MXPA06007112A - Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio. - Google Patents
Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere al morfolinilo que contiene bencimidazoles que tienen actividad inhibidora sobre la replicacion del virus sincitial respiratorio y que tienen la formula (ver formula (I)) un profarmaco, N-oxido, una sal de adicion, una amina cuaternaria, un complejo de metal o una forma estereoquimicamente isomerica de los mismos donde G es un enlace directo o alcandiilo de C1-10 sustituido de manera opcional; R1 es Ar1 o un heterociclo monociclico o biciclico; Q es R7, pirrolidinilo sustituido por R7, piperidinilo sustituido por R7 u homopiperidinilo sustituido por R7; uno de R2a y R3a es seleccionado a partir de halo, alquilo de C1-6 opcionalmente mono o polisustituido, alquenilo de C2-6 opcionalmente mono o polisustituido, nitro, hidroxi, Ar2, N(R4aR4b), N(R4aR4b)sulfonilo, N(R4aR4b)carbonilo, alcoxi de C1-6, Ar2oxi, Ar2alquiloxi de C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C1-6o, o -C(=Z)Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrogeno; en caso de que R2a sea diferente de hidrogeno, R2b es hidrogeno, alquilo de C1-6 o halogeno y R3b es hidrogeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrogeno, R3b es hidrogeno, alquilo de C1-6 o halogeno y R2b es hidrogeno; ademas se refiere a la preparacion de los mismos y a las composiciones que comprenden estos compuestos, al igual que al uso de los mismos como un medicamento.
Description
MORFOHN1LO QUE CONTIENE BENC1MIDAZOLES COMO INHIBIDORES DE LA REPLICACION DEL VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere al morfolinilo que contiene bencimidazoles que tienen actividad antiviral, en particular, que tienen una actividad inhibitoria sobre la replicación del virus sincitial respiratorio (RSV). Además se refiere a la preparación de los mismos y a las composiciones que comprenden a estos compuestos. El RSV humano o el Virus Sincitial Respiratorio es un virus de ARN amplio, miembro de la familia de Paramyxoviridae, de la subfamilia pneumoviridae junto con el virus bovino RSV. El RSV humano es responsable de un espectro de las enfermedades del tracto respiratorio en la gente de todas las edades en todo el mundo. Constituye la causa principal de las enfermedades del tracto respiratorio inferior durante la infancia y la niñez. Más de la mitad de todos los niños se encuentran con el RSV en su primer año de vida y casi todos dentro de sus dos primeros años. La infección en los niños jóvenes puede causar daños en el pulmón que persisten durante años y pueden contribuir a la enfermedad pulmonar crónica en la vida posterior (espasmo, asma crónica). Los niños de edad más avanzada y los adultos a menudo sufren de un resfrío común (malo) después de la infección por RSV. En la edad adulta, la susceptibilidad aumenta nuevamente y el RSV ha estado involucrado en una cantidad de brotes de neumonía en las personas de edad avanzada que dio como resultado una mortalidad significativa. La infección con un virus proveniente de un subgrupo determinado no protege contra una infección subsiguiente con un RSV aislado del mismo subgrupo en la temporada invernal siguiente. La reinfección con el
RSV es por lo tanto común, a pesar de la existencia de sólo dos subtipos, A y
B. Hoy han sido aprobados solamente tres fármacos para su utilización contra la infección RSV. El primero es ribavirina, un análogo de nucleósido, brinda un tratamiento en aerosol para la infección severa por RSV en niños hospitalizados. La vía de administración del aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el costo y la eficacia altamente variable limitan su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® y palivizumab, inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, están destinados a ser utilizados de un modo preventivo. Todos los demás intentos por desarrollar una vacuna contra el RSV segura y efectiva han resultado un fracaso hasta el momento. Las vacunas inactivadas no lograron protección contra la enfermedad y de hecho en algunos casos realzaron la enfermedad durante la enfermedad subsiguiente. Se han intentado vacunas de vida atenuada con éxito limitado. Existe una necesidad clara de conseguir un fármaco eficaz, no tóxico y fácil de administrar contra la replicación del RSV.
Con anterioridad, los bencimidazoles y las imidazopiridinas como inhibidores de la replicación del RSV han sido descritos en WO 01/00611 , WO 01/00612 y WO 01/00615. Diversas series de bencimidazolil e imidazopiridinil piperidinas han sido descritas en las patentes, en las solicitudes de patentes y en las publicaciones de Janssen Pharmaceutica N.V. como compuestos que poseen propiedades antihistamínicas. Ver por ejemplo, EP-A-5 318, EP-A-99 139, EP-A-145 037, WO-92/01687, Janssens F. et al. en Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc, Vol. 28, no. 12, pp. 1934-1943 (1985). La presente invención se refiere a los inhibidores de la replicación del RSV, los cuales se pueden representar por medio de la fórmula
sus profármacos, los A/-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias, los complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas donde, G es un enlace directo o alcandiilo de C-MO sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados en forma individual a partir del grupo de los sustituyentes que consisten en hidroxi, alquiloxi de C?-6, Ar1alquiloxi de C1-6, alquiltio de C1-6, Ar1a!quiltio de C1-6, HO(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi de C?-6(-CH2-CH2-O)n- o Ar1alquiloxi de C1-6(-CH2-CH2-O)n-; R1 es Ar1 o un heterociclo monocíclico o bicíclico que es seleccionado a partir de piperidinilo, piperacinilo, piridilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]-piridinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-bjpiridilo o un radical de la fórmula
(c-1) (c-2) (c-3)
donde cada uno de dichos heterociclos monocíclicos o bicíclicos se puede sustituir de manera opcional por 1 o en donde sea posible más, como por ejemplo 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados en forma individual a partir del grupo de sustituyentes que consisten en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de C-?-6, alquiloxi de C?-6, alquiltio de C-i-e, alquiloxi de C-?-6alquilo de C-?-6, Ar1, Ar1alquilo de C1-6, Ar1alquiloxi de C1-6, hidroxialquilo de C-?-6, mono o di(alquil de C?-6)amino, mono o di(alquil de C1-6)aminoalquilo de C?-6, polihaloalquilo de C?-6, alquilcarbonilamino de d-ß, alquil de C1-6-SO2-NR5c-, Ar1-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo de C1-6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi de C1-6(-CH2-CH2-O)n-, Ar1alquiloxi de C?-6(-CH2-CH -O)n- y mono o di(alquil de C?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-; cada n independientemente es 1 , 2, 3 ó 4; cada m independientemente es 1 ó 2; cada p independientemente es 1 ó 2; cada t independientemente es 0, 1 ó 2; Q es R7, pirrolidinilo sustituido por R7, piperidinilo sustituido por
R7 u homopiperidinilo sustituido por R7 donde R7 es alquilo de C?-6 sustituido por un heterociclo o R7 es alquilo de C1-6 sustituido tanto por un radical -OR8 como un heterociclo, donde dicho heterociclo se selecciona a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1 ,1-dioxotiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina, 1 ,1-dioxo-hexahidrotiazepina; donde cada uno de los mencionados heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C1-6, hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C-?-4, aminocarbonilo, mono o di(alquil de C?-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de C-?- , aminosulfonilo y mono o di(alquil de C1- )aminosulfonilo; R8 es hidrógeno, alquilo de C?-6 o Ar1alquilo de C1-6; uno de R2a y R3a se selecciona a partir de halo, opcionalmente alquilo de C-i-ß mono o polisustituido , alquenilo de C2-6 mono o polisustituido, nitro, hidroxi, Ar2, N(R4aR4b), N(R4aR4b)sulfonilo, N(R4aR4b)carbonilo, alquiloxi de C?-6, Ai^oxi, Ar^alquiloxi de C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C-¡-6, o
-C(=Z)Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; donde =Z es =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-alquilo de C?-6, =N-OH o =N-O-alquilo de C1-6; y los sustituyentes opcionales sobre el alquilo de C1-6 y el alquenilo de C2-6 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con relación al otro y cada uno es seleccionado en forma independiente del grupo de sustituyentes que consisten en hidroxi, ciano, halo, nitro, N(R4aR4b), N(R4aR4b)sulfonilo, Het, Ar2, alquiloxi de C1-6, alquilo de C1-6-S(=O)t, Ai^oxi, Ar2-S(=O)t, Ai^alquiloxi de C1-6, Ar2C1-6alquil-S(=O)t, Het-oxi, Het-S(=O)t, Hetalquiloxi de C-?-6, Hetalquil de C1-6-S(=O)t, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C1-6 y -C(=Z)Ar2; en caso de que R2a sea diferente del hidrógeno, R2 es hidrógeno, alquilo de C-i-ß o halógeno y R3b es hidrógeno;
en caso de que R3a sea diferente del hidrógeno, R3b es hidrógeno, alquilo de C-?_6 o halógeno y R2b es hidrógeno; R4a y R4 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con respecto al otro, y cada uno de ellos es seleccionado en forma independiente del grupo de sustituyentes que consisten en hidrógeno, alquilo de C-?-6, A^alquilo de C1-6, (Ar2)(hidroxi)alquilo de C -6, Het-alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C?-6, mono y di-(alquiloxi de C?-6)alquilo de C1-6, (hidroxialquilo de C-?_6)oxialqu¡lo de C-?_6, Ar1alquiloxi de C?-6-alquilo de C -6, dihidroxialquilo de C1-6, (alquiloxi de C1-6) (hidroxi)alquilo de C?-6, (Ar aIquiloxi de C1-6)(hidroxi)alquilo de C1-6, Ar1oxi-alquilo de C?-6, (Ar1oxi)(hidroxi)-alquilo de C1-6, aminoalquilo de C?-6, mono y di(alquil de C?-6)amino-alquilo de C -6, carboxilalquilo de C1-6, alquiloxicarbonilo de C-?-6alquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C1-6, mono y di(alquil de C1-6)aminocarboniIalquilo de C?-6, alquil de Ci-ßcarbonilalquilo de C-?-6, (alquilo de C1- xi)2P(=O)-aIquilo de C1-6, (alquiloxi de C1-4)2P (=O)-O-aIquilo de C?-6, aminosulfonil-alquilo de C1-6, mono y di(alquil de C1-6)aminosulfonil-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C -6, Ar^carbonilo, Het-carbonilo, Ai^alquilcarbonilo de C?-6, Het-alquilcarbonilo de C1-6> alquilsulfonilo de C?-6, aminosulfonilo, mono y di(alquil de C?-6)aminosulfonilo, Ai^sulfonilo, Ar^alquilsulfonilo de C1-6, Ar2, Het, Het-sulfonilo, Hetalquüsulfonilo de C?-6; R5 es hidrógeno o alquilo de C-.?,;
R5a y R5b pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con respecto del otro y cada uno de ellos es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6; o R5a y R5b tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH )S- donde s es 4 ó 5; R5c y R5d pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con respecto del otro y cada uno de ellos es independientemente hidrógeno o alquilo de C?-6; o R5c y pdd tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH2)S- donde s es 4 ó 5; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido por 1 o más, como por ejemplo 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados a partir de halo, hidroxi, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C-?-6, polihaloalquilo de C-?-6 y alquiloxi de C1-6; Ar2 es fenilo, fenilo recocido con cicloalquilo de C5-7 o fenilo sustituido por 1 o más, como por ejemplo 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C-?-6, Het-alquilo de C-?_6, Ar1-alquilo de C1-6, cianoalquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, cianoalquenilo de C2-6, R6b-0-alquenilo de C3-6, alquinilo de C2-ß, cianoalquinilo de C2-6, R6b-O-alquinilo de C3-6, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, Rdc-SO2-, R6b-O-alquil de C1-6-SO2-, -N(R6aR6b), polihaloalquilo- de C1-6, polihaioalquiloxi de C1-6, polihaloalquiltio de C?-6, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-alquilo de C1-10, R6b-S-alquilo de C1-6, R6c-S(=O)2-a!quilo de C1-6, N(R6aR6b)-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-alquilo de C1-6, R6b-O-C(=O)-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-C(=O)-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-NR6b-, R6c-C(=0)-O-, R6c-C(=O)-NR6b-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-O-aiquilo de C?-6, N(R6aR6 )-S(=O)2-, H2N-C(=NH)-; R6a es hidrógeno, alquilo de C1-6, Ar1, Ar1alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, Ar1carbonilo, Ar1alquilcarbonilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, Ar1sulfonilo, Ar1alquilsulfonilo de C1-6, alquiloxi de C?-6alquilo de C?-6, aminoalquilo de C?-6) mono o di(alquil de C?-6)aminoalquilo de C?-6, hidroxialquilo de C1-6, (carboxilo)-alquilo de C1-6, (alquiloxicarbonilo de C -6)-alquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C-i-e, mono y di(alquil de C-i. 6)arninocarbonilalquilo de C1-6, aminosulfonil-alquilo de C?-6, mono y di(alquil de C1-6)aminosulfonil-alquilo de C?-6, Het, Het-alquilo de C1-6, Het-carbonilo,
Het-sulfonilo, Het-alquilcarbonilo de C1-6; R6b es hidrógeno, alquilo de C-?-6, Ar1 o Ar1alquilo de C?_6; R6c es alquilo de C?-6, Ar1 o Ar1a!quilo de C?-6; Het es un heterociclo que se selecciona a- partir de tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, piridilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por oxo, amino, Ar1, alquilo de C-M, aminoalquilo de C1-4, Ar1alquilo de C-?-4, mono o di(alquil de C?-6)aminoalquilo de C?-6, mono o di(alquil de" C?-6)amino, (hidroxialquil de C-i^amino, y de manera opcional además por uno o dos radicales alquilo de C-?- . La invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I), o a un profármaco, ?/-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria, un complejo de metal y una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, para la elaboración de un medicamento para inhibir la replicación de RSV. O la invención se refiere a un método para inhibir la replicación de RSV en un animal de sangre caliente, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o un profármaco, ?-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria, un complejo de metal y una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos. En otro aspecto, esta invención se refiere a los compuestos nuevos de la fórmula (I) al igual que a los métodos para preparar dichos compuestos. El término 'profármaco' tal como se utiliza a lo largo de este texto se refiere a los derivado aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, los esteres y las amidas, de manera tal que el producto derivado resultante de la biotransformación es el fármaco activo definido en los compuestos de la fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) que describe los profármacos, por lo general se incorpora a la presente. Los profármacos se caracterizan por una buena solubilidad acuosa y una buena biodisponibilidad y se metabolizan rápidamente en los inhibidores activos in vivo. Los términos 'alquilo de C1-6 polisustituido' y 'alquenilo de C2-6 polisustituido' tal como se utilizaron en la definición de R2a y R3a significan que comprenden los radicales aiquilo de C1-6 que tienen dos o más sustituyentes, por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes, en particular dos o tres sustituyentes, además en particular dos sustituyentes. El límite superior del número de sustituyentes se determina por el número de átomos de hidrógeno que pueden ser reemplazados al igual que por medio de las propiedades generales de los sustituyentes tales como su volumen, permitiendo estas propiedades que la persona idónea en la especialidad determine el límite superior mencionado. El término 'alcandiilo de C- O sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes' tal como se utiliza en la definición de G se refiere a comprender los radicales de alcandiilo de C1-10 que no tienen ninguno, uno, dos o más sustituyentes, por ejemplo ninguno, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes, en particular ninguno, uno, dos o tres sustituyentes, además en particular ninguno, uno o dos sustituyentes. Además aquí, el límite superior del número de sustituyentes.es determinado por los factores que se mencionaron con anterioridad. Tal como se utilizó con anterioridad y como se utilizará de aquí en adelante, 'polihaloalquilo de C?-6' como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo, en polihaloalquiloxi de C-?-6, se define como alquilo de C-?-6 sustituido por mono o polihalo, en particular alquilo de C-¡-6 sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más átomos de halo, tales como metilo o etilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetiio. También se incluyen los grupos de perfluoro alquilo de C-i-ß, que son grupos alquilo de C1-6 en los cuales todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de fluoro, por ejemplo, pentafluoroetilo. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloalquilo de C-|. , los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes. Cada uno de los heterociclos monocíclicos o bicíclicos de la definición de R1 puede ser sustituido de manera opcional por 1 o en donde sea posible por más sustituyentes, como por ejemplo 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes. En particular, los mencionados heterociclos pueden ser sustituidos de manera opcional por hasta 4, hasta 3, hasta 2 sustituyentes o hasta 1 sustituyente. Cada Ar1 o Ar2 puede ser fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1 o más sustituyentes, como por ejemplo 5 ó 4 sustituyentes o, lo que resulta de mayor preferencia, hasta 3 sustituyentes o hasta dos sustituyentes o por un sustituyente. Un radical 'R6b-O- alquenilo de C3-6' o 'R6b-O- alquinilo de C3-6C3-6' tal como se mencionó entre los sustituyentes de Ar2 en particular tiene el grupo R6b-O- en un átomo de carbono saturado. Un grupo hidroxialquilo de C1-6 cuando se sustituye en un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, con preferencia es un grupo hidroxialquilo de C2-6 donde el grupo hidroxi y el oxígeno o el nitrógeno están separados por al menos dos átomos de carbono. Un grupo dihidroxialquilo de C?-6 tal como se mencionó por ejemplo en la definición de R4a y R4b, es un grupo alquilo de C1-6 que tiene dos sustituyentes hidroxi que en particular son sustituidos en diferentes átomos de carbono. Los términos (alquiloxi de d-ß) (hidroxi) alquilo de C?-6, di(alquiloxi de C-i-ß) alquilo de C1-6, (Ar1alquiloxi de C?-6)(hidroxi)alquilo de C1-6 se refieren a un sustituto radical alquilo de C?-6 con tanto un grupo alquiloxi de C1-6 como un grupo hidroxi, con dos grupos alquiloxi de C1-6 y con un grupo Ar1aIquiloxi de C1-6 y un hidroxi, respectivamente. Con preferencia en estos radicales los sustituyentes en el grupo alquilo de C1-6 están en un átomo de carbono diferente del carbono unido al átomo de nitrógeno al cual están unidos R4a y/o R4b. Tal como se utiliza en la presente invención, alquilo de C-1-3 como un grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo y los similares; alquilo de C-?-4 como un grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como por ejemplo el grupo definido para alquilo de C1-3 y butilo y otros similares; alquilo de C2-4 como un grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturado con cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo y otros similares; alquilo de C?-6 como un grupo o parte de un grupo- define los radicales de hidrocarbono saturado de cadena lineal o ramificada que tengan de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo de C?-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y otros similares; alquilo de C1-9 como uñ grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturado de cadena lineal o ramificada que tengan de 1 a 9 átomos de carbono como por ejemplo los grupos definidos para alquilo de C1-6 y heptilo, octilo, nonilo 2-metilhexilo, 2-metilheptilo y otros similares; alquilo de C-MO como un grupo o parte de un grupo define los radicales de hidrocarbono saturado de cadena lineal o ramificada que tengan de 1 a 10 átomos de carbono tales como los grupos definidos para alquilo de C1-g y decilo, 2-metilnonilo y otros similares. El término 'alquenilo de C3-6' utilizado en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a comprender los radicales de hidrocarbono no saturado de cadena lineal o ramificada que tengan por lo menos una unión doble, o preferentemente que tienen una unión doble y de 3-a 6 átomos de carbono como por ejemplo propenilo, buten-1-ilo, buten-2-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, y otros similares. El término 'alquenilo de C2-6' utilizado en la presente invención como un grupo o parte de un grupo se refiere a que comprende los grupos alquenilo de C3-6 y etileno. El término 'alquinilo de C3.6' define los radicales de hidrocarbono no saturados de cadena lineal o ramificada que tienen una triple unión y de 3 a 6 átomos de carbono como por ejemplo propenilo, butino-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, hexin-1-ilo, hexiri-2- ilo, hexin-3-ilo, 2-metilbutin-1-ilo, y otros similares. El término 'alquinilo de C2- ß' que se utiliza aquí como un grupo o como parte de un grupo se refiere a comprender grupos alquinilo de C3-6 y etinilo. Cicloalquilo de C3.7 es genérico a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Alcandiilo de C2.5 define los radicales de hidrocarbono saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 5 átomos de carbono como, por ejemplo, 1 ,2-etandiilo, 1 ,3-propandiilo, 1 ,4-butandiilo, 1,2-propandiilo, 2,3-butandiilo, 1 ,5-pentandiilo y otros similares, alcandiilo de C?