derivado de bencimidazol (XI), en donde W es un grupo lábil tal como se especifica antes, en particular mediante la reacción de (X) con un agente halogenante adecuado, por ejemplo POCl3, y el compuesto intermedio (XI) resultante se hace reaccionar con el derivado de amina (XII) para obtener el compuesto intermedio (XIII). Este último se convierte en compuestos intermedios (IV) mediante una reacción de reducción, seguida de una reacción de introducción de un grupo W, siguiendo los

10 mismos procesos que los descritos antes para la conversión de (VIII) en (II-a). En una etapa final, los productos, así obtenidos, se acoplan con un compuesto intermedio (III); obteniendo así los compuestos intermedios (IV) deseados.

Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se pueden obtener a partir de los alcoholes de fórmula (XIV) mediante

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas N-óxido siguiendo procesos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de 20 hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como por ejemplo ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo-sustituido, p. ej. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, p. ej. hidro-peróxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej.

25 tolueno, cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano y mezclas de disolventes de este tipo.

Formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener mediante la aplicación de procesos conocidos en la técnica. Diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales 30 como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, p. ej. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y similares.

Los compuestos de fórmula (I), tal como se preparan en los procedimientos antes descritos en esta memoria, son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar una de otra siguiendo procesos de 35 resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I), que son lo suficientemente de carácter básico o ácido, se pueden convertir en las correspondientes formas de sal diastereomérica mediante reacción con un ácido quiral, respectivamente base quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereomérica se separan subsiguientemente, por ejemplo mediante cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se

liberan de las mismas mediante álcali o ácido. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se especifica en esta memoria, o un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) según se especifica en esta memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una cantidad terapéuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para actuar profilácticamente contra, estabilizar o reducir una infección viral y, en particular, una infección viral por RSV, en sujetos infectados o sujetos que están en riesgo de ser infectados. Todavía en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según se especifica en esta memoria, que comprende mezclar íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), según se especifica en esta memoria, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) según se especifica en esta memoria.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal por adición o complejo metálico, en calidad del ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparado deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria, adecuada particularmente, para la administración por vía oral, rectal, percutánea

o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en una gran parte, a pesar de que pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Se incluyen también preparados en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, en preparados en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración por vía percutánea el vehículo comprende opcionalmente un agente fomentador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones secundarias, aditivos que no introducen un efecto deletéreo significativo en la piel.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar a través de inhalación oral o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración a través de esta vía. Así, en general, compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una disolución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una disolución. Para la administración de los presentes compuestos puede ser adecuado cualquier sistema desarrollado para el suministro de disoluciones, suspensiones o polvos secos a través de inhalación oral o insuflación.

Así, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica destinada a la administración por inhalación o insuflación a través de la boca, que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran a través de inhalación de una disolución en dosis nebulizadas o en aerosol.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosificación unitaria para la facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. Forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada una de las dosis una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosificación unitaria de este tipo son comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, píldoras, supositorios, paquetes de polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antivirales. Infecciones virales que se pueden tratar utilizando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones causadas por un ortovirus y paramixovirus, en particular por el virus sincitial respiratorio (RSV) humano y bovino. Además de ello, un cierto número de los compuestos de esta invención son activos frente a cepas mutadas de RSV. Adicionalmente, muchos de los compuestos de esta invención muestran un perfil farmacocinético favorable y tienen atractivas propiedades en términos de biodisponibilidad, que incluyen una semivida aceptable, AUC y valores pico y que carecen de fenómenos desfavorables tales como un inicio de acción rápido y una retención en los tejidos insuficientes.

La actividad antiviral in vitro frente a RSV de los presentes compuestos se testó en un ensayo según se describe en la parte experimental de la memoria descriptiva, y también se puede demostrar en un ensayo de reducción del rendimiento del virus. La actividad antiviral in vivo contra RSV de los presentes compuestos se puede demostrar en un modelo de ensayo utilizando ratas algodonera tal como se describe en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Debido a sus propiedades antivirales, particularmente a sus propiedades anti-RSV, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus sales por adición y formas estereoquímicamente isoméricas son útiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infección viral, particularmente una infección por RSV, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales homeotermos infectados con virus, en particular el virus sincitial respiratorio.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse, por lo tanto, como medicinas. Dicho uso como medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con el virus o a sujetos susceptibles de infecciones virales de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infección viral, en particular la infección por RSV.

