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TW201932470A - 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶 - Google Patents

具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶 Download PDF

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TW201932470A
TW201932470A TW107142176A TW107142176A TW201932470A TW 201932470 A TW201932470 A TW 201932470A TW 107142176 A TW107142176 A TW 107142176A TW 107142176 A TW107142176 A TW 107142176A TW 201932470 A TW201932470 A TW 201932470A
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大衛 蘭寇斯
杰羅 吉耶蒙特
皮耶 羅班森
德克 羅亞曼
彼得 理高
安托萬 米卻特
古拉梅 莫西
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愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司
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Abstract

本發明涉及具有抗病毒活性的、具體而言是對呼吸道融合細胞病毒(RSV)的複製具有抑制活性的化合物。本發明進一步涉及包含該等化合物的藥物組成物以及用於治療呼吸道融合細胞病毒感染的該等化合物。

Description

具有抗RSV活性之吡唑并嘧啶
本發明涉及具有抗病毒活性的、具體而言是對呼吸道融合細胞病毒(RSV)的複製具有抑制活性的化合物。本發明進一步涉及包含該等化合物的藥物組成物以及用於治療呼吸道融合細胞病毒感染的該等化合物。
人RSV或呼吸道融合細胞病毒係大的RNA病毒，連同牛RSV病毒一起係肺病毒科(Pneumoviridae)正肺病毒屬(Orthopneumovirus)的成員。人RSV係造成全世界所有年齡的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它係嬰兒期和兒童期下呼吸道疾病的主要原因。超過一半的嬰兒在他們出生後第一年遭遇RSV，並且幾乎所有嬰兒在他們出生後頭兩年內遭遇RSV。幼兒中的感染可能引起持續多年的肺損傷，並且在以後的生活中可能引起慢性肺疾病(慢性喘鳴、气喘)。大齡兒童和成人在RSV感染時經常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，並且RSV已經牽涉到了老年人中許多肺炎的爆發，導致顯著的死亡率。
被來自給定亞群的病毒感染並不會在下一個冬季中保護免於隨後被來自相同亞群的RSV分離株所感染。因此儘管僅存在兩種亞型(A和B)，但是再次感染RSV係常見的。
當今僅有三種藥被批准用於對抗RSV感染。第一種係利巴韋林(ribavirin)(一種核苷類似物)，它提供用於住院兒童嚴重RSV感染的氣溶膠治療。氣溶膠給予途徑、毒性(致畸形性風險)、成本和高度可變的效力限制了它的用途。其他兩種藥RespiGam®(RSV-IG) 和Synagis®(帕利珠單抗)(多株和單株抗體免疫刺激劑)旨在以預防性方式使用。兩者均很昂貴，並且需要腸胃外給予。
清楚地，存在一種針對RSV複製有效無毒並且易於給予藥物的需求。特別較佳的是提供對抗RSV複製的、可以經口服給予的藥物。
WO-2016/174079和WO-2016/091774中揭露了展示出抗RSV活性的化合物。
本發明的化合物比WO-2016/174079的攜帶經取代的吡咯啶基部分的吡唑并嘧啶化合物具有意外更好的血漿濃度曲線，如在藥理學實例E.2中所證實的。
本發明涉及具有式(I)之化合物 包括其任何立體化學異構形式，其中 A係或n係0、1或2；m為1或2；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係N並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係CR11並且X2係N並且X3係CR11，或X1係CR11並且X2係CR11並且X3係N，或X1係N並且X2係CR11並且X3係N， 其中每個R11獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基和羥基C1-4烷氧基；R1係CH3或CH2CH3；R2係氫、鹵素或C1-4烷基；R3係鹵素或CH3O；R4係C3-6環烷基；苯基；被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基和C1-4烷氧基；雜芳基；或被雜芳基取代的C1-4烷基；R5係氫、C1-4烷基或羥基C1-4烷基；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-4烷基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基；每個R6a獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和鹵素；R7係氫、C1-4烷基、或羥基C1-4烷基；R8係-OH、-CN、-O-(CO)-NR12R13、-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、-(CO)-NR12R13、-(CS)-NR12R13、-(CO)-NR12-CN、-(CO)-NR12-SO2-R14、-NR12-(CO)-R14、-NR12-(CO)-O-R14、-NR12-SO2-R14、-NH2、-NR12-R15、-SO2-R14、-SO2-NR12R13、 -SO2-NR12-(CO)-R14、或-SO(=NH)(-R14)、或雜芳基1；其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基，以及；R14係C1-4烷基或多鹵代C1-4烷基；R15係二(C1-4烷基)-(P=O)-或多鹵代C1-4烷基；或R7和R8可以一起形成-CH2-(SO2)-CH2-或-CH2-O-CH2-；每個R9獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C1-4烷基；R10係氫、鹵素或C1-6烷基；當n=1且m=1時，R8和R9可以一起形成-CH2-；當n=1且m=1時，R5和R9可以一起形成-CH2CH2-；當n=1且m=1時，R8和R9可以一起形成-CH2-(CO)-O-；雜芳基係吡啶基或嘧啶基，其中每個雜芳基視需要被各自獨立地選自如下的一個或兩個取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基和胺基羰基；雜芳基1係四唑基、二唑基或5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
[圖1]：化合物(102)之血漿濃度曲線
[圖2]：化合物(37)之血漿濃度曲線
[圖3]：WO-2016/174079的化合物(W37)之血漿濃度曲線
[圖4]：WO-2016/174079的化合物(W38)之血漿濃度曲線
如在前述的定義中使用的：
- 鹵素泛指氟、氯、溴和碘；
- C1-4烷基定義係具有1個至4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基團，例如，如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；
- C1-6烷基意指包括C1-4烷基和具有5個或6個碳原子的其更高級同源物，例如，如2甲基丁基、戊基、己基等；
- C3-6環烷基泛指環丙基、環丁基、環戊基和環己基；
- 多鹵代C1-4烷基定義為多鹵代素取代的C1-4烷基，特別是經2至6個鹵素原子取代的C1-4烷基(如上文所定義的)，如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基以及類似物；
- -(CO)-或(CO)意指羰基。
- -(CS)-或(CS)意指硫代羰基。
如在此使用的術語“本發明的化合物”意指包括具有式(I)之化合物及其鹽和溶劑化物。
如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線並且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊組態(例如R，S)的化學式，考慮每個可能的立體異構物，或者兩種或更多種立體異構物的混合物。
在上文和下文中，術語“具有式(I)之化合物”和“具有式(I)之合成的中間體”意指包括其立體異構物和其互變異構形式。
在上文或下文中，術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學異構形式”可互換使用。
本發明包括為純立體異構物或為兩種或更多種立體異構物的混合物的、本發明的化合物的所有立體異構物。鏡像異構物係彼此不可重疊鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物的1：1混合物係外消旋體或外消旋混合物。非鏡像物(或非鏡像異構物)係不為鏡像異構物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果化合物含有雙鍵，則該等取代基可以呈E或Z組態。二價環狀(部分地)飽和基團上的取代基可以具有順式組態或反式組態；例如如果化合物含有二取代的環烷基基團，則該等取代基可以呈順式組態或反式組態。
術語“立體異構物”還包括任何旋轉異構物，也稱作構象異構物，具有式(I)之化合物可以形成。
因此，只要化學上可能，本發明包括鏡像物、非鏡像物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物、旋轉異構物及其混合物。
所有那些術語(即鏡像物、非鏡像物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物)的含義對於技術人員係已知的。
絕對組態係根據Cahn-Ingold-Prelog系統指定的。不對稱原子處的組態係由R或S指定的。絕對組態未知的經過拆分的立體異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對組態未知的經過拆分的鏡像異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
當鑒別特定立體異構物時，這意指所述立體異構物基本上不含其他立體異構物，即與少於50%、較佳的是少於20%、更較佳的是少於10%、甚至更較佳的是少於5%、特別地少於2%並且最較佳的是少於1%的其他立體異構物相關。因此，當具有式(I)化合物例如被指定為(R)時，這意味著該化合物基本上無(S)異構物；當具有式(I)化合物例如被指定為E時，這意味著該化合物基本上無Z異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為順式時，這意指該化合物基本上無反式異構物。
一些根據式(I)之化合物還能以它們的互變異構形式存在。儘管在以上式(I)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發明的範圍內。
由此得出，單一化合物可以按立體異構和互變異構形式存在。
如上文所提及的藥學上可接受的酸加成鹽意指包括具有式(I)化合物所能形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。該等藥學上可接受的酸加成鹽可以方便地藉由用這種適當的酸來處理鹼形式來獲得。適當的酸包括例如，無機酸，如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或有機酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、 馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸以及類似酸。
相反地，可以藉由用適當的鹼處理而將所述鹽形式轉化為游離鹼形式。
具有式(I)化合物可以非溶劑化和溶劑化形式存在。在此所用的術語“溶劑化物”描述了包括本發明的化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子的(如水或乙醇)的分子締合物。當所述溶劑係水時，使用術語“水合物”。
為了避免疑義，具有式(I)之化合物可以含有處於任何其天然或非天然同位素形式的闡述的原子。在這方面，可被提及的本發明的實施方式包括那些實施方式，其中(a)具有式(I)之化合物對於該化合物的任何原子不是同位素富集的或不是標記的；和(b)具有式(I)之化合物對於該化合物的一個或多個原子係同位素富集的或係標記的。同位素富集的或被一個或多個穩定同位素標記的(對於該化合物的一個或多個原子)具有式(I)之化合物包括，例如同位素富集的或被一個或多個原子(例如氘、13C、14C、14N、15O或等)標記的具有式(I)之化合物。
本發明還涉及具有式(I)之化合物 包括其任何立體化學異構形式，其中 A係或n係0、1或2； m為1或2；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係N並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係CR11並且X2係N並且X3係CR11，或X1係CR11並且X2係CR11並且X3係N，或X1係N並且X2係CR11並且X3係N，其中每個R11獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基和羥基C1-4烷基；R1係CH3或CH2CH3；R2係氫、鹵素或C1-4烷基；R3係鹵素或CH3O；R4係C3-6環烷基；苯基；被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基和C1-4烷氧基；雜芳基；或被雜芳基取代的C1-4烷基；R5係氫或C1-4烷基；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-4烷基和羥基；每個R6a係氫；R8係-OH、-CN、-O-(CO)-NR12R13、-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、-(CO)-NR12R13、-(CO)-NR12-CN、-(CO)-NR12-SO2-R14、-NR12-(CO)-R14、-NR12-(CO)-O-R14、-NR12-SO2-R14、-NR12-R15、-SO2-R14、 -SO2-NR12R13、-SO2-NR12-(CO)-R14、或-SO(=NH)(-R14)、或雜芳基1；其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基；R14係C1-4烷基、或多鹵代C1-4烷基；R15係二(C1-4烷基)-(P=O)-；或R7和R8可以一起形成-CH2-(SO2)-CH2-或-CH2-O-CH2-；每個R9獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C1-4烷基；R10係氫、鹵素或C1-6烷基；當n=1且m=1時，R8和R9可以一起形成-CH2-；當n=1且m=1時，R5和R9可以一起形成-CH2CH2-；當n=1且m=1時，R8和R9可以一起形成-CH2-(CO)-O-；雜芳基係吡啶基或嘧啶基，其中每個雜芳基視需要被各自獨立地選自如下的一個或兩個取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基和胺基羰基；雜芳基1係四唑基或二唑基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
本發明的第一實施方式涉及具有式(I)之化合物，包括其任何立體化學異構物形式，其中n係0、1或2；m為1或2；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係N並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係CR11並且X2係N並且X3係CR11，或X1係N並且X2係CR11並且X3係N，其中每個R11獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基C1-4烷氧基； R1係CH3；R2係氫、或鹵素；R3係鹵素；R4係C3-6環烷基；苯基；被1個選自如下的取代基取代的苯基：鹵素、氰基、C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基和C1-4烷氧基；或雜芳基；R5係氫或C1-4烷基；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-4烷基和羥基；每個R6a係氫；R7係氫或C1-4烷基；R8係-OH、-CN、-O-(CO)-NR12R13、-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、-(CO)-NR12R13、-(CO)-NR12-CN、-(CO)-NR12-SO2-R14、-NR12-(CO)-R14、-NR12-(CO)-O-R14、-NR12-SO2-R14、-NR12-R15、-SO2-R14、-SO2-NR12R13、-SO2-NR12-(CO)-R14、或-SO(=NH)(-R14)、或雜芳基1；其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基；R14係C1-4烷基；R15係二(C1-4烷基)-(P=O)-； 或R7和R8可以一起形成-CH2-(SO2)-CH2-或-CH2-O-CH2-；每個R9獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C1-4烷基；R10係氫、鹵素或C1-6烷基；當n=1且m=1時，R8和R9可以一起形成-CH2-(CO)-O-；雜芳基係吡啶基或嘧啶基，其中每個雜芳基視需要被一個選自如下的取代基取代：鹵素；雜芳基1係四唑基或二唑基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
在第二實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物， 包括其任何立體化學異構形式，其中 A係或其中n係0、1或2；m為1或2；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係N並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係CR11並且X2係N並且X3係CR11，或X1係N並且X2係CR11並且X3係N，其中每個R11獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基和羥基C1-4烷氧基；R1係CH3；R2係氫、或鹵素； R3係鹵素；R4係C3-6環烷基；苯基；被1個選自如下的取代基取代的苯基：鹵素、氰基、C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基和C1-4烷氧基；或雜芳基；R5係氫、C1-4烷基或羥基C1-4烷基；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-4烷基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基；每個R6a獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和鹵素；R7係氫、C1-4烷基、或羥基C1-4烷基；R8係-OH、-CN、-O-(CO)-NR12R13、-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、-(CO)-NR12R13、-(CS)-NR12R13、-(CO)-NR12-CN、-(CO)-NR12-SO2-R14、-NR12-(CO)-R14、-NR12-(CO)-O-R14、-NR12-SO2-R14、-NH2、-NR12-R15、-SO2-R14、-SO2-NR12R13、-SO2-NR12-(CO)-R14、或-SO(=NH)(-R14)、或雜芳基1；其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基，以及；R14係C1-4烷基或多鹵代C1-4烷基； R15係二(C1-4烷基)-(P=O)-或多鹵代C1-4烷基；或R7和R8可以一起形成-CH2-(SO2)-CH2-或-CH2-O-CH2-；每個R9獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C1-4烷基；R10係氫；當n=1且m=1時，R8和R9可以一起形成-CH2-(CO)-O-；雜芳基係吡啶基或嘧啶基，其中每個雜芳基視需要被一個選自如下的取代基取代：鹵素；雜芳基1係四唑基或5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
第一組化合物係具有式(I)之化合物，其中X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11。
第二組化合物係具有式(I)之化合物，其中X1係N並且X2係CR11並且X3係CR11；或X1係CR11並且X2係N並且X3係CR11；或X1係CR11並且X2係CR11並且X3係N；或X1係N並且X2係CR11並且X3係N。
第三組化合物係具有式(I)之化合物，其中X1係N並且X2係CR11並且X3係CR11。
第三組化合物係具有式(I)之化合物，X1係CR11並且X2係N並且X3係CR11。
第四組化合物係具有式(I)之化合物，其中X1係CR11並且X2係CR11並且X3係N。
第五組化合物係具有式(I)之化合物，其中X1係N並且X2係CR11並且X3係N。
在另一實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物， 包括其任何立體化學異構形式，其中 A係其中n係0或1；m係1；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，其中每個R11係氫；R1係CH3；R2係氫；R3係鹵素；R4係C3-6環烷基或雜芳基；R5係氫；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、羥基和鹵素；每個R6a係氫；R7係氫或羥基C1-4烷基；R8係-OH、-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、或-(CO)-NR12R13、其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基，R10係氫；雜芳基係吡啶基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
在另一個實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物， 包括其任何立體化學異構形式，其中A係其中n係1；m係1；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，其中每個R11係氫；R1係CH3；R2係氫；R3係鹵素；R4係C3-6環烷基；R5係氫；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、羥基和鹵素；每個R6a係氫；R7係氫或羥基C1-4烷基；R8係-OH、或-(CO)-NR12R13、其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基，R10係氫；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
在又另一個實施方式中，本發明涉及具有式(I)之化合物， 包括其任何立體化學異構形式，其中 A係其中n係1；m係1；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，其中每個R11係氫；R1係CH3；R2係氫；R3係鹵素；R4係C3-6環烷基；R5係氫；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和羥基；每個R6a係氫；R7係氫；R8係-OH、或-(CO)-NR12R13、其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基，R10係氫；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
感興趣的具有式(I)之化合物係適用一個或多個下述限制的具有式(I)之那些化合物：a)A係具有式(a-1)之基團；或b)A係具有式(a-2)之基團；或c)R1係甲基；或d)R2係氫；或e)R3係氟；或 f)R4係環丙基；或g)R4係苯基；或h)R4係吡啶基；或i)n係0並且m係1；或j)N係0並且m係2；或k)n係1並且m係1；或l)n係1並且m係2；以及m)n係2並且m係1。
具有式(I)之化合物的具體實例係：
具有式(I)化合物通常可藉由使具有式(II)之中間體與具有式(III)之中間體在反應惰性溶劑中反應來製備。
具有式(I)化合物還可以藉由使具有式(IV)之中間體與具有式(V)之中間體在反應惰性溶劑中反應來製備。
用於製備具有式(I)之化合物的其他合成途徑已經描述於實驗部分中作為製備的通用方法和具體工作實例。
具有式(I)之化合物可以進一步按照本領域已知的基團轉化反應將具有式(I)之化合物互相轉化而製備。
該等起始材料以及一些中間體係熟知的化合物並且是可商購得或係可以根據本領域中通常已知的常規反應程序可以製備的。
如在上文所述的方法中製備的具有式(I)之化合物能夠以鏡像異構物的外消旋混合物的形式合成，該等鏡像異構物可以遵循領域中已知的拆分規程而得以彼此分離。那些以外消旋形式獲得的具有式(I)之化合物可以藉由與合適的手性酸發生反應而轉化成相應的非鏡像異構物鹽的形式。所述非鏡像異構鹽形式隨後例如藉由選擇性或分步結晶法分離，且藉由鹼使鏡像異構物從其中釋出。將具有式(I)之化合物的鏡像異構物形式進行分離的可替代的方式涉及使用了手性固定相的液相層析。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純的立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地發生。較佳的是，如果一種具體的立體異構物係所希望的，那麼所述化合物將藉由立體專一的製備方法得以合成。該等方法將有利地使用鏡像異構物純的起始材料。
具有式(I)之化合物顯示抗病毒特性。使用本發明的化合物和方法可治療的病毒感染包括那些由肺病毒科(Pneumoviridae)並且特別是由人類和牛呼吸道融合細胞病毒(RSV)引起的感染。並且本發明的多個化合物針對RSV突變株係有活性的。另外，本發明的許多化合物顯示了良好的藥物動力學曲線並且在生體可用率(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及沒有不利現象(如作用不夠快以及組織保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在說明書實驗部分所述的測試中對本發明化合物針對RSV的體外抗病毒活性進行測試，並且還可以在病毒產率減少測定中對其進行證明。如Wyde等人在Antiviral Research[抗病毒研究]，38，第31-42頁(1998)中描述的那樣，可以在使用棉鼠的測試模型中證明本發明化合物的針對RSV的體內抗病毒活性。
另外，本發明提供包括至少一種藥學上可接受的載體和治療有效量的具有式(I)之化合物的藥物組成物。還提供了以下藥物組成物，該等藥物組成物包括藥學上可接受的載體、治療有效量的具有式(I)之化合物以及另一種抗病毒藥劑，尤其是抑制RSV的化合物。
為了製備本發明的藥物組成物，將有效量的處於鹼或酸加成鹽形式的、作為活性成分的特定化合物與至少一種藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，其中該載體取決於所希望的用於給予的製劑形式可以採取多種多樣的形式。該等藥物組成物希望係處於單位劑型，較佳的是適用於口服給予、直腸給予、經皮給予或腸胃外注射。
例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可以使用任何常見液體藥物載體，在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑以及溶液)的情況下，例如像水，二醇類、油類、醇類以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，固體藥物載體如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩散劑以及類似物。片劑和膠囊劑由於其易於給予而代表最有利的口服單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對於腸胃外注射組成物，藥物載體將主要包括無菌水，但可以包括其他成分以便改進活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如藉由使用包括鹽溶液、葡萄糖溶液或兩者的混合物的藥物載體來製備。也可藉由使用合適的液體載體、助懸劑等製備可注射懸浮液。在適用於經皮給予的組成物中，藥物載體可以視需要包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，視需要與小比例的不會對皮膚造成顯著有害影響的合適的添加劑組合。可以選擇所述添加劑以便促進對皮膚給予該活性成分和/或有助於製備所希望的組成物。該等局部用組成物可以按多種方式給予，例如作為透皮貼劑、點塗劑或軟膏。由於具有式(I)之化合物的加成鹽與 相應的鹼形式相比有增加的水溶性，顯然更適合用在水性組成物的製備中。
將本發明的藥物組成物配製成容易給予和劑量一致的單位劑型為特別有利的。如在此所用的“劑量單位形式”係指適用於作為單位劑量的物理離散單位，每個單位含有經計算可以與所需的藥物載體結合來產生希望的治療效果的預定量的活性成分。此類劑量單位形式的實例係片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等以及其分隔的多個。
對於口服給予，本發明的藥物組成物可以採取固體劑型的形式，例如片劑(可吞咽及可咀嚼的形式)、膠囊劑或軟膠囊劑，它們係由常規手段採用藥學上可接受的賦形劑和載體製得的，該等賦形劑和載體如結合劑(例如預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素等)、填料(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化矽等)、崩散劑(例如馬鈴薯澱粉、澱粉乙醇酸鈉等)、潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)等。此類片劑還可藉由本領域熟知的方法來進行包衣。
用於口服給予的液體製劑可以採取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或其可以被配製成一種在使用前與水和/或其他合適的液體載體混合的乾產品。這樣的液體製劑可以常規的方法，視需要用藥學上可接受的添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化食用油)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味劑、調味劑、掩蔽劑和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)來製備。
有用於本發明的藥物組成物的藥學上可接受的甜味劑較佳的是包括至少一種強效甜味劑(如阿斯巴甜、安賽蜜、環己基胺基磺酸鈉、阿力甜(alitame)、二氫查耳酮甜味劑、莫內林(monellin)、甜菊苷三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6’-三去氧半乳糖蔗糖)或較佳的是糖 精、糖精鈉或糖精鈣)以及視需要至少一種填充型甜味劑(如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜)。強效甜味劑方便地以低濃度使用。例如，在糖精鈉的情況下，所述濃度的範圍可以是從最終配製物的約0.04%至0.1%(重量/體積)。該填充型甜味劑可以在較大的以下濃度範圍內有效地使用：從約10%至約35%，較佳的是從約10%至15%(重量/體積)。
在低劑量配製物中可掩蔽苦味成分的藥學上可接受的調味劑較佳的是水果調味劑，例如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓調味劑。兩種調味劑的組合可產生非常良好的結果。在高劑量配製物中，可能需要較強的藥學上可接受的調味劑，例如焦糖巧克力、沁薄荷(MintCool)、幻想香型(Fantasy)等。每種調味劑可以按範圍為從約0.05%至1%(重量/體積)的濃度存在於最終組成物中。可有利地使用所述強力調味劑的組合。較佳的是使用在配製的環境中不會經歷任何改變或喪失風味和/或顏色的調味劑。
可以將具有化學式(I)之化合物配製成用於藉由注射(方便地在靜脈內、肌內或皮下注射)的腸胃外給予，例如藉由靜脈快速推注或連續靜脈滴注。用於注射的配製物可以以單位劑型呈現，例如在安瓿或多劑量容器中，包括添加的防腐劑。它們可採用在油性或水性媒介中的懸浮液、溶液或乳液形式，並可包含配製劑如等滲劑、助懸劑、穩定劑和/或分散劑。作為選擇，活性成分可以粉劑的形式存在供在使用前與適合的媒介，例如無菌、無熱源水混合。
該等化學式(I)化合物還可以配製成直腸組成物，例如栓劑或保留灌腸劑，該等試劑包含常規的栓劑基礎，例如可可油和/或其他甘油酯。
大體上，應考慮到抗病毒有效的日量將是從0.01mg/kg至500mg/kg體重，更較佳的是從0.1mg/kg至50mg/kg體重。可適當地在全天以適宜間隔以兩個、三個、四個或更多個子劑量給予所需劑量。所述 子劑量可配製成單位劑型，例如每單位劑型含有1mg至1000mg，且具體的5mg至200mg活性成分。
如熟悉該項技術者所熟知的，給予的精確劑量以及頻率取決於具體使用的具有式(I)之化合物、進行治療的具體病症、進行治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的回應和/或取決於給出本發明化合物處方的醫生的評估。因此，上文提及的有效日劑量範圍僅具有指導意義。
還有，另一種抗病毒劑和具有式(I)之化合物的組合可以用作藥物。因此，本發明還涉及含有(a)具有式(I)之化合物、以及(b)另一種抗病毒化合物的產物，該產物作為組合的製品用於在抗病毒治療中同時的、分開的或相繼的使用。不同的藥物可以連同藥學上可接受的載體組合為單個製劑。例如，本發明的化合物可以與干擾素-β或腫瘤壞死因子-α組合以治療或預防RSV感染。與具有式(I)之化合物結合用於RSV治療的其他抗病毒化合物(b)係RSV融合抑制劑或RSV聚合酶抑制劑。與在RSV的治療中有用的具有式(I)之化合物結合的具體的抗病毒化合物係選自以下的抑制RSV的化合物：利巴韋林、魯西他濱(lumicitabine)、普利特維(presatovir)、ALX-0171、MDT-637、BTA-9881、BMS-433771、YM-543403、A-60444、TMC-353121、RFI-641、CL-387626、MBX-300、3-({5-氯-1-[3-(甲基-磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮、3-[[7-氯-3-(2-乙基磺醯基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-環丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮、和3-({5-氯-1-[3-(甲基-磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮。在下文將參照以下非限制實例來說明本發明。
實驗部分
A.縮寫
對於一些化合物，儘管該化合物本身已經呈單一的立體異構物被分離並且是鏡像異構物純的，但是當絕對立體化學未確定時，已經將立體化學組態指定為R*或S*(或*R或*S)。
B.化合物合成
通用方案
化合物1
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲腈
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](0.20g，0.39mmol)、吡咯啶-3-甲腈[10603-53-9](45.7mg，475μmol)和碳酸銫(387mg，1.19mmol)的混合物用氮氣吹掃。添加1,4-二(2mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(17.8mg，79.1μmol)和XantPhos(45.8mg，79.1μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃攪拌3h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取。將該混合物通過Celite®墊過濾並用EtOAc沖洗。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由矽膠快速層析(柱體24g，15-40μm，流動相梯度：庚烷/EtOAc從70：30至50：50)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥。將殘餘物(0.16g)吸收入DIPE中。將固體濾出並且在真空下乾燥以給出化合物1(127mg，62%)。
化合物2和化合物3
中間體I1
(3R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲腈
將Schlenk管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](1.00g，1.91mmol)、(R)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽[1153950-54-9](304mg，2.29mmol)、碳酸銫(1.87g，5.73mmol)和XantPhos(111mg，191μmol)填充，並用氮氣吹掃。添加1,4-二(20mL)並將混合物再次用氮氣吹掃。添加乙酸鈀(42.9mg，191μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃攪拌17h。將混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至50：50)進行純化以得到呈淡黃色固體的中間體I1(879mg，88%)。
中間體I2
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲腈
從(S)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽[1153950-49-2]和(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3]根據針對中間體I1的合成所報告的程序合成中間體I2。藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g Grace®，液體注射 (DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至40：60)進行純化。將殘餘物(997mg)吸收入MeCN中並且在減壓下濃縮以得到呈黃色固體的中間體I2(840mg，84%)。
化合物2
(1R)-2-(7-環丙基-2-{2-氟-4-[(3R)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡咯啶-1-基]苯基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
在密封的管中，將疊氮化鈉(212mg，3.27mmol)添加至中間體I1(170mg，327μmol)、碘化亞銅(93.3mg，0.49mmol)和氯化銨(52.4mg,0.98mmol)於DMF(5mL)的混合物中。將反應混合物在100℃下攪拌18h。添加EtOAc、1N HCl的水溶液和鹽水。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(3次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：DCM/(MeOH/AcOH 9：1)從100：0至94：6)進行純化。將產物吸收入EtOAc中並添加1N HCl的水溶液。分離各層，並用1N HCl的水溶液洗滌有機相(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將殘餘物(88mg)用MeOH研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥18h以得到呈橙色固體的化合物2(76mg，41%)。
化合物3
(1R)-2-(7-環丙基-2-{2-氟-4-[(3S)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡咯啶-1-基]苯基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
從中間體I2根據針對化合物2的合成所報告的程序合成化合物3。藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：DCM/(MeOH/AcOH 9：1)從100：0至94：6)進行純化。將殘餘物用MeOH研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥18h以得到呈橙色固體的化合物3(126mg，68%)。
化合物4
中間體I3
(Z,3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N'-羥基吡咯啶-3-甲脒
將羥胺鹽酸鹽(120mg，1.73mmol)添加至中間體I2(300mg，0.58mmol)和碳酸鈉(244mg，2.31mmol)於EtOH(8mL)中的懸 浮液中。將反應混合物在回流下攪拌24h，並且將溶劑在減壓下蒸發。將DCM和H2O添加至殘餘物。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以得到呈黃色膠質的中間體I3(331mg，90%，87%的純度)。
中間體I4
(Z)-{胺基[(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]亞甲基}-胺基苯基碳酸鹽
在0℃下，將氯甲酸苯酯(98.0μL，0.78mmol)添加至中間體I3(331mg，0.52mmol，87%的純度)和三乙胺(220μL，1.58mmol)於DCM(7mL)中的混合物中。將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用DCM和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/EtOAc從100：0至90：10)進行純化。將殘餘物(210mg)吸收入MeCN中並且在減壓下濃縮(兩次)以給出呈黃色膠質的中間體I4(189mg，52%)。
化合物4
3-[(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-4,5-二氫-1,2,4-二唑-5-酮
在密封的管中，將碳酸鉀(41.1mg，0.30mmol)添加至中間體I4(172mg，0.25mmol)於DMF(1mL)中的溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌20h。添加鹽水、1N HCl的水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌(4次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物從MeOH中結晶，並將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥3h。將固體(110mg)藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化。將殘餘物從MeOH中重結晶，濾出並且在50℃下在高真空下乾燥3h以得到呈淡黃色固體的的化合物4(81mg，56%)。
化合物5
(1R)-2-[7-環丙基-2-(2-氟-4-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](150mg，0.28mmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷半草酸酯[1408075-00-2](89.2mg，0.28mmol)、碳酸銫(276mg，0.85mmol)和XantPhos(16.3mg，28.2μmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(4.5mL)並將混合物再次用氮氣吹掃。添加乙酸鈀(6.33mg，28.2μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌17h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至50：50)進行 純化。將殘餘物從MeOH中結晶，濾出並且在50℃下在高真空下乾燥20h以得到呈黃色固體的化合物5(112mg，74%)。
化合物6
6-[4-(7-環丙基-5-{[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟苯基)-2λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2,2-二酮
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3]和2-硫雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷2,2-二氧化物[1823947-89-2]根據針對化合物5的合成所報告的程序合成化合物6。獲得呈黃色固體的化合物6(86mg，58%)。
化合物7和化合物8
中間體I5和I6的合成
中間體I7
三級丁基(3R)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-甲酸酯
將乙酸酐(0.56mL，5.91mmol)逐滴添加至(R)-(+)-1-boc-3-胺基吡咯啶[147081-49-0](1.00g，5.37mmol)、三乙胺(1.12mL，8.05mmol)和DMAP(32.8mg，0.27mmol)於DCM(20mL)中的混合物中。將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用DCM和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以得到呈油狀物的中間體I7(1.64g)。
中間體I8
三級丁基(3S)-3-乙醯胺基吡咯啶-1-甲酸酯
從(S)-(-)-1-boc-3-胺基吡咯啶[147081-44-5]根據針對中間體I7的合成所報告的程序合成中間體I8(1.97g)。
中間體I5
N-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯胺鹽酸鹽
將中間體I7(1.64g，4.53mmol，63%的純度)和三甲基氯矽烷(2.30mL，18.1mmol)於MeOH(20mL)中的混合物在rt下攪拌24h。將混合物在減壓下蒸發以得到中間體I5(1.12g)。
中間體I6
N-[(3S)-吡咯啶-3-基]乙醯胺鹽酸鹽
從中間體I8根據針對中間體I5的合成所報告的程序合成中間體I6(1.34g)。
化合物7和8的合成
化合物7
N-[(3R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，0.48mmol)、中間體I5(180mg，0.72mmol，66%的純度)和碳酸銫(782mg，2.40mmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(10mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(16.2mg，72.0μmol)和XantPhos(41.6mg，72.0μmol)。將反應混合物在100℃攪拌7h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至98：2：0.2)進行純化。將殘餘物(191mg)與EtOH共蒸發(5次)並用EtOH/Et2O(1：9)研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥2h以給出呈黃色固體的化合物7(140mg，53%)。
化合物8
N-[(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3]和中間體I6根據針對化合物7的合成所報告的程序合成化合物8(107mg，40%)。
化合物9和化合物10
中間體I9和I10的合成
中間體I11
三級丁基(3R)-3-[(甲氧基羰基)胺基]吡咯啶-1-甲酸酯
在密封的管中，將CDI(653mg，4.03mmol)添加至(R)-(+)-1-boc-3-胺基吡咯啶[147081-49-0](500mg，2.69mmol)和三乙胺(1.49mL，10.7mmol)於DMF(10mL)中的混合物中。將反應 混合物在rt下攪拌。添加MeOH(10mL，247mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。添加H2O、鹽水和EtOAc並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至70：30)進行純化以得到中間體I11(344mg，52%)。
中間體I12
三級丁基(3S)-3-[(甲氧基羰基)胺基]吡咯啶-1-甲酸酯
從(S)-(-)-1-boc-3-胺基吡咯啶[147081-44-5]根據針對中間體I11的合成所報告的程序合成中間體I12(444mg，68%)。
中間體I9
甲基N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯鹽酸鹽
將中間體I11(344mg，1.41mmol)和三甲基氯矽烷(0.72mL，5.63mmol)於MeOH(10mL)中的混合物在rt下攪拌24h。將混合物在減壓下蒸發以得到中間體I9(225mg，定量)。
中間體I10
甲基N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯鹽酸鹽
從中間體I12根據針對中間體I9的合成所報告的程序合成中間體I10(310mg，92%)。
化合物9和10的合成
化合物9
甲基N-[(3R)-1-[4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，0.48mmol)、中間體I9(130mg，0.72mmol)和碳酸銫(782mg，2.40mmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(10mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(10.7mg，48.0μmol)和XantPhos(27.8mg，48.0μmol)。將反應混合物在100℃攪拌18h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至98：2：0.2)進行純化。將殘餘物(221mg)與EtOH共蒸發(5次)並用Et2O研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥18h以得到呈黃色固體的化合物9(102mg，37%)。
化合物10
甲基N-[(3S)-1-[4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3]和中間體I10根據針對化合物9的合成所報告的程序合成化合物10(145mg，53%)。
化合物11和化合物12
中間體I13和I14的合成
中間體I15
三級丁基(3R)-3-甲烷磺醯胺基吡咯啶-1-甲酸酯
將甲磺醯氯(0.50mL，6.44mmol)逐滴添加至(R)-(+)-1-boc-3-胺基吡咯啶[147081-49-0](1.00g，5.37mmol)和三乙胺(1.50mL，10.7mmol)於DCM(20mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用DCM和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以得到呈油狀物的中間體I15(2.00g)。
中間體I16
三級丁基(3S)-3-甲烷磺醯胺基吡咯啶-1-甲酸酯
從(S)-(-)-1-boc-3-胺基吡咯啶[147081-44-5]根據針對中間體I15的合成所報告的程序合成中間體I16(2.4g)。
中間體I13
N-[(3R)-吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺鹽酸鹽
將中間體I15(2.00g，5.37mmol，71%的純度)和三甲基氯矽烷(2.73mL，21.5mmol)於DCM(20mL)中的混合物在rt下攪拌24h。將混合物在減壓下蒸發以給出中間體I13(1.20g)。
中間體I14
N-[(3S)-吡咯啶-3-基]甲烷磺醯胺鹽酸鹽
從中間體I16根據針對中間體I13的合成所報告的程序合成中間體I14(1.68g)。
化合物11和12的合成
化合物11
N-[(3R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]甲烷-磺醯胺
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，0.48mmol)、中間體I13(181mg，0.72mmol，80%的純度)和碳酸銫(782mg，2.40mmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(10 mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(16.2mg，72.0μmol)和XantPhos(41.6mg，72.0μmol)。將反應混合物在100℃攪拌7h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至98：2：0.2)進行純化。將殘餘物(256mg)與EtOH共蒸發(5次)並用EtOH/Et2O(1：9)研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥2h以得到呈黃色固體的化合物11(148mg，52%)。
化合物12
N-[(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]甲烷-磺醯胺
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，0.48mmol)、中間體I14(226mg，0.72mmol，64%的純度)和碳酸銫(782mg，2.40mmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(10mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(10.8mg，48.0μmol)和XantPhos(27.8mg，48.0μmol)。將反應混合物在100℃攪拌7h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至98：2：0.2)進行純化。將殘餘物(158mg)與EtOH共蒸發(5次)並用EtOH/Et2O(1：9)研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥2h。重複純化次序：藉 由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至98：2：0.2)進行純化。將殘餘物與EtOH共蒸發(3次)並用Et2O研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥以得到呈黃色固體的化合物12(99mg，35%)。
化合物13
(3R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-醇
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，0.48mmol)、(R)-3-吡咯啶醇鹽酸鹽[104706-47-0](77.6μL，0.96mmol)和三級丁醇鈉(138mg，1.44mmol)填充並用氮氣吹掃。添加甲苯(10mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(43.9mg，48.0μmol)和(±)-BINAP(59.7mg，96.0μmol)。將反應混合物在100℃攪拌18h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用DCM萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，25g Interchim®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至0：100)進行純化。將殘餘物(65mg)吸收入MeCN中和DIPE中並部分蒸發。將固體濾出並且在高真空下在50℃下乾燥16h並且然後在60℃下乾燥24h以得到化合物13(45mg，18%)。
化合物14
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-醇
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](200mg，0.38mmol)、(S)-3-吡咯啶醇[100243-39-8](167mg，1.92mmol)和碳酸銫(625mg，1.92mmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(8mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(8.61mg，38.4μmol)和XantPhos(22.2mg，38.4μmol)。將反應混合物在100℃下攪拌18h。將反應混合物用H2O稀釋並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，25g Interchim®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至0：100)進行純化。將殘餘物吸收入MeCN和Et2O中並蒸發至乾燥。將固體用Et2O研磨，濾出並且在60℃下在高真空下乾燥18h以得到呈黃色固體的化合物14(64mg，33%)。
化合物77
(3R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸酯
將CDI(2.15g，13.3mmol)添加至化合物13(3.39g，6.63mmol)於THF(25mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌1h。添加氨(28%於H2O中，24.8mL，367mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將 反應混合物用H2O、鹽水和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，330g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/EtOAc從100：0至80：20)進行純化。將殘餘物(2.8g)用MeCN研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥2h。將固體(1.87g)再次用MeCN研磨，濾出並且在50℃下在高真空下乾燥過夜。將產物(1.32g)懸浮於MeOH(20mL)中並將溶液在rt下攪拌18h。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥以給出呈淡黃色固體的化合物77(951mg，26%)。
化合物78
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸酯
將CDI(1.97g，12.1mmol)添加至化合物14(3.11g，6.07mmol)於THF(23mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌1h。添加氨(28%於H2O中，22.7mL，336mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌6h。將反應混合物用H2O、鹽水和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，330g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/EtOAc從100：0至80：20)進行純化。將殘餘物(2.4g)用MeCN研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥。將固體再次用MeCN研磨，濾出並且在50℃下在高真空下乾燥過夜。將產物(1.03g)懸浮於MeOH(25mL)中並在rt下攪拌18h。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物78(825mg，25%)。
化合物15和化合物16
中間體I17和I18的合成
中間體I19
三級丁基(3R)-3-[(甲基胺基甲醯基)氧基]吡咯啶-1-甲酸酯
在密封的管中，將CDI(871mg，5.37mmol)添加至(R)-(-)-N-boc-3-吡咯啶醇[109431-87-0](503mg，2.69mmol)於THF(10mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌1h。添加甲胺(40%於H2O中，10mL，116mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌2h。添加H2O、鹽水和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至70：30)進行純化以給出中間體I19(700mg，定量，94%的純度)。
中間體I20
三級丁基(3S)-3-[(甲基胺基甲醯基)氧基]吡咯啶-1-甲酸酯
從(S)-(+)-N-boc-3-吡咯啶醇[101469-92-5]根據針對中間體I19的合成所報告的程序合成中間體I20(610mg，93%)。
中間體I17
(3R)-吡咯啶-3-基N-甲基胺基甲酸酯鹽酸鹽
將中間體I19(700mg，2.67mmol，93%的純度)和三甲基氯矽烷(1.35mL，10.7mmol)於MeOH(10mL)中的混合物在rt下攪拌24h。將混合物在減壓下蒸發以得到中間體I17(525mg)。
中間體I18
(3S)-吡咯啶-3-基N-甲基胺基甲酸酯鹽酸鹽
從中間體I20根據針對中間體I17的合成所報告的程序合成中間體I18(475mg)。
化合物15和16的合成
化合物15
(3R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基N-甲基胺基甲酸酯
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，0.48mmol)、中間體I17(143mg，0.72mmol，91%的純度)和 碳酸銫(782mg，2.40mmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(10mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(10.8mg，48.0μmol)和XantPhos(27.8mg，48.0μmol)。將反應混合物在100℃攪拌18h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至98：2：0.2)進行純化。藉由反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從40：60至0：100)進行第二次純化。將殘餘物與EtOH共蒸發(3次)並用EtOH研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥18h以得到呈黃色固體的化合物15(75mg，27%)。