-4 define los radicales bivalentes de hidrocarbono saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como por ejemplo, metileno, 1 ,2-etandiilo, 1 ,3-propandiilo, 1 ,4-butandiilo y otros similares; alcandiilo de C?_6 se refiere a que incluyen alcandiilo de C1-4 y los homólogos superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono como por ejemplo, 1 ,5-pentandiilo, 1 ,6-hexandiilo y otros similares; alcandiilo de C^0 significa que incluye alcandiilo de C1-6 y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono como por ejemplo 1 ,7-heptandiilo, 1 ,8-octandiilo, 1 ,9-nonandiilo, 1 ,10-decandiilo y otros similares. Tal como se utiliza en la presente, el término 'R7 es alquilo de C-µ 6 sustituido tanto por un radical -OR8 como por un heterociclo' se refiere a un radical alquilo de C?-6 que soporta dos sustituyentes, es decir el grupo -OR8 y un heterociclo unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono de la mitad de alquilo de C1-6. Con preferencia el grupo -OR8 se une a un átomo de carbono de la mitad de alquilo de C1-ß que no es adyacente (que no está en la posición a) a un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno). Más preferentemente el radical R7 que es sustituido por alquilo de C-?-6 tanto con un radical -OR8 como un heterociclo es un radical que puede ser representado por la fórmula -CH2-CH(OR8)-CH2-. El heterociclo en R7 preferentemente está unido al grupo alquilo de C1-6 por medio de su átomo de nitrógeno. Los radicales hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina y 1 ,1-dioxo-hexahidrotiazepina con preferencia son 1 ,4-hexahidrooxazepina, 1 ,4-hexahidrotiazepina, 1-oxo-1 ,4-hexahidrotiazepina y 1 ,1-dioxo-1 ,4-hexahidrotiazepina. Tal como se utilizó en la presente con anterioridad, el término (=O) forma una mitad carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, una mitad suifóxido cuando está unida a un átomo de azufre y una mitad sulfonilo cuyo dos de los términos mencionados están unidos a un átomo de azufre. El término (=N-OH) forma una mitad hidroxiimina cuando está unida a un átomo de carbono. El término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. Tal como se utilizó con anterioridad y como se utilizará de aquí en adelante, polihaloalquilo de C1-6 como un grupo o parte de un grupo se define como alquilo de C-|.6 mono o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo. En caso de que más de un átomo halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloalquilo de C1- , los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes. Debe observarse que las posiciones del radical en cualquier mitad molecular utilizada en las definiciones pueden estar en cualquier lugar en dicha mitad en la medida que sea químicamente estable. Los radicales utilizados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros posibles a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentiio y 3-pentilo. Cuando cualquiera de las variables se produce más de una vez en cualquiera de los constituyentes, cada una de las definiciones es independiente. Cada vez que se lo utilice de aquí en adelante, el término "compuestos de la fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o un término similar, significa que incluyen los compuestos de la fórmula general (I), sus profármacos, los ?-óxidos, las sales adicionales, las aminas cuaternarias, los complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas. Un subgrupo interesante de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos son por lo tanto los A/-óxidos, las sales y todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I). Se apreciará que algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente isoméricas.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se utilizó en la presente con anterioridad define todos los compuestos posibles producidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de uniones pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, los cuales pueden poseer los compuestos de la fórmula (I). A menos que se mencione o se indique de otra manera, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que puede poseer dicho compuesto. La mezcla mencionada puede contener todos los diastereómeros y/o los enantiómeros de la estructura básica molecular del compuesto mencionado. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención tanto en la forma pura como en una mezcla de una con la otra están destinadas a estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermediarios como se mencionan en la presente son definidos como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de los compuestos o intermediarios mencionados. En particular, el término 'estereoisoméricamente puro' se refiere a los compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos un 80% (es decir, un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de los demás isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir, el 100% de un isómero y nada del otro), más en particular, los compuestos o los intermediarios que tengan un exceso estereoisomérico del 90% hasta el 100%, aún más en particular que tengan un exceso estereoisomérico del 94% hasta el 100% y más particularmente que tengan un exceso estereoisomérico del 97% hasta el 100%. Los términos 'enantioméricamente puro' y 'diastereoméricamente puro' deben comprenderse de un modo similar, pero luego en relación con el exceso enantiomérico, respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los intermediarios de esta invención se pueden obtener por medio de la aplicación de los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros pueden ser separados uno del otro por medio de la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con los ácidos o bases ópticamente activos. Los ejemplos de las mismas son el ácido tartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido ditoluoiltartárico y el ácido canforsulfónico. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por medio de técnicas cromatográficas utilizando las fases quirales estacionarias. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las formas puras estereoquímicamente isoméricas de los materiales de inicio adecuados con tal que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Con preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por medio de los métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa los materiales de inicio enantioméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de la fórmula (I) se pueden obtener por separado por medio de los métodos convencionales. Los métodos de separación física adecuados que se pueden emplear de manera ventajosa son, por ejemplo, la cristalización y la cromatografía selectiva, por ejemplo, la cromatografía en columna. Para algunos de los compuestos de la fórmula (I), sus profármacos, N-óxidos, las sales, los solventes, las aminas cuaternarias, o los complejos de metal y los intermediarios utilizados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no fue determinada experimentalmente. Una persona especializada en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos utilizando los métodos conocidos en la técnica como por ejemplo, la difracción de rayos X. La presente invención también está destinada a incluir todos los isótopos de los átomos que se producen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio. Los isótopos de carbono incluyen el C-13 y el C-14. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquéllos en los cuales el contraión es aceptable desde el punto de vista farmacéutico. No obstante ello, las sales de ácidos y bases, que no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico también pueden encontrar un uso, por ejemplo, en la preparación o en la purificación de un compuesto aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Todas las sales, ya sean o no aceptables desde el punto de vista farmacéutico, están incluidas en el ámbito de la presente invención. Las sales de adición acidas y básicas aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como se mencionó con anterioridad se refieren a que comprenden las formas de sales de adición acidas y básicas no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de la fórmula (I). Las sales de adición acidas aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden obtener de manera conveniente mediante el tratamiento de la forma básica con tal ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, los ácidos inorgánicos tales como los ácidos hidrohálicos, por ejemplo, el ácido clorhídrico o bromhídrico, los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y otros ácidos similares; o los ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etandioico), malónico, succínico (es decir, ácido butandioico), maleico, fumárico, málico (es decir, ácido hidroxibutandioico), tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y otros ácidos similares. De manera inversa, las formas de sales se pueden convertir por medio del tratamiento con una base adecuada a la forma de base libre;
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en su metal no tóxico o las formas de sal de adición de amina por medio del tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales básicas adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, los álcalis y las sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y otras similares, las sales con bases orgánicas, por ejemplo, la benzatina, la N-metil-D-glucamina, las sales de hidrabamina y las sales con aminoácidos tales como por ejemplo, la arginina, la lisina y otras similares. El término sal de adición tal como se ha utilizado con anterioridad también comprende los solvatos, de los cuales los compuestos de la fórmula (I) al igual que las sales de los mismos, son capaces de formar.
Tales solvatos son por ejemplo los hidratos, los alcoholatos y otros similares. El término "amina cuaternaria" tal como se utilizó en la presente con anterioridad define las sales de amonio cuaternarias que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de la fórmula (I) y un agente de cuaternización adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo sustituido de manera opcional, haluro de arilo o haluro de arilalquilo, por ejemplo, el yoduro de metilo o el yoduro de bencilo. Se pueden utilizar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como los alquil trifluorometansulfonatos, los alquil metansulfonatos y los alquil p-toluensulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado en forma positiva. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen el cloro, el bromo, el yodo, el trifluoroacetato y el acetato. El contraión de elección se puede introducir utilizando las resinas de intercambio de iones. Las formas de ?/-óxido de los compuestos presentes se refieren a que comprenden a los compuestos de la fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan hasta el denominado ?/-óxido. Se apreciará que los compuestos de la fórmula (I) pueden tener propiedades de unión con metales, quelantes, complejación y por lo tanto pueden existir como complejos de metal o quelatos de metal. Tales derivados de los metalados de los compuestos de la fórmula (I) están destinados a ser incluidos dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la fórmula (l) también pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas a pesar de no estar indicadas de manera explícita en la fórmula anterior tienen la intención de estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Una modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I-a):
H donde, Q, R5, G, R1, R2a, R2b son como se especificó en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifica en la presente. Otra modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (l-b):
donde Q, R5, G, R1, R3a, R3b son como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente. Una modalidad particular de la presente invención se refiere a la - fórmuia (l-a-l):
donde Q, R5S G, R1, R4a y R2b son como se especifica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y Alq es alcandiilo de C -6; R9, R10, R11 independientemente uno del otro tienen los mismos significados que los sustituyentes en Ar como se especificó en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos; y R10 y/o R11 también puede ser hidrógeno. Otra modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (l-b-1 ):
donde Q, R5, G, R1, R4a y R3b son como se especificó en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en ia presente; y Alq es alcandiilo de C-?-6; R9, R10, R11 independientemente uno de otro tienen los mismos significados que los sustituyentes en Ar2 tal como se específica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos; y R10 y/o R11 también pueden ser hidrógeno.
Aún otras modalidades de la invención son los grupos de compuestos que pueden representarse mediante la fórmula:
o mediante la fórmula:
donde en (l-c) o en los radicales (l-d) R5, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b son de la manera como se especifica en las definiciones de ios compuestos de la fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y Alk1 es alcandiilo de C1-6; R7a es heterociclo, teniendo el último los significados del heterociclo especificado para el radical R7 de las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente.
Los subgrupos que interesan son aquéllos que comprenden los
compuestos de las fórmulas:
R1 G
donde en (l-c-1), (l-c-2), (l-c-3), (l-c-4), (l-c-5), (l-c-6), (l-d-1 ) o (l-d-2) los radicales R5, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b como se especifican en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos
de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y los
radicales Alq, Alk1, R7a, R9, R10, R11 son como se especificaron con
anterioridad o en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la
fórmula (I) que se especifican en la presente; y en (l-c-5) y (l-c-6) R6a y R6b son como se especifican en las definiciones de los compuestos de fórmula (!) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifican en la presente. Los subgrupos preferidos son los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde R7a es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, morfolinila, tiomorfolinila, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina; donde cada uno de los mencionados heterociclos se puede sustituir de manera opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C1-6, hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C?- , aminocarbonilo, mono o di(alquil de C?- )-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de C1-4, aminosulfonilo y mono o di(alquil de C-?. )aminosulfonilo; o preferentemente, donde cada uno de dichos heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C-?-4, aminocarbonilo, mono o di(alquil de C1- )-aminocarbonilo; o más preferentemente donde cada uno de los mencionados heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, aminocarbonilalquilo de C?-6. Los subgrupos más preferidos son los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde R7a es un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es oxazolidina, tiazolidina, moríolinila, o tiomorfolinila, donde cada uno de los mencionados heterociclos puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de
Los grupos preferidos adicionales son aquellos subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde R7a es un heterociclo, donde I heterociclo mencionado es morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6 y aminocarbonilo-alquilo de C1-6. Los subgrupos adicionales preferidos son aquellos subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde R7a es un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es morfolinilo, el cual puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C-?-6, aminocarbonil-alquilo de
C-l-6. Los subgrupos más preferidos son aquellos subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde R7a es morfolinilo. Los subgrupos adicionales preferidos son aquéllos en los cuales Alq es etileno o metileno, con mayor preferencia donde Alq es metileno. Los subgrupos adicionales preferidos son aquellos en los cuales Alk1 es alcandiilo de C?- , más preferentemente donde Alk1 es alcandiilo de C2-3.
En (l-c-1), (l-b-1), (l-c-3) o (l-c-4) R4a preferentemente es hidrógeno, hidoxialquilo de C-?_6, aminocarbonil-alquilo de C1-6. En (l-a-1), (l-b-1 ), (l-c) (l-d), (l-c-1), (l-c-2), (l-c-3), (l-c-4), (l-c-5), (l-c-6), (l-d-1) o (l-d-2) los radicales R9, R10, R11 preferente e independientemente uno del otro son alquilo de C-¡-6 o R6b-O-alquilo de C?-6; y R10 y/o R11 también pueden ser hidrógeno; o R9, R10 más preferente e independientemente uno del otro son alquilo de C1-6 o R6b-O-alquilo de C-i-ß; y R11 es hidrógeno; o R9, R10 aún con mayor preferencia son alquilo de C?-6 y R11 es hidrógeno; o R9 es alquilo de C1-6, R10 es R6b-O-alquilo de C1-6 y R11 es hidrógeno. Se comprende que los subgrupos definidos con anterioridad de los compuestos de la fórmula (I-a), (l-b), etc., al igual que cualquier otro definido en la presente están destinados a comprender también a todas las profármacos , los ?/-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias, los complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos mencionados. Los subgrupos particulares de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde G es alcandiilo de C- O, más particularmente donde G es metileno.
Otros subgrupos particulares de los compuestos la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde (a) R1 es diferente de Ar1; o donde (b) R1 es Ar1 o un heterociclo monocíclico que es como se específica en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos. Otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde (c) R1 es piridilo sustituido de manera opcional por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de C1.6, alquiloxi de C?-6, alquiltio de C-?-6, alquiloxi de C-?-6alquilo de C-?-6, Ar1, Ar1alquilo de C-?-6, Ar1alquiloxi de C?-6, hidroxialquilo de C-?-6, mono o di(alquilo de C?-6) amino, mono o di(alquil de C?-6)aminoalquilo de C?-6, polihaloalquilo de C?-6, alquilcarbonilamino de C -6, alquilo de C1-6-SO2-NR4a-, Ar1-SO2-NR4a-, alquiloxicarbonilo de C1-6, -C(=O)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi de C1-6(-CH2-CH2-O)p-, Ar1alquiIoxi de C1-6(-CH2-CH2-O)n- y mono o di(alquil de C1-6)amino(-CH2-CH2-O)n-; o más en particular
(d) R1 es piridilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidroxi, alquilo de C?-6, halo, alquiloxi de C?„6, Ar1 alquiloxi de C1-6 y (alquiloxi de C1-6)alquiloxi de C?-6; preferentemente donde (e) R1 es piridilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente a partir del grupo que consiste en hidroxi, alquilo de C -6j halo y alquiloxi de C1-6; o donde (f) R1 es piridilo sustituido con 1 ó 2 "sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en hidroxi y alquilo de C?-6; más preferentemente donde (g) R1 es piridilo sustituido con hidroxi y alquilo de C-?-6; o más preferentemente donde (h) R1 es piridilo sustituido con hidroxi y metilo; o donde (i) R1 es 3-hidroxi-6-metilpirid-2-ilo. Las modalidades adicionales comprenden aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde (j) 1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo, un radical de la fórmula
piracinilo, o piridilo; o donde (k) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo o un radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, piracinilo, o piridilo;
donde cada uno de los radicales de (j) y (k) pueden ser sustituidos de manera opcional por los sustituyentes especificados en la definición de los compuestos de la fórmula (1) y en particular piridilo puede ser sustituido de la manera como se especificó con anterioridad en (a) a (i). Las modalidades adicionales comprenden aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde (I) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo o un radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, piracinilo, o piridilo, donde cada uno de estos radicales puede ser sustituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C-?_6, alquiloxi de C-i-ß, Ar1alquiloxi de C-?,6, (alquiloxi de C1-6)alquiloxi de C1-6; o más específicamente donde (m) R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo o un radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, piracinilo, o piridilo, donde cada uno de estos radicales pueden ser sustituidos de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C-?-6, alquiioxi de C-i-e. benciloxi; o más específicamente donde (n) R1 es fenilo sustituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C-i-ß, alquiloxi de C-i^; quinolinilo; un radical (c-4) donde m es 2, sustituido de manera opcional con hasta dos radicales seleccionados a partir de alquilo de Ci-ß; bencimidazolilo sustituido de manera opcional por alquilo de C-?_6; piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir hidroxi, halo, alquilo de C1-6, benciloxi ay alquiloxi de C-?-6, piracinilo sustituido de manera opcional por hasta tres radicales seleccionados a partir de alquilo de C1-6; o piridilo sustituido o sustituido de manera opcional como se especificó con anterioridad en (a) - (i); o donde (o) R1 es fenilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C-i-e, alquiloxi de C1-6; (p) R1 es quinolinilo; (q) R1 es un radical (c-4) donde m es 2, sustituido de manera opcional por hasta dos radicales a partir alquilo de C -6; (r) R1 es bencimidazolilo sustituido de manera opcional por alquilo de C-i-ß; piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir hidroxi, halo, alquilo de C?-6, benciloxi y alquiloxi de C-?.6, (s) R1 es piracinilo sustituido de manera opcional por hasta tres radicales seleccionados a partir alquilo de C-?-6. Los subgrupos preferidos de los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquéllos donde G es un enlace directo o metileno y R1 como se especificó con anterioridad en (a) - (s). Los compuestos que se prefieren además son los compuestos de la fórmula (i) o cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente donde G es un enlace directo y R1 es un radical (c-4), en particular donde m es 2, sustituido de manera opcional por hasta dos radicales seleccionados a partir alquilo de C1-6. Los compuestos que además se prefieren de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente donde G es metileno y R1 es como se especificó con anterioridad en (a) - (s), pero es diferente de un radical (c-4). Los subgrupos particulares adicionales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde R ,5