La presente invención se refiere también al uso de los presentes compuestos o de cualquier subgrupo de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, particularmente una infección por RSV.

La presente invención se refiere, además, a los presentes compuestos para uso en un método para tratar a un animal homeotermo infectado por un virus o que está en riesgo de infección por un virus, en particular por RSV, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad anti-víricamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se especifica en esta memoria o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) según se especifica en esta memoria.

En general, se contempla que una cantidad diaria antiviral eficaz sería de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias, por ejemplo que contienen de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, de la afección particular que se esté tratando, de la gravedad de la afección que se esté tratando, de la edad, peso, sexo, grado de trastorno y estado físico general del paciente particular, así como de otra medicación que pueda estar tomando el individuo, según es bien conocido por los expertos en la técnica. Además de ello, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o incrementarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, los intervalos de cantidad diaria eficaces mencionados antes en esta memoria son sólo directrices.

También, la combinación de otro agente antiviral y un compuesto de fórmula (I) se puede utilizar como una medicina. Así, la presente invención se refiere también a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) otro compuesto antiviral en forma de un preparado combinado para el uso simultáneo, separado o secuencial en un tratamiento antiviral. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una sola preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con interferón beta o factor alfa de necrosis tumoral con el fin de tratar o prevenir infecciones por RSV.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no limitarla a los mismos. Las expresiones “compuesto e-1”, “compuesto c-3”, etc. utilizadas en estos Ejemplos se refieren a los mismos compuestos en las 5 tablas.

Los compuestos se identificaron mediante LC/MS utilizando el siguiente equipo:

LCT: ionización por electroproyección en modo positivo, modo es escaneo de 100 a 900 amu; Xterra MS C18

10 (Waters, Milford, MA) 5 μm, 3,9 x 150 mm); caudal 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% de acetato de amonio 6,5 mM + 15% de acetonitrilo; fase móvil B: 20% de acetato de amonio 6,5 mM + 80% de acetonitrilo) se emplearon para preparar un gradiente de 100% de A durante 3 min a 100% de B durante 5 min, 100% de B durante 6 min a 100% de A durante 3 min, y equilibrar de nuevo con 100% de A durante 3 min.

15 ZQ: ionización por electroproyección tanto en modo positivo como negativo (pulsado), modo de escaneo de 100 a 1000 amu; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 μm, 3,9 x 150 mm); caudal 1 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% de acetato de amonio 6,5 mM + 15% de acetonitrilo; fase móvil B: 20% de acetato de amonio 6,5 mM

+ 80% de acetonitrilo) se emplearon para preparar una condición de gradiente de 100% de A durante 3 min a 100%

de B durante 5 min, 100% de B durante 6 min a 100% de A durante 3 min, y equilibrar de nuevo con 100% de A 20 durante 3 min.

Ejemplo 1

Esquema A

Una mezcla de a-1 (0,0072 mol) y paraformaldehído (0,0058 mol) en DMSO (3,5 ml) y triton B (0,27 ml) se agitó a 90ºC durante 4 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2, luego CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (99/1/0,1); 15 μm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, proporcionando 0,3 g del compuesto intermedio a-2 (20%).

Una mezcla de a-2 (0,0017 mol) y níquel Raney (0,3 g) en CH3OH (30 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente durante 1 hora bajo una presión de 3 bar, y luego se filtró sobre celite. Celite se lavó con CH3OH. El filtrado se evaporó hasta sequedad, proporcionando: 0,23 g del compuesto intermedio a-3 (93%, punto de fusión: 168ºC).