化合物16
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基N-甲基胺基甲酸酯
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3]和中間體I18根據針對化合物15的合成所報告的程序合成化合物16。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至98：2：0.2)進行純化。藉由反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從40：60至0：100)進行第二次純化。將殘餘物與EtOH共蒸發(5次)並用EtOH/Et2O(1：9)研 磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥2h以給出呈白色固體的化合物16(54mg，20%)。
化合物17和化合物18
化合物17
(1R)-2-(7-環丙基-2-{2-氟-4-[(3R)-3-甲烷磺醯基吡咯啶-1-基]苯基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](150mg，288μmol)、(R)-3-(甲基磺醯基)吡咯啶[1234576-84-1](53.4mg，288μmol)、碳酸銫(276mg，846μmol)和XantPhos(19.7mg，34.0μmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(6mL)並將混合物用氮氣吹掃。添加乙酸鈀(7.88mg，35.1μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和鹽水稀釋。分離各層，並且萃取水相。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從50：50至0：100)進行純化。藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，載入(MeCN，H2O)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從50：50至0：100)進行第二次純化。將含有產物的級分合併，並添加10% KHSO4的水溶液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物(105mg)藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從50：50至0：100)進行純化。將殘餘物研磨並與Et2O共蒸發(兩次)並且在50℃下在高真空下乾燥18h以給出呈黃色固體的化合物17(54mg，32%)。
化合物18
(1R)-2-(7-環丙基-2-{2-氟-4-[(3S)-3-甲烷磺醯基吡咯啶-1-基]苯基}-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3]和(S)-3-(甲基磺醯基)吡咯啶[290328-57-3]根據針對化合物17的合成所報告的程序合成化合物18。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從50：50至0：100)進行純化。藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，載入(MeCN，H2O)，流動相梯度(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從50：50至0：100)進行第二次純化。將含有產物的級分合併，並添加10% KHSO4的水溶液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將有機相用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物研磨並與Et2O共蒸發(兩次)並且在50℃下在高真空下乾燥18h以給出呈淺紅色固體的化合物18(67mg，40%)。
化合物19
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-磺醯胺
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](400mg，768μmol)、吡咯啶-3-磺醯胺[1208507-46-3](115mg，768μmol)、三級丁醇鈉(105mg，1.09mmol)和(±)-BINAP(100mg，161μmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(10mL)並將混合物再次用氮氣吹掃。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(140mg，153μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌18h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6。將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至95：5)進行純化。藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，載入(MeCN，H2O)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從50：50至0：100)進行第二次純化。將產物冷凍-乾燥以給出呈黃色固體的化合物19(48mg，11%)。
化合物20
N-{[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]磺醯基}乙醯胺
將化合物19(215mg，0.37mmol)、乙酸酐(53.0μL，0.56mmol)和DBU(83.8μL，0.56mmol)於DCM(2mL)中的混合物在rt下攪拌7h。將反應混合物用EtOAc和鹽水稀釋。分離各層，並且萃取水相。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，載入(MeCN，H2O)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從15：85至65：35)進行純化。將產物冷凍-乾燥以給出呈黃色固體的化合物20(40mg，17%)。
化合物21
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲基吡咯啶-3-磺醯胺
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](200mg，384μmol)、N-甲基吡咯啶-3-磺醯胺鹽酸鹽[1423025-73-3](77.0mg，384μmol)、三級丁醇鈉(50.0mg，0.52mmol)和(±)-BINAP(47.8mg，76.8μmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(9mL)並將混合物再次用氮氣吹掃。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(70.3mg，76.8μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和鹽水稀釋。分離各層，並且萃取水相。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合 物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從50：50至0：100)進行純化。藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，載入(MeCN，H2O)，流動相梯度(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從50：50至0：100)進行第二次純化。將含有產物的級分合併，並添加10% KHSO4的水溶液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將有機相用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物研磨並與Et2O共蒸發(兩次)並且在50℃下在高真空下乾燥18h以給出呈淺紅色固體的化合物21(109mg，48%)。
化合物22
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-磺醯胺
在密封的管中，將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，480μmol)、N,N-二甲基-3-吡咯啶磺醯胺鹽酸鹽[1825309-05-4](155mg，720μmol)和三級丁醇鈉(231mg，2.40mmol)於1,4-二(10mL)中的混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(11.0mg，72.0μmol)和XantPhos(27.8mg，48.0μmol)。將反應混合物在100℃攪拌18h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化。將殘餘物共蒸發(5次)並用EtOH研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥18h以給出呈黃色固體的化合物22(150mg，52%)。
化合物79
中間體I159的合成
中間體I160
三級丁基(3R)-3-(甲基氫硫基)吡咯啶-1-甲酸酯
將碘甲烷(3.9mL，62.8mmol)添加至(R)-三級丁基3-(乙醯基巰基)吡咯啶-1-甲酸酯[935845-19-5](7.00g，28.5mmol)和氫氧化鈉(1.0M於H2O中，31mL，31.0mmol)於MeOH(140mL)中的混合物。將反應混合物在rt下攪拌72h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發溶劑以得到中間體I160(5.2g，84%)。
中間體I161
(3R)-3-(甲基氫硫基)吡咯啶鹽酸鹽
將中間體I160(5.20g，23.9mmol)和氯化氫(3.0M於H2O中，80mL，239mmol)於MeOH(185mL)中的混合物在rt下攪拌16h。將混合物蒸發至乾燥並與MeOH共蒸發以得到中間體I161(3.7g，定量)。
中間體I162
苄基(3R)-3-(甲基氫硫基)吡咯啶-1-甲酸酯
在0℃下，將氯甲酸苄酯(3.8mL，26.5mmol)添加至中間體I161(3.70g，24.1mmol)和DIPEA(10.3mL，60.2mmol)於DCM(122mL)中的混合物中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加NaHCO3的水溶液、鹽水和DCM。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，220g Interchim®，液體注射(DCM/庚烷)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至50：50)進行純化以得到中間體I162(3.22g，53%)。
中間體I163
苄基(3R)-3-甲烷亞磺醯基吡咯啶-1-甲酸酯
在0℃下，將m-CPBA(3.16g，14.1mmol，77%的純度)分部分添加至中間體I162(3.22g，12.8mmol)於DCM(128mL)中的 溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1h。添加10% NaHCO3的水溶液和H2O。分離各層，並且將水相用DCM萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，120g Interchim®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從99.8：0.2至95：5)進行純化以得到中間體I163(1.63g，48%)。
中間體I164
苄基(3R)-3-[甲基(側氧基)[(三氟乙醯基)亞胺基]-λ6-氫硫基]吡咯啶-1-甲酸酯
在0℃下，向中間體I163(1.63g，6.10mmol)、三氟乙醯胺(1.03g，9.15mmol)和氧化鎂(983mg，24.4mmol)於DCM(85mL)中的混合物添加二聚乙酸銠(90.0mg，0.41mmol)和(二乙醯氧基碘)苯(2.95g，9.15mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h並在rt下攪拌16h。添加Celite®並將混合物蒸發至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，80g Interchim®，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至95：5)進行純化以得到中間體I164(1.47g，64%)。
中間體I159
2,2,2-三氟-N-[甲基(側氧基)(3R)-吡咯啶-3-基-λ6-磺醯基亞甲基]乙醯胺
在H2氣氛(20巴)下，將中間體I164(1.47g，3.89mmol)和Pd/C(10% wt且於50% H2O中，4.13g，1.94mmol)於EtOH(50mL)中的混合物在rt下攪拌72h。將反應混合物經Celite®墊過濾並用EtOH沖洗(兩次)。將濾液蒸發至乾燥以給出中間體I159(838mg，88%)。
化合物79
[(3R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基](亞胺基)甲基-λ6-碸
在Schlenk管中，添加(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](300mg，0.59mmol)、中間體I159(217mg，0.89mmol)、碳酸銫(580mg，1.78mmol)和1,4-二(9.5mL)。將混合物用氮氣脫氣並連續添加乙酸鈀(13.3mg，5.94μmol)和XantPhos(34.3mg，5.94μmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。添加H2O(3.8mL)並且將反應混合物在rt下攪拌1h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，25g Interchim®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從99.8：0.2至90：10)進行純化。將殘餘物溶解在EtOAc中並將混合物在真空下蒸發(兩次)。將殘餘物溶解於EtOAc並在添加庚烷時觀察到沈澱。將固體濾出並在40℃下在高真空下乾燥16h以給出化合物79(143mg，42%)。
化合物23和化合物24
中間體I21的合成
中間體I25
三級丁基3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸酯
將三級丁基(3E)-3-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)吡咯啶-1-甲酸酯[664364-28-7](3.50g，13.7mmol)、三甲基氯矽烷(63.8mL，54.8mmol)和碘化亞銅(3.02g，15.8mmol)於THF(150mL)中的混合物在rt下攪拌1h。將反應混合物冷卻至-30℃並逐滴添加溴化甲基鎂(3.0M於Et2O中，27.4mL，82.3mmol)。將反應混合物緩慢地升溫至rt並攪拌過夜。添加EtOAc和1N HCl的水溶液。分離各層，並將有機 相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至70：30)進行純化以得到中間體I25(2.0g，54%)。
中間體I21
乙基2-(3-甲基吡咯啶-3-基)乙酸酯鹽酸鹽
將HCl(4.0M於二中，2.53mL，10.1mmol)添加至中間體I25(550mg，2.03mmol)於DCM(10mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌過夜，並且將溶劑在減壓下蒸發。將產物I21用於下一步驟，無需進一步純化。
化合物23和24的合成
中間體I22
乙基-2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙酸酯
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](474mg，0.94mmol)、中間體I21(390mg，1.88mmol)、碳酸銫(0.92g，2.82mmol)和XantPhos(54.3mg，93.9μmol)的混合物用氮氣吹掃。添加1,4-二 (15mL)並將混合物再次用氮氣吹掃。添加乙酸鈀(21.1mg，93.9μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下 除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至70：30)進行純化以得到中間體I22(490mg，88%)。
中間體I23和I24
2-[(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙酸
2-[(3*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙酸
將氫氧化鋰一水合物(104mg，2.45mmol)添加至中間體I22(490mg，823μmol)於THF(10mL)、MeOH(3mL)和H2O(1.2mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌3h。添加幾滴H2O隨後添加3N HCl的水溶液。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化以遞送非鏡像異構物的混合物(250mg，53%)。經由手性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：65% CO2，35% i-PrOH)進行純化以得到非鏡像異構物I23(120mg，26%)和I24(122mg，26%)。將非鏡像異構物分別地藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化以給出I23(95mg，20%)和I24(92mg，20%)。
化合物23
2-[(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醯胺
將中間體I23(80.0mg，0.14mmol)、HMDS(35.9μL，0.17mmol)、HATU(80.4mg，0.21mmol)和DIPEA(36.4μL，0.21mmol)於DMF(2mL)中的混合物在rt下攪拌2h。添加H2O並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析(15-40μm，12g Grace®，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥。將殘餘物(53mg)從DIPE中結晶以給出化合物23(35.6mg，44%)。
化合物24
2-[(3*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醯胺
從中間體I24根據針對化合物23的合成所報告的程序合成化合物24(29mg，32%)。
化合物25和化合物26
中間體I26
乙基2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙酸酯
將2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-5-[(4R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶[2035419-01-1](517mg，1.01mmol)、中間體I21(420mg，2.02mmol)、碳酸銫(0.99g，3.03mmol)和XantPhos(80.1mg，0.14mmol)的混合物用氮氣吹掃。添加1,4-二 (12mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(22.7mg，0.10mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至70：30)進行純化以得到中間體I26(440mg，72%)。
中間體I27和I28
2-[(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙酸
2-[(3*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙酸
將氫氧化鋰一水合物(92.1mg，2.19mmol)添加至中間體I26(440mg，0.73mmol)於THF(10mL)、MeOH(3mL)和H2O(1.2mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌18h。添加幾滴H2O隨後添加3N HCl的水溶液。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化。將非鏡像異構物(220mg)經由手性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流動相：65% CO2，35% i-PrOH)進行分離以給出I27(94mg)和I28(94mg)。將兩種分離的非鏡像異構物吸收入DIPE中並將固體濾出並在50℃下在真空下乾燥。將非鏡像異構物分別地藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace®，液體注射 (DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化以得到中間體I27(78mg，18%)和I28(70mg，17%)。
化合物25
2-[(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醯胺
將中間體I27(78.0mg，0.14mmol)、HMDS(34.6μL，0.16mmol)、HATU(77.5mg，0.20mmol)和DIPEA(46.9μL,0.27mmol)於DMF(2mL)中的溶液在rt下攪拌5h。將反應混合物用H2O稀釋並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析(15-40μm，12g Grace®，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥。將殘餘物(32mg)從DIPE中結晶以給出化合物25(18mg，23%)。
化合物26
2-[(3*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-基]乙醯胺
從中間體I28根據針對化合物25的合成所報告的程序合成化合物26(28mg，40%)。
化合物27和化合物28
中間體I29和I30的合成
中間體I35
三級丁基3-(1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸酯
在-10℃下，將雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.5M於THF中，10.6mL，15.9mmol)添加至三級丁基3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸酯[664364-29-8](1.7g，6.61mmol)於THF(60mL)中的溶液中1h。添加碘甲烷(0.98mL，15.9mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌4h。添加H2O並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將中間體I35用於下一步驟，無需進一步純化。
中間體I36和I37
三級丁基(3*R)-3-(1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸酯
三級丁基(3*S)-3-(1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸酯
在-10℃下，在氮氣下，將雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.5M在THF中，18.4mL，27.6mmol)添加至中間體I35(2.50g，9.21mmol)於THF(37.5mL)中的溶液中。將反應混合物在-10℃下攪拌2h。添加碘甲烷(1.37mL，22.1mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌4h。將反應混合物用EtOAc稀釋並將有機相用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並且將溶劑在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至70：30)進行純化。將鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Lux amylose 2 5μm 250*21.2mm，流動相：90% CO2，10% i-PrOH)進行分離以得到中間體I36(850mg，32%)和I37(850mg，32%)。
中間體I29
乙基2-甲基-2-[(3*R)-吡咯啶-3-基]丙酸酯鹽酸鹽
將HCl(4.0M於二中，1.1mL，4.40mmol)添加至中間體I36(250mg，876μmol)於DCM(5mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌過夜。將溶劑在減壓下蒸發並將產物I29儘快用於下一步驟，無需進一步純化。
中間體I30
乙基2-甲基-2-[(3*S)-吡咯啶-3-基]丙酸酯鹽酸鹽
從中間體I37根據針對中間體I29的合成所報告的程序合成中間體I30。將產物用於下一步驟，無需進一步純化。
化合物27和28的合成
中間體I31
乙基2-[(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-2-甲基丙酸酯
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](228mg，0.45mmol)、中間體I29(150mg，0.68mmol)、碳酸銫(441mg、1.35mmol)和XantPhos(26.1mg，45.1μmol)的混合物用氮氣吹掃。添加1,4-二 (7mL)並將混合物再次用氮氣吹掃。添加乙酸鈀(10.1mg，45.1 μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且將溶劑在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至75：25)進行純化以得到中間體I31(190mg，69%)。
中間體I32
乙基2-[(3*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-2-甲基丙酸酯
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3]和中間體I30根據針對化合物I31的合成所報告的程序合成中間體I32(125mg，57%)，反應時間更短，為3h。
中間體I33
2-[(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-2-甲基丙酸
將氫氧化鋰一水合物(65.4mg，1.56mmol)添加至中間體I31(0.19g，0.31mmol)於THF(5mL)、MeOH(2mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌24h並在60℃下攪拌24h。添加 幾滴H2O隨後添加3N HCl的水溶液。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將產物I33(210mg)用於下一步驟，無需進一步純化。
中間體I34
2-[(3*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-2-甲基丙酸
從中間體I32根據針對中間體I33的合成所報告的程序合成中間體I34。將反應混合物在60℃下攪拌24h。將產物I34(155mg)用於下一步驟，無需進一步純化。
化合物27
2-[(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-2-甲基丙醯胺
將中間體I33(190mg，327μmol)、HMDS(83.2μL，392μmol)、HATU(186mg，0.49mmol)和DIPEA(112μL，0.65mmol)於DMF(5mL)中的混合物在rt下攪拌2h。添加H2O並且將水相用EtOAc萃取。將有機相用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析(Grace® 12g，15-40μm，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾 燥。將殘餘物(85mg)吸收入DIPE中並將固體濾出並且在真空下乾燥以給出化合物27(50mg，26%)。
化合物28
2-[(3*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-2-甲基丙醯胺
從中間體I34根據針對化合物27的合成所報告的程序合成化合物28。將粗混合物藉由矽膠快速層析(15-40μm，12g Grace®，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥。將產物用MeCN/H2O(80：20)凍乾以給出化合物28(56mg，36%)。
化合物29
中間體I38
乙基2-[(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-2-甲基丙酸酯
將2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶[2035419-01-1](300mg，0.59mmol)、中間體I29(195mg，0.88mmol)、碳酸銫(573mg，1.76mmol)和XantPhos(33.9mg，58.6μmol)的混合物用氮氣吹掃。添加1,4-二(7mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(13.2mg，58.6μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至75：25)進行純化以給出中間體I38(120mg，33%)。
中間體I39
2-[(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-2-甲基-丙酸
將氫氧化鋰一水合物(24.5mg,0.59mmol)添加至中間體I38(0.12g，195μmol)於THF(5mL)、MeOH(1mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌24h並在60℃下攪拌另外的24h。添加幾滴H2O隨後添加3N HCl的水溶液。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，4g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化以得到中間體I39(75mg，65%)。
化合物29
2-[(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-2-甲基-丙醯胺
將中間體I39(75.0mg，0.13mmol)、HMDS(32.5μL，0.15mmol)、HATU(72.8mg，0.19mmol)和DIPEA(44.0μL，0.26mmol)於DMF(2mL)中的溶液在rt下攪拌2h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將有機相用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥。將粗化合物藉由矽膠快速層析(15-40μm，4g Grace®，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥。將產物凍乾(MeCN/H2O，80：20)以給出化合物29(41mg，55%)。
化合物30和化合物31
中間體I40
三級丁基N-[(3R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
將Schlenk管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](500mg，0.95mmol)、(R)-3-(boc-胺基)吡咯啶[122536-77-0](355mg，1.91mmol)、碳酸銫(1.09g，3.34mmol)和甲苯(20mL)填充。將混合物用氮氣吹掃。添加(±)-BINAP(59.3mg，95.3μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(87.2mg，95.3μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌20h。將反應混合物用鹽水和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚 烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化以得到呈黃色泡沫的中間體I40(542mg，93%)。
中間體I41
三級丁基N-[(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環-丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3]和(S)-3-(boc-胺基)吡咯啶[122536-76-9]根據針對中間體I40的合成所報告的程序合成中間體I41。獲得呈黃色泡沫的中間體I41(570mg，98%)。
中間體I42
(3R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-胺
將TFA(1.60mL，20.9mmol)添加至中間體I40(401mg，65.7μmol)於DCM(8mL)中的溶液。將反應混合物在rt下攪拌1h。添加DCM和NaHCO3的飽和水溶液。分離各層，並將有機相經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑以得到呈黃色膠質的中間體I42(358mg)。將產物用於下一步驟，無需進一步純化。
中間體I43
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-胺
從中間體I41根據針對中間體I42的合成所報告的程序合成中間體I43。獲得呈黃色膠質的中間體I43(450mg)並用於下一步驟，無需進一步純化。
化合物30
(1R)-2-(7-環丙基-2-{4-[(3R)-3-[(二甲基磷醯基)胺基]吡咯啶-1-基]-2-氟苯基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉
將二甲基次膦氯化物(360μL，0.72mmol)添加至中間體I42(354mg，638μmol，92%的純度)、DIPEA(242μL，1.40mmol)和DMAP(7.79mg，63.8μmol)於DCM(5.6mL)中的混合物。將反應混合物在rt下攪拌2h。將反應混合物用DCM稀釋並用10% NaHCO3的水溶液洗滌。將有機相經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相：梯度DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化。將殘餘物吸收入MeOH中，蒸發並用Et2O研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥2h以給出呈淡黃色固體的化合物30(199mg，53%)。
化合物31
(1R)-2-(7-環丙基-2-{4-[(3S)-3-[(二甲基磷醯基)胺基]吡咯啶-1-基]-2-氟苯基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉
從中間體I43根據針對化合物30的合成所報告的程序合成化合物31。將產物在50℃下在高真空下乾燥20h以給出呈淡黃色固體的化合物31(233mg，58%)。
化合物76
N-[(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]-2,2,2-三氟乙醯胺
在密封的管中，將Et3N(32μL，0.23mmol)和三氟乙酸乙酯(30μL，0.25mmol)添加至中間體I43(100mg，196μmol)於MeOH(0.8mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化。將殘餘物從MeOH中結晶。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥20h以給出呈黃色固體的化合物76(53mg，45%)。
化合物32、化合物33、化合物34和化合物35
中間體I44的合成
中間體I47
1-三級丁基3-甲基5-甲基-1H-吡咯-1,3-二甲酸酯
將密封的管用DMAP(8.78mg，71.8μmol)、5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯[40611-76-5](100mg，0.72mmol)、Boc2O(154μL，0.72mmol)、三乙胺(0.30mL，2.16mmol)和無水DCM(2mL)填充。將反應混合物在rt下攪拌18h。添加H2O、NaHCO3的飽和水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以得到中間體I47(170mg，99%)。
中間體I48
1-三級丁基3-甲基5-甲基吡咯啶-1,3-二甲酸酯
在高壓釜中，在35巴H2下，將中間體I47(1.25g，5.22mmol)和鉑碳(1wt%，4.1g，209μmol)於EtOH(38mL)中的混合物在rt下攪拌16h。添加鉑碳(1wt%，1.02g，52μmol)並且將反應混合物在rt下在40巴H2下攪拌。添加鉑碳(1wt%，1.02g，52μmol)並且將反應混合物在rt下在40巴H2下攪拌。將反應混合物經Celite®過濾並將濾液在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至0：100)進行純化以得到呈無色油狀物的中間體I48(850mg，67%)。
中間體I44
甲基5-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽
將鹽酸(3.0M於CPME中，12.5mL，37.5mmol)逐滴添加至中間體I48(850mg，3.49mmol)於MeOH(5.0mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌18h並且在減壓下除去溶劑。將殘餘物與甲苯共蒸發以給出呈無色油狀物的中間體I44(627mg，定量)。
化合物32、33、34和35的合成
中間體I45
甲基1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-5-甲基吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](703mg，1.39mmol)、中間體I44(250mg，1.39mmol)和碳酸銫(1.36g，4.18mmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(11mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(31.2mg，0.14mmol)和XantPhos(80.5mg，0.14mmol)。將反應混合物在100℃攪拌18h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至50：50)進行純化以得到呈淡黃色固體的中間體I45(260mg，33%)。
中間體I46
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-5-甲基吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(151mg，3.59mmol)添加至中間體I45(680mg，1.20mmol)於THF(27mL)和H2O(6.8mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6。將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc/AcOH從80：19.5：0.5至40：58.5：1.5)進行純化以得到中間體I46(660mg，定量)。
化合物32、33、34和35
(3*R,5*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-5-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
(3*R,5*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-5-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
(3*S,5*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-5-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
(3*S,5*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-5-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I46(660mg，1.19mmol)、HATU(680mg，1.79mmol)和DIPEA(616μL，3.58mmol)於DMF(20mL)中的混合物在rt下攪拌1h。添加氨(28%於H2O中，403μL，5.96mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用1%的NaHCO3水溶液洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從100：0至80：20)進行純化以得到呈黃色油狀物的非鏡像異構物的混合物(550mg，83%)。
將該樣品與另一樣品(123mg)合併，並將非鏡像異構物經由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*30mm，流動相：58% CO2，42% MeOH(0.3% i-PrNH2))進行分離。分離四種級分(A、B、C和D)。蒸發溶劑之後，將級分A的殘餘物吸收入EtOH中，將固體濾出並且在真空下在50℃下乾燥16h以給出化合物32(94mg，11%)。將級分B的殘餘物從中EtOAc結晶，濾出並在真空下在50℃下乾燥16h以給出化合物35(168mg，20%)。將級分C的殘餘物從中EtOAc結晶。將固體濾出並且在真空下在50℃下乾燥16h以給出化合物34(94mg，11%)。將級分D的殘餘物吸收入EtOH中，將固體濾出並且在真空下在50℃下乾燥16h以給出化合物33(164mg，20%)。
化合物80、81、82和83
中間體I165的合成
乙基2-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽
在氫氣氣氛(40巴)下，將乙基1-苄基-2-甲基-4,5-二氫-1H-吡咯-3-甲酸酯[161692-15-5](3.60g，14.7mmol)和Pd/C(10%，1.56g，1.47mmol)於EtOH(73mL)中的混合物在rt下攪拌72h。將反應混合物經Celite®墊過濾並添加氯化氫(3.0M於CPME中，5.9mL，18 mmol)至濾液。將溶劑在真空下蒸發以得到中間體I165(2.6g，91%)。將產物原樣用於下一步驟。
化合物80、81、82和83的合成
中間體I166
乙基1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-2-甲基吡咯啶-3-甲酸酯
在密封的管中，添加(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](2.81g，5.56mmol)、中間體I165(1.40g，7.23mmol)和碳酸銫(5.44g，16.7mmol)。將混合物用氮氣吹掃。添加1,4-二(45mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(125mg，556μmol)和XantPhos(322mg，556μmol)。將反應混合物在100℃攪拌18h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，120g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化以得到呈淡黃色固體的中間體I166(1.93g，60%)。
中間體I167
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-2-甲基吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(995mg，23.7mmol)添加至中間體I166(1.93g，3.32mmol)於THF(34mL)和H2O(11mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h並在50℃下攪拌6h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc/AcOH從80：19.5：0.5至30：68：2)進行純化以得到中間體I167(1.59g，87%)。
化合物80、81、82和83
(2*R,3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-2-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
(2*R,3*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-2-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
(2*S,3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-2-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
(2*S,3*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-2-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I167(1.59g，2.87mmol)、HATU(1.64g，4.31mmol)和DIPEA(1.49mL，8.62mmol)於DMF(48mL)的混合物在rt下攪拌1h。添加氨(28%於H2O中，1.0mL，14.4mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用1%的NaHCO3水溶液洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從100：0至80：20)進行純化以遞送非鏡像異構物的混合物(1.3g，82%)。將非鏡像異構物(700mg)藉由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AS-H 5μm 250*20mm，流動相：60% CO2，40% MeOH(0.3% i-PrNH2))進行分離。將分離的非鏡像異構物吸收入Et2O中。將固體濾出並且在真空下在50℃下乾燥16h以給出化合物81(60mg，4%)、化合物80(180mg，11%)和化合物82(65mg，4%)。將最終殘餘物吸收入EtOH中。將固體濾出並且在真空下在50℃下乾燥16h以給出化合物83(215mg，14%)。
通用方案
化合物36
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸[2035416-78-3](10.5g，18.4mmol)、HATU(10.5g，27.6mmol)和DIPEA(10mL，58.0mmol)於DMF(180ml)的混合物在rt下攪拌1h。添加氨(28%於H2O中，15mL，222mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。添加H2O、鹽水和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌(3次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，330g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至98：2)進行純化。將殘餘物從MeCN中結晶，濾出並在真空下在50℃下乾燥2h以給出呈黃色固體的化合物36(6.47g，65%)。
化合物37
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸[2035416-78-3](180mg，333μmol)、HATU(190mg，500μmol)和DIPEA(172μL，1.00mmol)於DMF(9mL)中的混合物在rt下攪拌1h。添加甲胺(40%於H2O中，144μL，1.67mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用1%的NaHCO3水溶液洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從100：0至80：20)進行純化以給出呈黃色油狀物的化合物37(135mg，73%)。
化合物38
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-甲醯胺
從(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸[2035416-78-3]和二甲胺(2.0M於THF中)[124-40-3]根據針對化合物37的合成所報告的程序合成化合物38。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從40：60至0：100)進行純化以給出呈黃色油狀物的化合物38(102mg，54%)。
化合物39
(3S)-N-氰基-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
從(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-吡咯啶-3-甲酸[2035416-78-3]和氰胺[420-04-2]根據針對化合物37的合成所報告的程序合成化合物39。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從100：0至50：50)進行純化以給出黃色油狀物(90mg)。藉由製備型LC(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)， 流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從85：15至45：55)進行第二次純化以在凍乾後給出呈黃色固體的化合物39(70.0mg，27%)。
化合物40
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲烷磺醯基吡咯啶-3-甲醯胺
將(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸[2035416-78-3](200mg，371μmol)和CDI(180mg，1.11mmol)於MeCN(5mL)中的混合物在rt下攪拌2h。添加DBU(221μL，1.48mmol)和甲烷磺醯胺[3144-09-0](141mg，1.48mmol)並且將反應混合物在80℃下攪拌16h。添加鹽水、1N HCl的水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用水和鹽水(1：1)的溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從85：15至45：55)進行純化。將含有產物的級分合併，並添加1N HCl的水溶液和EtOAc。分離各層，並且萃取水相。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將混合物藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從75：25至50：50)進行純化。將殘餘物(182mg)溶解於MeCN(5mL)中並添加CDI(180mg，1.11mmol)。將混合物在rt下攪拌2h並添加DBU(221μL，1.48mmol)和甲烷磺醯胺(141mg，1.48mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16h。添加鹽水、1N HCl的水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用水和鹽水(1：1)的溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在 減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從85：15至45：55)進行第二次純化以在凍乾後給出呈黃色固體的化合物40(131mg，57%)。
化合物41
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲烷磺醯基吡咯啶-3-甲醯胺
將(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸[2035416-65-8](153mg，0.28mmol)和CDI(54.6mg，0.34mmol)於MeCN(3mL)中的混合物在rt下攪拌2h。添加DBU(62.8μL，0.42mmol)和甲烷磺醯胺[3144-09-0](40.0mg，0.42mmol)。將所得的混合物在80℃下攪拌16h。添加鹽水、1N HCl的水溶液和DCM。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用水和鹽水(1：1)的溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至99：1)進行純化。將殘餘物從MeOH中結晶，濾出並且在50℃下在高真空下乾燥18h以給出呈黃色固體的化合物41(93mg，53%)。
通用方案
化合物84
中間體I168的合成
中間體I171
甲基2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
將甲基2-羥基-4-側氧基-4-(吡啶-2-基)丁-2-烯酸酯[1224740-13-9](730mg，3.52mmol)和3-溴-1H-吡唑-5-胺[950739-21-6](628mg，3.88mmol)於MeOH(17mL)中的混合物在回流下攪拌18h。將反應混合物冷卻至rt並濾出沈澱物，用MeOH沖洗並乾燥。將殘餘物(546mg)經由非手性SFC(固定相：Lux Cellulose-2 5μm 250*30mm，流動相：60% CO2，40% MeOH)進行純化以得到呈黃色固體的中間體I171(147mg，13%)。
中間體I172
甲基2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(21.1mg，883μmol)添加至中間體I171(147mg，0.44mmol)於THF(5mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌4h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 3並將混合物用EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用鹽水和H2O洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥以得到呈黃色固體的中間體I172(134mg，95%)。
中間體I168
(1R)-2-[2-溴-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
將HATU(207mg，546μmol)添加至中間體I172(134mg，420μmol)、(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[84010-66-2](68.0mg，462μmol)和DIPEA(220μL，1.26mmol)於DMF(3.8mL)中的混合物。將反應混合物在rt下攪拌16h。將反應混合物用H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌(3次)，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化以得到呈黃色固體的中間體I168(113mg，60%)。
化合物84的合成
中間體I169
甲基(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用中間體I168(98.0mg，219μmol)、甲基(3S)-1-[3-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]吡咯啶-3-甲酸酯[2035422-46-7](84.0mg，0.24mmol)、磷酸三鉀(141mg，0.67mmol)、1,4-二(3.2mL)和H2O(0.6mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(14.5mg，22.3μmol) 並將混合物再次用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物與另一種級分(15mg，33.5μmol)合併並且用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用鹽水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從70：30至0：100)進行純化以得到呈橙色泡沫的中間體I169(113mg，75%)。
中間體I170
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(13.7mg，574μmol)添加至中間體I169(113mg，191μmol)於THF(1.2mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌3h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 3並將混合物用EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用鹽水和H2O洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥以得到呈橙色固體的中間體I170(117mg，定量，95%的純度)。
化合物84
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I170(117mg，193μmol，95%的純度)、HATU(110mg，289μmol)和DIPEA(100μL，578μmol)於DMF(1.9mL)中的混合物在rt下攪拌10min。添加氨(30%於H2O中，365μL，5.78mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌16h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並將有機相用H2O和鹽水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從50：50至0：100)進行純化。將殘餘物(88mg)藉由反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從65：35至0：100)進行純化。將含有產物的級分合併，濃縮至乾燥並與MeOH和MeCN共蒸發(兩次)。將固體在60℃下在高真空下乾燥16h以給出呈橙色固體的化合物84(58mg，52%)。
化合物42和化合物43
中間體I49和I50的合成
中間體I51
甲基2-[(3R)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙酸酯
將Schlenk管用4-溴-1-氯-2-氟苯[60811-18-9](1.02mL，8.35mmol)、磷酸三鉀(4.73g，22.3mmol)、甲基(3R)-3-吡咯啶基乙酸酯鹽酸鹽[1024038-31-0](1.00g，5.57mmol)和1,4-二(45mL)填充，並用氮氣吹掃5min。添加三三級丁基膦四氟硼酸鹽(0.16g，0.56mmol)和乙酸鈀(62.5mg，0.28mmol)並且將反應混合物用氮氣吹掃2min。將反應混合物在100℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM/庚烷)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至60：40)進行純化以得到呈無色油狀物的中間體I51(880mg，58%)。
中間體I52
甲基2-[(3S)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙酸酯
從4-溴-1-氯-2-氟苯[60811-18-9]和甲基(3S)-3-吡咯啶基乙酸酯鹽酸鹽[1024038-33-2]根據針對中間體I51的合成所報告的程序合成中間體I52。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，乾法載入(SiOH)，流動相：庚烷/EtOAc 80：20)進行純化以得到呈無色油狀物的中間體I52(830mg，55%)。
中間體I53
2-[(3R)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙酸
將中間體I51(880mg，3.24mmol)溶解在THF(10mL)中並添加氫氧化鋰一水合物(680mg，16.2mmol)於H2O(5mL)中的溶液。將反應混合物在rt下攪拌3天。並添加10% KHSO4的水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以得到呈白色固體的中間體I53(840mg，定量)。
中間體I54
2-[(3S)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙酸
從中間體I52根據針對中間體I53的合成所報告的程序合成中間體I54。獲得呈白色固體的中間體I54(800mg，定量)。
中間體I55
2-[(3R)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙醯氯
將亞硫醯氯(307μL，4.24mmol)添加至中間體I53(840mg，3.26mmol)於DCM(30mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌90min。將混合物在減壓下蒸發以得到中間體I55(900mg，定量)。將產物用於下一步驟，無需任何純化。
中間體I56
2-[(3S)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙醯氯
從中間體I54根據針對中間體I55的合成所報告的程序合成中間體I56(856mg，定量)。
中間體I57
2-[(3R)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
添加氨(28%於H2O中，30mL，444mmol)至中間體I55(900mg，3.26mmol)於THF(30mL)中的溶液。將反應混合物在rt下攪拌2h。將反應混合物用鹽水和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至90：10：1)進行純化以得到呈白色固體的中間體I57(588mg，63%，90%的純度)。