es hidrógeno. Otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (i) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de ¡os compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde Q es R7. Los compuestos que interesan son aquellos compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente, donde Q es R7 y el último es alquilo de C?-6 sustituido por un heterociclo o R7 es alquilo de C1-6 sustituido tanto por un radical -OR8 como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir el grupo que consiste en alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C1-6, hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C?- , aminocarbonilo, mono o di(alquil de C- )- aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de C?- , aminosulfonilo y mono o di(alquil de C1.4)aminosulfonilo; o con preferencia, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C-?-6, hidroxialquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C?- , aminocarbonilo, mono o di(alquii de C?- )-aminocarbonilo; o con mayor preferencia donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir el grupo que consiste en alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C-?-6, aminocarbonilalquilo de C1-6. Un subgrupo de los compuestos que interesa son aquellos compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente, donde Q es R7 y el último es alquilo de d-ß sustituido con un heterociclo o R7 es alquilo de C-?-6 sustituido tanto por un radical -OR8 como un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo, o tiomorfolinilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir el grupo que consiste en alquilo de C-?-6, hidroxi- alquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C1-6. Otro subgrupo interesante de los compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente, donde Q es R7 y el último es alquilo -de C-?-6 sustituido por un heterociclo o R7 es alquilo de C?-6 sustituido tanto por un radical -OR8 como un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es morfolinilo o tiomoríolinilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C-?-6 y aminocarbonil-alquilo de d-ß- Aún otro subgrupo interesante de los compuestos son los compuestos de la fórmula (1) o de cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente, donde Q es R7 y el último es alquilo de C1-6 sustituido por morfolinilo, el cual puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir el grupo que consiste en alquilo de C -6, hidroxialquilo de d-6, aminocarbonilalquilo de d-6, o con preferencia donde Q es R7 y el último es alquilo de C?-6 sustituido por morfolinilo. Otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde Q es pirrolidinilo sustituido por R7, piperidinilo sustituido por R7 u homopiperidinilo sustituido por R7; en particular donde Q es piperidinilo sustituido por R7. Aún otros subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde Q es pirrolidinilo sustituido por R7, piperidinilo sustituido por R7 u homopiperidinilo sustituido por R7; en particular donde Q es piperidinilo sustituido por R7; donde cada R7 es alquilo de C-?-6 sustituido por un heterociclo o R7 es alquilo de d-6 sustituido tanto por un radical -OR8 como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, o hexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de d-6, hidroxilalquilo de d-6> aminocarbonilalquilo de d_6, hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C?-4, aminocarbonilo, mono y di(alquil de d-4)-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de d-4, aminosulfonilo y mono o di(alquil de d- )aminosulfonilo; o con preferencia, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de d-6, hidroxilalquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C -6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C?- , aminocarbonilo, mono y di(alquil de C?- )-aminocarbonilo; o más preferentemente donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de d-6; o donde cada R7 es alquilo de C?-6 sustituido por un heterociclo o R7 es alquilo de d-6 sustituido tanto por un radical -OR8 como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo, o tiomorfoliniio, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de d-6, hidroxi-alquilo de C-?-6 y aminocarbonilalquilo de d-6; o donde cada R7 es alquilo de d-6 sustituido por un heterociclo o R7 es alquilo de d-6 sustituido tanto por un radical -OR8 como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de d-6, hidroxialquilo de C1-6 y aminocarbonilalquilo de C?_6; o donde cada R7 es alquilo de d-6 sustituido por morfolinilo, el cual -puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, aminocarbonil-alquilo de C-^; o con preferencia donde Q es R7 y el último es alquilo de C1-6 sustituido por morfolinilo. Son de un interés particular los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos que se especifican en la presente donde R8 es hidrógeno. Otros subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde (a) R4a y R4b son cada uno seleccionados de manera independiente a partir hidrógeno, alquilo de C1-6, Ai^alquilo de d-6, (Ar2)(hidroxi)alquilo de C1-6, Het-alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, mono y di(alquiloxi de C1-6)alquilo de d-6, (hidroxialquilo de C?-6)oxialquilo de d-6, Ar1alquiloxi de C1-6-alquilo de C1-6, dihidroxialquilo de C?-6, (alquiloxi de d-6)(hidroxi)alquilo de C1-6, (Ar1alquiloxi de d-ßXhidroxi) alquilo de C?-6, Ar1oxialquilo de d-6, (Ar1oxi)(hidroxi)-alquilo de C?-6, aminoalquilo de C?-6, mono y di(alquil de d.6)amino-alquilo de C?-6, carboxilalquilo " de d-6, alquiloxicarbonil de d-6alquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C1-6, mono y di(alquilo de -ß) aminocarbonilalquilo de C1-6, alquilcarbonil de d-6alqu¡lo de d-6, (alquiloxi de C?-4)2P(=O)-alquilo de C1-6, (alquiloxi de d_4)2P(=O)-O-alquilo de C-?-6, aminosulfonil-alquilo de C1-6, mono y di(alquil de d-6)aminosulfonil-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C1-6, Ai^carbonilo, Het-carbonilo, Ai^alquilcarbonilo de C?-6, Het-alquilcarbonilo de C1-6, Ar2 y Het; o donde (b) cada uno de R4a y R4b son seleccionados de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo de C?-6, Aralquilo de d-6, alquilo de C?-6, Het-alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, mono y di(alquiloxi de C1-6)alquilo de C1-6, (hidroxialquilo de C1-6)oxialquilo de C?-6, Ar1alquilox¡ de d-6-alquilo de C?-6, dihidroxialquilo de C?-6¡ (alquiloxi de C?-6)(hidroxi)alquilo de d-6, (Ar1alquiloxi de C?-6)(hidroxi)alquilo de d-6, Ar1oxi-alquilo de C?-6, (Ar1oxi)(hidroxi)-alquilo de C1-6, aminoalquilo de d-6, mono y di(alquii de C1-6)amino-alquilo de C1-6, carboxilalquilo de C?-6, alquiloxicarbonilo de C?-6alquilo de C?-5, aminocarbonilalquilo de C?-6, mono y di(alquil de C?-6)aminocarbonilalquilo de d-6, alquilcarbonil de C?-6alquilo de d-6, (alquiloxi de d-4)2P(=O)-alquilo de d-6, (alquiloxi de C?-4)2P(=O)-O-alquilo de C1-6, aminosulfonil-alquilo de C -6, mono y di(alquil de C1-6)aminosulfonil-alquilo de C?-6, Ar2 y Het; o donde (c) cada uno de R4a y R4b son seleccionados de manera independiente a partir del hidrógeno, alquilo de d-6, Ar^alquilo de C1-6, (Ar2)(hidroxi)alquilo de C1-6, Het-alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-ß, (alquiloxi de C?-6)alquÍlo de C?-6, (hidroxialquilo de d-6)oxialquilo de C?.6, Ar1alquiloxi de C -6-alquiIo de d-6, Ar1oxi-alquilo de C -6, (Ar1oxi)(hidroxi)-alquilo de C1-6, aminoalquilo de C1-6, mono y di(alquil de C1-6)amino-alquilo de C?-6, carboxilalquilo de d-6, alquiloxicarbonil de d-6alquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C1-6, mono y di(alquil de C?-6)aminocarbonilalquilo de C1-6, (alquiloxi de C?-4)2P(=O)-alquilo de C1-6, (alquiloxi de C?-4)2P(=O)-O-alquilo de C?-6, aminosulfonil-alquilo de d-6, mono y di(alquil de C?-6)aminosulfonil-alqui!o de C1-6 y Ar1; o donde (d) Cada uno de R4a y R4b son seleccionados de manera independiente a partir del hidrógeno, alquilo de C1-6, (Ar )(hidroxi)alquilo de C1-6, Het-alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, (alquiloxi de C-?-6)alquilo de C1-6, (hidroxialquilo de C?-6)oxialquilo de C -6, Ar1alquiloxi de C?-6-alquilo de C1-6, Ar1oxialquilo de C -6, (Ar1oxi)(hidroxi)-alquiIo de C1-6, aminoalquilo de C?-6, mono y di(alquil de d^amino-alquilo de C -6, carboxilalquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de C?-6, mono y di(alquil de C?.6)aminocarbonilalquilo de C1-6, (alquiloxi de C?-4)2P(=O)-alquilo de C1-6, (alquiloxi de C?_4)2- P(=O)-O-alquilo de C1-6, aminosulfonil-alquilo de d-6, mono y di(alquil de C?-6)aminosulfonil-alquilo de C1-6 y Ar1. Los subgrupos interesantes de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde (e) cada uno de R4a y R4b son seleccionados de manera independiente a partir del hidrógeno, morfolinil-alquilo de C1-6, hidroxialquilo de d-6, (alquiloxi de d-6)alquilo de C1-6, aminoalquilo de C1-6, mono y di(alquil de d-6)amino-alquilo de d-6, carboxilalquilo de d-6, aminocarbonilalquilo de d-6, mono y di(alquil de C1-6)aminocarbonilalquilo de C?-6, aminosulfonil-alquilo de C-?-6, mono y di(alquil de d-6)aminosulfonil-alquilo de C1-6 y Ar1; o donde (f) cada uno de R4a y R4b son seleccionados a partir hidrógeno, hidroxialquilo de d-e, (alquiloxi de C1-6)aIquilo de d-6, aminoalquilo de C?_6, mono y di(alquil de C1-6)amino-alquilo de C1-6, carboxilalquilo de d-6, aminocarbonilalquilo de C?-6, mono y di(alquil de C1-6)aminocarboniI-alquilo de C?-6; o donde (g) cada uno de R4a y R4b son seleccionados de manera independiente a partir de hidrógeno, hidroxialquilo de d-6, aminocarbonilalquilo de d-6, mono y di(alquil de C -6)aminocarbonilalquilo de C?-6; o donde (h) cada uno de R4a y R4b son seleccionados en forma independiente a partir de hidrógeno, hidroxialquilo de C -6 y aminocarbonilalquilo de C?-6.
Otros subgrupos de interés de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde R4a es hidrógeno y R4b es como se especificó con anterioridad en las definiciones restringidas (a) a (h). Otros subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde (a) Ar2 es fenilo, fenilo recocido con cicloalquilo de C5-7, o fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C1-6, Het-alquilo de d-6, Ar1 -alquilo de d-6l cianoalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, cianoalquenilo de C2-6, R6b-O-alquenilo de C3-6, alquinilo de C2-6, cianoalquinilo de C2-6, R6b-O-alquinilo de C3-6, -Ar1, Het, R6b-O-, R6 -S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, R6b-O-alquilo de C1-6-SO2-, -N(RdaR6b), CF3, CF3-oxi, CF3-tio, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-alquilo de C1-6, R6b-S-alquilo de C1-6, R6c-S(=O)2-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-alquilo de C1-6, R6b-O-C(=O)-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-C(=O)-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-NR6b-, R6c-C(=O)-O-, R6c-C(=O)-NR6b-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-O-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-S(=O)2-, H2N-C(=NH)-; (b) Ar2 es fenilo, fenilo recocido con cicloalquilo de C5-7, o fenilo sustituido por 1 , 2, ó 3 sustituyentes, o por 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de C -6, Het-alquilo de d-6, Ar1 -alquilo de C-¡.6, cianoalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, cianoalquenilo de C2-6, R6b-O-alquenilo de C3-6, alquinilo de C2-6, cianoalquinilo de C2-6, R6b-O-alquinilo de C3-6, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, Realquilo de d.6-SO2-, -N(R6aR6b), CF3, R6c-C(=O)-, R6 -O-C(=O)-, N(RdaR6b)-C(=O)-, R6b-O-alquilo de C1-6, R6b-S-alquilo de C1-6, R6c-S(=O)2-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-alquiIo de C1-6, R6b-O-C(=0)-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-C(=O)-alquilo de C1-6,R6c-C(=O)-NR6b-, H2N-C(=NH)-; (c) Ar2 es fenilo, fenilo recocido con cicloalquilo de C5.7, o fenilo sustituido por 1 , 2, ó 3, o con 1 ó 2, sustituyentes seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de d-6, Het-alquilo de C1-6, Ar1 -alquilo de d-6, cianoalquilo de d-6, alquenilo de C2-6, cianoalquenilo de C2-6, R6b-O-aiquenilo de C3-6, alquinilo de C2-6, cianoalquinilo de C2-6, R6b-O-alquinilo de C3-6, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO2-, -N(R6aR6b), CF3, R6b-O-C(=O)-, N(R6aRdb)-C(=O)-, R6b-O-alquilo de C1-6, R6b-S-alquilo de C1-6, R6c-S(=O)2-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-alqu¡Io de C1-6, R6c-C(=O)-alquilo de C1-6, R6b-O-C(=0)-alquilo de d-e, N(R6aR6b)-C(=O)-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-NR6b-; (d) Ar2 es fenilo, fenilo recocido, con cicloalquilo de C5-7, o fenilo sustituido por 1 , 2, ó 3, o con 1 ó 2, sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C1-6. Het-alquilo de d-6, Ar1 -alquilo de d-6, cianoalquiio de d-6l alquenilo de C2-6, cianoalquenilo de C2-6, R6b-O-alquenilo de C3-6, alquinilo de C2-6, cianoalquinilo de C2-6, R8b-O-alquinilo de C3-6, R6b-O-alquilo de C1-6, R6b-S-alquilo de C1-6, R6c-S(=O)2-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-alquilo de d-6, R6b-O-C(=O)-alquiIo de C1-6, N(RdaR6b)-C(=O)-alquilo de C1-6;
(e) Ar2 es fenilo, o fenilo sustituido por 1 , 2, ó 3 sustituyentes, o con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados a partir de alquilo de C1-6, Het-alquilo de d-6, Ar1-alquilo de d-6, cianoalquilo de d-e, alquenilo de C2-6, cianoalquenilo de C2-6, hidroxi-aiquenilo de C3-6, alquinilo de C2-6, cianoalquinilo de C2-6, hidroxi-alquinilo de C3-6, Rdb-O-alquilo de C1-6, amino-S(=O)2-alquilo de C1-6, N(RdaRdb)-alquilo de C1-6, R6b-O-C(=O)-alquilo de C1-6, amino-C(=0)-alquilo de d_6, mono y di-alquilo de d_6 amino-C(=0)-alquilo de d-6; (f) Ar2 es fenilo, o fenilo sustituido por 1 , 2, ó 3 sustituyentes o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C1-6, Het-alquilo de C1-6, Ar1 -alquilo de d-ß, cianoalquilo de C1-6, alquenilo de C -6, cianoalquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cianoalquinilo de C2-6, R6b-O-alquilo de d-e, amino-S(=O)2-alquilo de C1-6, Rdb-O-C(=O)-alquilo de C1-6, amino-C(=O)-alquilo de C?-6, mono y dialquilo de C?-6amino-C(=O)-alquilo de C1-6; (g) Ar2 es fenilo, o fenilo sustituido por 1 , 2, ó 3 sustituyentes o con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir alquilo de d-6, R6b-O-alquilo de C1-6 y amino-C(=O)-alquilo de d-6; o seleccionados a partir de alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de d-6 y amino-C(=O)-alquilo de C?-6. Las limitaciones de las sustituciones en Ar2 como - se especificaron en (a) - (g) con anterioridad se aplican de manera preferente a cualquier Ar2 que forme parte de un R2a o R3a radical, siendo alquilo de C1-6 sustituido por un radical -NR4aR4b donde R4a y/o R4b es o son un Ar2 radical.
Otros subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde (h) Ar2 es fenilo sustituido por alquilo de C1-6, Het-alquilo de C-?-6, Ar1 -alquilo de d-6, cianoalquilo de d-6, alquenilo de C -6, cianoalquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cianoalquinilo de C2-6, R6b-O-alquiIo de C -6, amino-S(=O)2-alquilo de C1-6, R6b-O-C(=O)-alquilo de C -6, amino-C(=O)-alquilo de C1-6, mono y di-alquiiamino de C?-6-C(=O)-alquilo de C?-6; y de manera opcional sustituido además por uno o dos de los sustituyentes de Ar2 que han sido mencionados con anterioridad en las restricciones (a) a (g); o (i) Ar2 es fenilo sustituido por R6b-O-alquilo de C1-6! amino- C(=O)-alquilo de d-6; o fenilo sustituido por hidroxi-alquilo de d-6, amino- C(=O)-alquilo de C?-6; y de manera opcional sustituido además por uno o dos de los sustituyentes en Alo que han sido mencionados con anterioridad en las restricciones (a) a (g). Las limitaciones de las sustituciones en Ar2 como se especificó en (h) - (i) con anterioridad preferentemente se aplican a cualquier Ar2 que : sea parte de un R2a o R3a radical que sea alquilo de C1-6 sustituido por un radical Ar2. Los demás subgrupos son los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) donde: (a) R6a en particular es hidrógeno, alquilo de d-6, Ar1, Ar1alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de d-6, Ar1carbonilo, Ar1alquilcarbonilo de d_6, alquiloxi de C?-6alquilo de C?-6s aminoalquilo de d-6, mono o di(alquil de C?-6)aminoalqui!o de C1-6, hidroxialquilo de C-?-6, (carboxil)-alquilo de d-6, (alquiloxicarbonil de d-6)-alquilo de C?-6, aminocarbonilalquilo de d-6, mono y di(alquil de d-6)aminocarbonilalquilo de d-6, aminosulfonil-alquilo de d-6, mono y di(alquil de C1-6)aminosulfonii-alquilo de C1-6, Het, Het-alquiio de d-6, Het-carbonilo, Het-alquilcarbonilo de -ß; (b) Rda más particularmente es hidrógeno, alquilo de C1-6, Ar1, Ar1 alquilo de C -6, alquiloxi de d-6alquilo de C?-6, aminoalquilo de d-6, mono o di(alquil de C1-6)aminoalquilo de C?,6, hidroxialquilo de C?-6, (carboxil)ralquilo de C1-6, (alquiloxicarbonil de d-6)-alquilo de C?-6, aminocarbonilaiquilo de d-6, mono y di(alquil de C1-6)aminocarbonilalquilo de C?-6, aminosulfónil-alquilo de C?-6, mono y di(alquil de C?-6)aminosulfonil-alquilo de C1-6, Het, Het-alquilo de C1-6; (c) Rda además en particular es hidrógeno, alquilo de d-6, Ar alquilo de C1-6, alquiloxi de d-6alquilo de C?-6, aminoalquilo de d-6, mono o di(alquil de C-?-6)aminoalquilo de C1-6, hidroxialquilo de C?-6, (carboxil)-alquilo de C1-6, (alquiloxicarbonil de C?-6)-alquilo de C?-6, aminocarbonilalquilo de C?-6, mono y di(alquil de C -6)aminocarbonilalquilo de C?-6, aminosulfonil-alquilo de C -6, mono y di(alquil de C1-6)aminosulfonil-alquilo de -6, Het-alquilo de C1-6; (d) R6a además es en particular hidrógeno, alquilo de d-6, Ar1alquilo de C1-6, aminoalquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, (carboxil)-alquilo de d-6, aminocarbonilalquilo de C1-6, aminosulfonil-alquilo de C1-6, morfolinil-alquiio de d-6; (e) R6a además en particular es hidrógeno, hidroxialquilo de d-e, aminocarbonilalquilo de C?-6, aminosulfonil-alquilo de d-6; o donde (e) Rda es hidrógeno, alquilo de d-6, Ar1 o Ar1alquilo de d-6; o Rda es hidrógeno o alquilo de d-6Í o Rda es hidrógeno. Los subgrupos adicionales son los compuestos de ia fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula-(l) donde: (f) R6b con preferencia es hidrógeno o alquilo de d-6; o con mayor preferencia es hidrógeno; (g) R6c con preferencia es alquilo de C1-6. En el grupo de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I): (a) Ar1 con preferencia es fenilo o fenilo sustituido por hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, seleccionados a partir de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de d-6, trifluorometilo, y aiquiloxi de C1-6; (b) Ar1 con mayor preferencia es fenilo o fenilo sustituido por hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, seleccionados a partir de halo, hidroxi, alquilo de C?-6 y alquiloxi de d-6; (c) Ar1 más preferentemente es fenilo o fenilo sustituido por hasta 3 sustituyentes, o con hasta 2 sustituyentes, o con un sustituyente, seleccionados a partir de halo y alquilo de C1-6.
Otros subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos de la fórmula (I), o cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente, donde (a) Het es tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazoliio, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, que pueden ser sustituidos de manera opcional por oxo, amino, Ar1, alquilo de d- , aminoalquilo de C1- , Ar1alquilo de G-1-4, mono o di(alquil de d-ßjaminoalquilo de C?_6, mono o di(alquil de d-6)amino, (hidroxialquil de C1-6)amino, y de manera opcional además con uno o dos radicales alquilo de d-4; o (b) Het es tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, ¡soxazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, que de manera opcional puede ser sustituido por oxo, amino, Ar1, alquilo de C?-4, aminoalquilo de C1-4, y además de manera opcional con uno o dos radicales alquilo de C1-4; o . (c) Het es furanilo, tienilo, pirazolilo isoxazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, quinolinilo, indolinilo, que de manera opcional puede ser sustituido por uno o dos radicales alquilo de C?-4.