Ejemplo 2

Una mezcla de b-1 (0,166 mol) y urea (0,199 mol) en xileno (300 ml) se agitó bajo reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se aclaró con xileno y 5 diisopropiléter y luego se secó, proporcionando: 32 g de compuesto intermedio b-2 (93%, punto de fusión: > 260ºC).

LiAlH4 (0,146 mol) se añadió en porciones a una disolución de tetrahidrofurano (200 ml) a 5ºC bajo flujo de N2. Después se añadió gota a gota una disolución de b-2 (0,073 mol) en tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 3 horas. Luego se añadió un mínimo de H2O, seguido de una disolución de CH2Cl2/CH3OH (90/10). La

10 mezcla resultante se secó (sobre MgSO4), filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad, proporcionando 12,6 g del compuesto intermedio b-3 (95%, punto de fusión: 179ºC).

Una mezcla de b-3 (0,069 mol) y N-propilamino-morfolina (0,207 mol) se agitó a 125ºC durante 4 horas y luego se recogió en CH2Cl2/CH3OH. La capa orgánica se lavó con una disolución al 10% de K2CO3 en agua, se seco (sobre

15 MgSO4), filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (37 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5; 20-45 μm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, proporcionando 16,5 g del compuesto intermedio b-4 (82%).

Una mezcla de b-4 (0,0396 mol), b-5 (0,0475 mol) y K2CO3 (0,1188 mol) en dimetilformamida (110 ml) se agitó a la

20 temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se vertió en hielo/agua. La capa acuosa se saturó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con una disolución de CH2Cl2/CH3OH (95/5). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 20-45 μm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, proporcionando 5,4 g de compuesto intermedio b-6 (33%, punto de fusión: 192ºC) y 5 g de compuesto intermedio b-7 (31%, punto de fusión: 134ºC).

25 Una mezcla de b-6 (0,0024 mol) y MnO2 (2 g) en CH2Cl2 (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas y luego se filtró sobre celite. Celite se lavó con H2O. El disolvente del filtrado se evaporó hasta sequedad, proporcionando 0,9 g del compuesto intermedio b-8 (90%, punto de fusión: 206ºC).

Ejemplo 3 Esquema C

Una mezcla de c-1 (0,0003 mol), c-2 (0,0004 mol) y BH3CN- sobre un soporte sólido (0,0005 mol) en CH3OH (15

5 ml) y CH3CO2H (0,15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, luego se filtró, se lavó con CH3OH y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en CH2Cl2 y CH3OH (poco). La capa orgánica se lavó con K2CO3 al 10% en agua, se secó (sobre MgSO4), filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,19 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (97/3/0,3); 3,5 μm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo (0,114 g, 59%) se cristalizó en 2-propanona. El

10 precipitado se filtró, lavó con diisopropiléter y secó. Rendimiento: 0,1 g del compuesto final c-3 (51%, punto de fusión: 211ºC).

Ejemplo 4 Esquema D 15

Los compuestos intermedios d-3 (24%, punto de fusión: 254ºC) y d-4 (17%, punto de fusión: 242ºC) se sintetizaron de acuerdo con el proceso descrito para los compuestos intermedios b-6 y b-7.

20 El compuesto intermedios d-5 (80%, punto de fusión: 208ºC) se sintetizó de acuerdo con el proceso descrito para el compuesto intermedio b-8.

Ejemplo 5 Esquema E

Una mezcla de d-5 (0,0002 mol), a-3 (0,0003 mol) y BH3CN- sobre un soporte sólido (0,0003 mol) en CH3OH (15 ml) y CH3CO2H (0,15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, luego se filtró, se lavó con CH3OH y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en CH2Cl2 y CH3OH (poco). La capa orgánica se lavó con K2CO3 10 al 10% en agua, se secó (sobre MgSO4), filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,14 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (96/4/0,4); 3,5 μm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo (0,08 g, 62%) se cristalizó en 2-propanona. El precipitado se filtró, lavó con diisopropiléter y secó. Rendimiento: 0,07 g del compuesto final e-1 (54%, punto de fusión: 233ºC).