中間體I58
2-[(3S)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
從中間體I56根據針對中間體I57的合成所報告的程序合成中間體I58。獲得呈白色固體的中間體I58(741mg，85%，91%的純度)。
中間體I49
2-[(3R)-1-[3-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
將密封的管用中間體I57(541mg，2.11mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.64g，2.53mmol)、乙酸鉀(0.41g，4.22mmol)和1,4-二 (14mL)填充並用氮氣吹掃10min。添加XPhos(301mg，0.63mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(193mg，0.21mmol)並將反應混合物用氮氣吹掃。將反應混合物在110℃下攪拌18h。將反應混合物經Celite®過濾。添加EtOAc和鹽水至濾液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至90：10：1)進行純化以得到呈灰色固體的中間體I49(587mg，67%，84%的純度)。
中間體I50
2-[(3S)-1-[3-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
從中間體I58根據針對中間體I49的合成所報告的程序合成中間體I50。獲得呈灰色固體的中間體I50(935mg，77%，83%的純度)。
化合物42和43的合成
化合物42
2-[(3R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
將密封的管用2-溴-7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶[2035420-09-6](200mg，0.479mmol)、中間體I49(278mg，0.67mmol，84%的純度)、磷酸三鉀(305mg，1.44mmol)、1,4-二(6mL)和H2O(2mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1′-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(31.2mg，47.9μmol)並將反應混合物用氮氣吹掃。將反應混合物在80℃下攪拌2h。將反應混合物經Celite®過濾。添加EtOAc和鹽水至濾液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至96：4：0.4)進行純化。將殘餘物與MeOH共蒸發並用MeOH研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥24h以給出呈黃色固體的化合物42(115mg，43%)。
化合物43
2-[(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙醯胺
從2-溴-7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶[2035420-09-6]和中間體I50根據針對化合物42的合成所報告的程序合成化合物43。獲得呈黃色固體的化合物43(161mg，60%)。
化合物44和化合物45
中間體I59和I60的合成
中間體I61和I62
(*R)-甲基1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸酯
(*S)-甲基1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用4-溴-1-氯-2-氟苯[60811-18-9](4.0mL，32.8mmol)、磷酸三鉀(15.3g，72.3mmol)、甲基3-甲基吡咯啶-3-甲酸酯[1111943-58-8](3.45g，24.1mmol)、三三級丁基膦四氟硼酸鹽(638mg，2.20mmol)和1,4-二(163mL)填充並用氮氣吹掃(3次)。添加乙酸鈀(247mg，1.10mmol)並且將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，120g GraceResolvTM，液體注射(庚烷)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至70：30)進行純化。將鏡像異構物(3.81g)經由手性SFC(固定相：Whelk O1(S,S)5μm 250*21.1mm，流動相：90% CO2，10% MeOH)進行分離以得到呈無色油狀物的I61(1.7g，26%)和呈無色油狀物的I62(1.67g，26%)。
中間體I63
(3*R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸
在密封的管中，將氫氧化鋰一水合物(344mg，8.19mmol)添加至中間體I61(445mg，1.64mmol)於THF(13mL)和H2O(6.5mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌20h。添加10% KHSO4的水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘餘物(465mg)吸收入Et2O中並在減壓下蒸發以得到中間體I63(415mg，98%)。
中間體I64
(3*S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸
從中間體I62根據針對中間體I63的合成所報告的程序合成中間體I64。獲得呈黃色固體的中間體I64(395mg，99%)。
中間體I65
(3*R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-碳醯氯
將亞硫醯氯(145μL，2.00mmol)添加至中間體I63(395mg，1.53mmol)於DCM(14mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌1.5h。將混合物在減壓下蒸發以得到中間體I65(423mg，定量)。將產物用於下一步驟，無需任何純化。
中間體I66
(3*S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-碳醯氯
從中間體I64根據針對中間體I65的合成所報告的程序合成中間體I66。將中間體I66(401mg，定量)用於下一步驟，無需任何純化。
中間體I67
(3*R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
添加氨(28%於H2O中，14mL，207mmol)至中間體I65(423mg，1.53mmol)於THF(14mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下 攪拌2h。將反應混合物用鹽水和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從100：0：0至90：10：1)進行純化以得到呈淡黃色固體的中間體I67(286mg，73%)。
中間體I68
(3*S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
從中間體I66根據針對中間體I67的合成所報告的程序合成中間體I68。獲得呈淡黃色固體的中間體I68(259mg，69%)。
中間體I59
(3*R)-1-[3-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將密封的管用中間體I67(286mg，1.11mmol)、雙(頻哪醇)二硼(567mg，2.23mmol)、乙酸鉀(219mg，2.23mmol)和1,4-二(10mL)填充並用氮氣吹掃。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(102mg，0.11mmol)和XPhos(159mg，0.33mmol)並將混合物用氮氣吹掃。將反應混合物在110℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g Grace®，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至95：5)進行純化以 得到呈淡黃色油狀物的中間體I59(393mg，73%，72%的純度)，靜置結晶。
中間體I60
(3*S)-1-[3-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
從中間體I68根據針對中間體I59的合成所報告的程序合成中間體I60。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至95：5)進行純化以得到呈淡黃色油狀物的中間體I60(449mg，89%，70%的純度)，靜置結晶。
化合物44和45的合成
化合物44
(3*R)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將密封的管用2-溴-7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶[2035420-09-6](248mg，0.59mmol)、中間體I59(345mg，0.71mmol，72%的純度)、磷酸三鉀(431mg，2.03mmol)、1,4-二(11mL)和H2O(4mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1′-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(42.7mg，65.4μmol)並將混合物用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下 加熱30min。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，流動相梯度：庚烷/(EtOAc/MeOH 9：1)從70：30至50：50)進行純化。將殘餘物用戊烷研磨並將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥30h以給出呈黃色固體的化合物44(193mg，58%)。
化合物45
(3*S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
從2-溴-7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶[2035420-09-6]和中間體I60根據針對化合物44的合成所報告的程序合成化合物45。獲得呈黃色固體的化合物45(275mg，71%)。
化合物46
中間體I69的合成
中間體I70
(3S)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(3.34g，79.6mmol)添加至甲基(3S)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸酯[2035422-44-5](4.10g，15.9mmol)於THF(100mL)和H2O(50mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌24h。添加10% KHSO4的水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到呈橙色固體的中間體I70(3.8g，98%)。
中間體I71
(3S)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-碳醯氯
將亞硫醯氯(77.4μL，1.0.7mmol)添加至中間體I70(200mg，0.82mmol)於DCM(8mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌10min並在減壓下蒸發以得到中間體I71(215mg，定量)。
中間體I72
(3S)-1-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
添加氨(28%於H2O中，120mL，1.77mol)至中間體I71(3.23g，12.3mmol)於THF(120mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌15min。將反應混合物用鹽水和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm， 80g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化以得到呈白色固體的中間體I72(2.38g，80%)。
中間體I69
(3S)-1-[3-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
將密封的管用中間體I72(3.22g，13.3mmol)、雙(頻哪醇)二硼(6.75g，26.6mmol)和乙酸鉀(2.61g，26.6mmol)於1,4-二 (115mL)中的溶液填充並用氮氣吹掃。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.22g，1.33mmol)和XPhos(1.90g，3.98mmol)並將混合物用氮氣吹掃。將反應混合物在110℃下攪拌18h。將反應混合物經Celite®過濾。添加EtOAc、鹽水和H2O至濾液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化以給出呈無色油狀物的中間體I69(5.24g，78%，66%的純度)。
化合物46的合成
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將密封的管用2-溴-7-環丙基-5-[(4*R)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶[2035420-09-6](200mg，0.48mmol)、中間體I69(291mg，0.58mmol，66%的純度)、磷酸鉀(0.31g，1.44mmol)、1,4-二(5mL)和H2O(1.5mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1′-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(23.4mg，35.9μmol)並將混合物用氮氣吹掃。將反應混合物在80℃下攪拌2h。將反應混合物經Celite®過濾。添加EtOAc和鹽水至濾液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化。將殘餘物與MeOH共蒸發並在MeOH中研磨。將固體濾出，用MeOH沖洗並且在50℃下在高真空下乾燥24h以給出呈黃色固體的化合物46(210mg，80%)。
化合物47
中間體I73的合成
中間體I74
N-[2-(4-氟苯基)乙基]乙醯胺
在0℃下，將乙醯氯(0.27mmol，20.0mL)逐滴添加至2-(4-氟-苯基)乙胺[1583-88-6](34.6g，249mmol)和Et3N(52.0mL，373mmol)於DCM(200mL)中的混合物中。將所得的混合物在rt下攪拌72h。將反應混合物用DCM稀釋。將混合物用10% NaHCO3的水溶液、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以得到中間體I74(48.2g，定量)。
中間體I75
7-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉
在10℃下，逐滴添加草醯氯(2.0M於DCM中，67.5mL，135mmol)和純淨的草醯氯(11.5mL，136mmol)至中間體I74(48.2g，266mmol)於DCM(2.7L)的溶液中。將所得的混合物在rt下攪拌30min並冷卻至-10℃。分部分添加氯化鐵(III)[7705-08-0](52.0g，0.32mol)。將反應混合物在rt下攪拌16h。將反應混合物藉由添加3N HCl的水溶液淬滅並用DCM稀釋。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。在0℃下，將殘餘物(59.2g)溶解於MeOH(2.4L)並小心地逐滴添加硫酸(2.26mol，120mL)。將所得的混合物在回流下攪拌16h。在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解於DCM並添加3N HCl的水溶液。分離各層，並將有機相用3N HCl的水溶液洗滌(一次)。將合併的水性萃取物用氨(28%於H2O中)鹼化並用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以得到中間體I75(34.3g，63%，80%的純度)。
中間體I76和I77
(1*R)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
(1*S)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
將該反應以2個84mmol的I75的批次進行。
向中間體I75(17.2g，84.0mmol，80%的純度)於EtOH(500mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt.%，1.80g，1.70mmol)。在H2氣氛(1巴)下，將反應混合物在rt下攪拌6h。將兩個批次合併。將反應混合物經Celite®過濾並在0℃下將HCl(3.0M於CPME中，67.2mL，0.20mol)添加至濾液。將所得的混合物在rt下攪拌5min並蒸發至乾燥。將殘餘物在Et2O中研磨並將固體濾出以給出呈白色固體的鏡像異構物的混合物(33g)。將鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，流動相：78% CO2，22% i-PrOH(1.0% i-PrNH2))進行分離以給出I76(11.5g)和I77(15.5g)。將中間體I76吸收入HCl(3.0M於CPME中，25mL)和EtOH(10mL)中。將所得懸浮液攪拌5min並添加Et2O(200mL)。將固體濾出並乾燥以給出中間體I76(10.5g，31%)。將中間體I77吸收入DCM和1M NaOH水溶液中。分離各層，並且將水相用DCM萃取(一次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將殘餘物(11.1g)溶解於EtOH(100mL)並在0℃下添加HCl(3.0M於CPME中，25mL)。將混合物蒸發至乾燥。將固體用Et2O研磨，濾出並乾燥以給出中間體I77(11.6g，34%)。
中間體I73
(1*R)-2-{2-溴-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基}-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
向鉀2-溴-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯[2035418-56-3]、中間體I76(2.46g，12.3mmol)和DIPEA(4.90mL，28.4mmol)於DMF(54mL)中的混合物添加HATU(5.34g，14.1mmol)。將反應混合物在rt下攪拌20h。添加NaHCO3的飽和水溶液、鹽水和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌(4次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，220g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至60：40)進行純化。獲得純的中間體I73(1.20g，30%)的第一級分，同時將含有雜質的第二級分藉由製備型LC(不規則SiOH，40μm 120 g，流動相：100% DCM)再次進行純化。分離第二批的中間體I73(1.3g，32%)。獲得呈白色泡沫的中間體I73(2.50g，62%)。
化合物47的合成
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1*R)-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將密封的管用(1*R)-2-{2-溴-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基}-7-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉I73(200mg，0.47mmol)、中間體I69(283mg，0.56mmol)、磷酸三鉀(297mg，1.40mmol)、1,4-二(5mL)和H2O(1.5mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1′-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(22.8mg，34.9μmol)並將混合物再次用氮氣吹掃。將反應混合物在80℃下攪拌2h。將反應混合物經Celite®過濾。添加EtOAc和鹽水至濾液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化。合併純級分同時將含有雜質的級分藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至98：2)進行第二次純化。將殘餘物與MeOH共蒸發並在MeOH中研磨。將固體濾出，用MeOH沖洗並且在50℃下在高真空下乾燥24h以給出呈黃色固體的化合物47(185mg，71%)。
化合物48
中間體I78的合成
中間體I81
N-[2-(3-氟苯基)乙基]乙醯胺
在0℃下，將乙醯氯(16.0mL，225mmol)逐滴添加至3-氟苯乙胺[404-70-6](25.0g，180mmol)和Et3N(38.5mL，270mmol)於DCM(500mL)中的混合物。將反應混合物在rt下攪拌16h。將反應藉由添加NaHCO3的水溶液淬滅。分離各層，並且將水相用DCM萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以得到呈黃色油狀物的中間體I81(35.3g，定量)。
中間體I82
6-氟-1-甲基-3,4-二氫異喹啉
在10℃下，在裝備有溫度調節器和機械式攪拌器的5L夾套反應器中，將草醯氯(2.0M於DCM中，108mL，216mmol)逐滴添加至中間體I81(35.3g，180mmol)於DCM(1.7L)中的溶液中。將所得的混合物在rt下攪拌30min並冷卻至-10℃。分部分添加氯化鐵[7705-08-0](35.0g，216mmol)。將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物藉由添加3N HCl的水溶液淬滅並用DCM稀釋。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將殘餘物(43.6g)溶解於在裝備有溫度調節器和機械式攪拌器的5L夾套反應器中的MeOH(1.6L)中。在0℃下，小心地逐滴添加硫酸(1.54mol，82.0mL)。將所得的混合物在回流下攪拌16h。在真空中除去溶劑。將殘餘物溶解於DCM並添加3N HCl的水溶液。分離各層，並將有機相用3N HCl的水溶液洗滌(兩次)。將合併的水性萃取物用氨(28%於H2O中)鹼化並用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以得到中間體I82(28.9g，90%的純度)。
中間體I83和I84
(1*R)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(I83)和(1*S)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(I84)
將EtOH(400mL)和Pd/C(10%，3.39g，3.19mmol)填充在Parr燒瓶中。添加中間體I82(28.9g，159mmol，90%的純度)於EtOH(500mL)中的溶液。將反應用H2(在1巴下)加壓並在rt下攪拌18h。將反應混合物通過Celite®墊過濾並用MeOH沖洗。在0℃下，將濾液用HCl(3.0M於CPME中，63.8mL，191mmol)處理。將所得的混合物在rt下攪拌5min並蒸發至乾燥。將殘餘物在Et2O中研磨並將固體濾出。將固體藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，330g Grace®，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從98：2：0.2至96：4：0.4)進行純化以得到鏡像異構物的混合物(20.3g)。將鏡像異構物經由手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，流動相：80% CO2，20% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))進行分離以給出I83(9.73g)和I84(9.68g)。分別地處理鏡像異構物。將中間體I83和I84溶解於EtOAc並添加NaHCO3的水溶液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出呈無色油狀物的中間體I83(8.74g，32%)和I84(8.34g，30%)。
中間體I78
(1*R)-2-{2-溴-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基}-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
將HATU(6.91g，18.2mmol)添加至鉀2-溴-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯[2035418-56-3](3.23g，10.1mmol)、中間體I83(2.00g，12.1mmol)和DIPEA(4.35mL，25.2mmol)於DMF(50mL)中的混合物。將反應混合物在rt下攪拌18h。添加NaHCO3的飽和水溶液、鹽水、H2O和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水和水(9：1)的溶液洗滌(3次)，經MgSO4乾燥，過濾，用EtOAc沖洗並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至70：30)進行純化以給出呈白色膠狀物的中間體I78(4.5g，定量)。
中間體I79的合成
甲基2-[(3S)-1-[3-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡咯啶-3-基]乙酸酯
將密封的管用中間體I52(1.40g，5.15mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1.57g，6.18mmol)、乙酸鉀(1.01g，10.3mmol)和1,4-二 (35mL)填充並用氮氣吹掃。添加XPhos(737mg，1.55mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(472mg，0.52mmol)並將混合物用氮氣吹掃。將反應混合物在100℃下攪拌18h並且然後在110℃下攪拌2h。將反應混合物經Celite®墊過濾。添加EtOAc和鹽水至濾液。分離各層，並 且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從95：5至80：20)進行純化以給出呈灰色固體的中間體I79(1.1g，59%)。
化合物48的合成
中間體I80
甲基2-[(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1*R)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)吡咯啶-3-基]乙酸酯
將密封的管用中間體I78(253mg，0.59mmol)、中間體I79(300mg，0.83mmol)、磷酸三鉀(376mg，1.77mmol)、1,4-二 (7mL)和H2O(2.5mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1'-雙(二三級丁基膦)-二茂鐵]二氯鈀(38.4mg，59.0μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在80℃下攪拌2h。將反應混合物經Celite®過濾。添加EtOAc和鹽水至濾液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化以得到呈黃色固體的中間體I80(271mg，75%，95%的純度)。
化合物48
(3aS,6aR)-6-(4-{7-環丙基-5-[(1*R)-6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-六氫-2H-呋喃并[2,3-b]吡咯-2-酮
將中間體I80(271mg，0.44mmol，95%的純度)溶解在THF(5mL)中並添加氫氧化鋰一水合物(92.2mg，2.19mmol)於H2O(2.5mL)中的溶液。將反應混合物在rt下攪拌3天。添加鹽水、10% KHSO4的水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，25g Interchim®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc/AcOH從90：10：0.25至60：40：1)進行純化。將殘餘物與MeOH共蒸發並在MeOH中研磨。將固體濾出，用MeOH沖洗並且在50℃下在高真空下乾燥2天以得到白色固體(250mg)。將該批次分成兩個樣品A和B，其獨立地藉由製備型LC(固定相：不規則SiOH 40g，流動相：98% DCM，2% MeOH)進行純化。將化合物48在高真空下乾燥以給出黃色固體(50mg，20%)。
通用方案
化合物49
中間體I85的合成
中間體I86
甲基(3S)-1-(6-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將2,6-二氟吡啶[1513-65-1](1.00g，8.69mmol)、(S)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3](1.58g，9.56mmol)和碳酸鉀(3.60g，26.1mmol)與NMP(65mL)中的混合物在80℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(5次)。將有機萃取物合併並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，120g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至50：50)進行純化以得到呈無色油狀物的中間體I86(1.6g，82%)。
中間體I87
甲基(3S)-1-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將在MeCN(36mL)中的中間體I86(1.60g，7.14mmol)和NBS[128-08-5](1.65g，9.28mmol)在rt下攪拌18h。將混合物在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至50：50)進行純化以得到呈無色油狀物的中間體I87(1.58g，61%，84%的純度)。
中間體I88
(3S)-1-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(41.9mg，1.00mmol)添加至中間體I87(120mg，0.33mmol，84%的純度)於THF(2.9mL)和H2O(0.9mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc/AcOH從60：39：1至20：80：2)進行純化以得到中間體I88(96mg，定量)。
中間體I85
(3S)-1-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I88(96.3mg，0.33mmol)、HATU(165mg，0.43mmol)和DIPEA(172μL，1.0mmol)於DCM(1.9mL)中的混合物 在rt下攪拌1h。添加氨(28%於H2O中，0.11mL，1.67mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)，經MgSO4乾燥並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：DCM/MeOH/aq.NH3從99：1：0.1至90：10：1)進行純化。將殘餘物懸浮於DCM中並濾出以得到呈黃色固體的中間體I85(62mg，65%)。
化合物49的合成
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺
將密封的管用中間體I85(62.0mg，0.22mmol)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](190mg，0.22mmol，52%的純度)、磷酸三鉀(137mg，0.65mmol)、1,4-二(2.2mL)和H2O(0.5mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(14.0mg，21.5μmol)並將混合物用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，24g Interchim®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從100：0至80：20)進行純化。藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，24g Interchim®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從100：0至80：20)進行第二次純化。將混合物(79mg)藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度： (0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從65：35至25：75)進行純化。將殘餘物吸收入MeCN和DIPE中，在減壓下濃縮並且在50℃下在高真空下乾燥16h以給出呈白色固體的化合物49(70mg，60%)。
化合物50
中間體I89的合成
(3S)-1-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I88(220mg，761μmol)、HATU(434mg，1.14mmol)和DIPEA(393μL，2.28mmol)於DMF(21mL)的混合物在rt下攪拌1h。添加甲胺(2.0M於THF中，1.9mL，3.81mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用1%的NaHCO3水溶液洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從100：0至80：20)進行純化以得到呈黃色油狀物的中間體I89(220mg，96%)。
化合物50的合成
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將密封的管用中間體I89(220mg，0.73mmol)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](538mg，0.73mmol，62%的純度)、磷酸三鉀(0.46g，2.18mmol)、1,4-二(5.0mL)和H2O(1.3mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(47.5mg，72.8μmol)並將混合物用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc稀釋並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，30μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從99：1至80：20)進行純化。藉由反相(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，液體注射(MeCN/H2O)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從65：35至25：75)進行第二次純化。將殘餘物吸收入MeCN中。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥16h以給出化合物50(190mg，47%)。
化合物51
中間體I90
甲基(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用中間體I87(180mg，0.50mmol，84%的純度)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](289mg，0.50mmol，69%的純度)、磷酸三鉀(323mg，1.52mmol)、1,4-二(5.5mL)和H2O(1.4mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(33.2mg，50.9μmol)並將混合物用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc稀釋並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至60：40)進行純化以得到呈黃色泡沫的中間體I90(200mg，72%)。
中間體I91
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(45.4mg，1.08mmol)添加至中間體I90(200mg，361μmol)於THF(3.1mL)和H2O(980μL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6並且將水相用EtOAc萃取。將有機相用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc/AcOH從30：46.5：1.5至0：97.5：2.5)進行純化以得到中間體I91(160mg，82%)。
化合物51
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)-N-甲烷磺醯基吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I91(160mg，260μmol)和CDI(57.2mg，0.35mmol)於MeCN(3mL)中的混合物在rt下攪拌2h。添加DBU(65.8μL，0.44mmol)和甲烷磺醯胺[3144-09-0](41.9mg，0.44mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16h。添加鹽水、1N HCl的水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用水和鹽水(1：1)的溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至92：8)進行純化以給出呈黃色泡沫的化合物51(60mg，33%)。
化合物86
中間體I176的合成
中間體I179
甲基(3S)-1-(6-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將2,6-二氟-4-甲氧基吡啶[1184172-35-7](100mg，689μmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3](114mg，689μmol)和碳酸鉀(286mg，2.07mmol)於MeCN(6.9mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物經Celite®墊過濾並將濾液在真空中濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化以得到呈黃色油狀物的中間體I179(68mg，38%)。
中間體I176
甲基(3S)-1-(5-溴-6-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將中間體I179(425mg，1.67mmol)和NBS(298mg，1.67mmol)於MeCN(8.4mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將溶劑在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從99：1至40：60)進行純化以給出中間體I176(556mg，87%)。
化合物86的合成
中間體I177
甲基(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用中間體I176(120mg，0.36mmol)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](236mg，0.36mmol，70%的純度)、磷酸三鉀(229mg，1.08mmol)、1,4-二(3.1mL)和H2O(0.8mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(23.5mg，36.0μmol)並將混合物再次用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24 g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至20：80)進行純化以得到中間體I177(195mg，93%)。
中間體I178
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(41.9mg，1.00mmol)添加至中間體I177(195mg，334μmol)於THF(2.9mL)和H2O(0.9mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以得到中間體I178(185mg，97%)。
化合物86
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I178(185mg，324μmol)、氯化銨(69.4mg，1.30mmol)和DIPEA(467μL，2.71mmol)於1,4-二(2.5mL)中的混合物在0℃下攪拌。緩慢添加PPACA(50% wt於EtOAc中，463μL，778μmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10min並在rt下攪拌4h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用10% KHSO4的水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從75：25至35：65)進行純化。將殘餘物溶解在Et2O中並在真空中蒸發。將產物在50℃下在真空下乾燥72h並在65℃下乾燥8h以給出化合物86(100mg，54%)。
化合物87
中間體I180的合成
中間體I183
2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
向2,4,6-三氟吡啶[3512-17-2](300mg，2.25mmol)和2-甲氧基-乙醇[109-86-4](179μL，2.25mmol)於MeCN(9.4mL)中的混合物添加氫化鈉(60%於礦物油中，90.2mg，2.25mmol)。將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc稀釋。將有機相用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至40：60)進行純化以得到中間體I183(230mg，54%)。
中間體I184
甲基(3S)-1-[6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸酯
將中間體I183(230mg，1.22mmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3](201mg，1.22mmol)和碳酸鉀(504mg，3.65mmol)於MeCN(12mL)中的混合物在80℃下攪拌18h。將反應混合物經Celite®墊過濾並將濾液在真空中濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化以得到呈黃色油狀物的中間體I184(150mg，41%)。
中間體I180
甲基(3S)-1-[5-溴-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸酯
將中間體I184(150mg，503μmol)和NBS(89.5mg，503mmol)於MeCN(2.5mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將溶劑在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至40：60)進行純化以得到呈黃色油狀物的中間體I180(218mg，93%)。
化合物87的合成
中間體I181
甲基(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用中間體I180(124mg，329μmol)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](215mg，329μmol，70%的純度)、磷酸三鉀(209mg，986μmol)、1,4-二(2.8mL)和H2O(0.7mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(21.4mg，32.9μmol)並將混合物再次用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc稀釋。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g Grace®，液體注射 (DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至20：80)進行純化以得到中間體I181(185mg，90%)。
中間體I182
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(37.0mg，883μmol)添加至中間體I181(185mg，294μmol)於THF(2.6mL)和H2O(0.8mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮以得到中間體I182(170mg，94%)。
化合物87
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I182(170mg，277μmol)、氯化銨(17.8mg，332μmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(51.5mg，332μmol)和1-羥基苯并三唑水合物(63.5mg，415μmol)與DMF(14mL)的混合物在0℃下攪拌。緩慢添加DIPEA(238μL，1.38mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於鹽水和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有 機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗混合物藉由反相(固定相：YMC-actus Triatt C18 10μm 30*150mm，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從70：30至30：70)進行純化。將殘餘物懸浮於MeCN(約2mL)中並在回流下攪拌直至完全溶解。停止熱源並將燒瓶置於油浴中伴隨輕輕攪拌同時出現結晶(4h)。將固體濾出，用MeCN洗滌並在50℃下在真空下乾燥18h以給出呈白色固體的化合物87(115mg，68%)。
化合物52
中間體I92的合成
中間體I95
甲基(3S)-1-(4-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用2-溴-4-氟吡啶[357927-50-5](200mg，1.14mmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[216311-60-3](188mg，1.14mmol)和碳酸銫(1.11g，3.41mmol)填充並用氮氣吹掃。添加1,4-二(9.2mL)並將混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(25.5mg，0.11mmol)和XantPhos(65.8mg，0.11mmol)。將反應混合物在100℃攪拌18h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取並經Celite®過濾。濾液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至40：60)進行純化以得到呈無色油狀物的中間體I95(32mg，13%)。
中間體I92
甲基(3S)-1-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將中間體I95(60.0mg，268μmol)和NBS(47.6mg，268μmol)於MeCN(2.7mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將混合物在減壓下蒸發。將粗產物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至50：50)進行純化以得到呈無色油狀物的中間體I92(68mg，84%)。
化合物52的合成
中間體I93
甲基(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-4-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用中間體I92(234mg，0.77mmol)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](472mg，0.77mmol，75%的純度)、磷酸三鉀(492mg，2.32mmol)、1,4-二(7.8mL)和H2O(2.0mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]乙酸鈀(50.3mg，77.2μmol)並將混合物用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc稀釋並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，80g Interchim®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從40：60至0：100)進行純化以得到呈黃色油狀物的中間體I93(400mg，93%)。
中間體I94
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-4-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(90.8mg，2.16mmol)添加至中間體I93(400mg，0.72mmol)於THF(6.3mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6並且將水相用EtOAc萃取。將有機層用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾 並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc/AcOH從80：19.5：0.5至0：97.5：2.5)進行純化以得到中間體I94(380mg，97%)。
化合物52
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-4-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I94(180mg，333μmol)、HATU(190mg，499μmol)和DIPEA(172μL，1.0mmol)於DMF(9mL)中的混合物在rt下攪拌1h。添加氨(28%於H2O中，113μL，1.67mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從100：0至70：30)進行純化。將殘餘物(120mg)溶解於DCM並用1% NaHCO3水溶液(3次)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以給出化合物52(90mg，50%)。
化合物53
中間體I96的合成
中間體I97
(3S)-1-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(66.4mg，1.58mmol)添加至中間體I92(160mg，0.53mmol)於THF(12mL)和H2O(3.0mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以得到呈黃色泡沫的中間體I97(150mg，98%)。
中間體I96
(3S)-1-(5-溴-4-氟吡啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I97(150mg，519μmol)、HATU(296mg，0.78mmol)和DIPEA(268μL，1.56mmol)於DMF(8mL)的混合物在rt下攪拌1h。添加甲胺(2.0M於THF中，1.30mL，2.59mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層。將有機相用1% NaHCO3的水溶液洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從100：0至80：20)進行純化以得到呈黃色油狀物的中間體I96(140mg，89%)。
化合物53的合成
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-4-氟吡啶-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺
將密封的管用中間體I96(140mg，0.46mmol)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](212mg，0.46mmol，63%的純度)、磷酸三鉀(0.29g，1.39mmol)、1,4-二(3.2mL)和H2O(0.8mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(30.2mg，46.3μmol)並將混合物用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc稀釋並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從99：1至80：20)進行純化。藉由反相(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，液體注射(MeCN，H2O)，流動相梯度(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從65：35至25：75)進行第二次純化。將殘餘物從EtOH中結晶，濾出並且在50℃下在高真空下乾燥16h以給出化合物53(90mg，35%)。
化合物54
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-4-氟吡啶-2-基)-N-甲烷磺醯基吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I94(185mg，342μmol)和CDI(83.2mg，0.51mmol)於MeCN(3.5mL)中的混合物在rt下攪拌2h。添加DBU(102μL，0.68mmol)和甲烷磺醯胺[3144-09-0](65.1mg，0.68mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16h。添加1N HCl的水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用水和鹽水(1：1)的溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至92：8)進行純化。進行第二次純化：製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從85：15至45：55)。將產物冷凍-乾燥以給出呈白色固體的化合物54(140mg，66%)。
化合物88
中間體I185的合成
中間體I188
甲基(3S)-1-(6-氟吡-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將2,6-二氟吡[33873-09-5](726mg，6.26mmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3](1.14g，6.88mmol)和碳酸鉀(2.59g，18.8mmol)於MeCN(48mL)中的混合物在80℃下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以得到中間體I188(1.1g，77%)。
中間體I185
甲基(3S)-1-(5-溴-6-氟吡-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將中間體I188(1.00g，4.59mmol)和NBS(817mg，4.59mmol)於MeCN(51mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用NaHCO3的水溶液洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以得到中間體I185(1.42g)。
化合物88的合成
中間體I186
甲基(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡-2-基)吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用中間體I185(207mg，682μmol)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](527mg，1.02mmol，89%的純度)、磷酸三鉀(434mg，2.05mmol)、1,4-二(13mL)和H2O(2mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(44.4mg，68.2μmol)並將混合物再次用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc和鹽水稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/EtOAc從100：0至70：30)進行純化。藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/(EtOAc/MeOH(9：1))從90：10至60：40)進行第二次純化以得到呈淡黃色固體的中間體I186(100mg，26%)。
中間體I187
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡-2-基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(41.6mg，0.99mmol)添加至中間體I186(100mg，0.18mmol)於THF(5.2mL)和H2O(1.3mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌4h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並在真空中蒸發以得到呈黃色油狀物的中間體I187(90mg，81%，88%的純度)。
化合物88
(3S)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I187(80.0mg，0.13mmol，88%的純度)、氯化銨(8.34mg，156μmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(27.6μL，156μmol)和1-羥基苯并三唑水合物(29.9mg，195μmol)於DMF(6.4mL)中的混合物在0℃下攪拌。緩慢添加DIPEA(112μL，0.65mmol)。將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物在真空中蒸發。將殘餘物溶解於鹽水和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將殘餘物用MeCN研磨。將固體濾出並乾燥。將殘餘物(45mg)藉由反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從65：35至25：75)進行純化。將殘餘物(24mg)溶解在MeCN(2mL)中，用水(10mL)擴展並冷凍-乾燥以給出呈黃色蓬鬆固體的化合物88(19mg，27%)。
化合物89
中間體I189的合成
中間體I193
甲基(3S)-1-(5-氟-3-甲基-2-硝基苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
將1,5-二氟-3-甲基-2-硝基苯[1616526-80-7](125mg，722μmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3](132mg，795μmol)和碳酸鉀(299mg，2.17mmol)於MeCN(7.2mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物經Celite®墊過濾並將濾液在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從99：1 至60：40)進行純化以得到呈黃色油狀物的中間體I193(118mg，58%)。
中間體I194
甲基(3S)-1-(4-溴-5-氟-3-甲基-2-硝基苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
將中間體I193(725mg，2.57mmol)和NBS(457mg，2.57mmol)於MeCN(12.8mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將溶劑在真空中蒸發以得到中間體I194(1.10g，95%，80%的純度)。
中間體I189
甲基(3S)-1-(2-胺基-4-溴-5-氟-3-甲基苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
在密封的管中，將中間體I194(1.10g，2.44mmol，80%的純度)、鐵(680mg，12.2mmol)和氯化銨(1.31g，24.4mmol)於THF(7.7mL)、MeOH(7.7mL)和H2O(3.9mL)中的混合物在80℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從99：1至60：40)進行純化以得到呈無色油狀物的中間體I189(666mg，83%)。
化合物89的合成
中間體I190