(d) Het es morfolinilo, que puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos radicales Alquilo de C1-4; o (d) Het es morfolinilo. Una modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (l) donde Q, G, R1 y R5 son como se especificaron con anterioridad en la definición de la fórmula (I) o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y donde (a) uno de R2a y R3a es seleccionado a partir de -N(R4aR4b), (R4aR4b)N-CO-, alquilo de C?.6 sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, ciano, Ar2, Het o -N(R4aR4b) y alquenilo de C2.6 sustituido por ciano o Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; o (b) uno de R2a y R3a se selecciona a partir de -N(R4aR4b); (R4aR4b)N-CO-; alquilo de C?-6 sustituido de manera opcional por hidroxi, ciano, Ar2, Het o -N(R4aR4b); alquilo de d-6 sustituido por hidroxi y Ar2; y alquenilo de C2-ß sustituido por ciano o Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; o - - (c) uno de R2a y R3a es seleccionado a partir de (R4aR4b)N-CO-; alquilo de C-?-6 sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar2, Het o -N(R4aR4b); y alquenilo de C2_6 sustituido por Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; y en caso de que R2a sea diferente del hidrógeno, R2b es hidrógeno, alquilo de C?-6 o halógeno y R3b es hidrógeno;
en caso de que R3a sea diferente del hidrógeno, R3b es hidrógeno, alquilo de d-6 o halógeno y R2b es hidrógeno; Ar2, Het, R4a y R4b son como en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o como en cualquier subgrupo que se especifica en la presente. Otra modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) donde Q, G, R1 y R5 son como se especificaron con anterioridad en la definición de la fórmula (I) o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; y (d) uno de R2a y R3a es seleccionado a partir de.(R4aR4 )N-CO-; alquilo de C1-6 sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar2, Het o -N(R4aR4b); y alquenilo de C2-6 sustituido por Ar1; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; o (e) uno de R2a y R3a es seleccionado a partir de (R4a)HN-COr; alquilo de d-6 sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar2, Het, -NH(R4a) o -NÍR^Ar2; y alquenilo de C2-6 sustituido por Ar1; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; o (f) uno de R2a y R3a es alquilo de d-6 sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar2, Het, -NH(R4a) o -N(R4a) Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; o (g) uno de R2a y R3a es alquilo de C1-6 sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar2, -NH(R4a) o -N(R4a) Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; (h) uno de R2a y R3a es alquilo de d-6 sustituido de manera opcional por -NH(R4a) o -N(R4a) Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; (i) uno de R2a y R3a es alquilo de C1-6 sustituido de manera opcional por -NH(R4a); y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; (j) uno de R2a y R3a es alquilo de C-?-6 sustituido de manera opcional por -N(R4a) Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; en caso de que R2a sea diferente del hidrógeno, R2b es hidrógeno o alquilo de C1-6 y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente del hidrógeno, R3b es hidrógeno o alquilo de d-6 y R2b es hidrógeno; Ar2, Het, R4a y R4b son como en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o como en cualquier subgrupo que se especifica en la presente. Otra modalidad particular de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) donde Q, G, R1 y R5 son como se especificaron con anterioridad en la definición de la fórmula (I) o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; donde R2a y R3a son como se definen en (a) - (j) que se mencionaron con anterioridad y R2b y R3b son ambos hidrógeno.
Otra modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) donde Q, G, R1 y R5 son como se especificaron con anterioridad en la definición de la fórmula (I) o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) que se especifican en la presente; en donde (k) uno de R2a y R3a es alquilo de C?-6, y el otro de R2a y R3a es hidrógeno, en el caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, entonces R2b es alquilo de C1-6 y R3b es hidrógeno; en el caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, entonces R3b es alquilo de C -6 y R2b es hidrógeno. Aún otra modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Q, G, R1 y R5 son como se especificó anteriormente en la definición de la fórmula (I) o como en cualquier otro subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificado en la presente, en donde uno de R2a y R3a se selecciona de alquilo de C1-6 sustituido con -N(R4aR4b), en donde R4b es hidrógeno, y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; y en caso de que R2a sea diferente del hidrógeno, R2b es alquilo de d-6 y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente del hidrógeno, R3b es alquilo de
C-?-6 y R2b es hidrógeno. Aún otra modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) donde Q, G, R1 y R5 son como se especificaron con anterioridad o como en cualquiera de los subgrupos de los compuestos que se especifican en la presente; y uno de R2a y R3a es seleccionado a partir de alquilo de d-6 sustituido por -N(R4aR4b); y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; y en caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, R b es hidrógeno y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, R3b es hidrógeno y R2b es hidrógeno; y además donde R^ es Ai^ y R4b es alquilo de d-6, Ar^alquilo de C1-6, alquiloxi de d-6alquilo de d-6, hidroxialquíloxi de C1-6alquilo de C1-6, Ar1 alquiloxi de C?-6alquilo de C-?-6, (alquiloxi de C?-6)(hidroxi)alquilo de C1-6, (Ar1alquiloxi de C?-6)(hidroxi)alquilo de d-6, aminoalquilo de C?-6, mono y di(alquil de C -6)aminoalquilo de C -6, hidroxialquilo de C-?-6. aminocarbonilalquilo de C -6, mono y di(alquil de C?-6)aminocarbonilalquilo de C-?-6, alquiloxicarbonil de d. aiquilo de C1-6, hidroxicarbonilalquilo de C?-6, Het o Het-alquilo de C?-6. Los compuestos preferidos son aquellos compuestos que se incluyen en los cuadros 1 a 13, más particularmente los números de los compuestos 1 a 128, 131 a 153, 161 a 164, 171 a 182, 185, y 192 a 293. Los más preferidos son: el compuesto 3 del Cuadro 1 , que se ofrece a modo de ejemplo en el ejemplo 11 , cuya denominación es 2-[6-{[2-(3-hidroxi-propil)-5- metil-fenilamino]-metilo}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-bencimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol, el compuesto 58, en el Cuadro 2, que se ofrece a modo de ejemplo 14, cuya denominación es 2-[6-{[(3,5-dimetil-fenil)-(2-hidroxi-etil)-am¡no]-metil}-2-(3-morfol¡n-4-¡l-propilamino)-bencimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol, el compuesto 59, en el Cuadro 2 cuya denominación es 2, 2-[6-{[(3,5-d¡metil-fenil)-(3-aminocarbonil-propil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-bencimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol al igual de los profármacos, los ?/-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias y los compiejos de metal de los mismos, en particular los tres compuestos mencionados y las sales de adición del ácido de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos se pueden preparar como en los esquemas de reacción siguientes.
CU) (Hl) 0)
En este esquema de reacción, Q, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R5 tienen los significados definidos con anterioridad para los compuestos de la fórmula (1) o de cualquiera de los subgrupos de los mismos. W es un grupo con salida adecuada, con preferencia es cloro o bromo. La reacción de este esquema se realiza de manera típica en un solvente adecuado tal como un éter, por ejemplo THF, un hidrocarbono halogenado, por ejemplo el diclorometano, CHCI3, tolueno, un solvente aprótico tal como DMF, DMSO, DMA y otros similares. Se puede agregar una base para recoger el ácido que se libera durante la reacción. Si se desea, se pueden agregar ciertos catalizadores tales como las sales de ioduro (por ejemplo, Kl). Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir uno en otro siguiendo las reacciones de transformación de los grupos funcionales conocidas en la técnica, que comprenden las que se describirán más adelante. Los compuestos de la fórmula (I) donde R2a o R3a es alcoxicarbonilo de d-6 o alquilo de C1-6 sustituido por alcoxicarbonilo de d-6 se pueden reducir, por ejemplo, con L¡AlH4, hasta los compuestos correspondientes donde R2a o R3a es hidroxi alquilo de C1-6. El último grupo se puede oxidar hasta un grupo aldehido, por ejemplo con MnO2, que además se puede derivar con las aminas, por ejemplo con un procedimiento de aminación reductiva, hasta las alquiiaminas de C-?-6 o las aminas derivadas correspondientes. De manera alternativa los compuestos de la fórmula (I) donde R2a o R3a es hidroxialquilo de C?-6 se pueden convertir en los compuestos correspondientes haloalquilo de d-6, por ejemplo, por medio del tratamiento con un agente halogenante adecuado tal como SOCI2 o POCI3, cuyos compuestos se hacen reaccionar en forma subsiguiente con una amina o un derivado de amina. Estas reacciones pueden representarse en los siguientes esquemas de reacción en donde un compuesto (1-1 -a) o (1-1 -b) se reduce para obtener el compuesto (l-2-a) o (l-2-b) y posteriormente el grupo alcohol en (l-2-a) o (l-2-b) se oxida con un oxidante suave para obtener el intermediario (l-3-a) o (l-3-b), y posteriormente (l-3-a) o (l-3-b) se alquilan para obtener (I-4-a) o (l-4-b), que se alquilan además para obtener (l-5-a) o (l-5-b), en donde R12 es alquilo de d-ß, en donde es R4a y R4b son como se define en esta especificación y reivindicaciones, pero son diferentes de hidrógeno:
íl-3-á) (1-4-a)
(M-b) <l-2-b) O' .tíflCiC-p
{l-5-b)
a) o (l-2-b) se convierte a un grupo saliente y posteriormente los productos así obtenidos se hacen reaccionar con una amina, obteniendo así (l-6-a) o (l-6-b):
(1-ß-a) arilac?n (l-6-b) Los compuestos de la fórmula (I) donde R2a o R3a es un aldehido se pueden convertir en los compuestos correspondientes donde R2a o R3a es alquenilo de C2-ß o alquenilo de C2-ß sustituido por una reacción Wittig o una reacción Wittig-Horner. En primera instancia se utiliza un reactivo del tipo de
Wittig, como por ejemplo un trifenilfosfoniomilido en un solvente inerte de la reacción adecuada tal como un éter, comenzando por trifenilfosfina y un derivado de halo. La reacción de Wittig-Horner se realiza utilizando un fosfonato, tal como, por ejemplo, un reactivo de la fórmula di(alquiloxi de d-ß)- P(=O)-CH2-CH2-CN en presencia de una base, con preferencia una base fuerte, en un solvente orgánico aprótico. Los compuestos donde R2a o R3a es alquenilo de C2-6 o alquenilo de C2-6 sustituido se pueden reducir a los alquilos saturados correspondientes, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado como Raney Ni. Estas reacciones puede representarse en los siguientes esquemas de reacción en donde un intermediario (l-3-a) o (l-3-b) se convierte a un compuesto (l-7-a) o (l-7-b) utilizando un procedimiento de Wittig o de Wittig-Horner; el enlace doble en (l-7-a) o (l-7-b) se reduce selectivamente, obteniendo así los compuestos (l-8-a) o (l-8-b); el grupo ciano en (l-9-a) o (I-9-b) se reduce a un grupo mutilen-amina, obteniéndose así los compuestos (110-a) o (1-10-b); los últimos están mono o dialquilados, obteniéndose así los compuestos (1-11 -a) o (1-11 -b), o (1-12-a) o (1-12-b), en donde Alk1 es alcandiilo de C4-6, R2a"1 es cualquiera de los sustituyentes en el alquenilo, como se define en la especificación y las reivindicaciones, y de manera preferid, en donde R2a"1 es Ar2 o CN:
<l>?-a} {3-10-3) (M I -a)
(1-3-b) (l-7-b)
(l-7-b) íl-&-b)
(i-9-b) (1-10-b)
ai npiac p
íq iacit'-! anlüc n (l- 2-b)
Los compuestos de la fórmula (I) donde R2a o R3a es un aldehido también se pueden derivar con una reacción de tipo Grignard para introducir los grupos arilo o alquilo.
Los grupos nitro se pueden reducir a los grupos amino, los cuales de manera subsiguiente pueden ser alquilados a los grupos mono o dialquilamino, o acilados hasta arilcarboniiamino o alquilcarbonilamino y los grupos similares. Los grupos ciano se pueden reducir hasta los grupos aminometileno, los cuales pueden ser derivados de manera similar. Una cantidad de intermediarios utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (1) son conocidos como compuestos o son análogos de los compuestos conocidos que se pueden preparar después de las modificaciones de las metodologías conocidas en la técnica fácilmente accesibles para una persona especializada. Una cantidad de preparaciones de intermediarios se dan de aquí en adelante con un mayor detalle.
(V) m m En un primer paso, un diaminobenceno (IV) se somete a ciclado con urea en un solvente adecuado, por ejemplo xileno, para producir una bencimidazolona (V). La última se convierte en un derivado de bencimidazol (V) donde W es un grupo de salida como se especificó con anterioridad, en particular por medio de la reacción de (V) con un agente halogenante adecuado, por ejemplo POCI3, y el intermediario resultante (VI) se hace reaccionar con el derivado de la amina (Vil) para obtener el intermediario (II). Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en las formas correspondientes de ?/-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. La reacción de ?/-oxidación mencionada por lo general se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el material de inicio de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, el peróxido de hidrógeno, los peróxidos de metales alcalinos o los peróxidos de metal alcalinotérreo, por ejemplo el peróxido de sodio, el peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender los peroxiácidos tales como, por ejemplo, el ácido bencencarboperoxoico o el ácido bencencarboperoxoico sustituido por halo, por ejemplo, el ácido 3-clorobencencarboperoxoico, los ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, el ácido peroxoacético, los alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidroperóxido de t-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, el agua, los alcoholes inferiores, por ejemplo, el etanol y otros similares, los hidrocarbonos, por ejemplo, el tolueno, las cetonas, por ejemplo la 2-butanona, los hidrocarbonos halogenados, por ejemplo, el diclorometano, y las mezclas de tales solventes. Las formas puras estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener por medio de la aplicación de los procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros se pueden separar por medio de métodos físicos tales como la cristalización selectiva y las técnicas cromatográficas, por ejemplo, la distribución contracorriente, la cromatografía líquida y otros similares. Los compuestos de la fórmula (I) tal como fueron preparados en los procedimientos que se describieron con anterioridad son por lo general mezclas racémicas de los enantiómeros que se pueden separar uno del otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) que son suficientemente básicos o ácidos se pueden convertir en las formas de sales diastereoméricas correspondientes por medio de la reacción con un ácido quiral adecuado, respectivamente la base quiral. Las formas mencionadas de sal distereomérica son separadas de manera subsiguiente, por ejemplo, por medio de cristalización selectiva o de fracción y los enantiómeros son liberados a partir de este momento por medio de un álcali o un ácido. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) implica la cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras mencionadas también pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales iniciales adecuados, con tal que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Con preferencia si se desea un estereoisómero específico, el compuesto mencionado se sintetizará por medio de los métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de forma enantiomérica los materiales de inicio puros. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de la fórmula (I) como las que se especifican en la presente, o un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) como ios que se especifican en la presente, y un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico dentro de este contexto es una cantidad suficiente para actuar profilácticamente contra, estabilizar o reducir la infección viral y en particular la infección viral del RSV, en los pacientes infectados o en los pacientes que están en riesgo de ser infectados. Aún en otro aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como las que se especifican en la presente, las cuales comprenden mezclar íntimamente un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico con una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de la fórmula (I), como los que se especifican en la presente, de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) como los que se especifican en la presente. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos se pueden formular en varias formas farmacéuticas a los fines de su administración. Como las composiciones adecuadas se pueden citar todas las composiciones empleadas generalmente para los fármacos de administración sistemática. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, de manera opcional, en forma de sal o complejo de metal, como el ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables formas de dosificación unitaria adecuadas, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o por medio de inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones en la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, el agua, los glicoles, los aceites, los alcoholes y otros similares eri el caso de las preparaciones líquidas orales tales como las suspensiones, los jarabes, los elixires, las emulsiones y las soluciones; o los portadores sólidos tales como los almidones, los azúcares, el caolín, los lubricantes, los aglutinantes, los agentes desintegradores y otros similares en el caso de los polvos, las pildoras, las cápsulas y los comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de unidad de dosis de administración oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean los portadores farmacéuticamente sólidos. Para las composiciones parenterales, se puede incluir el portador que por lo general comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aún con otros ingredientes, por ejemplo, para contribuir a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprenda una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear los portadores líquidos adecuados, los agentes de suspensión y otros similares. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que están destinadas a convertirse, porco tiempo antes de ser utilizadas, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones para administración percutánea, el portador comprende de manera opcional un agente realzador de la penetración y un agente humectante adecuado, combinado de manera opcional con los aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía de inhalación oral o por insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en la técnica para la administración a través de este medio. Por lo tanto, por lo general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualquier sistema desarrollado para la liberación de soluciones, suspensiones o polvos secos por vía de inhalación o de insuflación oral es adecuado para la administración de los presentes compuestos.
Por lo tanto, la presente invención también suministra una composición farmacéutica adaptada para la administración por medio de inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Con preferencia, los compuestos de la presente invención se administran por vía de inhalación de una solución en dosis nebulizadas o liberadas a través de un aerosol. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en la forma de dosificación por unidad por su facilidad de administración y su uniformidad de dosificación. La forma de dosificación por unidad como se utiliza en la presente invención se refiere a las unidades discretas físicamente adecuadas como las dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificación por unidad son los comprimidos (que incluyen los comprimidos marcados o los comprimidos recubiertos), las cápsulas, las pildoras, los supositorios, los paquetes de polvo, las obleas, las soluciones o las suspensiones inyectables y otros similares y los segregados múltiples de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) muestran las propiedades antivirales. Las infecciones virales que se pueden tratar utilizando los compuestos y los métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones provocadas por medio de ortovirus y paramixovirus y en particular por el virus sincitial respiratorio humano y bovino (RSV). Una cantidad de los compuestos de esta invención además son activos contra las cepas del RSV mutadas. De manera adicional, muchos de los compuestos de esta invención muestran un perfil farmacocinético favorable y presentan propiedades atractivas en términos de biodisponibilidad, incluyendo una vida media, una AUC y valores pico aceptables y que carecen de fenómenos desfavorables tales como el inicio rápido insuficiente y ia retención tisular. La actividad antiviral in vitro contra el RSV de los presentes compuestos fue evaluada en una prueba tal como se describió en una parte experimental de la descripción, y también se puede demostrar en un ensayo de reducción de producción de virus. La actividad antiviral in vivo contra el RSV de los compuestos presentes se puede demostrar en un modelo de prueba utilizando ratas del algodón tal como se describió en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42). Debido a sus propiedades antivirales, particularmente a sus propiedades anti-RSV, los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus profármacos, los ?/-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias, los complejos de metal y las formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de los individuos que experimentan una infección viral, en particular una infección por RSV, y para la profilaxis de estas infecciones. Por lo general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de los animales de sangre caliente infectados con virus, en particular el virus sincitial respiratorio.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden ser utilizados como medicamentos. El uso mencionado como un medicamento o como un método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con virus o a sujetos susceptibles de infecciones virales de una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con la infección viral, en particular la infección del RSV. La presente invención también se refiere al uso de los presentes compuestos o a cualquier subgrupo de los mismos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las infecciones virales, en particular la infección por RSV. La presente invención se refiere además a un método para tratar a un animal de sangre caliente infectado por un virus, o que está en riesgo de infección por un virus, en particular por el RSV, comprendiendo el método mencionado la administración de una cantidad antiviral mente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como los que se especifican en la presente, o de un compuesto de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I), como los que se especifican en la presente. En general se contempla que una cantidad diaria antiviralmente efectiva sería de 0.01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Es posible que sea adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos adecuados a lo largo del día. Las subdosis mencionadas se pueden formular como formas de dosificación por unidad, por ejemplo, que contienen 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación por unidad. La dosificación y la frecuencia exactas de la administración dependen del compuesto particular de la fórmula (I) utilizada, la condición particular que esté siendo tratada, la gravedad de la condición que esté siendo tratada, la edad, el peso, el sexo, la magnitud del trastorno y la condición física general de cada paciente en particular al igual que los otros medicamentos que el paciente esté tomando, como es bien conocido para las personas idóneas en la técnica. Además, es evidente que el monto diario efectivo mencionado se puede reducir o aumentar en función de la respuesta del paciente tratado y/o en función de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria efectiva mencionados con anterioridad constituyen por lo "tanto, sólo lineamientos. Además, la combinación de otro agente antiviral y un compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar como un medicamento. Por lo tanto, la presente invención también se refiera a un producto que contenga (a) un compuesto de la fórmula (I), y (b) otro compuesto antiviral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento antiviral. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una preparación única junto con los portadores farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con el interferón-beta o el factor alfa de necrosis tumoral con el propósito de tratar o prevenir las infecciones por RSV.