15 Ejemplo 6 Esquema F

Una mezcla de f-1 (0,0094 mol) y paraformaldehido (0,0075 mol) en DMSO (4,5 ml) y triton B (0,35 ml) se agitó a

20 90ºC durante 4 horas y luego se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2; 15 μm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, proporcionando: 0,15 g del compuesto intermedio f-2 (10%).

Una mezcla de f-2 (0,0008 mol) y níquel Raney (0,2 g) en CH3OH (30 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente

25 durante 1 hora bajo una presión de 3 bar, y luego se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 0,1 g del compuesto intermedio f-3 (82%).

Ejemplo 7 Esquema G

5 Una mezcla de g-1 (0,0003 mol), g-2 (0,0003 mol) y BH3CN- sobre un soporte sólido (0,0004 mol) en CH3OH (20 ml) y CH3CO2H (0,15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, luego se filtró, se lavó con CH3OH y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en CH2Cl2 y CH3OH (poco). La capa orgánica se lavó con K2CO3 al 10% en agua, se secó (sobre MgSO4), filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0,22 g) se

10 purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (96/4/0,4); 3,5 μm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo (0,05 g, 31%) se cristalizó en 2propanona/diisopropiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,043 g del compuesto final g-3 (27%, punto de fusión: 207ºC).

15 Ejemplo 8

Una mezcla de h-1 (0,0003 mol), h-2 (0,0003 mol) y BH3CN- sobre un soporte sólido (0,0004 mol) en CH3OH (20

20 ml) y CH3CO2H (0,15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas, luego se filtró, se lavó con CH3OH y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en CH2Cl2 y CH3OH (poco). La capa orgánica se lavó con K2CO3 al 10% en agua, se secó (sobre MgSO4), filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0,16 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 3,5 μm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,081 g (52%). Esta fracción se

25 cristalizó en 2-propanona/diisopropiléter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,049 g del compuesto final h-3 (32%, punto de fusión: 142ºC).

Ejemplo 9 Esquema I

5 El compuesto intermedio i-2 (40%) se sintetizó de acuerdo con el proceso descrito para el compuesto intermedio a

2.

El compuesto intermedios i-3 (57%, punto de fusión: 152ºC) se sintetizó de acuerdo con el proceso descrito para el compuesto intermedio a-3.

10 Ejemplo 10 Esquema J

15 El compuesto final j-3 (36%, punto de fusión: 212ºC) se sintetizó de acuerdo con el proceso descrito para el compuesto intermedio c-3.

Ejemplo 11 Esquema K 20

El compuesto final k-3 (30%, punto de fusión: 254ºC) se sintetizó de acuerdo con el proceso descrito para el compuesto intermedio e-3.

Las siguientes tablas listan compuestos que se prepararon de acuerdo con uno cualquiera de los ejemplos anteriores.

La línea de trazos discontinuos en las tablas anteriores representan el enlace mediante el cual el radical está enlazado al resto de la molécula.

La línea de trazos discontinuos en las tablas anteriores representan el enlace mediante el cual el radical está 10 enlazado al resto de la molécula.

El porcentaje de protección frente a citopatología provocada por virus (actividad antiviral o EC50) conseguida por los

15 compuestos sometidos a ensayo y su citotoxicidad (CC50) se calculan ambas a partir de curvas de dosis-respuesta. La selectividad del efecto antiviral se representa por el índice de selectividad (SI), calculado al dividir la CC50 (dosis citotóxica para el 50% de las células) por la EC50 (actividad antiviral para el 50% de las células).