甲基(3S)-1-(2-胺基-4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-5-氟-3-甲基苯基)-吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用中間體I189(615mg，1.86mmol)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](1.22g，1.86mmol，70%的純度)、磷酸三鉀(1.18g，5.57mmol)、1,4-二(15.8mL)和H2O(4.0mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(121mg，186μmol)並將混合物再次用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc稀釋。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗混合物與其他樣品(105mg，317μmol和50mg，151μmol)組合並藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至20：80)進行純化以得到中間體I190(1.4g，78%，75%的純度)。
中間體I191
甲基(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟-5-甲基苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
在密封的管中，將中間體I190(700mg，901μmol，75%的純度)和亞硝酸三級丁酯(118μL，991μmol)於THF(14.7mL)中的混合物在80℃下攪拌18h。將溶劑在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g Grace®，液體注射(DCM)， 流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至0：100)進行純化以得到中間體I191(186mg，36%)。
中間體I192
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟-5-甲基苯基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(62.1mg，1.48mmol)添加至中間體I191(280mg，493μmol)於THF(4.3mL)和H2O(1.3mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以得到呈黃色泡沫的中間體I192(250mg，92%)。
化合物89
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟-5-甲基苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I192(220mg，397μmol)、氯化銨(85.0mg，1.59mmol)和DIPEA(572μL，3.32mmol)於DCM(2.2mL)中的混合物在0℃下攪拌。緩慢添加PPACA(50wt.%於EtOAc中，572μL，0.96mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10min並在rt下攪拌4h。將反應混合物冷卻至0℃並緩慢添加氯化銨(85.0mg，1.59mmol)、DIPEA(572 μL，3.32mmol)和PPACA(50wt.%於EtOAc中，572μL，0.96mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10min並在rt下攪拌4h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用10% KHSO4的水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/i-PrOH從99：1至85：15)進行純化。藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從65：35至25：75)進行第二次純化。將殘餘物溶解在EtOAc中，濃縮至乾燥並在50℃下在真空下乾燥72h並在65℃下乾燥8h以給出化合物89(100mg，46%)。
化合物55
中間體I98的合成
中間體I101
甲基(3S)-1-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
將(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3](1.00g，6.04mmol)、1-溴-2,5-二氟苯[399-94-0](1.02mL，9.06mmol)和碳酸銫(5.90g，18.1mmol)於1,4-二(50mL)中的混合物用氮氣吹掃15min。添加XantPhos(349mg，0.60mmol)和乙酸鈀(136mg，0.60mmol)並將所得的混合物用氮氣吹掃。將反應混合物在100℃下攪拌18h。將反應混合物通過Celite®墊過濾。添加EtOAc和鹽水至濾液。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，80g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至80：20)進行純化以得到呈無色油狀物的中間體I101(780mg，54%)。
中間體I98
甲基(3S)-1-(4-溴-2,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
向中間體I101(780mg，3.23mmol)於MeCN(28mL)中的溶液中緩慢添加NBS(633mg，3.56mmol)。將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，80g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至90：10)進行純化以得到呈灰白色粉劑的中間體I98(817mg，79%)。
化合物55的合成
中間體I99
甲基(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-2,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用中間體I98(200mg，625μmol)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](551mg，625μmol，52%的純度)、磷酸三鉀(451mg，2.12mmol)、1,4-二(10mL)和H2O(3mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙-(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(44.8mg，68.8μmol)並將混合物用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc稀釋並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，80g Grace®，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至60：40)進行純化。將殘餘物(397mg)藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(C18)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從60：40至0：100)進行純化以得到呈黃色固體的中間體I99(320mg，88%)。
中間體I100
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-2,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(117mg，2.80mmol)添加至中間體I99(320mg，0.56mmol)於THF(9mL)和H2O(1.8mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌20h。添加10% KHSO4的水溶液和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(C18)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從75：25至35：65)進行純化，以給出呈黃色固體的中間體I100(280mg，90%)。
化合物55
(3S)-1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-2,5-二氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I100(142mg，255μmol)、HATU(145mg，382μmol)和DIPEA(132μL，0.76mmol)於DMF(7mL)的混合物在rt下攪拌1h。添加氨(28%於H2O中，86.1μL，1.27mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(C18)，流動相梯度(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從60：40至0：100)進行純化。進行第二次純化：製備型LC(球 形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(C18)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從60：40至0：100)。將殘餘物(80mg)藉由反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeCN從50：50至0：100)進行純化以給出呈白色固體的化合物55(60mg，47%)。
化合物85
中間體I173的合成
中間體I174
(3R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸酯鹽酸鹽
將三級丁基(3R)-3-(胺基甲醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸酯[109384-14-7](4.28g，18.6mmol)和三甲基氯矽烷(9.5mL，74.8mmol)於MeOH(90mL)中的溶液在rt下攪拌24h。將混合物在真空中蒸發以得到中間體I174(3.02g，98%)。
中間體I175
(3R)-1-(6-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸酯
將2,6-二氟吡啶[1513-65-1](628mg，5.46mmol)、中間體I174(1.00g，6.00mmol)和碳酸鉀(2.26g，16.4mmol)於MeCN(42mL)中的混合物在80℃下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至50：50)進行純化以得到呈白色固體的中間體I175(187.9mg，15%)。
中間體I173
(3R)-1-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸酯
將中間體I175(188mg，834μmol)和NBS(149mg，834μmol)於MeCN(9.2mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用NaHCO3洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至50：50)進行純化以得到呈白色固體的中間體I173(180mg，71%)。
化合物85的合成
(3R)-1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸酯
將密封的管用中間體I173(120mg，395μmol)、(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](305mg，592μmol，89%的純度)、磷酸三鉀(251mg，1.18mmol)、1,4-二(7.3mL)和H2O(1.1mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(25.7mg，39.5μmol)並將混合物再次用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc和鹽水稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/EtOAc從100：0至80：20)進行純化。將殘餘物(100mg)用MeCN研磨。將固體濾出並且在50℃下在高真空下乾燥2h以給出呈淡黃色固體的化合物85(28mg，13%)。
通用方案
中間體I102和I103的合成
中間體I102
乙基2-(4-溴-氟苯基)-7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
將3-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(15.0g，58.6mmol)和乙炔二甲酸二乙酯(9.40mL，58.6mmol)於乙酸(110mL)中的混合物在rt下攪拌36h。將反應混合物用EtOAc和庚烷(30：60)(150mL)稀釋並將混合物攪拌30min。濾出沈澱物並且在真空下乾燥以得到中間體I102(18.6g，84%)。
中間體I103
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
將中間體I102(15.0g，39.5mmol)於氯氧化磷(V)(147mL)中的混合物在回流下攪拌18h。將溶劑蒸發至乾燥。緩慢添加H2O至殘 餘物並將混合物在0℃下攪拌30min。濾出沈澱物並且在真空下乾燥以得到中間體I103(15.3g，97%)。
化合物56至64和90的合成
化合物56
中間體I104
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
將中間體I103(1.50g，3.76mmol)和2-苯基-4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧杂环戊硼烷[24388-23-6](691mg，3.39mmol)於THF(30mL)中的混合物用氮氣脫氣10min。添加[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀、與二氯甲烷的複合物(308mg，376μmol)和碳酸鉀(2.0M於H2O中，5.64mL，11.3mmol)並且將反應混合物在70℃下攪拌4h。將反應混合物傾倒入水和EtOAc中。分離各層，並將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析(15-40μm，柱體80g，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至70：30)進行純化以得到中間體I104(1.15g，69%)。將產物用於下一步驟，無需進一步純化。
中間體I105
鋰2-(4-溴-2-氟苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
將中間體I104(1.15g，2.61mmol)和氫氧化鋰(125mg，5.22mmol)於THF(13mL)和H2O(3mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將溶劑在減壓下蒸發。添加幾滴H2O至殘餘物。濾出沈澱物並且在 真空下乾燥以得到中間體I105(1.2g)。將產物用於下一步驟，無需進一步純化。
中間體I106
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
將DIPEA(1.38mL，7.89mmol)和HATU(1.30g，3.42mmol)添加至(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽[84010-67-3](0.58g，3.16mmol)和中間體I105(1.10g，2.63mmol)於DMF(30mL)中的混合物。將反應混合物在rt下攪拌24h。將反應混合物傾倒入水中並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析(15-40μm，80g GraceResolvTM，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至75：25)進行純化以得到中間體I106(1.3g，66%，72%的純度)。
中間體I107
甲基(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
將中間體I106(1.3g，1.73mmol，72%的純度)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3](419mg，2.08mmol)、碳酸銫(1.69g，5.19mmol)和XantPhos(100mg，0.17mmol)的混合物用 氮氣吹掃。添加1,4-二(20mL)並將混合物再次用氮氣吹掃。添加乙酸鈀(38.8mg，0.17mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至70：30)進行純化以得到中間體I107(550mg，54%)。
中間體I108
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(195mg，4.66mmol)添加至中間體I107(550mg，0.93mmol)於THF(7.6mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌24h。添加幾滴H2O隨後添加3N HCl的水溶液。分離各層，並且將水相用DCM萃取(兩次)。將合併的有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下蒸發以得到中間體I108(470mg，88%)。將產物原樣用於下一步驟。
化合物56
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將中間體I108(230mg，0.40mmol)、HMDS(102μL，0.48mmol)、HATU(228mg，0.60mmol)和DIPEA(138μL，0.80mmol)於DMF(5mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物用H2O稀釋並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析(15-40μm，12g Grace®，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化。收集純的級分並濃縮至乾燥。將殘餘物(155mg)吸收入Et2O中，過濾並在真空下乾燥以給出化合物56(101mg，44%)。
化合物57
中間體I109
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-甲氧苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I103和4-甲氧苯基硼酸[5720-07-0]根據針對中間體I104的合成所報告的程序合成中間體I109(880mg，54%，87%的純度)。
中間體I110
鋰2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I109和氫氧化鋰一水合物根據針對中間體I105的合成所報告的程序合成中間體I110(150mg，90%)。
中間體I111
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
從中間體I110和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽[84010-67-3]根據針對中間體I106的合成所報告的程序合成中間體I111(740mg，48%)，反應時間為48h。
中間體I112
甲基(3S)-1-{3-氟-4-[7-(4-甲氧基苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-3-甲酸酯
從中間體I111和(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3]根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I112(290mg，67%)，反應時間更短，為5h。
中間體I113
(3S)-1-{3-氟-4-[7-(4-甲氧基苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-3-甲酸
從中間體I112根據針對中間體I108的合成所報告的程序合成中間體I113。將粗混合物藉由矽膠快速層析(15-40μm，柱體24g，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至97：3)進行純化以得到中間體I113(245mg，93%)。
化合物57
(3S)-1-{3-氟-4-[7-(4-甲氧基苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-3-甲醯胺
從中間體I113根據針對化合物56的合成所報告的程序合成化合物57(117mg，56%)。
化合物58
中間體I114
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I103和4-甲苯基硼酸[5720-05-8]根據針對中間體I104的合成所報告的程序合成中間體I114(1.35g，70%，88%的純度)。
中間體I115
鋰2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I114和氫氧化鋰一水合物根據針對中間體I105的合成所報告的程序合成中間體I115(1.5g)。
中間體I116
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
從中間體I115和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽[84010-67-3]根據針對中間體I106的合成所報告的程序合成中間體I116(1.25g，65%)。
中間體I117
甲基(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
從中間體I116和(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3]根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I117(300mg，61%)。
中間體I118
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸
從中間體I117根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I118。將粗混合物藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，柱體12g，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥以得到中間體I118(255mg，87%)。
化合物58
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
從中間體I118根據針對化合物56的合成所報告的程序合成化合物58(102mg，51%)。
化合物59
中間體I119
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
將中間體I103(2.00g，5.02mmol)和4-氯苯基硼酸[1679-18-1](706mg，4.52mmol)於THF(40mL)中的混合物用氮氣脫氣10min。添加[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀、與二氯甲烷的複合物(410mg，0.50mmol)和碳酸鉀(2.0M於H2O中，7.53mL，15.1mmol)並且將反應混合物在70℃下攪拌18h。將反應混合物傾倒入水中並濾出沈澱物。將固體在60℃下在真空下乾燥以得到中間體I119(2.2g，92%)。將產物用於下一步驟，無需進一步純化。
中間體I120
鋰2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I119和氫氧化鋰根據針對中間體I105的合成所報告的程序合成中間體I120(2.0g，95%)。
中間體I121
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
從中間體I120和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽[84010-67-3]根據針對中間體I106的合成所報告的程序合成中間體I121(1.4g，55%)。
中間體I122
甲基(3S)-1-{4-[7-(4-氯苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟苯基}吡咯啶-3-甲酸酯
從中間體I121和(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3]根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I122(290mg，48%)。
中間體I123
(3S)-1-{4-[7-(4-氯苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟苯基}吡咯啶-3-甲酸
從中間體I122根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I123(245mg，86%)。
化合物59
(3S)-1-{4-[7-(4-氯苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟苯基}吡咯啶-3-甲醯胺
從中間體I123根據針對化合物56的合成所報告的程序合成化合物59。將殘餘物(125mg)吸收入DIPE中。將固體濾出並且在真空下乾燥以給出化合物59(85mg，45%)。
化合物60
中間體I124
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I103和4-氟苯硼酸[1765-93-1]根據針對中間體I119的合成所報告的程序合成中間體I124(940mg，48%)，反應時間更短，為4h。
中間體I125
鋰2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I124和氫氧化鋰根據針對中間體I105的合成所報告的程序合成中間體I125(940mg)。
中間體I126
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
從中間體I125和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽[84010-67-3]根據針對中間體I106的合成所報告的程序合成中間體I126(970mg，79%)。
中間體I127
甲基(3S)-1-{3-氟-4-[7-(4-氟苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-3-甲酸酯
從中間體I126和(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3]根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I127(340mg，65%)。
中間體I128
(3S)-1-{3-氟-4-[7-(4-氟苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-3-甲酸
從中間體I127根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I128(300mg，90%)。
化合物60
(3S)-1-{3-氟-4-[7-(4-氟苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-3-甲醯胺
從中間體I128根據針對化合物56的合成所報告的程序合成化合物60。將殘餘物(190mg)吸收入DIPE中。將固體濾出並且在真空下乾燥以給出化合物60(125mg，42%)。
化合物61
中間體I129
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I103和4-(三氟甲基)苯基硼酸[128796-39-4]根據針對中間體I104的合成所報告的程序合成中間體I129(1.1g，51%)。
中間體I130
鋰2-(4-溴-2-氟苯基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I129和氫氧化鋰一水合物根據針對中間體I105的合成所報告的程序合成中間體I130(1.1g)，反應時間為48h。
中間體I131
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
從中間體I130和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽[84010-67-3]根據針對中間體I106的合成所報告的程序合成中間體I131(1.17g，74%，87%的純度)。
中間體I132
甲基(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
從中間體I131和(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3]根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I132(240mg，57%)。
中間體I133
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸
從中間體I132根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I133(210mg，66%)。
化合物61
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
從中間體I133根據針對化合物56的合成所報告的程序合成化合物61(82mg，44%)。
化合物62
中間體I134
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-氰基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I103和4-氰基苯基硼酸[126747-14-6]根據針對中間體I104的合成所報告的程序合成中間體I134(730mg，42%)。
中間體I135
鋰2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(4-氰基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I134和氫氧化鋰一水合物根據針對中間體I105的合成所報告的程序合成中間體I135(0.8g)。
中間體I136
4-[2-(4-溴-2-氟苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯腈
從中間體I135和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽[84010-67-3]根據針對中間體I106的合成所報告的程序合成中間體I136(620mg，61%)。
中間體I137
甲基(3S)-1-{4-[7-(4-氰基苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟苯基}吡咯啶-3-甲酸酯
從中間體I136和(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3]根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I137(380mg，56%)。
中間體I138
(3S)-1-{4-[7-(4-氰基苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟苯基}吡咯啶-3-甲酸
從中間體I137根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I138。將粗混合物藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，Grace® 12g，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥以得到中間體I138(265mg，71%)。
化合物62
(3S)-1-{4-[7-(4-氰基苯基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]-3-氟苯基}吡咯啶-3-甲醯胺
從中間體I133根據針對化合物56的合成所報告的程序合成化合物62。將殘餘物(125mg)吸收入DIPE和DCM(3滴)中。將固體濾出並且在真空下乾燥以給出化合物62(45mg，20%)。
化合物63
中間體I139
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I103和4-吡啶硼酸頻哪醇酯[181219-01-2]根據針對中間體I104的合成所報告的程序合成中間體I139。將粗混合物藉由矽膠快速層析(15-40μm，40g GraceResolvTM，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至50：50)進行純化以得到中間體I139(350mg，21%)。
中間體I140
2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸鋰
從中間體I139和氫氧化鋰一水合物根據針對中間體I105的合成所報告的程序合成中間體I140(410mg)。
中間體I141
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
從中間體I140和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽[84010-67-3]根據針對中間體I106的合成所報告的程序合成中間體I141(345mg，67%)，反應時間為48h。
中間體I142
甲基(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
從中間體I141和(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3]根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I142，反應時間為5h。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40 μm，40g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至95：5)進行純化以得到中間體I142(220mg，59%)。
中間體I143
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸
從中間體I142根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I143。將粗混合物藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，12g Grace®，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥。將殘餘物(125mg)吸收入DIPE中。將固體濾出並且在真空下乾燥以得到中間體I143(39mg，18%)。
化合物63
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
從中間體I143根據針對化合物56的合成所報告的程序合成化合物63。將殘餘物(53mg)吸收入DIPE中。將固體濾出並且在真空下乾燥以給出化合物63(23mg，27%)。
化合物64
中間體I144
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I103和5-嘧啶硼酸頻哪醇酯[321724-19-0]根據針對中間體I119的合成所報告的程序合成中間體I144(3.4g)，反應時間更短，為3h。
中間體I145
2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸鋰
從中間體I144和氫氧化鋰根據針對中間體I105的合成所報告的程序合成中間體I145(3.0g，99%)。
中間體I146
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
從中間體I145和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽[84010-67-3]根據針對中間體I106的合成所報告的程序合成中間體I146(1.32g，34%)。
中間體I147
甲基(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
從中間體I146和(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3]根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I147。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化以得到中間體I147(180mg，25%)。
中間體I148
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲酸
從中間體I147根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I148。將粗混合物藉由在矽膠上快速層析(15-40μm，24g Grace®，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至96：4)進行純化。收集純的級分並蒸發至乾燥以得到中間體I148(130mg，74%)。
化合物64
(3S)-1-(3-氟-4-{5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-7-(嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
從中間體I148根據針對化合物56的合成所報告的程序合成化合物64。將殘餘物(75mg)吸收入DIPE中。將固體濾出並且在真空下乾燥以給出化合物64(40mg，42%)。
化合物90
中間體I195
乙基2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
從中間體I103和3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶[719268-92-5]根據針對中間體I104的合成所報告的程序合成中間體I195，反應時間為16h。將反應混合物經Celite®墊過濾並用H2O和EtOAc洗滌。將濾液傾析並將有機層用H2O洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，25g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至0：100)進行純化以得到呈黃色固體的中間體I195(246mg，43%)。
中間體I196
2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(86.5mg，2.06mmol)添加至中間體I195(246mg，412μmol)於THF(10mL)和H2O(4mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 3並將混合物用EtOAc稀釋。將懸浮液濾出以得到中間體I196(122mg，60%，87%的純度)。
中間體I197
(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-(5-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
從中間體I196和(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[84010-66-2]根據針對中間體I106的合成所報告的程序合成中間體I197(100mg，72%)，反應時間為16h。
中間體I198
甲基(3S)-1-{3-氟-4-[7-(5-氟吡啶-3-基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-3-甲酸酯
從中間體I197和(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽[1099646-61-3]根據針對中間體I107的合成所報告的程序合成中間體I198。將反應混合物經Celite®墊過濾並用EtOAc和H2O洗滌。將濾液傾析並將有機相用H2O洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化以得到呈黃色固體的中間體I198(81mg，75%)。
中間體I199
(3S)-1-{3-氟-4-[7-(5-氟吡啶-3-基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(17.2mg，0.41mmol)添加至中間體I198(81.0mg，133μmol)於THF(1.2mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 3並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥以得到呈橙色固體的中間體I199(68mg，86%)。
化合物90
(3S)-1-{3-氟-4-[7-(5-氟吡啶-3-基)-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]苯基}吡咯啶-3-甲醯胺
在一個螺旋蓋小瓶中，將中間體I199(68.0mg，114μmol)、HATU(65.0mg，171μmol)和DIPEA(59μL，343μmol)於DMF(1.1mL)中的混合物在rt下攪拌30min。添加氨(30%於H2O中，216μL，3.43mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌16h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。添加額外量的HATU(21mg，55μmol)、DIPEA(20μL，114μmol)和氨(30%於H2O中，100μL，1.58mmol)。將反應混合物在rt下攪拌20h。分離各層，並將有機相用H2O和鹽水洗滌(3次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從50：50至0：100)進行純化。將殘餘物(25mg)在60℃下在高真空下乾燥16h以給出呈橙色固體的化合物90(18mg，27%)。
通用方案
化合物65
中間體I149
甲基2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸酯
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，495μmol)、甲基-3-氮雜環丁烷乙酸酯三氟乙酸酯鹽[1313738-62-3](144mg，594μmol)和碳酸銫(645mg，1.98mmol)於1,4-二(5.9mL)中的混合物用氮氣脫氣。添加乙酸鈀(11.1mg，49.5μmol)和XantPhos(28.6mg，49.5μmol)並將混合物再次用氮氣吹掃。將反應混合物在100℃下攪拌18h。將反應混合物與另一種級分(50mg，98.9μmol)合併並且用EtOAc和H2O稀釋。將混合物經Celite®墊過濾並將濾液傾析。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射 (DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至20：80)進行純化以得到呈黃色泡沫的中間體I149(178mg，54%)。
中間體I150
2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸
將氫氧化鋰(23.1mg，965μmol)添加至中間體I149(178mg，322μmol)於THF(3.6mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌3h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 3並將混合物用EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用鹽水和H2O洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥以得到呈黃色固體的中間體I150(183mg，95%，90%的純度)。
化合物65
2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)氣雜環丁烷-3-基]乙醯胺
將HATU(174mg，458μmol)添加至中間體I150(183mg，305μmol，90%的純度)和DIPEA(158μL，916μmol)於DMF(3mL)中的混合物。將混合物在rt下攪拌10min並添加氨(30%於H2O中，578μL，9.16mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加NaHCO3的飽和水溶液、鹽水和EtOAc。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取(兩次)。 將合併的有機萃取物用鹽水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從70：30至0：100)進行純化。添加EtOAc並形成沈澱物。將懸浮液在減壓下濃縮至乾燥並將產物在高真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物65(104mg，63%)。
化合物66
2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-基]-N-甲基乙醯胺
將HATU(154mg，406μmol)添加至中間體I150(146mg，271μmol)和DIPEA(140μL，812μmol)於DMF(2.6mL)中的混合物。將反應混合物在rt下攪拌10min並添加甲胺(2.0M於THF中，162μL，324μmol)。將反應混合物在rt下攪拌2h。再次添加甲胺(2.0M於THF中，298μL，595μmol)並且將反應混合物在rt下攪拌16h。添加H2O、鹽水和EtOAc。分離各層，並將有機相用鹽水洗滌(3次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從70：30至0：100)進行純化。EtOAc添加並將混合物在減壓下濃縮至乾燥。將產物在60℃下在高真空下乾燥16h以給出呈黃色固體的化合物66(72mg，48%)。
化合物67
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-醇
在一個螺旋蓋小瓶中，添加(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，495μmol)、3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽[18621-18-6](65.0mg，594μmol)、碳酸銫(644mg，1.98mmol)和1,4-二(5.9mL)。將混合物用氮氣吹掃。添加XantPhos(28.6mg，49.5μmol)和乙酸鈀(11.1mg，49.5μmol)並且將反應混合物再次用氮氣吹掃並在100℃下攪拌18h。將反應混合物經Celite®墊過濾並用EtOAc和H2O洗滌。將濾液傾析並將有機相用H2O洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化。藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行第二次純化。將固體(103mg)藉由反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：(0.2% aq.NH4HCO3)/MeOH從50：50至0：100)進行純化。將含有產物的級分收集，濃縮至乾燥並與MeOH共蒸發(兩次)。將產物在60℃下在高真空下乾燥20h以給出呈黃色固體的化合物67(80mg，33%)。
化合物91
中間體I200
甲基1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，495μmol)、甲基氮雜環丁烷-3-甲酸酯鹽酸鹽[100202-39-9](112mg，742μmol)和碳酸銫(645mg，1.98mmol)於1,4-二(9mL)中的混合物用氮氣脫氣。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(18.1mg，19.8μmol)和XPhos(21.2mg，44.5μmol)並將混合物用氮氣吹掃。將反應混合物在100℃下攪拌18h。將反應混合物經Celite®墊過濾並用H2O和EtOAc洗滌。將濾液傾析並將有機相用鹽水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從80：20至20：80)進行純化以得到呈黃色泡沫的中間體I200(249mg，93%)。
中間體I201
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲酸
將氫氧化鋰一水合物(38.7mg，923μmol)添加至中間體I200(249mg，461μmol)於THF(3.5mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌2h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 3並將混合物用EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用鹽水和水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥以得到呈黃色固體的中間體I201(245mg，89%)。
化合物91
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺
在0℃下，將PPACA(50wt.%於EtOAc中，617μL，1.04mmol)逐滴添加至中間體I201(218mg，415μmol)、DIPEA(357μL，2.07mmol)和氨(28%於H2O中，841μL，12.4mmol)於DMF(4mL)中的混合物。將反應混合物在rt下攪拌16h。分離各層，並將有機相用1M NaOH得水溶液和鹽水洗滌(3次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從50：50 至0：100)進行純化。將殘餘物(63mg)在60℃下在高真空下乾燥16h以給出呈黃色固體的化合物91(58mg，27%)。
通用方案
化合物92
中間體I202的合成
中間體I203
甲基2-[1-(6-氟吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸酯
將甲基3-氮雜環丁烷乙酸酯三氟乙酸酯鹽[1313738-62-3](275mg，1.13mmol)和碳酸鉀(426mg，3.08mmol)添加至2,6-二氟吡啶[1513-65-1](93.2μL，1.03mmol)於MeCN(7mL)中的溶液。將反應混合物在80℃下攪拌18h。將反應混合物經Celite®墊過濾並將濾液濃縮至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從100：0至50：50)進行純化以得到呈無色油狀物的中間體I203(195mg，85%)。
中間體I204
甲基2-[1-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸酯
將中間體I203(195mg，0.87mmol)和NBS(186mg，1.05mmol)於MeCN(9mL)中的混合物在rt下攪拌18h。將反應混合物濃縮至乾燥。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化以得到呈白色固體的中間體I204(147mg，56%)。
中間體I205
2-[1-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基]乙酸
將氫氧化鋰一水合物(61mg，1.45mmol)添加至中間體I204(147mg，485μmol)於THF(4mL)和H2O(1.3mL)中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌16h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH 6並且 將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以得到呈白色固體的中間體I205(135mg，96%)。
中間體I202
2-[1-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺
將中間體I205(135mg，467μmol)、HATU(266mg，700μmol)和DIPEA(241μL，1.40mmol)於DMF(2.3mL)中的混合物在rt下攪拌30min。添加氨(30%於H2O中，884μL，14.0mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌16h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並將有機相用水和鹽水洗滌(3次)，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從50：50至0：100)進行純化以得到呈白色固體的中間體I202(94mg，70%)。
化合物92的合成
2-[1-(5-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-6-氟吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基]乙醯胺
將密封的管用(1R)-2-[7-環丙基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-36-2](150mg，203μmol，62%的純度)、中間體I202(64mg，223μmol)、磷酸三鉀(129mg，609μmol)、1,4-二(2.5mL)和H2O(0.6mL)填充並用氮氣吹掃。添加[1,1’-雙(二三級丁基膦)二茂 鐵]二氯鈀(13.2mg，20.3μmol)並將混合物再次用氮氣吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage® Initiator EXP 60)將反應混合物在80℃下加熱30min。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並將有機相用鹽水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，25g GraceResolvTM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從50：50至0：100)進行純化。將殘餘物吸收入EtOAc中，超音波處理並濃縮至乾燥。將固體在60℃下在高真空下乾燥16h以給出呈黃色固體的化合物92(47mg，43%)。
通用方案
化合物68
中間體I151
乙基1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸酯
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](200mg，0.40mmol)、乙基哌啶-4-甲酸酯[1126-09-6](87.1mg，0.55mmol)、碳酸銫(516mg，1.58mmol)和XantPhos(27.5mg，47.5μmol)的混合物用氮氣吹掃。添加1,4-二(5mL)並將混合物再次用氮氣吹掃。添加乙酸鈀(10.6mg，47.5μmol)。將反應混合物用氮氣吹掃並在100℃下攪拌7h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋。分離各層，並且將水相 用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由矽膠快速層析(Interchim® 40g，30μM，液體注射(DCM)，流動相梯度：庚烷/EtOAc從90：10至60：40)進行純化以得到呈黃色固體的中間體I151(180mg，78%)。
中間體I152
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-甲酸
將中間體I151(171mg，0.29mmol)和氫氧化鋰一水合物(86.4mg，2.06mmol)於THF(5mL)和H2O(1.5mL)中的混合物在rt下攪拌15h。添加檸檬酸的水溶液(7當量於10ml中)並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到呈米黃色固體的中間體I152(160mg，98%)。
化合物68
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-甲醯胺
向中間體I152(0.16g，0.29mmol)於DMF(4mL)中的溶液添加DIPEA(0.15mL，0.87mmol)和HATU(0.17g，0.43mmol)。將混合物在rt下攪拌15min。添加氨(30%於H2O中，33μL，1.73mmol)並且將反應混合物在rt下攪拌1h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。 分離各層，並將有機相用H2O(3次)和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析(Interchim® 12g，30μM，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH，從100：0至97：3)進行純化以給出呈黃色固體的化合物68(75mg，47%)。
化合物69
中間體I153
甲基1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-3-甲酸酯
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉[2035421-61-3]和甲基哌啶-3-甲酸酯[50585-89-2]根據針對中間體I151的合成所報告的程序合成中間體I153。獲得呈黃色固體的中間體I153(0.18g，65%)。
中間體I154
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-3-甲酸
從中間體I153根據針對中間體I152的合成所報告的程序合成中間體I154。將反應混合物在回流下攪拌5h。獲得呈黃色固體的中間體I154(0.17g，98%)。
化合物69
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-3-甲醯胺
從中間體I154根據針對化合物68的合成所報告的程序合成化合物69。獲得呈黃色固體的化合物69(80mg，49%)。
化合物70
中間體I155
甲基2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-基]乙酸酯
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉[2035421-61-3]和甲基2-(哌啶-4-基)乙酸酯鹽酸鹽[81270-37-3]根據針對中間體I151的合成所報告的程序合成中間體I155。獲得呈黃色固體的中間體I155(023g，65%)。
中間體I156
2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-基]乙酸
從中間體I155根據針對中間體I152的合成所報告的程序合成中間體I156。將反應混合物在回流下攪拌5h。獲得呈黃色固體的中間體I156(0.21g，定量)。
化合物70
2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-基]乙醯胺
從中間體I156根據針對化合物68的合成所報告的程序合成化合物70。獲得呈米黃色固體的化合物70(85mg，40%)。
化合物71
中間體I157
甲基2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-3-基]乙酸酯
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3]和甲基3-哌啶基乙酸酯[85375-73-1]根據針對中間體I151的合成所報告的程序合成中間體I157。獲得呈黃色固體的中間體I157(0.23g，67%)。
中間體I158
2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-3-基]乙酸
從中間體I157根據針對中間體I152的合成所報告的程序合成中間體I158。將反應混合物在回流下攪拌5h。獲得呈黃色固體的中間體I158(214mg，定量)。
化合物71
2-[1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-3-基]乙醯胺
從中間體I158根據針對化合物68的合成所報告的程序合成化合物71。獲得呈黃色固體的化合物71(90mg，42%)。
化合物72
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺
向中間體I152(207mg，0.37mmol)於DMF(2.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.19mL，1.12mmol)和HATU(0.21g，0.56mmol)。將混合物在rt下攪拌15min並逐滴添加甲胺(2.0M於THF中，0.11mL，2.22mmol)。將反應混合物在rt下攪拌2h。將反應混合物用H2O和EtOAc稀釋。分離各層，並將有機相用H2O(3次)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥以給出呈米黃色固體的化合物72(110mg，52%)。
化合物73
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)-N-甲基哌啶-3-甲醯胺
從中間體I154根據針對化合物72的合成所報告的程序合成化合物73。將產物藉由矽膠快速層析(30μm,12g Interchim®，液體注射(DCM)，流動相梯度：DCM/MeOH從100：0至98：2)進行純化以給出呈黃色固體的化合物73(160mg，64%)。
化合物74
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-4-醇