EJEMPLOS
Los ejemplos siguientes están destinados a ilustrar la presente invención y no la limitan a los mismos. Los términos "compuesto 58, compuesto 143", etc., utilizados en estos ejemplos se refieren a los mismos compuestos en los cuadros. Los compuestos fueron analizados por LC/MS en uno de los equipos que figuran a continuación: LCT: ionización por electrorrocío en modo positivo, modo de barrido de 100 a 900 amu;Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); Velocidad de flujo 1 ml/minuto. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% 6.5mM de acetato de amonio + 15% de acetonitrilo; fase móvil B: 20% 6.5 mM de acetato de amonio + 80% de acetonitrilo) se emplearon para producir un gradiente de 100 % A durante 3 minutos hasta 100% B en 5 minutos., 100% B durante 6 minutos hasta el 100 % A en 3 minutos, y equilibrar nuevamente con 100 % A durante 3 minutos). ZQ: ionización por electrorrocío tanto en el modo de barrido positivo como negativo (pulsado) de 100 a 1000 amu; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 µm, 3.9 x 150 mm); Velocidad de flujo 1 ml/minuto. Dos fases móviles (fase móvil A: 85% 6.5mM de acetato de amonio + 15% acetonitrilo;
fase móvil B: 20% 6.5 mM de acetato de amonio + 80% acetonitrilo)' se emplearon para producir una condición de gradiente de 100 % A durante 3 minutos hasta el 100% B en 5 minutos., 100% B durante 6 minutos hasta el 100 % A en 3 minutos, y equilibrar nuevamente con 100 % A durante 3 minutos).
EJEMPLO 1
ESQUEMA DE REACCIÓN A
dXf a?
Una mezcla de éster etílico del ácido 3,4-diamino benzoico (0.166 moles) y urea (0.199 moles) en xileno (300 ml) se agitó bajo reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se enjuagó con xileno y éter diisopropílico, y luego se secó, produciendo 32 g del intermediario a-1 (93%, punto de fusión: > 260°C). Una mezcla de a-1 (0.073 moles) en POCI3 (150 ml) se agitó a 100°C. Se agregó HCl concentrado (alrededor de 1.5 ml) en forma de gotas muy cuidadosamente hasta la disolución de a-1. La mezcla se agitó a 120°C durante 6 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en H2O/hielo, se basificó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con acetato de etilo + 10% de metanol. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta que se secó, produciendo 13.5 g del intermediario a-2 (83%, punto de fusión: 178°C). Una mezcla de a-2 (0.0356 moles) y N-propilamino-morfolina (0.0427 moles) se agitó a 120°C durante 4 horas, y luego se recogió en CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% "de K2C03 en agua, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (11.9 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.2; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 6 g del intermediario a-3 (47%). Una mezcla de a-3 (0.018 moles), a-4 (0.027 moles) y K2CO3 (0.054 moles) en CH3CN (100 ml) y dimetilformamida (10 ml) se agitó a 80°C durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH2CI2/H2O. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona. El precipitado se filtró, se lavó con H20 y se secó, produciendo 2.8 g del intermediario a-6 (34%, punto de fusión: 176°C). La capa madre se evaporó hasta secarse y se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.7; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN/éter diis?propílico, produciendo 1.6 g del intermediario a-5 (20%, punto de fusión: 184°C). Una mezcla de a-5 (0.0035 moles) en tetrahidrofurano (60 ml) se enfrió hasta 5°C bajo flujo de N2. Se agregó LiAIH4 (0.0105 moles) en forma de porciones. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó un mínimo de H20. Se agregó CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.2 g del intermediario a-7 (83%). Parte de esta fracción (0.1g) se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.074 g (punto de fusión: 192°C). El intermediario a-8 (punto de fusión: 134°C) se preparó en una forma análoga. Una mezcla de a-7 (0.0024 moles) y MnO2 (2 g) en CH2CI2 (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se filtró sobre celite. El celite se lavó con H2O. El solvente del filtrado se evaporó hasta secarse, produciendo 0.9 g del intermediario a-9 (90%, punto de fusión: 206°C). El intermediario a-10 se preparó en una forma análoga.
EJEMPLO 2
ESQUEMA DE REACCIÓN B
b~5
Se agregó LiAIH (0.146 moles) en forma de porciones a una solución de tetrahidrofurano (200 ml) a 5°C bajo flujo de N2. Una solución de b-1 (0.073 moles) en tetrahidrofurano (200 ml) se agregó luego en forma de gotas. La mezcla se agitó a 5°C durante 3 horas. Luego se agregó un mínimo de H2O, seguido de una solución de CH2CI2/CH3OH (90/10). La mezcla resultante se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 12.6 g de! intermediario b-2 (95%, punto de fusión: 179°C). Una mezcla de b-2 (0.069 moles) y N-propilamino-morfolina (0.207 moles) se agitó a 125°C durante 4 horas, y luego se recogió en CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se lavó con una solución de 10% de K2CO3 en agua, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (37 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 20-45 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 16.5 g del intermediario b-3 (82%). Una mezcla de b-3 (0.0396 moles), b-4 (0.0475 moles) y K2CO3 (0.1188 moles) en dimetilformamida (110 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se vertió la reacción en hielo/agua. La capa acuosa se saturó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con una solución de CH2CI2/CH3OH (95/5). El residuo se purificó por medio de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 20-45 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 5.4 g del intermediario b-5 (33%, punto de fusión: 192°C) y 5 g del intermediario b-6 (31 %, punto de fusión: 134°C). Se agregó SOCI2 (0.81 ml) en forma de gotas a una mezcla de b-5 (0.0006 moles) en CH2CI2 (10 mi) a 5°C. La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas, luego se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 0.42 g del intermediario b-7 (100%).
EJEMPLO 3
ESQUEMA DE REACCIÓN C
Se agregó TiCI3 (15% en H2O) (0.026 moles) en forma de gotas a 0°C a una solución de c-1 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-prop-2-en-1-ol, 0.0026 moles) en tetrahidrofurano (30 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en H2O y se basificó lentamente a 0°C con K2CO3. Se agregó EtOAc. La mezcla se filtró sobre celite. El celite se lavó con EtOAc. Se decantó el filtrado. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (sobre MgSO ), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (0.4 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.1 g del intermediario c-2 (3-(2-Amino-4-metil-fenil)-prop-2-en-1-ol, 24%).
EJEMPLO 4
ESQUEMA DE REACCIÓN D
Una mezcla de d-1 (4-Metii-2-nitro-fenol, 0.00653 moles), 2-bromo-etanol (0.00653 moles) y K2CO3 (0.0131 moles) en CH3CN (15 ml) se agitó bajo reflujo durante 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente.
La solución se concentró. El residuo se recogió en CH2Cl2 y se lavó con H2O.
La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y se concentró.
Producción: 1.3 g del intermediario d-2 (2-(4-Metil-2-nitro-fenoxi)-etanol, 100%). El compuesto se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción. Una mezcla de d-2 (2-(4-Metil-2-nitro-fenoxi)-etanol, 0.0066 moles) y níquel Raney (1.3 g) en CH3OH (30 ml) se hidrogenó bajo una presión de 3 baras a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla se enjuagó con
CH3OH y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en CH2CI2. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.41 g del intermediario d-3 (2-(2- Amino-4-Metil-fenoxi)-etanol, 37%, punto de fusión: 135°C).
EJEMPLO 5
ESQUEMA DE REACCIÓN E
e-1 e-2
Una mezcla de e-1 éster etílico del ácido (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-acrílico, 0.0063 moles) en una solución de NH3/CH3OH 7N (20 ml) se agitó a 80°C durante 24 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se recogió en CH2CI2. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.78 g de e-2 (3-(4-Metil-2-nitro-fen¡I)-acrilamida, 60%, punto de fusión: 208°C). Una mezcla de e-2 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-acrilamida, 0.0037 moles) y Níquel Raney (0.7 g) en CH3OH (30 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se filtró sobre celite. El celite se lavó con CH3OH. El filtrado se evaporó. Producción: 0.7 g de e-3 (3-(2-Amino-4-Metil-fenil)-propionamida, 100%).
EJEMPLO 6
ESQUEMA DE REACCIÓN F
f-1 f-2 f-3
Una mezcla de f-1 (2-(4-Bromo-2-nitro-fenil)-etanol, 0.002 moles) y Níquel Raney (0.002 moles) en CH3OH (20 ml) y tiofeno (0.5 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una presión de 3 baras, luego se filtró sobre celite. El celite se lavó con CH3OH. El filtrado se evaporó. Producción: 0.4 g de f-2 (2-(2-Amino-4-bromo-fenil)-etanol, 91 %). Se agregó tributil-vinil-estanano (0.0092 moles) en forma de gotas a temperatura ambiente a una mezcla de f-2 (2-(2-Amino-4-bromo-fenil)-etanol, 0.0046 moles) y Pd(PPh3)4 (0.0004 moles) en dioxano (20 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas, se vertió en H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (3.4 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 96/4/0.1 ; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.21 g de f-3 (2-(2-Amino-4-vinil-fenil)-etanol, 28%).
EJEMPLO 7
ESQUEMA DE REACCIÓN G
. -
Una mezcla de g-1 (4-Bromo-1-Metil-2-nitro-benceno, 0.0104 moles), g-2 (3-ácido tiofenborónico, 0.0156 moles), Na2CO3 2M en H2O (30 ml) y Pd(PPh3)2CI (0.00104 moles) en dioxano (30 ml) se agitó bajo reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se agregó acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaCI, se secó (sobre MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. Producción: 3.7 g de g-3 (3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-tiofeno, 100%). El compuesto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de laxeacción. Una mezcla de g-3 (3-(4-Metil-3-nitro-fenil)-tiofeno, 0.00502 moles), paraformaldehído (0.002 moles) y Tritón B 40% en H2O (0.11 ml) en
DMSO (1.1 ml) se agitó a 90°C durante 3 horas. La solución cruda se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2).
Producción: 0.44 g de g-4 (2-(2-Nitro-4-tiofen-3-il-fenil)-etanol, 35%). Una mezcla de g-4 (2-(2-Nitro-4-tiofen-3-il-feni!)-etanol, 0.00176 moles) y Níquel Raney (0.4 g) en CH3OH (40 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de 3 baras, luego se filtró sobre celite. El celite se lavó con CH3OH. El filtrado se evaporó. Producción: 0.37 g de g-5 (2-(2-Amino-4-tiofen-3-i!-fenil)-etanol, 96%).
EJEMPLO 8
ESQUEMA DE REACCIÓN H
Una mezcla de h-1 (2-(4-Bromo-2-nitro-fenil)-etanol, 0.00205 moles), h-2 (furan-3-ácido borónico, 0.00307 moles), Na2C03 2M en H2O .(7.5 ml) y Pd(PPh3)2CI2 (0.000205 moles) en dioxano (7.5 mi) se agitó bajo reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaCI, se secó (sobre MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2). Producción: 0.8 g de h-3 (2-(4-Furan-3-il-2=nitro-fenil)-etanol, 73%).
Una mezcla de h-3 (2-(4-Furan-3-il-2-nitro-fenil)-etanol, 0.0015 moles) y Níquel Raney (0.3 g) en CH3OH (30 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de 3 baras, luego se filtró sobre celite. El celite se lavó con CH3OH. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2; 10 µm). Producción: 0.09 g de h-4 (2-(2-Amino-4-furan-3-il-fenil)-etanol, 30%).
EJEMPLO 9
ESQUEMA DE REACCIÓN I
i 7 ?-3 !-4 Una mezcla de i-1 (1-Yodo-4-Metii-2-nitro-benceno, 0.0038 moles), Metil-vinilcetona (0.0076 moles), Et3N (0.0076 moles) y Pd(OAc)2 (0.00019 moles) en CH3CN (6 ml) se agitaron en un horno de microondas (100°C, 100 W) durante 5 minutos. Luego la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ci2/Ciclohexano 70/30). Producción: 0.65 g de i-2 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ona, 78%, punto de fusión: 58°C).
Se agregó NaBH4 (0.00633 moles) en forma de gotas hasta una solución de i-2 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ona, 0.00316 moles) en CH3OH (10 ml) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se vertió sobre hielo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. Producción: 0.65 g de I-3 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ol, 100%). El compuesto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción. Una mezcla de i-3 (4-(4-Metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ol, 0.00316 moles) y Níquel Raney (0.6 g) en CH3OH (20 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de 3 baras, luego se filtró sobre celite. El celite se lavó con CH3OH. El filtrado se evaporó. Producción: 0.5 g de i-4 (4-(2-Amino-4-Metil-fenil)-butan-2-ol, 88%).
EJEMPLO 10
ESQUEMA DE REACCIÓN J
í-i i-2 Se agregó CH3CO2H (0.2 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de j-1 (0.0004 moles), 3,5-dimetil-anilina (0.0005 moles) y NaBH3CN (0.0005 moles) en CH3CN (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó CH3CO2H (0.2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de K2CO3 en agua, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.24 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre, gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.2; 10 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.15g, 60%) se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.121 g de 2-[6-[(3,5-dimetil-fenilamina)-metil]-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Ejemplo de j-2, compuesto 23, 48%, punto de fusión: 199°C).
EJEMPLO 11
ESQUEMA DE REACCIÓN K
Se agregó CH3CO2H (0.2 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de k-1 (0.0004 moles), 3-(2-amino-4-Metil-fenil)-propan-1-ol (0.0005 moles) y BH3CN- sobre soporte sólido (0.0007 moles) en CH3OH (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El soporte sólido se filtró, se enjuagó con CH3OH y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en una solución al 10% de K2CO3 en agua y se extrajo con CH2CI2/CH3OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (elüyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/1 ; 10 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.223 g de 2-[6-{[2-(3-Hidroxi-propil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfoiin-4-il-propilamino)-benzo¡midazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Ejemplo de k-2, compuesto 3, 82%, punto de fusión: 208°C).
EJEMPLO 12
ESQUEMA DE REACCIÓN L
1-2 (0.0103 moles) se agregó en forma de gotas a una mezcla de 1-1 (0.0051 moles), Pd(PPh3)2CI2 (0.0005 moles) y Cul (0.0005 moles) en Et3N (15 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en H O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2.1 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH2CI2/ciclohexano 70/30). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 1 g del intermediario I-3 (79%). Se agregaron CH3C02H (5 gotas) luego BH3CN- sobre soporte sólido (0.0009 moles) a temperatura ambiente a una mezcla de I-4 (0.0004 mofes) y 1-3 (0.0007 moles) en CH3OH (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se filtró y se lavó con CH2Cl2/CH3OH. El filtrado se evaporó. Producción: 0.4 g del intermediario 1-5 (100%). Este producto se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción. Una mezcla de I-5 (0.0004 moles) y p-toluensulfonato de piridinio (0.00004 moles) en EtOH (15 ml) se agitó a 60°C durante 12 horas. Se agregó HCl 3N (5 gotas). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se recogió en CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se lavó con K2CO3 al 10%, se secó (sobre MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.33 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.016 g de 2-[6-{[2-(3-Hidroxi-prop-1-inil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-i!-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (I-6, compuesto 34, 6%, punto de fusión: 225°C).
EJEMPLO 13
ESQUEMA DE REACCIÓN M
p* Una mezcla de m-1 (0.000347 moles), m-2 (0.00041 moles) y K2CO3 (0.00173 moles) en dimetilformamida (10 m!) se agitó a 80°C durante 3 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en una solución al 10% de K2CO3 en agua. La solución se saturó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con CH2CI2/ CH3OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.15 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5; 10 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó ei solvente, produciendo 0.03 g del intermediario m-3 (15%, mezcla E/Z (89/11 )). Una mezcla de m-3 (0.000106 moles) y Pd/C 10% (0.020 g) en CH3OH (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo una presión de 3 baras. La reacción se filtró sobre celite. El celite se enjuagó y el filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (0.06 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 10 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.028 g) se cristalizó a partir de 2-propanona / éter diisopropílico, produciendo 0.021 g de 3-(4-{[3-(3-hidroxi-6-Metil-pirid¡n-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazoi-5-ilmetil]-amino}-3,5-dimetil-feniI)-propionitr¡lo (m-4, compuesto 49, 35%, punto de fusión: 114°C). Los isómeros sustituidos en la posición 5 de la porción bencimidazol fueron sintetizados de manera análoga a los procedimientos que se han descrito en los Esquemas J y K, comenzando por el intermediario a-10.
EJEMPLO 14
ESQUEMA DE REACCIÓN N
(a) Síntesis de las anilinas n-2:
Una mezcla de 3-bromo-anilina (0.037 moles), 2-bromo-etanoI (0.074 moles) y trietilamina (0.0555 moles) en tolueno (35 ml) se agitó bajo reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró. El solvente del filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (22 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 ; 20-45 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 4.8 g de 2-(3-bromo-fenilamino)-etanol (60%). El éster etílico del ácido 5-(3,5-dimetil-fenilamino)-pentanoico y el éster etílico del ácido 3-(3-bromo-feniiamino)-propiónico y la amida del ácido 4-m-tolilamino-butan-1 -sulfónico y el éster dietílico del ácido 2-(3,5-dimetil-fenilamino)-fosfórico y el éster dietílico del ácido [2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etil]-fosfónico y la metilamida del ácido 4-/7?-tolilamino-butan-1- sulfónico se prepararon de manera análoga.
Una mezcla de 3,5-dimetil-anilina (0.04 moles), 2-bromo-etanol (0.033 moles) y K2CO3 (0.033 moles) en CH3CN (50 ml) se agitó a 80°C durante 12 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó el solvente. El residuo se recogió en CH2CI2/CH3OH (95/5) y se lavó con una solución saturada de K2CO3 en agua. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH 98/2/0.1; 20-45 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 1.9 g de . 2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etanoI (29%).
El éster etílico del ácido 3-(3,5-dimetil-fenilamino)-propiónico y el éster etílico del ácido 4-(3,5-dimetil-fenilamino)-butírico y la (3,5-dimetil-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-am¡na y el éster butílico del ácido [2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etii]-carbámico se prepararon de manera análoga.
El éster etílico del ácido 3-(3,5-dimetil-feniiamino)-propiónico
(0.0026 moles) en una solución 7N de NH3 en CH3OH se agitó a 80°C en un recipiente sellado. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 0.5 g de 3-(3,5-dimetil-fenilamino)-propionamida (100%). La 4-(3,5-dimetil-fenilamino-butiram¡da y la 4-/t?-tolilamino-butiramida y la 3-/77-tolilamino-propionamida y la 3-(3-bromo-fenilamino)-propionamida se prepararon de manera análoga.
Se agregó éster etílico del ácido 3-(3,5-dimetil-fenilamino) propiónico (0.00226 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) en forma de gotas a una solución acuosa de L¡AIH4 (0.0034 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora. Se agregó un mínimo de agua y CH2CI2/CH3OH (95/5). La solución se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 0.35 g de 3-(3,5-dimetil-fenilamino-propan-1-ol (86%). El 5-(3,5-dimetil-fenilamino)-pentan-1-ol se preparó de manera análoga.
Una mezcla de 3,5-dimetil-fenilamina (0.0289 moles), 1-Bromo-3-metil-butan2-ona (0.0347 moles) y NEt3 (0.0433 moles) en tolueno (80 ml) se agitó a 120°C durante 24 horas. El precipitado se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (6.3 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (Ciciohexano/ AcOEt 95/5; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.789 g de 1 -(3,5-dimet¡l-fenilamino)-3-Met¡I-butan-2-ona (13%). Se agregó NaBH (0.0046 moles) en forma de porciones a 5°C a una solución de 1-(3,5-dimetil-fenilamino)-3-Metil-butan-2-ona, 0.0038 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) y CH3OH (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se vertió en K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1; 20 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente.
Producción: 0.25 g de 1-(3,5-dimetil-fenilamino)-3-metil-butan-2-ol (52%, punto de fusión: 65°C).
Una mezcla de 3,5-Dimetil-fenilamina (0.0422 moles) y 2-fenoximetil-oxirano (0.0422 moles) en EtOH (50 ml) se agitó a 80°C durante 12 horas, y luego se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con H2O y se secó. La capa madre se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2; 10 µm). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.4 g del intermediario 1-(3,5-Dimetil-fenilam¡no)-3-fenoxi-propan-2-ol (4%, punto de fusión: 65°C).