Para la determinación de EC50 y CC50 de los compuestos de ensayo se utilizaron ensayos automatizados colorimétricos basados en tetrazolio. Bandejas de microtitulación de plástico de 96 pocillos, de fondo plano, se llenaron con 180 μl de medio basal de Eagle, suplementado con FCS al 5% (0% para FLU) y tampón HEPES 20 5 mM. Subsiguientemente, disoluciones de partida (7,8 x concentración de ensayo final) de compuestos se añadieron en volúmenes de 45 μl a una serie de pocillos por triplicado con el fin de permitir la evaluación simultánea de sus efectos sobre células infectadas con virus y de infección simulada. Se prepararon cinco diluciones quíntuples directamente en las bandejas de microtitulación, utilizando un sistema de robot. Controles de virus no tratados, y controles de células HeLa se incluyeron en cada uno de los ensayos: aproximadamente 100 TCID50 de virus sincitial 10 respiratorio se añadieron a dos de las tres filas en un volumen de 50 μl. El mismo volumen de medición se añadió a la tercera fila, para medir la citotoxicidad de los compuestos a las mismas concentraciones que las utilizadas para medir la actividad antiviral. Después de dos horas de incubación, una suspensión (4 x 105 células/ml) de células HeLa se añadió a todos los pocillos en un volumen de 50 μl. Los cultivos se incubaron a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO2. Siete días después de la infección, se examinaron espectrofotométricamente la citotoxicidad y la 15 actividad antiviral. A cada uno de los pocillos de la bandeja de microtitulación se añadieron 25 μl de una disolución de MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio. Las bandejas se incubaron adicionalmente a 37ºC durante 2 horas, después de lo cual el medio se separó de cada una de las copas. La solubilización de los cristales de formazan se consiguió añadiendo 100 μl de 2-propanol. La disolución completa de los cristales de formazan se obtuvo después de haber colocado las bandejas sobre un agitador de placas durante 10 min. Finalmente, se leyó la

20 absorbancia en un fotómetro controlado por ordenador de ocho canales (Multiskan MCC, Flow Laboratories) a dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm se sustrajo automáticamente de la absorbancia a 540 nm con el fin de eliminar los efectos de la absorción no específica. Los resultados de este ensayo se listan en las tablas anteriores.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto con la fórmula

una sal o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en donde

5 Q es alquilo C1-6 sustituido con morfolinilo o tiomorfolinilo; cada uno de Alk representa, independientemente, alcano C1-6-diilo; R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-6, halo y alquiloxi C1-6; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;

10 R3 es hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C16)aminocarbonil-alquilo C1-6, carboxil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6carbonil-alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 hidrógeno o alquilo C1-6; Ar es fenilo o fenilo sustituido con 1 a 5 tal como 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino,

15 mono- o di-(alquil C1-6)amino, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, hidroxil-alquilo C1-6, polihalo-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, mono- o di-(alquil C1-6)-aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquil C1-6-oxi, fenoxi, aminocarbonilo, mono- o di-(alquil C1-6)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-carbonilo, aminosulfonilo, mono- y di-(alquil C1-6)aminosulfonilo; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furanilo,

20 tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo y 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridilo.

25 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula (I-a):

en donde Q, R1, cada uno de Alk, R2, R3, R4 y R5 son como se reivindica en la reivindicación 1. 30 3.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde cada uno de Alk es metileno. 4.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, ciano-alquilo C1-6.

35 5.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en donde R3 es hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o ciano-alquilo C1-6; o
6.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en donde R4 es hidrógeno.

40 7.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en donde R5 es hidrógeno. 8.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde Het es piridilo. 9.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, para uso como una medicina.

45 10.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y, en calidad de ingrediente activo, un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8.
11.- Un procedimiento para preparar un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que

5 (a) un derivado de bencimidazol (II) se hace reaccionar con una amina heterocíclica (III), o un derivado de bencimidazol (IV) se hace reaccionar con un compuesto intermedio (V):

en donde Q, cada uno de Alk, R1, R2, R3, R4, R5 tienen los significados definidos en las reivindicaciones, W es un 10 grupo lábil apropiado;

(b) un aldehído o cetona de fórmula (VI), en donde Alk’ tiene el mismo significado que el radical Alk, pero carece de

un átomo de hidrógeno, se somete a una reacción de aminación reductora con una heterociclilamina (III):

(c) una forma de sal del compuesto de la fórmula (I) se prepara mediante tratamiento con un ácido o una base o, a la inversa, una forma de sal de los compuestos de fórmula (I) se convierte en la forma libre mediante tratamiento con una base o ácido.