在一個螺旋蓋小瓶中，添加(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](200mg，396μmol)、4-羥基哌啶[5382-16-1](40.0mg，396μmol)、三級丁醇鈉(76.1mg、0.79mmol)和甲苯(3.3mL)。將混合物用氮氣吹掃。添加乙酸鈀(4.44mg，19.8μmol)和(±)-BINAP(12.3mg，19.8μmol)並且將反應混合物再次用氮氣吹掃。將反應混合物在100℃下攪拌18h。將反應混合物用EtOAc和H2O稀釋並經Celite®墊過濾。將濾液傾析並將有機相用H2O洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗混合物藉由快速層析(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolvTM，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：庚 烷/EtOAc從50：50至0：100)進行純化。將固體在60℃下在高真空下乾燥16h以給出呈黃色固體的化合物74(99mg，46%)。
化合物75
1-(4-{7-環丙基-5-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基]-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}-3-氟苯基)哌啶-3-醇
從(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3]和3-羥基哌啶[6859-99-0]根據針對化合物74的合成所報告的程序合成化合物75。獲得呈黃色固體的化合物75(140mg，54%)。
化合物93的合成：
中間體J1：
三級丁基((S)-1-(4-(7-環丙基-5-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯
在Schlenk管中，將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](300mg；0.572mmol)、(S)-3-(BOC-胺基)吡咯啶(214mg；1.15mmol)和Cs2CO3(657mg；2.015mmol)於甲苯(12mL)的混合物用N2脫氣。添加BINAP(36mg；0.058mmol)和Pd2dba3(53mg；0.058mmol)並且將反應混合物用N2吹掃。將混合物在100℃下加熱20h。將鹽水和EtOAc添加至反應混合物，將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥並在真空中蒸發。將殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，40g GraceResolv®，流動相梯度：從DCM/EtOAc：100/0至70/30)進行純化以給出呈黃色固體的中間體J1(0.315g，90%)。
化合物93：
(2-(4-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將TFA(1.2mL；15mmol)添加至中間體J1(315mg；0.516mmol)於DCM(6.2mL)中的溶液。將反應混合物在rt下攪拌1h。添加DCM和NaHCO3的水溶液(飽和)。分離各層，並將有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出226mg的黃色泡沫，將其在MTBE中研磨然後經玻璃料過濾並在50℃下在高真空下乾燥過夜以給出呈黃色固體的化合物93(120mg，46%)。
化合物94：
(7-環丙基-2-(2-氟-4-((S)-3-((2,2,2-三氟乙基)胺基)吡咯啶-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
在Schlenk管中，將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](127mg；0.243mmol)、(3S)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽[2107776-76-9](100mg；0.365mmol)和Cs2CO3(396mg；1.22mmol)於二(5mL)中的混合物用N2脫氣。添加Pd(OAc)2(5mg；24μmol)和XantPhos(14mg；0.024mmol)並且將反應混合物用N2吹掃。將混合物在100℃下加熱20h。將鹽水和EtOAc添加至反應混合物，將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥並在真空中蒸發。將殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResolv®，流動相梯度：從庚烷/EtOAc90/10至60/40)進行純化，收集純的級分並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由反相(固定相：YMC-actus Triart® C18 10μm 30*150mm，流動相：梯度從35% aq.NH4HCO3 0.2%，65% MeCN至0% aq.NH4HCO3 0.2%，100% MeCN)進行純化以給出黃色油狀物，將其吸收入MTBE(約2mL)中。添加庚烷直至出現固體並將混合物在真空中蒸發然後在高真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物94(56mg，39%)。
化合物95：
(7-環丙基-2-(4-((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
在密封的管中，將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](250mg，0.475mmol)、NaO t Bu(160mg，1.66mmol)和順式-吡咯啶-3,4-二醇鹽酸鹽[186393-21-5](99mg，0.712mmol)於THF(5.6mL)中的混合物用N2脫氣10min。添加DavePhos(19mg，0.048mmol)和Pd2dba3(43mg，0.048mmol)並且將反應混合物用N2吹掃。使用具有輸出功率範圍從0至400W的一個單模微波(Biotage Initiator® EXP 60)將混合物在100℃下加熱1h。添加水和EtOAc。將水層用EtOAc萃取(兩次)，將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，24g GraceResolv®，流動相梯度：從DCM/Isopropanol 99/1至88/12)進行純化，收集含有產物的級分並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(Celite®)，流動相梯度0.2% aq.NH4HCO3/MeCN從65：35至25：75)進行純化。將含有產物的級分蒸發，然後吸收入EtOAc中並再次蒸發三次以給出90mg的固體，將其用MTBE吸收並在50℃下攪拌24h。將懸浮液冷卻至rt，經玻璃料過濾並用MTBE(2 x 2mL)洗滌。將固體在真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物95(60mg，24%)。
化合物96：
(7-環丙基-2-(2-氟-4-((反式)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](200mg，0.38mmol)、反式-4-甲氧基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽(70mg，0.46mmol)和Cs2CO3(371mg，1.14mmol)的混合物填充在密封的管中，並用N2吹掃。添加二 (7.9mL，93mmol)並將混合物用N2脫氣，然後添加Pd(OAc)2(8.5mg，0.038mmol)和XantPhos(22mg，0.038mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌並加熱18h。將水和EtOAc添加至反應混合物。分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中蒸發。將殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，24g GraceResolv®，流動相梯度：從庚烷75%、EtOAc 25%至庚烷0%、EtOAc 100%)進行純化以給出250mg的白色膠狀物。將產物藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，流動相梯度0.2% aq.NH4HCO3/MeCN從60：40至10：90)進行純化。將含有產物的級分在真空下蒸發並將殘餘物吸收入Et2O中並在真空下蒸發三次並將樣品在真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物96(110mg，53%)。
化合物97的合成：
4,4-二氟-3S-羥基吡咯啶鹽酸鹽
使用如在J.Org.Chem.[有機化學雜誌]2016,81,4359-4363中描述的3R鏡像異構物的相同程序合成4,4-二氟-3S-羥基吡咯啶鹽酸鹽。
化合物97：
(7-環丙基-2-(4-((S)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](149mg，0.295mmol)、4,4-二氟-3S-羥基吡咯啶鹽酸鹽(47mg，0.295mmol)和Cs2CO3(480mg，1.47mmol)的混合物填充在密封的管中，並用N2吹掃。添加二 (6.0mL)並將混合物用N2脫氣，然後添加Pd(OAc)2(6.6mg，0.030mmol)和XantPhos(17mg，0.030mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌並加熱18h。將反應混合物傾倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發直至乾燥。將殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，GraceResolv® 24g，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 80/20至0/100)進行純化。將含有產物的級分在真空下蒸發。將殘餘物用Et2O吸收並蒸發至乾燥(3次)以給出黃色固體，將其用Et2O吸收並將懸浮液過濾並在高真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物97(65mg，40%)。
化合物98的合成：
中間體J2：
(2-(4-((3aR,4R,6aS)-4-(((三級-丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氫-5H-[1,3]二氧[4,5-c]吡咯-5-基)-2-氟苯基)-7-環丙基哆唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](200mg，0.396mmol)、[153172-31-7](0.171g，0.594mmol)和Cs2CO3(387mg，1.19mmol)的混合物填充在密封的管中，並用N2吹掃。添加二(8.2mL)並將混合物用N2脫氣，然後添加Pd(OAc)2(8.8mg，0.040mmol)和XantPhos(23mg，0.040mmol)。將反應混合物用N2吹掃然後在100℃下攪拌並加熱18h。將反應混合物傾倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發直至乾燥。將殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，GraceResolv® 24g，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 99/1至30/70)進行純化。將含有產物的級分在真空下蒸發以給出中間體J2(230mg，70%的純度，57%)。
中間體J3：
(7-環丙基-2-(2-氟-4-((3aR,4R,6aS)-4-(羥基甲基)-2,2-二甲基四氫-5H-[1,3]二氧[4,5-c]吡咯-5-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
在rt下，將於THF(238μL，0.238mmol)中的1M TBAF逐滴添加至中間體J2(230mg，0.226mmol，70%的純度)於THF(4.2mL)中的攪拌溶液中。將混合物在rt下攪拌1h。然後，將混合物用飽和aqNaCl和水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層分離，用飽和aqNaCl洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，12g GraceResolv®，乾法載入(Celite®)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 80/20至20/80)進行純化以給出呈白色固體的中間體J3。(135mg，定量)。
化合物98：
(7-環丙基-2-(4-((2R,3R,4S)-3,4-二羥基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將中間體J3(135mg，0.226mmol)、AcOH(2.1mL，36mmol)於THF(0.8mL)和H2O(0.8mL)中的混合物在rt下攪拌18h，然後在50℃下攪拌18h。添加水和EtOAc。將水層用EtOAc萃取(兩次)，將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，在真空中濃縮並與EtOAc共蒸發(3次)。將殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，24g GraceResolv®，流動相梯度：從DCM/ i PrOH 99/1至84/16)進行純化。將含有產物的級分蒸發並將殘餘物吸收入MeCN中並在真空下蒸發三 次。然後將其吸收入MeCN中，將懸浮液過濾並在高真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物98(54mg，43%)。
化合物99：
(7-環丙基-2-(2-氟-4-((反式)-3-羥基-4-甲基吡咯啶-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](300mg；0.594mmol)、反式-4-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(82mg；0.594mmol)和K2CO3(287mg；2.08mmol)的混合物填充在密封的管中，並用N2吹掃。添加THF(4mL)並將混合物用N2脫氣，然後添加DavePhos(23mg；59.4μmol)和Pd2(dba)3(54mg；59.4μmol)。將反應混合物用N2吹掃然後在90℃下攪拌並加熱18h。添加水和EtOAc。將水層用EtOAc萃取(兩次)，將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，在真空中濃縮並藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，24g GraceResolv®，流動相梯度：從DCM/MeOH 100：0至90：10)純化。收集含有產物的級分並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，流動相梯度0.2% aq.NH4HCO3/MeCN從50：50至0：100)進行純化。將含有產物的級分用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，蒸發以給出163mg的黃色泡沫，將其用EtOAc和庚烷沈澱，過濾並乾燥以給出呈黃色固體的化合物99(105mg，34%)。
化合物100：
(7-環丙基-2-(4-((3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
在密封的管中，將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](300mg；0.59mmol)、3R,4R-吡咯啶二醇(85.7mg；0.83mmol)和K2CO3(287mg；2.08mmmol)於THF(7mL)中的混合物用N2脫氣10min。添加DavePhos(23.4mg；59.4μmol)和Pd2(dba)3(54.4mg；59.4μmol)並且將反應混合物用N2吹掃。將混合物在80℃下加熱20h。將水和EtOAc添加至混合物並進行萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發並藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，50g Merck，流動相梯度：從DCM/ i PrOH 100/0至90/10)純化以給出145mg的黃色油狀物。將該級分吸收入MeOH中(3次)並蒸發，然後將殘餘物在 i PrOAc中共蒸發(3次)以給出呈黃色固體的化合物100(135mg，43%)。
化合物101：
(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)吡咯啶-3-硫代醯胺
將化合物36(118mg；0.22mmol)、勞氏試劑(53mg；0.13mmol)和DCM(1mL)的混合物在rt下攪拌2h。將混合物藉由快速層析(不規則SiOH 15-40μm，40g GraceResolv®，流動相梯度，庚烷/EtOAc從90/10至30/70)直接純化。將含有產物的級分蒸發並與EtOH 共蒸發。將固體在真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物101(73mg，60%)。
化合物102：
(7-環丙基-2-(4-((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
在N2下，將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](6.8g，13.5mmol)、3S,4S-吡咯啶二醇(1.9g，18.8mmol)和K2CO3(6.5g，47.1mmol)於THF(125mL)中的混合物用N2脫氣10min。添加DavePhos(530mg，1.35mmol)和Pd2dba3(1.2g，1.35mmol)並且將反應混合物用N2吹掃。將混合物在回流下(80℃)加熱16h。添加水和EtOAc。將水層用EtOAc萃取(兩次)，將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，在真空中濃縮並藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，330g GraceResolv®，流動相梯度：從DCM/MeOH 100/0至90/10)純化。將含有產物的級分收集並蒸發至乾燥。將於THF(100mL)中的殘餘物和SiliaMetS®硫醇(1.2g；1.61mmol)在rt下攪拌3h，然後經Celite®過濾並將濾液蒸發至乾燥以給出4.8g的黃色泡沫。將固體懸浮於EtOAc(總計約210mL)中並在回流下加熱直至完全溶解。然後停止熱源(在結晶過程期間將燒瓶置於油浴中伴隨輕輕攪拌允許緩慢冷卻)持續42h。將懸浮液冷卻至rt，經玻璃料過濾，用冷的EtOAc洗滌。將固體在真空下乾燥以給出2.75g的第一批的呈黃色固體的化合物102。蒸發濾液，將殘餘物懸浮於EtOAc(總計約60mL)中並在回流下加熱直至完全溶解(油浴90℃)。然後停止熱源(在結晶過程期間將燒瓶置於油浴中伴隨輕輕攪拌允許緩慢冷卻)持續42h。將懸浮液冷卻至 rt，經玻璃料過濾，用冷卻的EtOAc洗滌。將固體在50℃下在真空下乾燥2h以給出0.944g的第二批的呈黃色固體的化合物102。將這兩批和22mL的EtOAc在rt下攪拌24h。將懸浮液經玻璃料過濾，用冷的EtOAc洗滌。將固體在真空下乾燥以給出呈黃色固體的化合物102(3.27g，46%)。
化合物103和104的合成：
中間體J4：
(R)-(7-環丙基-2-(2-氟-4-(3-亞甲基吡咯啶-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](325mg；0.644mmol)、Cs2CO3(1.05g；3.22mmol)和3-亞甲基吡咯啶TFA(294mg；0.644 mmol)的混合物填充在密封的管中，並用N2吹掃。添加二(6ml)並將混合物用N2脫氣，然後添加Pd2dba3(29.5mg；0.0322mmol)和X-Phos(46mg；0.096mmol)。將反應混合物用N2吹掃然後在90℃下攪拌並加熱18h。添加水和EtOAc，分離各層。將水層用EtOAc萃取(兩次)，將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾，在真空中濃縮並藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，40g GraceResolv®，流動相梯度：庚烷/EtOAc：從90/10至60/40)純化以給出呈黃色固體的中間體J4(259mg，70%)。
中間體J5：
(7-環丙基-2-(2-氟-4-(3-羥基-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將於 t BuOH(0.263ml；0.0201mmol)中的NMO(141mg；1.20mmol)和OsO4 2.5%添加至J4(234mg；0.401mmol)於丙酮(2ml)和H2O(0.2ml)的混合物中的溶液中。將反應混合物在rt下攪拌3.5h。將反應混合物用10% Na2S2O3的水溶液淬滅並將所得的混合物在rt下攪拌30min。添加DCM並分離各層。將水層用DCM/MeOH(90/10)混合物萃取(3次)。將由基層合併，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g GraceResov®，流動相梯度：DCM/MeOH：從99/1至95/5)進行純化。將含有產物的級分合併並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由製備型LC(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，流動相梯度0.2% aq.NH4HCO3/MeCN從65：35至25：75)進行純化以給出128mg的黃色固體。將該固體藉由製備型LC(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，流動相梯度0.2% aq.NH4HCO3/MeCN從65：35至25：75)再次進行純化，將含有產物的 級分用水擴展並冷凍-乾燥以給出黃色固體。將固體和SiliaMetS®硫醇(30mg；0.0401mmol)於THF(3mL)在rt下攪拌18h，然後經PTFE過濾並將濾液蒸發至乾燥以給出呈黃色固體的中間體J5(80mg，37%)。
化合物103 & 104：
將J5經由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AS-H 5μm 250*20mm，流動相：75% CO2，25% EtOH(0.3% i PrNH2))進行分離，將含有產物的級分蒸發至乾燥然後用MeCN稀釋，用水擴展並冷凍-乾燥以給出28mg的呈黃色固體的具有(-)比旋光度的化合物103和28mg的呈黃色固體的具有(+)比旋光度的化合物104。
化合物105的合成：
中間體J6：甲基2-(烯丙氧基)-4-溴-6-氟苯甲酸酯
將甲基4-溴-2-氟-6-羥基苯甲酸酯[1193162-18-3](5g；20.1mmol)、烯丙基碘化物(5.5mL；60.2mmol)和K2CO3(8.76g；63.3mmol)於DMF(80mL)中的混合物在60℃下攪拌18h。添加EtOAc和水，並進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發並藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，220g GraceResolv®，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至85/15)純化以給出呈白色固體的中間體J6(5.55g，96%)。
中間體J7：3-(2-(烯丙氧基)-4-溴-6-氟苯基)-3-側氧基丙腈
在N2下，在-78℃下將於己烷(57mL；91.9mmol)中的 n BuLi 1.6M添加至THF(100mL)然後逐滴添加MeCN的溶液(4.78mL；91.6mmol)。將所得的漿液在-78℃下攪拌1h，然後添加中間體J6(13.4g；46.4mmol)於THF(150mL)中的溶液。30min後，在-78℃下，將反 應混合物升溫至-45℃並且允許攪拌1h。將該反應用HCl 1N進行淬滅並且然後用EtOAc萃取。將有機層分離，用水然後鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發以給出呈橙色油狀物的中間體J7(14.4g，定量)。
中間體J8：3-(2-(烯丙氧基)-4-溴-6-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
將中間體J7(14.4g；48.3mmol)和水合肼(80%的純度)(2.95mL；48.3mmol)於EtOH(192mL)中的混合物在80℃下攪拌18h。將混合物蒸發以給出呈黃色固體的中間體J8(14.4g，96%)。
中間體J9：甲基2-(2-(烯丙氧基)-4-溴-6-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸酯
將J8(14.4g；46.1mmol)和甲基4-環丙基-2,4-二側氧基丁酸酯[167408-67-5](8.26g；46.1mmol)於EtOH(200mL)的混合物在80℃下攪拌3h。將混合物冷卻至rt並形成沈澱物。將沈澱物過濾並在玻璃料上乾燥以給出呈黃色固體的中間體J9(7.96g，38%)。
中間體J10：
(R)-(2-(2-(烯丙氧基)-4-溴-6-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將J9(7.96g；17.8mmol)、LiOH‧H2O(4.12g；98.1mmol)、THF(80mL)和H2O(23mL)的混合物在rt下攪拌2天。將EtOAc和10% aq.KHSO4添加至混合物並進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發以給出呈黃色固體的6.57g的酸中間體。將於DCM(77mL)中的酸(6.57g；15.2mmol)、1R-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(2.59g；17.6mmol)和DiPEA(13mL；76mmol)在0℃下攪拌。在0℃下，緩慢添加T3P(22.6mL；37.9mmol)(5min.)。將混合物在0℃下攪拌10min然後在rt下攪拌3h。添加水和EtOAc。進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發以給出呈棕色泡沫的中間體J10(9.0g，定量)。
中間體J11：
(R)-(2-(4-溴-2-氟-6-羥基苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將J10(5g；8.91mmol)、威爾金森催化劑(824mg；0.89mmol)、DBU(1.33mL；8.91mmol)和EtOH(60mL)的混合物在rt下攪拌18h。將混合物蒸發並藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，GraceResolv® 220g，乾法載入(Celite®)，流動相：庚烷/EtOAc從100：0至70：30)純化以給出2g的呈棕色固體的中間體J11和2種不純的級分 (3g和2.4g)。將第一種不純的級分(3g)藉由反相LC(固定相：球形C18 25μm，300g YMC-ODS-25，乾法載入(C18)，流動相：梯度：0.2% aq.NH4HCO3/MeCN，從50：50至0：100)進行純化。將含有產物的級分合併，將MeCN在真空中蒸發，添加水和EtOAc並進行萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以給出700mg的呈棕色油狀物的中間體J11。將第二種不純的級分(2.4g)藉由反相LC(固定相：球形C18 25μm，300g YMC-ODS-25，乾法載入(C18)，流動相：梯度：0.2% aq.NH4HCO3/MeCN，從50：50至0：100)進行純化。將含有產物的級分合併，將MeCN在真空中蒸發，添加水和EtOAc並進行萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以給出1g的呈棕色泡沫的中間體J11(總產量80%，3.7g)。
中間體J12：
(R)-(2-(4-溴-2-氟-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將J11(2,7g；5.18mmol)和NaH 60%於礦物油(311mg；7.77mmol)中於DMF(20mL)中的混合物在0℃下攪拌15min。在0℃下，在N2下，緩慢添加SEMCl(1.83mL；l0.4mmol)。將混合物在rt下攪拌4h。用EtOAc和水進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發並藉由製備型LC(不規則SiOH,15-40μm,120g GraceResolv®，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至70/30)純化以給出呈無色油狀物的中間體J12(2.3g，68%)。
中間體J13：
甲基(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲氧基)苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用J12(800mg；1.23mmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽(238mg；1.44mmol)、Cs2CO3(1.17g；3.59mmol)和二(13mL)填充並用N2吹掃。添加XantPhos(69mg；0.12mmol)並將混合物再次用N2吹掃，然後添加Pd(OAc)2(27mg；0.12mmol)。將反應混合物用N2吹掃並在100℃下加熱17h。將混合物通過Celite®墊過濾，添加水和EtOAc並進行萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發並藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，24g GraceResolv®，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至50/50)純化以給出呈黃色泡沫的中間體J13(578mg，67%)。
中間體J14：
甲基(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
將J13(2.5g；3.57mmol)、AcOH(30mL)、THF(10mL)和H2O(10mL)的混合物在rt下攪拌18h。添加AqNaHCO3和EtOAc並進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發並藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，220g GraceResolv®，流動相梯 度：從庚烷/EtOAc 100/0至50/50)純化以給出呈黃色固體的中間體J14(1.56g，77%)。
中間體J15
(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-3-甲酸
將J14(600mg；1.05mmol)、LiOH‧H2O(243mg；5.80mmol)、THF(5mL)和H2O(1mL)的混合物在rt下攪拌18h。添加EtOAc和10% aq.KHSO4添加至混合物並進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並蒸發以給出呈黃色固體的中間體J15(550mg，94%)。
化合物105：
(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將J15(250mg；0.45mmol)、氯化銨(48mg；0.90mmol)、EDCI(140mg；0.90mmol)和HOBt‧H2O(138mg；0.90mmol)於DMF(8mL)中的混合物在0℃下攪拌。在0℃下，緩慢添加DiPEA(0.39mL；2.25mmol)。將混合物在rt下攪拌18h。將EtOAc和鹽水添加至混合物並進行萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發並藉由反相LC(固定相：球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，乾法載入(C18)，流動相：梯度：0.2% aq.NH4HCO3/MeCN，從65：35 至25：75)進行純化。蒸發MeCN，添加EtOAc並進行萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發並與EtOAc共蒸發3次，以給出呈黃色固體的化合物105(140mg，56%)。
化合物106的合成：
中間體J16：
(R)-(2-(4-溴-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-6-氟苯基)-7-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
將J11(226mg；0.43mmol)、(2-溴乙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(93μL；0.43mmol)和K2CO3(189mg；1.37mmol)於DMF(5mL)中的混合物在60℃下攪拌18h。添加EtOAc和水並進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發並藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，120g GraceResolv®，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至70/30)純化以給出呈無色油狀物的中間體J16(243mg，82%)。
中間體J17：
甲基(S)-1-(3-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-(7-環丙基-5-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-5-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸酯
將密封的管用J16(243mg；0.36mmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸鹽(59mg；0.36mmol)、Cs2CO3(349mg；1.1mmol)於二(4mL)中的溶液填充並用N2吹掃。添加XantPhos(21mg；0.036mmol)和Pd(OAc)2(8mg；0.036mmol)並將混合物再次用N2吹掃。將混合物在100℃下攪拌18h。將EtOAc和水添加至混合物。進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)蒸發並藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g GraceResolv®，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至40/60)純化以給出呈黃色泡沫的中間體J17(188mg，72%)。
化合物106：
(S)-1-(4-(7-環丙基-5-((R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-3-氟-5-(2-羥基乙氧基)苯基)吡咯啶-3-甲醯胺
將LiOH‧H2O(58mg；1.4mmol)添加至J16(188mg；0.26mmol)於THF(7mL)和H2O(3mL)中的溶液並且將反應混合物在rt下攪拌18h。添加10% KHSO4的水溶液直至pH=6並將水層用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發以給出190mg的黃色固體。向該固體添加於DMF(4mL)中的NH4Cl(28mg；0.52mmol)、EDCI‧HCl(80mg；0.418mmol)和HOBt‧H2O(79mg；0.52mmol)。然後在0℃下緩慢添加DIPEA(222μL；1.3mmol)並將混合物在rt下攪拌18h。添加鹽水和EtOAc並進行萃取。將有機層用鹽水洗滌(3x)，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發以給出182mg的黃色固體。添加於THF(0.255mL；0.255mmol)和THF(2mL)的TBAF 1M並將混合物在rt下攪拌18h。添加鹽水和EtOAc並進行萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，蒸發並藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25，流動相梯度：0.2% aq.NH4HCO3/MeCN從95：05至30：70)純化。將含有產物的級分濃縮，添加EtOAc並進行萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發以給出呈黃色固體的化合物106(82mg，54%)。
化合物107：
(7-環丙基-2-(2-氟-4-(順式-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((R)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮
在密封的管中，將(1R)-2-[2-(4-溴-2-氟苯基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基]-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉[2035421-61-3](200mg；0.396mmol)、順式-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽[1434142-02-5](79mg；0.56mmol)和K2CO3(219mg；1.58mmol)於THF(4.7mL)中的混合物用N2脫氣10min。添加DavePhos(16mg；0.040mmol)和Pd2dba3(36mg；0.040mmol)並且將反應混合物用N2吹掃。將混合物 在80℃下加熱20h。添加水和EtOAc並進行萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，12g GraceResolv®，流動相梯度：從DCM/MeOH 100/00至97/3)進行純化。將含有產物的級分合併並蒸發至乾燥。將殘餘物藉由反相(固定相：YMC-actus Triart® C18 10μm 30*150mm，流動相：梯度從40% aq.NH4HCO3 0.2%，60% MeCN至10% aq.NH4HCO3 0.2%，90% MeCN)純化以給出102mg的黃色膠質，將其吸收入EtOAc和庚烷的混合物中，在真空中蒸發以給出100mg的黃色泡沫。將固體藉由反相(固定相：YMC-actus Triart® C18 10μm 30*150mm，流動相：梯度從40% aq.NH4HCO3 0.2%，60% MeCN至10% aq.NH4HCO3 0.2%，90% MeCN)進行純化。將含有產物的級分收集並蒸發。將殘餘物吸收入MeCN中(2mL)用水(10mL)擴展並冷凍-乾燥以給出呈黃色蓬鬆固體的化合物107(39mg，19%)。
C.化合物鑒定
1 H-NMR
將1H NMR光譜記錄在Bruker Avance DRX 400光譜儀上(該Bruker Avance DRX 400光譜儀使用內部氘鎖，並配備有具有z梯度的反向雙重共振(1H、13C、SEI)探頭，並且針對質子在400MHz下工作，並且針對碳在100MHz下工作)並記錄在Bruker Avance 500MHz光譜儀上(該Bruker Avance 500MHz光譜儀配備有具有z梯度的Bruker 5mm BBFO探頭，並且針對質子在500MHz下工作，並且針對碳在125MHz下工作)。
除非另有說明，NMR光譜在環境溫度下記錄。
數據包告如下：化學位移以相對於用作內部標準的TMS(δ=0ppm)的百萬分之一(ppm)報告，整合，多重性(s=單峰、d=二重峰、t=三重峰、q=四重峰、quin=五重峰、sex=六重峰、m=多重峰、b=寬峰，或該等的組合)，以赫茲(Hz)計的耦合常數(s)J。
化合物1
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(t,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.10-7.25(m,3H),6.94-6.98(m,1H),6.82(br s,1H),6.53-6.61(m,2H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(dd,J=13.9,4.1Hz,1H),3.55-3.70(m,3H),3.34-3.53(m,3H),2.83-3.07(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.34-2.46(m,1H),2.22-2.34(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(t,J=8.7Hz,1H),7.10-7.25(m,3H),7.07(br d,J=7.6Hz,1H),6.94-6.98(m,1H),6.78(s,1H),6.53-6.61(m,2H),4.96(q,J=6.8Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),3.55-3.70(m,3H),3.34-3.53(m,2H),3.22-3.30(m,1H),2.83-3.07(m,3H),2.34-2.46(m,1H),2.22-2.34(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
化合物2
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 16.31(br s,1H),8.02(t,J=8.8Hz,1H),7.32(br d,J=7.1Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),6.92-6.97(m,1H),6.81(s,1H),6.58(br d,J=9.1Hz,1H),6.51(dd,J=14.7,1.5Hz,1H),5.58(q,J=6.7Hz,1H),3.97(quin,J=7.2Hz,1H),3.77-3.87(m,2H),3.60(dd,J=9.9,6.8Hz,1H),3.42-3.54(m,3H),2.85-3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.44-2.57(m,1H部分被DMSO峰遮蔽)，2.25-2.35(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 16.31(br s,1H),8.02(t,J=8.8Hz,1H),7.06-7.26(m,4H),6.92-6.97(m,1H),6.77(s,1H),6.58(br d,J=9.1Hz,1H),6.51(dd,J=14.7,1.5Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br d,J=12.1Hz,1H),3.97(quin,J=7.2Hz,1H),3.77-3.87(m,1H),3.60(dd, J=9.9,6.8Hz,1H),3.42-3.54(m,3H),2.85-3.06(m,3H),2.44-2.57(m,1H部分被DMSO峰遮蔽)，2.25-2.35(m,1H),1.55(d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
化合物3
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 16.34(br s,1H),8.03(t,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.05-7.26(m,3H),6.91-6.97(m,1H),6.81(s,1H),6.58(br d,J=8.6Hz,1H),6.51(dd,J=14.7,2.0Hz,1H),5.58(q,J=6.9Hz,1H),3.98(quin,J=7.2Hz,1H),3.77-3.88(m,2H),3.60(dd,J=9.6,6.6Hz,1H),3.41-3.55(m,3H),2.85-3.07(m,2H),2.71(br d,J=15.7Hz,1H),2.39-2.50(m,1H被溶劑峰遮蔽)，2.23-2.36(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 16.34(br s,1H),8.03(t,J=8.6Hz,1H),7.05-7.26(m,4H),6.91-6.97(m,1H),6.77(s,1H),6.58(br d,J=8.6Hz,1H),6.51(dd,J=14.7,2.0Hz,1H),4.96(q,J=6.9Hz,1H),4.50-4.59(m,1H),3.98(quin,J=7.2Hz,1H),3.77-3.88(m,1H),3.60(dd,J=9.6,6.6Hz,1H),3.41-3.55(m,2H),3.21-3.28(m,1H),2.85-3.07(m,3H),2.39-2.50(m,1H被溶劑峰遮蔽)，2.23-2.36(m,1H),1.55(d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。
化合物4
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.43(br s,1H),8.03(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.92-6.98(m,1H),6.81(s,1H),6.56(br d,J=8.8Hz,1H),6.48(br dd,J=14.5,1.6Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.64-3.71(m,1H),3.60(quin,J=7.1Hz,1H),3.38-3.56(m,4H),2.83-3.06(m,2H),2.62-2.74(m,1H),2.34-2.44(m,1H),2.19-2.27(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.43(br s,1H),8.03(t,J=8.8Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.92-6.98(m,1H),6.78(s,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),6.56(br d,J=8.8Hz,1H),6.48(br dd,J=14.5,1.6Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),3.64-3.71(m,1H),3.60(quin,J=7.1Hz,1H),3.38-3.56(m,3H),3.23-3.29(m,1H),2.83-3.06(m,3H),2.34-2.44(m,1H),2.19-2.27(m,1H),1.56(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
化合物5
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=7.1Hz,1H),7.05-7.26(m,3H),6.90-6.96(m,1H),6.81(s,1H),6.53(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.45(dd,J=13.9,1.5Hz,1H),5.58(q,J=6.7Hz,1H),4.61(d,J=6.1Hz,2H),4.54(d,J=6.1Hz,2H),3.81(br dd,J=14.2,4.04Hz,1H),3.59(s,2H),3.41-3.50(m,1H),3.29-3.37(m,2H部分被H2O峰遮蔽)，2.85-3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.29(t,J=6.8Hz,2H),1.51(d,J=7.1Hz,3H),1.29-1.38(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.05-7.26(m,4H),6.90-6.96(m,1H),6.77(s,1H),6.53(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),6.45(dd,J=13.9,1.5Hz,1H),4.93(q,J=6.1Hz,1H),4.61(d,J=6.1Hz,2H),4.54(d,J=6.1Hz,2H),4.50-4.58(m,1H),3.59(s,2H),3.29-3.37(m,2H部分被H2O峰遮蔽)，3.21-3.29(m,1H),2.85-3.06(m,3H),2.29(t,J=6.8Hz,2H),1.54(d,J=7.1Hz,3H),1.29-1.38(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
化合物6
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(t,J=8.8Hz,1H)7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.92-6.96(m,1H),6.81(s,1H),6.52(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),6.46(dd,J=14.7,1.5Hz,1H),5.58(q,J=6.4Hz,1H), 4.26(q,J=13.1Hz,4H),3.77-3.84(m,1H),3.60(s,2H),3.38-3.50(m,3H),2.84-3.05(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.28-2.33(m,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.29-1.21(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(t,J=8.8Hz,1H),7.06-7.25(m,4H)6.92-6.96(m,1H),6.77(s,1H),6.52(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),6.45(dd,J=14.7,1.5Hz,1H),4.95(q,J=7.1Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),4.26(q,J=13.1Hz,4H),3.60(s,2H),3.38-3.50(m,2H),3.22-3.30(m,1H),2.84-3.05(m,3H),2.28-2.33(m,2H),1.54(d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.29-1.21(m,2H)。
化合物7
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.19(br d,J=6.6Hz,1H),8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),6.91-6.96(m,1H),6.80(s,1H),6.52(br d,J=9.1Hz,1H),6.46(br d,J=14.7Hz,1H),5.58(q,J=7.1Hz,1H),4.34-4.42(m,1H),3.77-3.85(m,1H),3.55(br dd,J=10.1,6.1Hz,1H),3.34-3.50(m,3H),3.14(br dd,J=10.1,3.5Hz,1H),2.85-3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.13-2.24(m,1H),1.86-1.96(m,1H),1.82(s,3H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.19-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.19(br d,J=6.6Hz,1H),8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.91-6.96(m,1H),6.77(s,1H),6.52(br d,J=9.1Hz,1H),6.46(br d,J=14.7Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),4.34-4.42(m,1H),3.55(br dd,J=10.1,6.1Hz,1H),3.34-3.50(m,2H),3.21-3.30(m,1H),3.14(br dd,J=10.1,3.5Hz,1H),2.85-3.06(m,3H),2.13-2.24(m,1H),1.86-1.96(m,1H),1.83(s,3H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.19-1.30(m,2H)。
化合物8
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.19(d,J=6.9Hz,1H),8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.10-7.21(m,2H),6.94(d,J=3.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.53(br d,J=8.8Hz,1H),6.46(dd,J=14.5,1.9Hz,1H),5.59(q,J=6.8Hz,1H),4.35-4.42(m,1H),3.81(br dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.56(dd,J=9.9,6.5Hz,1H),3.33-3.50(m,3H),3.14(dd,J=10.1,4.1Hz,1H),2.85-3.05(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.15-2.23(m,1H),1.88-1.95(m,1H),1.82(s,3H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.19(d,J=6.9Hz,1H),8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.10-7.21(m,3H),7.06-7.09(m,1H),6.93(d,J=3.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.53(br d,J=8.8Hz,1H),6.46(dd,J=14.5,1.9Hz,1H),4.96(q,J=6.5Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),4.35-4.42(m,1H),3.56(dd,J=9.9,6.5Hz,1H),3.33-3.50(m,2H),3.23-3.30(m,1H),3.14(dd,J=10.1,4.1Hz,1H),2.85-3.05(m,3H),2.15-2.23(m,1H),1.88-1.95(m,1H),1.82(s,3H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物9
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=9.1Hz,1H),7.55(br d,J=6.1Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),6.90-6.96(m,1H),6.80(s,1H),6.51(br d,J=8.6Hz,1H),6.44(br d,J=14.7Hz,1H),5.58(q,J=6.9Hz,1H),4.16-4.25(m,1H),3.81(br dd,J=12.9,2.8Hz,1H),3.51-3.60(m,1H),3.55(s,3H),3.34-3.51(m,3H),3.16(br dd,J=9.6,4.6Hz,1H),2.85-3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.14-2.25(m,1H),1.87-2.02(m,1H),1.50(d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=9.1Hz,1H),7.55(br d,J=6.1Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.90-6.96(m,1H),6.77(s,1H),6.51(br d,J=8.6Hz,1H),6.44(br d,J=14.7Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br d,J=12.6Hz,1H),4.16-4.25(m,1H),3.55(s,3H),3.34-3.51(m,3H),3.21-3.29(m,1H),3.16(br dd,J=9.6,4.6Hz,1H),2.85-3.06(m,3H),2.14-2.25(m,1H),1.87-2.02(m,1H),1.55(d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.38(m,2H)1.20-1.29(m,2H)。
化合物10
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.55(br d,J=6.1Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.26(m,3H),6.91-6.95(m,1H),6.80(s,1H),6.51(br d,J=9.1Hz,1H),6.45(dd,J=14.7,1.5Hz,1H),5.58(q,J=6.6Hz,1H),4.16-4.25(m,1H),3.81(br dd,J=12.9,3.8Hz,1H),3.52-3.59(m,4H),3.39-3.51(m,3H),3.13-3.20(m,1H),2.82-3.06(m,2H),2.71(br d,J=17.2Hz,1H),2.13-2.24(m,1H),1.88-1.99(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.29-1.37(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.55(br d,J=6.1Hz,1H),7.05-7.26(m,4H),6.91-6.95(m,1H),6.77(s,1H),6.51(br d,J=9.1Hz,1H),6.45(dd,J=14.7,1.5Hz,1H),4.96(q,J=7.1Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),4.16-4.25(m,1H),3.52-3.59(m,3H),3.39-3.51(m,2H),3.21-3.29(m,1H),3.13-3.20(m,1H),2.82-3.06(m,3H),2.67-2.76(m,1H),2.13-2.24(m,1H),1.88-1.99(m,1H),1.53(d,J=7.1Hz,3H),1.29-1.37(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。
化合物11
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.6Hz,1H),7.48(br d,J=7.1Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.05-7.25(m,3H),6.94(br s,1H),6.80 (br s,1H),6.53(br d,J=9.1Hz,1H),6.47(br d,J=14.2Hz,1H),5.54-5.62(m,1H),4.03-4.13(m,1H),3.76-3.85(m,1H),3.59-3.67(m,1H),3.39-3.52(m,2H),3.32-3.37(m,1H部分被H2O峰遮蔽)，3.17-3.24(m,1H),3.00(s,3H),2.82-2.98(m,2H),2.65-2.76(m,1H),2.23-2.32(m,1H),1.93-2.04(m,1H),1.47-1.54(m,3H),1.30-1.40(m,2H),1.20-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.6Hz,1H),7.48(br d,J=7.1Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.94(br s,1H),6.77(br s,1H),6.53(br d,J=9.1Hz,1H),6.47(br d,J=14.2Hz,1H),4.91-5.00(m,1H),4.51-4.58(m,1H),4.03-4.13(m,1H),3.59-3.67(m,1H),3.39-3.52(m,2H),3.24-3.28(m,1H),3.17-3.24(m,1H),3.00(s,3H),2.82-2.98(m,3H),2.23-2.32(m,1H),1.93-2.04(m,1H),1.58-1.53(m,3H),1.30-1.40(m,2H),1.20-1.30(m,2H)。
化合物12
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(t,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=6.6Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.91-6.96(m,1H),6.81(s,1H),6.53(br d,J=8.8Hz,1H),6.47(br d,J=14.8Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.05-4.13(m,1H),3.81(br dd,J=12.5,3.3Hz,1H),3.63(br dd,J=9.8,6.6Hz,1H),3.41-3.50(m,2H),3.33-3.36(m,1H),3.21(dd,J=9.9,5.5Hz,1H),3.01(s,3H),2.83-2.98(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.23-2.33(m,1H),1.93-2.03(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(t,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=6.6Hz,1H),7.06-7.25(m,4H),6.91-6.96(m,1H),6.77(s,1H),6.53(br d,J=8.8Hz,1H),6.47(br d,J=14.8Hz,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.52-4.59(m,1H),4.05-4.13(m,1H),3.63(br dd,J=9.8,6.6Hz,1H),3.41-3.50(m, 2H),3.24-3.30(m,1H),3.21(dd,J=9.9,5.5Hz,1H),3.02-3.06(m,1H),3.01(s,3H),2.83-2.98(m,2H),2.23-2.33(m,1H),1.93-2.03(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