(b) Síntesis de los compuestos finales n-4 y n-5:
Una mezcla de n-3 (0.000695 moles), 2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etanol (0.0009 moles) y K2C03 (0.0035 moles) en dimetilformamida (40 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas. Se agregó H2O. La solución se saturó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con CH2CI2/CH3OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.5 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.120 g de la fracción 1 (31 %) y 0.045 g de la fracción 2 (12%). La fracción 1 se cristalizó a partir de CH3CN/ éter diisopropílico. El precipitado se filtró, se enjuagó con éter diisopropílico y se secó, produciendo 0.1 g de 2-[6-{[(3,5-dimetil-fenil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1 -ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Compuesto 58, Ejemplo del compuesto n-4; 26%, punto de fusión: 180°C). La fracción 2 se cristalizó a partir de 2-propanona/éter diisopropílico. El precipitado se filtró, se enjuagó con éter diisopropílico y se secó, produciendo 0.016g de 2-[6-[4-(2-hidroxi-etilamino)-2,6-dimetil-bencil]-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1 -ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Compuesto 143, Ejemplo de compuesto n-5, 4%, punto de fusión: 162°C).
Una mezcla del éster etílico del ácido 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-h¡droxi-6-metil-piridin-2-¡lmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butírico (Compuesto 71), preparado de la manera como se describió para los compuestos n-4, (0.000175 moles) y LiOH/H2O (0.00035 moles) en tetrahidrofurano (8 ml) y H2O (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El tetrahidrofurano se evaporó y se agregó a una solución de 1 N de NaOH en agua. La solución se extrajo con CH2CI2/CH3OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se recogió en H2O. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.059 g de 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-ii-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetiI]-amino}-ácido butírico (Compuesto 62, 56%, punto de fusión: 121°C).
Una mezcla del éster ter-butílico del ácido (2-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-6-metil-pirid¡n-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-etil)-carbámico, preparada de ia manera que se describió para los compuestos n-4, (0.00012 moles) en una 3N solución de HCl en agua (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado se filtró y se recogió en una solución al 10% de K2CO3 en agua. La solución se saturó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con CH2CI2/CH3OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.07 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/1 ; 10 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN/CH3OH/ éter diisopropílico, produciendo 0.03 g de 2-[6-{[(2-amino-etil)-(3,5-d¡metil-fenil)-amino3-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Compuesto 66, 44%, punto de fusión: 196°C).
EJEMPLO 15
ESQUEMA DE REACCIÓN O
Una mezcla de o-1 (0.0125 moles), o-2 (0.0145 moles) y Cs2CO3
(0.0605 moles) en dimetilformamida (300 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (11.3 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 2.6 g (35%). Esta fracción se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3OH/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 2.17 g de 4-{(3,5-Dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-6-met¡l-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfol¡n-4-il-propiIamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (o-3, compuesto 59, 29%, punto de fusión: 170°C).
EJEMPLO 16
ESQUEMA DE REACCIÓN P
Una mezcla de p-1 (0.0011 moles) y N-(propilamino)-morfolina (0.0044 moles) se agitó a 130°C durante 4 horas, luego se llevó hasta lograr su temperatura ambiente, se recogió en H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.328 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/triet¡lamina 99/1/0.1 a 90/10/1 ; 10 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.216 g del intermediario p-2 (68%). Una mezcla de p-2 (0.0007 moles), p-3 (0.0008 moles) y K2CO3 (0.003 moles) en dimetilformamida (6 ml) se agitó a 70°C durante 12 horas, luego se llevó hasta la temperatura ambiente, se recogió en H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.5 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5 luego tolueno/¡PrOH/NH4OH 80/20/1 ; 10 µm). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.13 g de la fracción 1 y 0.036 g de la fracción 2. La fracción 1 se recogió en éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.1 g de 2-[4,6-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (p-4, compuesto 154, 33%, punto de fusión: 228°C). La fracción 2 se recogió en éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.03 g de 2-[5,7-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (p-5, compuesto 156, 10%, punto de fusión: 234°C).
EJEMPLO 17
ESQUEMA DE REACCIÓN Q
La mezcla de q-1 (0.06 moles) y POCI3 (100 ml) se calentó a 100°C y HCl 12N (2.5 ml) se agregó en forma de gotas con mucho cuidado. Luego, la reacción se agitó durante 12 horas a 120°C y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo una presión reducida y se agregó al residuo una solución al 10% de carbonato de potasio en agua. El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua y se secó, produciendo 10 g de q-2 (93%, punto de fusión: 152°C). q-2 (0.022 moles) y q-3 (0.088 moles) se revolvieron a 130°C durante 12 horas. La reacción luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El residuo se recogió en acetona y el precipitado se filtró. La solución de acetona se concentró bajo una presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/5/0.1 ). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 5 g de q-4 (72%). Una mezcla de q-4 (0.0158 moles), q-5 (0.019 moles) y carbonato de potasio (0.0553 moles) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a 70°C durante 24 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH2CI2/CH3OH (90/10). La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de K2CO3 en agua, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente bajo una presión reducida. Ei residuo se recogió en 2-propanona. El precipitado se filtró, se lavó con H2O y se secó, produciendo 5g de q-6 y q-7 (50/50 mezcla, 73%). Una mezcla de q-6 y q-7 (0.0103 moles) en una solución al 48% de HBr en agua (50 ml) se agitó a 60°C durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH2CI2/CH3OH (90/10). Se agregó una solución al 10% de K2CO3 en agua. La capa acuosa se saturó con K2CO3 (polvo). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 3.7 g de q-8 y q-9 (100%). Este producto fue utilizado directamente en el paso siguiente de la reacción. Una mezcla de q-8 (0.0006 moles), q-9 (0.0006 moles),
N-(2-cloro-etil)-morfolina, HCl (0.0016 moles) y K2CO3 (0.0048 moles) en dimetilformamida (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH2CI2. La mezcla se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (1.2 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 10 µm). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.023 g de la fracción 1 (4%) y 0.12 g de la fracción 2 (18%). La fracción 1 se cristalizó a partir de CH3OH/CH3CN/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.02 g de 2-[5,7-d¡metil-2-(2-morfolin-4-iletil-piperidin-4-ilamino)-benzoim¡dazol-1-ilmet¡l]-6-metil-piridin-3-ol (q-10, compuesto 162, 3%, punto de fusión: 226°C). La fracción 2 se cristalizó a partir de CH3OH/ CH3CN/éter diisopropílico. Ei precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.1 g de 2-[4,6-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil-piperidin-4-ilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (q-11, compuesto 170, 15%, punto de fusión: 237°C).
EJEMPLO 18
ESQUEMA DE REACCIÓN R
Se agregó LiAIH (0.0002 moles) a 5°C a una mezcla de mezcla del éster etílico del ácido 3-{4-[1-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil- 1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-il}-propiónico (r-1; 0.00009 moles; punto de fusión: 172°C) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron un mínimo de H2O y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.026 g de 2^{2- [1-(3-hidroxi-propil)-piperidin-4-¡lamino]-4,6-dimetil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6- metil-piridin-3-ol (r-2; 68%, punto de fusión: 209°C).
Una mezcla de r-2 (0.0001 moles) y CH2Cl2 (15 ml) se enfrió en un baño de hielo. SOCI2 (0.0005 moles) se agregó en forma de gotas. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó SOCI2 (0.0005 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 0.06 g del intermediario r-3 (HCl, 100%). Este producto se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción. Una mezcla de r-3 (0.0001 moles), morfolina (0.0003 moles) y K2CO3 (0.0011 moles) en CH3CN (15 ml) se agitó a 70°C durante 6 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH2CI2/H2O. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.06 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 88/11/1 ; 5 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 0.016 g de 2-[4,6-dimetil-2-(2-morfolin-4-ilpropil-piper¡d¡n-4-¡Iamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metiI-piridin-3-ol (r-4, compuesto 161 , 18%, punto de fusión: 223°C).
EJEMPLO 19
ESQUEMA DE REACCIÓN S
íµ« s-12 Una mezcla de s-1 (0.166 moles) y urea (0.199 moles) en xileno
(300 ml) se agitó bajo reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se enjuagó con xileno y éter diisopropílico, y luego se secó, produciendo 32 g del intermediario s-2 (93%, punto de fusión: > 260°C). Una mezcla de s-2 (0.073 moles) en POCI3 (150 ml) se agitó a 100°C. Se agregó HCl concentrado (alrededor de 1.5 ml) en forma de gotas con sumo cuidado hasta obtener la disolución de s-2. La mezcla se agitó a 120°C durante 6 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en H2O/hieIo, se basificó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con acetato de etilo + 10% metanol. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 13.5 g del intermediario s-3 (83%, punto de fusión: 178°C). Una mezcla de s-3 (0.051 moles) y s-4 (0.056 moles) se agitó a 160°C durante 2 horas. El residuo se recogió en CH2CI2/H2O y se basificó con una solución al 10% de K2CO3 en agua. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo-se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/metanol/NH4OH 95/5/0.5). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 15.3 g del intermediario s-5 (79%). Una mezcla de s-5 (0.0396 moles), s-6 (0.059 moles) y K2CO3 (0.1584 moles) en CH3CN (180 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se iavó con H2O, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (20 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: Tolueno/ 2-propanol/NH4OH 85/15/1 ; 20-45 µm). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 5.3 g de la fracción 1 (27%) y 6.3 g de la fracción 2 (32%). La fracción 1 se cristalizó dos veces en 2-propanona/CH3CN/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 4.9 g del intermediario s-7 (25%, punto de fusión: 179°C). Se agregó LiAIH4 (0.009 moles) en forma de porciones a una mezcla de s-7 (0.003 moles) en tetrahidrofurano (60 ml) a 5°C bajo un flujo de N2. La reacción se agitó a 5°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron acetato de etilo y H2O con sumo cuidado y la capa acuosa se saturó con K2CO3 (polvo). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4) y luego se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó hasta secarse, produciendo 1.3 g del intermediario s-8 (97%). El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción. Una mezcla de s-8 (0.0028 moles) y Pd/C 10% (2.5 g) en CH3OH (40 ml) se hidrogenó a 40°C durante 12 horas bajo una- presión de 8 baras, luego se filtró sobre celite. El celite se lavó con una solución de CH3OH/tetrahidrofurano (50/50). El filtrado se evaporó hasta secarse, produciendo 1.8 g del intermediario s-9 (95%, punto de fusión: 260°C). Una mezcla de s-9 (0.0027 moles), N-(2-cloro-etil)-morfolina, HCl (0.0032 moles) y trietilamina (0.0067 moles) en dimetilformamida (40 ml) se agitó a 50°C durante 48 horas, se vertió en agua helada y se extrajo 3 veces con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ CH3OH/NH OH; 85/14/1 ; 35-70 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se recogió en 2-propanona/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.8 g del intermediario s-10 (compuesto 168, 61 %, punto de fusión: 147°C). Una mezcla de s-10 (0.0014 moles) y Mn02 (1.6 g) en CH2CI2 (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se filtró sobre celite. El solvente del filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.47 g del intermediario s-11 (67%, punto de fusión: 136°C). Se agregó CH3CO2H (0.3ml) a temperatura ambiente a una mezcla de s-11 (0.0005 moles), 3,5-dimetil-anilina (0.0006 moles) y NaBH3CN (0.0006 moles) en CH3CN (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó CH3CO2H (0.3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en CH2CI2. La capa orgánica se lavó con una solución al 10% de K2CO3 en agua, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.26 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1 ; 5 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.12 g, 36%) se cristalizó a partir de CH3CN/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.07 g de 2-{6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-[2-(2-morfolin-4-il- etil)-piperidin-4-ilamino]-benzoimidazol-1-ilmeti!}-6-met¡l-piridin-3-ol (s-12, compuesto 163, 21%, punto de fusión: 150°C).
EJEMPLO 20
ESQUEMA DE REACCIÓN T
t-3
Se agregó dietilfosfonato de bencilo (0.0019 moles) a una mezcla de NaH (0.0037 moles) en tetrahidrofurano (15 ml) a 5°C bajo flujo de N2. La mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos. Una solución de t-1 (0.0006 moles) en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó en forma de gotas. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó H2O. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de CH3OH. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.13 g de 6-metil-2-{2-[2-(2-morfolin-4-il-et¡l)-piperidin-4-ilamino]-6-estirii-benzoimidazol-1-ilmetil}-piridin-3-ol (t-2; compuesto 169, 37%, punto de fusión: 224°C). Una mezcla de t-2 (0.0002 moles) y Pd/C 10% (0.035g) en
CH3OH (5ml) y tetrahidrofurano (5 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo una presión de 8 baras, y luego se filtró sobre celite. Eí celite se lavó con H2O. El filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en 2-propanona. El precipitado se filtró, se lavó con H2O y se secó, produciendo 0.08 g de 6-metil-2-{2-[2-(2-morfolin-4-il-etiI)-piperidin-4-ilamino]-6-fenetil-benzoimidazol-1-¡lmetil}-piridin-3-ol (t-3, compuesto 165, 72%, punto de fusión: 159°C).
EJEMPLO 21
ESQUEMA DE REACCIÓN U
Una mezcla de u-1 (mezcla cis + trans) (0.0379 moles), u-2
(0.0416 moles) y K2CO3 (0.1136 moles) se agitó a 80°C durante 12 horas. Se agregó H2O. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (10 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 ; 35-70 µm). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 3 g del intermediario u-3 (trans) (29%) y 7.3 g del intermediario u-4 (cis) (71 %). Una mezcla de u-4 (0.0279 moles) en una solución de 3N de HCl en agua (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó K2CO3 (polvo). Se agregó CH2CI2. La capa acuosa se saturó con K2CO3 (polvo). La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente, produciendo 4.39 g del intermediario u-6 (93%). De manera análoga se preparó u-5. Una mezcla de u-7 (0.0085 moles) y u-6 (0.0255 moles) se agitó a 120°C durante 4 horas. Se agregó una solución al 10% de K2CO3 en agua. La capa acuosa se saturó con K2CO3 (polvo). La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (4.1 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 90/10/1 ; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente, produciendo 1.6 g del intermediario u-8 (59%). Una mezcla de u-8 (0.0048 moles), u-9 (0.0058 moles) y K2CO3
(0.0145 moles) en dimetilformamida (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en H2O, se saturó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (3.3 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 15-40 µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente, produciendo 0.55 g del intermediario u-10 (26%) y 0.36 g del intermediario u-11 (17%). Una pequeña fracción del intermediario u-10 se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.04 g (compuesto 175, punto de fusión: 199°C). Una pequeña fracción del intermediario u-11 se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.04 g (compuesto 187, punto de fusión: 227°C). Una mezcla de u-10 (0.0011 moles) y MnO2 (1 g) en CH2CI2 (50 ml) y CH3OH (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se filtró sobre celite. El celite se lavó con H2O. El filtrado se evaporó hasta secarse, produciendo 0.5 g del intermediario u-12 (100%). El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción. Se agregó CH3CO2H (0.25 ml) a una mezcla de u-12 (0.0005 moles), 3,5-dimetil-anilina (0.0006 moles) y NaBH3CN (0.0006 moles) en CH2CI2 (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó una solución al 10% de K2CO3 en agua. La mezcla se saturó con K2CO3 (polvo). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 35-70 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y el solvente se evaporó. El residuo (0.25 g, 80%) se cristalizó a partir de 2-propanona/CH3CN/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.183g de 2-{2-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-propilamino]-6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-benzoimidazol-1-¡lmetil}-6-metil-piridin-3-ol (u-13, compuesto 172, 59%, punto de fusión: 192°C).
EJEMPLO 22
ESQUEMA DE REACCIÓN V
* Í Una mezcla de morfolina (0.0116 moles), epiclorohidrina (0.0116 moles) en etanol (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
El solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 2.08 g del intermediario v-1 (100%). El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción.
Una mezcla de v-1 (0.0116 moles), ftalimida de potasio (0.01276 moles) en dimetilformamida (25 ml) se agitó bajo reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó. El residuo se recogió en CH2CI2 y se lavó con H2O. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 3.4 g del intermediario v-2 (100%). El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción. Una mezcla de v-2 (0.116 moles) e hidrazina (15 ml) en etanol (350 ml) se agitó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se enjuagó con etanol y CH2CI2. Se agregó una solución al 10% de K2CO3 en agua. La capa acuosa se saturó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con CH2Ci2/CH3OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse, produciendo 14.8 g del intermediario v-3 (80%). El producto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción. El intermediario v-5 se preparó de una manera análoga al del procedimiento descrito para el intermediario u-8. Los intermediarios v-7 (2 g; 31 %, punto de fusión: 184°C) y v-8 (2.1 g; 33%, punto de fusión: 208°C) se prepararon de un modo análogo al del procedimiento que se describió para preparar u-10 y u-11. El intermediario v-9 (0.77g; 77%, punto de fusión: 152°C) se preparó de una manera análoga a la del procedimiento que se describió para el intermediario u-12. Se agregó CH3CO2H (0.2 ml) a temperatura ambiente a una mezcla de v-9 (0.00047 moles), 3,5-dimetil-anilina (0.00056 moles) y BH3CN- sobre un soporte sólido (0.000705 moles) en CH3OH (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El soporte sólido se filtró, se enjuagó con CH3OH y el filtrado se concentró. El residuo se recogió con una solución al 10% de K2CO3 en agua. La capa acuosa se saturó con K2CO3 (polvo) y se extrajo con CH2CI2/CH3OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 ; 35-70 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.2 g) se cristalizó a partir de 2-propanona/éter diisopropílico. Ei precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.154 g de 2-[6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (v-10; compuesto 171 , 62%, punto de fusión: 198°C).
EJEMPLO 23
ESQUEMA DE REACCIÓN W
w-4 w-5 El intermediario w-2 se preparó de una manera análoga a la del procedimiento que se describió para el intermediario u-8. Los intermediarios w-4 (0.28 g; 28%) y w-5 (0.025 g; 26%) se prepararon de una manera análoga a la del procedimiento que se describió para el intermediario u-10 y u-11. El intermediario w-6 (0.020 g; 80%) se preparó de una manera análoga a la del procedimiento que se describió para el intermediario u-12.
Se preparó 2-[5-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-(3- [1 ,4]oxazepan-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1 -ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (w-7, compuesto 174, 0.007 g; 28%) de una manera análoga a la de¡ procedimiento que se describió para el compuesto v-10.
EJEMPLO 24
ESQUEMA DE REACCIÓN X
X-7 x-s
x-í
j x-10 x-1 I Una mezcla de x-1 (0.0635 moles), x-2 (0.0635 moles) y K2CO
(0.19 moles) en CH3CN (110 ml) se agitó a 80°C durante 12 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó hasta secarse. Producción: 20.2 g (96%). Luego se agregaron HCl 3N (200 ml) y tetrahidrofurano (200 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregó K2CO3. Se agregó CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. Producción: 8.4 g del intermediario x-3 (60%). Una mezcla de x-4 (0.0173 moles) y x-3 (0.026 moles) se agitó a 125°C durante 4 horas, y luego se recogió en CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se lavó con solución de K2CO3 saturada, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (9 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Ci2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 20-45 µm). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.7 g del intermediario x-5 (10%). Una mezcla de x-5 (0.0018 moles), x-6 (0.0022 moles) y K2CO3 (0.0056 moles) en dimetilformamida (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió sobre hielo, se saturó con K2CO3 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgS0 ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (1.4 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 5-40 µm). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.29 g del intermediario x-7 (31 %) y 0.2 g del intermediario x-8 (22%). Se agregó SOCI2 (0.0015 moles) a 5°C a una mezcla de x-7 (0.0003 moles) en CH2CI2 (20 ml). La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en éter diisopropílico.- El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.198 g del intermediario x-9 (Sal de HCl, 100%). Una mezcla de x-9 (0.0003 moles), 3,5-dimetilanilina (0.0003 moles) y K2CO3 (0.0015 moles) en dimetilformamida (20 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas, se vertió en agua helada, se saturó con K2CO3 y se extrajo con CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.17 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gei de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 10 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.023 g del intermediario x-10 (13%).
Se agregó LiAIH4 (0.00008 moles) a 5°C a una mezcla de x-10 (0.00004 moles) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas, se vertió en H2O. Se agregó CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.023 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5; 10 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.009 g de 2-(6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-met¡l3-2-{3-[2-(2-hidroxi-etil)-morfolin-4-il]-propilamino}-benzoimidazol-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ol (x-11 , compuesto 181 , 41 %).