化合物13
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.91-6.95(m,1H),6.80(s,1H),6.51(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),6.43(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),5.59(q,J=6.4Hz,1H),5.01(d,J=3.8Hz,1H),4.43(br s,1H),3.82(br dd,J=13.7,4.3Hz,1H),3.33-3.50(m,4H),3.16(br d,J=10.4Hz,1H),2.82-3.05(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.02-2.11(m,1H),1.89-1.96(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.06-7.25(m,4H),6.91-6.95(m,1H),6.76(s,1H),6.51(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),6.43(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),5.01(d,J=3.8Hz,1H),4.97(q,J=6.6Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),4.43(br s,1H),3.60(dt,J=12.1,6.1Hz,1H),3.33-3.50(m,2H),3.23-3.28(m,1H),3.16(br d,J=10.4Hz,1H),2.82-3.05(m,3H),2.02-2.11(m,1H),1.89-1.96(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
化合物14
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.32(br d,J=7.1Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),6.90-6.94(m,1H),6.80(s,1H),6.51(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),6.43(dd,J=14.4,1.3Hz,1H),5.58(q,J=6.6Hz,1H),5.02(d,J=3.5Hz,1H),4.42(br s,1H),3.77-3.85(m,1H),3.34-3.51(m,4H),3.16(br d,J=10.1Hz,1H),2.85-3.07(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.00-2.12(m,1H),1.88-1.97(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.21-1.37(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.90-6.94(m,1H),6.76(s,1H),6.51(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),6.43(dd,J=14.4,1.3Hz,1H),5.02(d,J=3.5Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),4.42(br s,1H),3.34-3.51(m,3H),3.22-3.29(m,1H),3.16(br d,J=10.1Hz,1H),2.85-3.07(m,3H),2.00-2.12(m,1H),1.88-1.97(m,1H),1.55(br d,J=7.1Hz,3H),1.21-1.37(m,4H)。
化合物15
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(br t,J=8.8Hz,1H),7.32(br d,J=8.1Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),6.91-6.96(m,1H),6.81(s,1H),6.54(br d,J=8.6Hz,1H),6.49(br d,J=15.2Hz,1H),5.54-5.62(m,1H),5.27(br s,1H),3.81(br d,J=14.2Hz,1H),3.60(br dd,J=10.9,4.3Hz,1H),3.30-3.51(m,5H，部分被H2O峰遮蔽)，2.85-3.07(m,2H),2.64-2.75(m,1H),2.55-2.62(m,3H),2.19-2.29(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.52(br d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(br t,J=8.8Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.91-6.96(m,1H),6.77(s,1H),6.54(br d,J=8.6Hz,1H),6.49(br d,J=15.2Hz,1H),5.27(br s,1H),4.92-5.00(m,1H),4.51-4.59(m,1H),3.60(br dd,J=10.9,4.3Hz,1H),3.30-3.51(m,3H部分被H2O峰遮蔽)，3.21-3.28(m,1H),2.85-3.07(m,3H),2.64-2.75(m,1H),2.55-2.62(m,3H),2.19-2.29(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.54(br d,J=7.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
化合物16
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.91-6.95(m,1H),6.81(s,1H),6.55(br d,J=9.6Hz,1H),6.48(br d,J=14.7Hz,1H),5.58(q,J=6.7Hz,1H),5.27 (br s,1H),3.81(br dd,J=14.2,3.5Hz,1H),3.61(br dd,J=11.1,4.6Hz,1H),3.34-3.51(m,4H),2.85-3.07(m,2H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.54-2.59(m,3H),2.19-2.30(m,1H),2.08-2.13(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.29-1.38(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.05-7.25(m,5H),6.91-6.95(m,1H),6.77(s,1H),6.55(br d,J=9.6Hz,1H),6.48(br d,J=14.7Hz,1H),5.27(br s,1H),4.91-5.00(m,1H),4.51-4.59(m,1H),3.61(br dd,J=11.1,4.6Hz,1H),3.34-3.51(m,2H),3.21-3.29(m,1H),2.85-3.07(m,3H),2.64-2.76(m,1H),2.54-2.59(m,3H),2.19-2.30(m,1H),2.08-2.13(m,1H),1.54(d,J=7.1Hz,3H),1.29-1.38(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。
化合物17
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(t,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=6.1Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),6.93-6.97(m,1H),6.81(s,1H),6.54-6.64(m,2H),5.58(q,J=7.1Hz,1H),4.10-4.18(m,1H),3.78-3.85(m,1H),3.70(d,J=7.1Hz,2H),3.36-3.56(m,3H),3.09(s,3H),2.82-3.06(m,2H),2.68-2.76(m,1H),2.39-2.46(m,2H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.20-1.38(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(t,J=8.3Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.93-6.97(m,1H),6.78(s,1H),6.54-6.64(m,2H),4.96(q,J=6.9Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),4.10-4.18(m,1H),3.70(d,J=7.1Hz,2H),3.36-3.56(m,2H),3.21-3.28(m,1H),3.09(s,3H),2.82-3.06(m,3H),2.39-2.46(m,2H),1.55(br d,J=7.1Hz,3H),1.20-1.38(m,4H)。
化合物18
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(t,J=8.6Hz,1H),7.32(br d,J=7.1Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),6.93-6.98(m,1H),6.82(s,1H),6.54-6.64(m,2H),5.58(q,J=7.1Hz,1H),4.14(quin,J=6.7Hz,1H),3.81(br dd,J=13.6,4.6Hz,1H),3.70(d,J=7.1Hz,2H),3.32-3.65(m,3H),3.09(s,3H),2.85-3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.38-2.46(m,2H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.39(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(t,J=8.6Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.93-6.98(m,1H),6.78(s,1H),6.54-6.64(m,2H),4.96(q,J=6.1Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),4.14(quin,J=6.7Hz,1H),3.70(d,J=7.1Hz,2H),3.32-3.65(m,2H),3.22-3.31(m,1H),3.09(s,3H),2.85-3.06(m,3H),2.38-2.46(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.39(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
化合物19
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.04-7.26(m,5H),6.93-6.97(m,1H),6.81(s,1H),6.57(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),6.51(dd,J=14.2,2.0Hz,1H),5.58(q,J=7.1Hz,1H),3.89-3.97(m,1H),3.77-3.85(m,1H),3.61-3.73(m,2H),3.37-3.54(m,3H),2.85-3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.35-2.43(m,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(t,J=8.8Hz,1H),7.04-7.26(m,6H),6.93-6.97(m,1H),6.78(s,1H),6.57(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),6.51(dd,J=14.2,2.0Hz,1H),4.97(q,J=7.1Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),3.89-3.97(m,1H),3.61-3.73(m,2H),3.37-3.54(m,2H),3.22-3.29(m,1H),2.85-3.06(m,3H),2.35-2.43(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
化合物20
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.78(br s,1H),7.96(t,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),6.99-7.20(m,3H),6.86-6.91(m,1H),6.75(s,1H),6.45-6.55(m,2H),5.52(q,J=6.9Hz,1H),4.30-4.38(m,1H),3.72-3.78(m,1H),3.58-3.71(m,2H),3.33-3.46(m,3H),2.78-3.01(m,2H),2.65(br d,J=16.2Hz,1H),2.29-2.39(m,2H部分被H2O峰遮蔽)，1.97(s,3H),1.45(d,J=6.6Hz,3H),1.23-1.32(m,2H),1.16-1.23(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.78(br s,1H),7.96(t,J=8.8Hz,1H),6.99-7.20(m,4H),6.86-6.91(m,1H),6.71(s,1H),6.45-6.55(m,2H),4.89(q,J=7.1Hz,1H),4.45-4.52(m,1H),4.30-4.38(m,1H),3.58-3.71(m,2H),3.33-3.46(m,2H),3.15-3.22(m,1H),2.78-3.01(m,3H),2.29-2.39(m,2H部分被H2O峰遮蔽)，1.97(s,3H),1.48(d,J=7.1Hz,3H),1.23-1.32(m,2H),1.16-1.23(m,2H)。
化合物21
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(t,J=8.8Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.26(m,4H),6.93-6.97(m,1H),6.81(s,1H),6.58(br d,J=8.65Hz,1H),6.53(br d,J=14.7Hz,1H),5.58(q,J=7.1Hz,1H),4.08-4.16(m,1H),3.81(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.34-3.73(m,5H),2.85-3.07(m,2H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.64(d,J=5.1Hz,3H),2.32-2.41(m,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.38(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(t,J=8.8Hz,1H),7.06-7.26(m,5H),6.93-6.97(m,1H),6.78(s,1H),6.58(br d,J=8.6Hz,1H)6.53(br d,J=14.7Hz,1H),4.96(q,J=6.1Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),4.08-4.16(m,1H),3.34-3.73(m,4H),3.21-3.31(m,1H),2.85-3.07(m,3H),2.64(d, J=5.1Hz,3H),2.32-2.41(m,2H),1.55(br d,J=7.1Hz,3H),1.21-1.38(m,4H)。
化合物22
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(br t,J=8.6Hz,1H),7.32(br d,J=7.1Hz,1H),7.05-7.26(m,3H),6.92-6.98(m,1H),6.81(s,1H),6.52-6.64(m,2H),5.58(q,J=6.2Hz,1H),4.23(quin,J=7.3Hz,1H),3.77-3.86(m,1H),3.71(br t,J=9.4Hz,1H),3.32-3.60(m,5H),2.90-3.07(m,1H),2.87(s,6H),2.68-2.76(m,1H),2.24-2.45(m,2H部分被DMSO峰遮蔽)，1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.38(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.02(br t,J=8.6Hz,1H),7.05-7.26(m,4H),6.92-6.98(m,1H),6.78(s,1H),6.52-6.64(m,2H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br d,J=10.1Hz,1H),4.23(quin,J=7.3Hz,1H),3.71(br t,J=9.4Hz,1H),3.32-3.60(m,4H),3.20-3.29(m,1H),2.90-3.07(m,2H),2.87(s,6H),2.24-2.45(m,2H部分被DMSO峰遮蔽)，1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.38(m,4H)。
化合物23
主要旋轉異構物(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.5Hz,1H),7.37(br s,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.75-6.95(m,3H),6.48(d,J=8.5Hz,1H),6.39(d,J=14.5Hz,1H),5.59(q,J=6.0Hz,1H),3.81(br dd,J=12.8,3.0Hz,1H),3.22-3.50(m,3H),3.12(br d,J=9.8Hz,1H),2.83-3.06(m,2H),2.67-2.75(m,2H),2.18-2.27(m,2H),1.95-2.03(m,1H),1.77-1.85(m,1H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.37(m,4H),1.14(s,3H)。
次要旋轉異構物(30%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.5Hz,1H),7.37(br s,1H),7.06-7.25(m,4H),6.75-6.95(m,3H),6.48(br d,J=8.5Hz,1H),6.39 (br d,J=14.5Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br d,J=10.7Hz,1H),3.22-3.50(m,3H),3.12(br d,J=9.8Hz,1H),2.83-3.06(m,2H),2.67-2.75(m,2H),2.18-2.27(m,2H),1.95-2.03(m,1H),1.77-1.85(m,1H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.37(m,4H),1.14(s,3H)。
化合物24
主要旋轉異構物(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.7Hz,1H),7.29-7.40(m,2H),7.06-7.25(m,3H),6.90-6.95(m,1H),6.74-6.87(m,2H),6.48(d,J=8.5Hz,1H),6.39(d,J=14.5Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=13.1,3.9Hz,1H),3.21-3.52(m,4H),3.12(br d,J=9.5Hz,1H),2.82-3.06(m,2H),2.67-2.76(m,1H),2.17-2.29(m,2H),1.95-2.05(m,1H),1.77-1.85(m,1H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.20-1.40(m,4H),1.14(s,3H)。
次要旋轉異構物(30%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.7Hz,1H),7.29-7.40(m,1H),7.06-7.25(m,4H),6.90-6.95(m,1H),6.74-6.87(m,2H),6.48(br d,J=8.5Hz,1H),6.39(br d,J=14.5Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br d,J=14.2Hz,1H),3.21-3.52(m,4H),3.12(br d,J=9.5Hz,1H),2.82-3.06(m,3H),2.17-2.29(m,2H),1.95-2.05(m,1H),1.77-1.85(m,1H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.20-1.40(m,4H),1.14(s,3H)。
化合物25
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.96-8.03(m,1H),7.34-7.40(m,2H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),6.76-6.86(m,2H),6.48(d,J=8.5Hz,1H),6.39(d,J=14.8Hz,1H),5.53(q,J=6.2Hz,1H),3.92(br dd,J=13.6,4.7Hz,1H),3.34-3.45(m,4H),3.12(br d,J=9.8Hz,1H),2.80-3.01(m,2H),2.75(br d,J=16.4Hz,1H),2.18-2.27(m,2H),1.96-2.03(m,1H),1.77-1.85(m,1H),1.46(br d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.22-1.29(m,2H),1.14(s,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.96-8.03(m,1H),7.34-7.40(m,1H),7.29(d,J=5.4Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),6.76-6.86(m,3H),6.48(d,J=8.5Hz,1H),6.39(d,J=14.8Hz,1H),4.90(q,J=6.9Hz,1H),4.70(br dd,J=12.3,4.1Hz,1H),3.34-3.45(m,3H),3.16-3.25(m,1H),3.12(br d,J=9.8Hz,1H),2.80-3.01(m,3H),2.18-2.27(m,2H),1.96-2.03(m,1H),1.77-1.85(m,1H),1.50(br d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.22-1.29(m,2H),1.14(s,3H)。
化合物26
主要旋轉異構物(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.95-8.03(m,1H),7.34-7.41(m,2H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),6.76-6.86(m,2H),6.48(d,J=8.8Hz,1H),6.39(d,J=14.2Hz,1H),5.53(q,J=6.3Hz,1H),3.93(dd,J=13.2,4.4Hz,1H),3.29-3.46(m,3H),3.16-3.26(m,1H),3.12(br d,J=9.8Hz,1H),2.81-3.00(m,2H),2.75(br d,J=15.1Hz,1H),2.18-2.27(m,2H),1.95-2.03(m,1H),1.76-1.85(m,1H),1.46(d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.39(m,4H),1.14(s,3H)。
次要旋轉異構物(30%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.95-8.03(m,1H),7.34-7.41(m,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),6.76-6.86(m,3H),6.48(d,J=8.8Hz,1H),6.39(d,J=14.2Hz,1H),4.90(q,J=6.6Hz,1H),4.70(dd,J=12.6,4.7Hz,1H),3.29-3.46(m,4H),3.12(br d,J=9.8Hz,1H),2.81-3.00(m,3H),2.18-2.27(m,2H),1.95-2.03(m,1H),1.76-1.85(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.39(m,4H),1.14(s,3H)。
化合物27
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.8Hz,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.25(m,4H),6.89-6.95(m,2H),6.80(s,1H),6.50(br d,J=8.5Hz,1H),6.42(br d,J=15.1Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81 (br dd,J=13.6,3.5Hz,1H),3.39-3.50(m,2H),3.21-3.31(m,2H),3.13(br t,J=9.6Hz,1H),2.83-3.07(m,2H),2.70(br d,J=21.1Hz,1H),2.54-2.62(m,1H),1.92-2.00(m,1H),1.75-1.86(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.29(m,2H),1.13(s,6H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.8Hz,1H),7.06-7.25(m,5H),6.89-6.95(m,2H),6.76(s,1H),6.50(br d,J=8.5Hz,1H),6.42(br d,J=15.1Hz,1H),4.96(q,J=6.5Hz,1H),4.55(br dd,J=12.9,3.2Hz,1H),3.39-3.50(m,2H),3.21-3.31(m,2H),3.13(br t,J=9.6Hz,1H),2.83-3.07(m,3H),2.54-2.62(m,1H),1.92-2.00(m,1H),1.75-1.86(m,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.29(m,2H),1.13(s,6H)。
化合物28
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.89-6.95(m,2H),6.80(s,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),6.42(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),5.58(q,J=6.5Hz,1H),3.81(br dd,J=13.6,4.1Hz,1H),3.40-3.51(m,2H),3.22-3.31(m,2H),3.13(t,J=9.6Hz,1H),2.86-3.05(m,2H),2.70(br d,J=20.8Hz,1H),2.55-2.63(m,1H),1.92-2.00(m,1H),1.75-1.85(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.21-1.29(m,2H),1.13(s,6H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.05-7.25(m,5H),6.89-6.95(m,2H),6.76(s,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),6.42(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),4.96(q,J=6.5Hz,1H),4.55(br dd,J=12.9,2.8Hz,1H),3.40-3.51(m,2H),3.22-3.31(m,2H),3.13(t,J=9.6Hz,1H),2.86-3.05(m,3H),2.55-2.63(m,1H),1.92-2.00(m,1H),1.75-1.85(m,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.21-1.29(m,2H),1.13(s,6H)。
化合物29
主要旋轉異構物(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),7.13(br s,1H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),6.89-6.95(m,2H),6.79-6.81(m,1H),6.50(br d,J=8.8Hz,1H),6.42(br d,J=14.8Hz,1H),5.53(q,J=6.8Hz,1H),3.92(br dd,J=13.7,4.6Hz,1H),3.38-3.45(m,2H),3.09-3.29(m,3H),2.90-3.01(m,2H),2.70(br d,J=17.0Hz,1H),2.55-2.62(m,1H),1.92-2.00(m,1H),1.75-1.85(m,1H),1.46(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.37(m,2H),1.21-1.29(m,2H),1.13(s,6H)。
次要旋轉異構物(30%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(t,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),7.13(br s,1H),6.89-6.95(m,2H),6.79-6.81(m,1H),6.77(s,1H),6.50(br d,J=8.8Hz,1H),6.42(br d,J=14.8Hz,1H),4.90(q,J=6.7Hz,1H),4.70(br dd,J=12.8,4.6Hz,1H),3.38-3.45(m,2H),3.09-3.29(m,3H),2.90-3.01(m,3H),2.55-2.62(m,1H),1.92-2.00(m,1H),1.75-1.85(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.37(m,2H),1.21-1.29(m,2H),1.13(s,6H)。
化合物30
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(br t,J=8.8Hz,1H),7.31(br d,J=7.1Hz,1H),7.05-7.26(m,3H),6.93(br s,1H),6.80(s,1H),6.51(br d,J=8.6Hz,1H),6.44(br d,J=15.2Hz,1H),5.55-5.62(m,1H),4.66(br t,J=9.1Hz,1H),3.86-3.95(m,1H),3.77-3.85(m,1H),3.52-3.59(m,1H),3.41-3.51(m,2H),2.85-3.12(m,3H),2.68-2.76(m,1H),2.15-2.25(m,1H),1.83-1.95(m,1H),1.49-1.57(m,3H),1.38(s,3H),1.34(s,3H),1.21-1.34(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(br t,J=8.8Hz,1H),7.05-7.26(m,4H),6.93(br s,1H),6.76(s,1H),6.51(br d,J=8.6Hz,1H),6.44(br d,J=15.2Hz,1H),4.92-4.99(m,1H),4.66(br t,J=9.1Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),3.86-3.95(m,1H),3.52-3.59(m,1H),3.41-3.51(m,1H),3.22-3.29 (m,1H),2.85-3.12(m,4H),2.15-2.25(m,1H),1.83-1.95(m,1H),1.49-1.57(m,3H),1.38(s,3H),1.34(s,3H),1.21-1.34(m,4H)。
化合物31
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.91-6.96(m,1H),6.80(s,1H),6.51(br d,J=8.5Hz,1H),6.44(dd,J=14.8,1.3Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.66(t,J=9.0Hz,1H),3.86-3.95(m,1H),3.78-3.84(m,1H),3.56(dd,J=9.8,6.6Hz,1H),3.42-3.50(m,2H),3.08(dd,J=9.8,6.0Hz,1H),2.83-3.05(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.16-2.24(m,1H),1.84-1.94(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.30-1.34(m,2H),1.22-1.28(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.7Hz,1H),7.06-7.25(m,4H),6.91-6.96(m,1H),6.77(s,1H),6.51(br d,J=8.5Hz,1H),6.44(dd,J=14.8,1.3Hz,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.66(t,J=9.0Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),3.86-3.95(m,1H),3.56(dd,J=9.8,6.6Hz,1H),3.42-3.50(m,1H),3.23-3.30(m,1H),3.08(dd,J=9.8,6.0Hz,1H),2.83-3.05(m,3H),2.16-2.24(m,1H),1.84-1.94(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.30-1.34(m,2H),1.22-1.28(m,2H)。
化合物32
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.7Hz,1H),7.51(br s,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),7.02(br s,1H),6.90-6.95(m,1H),6.80(s,1H),6.53(br d,J=8.5Hz,1H),6.45(br d,J=14.5Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.02-4.11(m,1H),3.82(br dd,J=13.2,4.1Hz,1H),3.55(t,J=8.5Hz,1H),3.40-3.52(m,1H),3.22-3.36(m,2H部分被H2O峰遮蔽)，2.84-3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.11-2.21(m,1H), 1.91(br dd,J=11.8,6.5Hz,1H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.29(m,2H),1.16(d,J=6.0Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.7Hz,1H),7.51(br s,1H),7.06-7.26(m,4H),7.02(br s,1H),6.90-6.95(m,1H),6.77(s,1H),6.53(br d,J=8.5Hz,1H),6.45(br d,J=14.5Hz,1H),4.97(q,J=6.5Hz,1H),4.55(br d,J=12.6Hz,1H),4.02-4.11(m,1H),3.55(t,J=8.5Hz,1H),3.40-3.52(m,1H),3.22-3.36(m,2H部分被H2O峰遮蔽)，2.84-3.06(m,3H),2.11-2.21(m,1H),1.91(br dd,J=11.8,6.5Hz,1H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.29(m,2H),1.16(d,J=6.0Hz,3H)。
化合物33
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.49(br s,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.05-7.26(m,3H),7.01(br s,1H),6.91-6.96(m,1H),6.81(s,1H),6.56(br d,J=8.8Hz,1H),6.48(br d,J=14.8Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.93-4.02(m,1H),3.82(br dd,J=13.7,4.3Hz,1H),3.55-3.62(m,1H),3.42-3.53(m,2H),2.86-3.06(m,3H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.39-2.47(m,1H),1.87-1.95(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.23-1.30(m,2H),1.18(d,J=6.0Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.49(br s,1H),7.05-7.26(m,4H),7.01(br s,1H),6.91-6.96(m,1H),6.77(s,1H),6.56(br d,J=8.8Hz,1H),6.48(br d,J=14.8Hz,1H),4.97(q,J=6.6Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),3.93-4.02(m,1H),3.55-3.62(m,1H),3.42-3.53(m,1H),3.22-3.30(m,1H),2.86-3.06(m,4H),2.39-2.47(m,1H),1.87-1.95(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.23-1.30(m,2H),1.18(d,J=6.3Hz,3H)。
化合物34
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.7Hz,1H),7.51(br s,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),7.02(br s,1H),6.90-6.96(m,1H),6.80(s,1H),6.53(br d,J=8.5Hz,1H),6.45(br d,J=14.8Hz,1H),5.59(q,J=6.4Hz,1H),4.04-4.11(m,1H),3.82(br dd,J=13.6,3.8Hz,1H),3.55(br t,J=8.5Hz,1H),3.42-3.50(m,1H),3.22-3.36(m,2H部分被H2O峰遮蔽)，2.85-3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.12-2.21(m,1H),1.91(br dd,J=11.5,6.8Hz,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H),1.16(d,J=6.0Hz,3H)。
次要旋轉異構物
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.7Hz,1H),7.51(br s,1H),7.06-7.25(m,4H),7.02(br s,1H),6.90-6.96(m,1H),6.76(s,1H),6.53(br d,J=8.5Hz,1H),6.45(br d,J=14.8Hz,1H),4.97(q,J=6.2Hz,1H),4.55(br dd,J=12.9,3.2Hz,1H),4.04-4.11(m,1H),3.55(br t,J=8.5Hz,1H),3.42-3.50(m,1H),3.22-3.36(m,2H部分被H2O峰遮蔽)，2.85-3.06(m,3H),2.12-2.21(m,1H),1.91(br dd,J=11.5,6.8Hz,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H),1.16(d,J=6.0Hz,3H)。
化合物35
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.8Hz,1H),7.49(br s,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),7.01(br s,1H),6.91-6.96(m,1H),6.81(s,1H),6.57(br d,J=8.8Hz,1H),6.48(br d,J=15.1Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.94-4.02(m,1H),3.82(br dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.55-3.61(m,1H),3.42-3.53(m,2H),2.83-3.06(m,3H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.39-2.48(m,1H),1.87-1.95(m,1H),1.52(br d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.30(m,2H),1.18(d,J=6.0Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.8Hz,1H),7.49(br s,1H),7.06-7.26(m,4H),7.01(br s,1H),6.91-6.96(m,1H),6.77(s,1H), 6.57(br d,J=8.8Hz,1H),6.48(br d,J=15.1Hz,1H),4.97(q,J=6.4Hz,1H),4.55(br d,J=10.4Hz,1H),3.94-4.02(m,1H),3.55-3.61(m,1H),3.42-3.53(m,1H),3.23-3.30(m,1H),2.83-3.06(m,4H),2.39-2.48(m,1H),1.87-1.95(m,1H),1.55(br d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.30(m,2H),1.18(d,J=6.0Hz,3H)。
化合物36
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.51(br s,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),7.01(br s,1H),6.91-6.95(m,1H),6.81(s,1H),6.52(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(br d,J=14.5Hz,1H),5.59(q,J=6.8Hz,1H),3.81(br dd,J=13.6,3.8Hz,1H),3.46-3.54(m,1H),3.34-3.46(m,3H),3.29-3.32(m,1H部分被H2O峰遮蔽)，3.10(quin,J=7.6Hz 1H),2.85-3.05(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.16-2.24(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.51(br s,1H),7.06-7.25(m,4H),7.01(br s,1H),6.91-6.95(m,1H),6.77(s,1H),6.52(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(br d,J=14.5Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br dd,J=12.6,3.2Hz,1H),3.46-3.54(m,1H),3.34-3.46(m,2H),3.29-3.32(m,1H部分被H2O峰遮蔽)，3.22-3.26(m,1H),3.10(quin,J=7.6Hz,1H),2.85-3.05(m,3H),2.16-2.24(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物37
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.97-8.03(m,2H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.94(d,J=3.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.52(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.45(dd,J=14.8,1.9Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.32-3.54(m,5H),3.04-3.12(m,1H), 2.83-3.04(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.62(d,J=4.4Hz,3H),2.14-2.22(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.97-8.03(m,2H),7.06-7.25(m,4H),6.93(d,J=3.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.52(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.45(dd,J=14.8,1.9Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),3.32-3.54(m,4H),3.23-3.30(m,1H),3.04-3.12(m,1H),2.83-3.04(m,3H),2.62(d,J=4.4Hz,3H),2.14-2.22(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物38
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.94(d,J=3.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.53(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.46(dd,J=14.7,2.1Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.53-3.60(m,2H),3.33-3.51(m,4H),3.09(s,3H),2.89-3.05(m,2H),2.86(s,3H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.18-2.26(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(br d,J=8.8Hz,1H),7.06-7.25(m,4H),6.93(d,J=3.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.53(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.46(dd,J=14.7,2.1Hz,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),3.53-3.60(m,2H),3.33-3.51(m,3H),3.21-3.30(m,1H),3.09(s,3H),2.89-3.05(m,3H),2.86(s,3H),2.18-2.26(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物39
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.26(m,4H),6.91-6.96(m,1H),6.80(s,1H),6.52(br d,J=9.1Hz,1H),6.45(br d,J=14.7Hz,1H),5.58(q,J=7.1Hz,1H),3.77-3.85(m,1H),3.35-3.55(m,5H),3.09-3.19(m,1H),2.84-3.07(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.10-2.26(m,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.39(m,2H),1.20-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.05-7.26(m,4H),6.91-6.96(m,2H),6.76(s,1H),6.52(br d,J=9.1Hz,1H),6.45(br d,J=14.7Hz,1H),4.96(q,J=6.4Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),3.35-3.55(m,5H),3.09-3.19(m,1H),2.84-3.07(m,3H),2.10-2.26(m,2H),1.54(d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.39(m,2H),1.20-1.30(m,2H)。
化合物40
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.94(br s,1H),8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),6.91-6.97(m,1H),6.80(s,1H),6.54(br d,J=9.1Hz,1H),6.47(dd,J=14.9,1.8Hz,1H),5.58(q,J=6.6Hz,1H),3.81(br dd,J=13.1,4.0Hz,1H),3.35-3.57(m,5H),3.21-3.29(m,1H),3.19(s,3H),2.85-3.06(m,2H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.21-2.30(m,1H),2.11-2.21(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.94(br s,1H),8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.91-6.97(m,1H),6.77(s,1H),6.54(br d,J=9.1Hz,1H),6.47(dd,J=14.9,1.8Hz,1H),4.96(q,J=6.2Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),3.35-3.57(m,5H),3.21-3.29(m,1H),3.19(s,3H),2.85-3.06(m,3H),2.21-2.30(m,1H),2.11-2.21(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
化合物41
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.97(s,1H),8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.02(d,J=5.1Hz,1H),6.92-6.96(m,1H),6.77-6.82(m,1H),6.54(br d,J=8.6Hz,1H),6.48(br d,J=14.7Hz,1H),5.53(q,J=7.1Hz,1H),3.92(br dd,J=13.6,4.6Hz,1H),3.52-3.59(m,1H),3.33-3.48(m,4H),3.27(s,3H),3.15-3.26(m,1H),2.81-3.00(m,2H),2.74(br d,J=14.7Hz,1H),2.23-2.31(m,1H),2.12-2.21(m,1H),1.46(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.97(s,1H),7.98(t,J=8.6Hz,1H),7.29(d,J=5.1Hz,1H),6.92-6.96(m,1H),6.77-6.82(m,2H),6.54(br d,J=8.6Hz,1H),6.48(br d,J=14.7Hz,1H),4.90(q,J=6.1Hz,m,1H),4.67-4.74(m,1H),3.52-3.59(m,1H),3.33-3.48(m,4H),3.27(s,3H),3.15-3.26(m,1H),2.81-3.00(m,3H),2.23-2.31(m,1H),2.12-2.21(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.29(m,2H)。
化合物42
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),6.92-6.95(m,1H),6.77-6.86(m,2H),6.50(br d,J=8.8Hz,1H),6.41(br d,J=14.8Hz,1H),5.53(q,J=6.5Hz,1H),3.92(br dd,J=13.9,4.7Hz,1H),3.49(dd,J=9.0,7.7Hz,1H),3.36-3.45(m,2H),3.27-3.31(m,1H),2.82-3.01(m,3H),2.75(br dd,J=15.9,2.1Hz,1H),2.58-2.68(m,1H),2.24(d,J=7.6Hz,2H),2.10-2.18(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.46(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1H),7.34-7.40(m,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),6.92-6.95(m,1H),6.77-6.86(m,3H),6.50(br d,J=8.8Hz,1H),6.41(br d,J=14.8Hz,1H),4.90(q,J=6.3Hz,1H),4.70 (br dd,J=12.6,4.4Hz,1H),3.49(dd,J=9.0,7.7Hz,1H),3.36-3.45(m,1H),3.27-3.31(m,1H),3.21(td,J=12.3Hz,1H),2.82-3.01(m,4H),2.58-2.68(m,1H),2.24(d,J=7.6Hz,2H),2.10-2.18(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
化合物43
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.8Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.02(d,J=5.4Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),6.77-6.86(m,2H),6.50(br d,J=8.8Hz,1H),6.41(br d,J=14.8Hz,1H),5.53(q,J=6.4Hz,1H),3.92(br dd,J=13.7,4.6Hz,1H),3.49(br t,J=8.4Hz,1H),3.35-3.44(m,2H),3.27-3.32(m,1H),2.83-3.01(m,3H),2.75(br dd,J=16.1,2.2Hz,1H),2.58-2.68(m,1H),2.24(d,J=7.6Hz,2H),2.10-2.18(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.46(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.8Hz,1H),7.34-7.40(m,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),6.77-6.86(m,3H),6.50(br d,J=8.8Hz,1H),6.41(br d,J=14.8Hz,1H),4.90(q,J=6.5Hz,1H),4.70(br dd,J=12.9,4.4Hz,1H),3.49(br t,J=8.4Hz,1H),3.35-3.44(m,1H),3.27-3.32(m,1H),3.21(br td,J=12.2,4.3Hz,1H),2.83-3.01(m,4H),2.58-2.68(m,1H),2.24(d,J=7.6Hz,2H),2.10-2.18(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物44
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.35-7.40(m,2H),7.00-7.05(m,2H),6.92-6.95(m,1H),6.77-6.82(m,1H),6.49(br d,J=8.8Hz,1H),6.41(dd,J=14.7,1.7Hz,1H),5.53(q,J=6.6Hz,1H),3.92(dd,J=13.7,4.9Hz,1H),3.72(d,J=9.8Hz,1H),3.33-3.45(m,3H),3.12(d,J=9.8Hz,1H),2.80-3.00(m,2H),2.75(dd,J=16.2,2.7Hz,1H),2.33-2.40 (m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.46(d,J=6.9Hz,3H),1.31(s,3H),1.21-1.29(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.8Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),7.00-7.05(m,1H),6.92-6.95(m,1H),6.77-6.82(m,2H),6.49(br d,J=8.8Hz,1H),6.41(dd,J=14.7,1.7Hz,1H),4.90(q,J=6.5Hz,1H),4.70(br dd,J=12.8,4.3Hz,1H),3.72(d,J=9.8Hz,1H),3.33-3.45(m,2H),3.21(td,J=12.3,4.4Hz,1H),3.12(d,J=9.8Hz,1H),2.80-3.00(m,3H),2.33-2.40(m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),1.31(s,3H),1.21-1.29(m,4H)。
化合物45
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.00-7.04(m,2H),6.91-6.95(m,1H),6.76-6.81(m,1H),6.49(br d,J=9.1Hz,1H),6.40(dd,J=14.7,2.0Hz,1H),5.53(q,J=6.7Hz,1H),3.92(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),3.72(d,J=10.1Hz,1H),3.33-3.45(m,3H),3.12(d,J=10.1Hz,1H),2.81-3.01(m,2H),2.75(dd,J=16.4,2.7Hz,1H),2.34-2.41(m,1H),1.84-1.93(m,1H),1.46(d,J=7.1Hz,3H),1.31(s,3H),1.22-1.29(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.8Hz,1H),7.34-7.40(m,1H),7.29(d,J=5.1Hz,1H),7.00-7.04(m,1H),6.91-6.95(m,1H),6.76-6.81(m,2H),6.49(br d,J=9.1Hz,1H),6.40(dd,J=14.7,2.0Hz,1H),4.90(q,J=6.1Hz,1H),4.70(dd,J=12.6,4.0Hz,1H),3.72(d,J=10.1Hz,1H),3.33-3.45(m,2H),3.16-3.25(m,1H),3.12(d,J=10.1Hz,1H),2.81-3.01(m,3H),2.34-2.41(m,1H),1.84-1.93(m,1H),1.49(d,J=6.6Hz,3H),1.31(s,3H),1.22-1.29(m,4H)。
化合物46
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.49(br s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),7.01(d,J=5.4Hz,1H),6.98(br s,1H),6.92-6.95(m,1H),6.77-6.81(m,1H),6.52(br d,J=8.8Hz,1H),6.44(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),5.53(q,J=6.8Hz,1H),3.93(dd,J=13.7,4.9Hz,1H),3.48-3.53(m,1H),3.36-3.45(m,3H),3.31-3.35(m,1H),3.09(quin,J=7.6Hz,1H),2.80-3.00(m,2H),2.75(dd,J=15.9,2.7Hz,1H),2.16-2.24(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.46(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.23-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.8Hz,1H),7.49(br s,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),6.98(br s,1H),6.92-6.95(m,1H),6.77-6.81(m,2H),6.52(br d,J=8.8Hz,1H),6.44(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),4.91(q,J=6.3Hz,1H),4.71(br dd,J=12.5,4.6Hz,1H),3.48-3.53(m,1H),3.36-3.45(m,2H),3.31-3.35(m,1H),3.17-3.24(m,1H),3.09(quin,J=7.6Hz,1H),2.80-3.00(m,3H),2.16-2.24(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.23-1.30(m,2H)。
化合物47
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.49(br s,1H),7.18-7.26(m,2H),6.91-7.07(m,3H),6.80(s,1H),6.52(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.44(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),5.60(q,J=6.8Hz,1H),3.83(br dd,J=13.6,4.1Hz,1H),3.47-3.54(m,1H),3.32-3.47(m,4H),3.09(quin,J=7.6Hz,1H),2.83-3.01(m,2H),2.71(br d,J=16.1Hz,1H),2.16-2.25(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.49(br s,1H),7.18-7.26(m,1H),6.91-7.07(m,4H),6.76(s,1H),6.52(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.44(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),4.98(q,J=6.4Hz,1H),4.55(dt, J=12.8,3.7Hz,1H),3.47-3.54(m,1H),3.32-3.47(m,3H),3.20-3.28(m,1H),3.09(quin,J=7.6Hz,1H),2.83-3.01(m,3H),2.16-2.25(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物48
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.09(t,J=8.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.1,5.7Hz,1H),6.99-7.09(m,3H),6.84(s,1H),6.81-6.85(m,1H),6.77(dd,J=14.2,2.2Hz,1H),6.16(d,J=6.0Hz,1H),5.59(q,J=6.4Hz,1H),3.82(br dd,J=13.7,4.3Hz,1H),3.59(td,J=8.6,3.9Hz,1H),3.49-3.55(m,1H),3.41-3.48(m,1H),3.16-3.23(m,1H),2.94-3.05(m,2H),2.87-2.94(m,2H),2.74(br d,J=16.7Hz,1H),2.28-2.35(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.51(d,J=6.9Hz,3H),1.31-1.39(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.09(t,J=8.8Hz,1H),7.14(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),6.99-7.09(m,2H),6.96(td,J=8.7,2.5Hz,1H),6.81-6.85(m,1H),6.80(s,1H),6.77(dd,J=14.2,2.2Hz,1H),6.16(d,J=6.0Hz,1H),4.97(q,J=6.7Hz,1H),4.54(dt,J=12.6,3.8Hz,1H),3.59(td,J=8.6,3.9Hz,1H),3.49-3.55(m,1H),3.24-3.28(m,1H),3.16-3.23(m,1H),2.94-3.05(m,3H),2.87-2.94(m,2H),2.28-2.35(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.53(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.39(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物49
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.36(t,J=9.4Hz,1H),7.51(br s,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),7.00(br s,1H),6.91-6.95(m,1H),6.82(s,1H),6.53(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),5.58(q,J=6.9Hz,1H),3.81(br dd,J=13.4,3.8Hz,1H),3.39-3.69(m,5H),2.83-3.13(m,3H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.15(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.20-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.36(t,J=9.4Hz,1H),7.51(br s,1H),7.05-7.25(m,4H),7.00(br s,1H),6.91-6.95(m,1H),6.79(s,1H),6.53(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.50-4.59(m,1H),3.39-3.69(m,4H),3.21-3.29(m,1H),2.83-3.13(m,4H),2.15-2.25(m,1H),2.04-2.15(m,1H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.20-1.30(m,2H)。
化合物50
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.36(t,J=9.3Hz,1H),8.00(q,J=4.4Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),6.91-6.97(m,1H),6.83(s,1H),6.53(br d,J=8.2Hz,1H),5.58(q,J=6.5Hz,1H),3.81(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.63-3.70(m,1H),3.55-3.62(m,1H),3.40-3.53(m,3H),2.82-3.11(m,3H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.62(d,J=4.4Hz,3H),2.14-2.23(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.36(t,J=9.3Hz,1H),8.00(q,J=4.4Hz,1H),7.06-7.26(m,4H),6.91-6.97(m,1H),6.79(s,1H),6.53(br d,J=8.2Hz,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.52-4.59(m,1H),3.63-3.70(m,1H),3.55-3.62(m,1H),3.40-3.53(m,2H),3.23-3.30(m,1H),2.82-3.11(m,4H),2.62(d,J=4.4Hz,3H),2.14-2.23(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
化合物51
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.99(br s,1H),8.38(t,J=9.3Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.05-7.26(m,3H),6.92-6.98(m,1H),6.83(s,1H),6.56(br dd,J=7.3,1.0Hz,1H),5.58(q,J=6.5Hz,1H),3.81(dd,J=14.0,3.9Hz,1H),3.66-3.73(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.42-3.57(m, 3H),3.25(s,3H),3.21-3.29(m,1H),2.83-3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.23-2.32(m,1H),2.13-2.22(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.24-1.37(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.99(br s,1H),8.38(t,J=9.3Hz,1H),7.05-7.26(m,4H),6.92-6.98(m,1H),6.79(s,1H),6.56(br dd,J=7.3,1.0Hz,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),3.66-3.73(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.42-3.57(m,2H),3.25(s,3H),3.21-3.29(m,2H),2.83-3.06(m,3H),2.23-2.32(m,1H),2.13-2.22(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.24-1.37(m,4H)。
化合物52
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84(d,J=11.1Hz,1H),7.52(br s,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),6.95-7.27(m,5H),6.84(s,1H),6.45(br d,J=14.2Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.80(br dd,J=13.4,4.0Hz,1H),3.40-3.73(m,5H),2.85-3.13(m,3H),2.71(br d,J=16.2Hz,1H),2.03-2.25(m,2H),1.48-1.54(m,3H),1.22-1.40(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84(d,J=11.1Hz,1H),7.52(br s,1H),6.95-7.27(m,6H),6.81(s,1H),6.45(br d,J=14.2Hz,1H),4.95(q,J=6.6Hz,1H),4.50-4.61(m,1H),3.40-3.73(m,4H),3.21-3.30(m,1H),2.85-3.13(m,4H),2.03-2.25(m,2H),1.52-1.59(m,3H),1.22-1.40(m,4H)。
化合物53
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84(d,J=11.1Hz,1H),8.00(q,J=4.6Hz,1H),7.32(br d,J=7.1Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),6.95-7.00(m,1H),6.84(s,1H),6.45(d,J=14.2Hz,1H),5.58(q,J=6.6Hz,1H),3.80(br dd,J=13.6,4.0Hz,1H),3.56-3.73(m,2H),3.39-3.53(m,3H),2.85-3.11 (m,3H),2.68-2.76(m,1H),2.62(d,J=4.6Hz,3H),2.03-2.23(m,2H),1.48-1.58(m,3H),1.22-1.38(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84(d,J=11.1Hz,1H),8.00(q,J=4.6Hz,1H),7.05-7.25(m,4H),6.95-7.00(m,1H),6.81(s,1H),6.45(d,J=14.2Hz,1H),4.91-4.99(m,1H),4.51-4.59(m,1H),3.56-3.73(m,2H),3.39-3.53(m,2H),3.21-3.29(m,1H),2.85-3.11(m,4H),2.62(d,J=4.6Hz,3H),2.03-2.23(m,2H),1.48-1.58(m,3H),1.22-1.38(m,4H)。
化合物54
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.97(br s,1H),8.85(d,J=11.4Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.99(br d,J=2.8Hz,1H),6.85(s,1H),6.48(br d,J=13.9Hz,1H),5.59(q,J=6.7Hz,1H),3.77-3.84(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.59-3.65(m,1H),3.51-3.58(m,1H),3.42-3.51(m,2H),3.18-3.28(m,1H),3.22(s,3H),2.86-3.05(m,2H),2.71(br d,J=16.3Hz,1H),2.21-2.30(m,1H),2.12-2.21(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.37(m,2H),1.24-1.31(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.97(br s,1H),8.84(d,J=11.4Hz,1H),7.06-7.25(m,4H),6.98(br d,J=2.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.48(br d,J=13.9Hz,1H),4.95(q,J=6.6Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.59-3.65(m,1H),3.51-3.58(m,1H),3.42-3.51(m,1H),3.18-3.28(m,2H),3.22(s,3H),2.86-3.05(m,3H),2.21-2.30(m,1H),2.12-2.21(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.37(m,2H),1.24-1.31(m,2H)。
化合物55
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.81(dd,J=14.5,6.9Hz,1H),7.50(br s,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.15-7.21(m,2H),6.97-7.03(m,2H),6.84(s,1H),6.64(dd,J=13.6,7.6Hz,1H),5.58(q, J=6.6Hz,1H),3.80(br dd,J=13.7,3.9Hz,1H),3.59-3.66(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.42-3.52(m,3H),2.83-3.07(m,3H),2.71(br d,J=16.1Hz,1H),2.11-2.19(m,1H),2.00-2.09(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.81(dd,J=14.5,6.9Hz,1H),7.50(br s,1H),7.15-7.21(m,2H),7.10-7.15(m,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.97-7.03(m,2H),6.81(s,1H),6.64(dd,J=13.6,7.6Hz,1H),4.95(q,J=6.7Hz,1H),4.54(br dd,J=12.6,3.8Hz,1H),3.59-3.66(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.42-3.52(m,2H),3.22-3.30(m,1H),2.83-3.07(m,4H),2.11-2.19(m,1H),2.00-2.09(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物56
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28-8.31(m,2H),7.91(t,J=8.7Hz,1H),7.61-7.68(m,3H),7.51(br s,1H),7.32-7.40(m,2H),7.09-7.27(m,3H),7.03-7.08(m,1H),7.00(br s,1H),6.51(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(br d,J=14.8Hz,1H),5.63(q,J=6.8Hz,1H),3.99(br dd,J=14.0,4.3Hz,1H),3.46-3.58(m,2H),3.27-3.44(m,3H部分被H2O峰遮蔽)，3.03-3.12(m,2H),2.76(br d,J=16.7Hz,1H),2.16-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.24-8.28(m,2H),7.91(t,J=8.7Hz,1H),7.61-7.68(m,3H),7.51(br s,1H),7.32-7.40(m,1H),7.09-7.27(m,4H),7.03-7.08(m,1H),7.00(br s,1H),6.51(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(br d,J=14.8Hz,1H),5.14(q,J=6.9Hz,1H),4.59(br dd,J=12.6,3.8Hz,1H),3.46-3.58(m,1H),3.27-3.44(m,3H部分被H2O峰遮蔽)，3.03-3.12(m,2H),2.85-3.00(m,2H),2.16-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.61(d,J=6.6Hz,3H)。
化合物57
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.39(d,J=8.8Hz,2H),7.94(t,J=8.7Hz,1H),7.51(br s,1H),7.37(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.09-7.42(m,8H),6.98-7.05(m,1H),6.51(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(br d,J=14.5Hz,1H),5.63(q,J=6.3Hz,1H),3.97(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.47-3.56(m,2H),3.36-3.44(m,2H),3.26-3.32(m,1H部分被H2O峰遮蔽)，3.02-3.12(m,2H),2.75(br d,J=17.0Hz,1H),2.16-2.24(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.35(d,J=8.8Hz,2H),7.94(t,J=8.7Hz,1H),7.51(br s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.09-7.27(m,6H),6.98-7.05(m,2H),6.51(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(br d,J=14.5Hz,1H),5.12(q,J=6.0Hz,1H),4.59(br dd,J=13.2,3.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.47-3.56(m,1H),3.36-3.44(m,2H),3.26-3.32(m,1H部分被H2O峰遮蔽)，3.02-3.12(m,2H),2.85-2.99(m,2H),2.16-2.24(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.60(d,J=6.6Hz,3H)。
化合物58
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.23(br d,J=7.9Hz,2H),7.91(br t,J=8.7Hz,1H),7.42-7.48(m,3H),7.31-7.40(m,2H),7.08-7.27(m,3H),6.97-7.08(m,2H),6.51(br d,J=8.5Hz,1H),6.45(br d,J=14.8Hz,1H),5.63(q,J=6.5Hz,1H),3.98(br dd,J=13.1,3.6Hz,1H),3.45-3.57(m,2H),3.35-3.44(m,2H),3.02-3.18(m,2H),2.75(br d,J=16.1Hz,1H),2.41-2.47(m,4H),2.15-2.25(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.20(br d,J=7.9Hz,2H),7.91(br t,J=8.7Hz,1H),7.42-7.48(m,3H),7.31-7.40(m,1H),7.08-7.27(m,4H),6.97-7.08(m,2H),6.51(br d,J=8.5Hz,1H),6.45(br d,J=14.8Hz,1H), 5.13(q,J=6.4Hz,1H),4.59(br dd,J=13.2,4.4Hz,1H),3.45-3.57(m,2H),3.35-3.44(m,2H),3.02-3.18(m,1H),2.85-3.00(m,2H),2.41-2.47(m,4H),2.15-2.25(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.60(br d,J=6.6Hz,3H)。
化合物59
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.34(d,J=8.5Hz,2H),7.92(t,J=8.7Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),7.51(br s,1H),7.43(s,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.08-7.26(m,3H),7.04-7.08(m,1H),7.00(br s,1H),6.50(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(br d,J=14.8Hz,1H),5.63(q,J=6.5Hz,1H),3.95-4.01(m,1H),3.46-3.59(m,2H),3.27-3.44(m,3H部分被H2O峰遮蔽)，3.02-3.12(m,2H),2.75(br d,J=17.0Hz,1H),2.16-2.24(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.31(d,J=8.5Hz,2H),7.92(t,J=8.7Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),7.51(br s,1H),7.38(s,1H),7.08-7.26(m,4H),7.04-7.08(m,1H),7.00(br s,1H),6.50(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(br d,J=14.8Hz,1H),5.13(q,J=6.6Hz,1H),4.56-4.62(m,1H),3.46-3.59(m,1H),3.27-3.44(m,3H部分被H2O峰遮蔽)，3.02-3.12(m,2H),2.85-2.99(m,2H),2.16-2.24(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.60(d,J=6.6Hz,3H)。
化合物60
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.34-8.44(m,2H),7.92(t,J=8.8Hz,1H),7.45-7.54(m,3H),7.41(s,1H),7.34(d,J=7.6Hz,1H),7.08-7.27(m,3H),7.03-7.07(m,1H),6.94-7.02(m,1H),6.50(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(dd,J=14.5,1.6Hz,1H),5.63(q,J=6.7Hz,1H),3.98(br dd,J=13.4,3.9Hz,1H),3.47-3.57(m,2H),3.27-3.45(m,3H部分被H2O峰遮蔽)，3.03-3.12(m,2H),2.75(br d,J=16.1Hz,1H),2.16-2.24(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.34-8.44(m,2H),7.92(t,J=8.8Hz,1H),7.45-7.54(m,3H),7.36(s,1H),7.08-7.27(m,4H),7.03-7.07(m,1H),6.94-7.02(m,1H),6.50(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(dd,J=14.5,1.6Hz,1H),5.13(q,J=6.7Hz,1H),4.59(br dd,J=12.8,4.9Hz,1H),3.47-3.57(m,1H),3.27-3.45(m,3H部分被H2O峰遮蔽)，3.03-3.12(m,2H),2.85-3.00(m,2H),2.16-2.24(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.61(d,J=6.6Hz,3H)。
化合物61
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.49(d,J=8.2Hz,2H),7.98-8.05(m,2H),7.91(t,J=8.8Hz,1H),7.42-7.51(m,2H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.07-7.27(m,4H),6.98(br s,1H),6.49(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(dd,J=14.7,1.7Hz,1H),5.64(q,J=6.5Hz,1H),4.00(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.46-3.58(m,2H),3.27-3.44(m,3H),3.03-3.12(m,2H),2.76(br d,J=16.7Hz,1H),2.16-2.24(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.56(d,J=6.6Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.46(d,J=8.2Hz,2H),7.98-8.05(m,2H),7.91(t,J=8.8Hz,1H),7.42-7.51(m,2H),7.07-7.27(m,5H),6.98(br s,1H),6.49(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(dd,J=14.7,1.7Hz,1H),5.15(q,J=6.8Hz,1H),4.59(br dd,J=13.1,4.6Hz,1H),3.46-3.58(m,1H),3.27-3.44(m,3H),3.03-3.12(m,2H),2.85-3.00(m,2H),2.16-2.24(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.61(d,J=6.6Hz,3H)。
化合物62
主要旋轉異構物
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.47(d,J=8.2Hz,2H),8.09-8.14(m,2H),7.90(t,J=8.8Hz,1H),7.43-7.53(m,2H),7.34(br d,J=7.6Hz,1H),7.07-7.27(m,4H),7.00(br s,1H),6.49(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(br d,J=15.1Hz,1H),5.63(q,J=6.8Hz,1H),3.99(br dd,J=13.1,3.9Hz,1H),3.46-3.57(m,2H),3.28-3.44(m,3H部分被H2O峰遮蔽)，3.02-3.12(m, 2H),2.75(br d,J=16.4Hz,1H),2.16-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H)。
次要旋轉異構物
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.44(br d,J=8.5Hz,2H),8.09-8.14(m,2H),7.90(t,J=8.8Hz,1H),7.43-7.53(m,2H),7.07-7.27(m,5H),7.00(br s,1H),6.49(br d,J=8.8Hz,1H),6.45(br d,J=15.1Hz,1H),5.11-5.17(m,1H),4.56-4.62(m,1H),3.46-3.57(m,1H),3.28-3.44(m,3H部分被H2O峰遮蔽)，3.02-3.12(m,2H),2.85-2.99(m,2H),2.16-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.61(br d,J=6.6Hz,3H)。
化合物63
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84-8.91(m,2H),8.28(br d,J=5.4Hz,2H),7.93(br t,J=8.7Hz,1H),7.49-7.58(m,2H),7.34(br d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.27(m,4H),7.00(br s,1H),6.51(br d,J=8.8Hz,1H),6.46(br d,J=14.5Hz,1H),5.64(q,J=6.1Hz,1H),3.95-4.02(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.36-3.44(m,2H),3.03-3.12(m,3H),2.75(br d,J=16.1Hz,1H),2.16-2.24(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.56(br d,J=6.6Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84-8.91(m,2H),8.25(br d,J=5.7Hz,2H),7.93(br t,J=8.7Hz,1H),7.49-7.58(m,2H),7.06-7.27(m,5H),7.00(br s,1H),6.51(br d,J=8.8Hz,1H),6.46(br d,J=14.5Hz,1H),5.10-5.17(m,1H),4.56-4.63(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.36-3.44(m,2H),3.03-3.12(m,2H),2.85-3.00(m,2H),2.16-2.24(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.61(br d,J=6.6Hz,3H)。
化合物64
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.68(s,2H),9.34-9.46(m,1H),7.90(br t,J=8.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.50(br s,1H),6.95-7.37(m,6H),6.52(br d,J=8.6Hz,1H),6.45(br d,J=14.7Hz,1H),5.59-5.68(m,1H),3.96(br d,J=9.6Hz,1H),3.45-3.66(m,2H),3.33-3.44(m,3H),3.01-3.20(m,2H),2.75(br d,J=17.7Hz,1H),2.04-2.26(m,2H),1.56(br d,J=6.1Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.65(s,2H),9.34-9.46(m,1H),7.90(br t,J=8.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(br s,1H),6.95-7.37(m,6H),6.52(br d,J=8.6Hz,1H),6.45(br d,J=14.7Hz,1H),5.08-5.16(m,1H),4.60(br d,J=11.1Hz,1H),3.45-3.66(m,1H),3.33-3.44(m,3H),3.01-3.20(m,2H),2.84-3.01(m,2H),2.04-2.26(m,2H),1.61(br d,J=6.1Hz,3H)。
化合物65
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(t,J=8.5Hz,1H),7.29-7.41(m,2H),7.05-7.25(m,3H),6.91-6.96(m,1H),6.85(br s,1H),6.81(s,1H),6.31-6.41(m,2H),5.58(q,J=6.8Hz,1H),4.04(t,J=7.8Hz,2H),3.81(br dd,J=13.1,3.5Hz,1H),3.59(dd,J=7.3,5.9Hz,2H),3.42-3.51(m,1H),2.85-3.06(m,3H),2.71(br d,J=16.1Hz,1H),2.44-2.48(m,2H部分被DMSO峰遮蔽)，1.52(d,J=6.7Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(t,J=8.5Hz,1H),7.29-7.41(m,1H),7.05-7.25(m,4H),6.91-6.96(m,1H),6.85(br s,1H),6.78(s,1H),6.31-6.41(m,2H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),4.04(t,J=7.8Hz,2H),3.59(dd,J=7.3,5.9Hz,2H),3.22-3.30(m,1H),2.85-3.06(m,4H),2.44-2.48(m,2H部分被DMSO峰遮蔽)，1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
化合物66
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(t,J=8.5Hz,1H),7.81-7.85(m,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.94(d,J=3.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.37(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.34(br d,J=13.6Hz,1H),5.58(q, J=6.5Hz,1H),4.03(t,J=7.7Hz,2H),3.81(br dd,J=13.6,3.8Hz,1H),3.59(dd,J=7.4,5.8Hz,2H),3.42-3.50(m,1H),2.81-3.05(m,3H),2.71(br d,J=16.7Hz,1H),2.58(d,J=4.4Hz,3H),2.47-2.49(m,2H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(br t,J=8.7Hz,1H),7.81-7.85(m,1H),7.06-7.25(m,4H),6.93(d,J=3.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.37(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.34(br d,J=13.6Hz,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),4.03(t,J=7.7Hz,2H),3.59(dd,J=7.4,5.8Hz,2H),3.23-3.30(m,1H),2.81-3.05(m,4H),2.58(d,J=4.4Hz,3H),2.47-2.49(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物67
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(br t,J=8.4Hz,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),6.92-6.96(m,1H),6.81(s,1H),6.33-6.43(m,2H),5.70(d,J=6.3Hz,1H),5.58(q,J=7.0Hz,1H),4.58-4.65(m,1H),4.16(t,J=7.3Hz,2H),3.81(br dd,J=13.2,4.1Hz,1H),3.63(dd,J=7.9,4.7Hz,2H),3.43-3.50(m,1H),2.83-3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.36(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(br t,J=8.4Hz,1H),7.06-7.26(m,4H),6.92-6.96(m,1H),6.78(s,1H),6.33-6.43(m,2H),5.70(d,J=6.3Hz,1H),4.96(q,J=6.4Hz,1H),4.58-4.65(m,1H),4.51-4.57(m,1H),4.16(t,J=7.3Hz,2H),3.63(dd,J=7.9,4.7Hz,2H),3.22-3.29(m,1H),2.83-3.06(m,3H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.36(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
化合物68
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=9.0Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),7.06-7.25(m,3H),6.95-6.99(m,1H),6.92(br d,J=8.8Hz,1H),6.88 (br d,J=15.1Hz,1H),6.83(s,1H),6.80(br s,1H),5.59(q,J=6.8Hz,1H),3.89(br d,J=12.9Hz,2H),3.82(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.43-3.50(m,1H),2.97-3.05(m,1H),2.91-2.97(m,1H),2.79-2.91(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.29-2.38(m,1H),1.76-1.83(m,2H),1.62(br qd,J=12.2,3.6Hz,2H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.24-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=9.0Hz,1H),7.28-7.36(m,1H),7.06-7.25(m,4H),6.95-6.99(m,1H),6.92(br d,J=8.8Hz,1H),6.88(br d,J=15.1Hz,1H),6.80(br s,1H),6.79(s,1H),4.97(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br dd,J=12.9,3.2Hz,1H),3.89(br d,J=12.9Hz,2H),3.23-3.30(m,1H),2.91-2.97(m,2H),2.79-2.91(m,3H),2.29-2.38(m,1H),1.76-1.83(m,2H),1.62(br qd,J=12.2,3.6Hz,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.24-1.30(m,2H)。
化合物69
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.9Hz,1H),7.41(br s,1H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),7.05-7.25(m,3H),6.86-7.00(m,4H),6.83(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.89(br d,J=13.0Hz,1H),3.78-3.86(m,2H),3.41-3.52(m,1H),2.86-3.07(m,3H),2.78-2.85(m,1H),2.72(br d,J=16.3Hz,1H),2.36-2.46(m,1H),1.85-1.93(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.50-1.65(m,2H),1.52(d,J=6.8Hz,3H),1.30-1.39(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.9Hz,1H),7.41(br s,1H),7.05-7.25(m,4H),6.86-7.00(m,4H),6.80(s,1H),4.97(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br dd,J=11.6,3.9Hz,1H),3.89(br d,J=13.0Hz,1H),3.78-3.86(m,1H),3.22-3.31(m,1H),2.86-3.07(m,4H),2.78-2.85(m,1H),2.36-2.46(m,1H),1.85-1.93(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.50-1.65(m,2H),1.55(br d,J=6.7Hz,3H),1.30-1.39(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物70
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=9.0Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.27(br s,1H),7.05-7.25(m,3H),6.95-6.98(m,1H),6.90(br d,J=8.8Hz,1H),6.85(dd,J=15.4,1.9Hz,1H),6.82(s,1H),6.76(br s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.79-3.89(m,3H),3.43-3.50(m,1H),2.98-3.05(m,1H),2.86-2.98(m,1H),2.81(t,J=11.7Hz,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.01(s,2H),1.85-1.95(m,1H),1.74(br d,J=11.7Hz,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=9.0Hz,1H),7.27(br s,1H),7.05-7.25(m,4H),6.95-6.98(m,1H),6.90(br d,J=8.8Hz,1H),6.85(dd,J=15.4,1.9Hz,1H),6.79(s,1H),6.76(br s,1H),4.97(q,J=6.5Hz,1H),4.55(br dd,J=13.1,3.3Hz,1H),3.79-3.89(m,2H),3.23-3.30(m,1H),2.86-2.98(m,3H),2.81(t,J=11.7Hz,2H),2.03(s,2H),1.85-1.95(m,1H),1.74(br d,J=11.7Hz,2H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,4H)。
化合物71
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.9Hz,1H),7.34(br s,1H),7.32(br d,J=7.9Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),6.94-6.98(m,1H),6.88(br d,J=8.9Hz,1H),6.83(s,1H),6.80-6.86(m,2H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.72-3.86(m,3H),3.42-3.51(m,1H),2.82-3.07(m,3H),2.72(br d,J=16.3Hz,1H),2.63(dd,J=12.1,10.5Hz,1H),1.92-2.14(m,3H),1.74-1.83(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.52(br d,J=6.8Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.24-1.30(m,2H),1.12-1.23(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.9Hz,1H),7.34(br s,1H),7.06-7.26(m,4H),6.94-6.98(m,1H),6.88(br d,J=8.9Hz,1H), 6.80-6.86(m,2H),6.79(s,1H),4.97(q,J=6.5Hz,1H),4.55(br dd,J=12.0,3.3Hz,1H),3.72-3.86(m,2H),3.22-3.31(m,1H),2.82-3.07(m,4H),2.63(dd,J=12.1,10.5Hz,1H),1.92-2.14(m,3H),1.74-1.83(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.55(br d,J=6.7Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.24-1.30(m,2H),1.12-1.23(m,2H)。
化合物72
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(br t,J=8.5Hz,1H),7.76(br d,J=3.8Hz,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.27(m,3H),6.85-7.00(m,3H),6.83(s,1H),5.59(q,J=6.3Hz,1H),3.89(d,J=12.3Hz,2H),3.82(br d,J=9.8Hz,1H),3.46(br t,J=11.2Hz,1H),2.79-3.06(m,4H),2.72(br d,J=15.8Hz,1H),2.58(d,J=4.1Hz,3H),2.29-2.38(m,1H),1.72-1.80(m,2H),1.59-1.69(m,2H),1.52(br d,J=6.3Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.23-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(br t,J=8.5Hz,1H),7.76(br d,J=3.8Hz,1H),7.06-7.27(m,4H),6.85-7.00(m,3H),6.79(s,1H),4.97(q,J=6.3Hz,1H),4.55(br d,J=9.8Hz,1H),3.89(d,J=12.3Hz,2H),3.22-3.30(m,1H),2.79-3.06(m,5H),2.58(d,J=4.1Hz,3H),2.29-2.38(m,1H),1.72-1.80(m,2H),1.59-1.69(m,2H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.23-1.30(m,2H)。
化合物73
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(br t,J=8.8Hz,1H),7.86(br d,J=4.4Hz,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),6.85-7.00(m,3H),6.83(s,1H),5.59(q,J=6.3Hz,1H),3.78-3.92(m,3H),3.43-3.52(m,1H),2.79-3.06(m,3H),2.67-2.75(m,2H),2.60(br d,J=4.1Hz,3H),2.35-2.45(m,1H),1.85(br d,J=10.7Hz,1H),1.68-1.76(m,1H),1.56-1.67(m,2H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.23-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(br t,J=8.8Hz,1H),7.86(br d,J=4.4Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),6.85-7.00(m,4H),6.79(s,1H),4.97(q,J=6.0Hz,1H),4.55(br d,J=11.0Hz,1H),3.78-3.92(m,2H),3.22-3.30(m,1H),2.79-3.06(m,4H),2.67-2.75(m,1H),2.60(br d,J=4.1Hz,3H),2.35-2.45(m,1H),1.85(br d,J=10.7Hz,1H),1.68-1.76(m,1H),1.56-1.67(m,2H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.23-1.30(m,2H)。
化合物74
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=9.0Hz,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.26(m,3H),6.94-6.98(m,1H),6.91(br d,J=9.1Hz,1H),6.86(br d,J=15.4Hz,1H),6.83(s,1H),5.59(q,J=6.8Hz,1H),4.72(d,J=4.1Hz,1H),3.81(br dd,J=12.9,4.1Hz,1H),3.65-3.73(m,3H),3.43-3.50(m,1H),2.83-3.06(m,4H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),1.79-1.86(m,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.41-1.50(m,2H),1.31-1.38(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=9.0Hz,1H),7.06-7.26(m,4H),6.94-6.98(m,1H),6.91(br d,J=9.1Hz,1H),6.86(br d,J=15.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.72(d,J=4.1Hz,1H),4.55(br dd,J=12.3,3.2Hz,1H),3.65-3.73(m,3H),3.23-3.30(m,1H),2.83-3.06(m,5H),1.79-1.86(m,2H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.41-1.50(m,2H),1.31-1.38(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物75
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=9.0Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.94-6.98(m,1H),6.88(br d,J=8.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.82(br dd,J=15.3,1.4Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.87(d,J=4.4Hz,1H),3.81(br dd,J=13.7,3.9Hz,1H),3.71(br d,J=12.6 Hz,1H),3.55-3.66(m,2H),3.42-3.51(m,1H),2.83-3.05(m,3H),2.69-2.76(m,2H),1.87-1.94(m,1H),1.73-1.80(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.28-1.41(m,4H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=9.0Hz,1H),7.06-7.25(m,4H),6.94-6.98(m,1H),6.88(br d,J=8.8Hz,1H),6.82(br dd,J=15.3,1.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.87(d,J=4.4Hz,1H),4.55(br dd,J=12.1,4.3Hz,1H),3.71(br d,J=12.6Hz,1H),3.55-3.66(m,2H),3.23-3.30(m,1H),2.83-3.05(m,4H),2.69-2.76(m,1H),1.87-1.94(m,1H),1.73-1.80(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.28-1.41(m,4H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物76
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.76(br s,1H),8.02(t,J=8.9Hz,1H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),7.09-7.26(m,3H),6.92-6.97(m,1H),6.81(s,1H),6.55(br d,J=8.7Hz,1H),6.49(br d,J=14.7Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.49-4.59(m,1H),3.81(br dd,J=13.6,4.5Hz,1H),3.64(dd,J=10.2,6.8Hz,1H),3.44-3.52(m,2H),3.35-3.44(m,1H),3.28-3.31(m,1H),2.85-3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.23-2.32(m,1H),2.02-2.12(m,1H),1.52(d,J=6.7Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.76(br s,1H),8.02(t,J=8.9Hz,1H),7.09-7.26(m,3H),7.05-7.09(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.78(s,1H),6.55(br d,J=8.7Hz,1H),6.49(br d,J=14.7Hz,1H),4.96(q,J=6.9Hz,1H),4.49-4.59(m,2H),3.64(dd,J=10.2,6.8Hz,1H),3.44-3.52(m,1H),3.35-3.44(m,2H),3.21-3.28(m,1H),2.85-3.06(m,3H),2.23-2.32(m,1H),2.02-2.12(m,1H),1.55(d,J=6.7Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
化合物77
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.20-7.25(m,1H),7.15-7.20(m,2H),6.94(d,J=3.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.66(br s,1H),6.55(br d,J=8.8Hz,1H),6.52(br s,1H),6.49(br dd,J=14.5,1.6Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),5.23(br s,1H),3.81(br dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.60(dd,J=11.5,4.6Hz,1H),3.41-3.51(m,2H),3.33-3.41(m,2H),2.83-3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.19-2.29(m,1H),2.06-2.13(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.10-7.14(m,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=3.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.66(br s,1H),6.55(br d,J=8.8Hz,1H),6.52(br s,1H),6.49(br dd,J=14.5,1.6Hz,1H),5.23(br s,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.55(br dd,J=12.3,3.8Hz,1H),3.60(dd,J=11.5,4.6Hz,1H),3.41-3.51(m,2H),3.33-3.41(m,1H),3.22-3.30(m,1H),2.83-3.06(m,3H),2.19-2.29(m,1H),2.06-2.13(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
化合物78
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.15-7.21(m,2H),6.94(d,J=3.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.66(br s,1H),6.54(br d,J=8.8Hz,1H),6.52(br s,1H),6.49(br d,J=14.8Hz,1H),5.59(q,J=6.5Hz,1H),5.23(br s,1H),3.81(br dd,J=14.3,4.3Hz,1H),3.60(dd,J=11.5,4.6Hz,1H),3.33-3.50(m,4H),2.82-3.06(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.19-2.29(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(t,J=8.8Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),7.10-7.15(m,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=3.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.66(br s,1H),6.54(br d,J=8.8Hz,1H),6.52(br s,1H),6.49(br d,J=14.8Hz,1H),5.23(br s,1H),4.96(q,J=6.8Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),3.60(dd,J=11.5,4.6Hz,1H),3.33-3.50(m,3H),3.23-3.30(m,1H),2.82-3.06(m,3H),2.19-2.29(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.29(m,2H)。
化合物79
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(br t,J=8.7Hz,1H),7.38(br s,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.10-7.26(m,3H),6.98-7.03(m,1H),6.93(br d,J=8.6Hz,1H),6.84-6.90(m,2H),5.59(q,J=6.8Hz,1H),3.91-4.01(m,1H),3.77-3.86(m,1H),3.42-3.52(m,1H),3.17-3.32(m,4H),2.68-3.15(m,6H),2.02-2.21(m,2H),1.52(d,J=6.7Hz,3H),1.31-1.39(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(br t,J=8.7Hz,1H),7.38(br s,1H),7.10-7.26(m,3H),7.08(br d,J=7.2Hz,1H),6.98-7.03(m,1H),6.93(br d,J=8.6Hz,1H),6.84-6.90(m,1H),6.84-6.91(m,1H),6.82(s,1H),4.96(q,J=6.4Hz,1H),4.52-4.59(m,1H),3.91-4.01(m,1H),3.17-3.32(m,4H),2.68-3.15(m,7H),2.02-2.21(m,2H),1.55(br d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.39(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
化合物80
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.14-7.25(m,3H),7.04(s,1H),6.93(d,J=3.8Hz,1H),6.80(s,1H),6.54(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.43(dd,J=14.8,1.9Hz,1H),5.59(q,J=6.8Hz,1H),4.20(quin,J=6.5Hz,1H),3.82(ddd,J=9.8, 5.4,1.3Hz,1H),3.41-3.50(m,2H),3.17-3.25(m,1H),2.86-3.08(m,3H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.27-2.35(m,1H),1.96-2.04(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.30(m,2H),1.02(d,J=6.3Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.14-7.25(m,2H),7.10-7.15(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.04(s,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.54(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.43(dd,J=14.8,1.9Hz,1H),4.96(q,J=6.5Hz,1H),4.55(ddd,J=12.9,5.7,1.9Hz,1H),4.20(quin,J=6.5Hz,1H),3.41-3.50(m,1H),3.25-3.29(m,1H),3.17-3.25(m,1H),2.86-3.08(m,4H),2.27-2.35(m,1H),1.96-2.04(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.30(m,2H),1.02(d,J=6.3Hz,3H)。