EJEMPLO 25
ESQUEMA DE REACCIÓN Y
Una mezcla de y-2 (0.0012 moles) y y-1 (0.0073 moles) se agitó a 160°C durante 2 horas, y luego se recogió en CH2CI2/CH3OH. La capa orgánica se lavó con K2C03 10%, se secó (sobre MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (1.5 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/ CH3OH/NH4OH 96/4/0.2; 15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.08 g del intermediario y-3 (11%). Una solución de y-3 (0.0001 moles) en NH3/CH3OH 7N (15 ml) se agitó a 80°C en un vaso sellado durante 24 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. Producción: 0.075 g del intermediario y-4 (100%). El compuesto crudo se utilizó directamente en el paso siguiente de la reacción. Una mezcla de y-4 (0.0001 moles) y Pd/C (0.03 g) en CH3OH (30 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de 3 baras, luego se filtró sobre celite. El celite se lavó con H2O. El filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona/éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.034 g de 2-(4-{3-[1-(3-Hidroxi-6-Metil-p¡ridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilamino]-propil}-morfolin-2-¡l)-acetam¡da (y-5, compuesto 191 , 55%, punto de fusión: 148°C).
EJEMPLO 26
ESQUEMA DE REACCIÓN Z
Se agregó SOCI2 (0.0035 moles) en forma de gotas a 5°C a una mezcla de z-1 (0.0007 moles) en CH2CI2 (30 ml). La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas, y luego se agitó a temperatura ambiente durante.12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en éter diisopropílico. El precipitado se filtró, se lavó con H2O y se secó. Producción: 0.415 g del intermediario z-2 (4 HCl, 100%). Una mezcla de z-2 (0.0014 moles), z-3 (0.0016 moles) y K2CO3 (0.007 moles) en dimetilformamida (80 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas, se vertió en agua helada, se saturó con K2CO3 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (1 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/1; 10 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 0.22 g de la base libre (26%). Esta fracción se disolvió en 2-propanona/ éter diisopropílico/HCI 7N y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.25 g de 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}butiramida, sal de HCl (z-4, compuesto 178, 4 HCl, 24%, punto de fusión: 164°C).
EJEMPLO 27
ESQUEMA DE REACCIÓN AA
m-Z aa-4
Una mezcla de aa-1 (0.0104 moles), aa-2 (0.0114 moles) y Cs2CO3 (0.0034 moles) en dimetilformamida (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió sobre hielo, se saturó con K2CO3 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (8.6 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción F1 y F2. F1 se cristalizó a partir de CH3OH/2-propanona/ éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.75 g del intermediario aa-3 (compuesto 311 , 16%, punto de fusión: 160°C). F2 se cristalizó a partir de poco CH3OH/2-propanona/éter diisopropílico. El precipitado se filtró, se lavó con éter diisopropílico y se secó. Producción: 0.4 g del intermediario aa-4 (compuesto 336, 9%, punto de fusión: 202°C). Una mezcla de aa-3 (0.0005 moles) y Mn02 (2.5 g) en CH2CI2 (50 ml) y CH3OH (poca cantidad) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se filtró sobre celite. El celite se lavó con CH2CI2. El filtrado se evaporó hasta secarse. Producción: 0.21 g del intermediario aa-5 (84%). Una mezcla de aa-5 (0.0004 moles), aa-6 (0.0005 moles) y BH3CN- sobre soporte sólido (0.0007 moles) en CH3OH (15 ml) y CH3C02H (1.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y luego se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (0.25 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5; 5 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanona. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.068 g de 2-(2-{[3-(2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinoxalin-5-il)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4-metil-fenil)-etanol (aa-7, compuesto 193, 25%, punto de fusión: 162°C).
EJEMPLO 28
Se agregó SOCI2 (0.0016 moles) en forma de gotas a 5°C a una solución de aa-3 (0.0003 moles) en CH2CI2 (0.0016 moles). La mezcla se agitó a 5°C durante 2 horas, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió en éter diisopropílico. El precipitado se filtró y se secó. Producción: 0.16 g del intermediario ab-1 (4 HCl, 78%). Una mezcla de ab-1 (0.0003 moles), ab-2 (0.0003 moles) y
Cs2CO3 (0.0016 moles) en dimetilformamida (25 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas, se vertió sobre hielo, se saturó con K2CO3 y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (0.45 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 89/10/1 ; 10 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.07 g) se cristalizó a partir de 2-propanona/éter diisopropílico. El precipitado se filtró, se lavó con H2O y se secó. Producción: 0.07 g de 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(2,3-dimetil-5,6,7,8- tetrahidro-quinoxalin-5-il)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5- ilmetil]-amino}-butiramida (ab-3, compuesto 213, 17%, punto de fusión: 109°C).
EJEMPLO 29
ESQUEMA DE REACCIÓN AC
ac-3 ac-4 Los intermediarios ac-3 (compuesto 327, 24%, punto de fusión: 254°C) y ac-4 (compuesto 359, 17%, punto de fusión: 242°C) se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento que se describió para los intermediarios aa-3 y aa-4 pero utilizando K2CO3 en vez de Cs2CO3. El intermediario ac-5 (80%, punto de fusión: 208°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el intermediario aa-5. El compuesto final 2-[6-{[2-(2-Hidroxi-etil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzo¡midazol-1-¡lmetil]-piridin-3-ol (ac-7, compuesto 192, 81 %, punto de fusión: 192°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el compuesto final aa-7.
EJEMPLO 30
ESQUEMA DE REACCIÓN AD
k HH JQ v' El intermediario ad-1 (4 HCl, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el intermediario ab-1. El compuesto final 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidroxi-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (ad-3, compuesto 228, 17%, punto de fusión: 170°C) se sintetizó de acuerdo con ei procedimiento que se describió para el compuesto final ab-3.
EJEMPLO 31
ESQUEMA DE REACCIÓN AE
.?e j ae-4-
Una solución de ae-2 (0.0246 moles) en dimetilformamida (30 mi) se agregó a una mezcla de ae-1 (0.0205 moles) y NaH (0.0226 moles) en dimetilformamida (70 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 48 horas. El solvente se evaporó hasta secarse. Se agregó H2O. La mezcla se extrajo tres veces con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó (sobre MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarse. El residuo (11 g) se purificó por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5 a 93/7/0.5; 15-40 µm). Dos fracciones fueron recolectadas y se evaporó el solvente. Producción: 3.6 g del intermediario ae-3 (41 %) y 2.3 g del intermediario ae-4 (26%). El intermediario ae-5 (62%, punto de fusión: 130°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el intermediario aa-5. El compuesto final 3-(4-Metil-2-{[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-(3,5,6-trimetil-pirazin-2-¡lmetil)-3H-benzo¡midazoi-5-ilmetil]-amino}-fenil)-propan-1-ol (ae-7, compuesto 255, 41%, punto de fusión: 120°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el compuesto final aa-7.
EJEMPLO 32
SOClj El intermediario af-1 (4 HCl, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el intermediario ab-1.
El compuesto final 2-{(3,5-dimetil-feniI)-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-(3,5,6-trimetil-pirazin-2-ilmetil)-3H-benzoimidazoI-5-iImetil]-amino}-etanol (af-3, compuesto 233, 24%, punto de fusión: 140°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento que se describió para el compuesto final ab-3 pero utilizando K2CO3 en lugar de Cs2CO3.
EJEMPLO 33
ESQUEMA DE REACCIÓN AG
ag. ag-4 Los intermediarios ag-3 (31 %) y ag-4 (30%) fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito para los intermediarios aa-3 y aa-4.
El intermediario ag-5 (86%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario aa-5. El compuesto final 3-(2-{[3-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4-metil-fenil)-propan-1-ol (ag-7, compuesto 267, 56%, punto de fusión: 141°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final aa-7.
EJEMPLO 34
ESQUEMA DE REACCIÓN AH
SOCL. C ?
El intermediario ah-1 (4 HCl, 89%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario ab-1. El compuesto final 4-[[3-(6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-¡l-propilam¡no)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-(3,5-dimetil-fenil)-amino]-butiramida (ah-3, compuesto 261 , 18%, punto de fusión: 82°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final ab-3.
EJEMPLO 35
ESQUEMA DE REACCIÓN Al
Los intermediarios ai-3 (compuesto 325, 19%, punto de fusión: 167°C) y ai-4 (compuesto 358, 9%, punto de fusión: 173°C) fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito para los intermediarios ae-3 y ae-4. El intermediario ai-5 (100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario aa-5.
El compuesto final 3-(4-metil-2-{[3-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-4-ilmetil)-2-(3-morfoIin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-fenil)-propan-1-ol (ai-7, compuesto 218, 70%, punto de fusión: 198°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final aa-7.
EJEMPLO 36
ESQUEMA DE REACCIÓN AJ
Ei intermediario aj-1 (4 HCl, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario ab-1. El compuesto final 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-4-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5- -ilmetil]-amino}-butiramida (aj-3, compuesto 230, 21 %, punto de fusión: 206°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final ab-3.
EJEMPLO 37
ESQUEMA DE REACCIÓN AK
ak-4 Los intermediarios ak-3 (compuesto 346, 16%, punto de fusión: 135°C) y ak-4 (compuesto 360, 12%, punto de fusión: 138°C) fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito para los intermediarios aa-3 y aa-4 pero utilizando K2CO3 en vez de Cs2CO3. El intermediario ak-5 (70%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario aa-5.
El compuesto final 3-(2-{[3-(3-Metoxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-¡i-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4-metil-fenil)-propan-1-ol (ak-7, compuesto 219, 38%, punto de fusión: 132°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final aa-7.
EJEMPLO 38
ESQUEMA DE REACCIÓN AL
El intermediario al-1 (4 HCl, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario ab-1. El compuesto final -{(3,5-dimetiI-fenil)-[3-(3-metoxi-6-met¡l-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfol¡n-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (al-3, compuesto 210, 16%, punto de fusión: 130°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final ab-3.
EJEMPLO 39
ESQUEMA DE REACCIÓN AM
Los intermediarios am-3 (compuesto 308, 8%, punto de fusión: 230°C) y am-4 (compuesto 322, 12%, punto de fusión: 235°C) fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito para los intermediarios aa-3 y aa-4. El intermediario am-5 (46%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario aa-5.
El compuesto final 4-Bromo-2-[6-{[2-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fen¡lamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-fenoi (am-7, compuesto 201 , 42%, punto de fusión: 134°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final aa-7.
EJEMPLO 40
ESQUEMA DE REACCIÓN AN
an-3 an-4
Los intermediarios an-3 (22%, punto de fusión: 198°C) y an-4 (19%, punto de fusión: 200°C) fueron sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito para los intermediarios aa-3 y aa-4 pero utilizando K2CO3 en vez de Cs2CO3. El intermediario an-5 (82%, punto de fusión: 148°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario aa-5. El compuesto final 3-(4-metil-2-{[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3-quinolin-8-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-fenil)-propan-1-ol (an-7, compuesto 234, 50%, punto de fusión: 165°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final aa-7.
EJEMPLO 41
ESQUEMA DE REACCIÓN AO
El intermediario ao-1 (4 HCl, 100%) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el intermediario ab-1. El compuesto final 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[2-(3-morfolin-4-il-propiIamino)-3-quinolin-8-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (ao-3, compuesto 223, 16%, punto de fusión: 154°C) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto final ab-3 pero utilizando K2C03 en lugar de Cs2CO3. Los cuadros que figuran a continuación incluyen los compuestos que fueron preparados de acuerdo con cualquiera de los ejemplos que se mencionaron con anterioridad.
CUADRO 1 CUADRO 2
Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis N u O CUADRO 3
Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis N u O
CUADRO 4 Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis N u O
CUADRO 5
Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis N u O CUADRO 6
Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis N
Compuestos preparados de acuerdo con el esquema N:
Compuestos preparado de acuerdo con el esquema N:
CUADRO 7
Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema de síntesis P
CUADRO 8 CUADRO 9 C?
CUADRO 10
CUADRO 11
CUADRO 12
CUADRO 13
EJEMPLO 42
Selección in vitro para la actividad contra el Virus Sincitial Respiratorio
El por ciento de protección contra la citopatología causada por los virus (actividad antiviral o EC50) alcanzada por los compuestos de prueba y su citotoxicidad (CC50) se calculan ambos de las curvas de dosis-respuesta. La selectividad del efecto antiviral se representa por el índice de selectividad (SI) calculado dividiendo la CC5o (dosis citotóxica para 50% de las células) entre la EC50 (actividad antiviral para 50% de las células). Los cuadros en la parte experimental listan la categoría a la cual pertenece cada uno de los compuestos preparados: los compuestos que pertenecen a la categoría de actividad "A" tienen un pEC50 (-log de EC50 cuando se expresa en unidades molares) igual a o mayor que 7. Los compuestos que pertenecen a la categoría de actividad "B" tienen un valor de pEC5o entre 6 y 7. Los compuestos que pertenecen a la categoría de actividad "C" tienen un valor de pEC5o igual a o menor que 6. Se utilizaron ensayos colorimétricos basados en tetrazolio, automáticos, para la determinación de la EC5o y la CC5o de los compuestos de prueba. Se llenaron charolas de microtitulación de plástico, de 96 pozos, con 180 µl de Medio Basal de Tagle, suplementado con FCS al 5% (0% para FLU) y amortiguador Hepes 20 mM. Posteriormente, las soluciones patrón (7.8 x concentración final) de los compuestos, se agregaron en volúmenes de 45 µl a una serie de pozos por triplicado, para permitir la evaluación simultánea de sus efectos en las células infectadas con el virus y simuladas. Se hicieron cinco diluciones de cinco veces directamente en las charolas de microtitulación utilizando un sistema robot. Los controles del virus sin tratar, y los controles de células HeLa se incluyeron en cada prueba. Aproximadamente 100 TCID50 de Virus Sincitial Respiratorio se agregaron a la tercera hilera para medir la citotoxicidad de los compuestos a las mismas concentraciones que aquéllas utilizadas para medir la actividad antiviral. Después de dos horas de incubación, una suspensión (4 x 105 células/ml) de células HeLa se agregaron a los pozos en un volumen de 50 µl. Los cultivos se incubaron a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5%. Siete días después de la infección, se examinó espectrofotométricamente la citotoxicidad y la actividad antiviral. A cada pozo de la charola de microtitulación, se agregaron 25 µl de una solución de MTT (bromuro de 3-(4,5)-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio. Las charolas se incubaron además a 37°C durante 2 horas, después de lo cual el medio se eliminó de cada copula. La solubilización de los cristales de formazan se alcanzó agregando 100 µl de 2-propanol. La disolución completa de los cristales de formazan se obtuvo después de que ¡as charolas se colocaron en un agitador de placas durante ?0 minutos. Finalmente, las absorbancias se leyeron en un fotómetro controlado por computadora de ocho canales (Multiskan MCC, Flor Laboratories) a dos longitudes de onda (540 y 690 nm). La absorbancia medida a 690 nm se sustrajo automáticamente de la absorbancia a 540 nm, de manera que se
eliminan los efectos de la absorción no específica.
Claims (33)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula un profármaco, ?/-óxido, sal de adición, amino cuaternario, complejo de metal, o una forma estereoquímícamente isomérica de los mismos; donde; G es un enlace directo o alcandiilo de C1-10 sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de forma individual a partir del grupo de los sustituyentes que consisten en hidroxi, alquiloxi de C-i-ß, Ar alquiloxi de C1-6, alquiltio de C?-6, Ar1alquiltio de C1-6, HO(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi de d-6(-CH2-CH2-O)n- o Ar1 alquiloxi de C-?.6(-CH2-CH2-O)n-; R1 es Ar1 o un heterociclo monocíclico o bicíclico que seleccionado a partir de piperidinilo, piperacinilo, piridilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, piridopiridilo, naftiridinilo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-¡midazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridilo o un radical de la fórmula: (c-1 ) (c-2) (c-3j donde cada uno de los heterociclos monocíclicos o bicíclicos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o, cuando fuera posible, más como por ejemplo 2,3,4 ó 5 sustituyentes seleccionados de forma individual, a partir del grupo de los sustituyentes que consisten en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de C?-6, alquiloxi de C?-6, alquiltio de C?-6, alquiloxi de C?-6alquilo de Ci-e, Ar1, Ar1alquilo de C?-6, Ar1alquiloxi de C?.6> hidroxialquilo de C-?-6, mono o di(alquil de mono o di(alquil de C1-6)aminoalquilo de C-?-6, polihaloalquilo de C?_6, alquilo de C?-6carbonilamino, alquilo de C1-6-SO2-NR5c-, Ar1-S02-NR5c-, alquiloxicarbonilo de C1-6, -C(=O)-NR5cR5 d, HO(-CH2-CH2-O)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi de C1-6(-CH2-CH2-O)n-, Ar1alquiloxi de C?-6(-CH2-CH2-0)p- y mono o di(alquil de C?-6)amino(-CH2-CH2-0)n-; cada n es de manera independiente 1 , 2, 3 ó 4; cada n es de manera independiente 1 ó 2; cada n es de manera independiente 1 ó 2; cada n es de manera independiente 0, 1 ó 2; Q es R7, pirrolidinilo sustituido por R7, piperidinilo sustituido por R7 o homopiperidinilo sustituido por R7 donde R7 es alquilo de C?-6 sustituido por un heterociclo o R7 es alquilo de C?-6 sustituido tanto por un radical-OR8 como por un heterociclo, donde el heterociclo mencionado se selecciona a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1 ,1-dioxotiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxotiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina, 1 ,1-dioxo-hexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, aminocarbonilalquilo de C -6, hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C1-4, aminocarbonilo, mono o di(alquil de C1-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de C1- , aminosulfonilo y mono o di(alquíl de C1-4)aminosulfonilo; R8 es hidrógeno, alquilo de d-6 o Ar1alquilo de C -6; uno de R2a y R3a es seleccionado a partir de halo, de manera opcional alquilo de C-!_6 mono o polisustituido, de manera opcional alquenilo de C2-6 mono o polisustituido, nitro, hidroxi, Ar2, N(R4aR4b), N(R4aR4b)sulfonilo, N(R4aR4b)carbonilo, alquiloxi de C1-6, Ai^oxi, A^alquiloxi de C -6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C?-6o, o -C(=Z)Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; donde =Z es =0, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =CH2, =CH-alquilo de C-?-6, =N-OH o =N-O-alquilo de C1-6; y los sustituyentes opcionales sobre alquilo de C?-6 y alquenilo de C2-e pueden ser los mismos o pueden ser diferentes con respecto uno del otro y cada uno de ellos son seleccionados demanera independiente a partir del grupo de los sustituyentes que consisten en hidroxi, ciano, halo, nitro, N(R4aR4 ), N(R4aR4b)sulfonilo, Het, Ar2, alquiloxi de C1-6, alquilo de C?-6-S(=O)t, Ar^oxi, Ar2-S(=0)t, Ai^alquiloxi de G?-6, Ai^alquilo de C1-6-S(=O)tl Het-oxi, Het-S(=O)t, Hetalquiloxi de C?-6, Hetalquilo de C?-6-S(=O)t, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C?-6 y -C(=Z)Ar2; en caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, R2b es hidrógeno, alquilo de C-?-6 o halógeno y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, R3b es hidrógeno, alquilo de C-?.6 o halógeno y R2b es hidrógeno; R4a y R4b pueden ser los mismos o pueden ser diferentes uno con respecto al otro, y cada uno de ellos es seleccionado de manera independiente a partir del grupo de los sustituyentes que consiste en hidrógeno, alquilo de C?.6, Ai^alquilo de C?-6, (Ar^Xhidrox alquilo de C?-6, Het-alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C1-6, mono y di-(alquiloxi de C?.6)alquilo de C1-6, (hidroxialquilo de C -6)ox¡alquilo de C?-6, Ar1alquiloxi de C?-6-alquilo de C?-6, dihidroxialquilo de C -6, (alquiloxi de d. 6)(hidroxi)alquilo de C -6) (Ar1alquiloxi de C1-6)(hidroxi)alquilo de C?-6, Ar1oxi-alquilo de C?-6, (Ar1oxi)(hidroxi)-alquilo de C?-6, aminoalquilo de C?-6, mono y di(d-6Alqil)amino-alquilo de d-6, carboxilalquilo de d-6, alquiloxicarbonilo de .ed-eAlqil, aminocarbonilalquilo de C1-6, mono y di(alquil de C?-6)aminocarbonilalquilo de C?-6> alquílcarbonil de C1-6alquilo de C1-6l (alquilo de C?- xi)2P(=O)-alquilo de C1-6, (alquilo de C1-4xi)2P(=O)-O-alquilo de C1-6, aminosulfonil-alquilo de C-?-6. mono y di(alquil de d-6)aminosulfonil-alqu¡lo de C-?-6, alquilcarbonilo de C?-6, Ai^carbonilo, Het-carbonilo, Ai^alquilcarbonilo de C1-6, Het-alquilcarbonilo de C?-6, alquilsulfonilo de C -6, aminosulfonilo, mono y di(alquil de C1-6)aminosulfonilo, Ar^sulfonilo, Ai^alquilsulfonilo de C1-6, Ar2, Het, Het-sulfonílo, Hetaquilsulfonilo de d_6; R5 es hidrógeno o alquilo de C?_6; R5a y R5b pueden ser los mismos o pueden ser diferentes con respecto uno del otro y cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo de d-6; o R5a y R5b tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH2)S-donde s es 4 ó 5; R5c y R5d pueden ser los mismos o pueden ser diferentes con respecto uno del otro y cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo de d-ßi o R5c y R5d tomados juntos pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH2)S- donde s es 4 ó 5; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido por 1 o más, como por ejemplo 2, 3 ó 4, sustituyentes seleccionados a partir halo, hidroxi, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de d-6, polihaloalquilo de d_6, y alquiloxi de C?-6; Ar2 es fenilo, fenilo recocido con cicloalquilo de C5-7, o fenilo sustituido por 1 ó más, tal como 2, 3, 4 ó 5, sustituyentes seleccionados a partir de halo, ciano, alquilo de d-6, Het-alquilo de C?-6, Ar1-alquilo de C1-6, cianoalquilo de C-?-6, alquenilo de C2.6, cianoalquenilo de C2-6, R6b-O-alquenilo de C3-6, alquinilo de C2-6. cianoalquinilo de C2-6, R6b-O-alquinilo de C3-6, Ar1, Het, R6b-O-, R6 -S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, R6b-O-alquilo de C1-6-S02-, -N(R6aR6 ), polihaloalquilo de d-6, polihaloalquiloxi de d-6, polihaloalquiltio de C?-6, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-alquilo de C1-6, R6b-S-alquilo de C1-6, R6c-S(=O)2-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-alquilo de d-6, R6c-C(=O)-alqui!o de C1-6, R6b-O-C(=O)-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-C(=O)-alquilo de C?-6, R6c-C(=0)- NR6b-, R6c-C(=O)-O-, R6c-C(=0)-NR6b-alquilo de C1-6, R6c-C(=0)-0-alquilo de C?-6, N(R6aR6b)-S(=O)2-, H2N-C(=NH)-; R6a es hidrógeno, alquilo de C1-6, Ar1, Ar1alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C1-6, Ar1 carbonilo, Ar1 alquilcarbonilo de C1-6, alquitsulfonilo de Ci-e, Ar1sulfonilo, Ar1 alquilsulfonilo de C1-6, alquiloxi de C?-6alquilo de C?-6, aminoalquilo de C1-6, mono o di(alquil de C?-6)aminoalquilo de C?-6, hidroxialquilo de C1-6, (carboxil)-alquilo de C1-6, (alquiloxicarbonilo de C?-6)-alquilo de C?.6, aminocarbonilalquilo de d-6, mono y di(alquil de d-6)aminocarbonilalquilo de C1-6, aminosulfonil-alquilo de C1-6, mono y di(alquil de C1-6)aminosulfonil-alquilo de C?-6, Het, Het-alquilo de C1-6, Het-carbonilo, Het-sulfonilo, Het-alquilcarbonilo de C1-6; R6b es hidrógeno, alquilo de C?-6, Ar1 o Ar1alquilo de d_6; R6c es alquilo de C1-6, Ar1 o Ar1alquilo de d_6; Het es un heterociclo que se selecciona a partir de tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, piridilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, indolinilo, indolilo, cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por oxo, amino, Ar1, Alquilo de C?-4, aminoalquilo de C1-4, Ar1alquilo de C?- , mono o di(alquil de d. 6)aminoalquilo de d-6, mono o di(alquil de d^amino, (hidroxialquilo de d-6)amino, y además de manera opcional con uno o dos radicales alquilo de d.
- 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: donde R5, G, R1, R a, R2b, R3a, R3b son de conformidad con la reivindicación 1 y Alk1 es Alcandiilo de C?_6; R7a es un heterociclo que se selecciona a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1 ,1-dioxotiazolidína, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina y 1 ,1-dioxohexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de C-?-6, hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C?-4, aminocarbonilo, mono o di(alquil de C?-4)aminocarbonilo, alquilcarbonilamino de C1- , aminosulfonilo y mono o di(alquil de d. )aminosulfonilo.
- 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación .1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: donde R5, G, R1, R2a, R2b, R3a, R3b son de conformidad con la reivindicación 1 y Alk1 y R7a son como se reivindicaron en la reivindicación 2.
- 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: donde R , G, R1, R2a, R2b, R3a, R3 son de conformidad con la reivindicación 1 , y Alk1 y R7a son de conformidad con la reivindicación 2.
- 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: donde R5, G, R1, R3b, R4a son de conformidad com la reivindicación 1 , y Alk1 y R7a son de conformidad com la reivindicación 2; y cada uno de R9, R1 °, R11 son seleccionados de manera independiente a partir halo, ciano, alquilo de d-6, Het-alquilo de C?-6, Ar1 -alquilo de C?-6, cianoalquilo de d-6, alquenilo de C2-6, cianoalquenilo de C2-6, R6b-O-alquenilo de C3-6, alquinilo de C2-6, cianoalquinilo de C2-6, R6b-O-alquinilo de C3-6, Ar1, Het, R6b-0-, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, R6b-O-alquilo de C1-6-SO2-, -N(R6aR6b), polihaloalquilo de d.6, polihaloalquiloxi de C?-6, polihaloalquiltio de C1-6, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R6aRdb)-C(=O)-, R6b-O-alquilo de C1-6, R6b-S-alquilo de ' d-e, R6c-S(=O)2-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-alquilo de C1-6, R6b-O-C(=O)-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-C(=O)-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-NR6b-, R6c-C(=O)-O-, R6c-C(=O)-NR6b-alquílo de d_6, R6c-C(=O)-O-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-S(=O)2-, H2N-C(=NH)-; y Alq es alcandiilo de C1-6.
- 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: donde R5, G, R1, R4a, R2b son de conformidad con la reivindicación 1 , y Alk1 y R7a son de conformidad con la reivindicación 2; R9, R10, R11 y Alq son de conformidad con la reivindicación 5.
- 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: donde R 5, G, R1, R3b son de conformidad con la reivindicación 1 , y Alk1 y R7a son de conformidad con la reivindicación 2; R9, R10 y Alq son de conformidad con la reivindicación 5; y R6a es hidrógeno, alquilo de C -6, Ar1, Ar1alquilo de C-?-6, alquilcarbonilo de C1-6, Ar1carbonilo, Ar1alquilcarbonilo de d-6, alquilsulfonilo de C?-6, Ar1sulfonilo, Ar1alquilsulfonilo de C1-6, alquiloxi de C?-6alquilo de d-6, aminoalquilo de C-|.6, mono o di(alquil de d-6)aminoalquilo de C?-6, hidroxialquilo de C1-6, (carboxil)-alquilo de C?-6, (alquiloxicarbonilo de C?-6)-alquilo de C1-6, aminocarbonilalquilo de d-ß, mono y dí(alquil de de C?-6, aminosulfonil-alquilo de C1-6, mono y di(alquil de d-6)at?inosulfonil-alqu¡lo de d.6, Het, Het-alquilo de C?-6, Het-carbonilo, Het-sulfonilo, Het-alquilcarbonilo de C1-6; R6b es hidrógeno, alquilo de C?-6, Ar1 o Ar alquilo de d-6.
- 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: donde R5, G, R1, R2b son de conformidad con la reivindicación 1 , y Alk1 y R7a son de conformidad con la reivindicación 2; R9, R10 y Alq son de conformidad con la reivindicación 5; y R6a y R6b son de conformidad con la reivindicación 7.
- 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los compuestos tienen la fórmula: o la fórmula: y t donde R5, G, R1, R2a , R2b, R3a , R3b son de conformidad con la reivindicación 1 , y Alk1 y R7a son de conformidad con la reivindicación 2.
- 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, caracterizado además porque R7a es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina; donde cada uno de los heterociclos mencionados puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de d-6, hidroxialquilo de C?.6, aminocarbonilalquilo de d-6.
- 11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizado además porque R7a es un heterociclo, donde el heterociclo mencionado es oxazolidina, tiazolidina, morfolinilo o tiomorfolinilo, donde cada heterociclo mencionado puede ser sustituido de manera opcional por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de d-6, hidroxi- alquilo de d-6, aminocarbonilalquilo de C1-6.
- 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizado además porque R7a es morfolinilo.
- 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado además porque Alk es metileno.
- 14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizado además porque Alk1 es alcandiilo de C?- .
- 15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado además porque R9, R10, R11 son seleccionados a partir halo, ciano, alquilo de d_6, Het-alquilo de d-6, Ar1-alquilo de C-?-6, cianoalquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, cianoalquenilo de C2-6, R6b-O-alquenrlo de C3-6, alquinilo de C2-6, cianoalquinilo de C2-6, R6b-O-alquinilo de C3-6, Ar1, Het, R6b-O-, R6b-S-, R6c-SO-, R6c-SO2-, R6b-O-alquilo de C1-6-SO2-, -N(R6aR6b), CF3, R6c-C(=O)-, R6b-O-C(=O)-, N(R6aR6b)-C(=O)-, R6b-O-aiquilo de C1-6, R6b-S-alquilo de d-e, R6c-S(=O)2-alquilo de C1-6, N(R6aR6 )-alquilo de C1-6, R6c-C(=O)-alquilo de C1-6, R6b-O-C(=O)-alquilo de C1-6, N(R6aR6b)-C(=O)-alquilo de C1-6 y R6c-C(=0)-NR6b-, H2N-C(=NH)-.
- 16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado además porque R9, R10, R11 son seleccionados a partir de alquilo de d-6, Het-alquilo de C1-6, Ar1 -alquilo de -6, cianoalquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, cianoalquenilo de C2-6, R6b-O-alquenilo de C3.6, alquinilo de C2-6, cianoalquinílo de C2-6, R6b-O-alquínilo de C3-6, R6b-O-alquilo de C1-d, R6b-S-alquilo de d_6, R6c-S(=O)2-alquilo de C1-6, N(R6aR6 )-alquilo de d-6, R6b-O-C(=O)-alquilo de C1-6 y N(R6aR6b)-C(=O)-alquilo de d_6.
- 17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado además porque R9, R10, R11 son seleccionados a partir de alquilo de d-ß, Het-alquilo de C1-6, Ar1 -alquilo de C1-6, cianoalquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, cianoalquenílo de C2-6, alquinilo de C2.6, cianoalquinilo de C2-6, R6b-O-alquilo de C1-6, amino-S(=O)2-a!quilo de C1-6, R6b-O-C(=O)-alquilo de C?-6, amino-C(=O)-alquilo de d-6, mono y diamino-C(=O)-alquilo de d-ß;
- 18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado además porque R9, R10, R11 son alquilo de d-6 o R6b-O-alquilo de d-6; y R10 y/o R11 también pueden ser hidrógeno.
- 19.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque G es alcandiilo de C?-10.
- 20.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque G es metileno.
- 21.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado además porque R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo, un radical de la fórmula piracinilo, o piridilo; o donde Ar1, quinolinilo, bencimidazolilo, un radical de la fórmula (c-4) puede ser sustituido por 1 o donde sea posible por 2 ó 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, amino, ciano, carboxilo, alquilo de C?-6, alquiloxi de C-?-6, alquiltio de d.6, alquiloxi de C1-6alquilo de d-6, Ar1, Ar1alquilo de d-6, Ar1alquiloxi de d-6, hidroxialquilo de d-6, mono o di(alquilo de C1-6) amino, mono o di(alquil de d-6)aminoalquilo de C?-6, polihaloalquilo de C?-6, alquilcarbonilamino de C1-6, alquilo de C1-6-SO2-NR5c-, Ar1-SO2-NR5c-, alquiloxicarbonilo de C1-6, -C(=O)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-0)n-, halo(-CH2-CH2-O)n-, alquiloxi de C1-6(-CH2-CH2-O)n-, Ar1alquiloxi de d-6(-CH2-CH2-O)n- y mono o di(alquil de C?-6)amino(-CH2-CH2-O)n-; donde cada n independientemente es 1 , 2, 3 ó 4; cada m independientemente es 1 ó 2;-Ar1, R5°, R5d son de conformidad con la reivindicación 1.
- 22.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado además porque R1 es Ar1, quinolinilo, bencimidazoliio o un radical de la fórmula (c-4) donde m es 2, piracinilo, o piridílo, donde cada uno de estos radicales puede ser sustituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de C -6, Ar1alquiloxi de -6, (alquiloxi de C1-6)alquiloxi de C1-6.
- 23.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado además porque R1 es fenilo sustituido de manera opcional por uno, dos o tres radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C-?-6, alquiloxi de d-ß; quinolinilo; un radical (c-4) donde m es 2, sustituido de manera opcional por hasta dos radicales seleccionados a partir de alquilo de d-6; bencimidazolilo sustituido de manera opcional por alquilo de d-6; piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo de C-?-6, benciloxi y alquiloxi de d-6, piracinilo sustituido de manera opcional por hasta tres radicales seleccionados a partir de alquilo de C1-6; o piridilo sustituido o sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C?-6, alquiloxi de C1-6, Ar1alquiloxi de C?-6, (alquiloxi de C?-6)alquiloxi de C?-6.
- 24.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado además porque R1 es piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo de d-ß, benciloxi y alquiloxi de C?-6,
- 25.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado además porque R1 es piridilo sustituido de manera opcional por uno o dos radicales seleccionados a partir de hidroxi y alquilo de C-?-6, alquiloxi de d-6,
- 26.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado además porque cuando corresponda, uno de R2a y R3a es seleccionado a partir de -N(R4aR4b), (R4aR4b)N-CO-, alquilo de d-6 sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, ciano, Ar2, Het o -N(R4aR4b) y alquenilo de C2.6 sustituido por ciano o Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; y en caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, R2b es hidrógeno, alquilo de C?-6 o halógeno y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, R3b es hidrógeno, alquilo de C1-6 o halógeno y R2b es hidrógeno.
- 27.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado además porque, cuando corresponda, uno de R a y R3a es seleccionado a partir de (R4aR4b)N-CO-; alquilo de C?-6 sustituido de manera opcional por hidroxi, Ar2, Het o -N(R4aR4b); y alquenilo de C2-6 sustituido por Ar1; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; o en caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, R2b es hidrógeno o alquilo de C -6 y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, R3b es hidrógeno o alquilo de d-e y R2b es hidrógeno; Ar2, Het, R4a y R4b son como en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) o como en cualquier subgrupo que se especifica en la presente.
- 28.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 ó 27, caracterizado además porque, cuando corresponde, R2b y R3b.son ambos hidrógeno.
- 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es 2-[6-{[2-(3-hidroxi-propil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-bencimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol.
- 30.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado además porque se utiliza como un medicamento.
- 31.- Una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
- 32.- El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para la elaboración de un medicamento para inhibir el RSV.
- 33.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un intermediario de la fórmula (II) con un reactivo (III) como en el siguiente esquema de reacción: b) reducir un compuesto (1-1 -a) o (1-1 -b) para obtener un compuesto, (l-2-a) o (l-2-b) y posteriormente oxidar el grupo alcohol en (l-2-a) o (l-2-b) como un oxidante suave para obtener un intermediario (l-3-a) o (l-3-b) y subsiguientemente alquilar (l-3-a) o (l-3-b) para obtener (l-4-a) o (l-4-b), que es además alquilado para obtener (l-5-a) o (l-5-b) como en los siguientes esquemas de reacción en donde R12 es alquilo d-6 en donde R4a y R4b tienen el significado de conformidad en las reivindicaciones 1 a 28 pero son diferentes que hidrógeno. (l-1-b) (l-2-b) o> icíac?Ori aniaacn (c) convertir el grupo alcohol en (l-2-a) o a un grupo saliente y posteriormente los productos así obtenidos se hacen reaccionar con una amina, obteniendo así (l-6-a) o (l-6-b): 1- conversión a un grupo saliente (l-2-a) 2- N-alquiiación o ~*?,XJ aplación (l-6-a) aril ación (í-6-b) (d) convertir un intermediario (l-3-a) o (l-3-b) a un compuesto (l-7-a) o (l-7-b) utilizando un procedimiento de Wittig o de Wittig-Horner; reducir selectivamente el enlace doble en (l-7-a) o (l-7-b), obteniendo así los compuestos (1-8-a) o (l-8-b); reducir el grupo ciano en (l-9-a) o (l-9-b) a un grupo mutilen-amina, obteniéndose así los compuestos (110-a) o (1-10-b); los últimos están mono o dialquilados, obteniéndose así los compuestos (1-11-a) o (1-11-b), o (1-12-a) o (1-12-b), en donde Alk1 es alcandiilo de C4-6, R2a"1 es cualquiera de los sustituyentes en el alquenilo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, y de manera preferida, R2a"1 es Ar2 o CN: 09-a) (1-10-3) (1-11 -a) a'qn-líiacn an'acióft (l-3-b) (l-7-b) (l-7-b) íi-a-b) <I-9-b) (1-10-b) alquilador apiaaon (H2-b) y opcionalmente, convertir los compuestos así obtenidos de fórmula (I) en sus forma de sales de adición de base o de ácido farmacéuticamente aceptables, mediante el tratamiento con una base o ácido adecuado y de manera inversa, tratar la forma de sal de adición de base o ácido con un ácido o una base para obtener la forma libre del compuesto de fórmula (I). RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al morfolinilo que contiene bencimidazoles que tienen una actividad inhibitoria sobre la replicación del virus sincitial respiratorio y que tienen la fórmula: un profármaco, un ?-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria, un complejo de metal o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos donde G es un enlace directo o alcandiilo de C-?-10 sustituido de manera opcional;- R1 es Ar1 o un heterociclo monocíclico o bicíclico; Q es R7, pirrolidinilo sustituido por R7, piperidinilo sustituido por R7 u homopiperidinilo sustituido por R7; uno de R2a y R3a es seleccionado a partir de halo, alquilo de C1-6 opcionalmente mono o polisustituido, alquenilo de C2,6 opcionalmente mono o polisustituido, nitro, hidroxi, Ar2, N(R4aR4b), N(R4aR4b)sulfonilo, N(R4aR4b)carbonilo, alquiloxi de C?-6, Ar^oxi, Ai^alquiloxi de C1-6, carboxilo, alquiloxicarbonilo de d-6?, o -C(=Z)Ar2; y el otro de R2a y R3a es hidrógeno; en caso de que R2a sea diferente de hidrógeno, R2b es hidrógeno, alquilo de d-ß o halógeno y R3b es hidrógeno; en caso de que R3a sea diferente de hidrógeno, R3b es hidrógeno, alquilo de C1-6 o halógeno y R2b es hidrógeno; además se refiere a la preparación de los mismos y a las composiciones que comprenden estos compuestos, al igual que al uso de los mismos como un medicamento. TIBOTEC*28B P06/880F
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