化合物81
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(t,J=8.8Hz,1H),7.47(br s,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.06-7.25(m,3H),6.87-6.98(m,2H),6.80(s,1H),6.53(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),6.44(br d,J=14.8Hz,1H),5.59(q,J=6.9Hz,1H),4.01-4.08(m,1H),3.82(br dd,J=13.2,4.1Hz,1H),3.35-3.50(m,2H),3.21-3.30(m,1H),2.82-3.05(m,2H),2.68-2.75(m,2H),2.20-2.29(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.29-1.37(m,2H),1.25-1.29(m,2H),1.22(br d,J=6.3Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(t,J=8.8Hz,1H),7.47(br s,1H),7.06-7.25(m,4H),6.87-6.98(m,2H),6.76(s,1H),6.53(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),6.44(br d,J=14.8Hz,1H),4.97(q,J=7.1Hz,1H),4.55(br dd,J=12.6,3.8Hz,1H),4.01-4.08(m,1H),3.35-3.50(m,2H),3.22-3.30(m,1H),2.82-3.05(m,3H),2.68-2.75(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.06-2.15 (m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.29-1.37(m,2H),1.25-1.29(m,2H),1.22(br d,J=6.3Hz,3H)。
化合物82
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(t,J=8.8Hz,1H),7.47(br s,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.15-7.21(m,2H),6.87-6.96(m,2H),6.80(s,1H),6.53(br d,J=8.8Hz,1H),6.44(dd,J=15.0,1.7Hz,1H),5.58(q,J=6.5Hz,1H),4.00-4.08(m,1H),3.82(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.40-3.50(m,2H),3.28-3.35(m,1H被H2O峰遮蔽)，2.82-3.06(m,2H),2.68-2.76(m,2H),2.19-2.29(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.25-1.30(m,2H),1.22(d,J=6.3Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(t,J=8.8Hz,1H),7.47(br s,1H),7.15-7.21(m,2H),7.10-7.14(m,1H),7.06-7.10(m,1H),6.87-6.96(m,2H),6.76(s,1H),6.53(br d,J=8.8Hz,1H),6.44(dd,J=15.0,1.7Hz,1H),4.97(q,J=6.5Hz,1H),4.55(br dd,J=12.8,3.6Hz,1H),4.00-4.08(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.28-3.35(m,1H被H2O峰遮蔽)，3.21-3.27(m,1H),2.82-3.06(m,3H),2.68-2.76(m,1H),2.19-2.29(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.25-1.30(m,2H),1.22(d,J=6.3Hz,3H)。
化合物83
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.15-7.26(m,3H),7.04(s,1H),6.93(d,J=3.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.54(br d,J=8.8Hz,1H),6.43(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),4.20(quin,J=6.5Hz,1H),3.82(br dd,J=13.6,3.8Hz,1H),3.41-3.50(m,2H),3.17-3.25(m,1H),2.86-3.07(m,3H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.27-2.35(m,1H),2.00(dt,J=12.6,6.6Hz,1H),1.52(d, J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.29(m,2H),1.02(d,J=6.3Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.15-7.26(m,2H),7.10-7.15(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.04(s,1H),6.92(d,J=3.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.54(br d,J=8.8Hz,1H),6.43(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),4.97(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br dd,J=12.9,3.2Hz,1H),4.20(quin,J=6.5Hz,1H),3.41-3.50(m,1H),3.25-3.29(m,1H),3.17-3.25(m,1H),2.86-3.07(m,4H),2.27-2.35(m,1H),2.00(dt,J=12.6,6.6Hz,1H),1.55(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.21-1.29(m,2H),1.02(d,J=6.3Hz,3H)。
化合物84
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.31(d,J=7.8Hz,1H),8.89(d,J=4.0Hz,1H),8.15-8.23(m,1H),8.05(t,J=8.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.65-7.72(m,1H),7.52(br s,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.06-7.27(m,4H),7.02(br s,1H),6.55(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),6.48(dd,J=14.6,1.7Hz,1H),5.64(q,J=6.5Hz,1H),4.07(br dd,J=13.0,4.2Hz,1H),3.48-3.54(m,2H),3.34-3.47(m,3H),3.00-3.14(m,2H),2.77(br d,J=16.6Hz,1H),2.16-2.26(m,1H),2.07-2.16(m,1H),1.56(d,J=6.7Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.30(d,J=8.3Hz,1H),8.86(br d,J=4.3Hz,1H),8.15-8.23(m,1H),8.05(t,J=8.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.65-7.72(m,1H),7.52(br s,1H),7.06-7.27(m,5H),7.02(br s,1H),6.55(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),6.48(dd,J=14.6,1.7Hz,1H),5.17(q,J=7.0Hz,1H),4.57-4.64(m,1H),3.55-3.59(m,1H),3.34-3.47(m,3H),3.27-3.31(m,1H),3.00-3.14(m,1H),2.93-3.00(m,1H),2.84-2.91(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.07-2.16(m,1H),1.61(d,J=6.8Hz,3H)。
化合物85
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.38(br t,J=9.3Hz,1H),7.32(br d,J=7.5Hz,1H),7.15-7.26(m,3H),6.93-6.97(m,1H),6.83(s,1H),6.58(br d,J=8.3Hz,1H),6.46-6.72(m,2H),5.58(q,J=7.0Hz,1H),5.21(br s,1H),3.76-3.85(m,1H),3.60-3.71(m,2H),3.52-3.59(m,1H),3.41-3.52(m,2H),2.81-3.07(m,2H),2.72(br d,J=16.5Hz,1H),2.18-2.29(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.52(br d,J=6.7Hz,3H),1.30-1.39(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.38(br t,J=9.3Hz,1H),7.15-7.26(m,2H),7.09-7.15(m,1H),7.08(br d,J=7.6Hz,1H),6.93-6.97(m,1H),6.80(s,1H),6.58(br d,J=8.3Hz,1H),6.46-6.72(m,2H),5.21(br s,1H),4.96(q,J=7.0Hz,1H),4.51-4.58(m,1H),3.60-3.71(m,2H),3.52-3.59(m,1H),3.41-3.52(m,2H),2.81-3.07(m,3H),2.18-2.29(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.55(br d,J=6.8Hz,3H),1.30-1.39(m,2H),1.21-1.30(m,2H)。
化合物86
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.52(br s,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.09-7.25(m,3H),7.01(br s,1H),6.82(d,J=12.0Hz,2H),6.00(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.82(br dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.62-3.70(m,1H),3.54-3.62(m,1H),3.48-3.54(m,1H),3.44-3.48(m,1H),3.39-3.44(m,1H),3.07(quin,J=7.6Hz,1H),2.81-2.95(m,2H),2.71(br d,J=16.4Hz,1H),2.14-2.23(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.22-1.35(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.52(br s,1H),7.09-7.21(m,4H),7.01(br s,1H),6.80(d,J=22.1Hz,2H),6.00(s,1H),4.96(q,J=6.7Hz,1H),4.55(br dd,J=13.1,3.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.62-3.70(m,1H), 3.54-3.62(m,1H),3.48-3.54(m,1H),3.39-3.44(m,1H),3.21-3.30(m,1H),3.07(quin,J=7.6Hz,1H),2.96-3.04(m,2H),2.81-2.95(m,1H),2.14-2.23(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,3H),1.22-1.35(m,4H)。
化合物87
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.50(br s,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.07-7.25(m,3H),7.00(br s,1H),6.92(s,1H),6.80(s,1H),6.02(s,1H),5.58(q,J=6.8Hz,1H),4.26-4.33(m,2H),3.80(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.67-3.72(m,2H),3.64(br t,J=9.1Hz,1H),3.53-3.61(m,1H),3.50(dd,J=10.4,6.9Hz,1H),3.37-3.48(m,2H),3.29(s,3H),3.03-3.10(m,1H),2.82-2.96(m,2H),2.71(br d,J=16.1Hz,1H),2.14-2.22(m,1H),2.04-2.13(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.23-1.34(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.50(br s,1H),7.07-7.25(m,4H),7.00(br s,1H),6.92(s,1H),6.77(s,1H),6.02(s,1H),4.96(q,J=6.1Hz,1H),4.55(br dd,J=11.7,4.4Hz,1H),4.26-4.33(m,2H),3.67-3.72(m,2H),3.64(br t,J=9.1Hz,1H),3.53-3.61(m,1H),3.50(dd,J=10.4,6.9Hz,1H),3.37-3.48(m,1H),3.28(s,3H),3.23-3.28(m,1H),3.03-3.10(m,1H),2.96-3.03(m,2H),2.82-2.96(m,1H),2.14-2.22(m,1H),2.04-2.13(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,3H),1.23-1.34(m,4H)。
化合物88
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.08(d,J=5.7Hz,1H),7.53(br s,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.04-7.26(m,4H),7.01(br s,1H),6.84(s,1H),5.59(q,J=6.9Hz,1H),3.80(br dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.74(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),3.58-3.69(m,2H),3.43-3.57(m,2H),3.08-3.15(m,1H),2.83-3.05(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),2.19-2.28(m,1H),2.09-2.17(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.08(d,J=5.7Hz,1H),7.53(br s,1H),7.04-7.26(m,5H),7.01(br s,1H),6.80(s,1H),4.96(q,J=7.0Hz,1H),4.55(br dd,J=12.9,3.2Hz,1H),3.74(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),3.58-3.69(m,2H),3.43-3.57(m,2H),3.08-3.15(m,1H),2.83-3.05(m,3H),2.19-2.28(m,1H),2.09-2.17(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,3H),1.31-1.38(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物89
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.50(br s,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.10-7.25(m,3H),6.99(s,1H),6.84(s,1H),6.81(d,J=2.2Hz,1H),6.36(br s,1H),6.30(dd,J=13.6,1.9Hz,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.84(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.44-3.51(m,2H),3.34-3.42(m,2H),3.23-3.31(m,1H),3.07(quin,J=7.8Hz,1H),2.82-2.96(m,2H),2.72(br d,J=16.4Hz,1H),2.37(s,3H),2.15-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.22-1.34(m,4H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.50(br s,1H),7.10-7.25(m,4H),6.99(s,1H),6.81(s,1H),6.81(d,J=2.2Hz,1H),6.36(br s,1H),6.30(dd,J=13.6,1.9Hz,1H),4.99(q,J=6.6Hz,1H),4.56(br dd,J=12.8,3.3Hz,1H),3.44-3.51(m,1H),3.34-3.42(m,2H),3.23-3.31(m,2H),3.07(quin,J=7.8Hz,1H),2.96-3.04(m,2H),2.82-2.96(m,1H),2.37(s,3H),2.15-2.23(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.22-1.34(m,4H)。
化合物90
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.35(s,1H),8.85(d,J=2.5Hz,1H),8.68-8.73(m,1H),7.90(t,J=8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(br s,1H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.06-7.27(m,4H),7.00(br s,1H),6.53(br d,J=8.8Hz, 1H),6.46(dd,J=14.8,1.9Hz,1H),5.64(q,J=6.8Hz,1H),3.96(br dd,J=13.9,4.7Hz,1H),3.51-3.58(m,1H),3.46-3.51(m,1H),3.29-3.45(m,3H部分被H2O峰遮蔽)，3.03-3.12(m,2H),2.76(br d,J=16.4Hz,1H),2.16-2.24(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.56(d,J=6.6Hz,3H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.31(s,1H),8.84(d,J=2.8Hz,1H),8.65-8.70(m,1H),7.90(t,J=8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(br s,1H),7.06-7.27(m,5H),7.00(br s,1H),6.53(br d,J=8.8Hz,1H),6.46(dd,J=14.8,1.9Hz,1H),5.12(q,J=6.8Hz,1H),4.56-4.63(m,1H),3.46-3.51(m,1H),3.29-3.45(m,4H部分被H2O峰遮蔽)，3.03-3.12(m,1H),2.84-2.99(m,2H),2.16-2.24(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.62(d,J=6.6Hz,3H)。
化合物91
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.5Hz,1H),7.51(br s,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.14-7.25(m,3H),7.03-7.09(m,1H),6.95(d,J=3.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.36-6.43(m,2H),5.58(q,J=6.6Hz,1H),4.05(t,J=8.0Hz,2H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),3.81(br dd,J=13.7,3.9Hz,1H),3.43-3.51(m,2H),2.83-3.05(m,2H),2.72(br d,J=16.1Hz,1H),1.52(d,J=6.9Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(t,J=8.5Hz,1H),7.51(br s,1H),7.14-7.25(m,2H),7.10-7.14(m,1H),7.03-7.09(m,2H),6.94(d,J=3.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.36-6.43(m,2H),4.96(m,1H),4.52-4.58(m,1H),4.05(t,J=8.0Hz,2H),3.91(t,J=6.8Hz,2H),3.43-3.51(m,1H),3.23-3.30(m,1H),2.83-3.05(m,3H),1.55(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.37(m,2H),1.22-1.30(m,2H)。
化合物92
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.35(t,J=9.1Hz,1H),7.38(br s,1H),7.32(br d,J=7.1Hz,1H),7.05-7.26(m,3H),6.92-6.96(m,1H),6.87(br s,1H),6.84(s,1H),6.41(br d,J=7.8Hz,1H),5.58(q,J=6.7Hz,1H),4.16(t,J=8.3Hz,2H),3.80(br dd,J=13.8,3.8Hz,1H),3.73(dd,J=8.4,5.8Hz,2H),3.41-3.51(m,1H),2.85-3.07(m,3H),2.71(br d,J=16.6Hz,1H),2.43-2.47(m,2H部分被DMSO峰遮蔽)，1.52(d,J=6.8Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.35(t,J=9.1Hz,1H),7.38(br s,1H),7.05-7.26(m,4H),6.92-6.96(m,1H),6.87(br s,1H),6.80(s,1H),6.41(br d,J=7.8Hz,1H),4.95(q,J=6.8Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),4.16(t,J=8.3Hz,2H),3.73(dd,J=8.4,5.8Hz,2H),3.22-3.31(m,1H),2.85-3.07(m,4H),2.43-2.47(m,2H部分被DMSO峰遮蔽)，1.55(br d,J=6.7Hz,3H),1.30-1.38(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。
化合物93：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.99(t,J=8.6Hz,1 H),7.32(br d,J=7.3Hz,1 H),7.10-7.28(m,3 H),6.89-6.98(m,1 H),6.80(s,1 H),6.49(br d,J=9.4Hz,1 H),6.40(br d,J=14.7Hz,1 H),5.54-5.63(m,1 H),3.75-3.86(m,1 H),3.19-3.66(m,6 H),2.68-3.06(m,4 H),2.01-2.16(m,2 H),1.72-1.80(m,1 H),1.46-1.59(m,3 H),1.19-1.39(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.99(t,J=8.6Hz,1 H),7.10-7.28(m,3 H),7.07(br d,J=7.5Hz,1 H),6.89-6.98(m,1 H),6.77(s,1 H),6.49(br d,J=9.4Hz,1 H),6.40(br d,J=14.7Hz,1 H),4.91-5.00(m,1 H),4.50-4.60(m,1 H),3.19-3.66(m,6 H),2.68-3.06(m,4 H),2.01-2.16(m,2 H),1.72-1.80(m,1 H),1.46-1.59(m,3 H),1.19-1.39(m,4 H)。
化合物94：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1 H),7.32(d,J=7.6Hz,1 H),7.10-7.26(m,3 H),6.87-7.00(m,1 H),6.80(s,1 H),6.50(br d,J=8.7Hz,1 H),6.43(br d,J=14.9Hz,1 H),5.59(q,J=6.8Hz,1 H),3.81(br dd,J=14.0,4.2Hz,1 H),3.31-3.60(m,7 H),3.06-3.15(m,1 H),2.68-3.14(m,4 H),2.03-2.21(m,1 H),1.78-1.95(m,1 H),1.45-1.60(m,3 H),1.17-1.43(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1 H),7.10-7.26(m,3 H),7.08(d,J=7.5Hz,1 H),6.87-7.00(m,1 H),6.77(s,1 H),6.50(br d,J=8.7Hz,1 H),6.43(br d,J=14.9Hz,1 H),4.96(d,J=6.6Hz,1 H),4.50-4.60(m,1 H),3.31-3.60(m,7 H),3.06-3.15(m,1 H),2.68-3.14(m,4 H),2.03-2.21(m,1 H),1.78-1.95(m,1 H),1.45-1.60(m,3 H),1.17-1.43(m,4 H)。
化合物95：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1 H)7.31(br d,J=7.6Hz,1 H)7.04-7.27(m,3 H)6.90-6.97(m,1 H)6.70-6.88(m,1 H)6.48(br d,J=8.8Hz,1 H)6.40(dd,J=14.7,1.4Hz,1 H)5.59(q,J=6.5Hz,1 H)4.89-5.01(m,2 H)4.18(br d,J=3.5Hz,2 H)3.82(br dd,J=13.4,3.9Hz,1 H)3.40-3.55(m,3 H)3.18(br dd,J=9.8,3.8Hz,2 H)2.81-3.05(m,2 H)2.65-2.78(m,1 H)1.48-1.58(m,3 H)1.19-1.39(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1 H)7.04-7.27(m,4 H)6.90-6.97(m,1 H)6.70-6.88(m,1 H)6.48(br d,J=8.8Hz,1 H)6.40(dd,J=14.7,1.4Hz,1 H)4.89-5.01(m,3 H)4.55(br dd,J=12.9,3.2Hz,1 H)4.18(br d,J=3.5Hz,2 H)3.40-3.55(m,2 H)3.23-3.28(m,1 H)3.18(br dd,J=9.8,3.8Hz,2 H)2.81-3.05(m,3 H)1.48-1.58(m,3 H)1.19-1.39(m,4 H)。
化合物96：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.5Hz,1 H)7.32(d,J=7.3Hz,1 H)7.07-7.25(m,3 H)6.91-6.95(m,1 H)6.76-6.82(m,1 H)6.52(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H)6.45(dd,J=14.7,2.0Hz,1 H)5.59(q,J=6.8Hz,1 H)5.31(d,J=3.8Hz,1 H)4.26(br s,1 H)3.78-3.85(m,2 H)3.43-3.55(m,3 H)3.26-3.41(m,4 H)3.20(d,J=10.7Hz,1 H)2.84-3.05(m,2 H)2.72(br d,J=16.4Hz,1 H)1.48-1.58(m,3 H)1.21-1.37(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.5Hz,1 H)7.07-7.25(m,4 H)6.91-6.95(m,1 H)6.76-6.82(m,1 H)6.52(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H)6.45(dd,J=14.7,2.0Hz,1 H)5.31(d,J=3.8Hz,1 H)4.96(d,J=6.9Hz,1 H)4.52-4.58(m,1 H)4.26(br s,1 H)3.78-3.85(m,1 H)3.43-3.55(m,2 H)3.26-3.41(m,5 H)3.20(d,J=10.7Hz,1 H)2.84-3.05(m,3 H)1.48-1.58(m,3 H)1.21-1.37(m,4 H)。
化合物97：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(t,J=8.4Hz,1 H)7.32(d,J=7.6Hz,1 H)7.06-7.24(m,3 H)6.95-6.98(m,1 H)6.78-6.83(m,1 H)6.55-6.60(m,2 H)6.15(d,J=5.4Hz,1 H)5.59(q,J=6.6Hz,1 H)4.36-4.43(m,1 H)3.71-3.84(m,4 H)3.43-3.50(m,1 H)3.31-3.38(m,1 H)2.84-3.05(m,2 H)2.72(br d,J=16.1Hz,1 H)1.49-1.57(m,3 H)1.22-1.38(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(t,J=8.4Hz,1 H)7.06-7.24(m,4 H)6.95-6.98(m,1 H)6.78-6.83(m,1 H)6.55-6.60(m,2 H)6.15(d,J=5.4Hz,1 H)4.97(q,J=6.6Hz,1 H)4.52-4.58(m,1 H)4.36-4.43(m,1 H)3.71-3.84(m,3 H)3.31-3.38(m,1 H)3.23-3.28(m,1 H)2.84-3.05(m,3 H)1.49-1.57(m,3 H)1.22-1.38(m,4 H)。
化合物98：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(t,J=8.8Hz,1 H)7.31(d,J=7.3Hz,1 H)7.07-7.24(m,3 H)6.91-6.95(m,1 H)6.75-6.81(m,1 H)6.55(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H)6.49(dd,J=14.8,1.9Hz,1 H)5.59(q,J=6.8Hz,1 H)4.87-4.93(m,2 H)4.83(d,J=3.8Hz,1 H)4.35-4.41(m,1 H)4.06(t,J=3.9Hz,1 H)3.82(br dd,J=13.6,3.8Hz,1 H)3.43-3.61(m,4 H)3.38(dt,J=11.7,6.7Hz,1 H)2.84-3.07(m,3 H)2.72(br d,J=16.4Hz,1 H)1.49-1.57(m,3 H)1.22-1.38(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98(t,J=8.8Hz,1 H)7.31(d,J=7.3Hz,1 H)7.07-7.24(m,3 H)6.91-6.95(m,1 H)6.75-6.81(m,1 H)6.55(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H)6.49(dd,J=14.8,1.9Hz,1 H)4.98(br d,J=6.6Hz,1 H)4.87-4.93(m,2 H)4.83(d,J=3.8Hz,1 H)4.52-4.57(m,1 H)4.35-4.41(m,1 H)4.06(t,J=3.9Hz,1 H)3.43-3.61(m,3 H)3.38(dt,J=11.7,6.7Hz,1 H)3.23-3.26(m,1 H)2.84-3.07(m,4 H)1.49-1.57(m,3 H)1.22-1.38(m,4 H)。
化合物99：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1 H)7.03-7.36(m,4 H)6.87-6.99(m,1 H)6.80(s,1 H)6.49(br d,J=8.8Hz,1 H)6.41(br d,J=14.6H1,1 H)5.59(q,J=6.6Hz,1 H)5.16(d,J=4.5Hz,1 H)3.94(quin,J=4.9Hz,1 H)3.81(br dd,J=13.8,3.7Hz,1 H)3.50-3.63(m,2 H)3.40-3.50(m,1 H)2.65-3.16(m,5 H)2.13-2.23(m,1 H)1.45-1.61(m,3 H)1.19-1.41(m,4 H)1.02(d,J=6.8Hz,3 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(t,J=8.8Hz,1 H)7.03-7.36(m,4 H)6.87-6.99(m,1 H)6.76(s,1 H)6.49(br d,J=8.8Hz,1 H)6.41(br d,J=14.6Hz,1 H)5.16(d,J=4.5Hz,1 H)4.96(q,J=6.4Hz,1 H)4.49-4.61(m,1 H)3.94(quin,J=4.9Hz,1 H)3.50-3.63(m,2 H)3.20-3.29(m,1 H) 2.65-3.16(m,5 H)2.13-2.23(m,1 H)1.45-1.61(m,3 H)1.19-1.41(m,4 H)1.02(d,J=6.8Hz,3 H)。
化合物100：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.99(t,J=8.8,1 H),7.32(d,J=7.6Hz,1 H),7.09-7.26(m,3 H),6.90-6.96(m,1 H),6.80(s,1 H),6.50(dd,J=8.7,1.7Hz,1 H),6.42(dd,J=14.7,1.7Hz,1 H),5.55-5.62(m,1 H),5.17(d,J=3.2Hz,2 H),4.07(br s,2 H),3.82(br dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.53(br dd,J=10.2,3.6Hz,2 H),3.43-3.50(m,1 H),3.17(d,J=10.4Hz,2 H),2.68-3.06(m,3 H),1.48-1.58(m,3 H)1.21-1.38(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.99(t,J=8.8,1 H),7.09-7.26(m,3 H),7.07(d,J=7.6,1 H),6.90-6.96(m,1 H),6.76(s,1 H),6.50(dd,J=8.7,1.7Hz,1 H),6.42(dd,J=14.7,1.7Hz,1 H),5.17(d,J=3.2Hz,2 H),4.93-5.00(m,1 H),4.55(br dd,J=12.9,3.2Hz,1H),4.07(br s,2 H),3.53(br dd,J=10.2,3.6Hz,2 H),3.22-3.29(m,1 H),3.17(d,J=10.4Hz,2 H),2.68-3.06(m,3 H),1.48-1.58(m,3 H)1.21-1.38(m,4 H)。
化合物101：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.64(br s,1 H)9.40(br s,1 H)8.00(t,J=8.7Hz,1 H)7.03-7.40(m,4 H)6.88-7.01(m,1 H)6.81(s,1 H)6.37-6.59(m,2 H)5.59(q,J=6.7Hz,1 H)3.81(br dd,J=13.9,4.1Hz,1 H)3.21-3.67(m,6 H)2.71-3.12(m,3 H)2.25(br d,J=6.1Hz,2 H)1.48-1.60(m,3 H)1.20-1.40(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.64(br s,1 H)9.40(br s,1 H)8.00(t,J=8.7Hz,1 H)7.03-7.40(m,4 H)6.88-7.01(m,1 H)6.77(s,1 H)6.37-6.59(m,2 H)4.96(q,J=6.8Hz,1 H)4.55(br d,J=11.2Hz,1 H) 3.21-3.67(m,6 H)2.71-3.12(m,3 H)2.25(br d,J=6.1Hz,2 H)1.48-1.60(m,3 H)1.20-1.40(m,4 H)。
化合物102：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.7Hz,1 H)7.03-7.34(m,4 H)6.93(m,1 H)6.79(s,1 H)6.50(d,J=8.2Hz,1 H)6.42(d,J=14.8Hz,1 H)5.59(q,J=6.2Hz,1 H)5.16(br s,2 H)4.08(br s,2 H)3.82(br dd,J=13.6,4.1Hz,1 H)3.51-3.57(m,2 H)3.42-3.51(m,1 H)3.17(d,J=10.4Hz,2 H)2.69-3.08(m,3 H)1.47-1.59(m,3 H)1.22-1.40(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99(br t,J=8.7Hz,1 H)7.03-7.34(m,4 H)6.93(m,1 H)6.75(s,1 H)6.50(d,J=8.2Hz,1 H)6.42(d,J=14.8Hz,1 H)5.16(br s,2 H)4.92-5.02(m,1 H)4.48-4.61(m,1 H)4.08(br s,2 H)3.51-3.57(m,2 H)3.22-3.27(m,1 H)3.17(d,J=10.4Hz,2 H)2.69-3.08(m,3 H)1.47-1.59(m,3 H)1.22-1.40(m,4 H)。
化合物103：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1 H),7.32(d,J=7.7Hz,1 H),7.09-7.27(m,3 H),6.89-6.96(m,1 H),6.80(s,1 H),6.44-6.55(m,1 H),6.31-6.44(m,1 H),5.52-5.64(m,1H),4.91(t,J=5.6Hz,1 H),4.85(s,1 H),3.77-3.87(m,1 H),3.36-3.56(m,6 H),3.12(br d,J=10.3Hz,1 H),2.68-3.08(m,3 H),2.02-2.17(m,1 H),1.75-1.87(m,1 H),1.40-1.60(m,3 H),1.19-1.39(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.00(t,J=8.8Hz,1 H),7.09-7.27(m,3 H),7.08(d,J=7.1Hz,1 H),6.89-6.96(m,1 H),6.76(s,1 H),6.44-6.55(m,1 H),6.31-6.44(m,1 H),4.88-5.00(m,2 H),4.85(s,1 H),4.50-4.60(m,1 H),3.36-3.56(m,5 H)3.19-3.29(m,1 H),3.12(br d, J=10.3Hz,1 H)2.68-3.08(m,3 H),2.02-2.17(m,1 H),1.75-1.87(m,1 H),1.40-1.60(m,3 H),1.19-1.39(m,4 H)。
化合物104：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.00(t,J=8.9Hz,1 H),7.32(d,J=7.4Hz,1 H),7.09-7.27(m,3 H),6.89-6.96(m,1 H),6.80(s,1 H),6.44-6.55(m,1 H),6.34-6.44(m,1 H),5.54-5.64(m,1 H),4.91(t,J=5.6Hz,1 H),4.85(s,1 H),3.76-3.87(m,1 H),3.36-3.53(m,6 H),3.12(br d,J=10.3Hz,1 H),2.68-3.08(m,3 H),2.02-2.17(m,1 H),1.75-1.87(m,1 H),1.46-1.60(m,3 H),1.18-1.40(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.00(t,J=8.9Hz,1 H),7.09-7.27(m,3 H),7.08(d,J=7.1Hz,1 H),6.89-6.96(m,1 H),6.76(s,1 H),6.44-6.55(m,1 H),6.34-6.44(m,1 H),4.88-5.00(m,2 H),4.85(s,1 H),4.50-4.60(m,1 H),3.36-3.53(m,5 H),3.21-3.29(m,1 H),3.12(br d,J=10.3Hz,1 H),2.68-3.08(m,3 H),2.02-2.17(m,1 H),1.75-1.87(m,1 H),1.46-1.60(m,3 H)1.18-1.40(m,4 H)。
化合物105：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.22(s,1 H)7.52(br s,1 H)7.05-7.35(m,4 H)7.02(br s,1 H)6.93-6.98(m,1 H)6.92(s,1H)6.09(br d,J=14.7Hz,1 H)5.96(s,1 H)5.59(q,J=6.5Hz,1 H)3.80(br dd,J=13.9,3.9Hz,1 H)3.23-3.51(m,5 H)2.71-3.11(m,4 H)2.05-2.23(m,2 H)1.49-1.61(m,3 H)1.22-1.37(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.21(s,1 H)7.52(br s,1 H)7.05-7.35(m,4 H)7.02(br s,1 H)6.93-6.98(m,1 H)6.88(s,1 H)6.09(br d,J=14.7Hz,1 H)5.96(s,1 H)4.94(q,J=6.6Hz,1 H)4.51-4.60(m,1 H) 3.23-3.51(m,5 H)2.71-3.11(m,4 H)2.05-2.23(m,2 H)1.49-1.61(m,3 H)1.22-1.37(m,4 H)。
化合物106：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(br s,1 H)7.09-7.36(m,4 H)6.95-7.05(m,2 H)6.79(s,1 H)6.00-6.14(m,2 H)5.59(q,J=6.8Hz,1 H)4.82-4.91(m,1 H)4.08-4.20(m,2 H)3.77-3.90(m,1 H)3.66-3.75(m,2 H)3.19-3.58(m,5 H)2.69-3.14(m,4 H)2.03-2.27(m,2 H)1.46-1.61(m,3 H)1.21-1.34(m,4 H)。
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(br s,1 H)7.09-7.36(m,4 H)6.95-7.05(m,2 H)6.76(s,1 H)6.00-6.14(m,2 H)4.95(q,J=6.7Hz,1 H)4.82-4.91(m,1 H)4.55(br d,J=15.5Hz,1 H)4.08-4.20(m,2 H)3.66-3.75(m,2 H)3.19-3.58(m,5 H)2.69-3.14(m,4 H)2.03-2.27(m,2 H)1.46-1.61(m,3 H)1.21-1.34(m,4 H)。
化合物107：
主要非鏡像異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(t,J=8.9Hz,1 H)7.29-7.35(m,1 H)7.03-7.28(m,3 H)6.89-7.02(m,1 H)6.81(s,1 H)6.54(dd,J=9.0,2.0Hz,1 H)6.49(dd,J=14.8,2.0Hz,1 H)5.47-5.65(m,2 H)5.13(dt,J=55.9,2.0Hz,1 H)4.26-4.49(m,1 H)3.81(br dd,J=13.7,3.7Hz,1 H)3.40-3.70(m,4 H)3.16(t,J=8.7Hz,1 H)2.83-3.08(m,2 H)2.72(br d,J=16.1Hz,1 H)1.52(d,J=6.9Hz,3 H)1.17-1.43(m,4 H)。
次要非鏡像異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.01(t,J=8.9Hz,1 H)7.03-7.28(m,4 H)6.89-7.02(m,1 H)6.77(s,1 H)6.54(dd,J=9.0,2.0Hz,1 H)6.49(dd,J=14.8,2.0Hz,1 H)5.47-5.65(m,1 H)5.13(dt,J=55.9,2.0Hz,1 H)4.96(q,J=7.0Hz,1 H)4.49-4.63(m,1 H)4.26-4.49(m,1 H)3.40-3.70(m,3 H) 3.22-3.28(m,1 H)3.16(t,J=8.7Hz,1 H)2.83-3.08(m,3 H)1.55(d,J=6.9Hz 3 H)1.17-1.43(m,4 H)。
熔點
對於許多化合物來說，用示差掃描熱量計DSC 1(梅特勒托利多(Mettler Toledo))來確定熔點(m.p.)。10℃/分鐘從25℃至350℃的溫度梯度來測量熔點。報告的值係峰值。獲得的值通常具有與這種分析方法相關的實驗不確定性。
旋光度
使用具有在鈉的D-線的波長(589nm)處的光的旋光計在20℃在作為溶劑的DMF中來測量旋光度。在546nm處測量化合物(45)和化合物(84)。
E.藥理學實例
E.1抗病毒活性
將黑色384孔透明底微量滴定板(康寧公司(Corning)，阿姆斯特丹，荷蘭)經由聲滴噴射(acoustic drop ejection)使用回聲液體處理器(Labcyte公司，森尼維爾市，加利福尼亞州)進行填裝。將200nL的化合物母液(100% DMSO)轉移到測定板中。使化合物進行9次連續4倍稀釋，每象限(quadrant)產生相同的化合物濃度。藉由向 每個孔裡添加10μL的培養基(不含酚紅的RPMI培養基，10% FBS-熱滅活，0.04%慶大黴素(50mg/mL))來起始測定。所有添加步驟藉由使用多支路分液器(賽默科技公司(Thermo Scientific)，埃倫博多海姆(Erembodegem)，比利時)來完成。接下來，將在培養基中稀釋的rgRSV224病毒(MOI=1)加入該等板中。rgRSV224病毒係一工程病毒，其包括另外的GFP基因(Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection[呼吸道融合細胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求]；Journal of virology[病毒學雜誌](2000),74(22),10508-13)並且是從NIH(貝塞斯達，馬里蘭州，美國)得到授權。最後，將20μL的Hela細胞懸浮液(3,000個細胞/孔)進行鋪板。每個測試中包括介質、病毒感染的和假感染的對照。該等孔每體積含有0.05% DMSO。將細胞在5% CO2氣氛中在37℃下進行孵育。病毒暴露三天後，藉由內部開發的MSM雷射顯微鏡(蒂博泰克公司(Tibotec)，貝爾塞，比利時)測量細胞中的GFP表現而對病毒複製進行定量。EC50被定義為GFP表現的50%抑制濃度。平行地，將化合物在一組白色384-孔微量滴定板(康寧公司(Corning))中孵育三天，並且藉由根據製造商的說明書使用ATPlite試劑盒(鉑金埃爾默公司(PerkinElmer)，紮芬特姆(Zaventem)，比利時)來測量細胞的ATP含量而確定HeLa細胞中的化合物的細胞毒性。CC50被定義為細胞毒性的50%濃度。
N.A.：無法獲得
E.2 禁食雄性米格魯犬中單次靜脈給予後的藥物動力學
將測試化合物溶解於20%(w/v)羥基丙基-β-環糊精(HP-β-CD)溶液中，最終濃度為2mg/mL，用於靜脈注射配製物。向配製物中添加NaOH以促進溶解，並且在完全溶解後，用HCl將pH調整到8.4。用 甘露醇使靜脈(IV)配製物等滲。在給藥之前，所有的配製物都儲存在室溫下，並避光。頭靜脈給藥IV配製物，劑量為0.5mL/kg，以獲得最終劑量為1mg/kg。
使用平均體重為10.9±1.1kg的三隻雄性米格魯犬。從每隻個體動物上獲得一個完整的濃度時間曲線。在給藥之前，動物們禁食過夜。在給藥後2小時，恢復它們的標準乾燥飲食。自來水隨意可獲得。
在靜脈劑量給予之後的7分鐘和20分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時和48小時從每個個體動物中取血液樣品。從頸靜脈收集血液至2mL BD vacutainersTMK3E(貝迪公司(Becton Dickinson))。將樣品立即放置在熔化的冰上，並且在4℃下以約1900 x g離心10分鐘後獲得血漿。分析前，將所有樣品免受日光，並且儲存在-18℃。使用合格的研究LC-MS/MS方法分析血漿樣品。將方法的關鍵分析性能(線性、定量的上下限、準確度和精密度)與血漿濃度一起報告。定量下限(LLOQ)為10.0ng/mL。
使用PhoenixTM Professional(版本6.3)進行藥物動力學分析。針對全部的數據使用線性/對數梯形規則與線性/對數內插法的非房室模型分析。
本發明的化合物(37)和化合物(102)之血漿濃度曲線重現於圖1和圖2中。
WO-2016/174079的化合物(W37)和化合物(W38)之血漿濃度曲線重現於圖3和圖4中。
在狗體內以1mg/kg靜脈給予後，WO-2016/174079的化合物(W37)和(W38)顯示在給予後的第一個8小時內血漿濃度迅速下降。本發明的化合物(37)和化合物(102)之血漿濃度曲線沒有顯示這種快速下降，由此表明該等化合物具有改進的代謝穩定性性質和改進的生物利用度。
F.預示的成分實例
如在通篇的該等實例中使用的“活性成分”涉及具有式(I)之最終化合物，其藥學上可接受的鹽，其溶劑化物及立體化學異構形式和互變異構物。
用於本發明的配製物的配方的典型實例如下：
F.1.片劑
在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據本發明的任何化合物、特別是相同量的任何示例性化合物。
F.2.懸浮液
製備水性懸浮液用於口服給予，使得每毫升含有1至5mg的該等活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補足到1ml)。
F.3.注射劑
藉由攪拌在按體積計在水中的10%丙二醇中的按重量計的1.5%的本發明的活性成分來製備腸胃外組成物。
F.4.軟膏
在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據本發明的任何化合物、特別是相同量的任何示例性化合物。
合理的變化不應被認為偏離本發明的範圍。將顯而易見的是在此所述的發明可以由熟悉該項技術者以許多方式改變。

Claims (18)

  1. 一種具有式(I)之化合物，其包括其任何立體化學異構形式，其中 包括其任何立體化學異構形式，其中A係或n係0、1或2；m為1或2；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係N並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係CR11並且X2係N並且X3係CR11，或X1係CR11並且X2係CR11並且X3係N，或X1係N並且X2係CR11並且X3係N，其中每個R11獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基、和羥基C1-4烷氧基；R1係CH3或CH2CH3；R2係氫、鹵素或C1-4烷基；R3係鹵素或CH3O；R4係C3-6環烷基；苯基；被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基和C1-4烷氧基；雜芳基；或被雜芳基取代的C1-4烷基； R5係氫、C1-4烷基或羥基C1-4烷基；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-4烷基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基；每個R6a獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和鹵素；R7係氫、C1-4烷基、或羥基C1-4烷基；R8係-OH、-CN、-O-(CO)-NR12R13、-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、-(CO)-NR12R13、-(CS)-NR12R13、-(CO)-NR12-CN、-(CO)-NR12-SO2-R14、-NR12-(CO)-R14、-NR12-(CO)-O-R14、-NR12-SO2-R14、-NH2、-NR12-R15、-SO2-R14、-SO2-NR12R13、-SO2-NR12-(CO)-R14、或-SO(=NH)(-R14)、或雜芳基1；其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基，以及；R14係C1-4烷基、或多鹵代C1-4烷基；R15係二(C1-4烷基)-(P=O)-或多鹵代C1-4烷基；或R7和R8可以一起形成-CH2-(SO2)-CH2-或-CH2-O-CH2-；每個R9獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C1-4烷基； R10係氫、鹵素或C1-6烷基；當n=1且m=1時，R8和R9可以一起形成-CH2-；當n=1且m=1時，R5和R9可以一起形成-CH2CH2-；當n=1且m=1時，R8和R9可以一起形成-CH2-(CO)-O-；雜芳基係吡啶基或嘧啶基，其中每個雜芳基視需要被各自獨立地選自如下的一個或兩個取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基和胺基羰基；雜芳基1係四唑基或二唑基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中其中n係0、1或2；m為1或2；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係N並且X2係CR11並且X3係CR11，或X1係CR11並且X2係N並且X3係CR11，或X1係N並且X2係CR11並且X3係N，其中每個R11獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基和羥基C1-4烷氧基；R1係CH3；R2係氫、或鹵素；R3係鹵素；R4係C3-6環烷基；苯基；被1個選自如下的取代基取代的苯基：鹵素、氰基、C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基和C1-4烷氧基；或雜芳基；R5係氫、C1-4烷基或羥基C1-4烷基；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-4烷基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基；每個R6a獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和鹵素；R7係氫、C1-4烷基、或羥基C1-4烷基；R8係-OH、 -CN、-O-(CO)-NR12R13、-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、-(CO)-NR12R13、-(CS)-NR12R13、-(CO)-NR12-CN、-(CO)-NR12-SO2-R14、-NR12-(CO)-R14、-NR12-(CO)-O-R14、-NR12-SO2-R14、-NH2、-NR12-R15、-SO2-R14、-SO2-NR12R13、-SO2-NR12-(CO)-R14、或-SO(=NH)(-R14)、或雜芳基1；其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基，以及；R14係C1-4烷基或多鹵代C1-4烷基；R15係二(C1-4烷基)-(P=O)-或多鹵代C1-4烷基；或R7和R8可以一起形成-CH2-(SO2)-CH2-或-CH2-O-CH2-；每個R9獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和C1-4烷基；R10係氫；當n=1且m=1時，R8和R9可以一起形成-CH2-(CO)-O-；雜芳基係吡啶基或嘧啶基，其中每個雜芳基視需要被一個選自如下的取代基取代：鹵素；雜芳基1係四唑基或5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X1係N並且X2係CR11並且X3係CR11；或X1係CR11並且X2係N並且X3係CR11；或X1係CR11並且X2係CR11並且X3係N；或X1係N並且X2係CR11並且X3係N。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其中基團A屬於式(a-1)。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其中n係0並且m係1。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其中n係1並且m係1。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A係n係0或1；m係1；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，其中每個R11係氫；R1係CH3；R2係氫；R3係鹵素；R4係C3-6環烷基或雜芳基；R5係氫；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、羥基和鹵素；每個R6a係氫；R7係氫或羥基C1-4烷基；R8係-OH、-C1-4烷基-(CO)-NR12R13、或 -(CO)-NR12R13、其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基，R10係氫；雜芳基係吡啶基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A係n係1；m係1；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，其中每個R11係氫；R1係CH3；R2係氫；R3係鹵素；R4係C3-6環烷基；R5係氫；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、羥基和鹵素；每個R6a係氫；R7係氫或羥基C1-4烷基；R8係-OH、或-(CO)-NR12R13、其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基，R10係氫；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 A係n係1；m係1；X1、X2和X3選自X1係CR11並且X2係CR11並且X3係CR11，其中每個R11係氫；R1係CH3；R2係氫；R3係鹵素；R4係C3-6環烷基；R5係氫；每個R6獨立地選自由以下各項組成之群組：氫和羥基；每個R6a係氫；R7係氫；R8係-OH、或-(CO)-NR12R13、其中R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基，R10係氫；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物選自 以及或其藥學上可接受的酸加成鹽。
  12. 一種藥物組成物，其包含藥學上可接受的載體以及治療活性量的如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之藥物組成物，其進一步包含另一種抗病毒劑。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之藥物組成物，其中該另一種抗病毒劑係抑制呼吸道融合細胞病毒(RSV)的化合物。
  15. 一種用於製備如申請專利範圍第12至14項中的任一項所述之藥物組成物之方法，其中將治療有效量的如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物與藥學上可接受的載體充分混合。
  16. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其用作藥物。
  17. 如申請專利範圍第1至4項中的任一項所述之化合物，或如申請專利範圍第12至14項中的任一項所述之藥物組成物，用於治療呼吸道融合細胞病毒感染。
  18. 一種抗病毒有效量的如申請專利範圍第1至11中的任一項所定義之式(I)之化合物的用途，其用於製造治療呼吸道融合細胞病毒(RSV)感染之有需要的個體的藥物。
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