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KR20020063837A - 아실옥시메톡시카르보닐 측쇄를 갖는 삼환 화합물 - Google Patents

아실옥시메톡시카르보닐 측쇄를 갖는 삼환 화합물 Download PDF

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KR20020063837A
KR20020063837A KR1020027000777A KR20027000777A KR20020063837A KR 20020063837 A KR20020063837 A KR 20020063837A KR 1020027000777 A KR1020027000777 A KR 1020027000777A KR 20027000777 A KR20027000777 A KR 20027000777A KR 20020063837 A KR20020063837 A KR 20020063837A
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KR
South Korea
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ring
compound
lower alkyl
solvate
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KR1020027000777A
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English (en)
Inventor
아오노가쯔또시
이찌하시데루히사
구기미야아끼라
Original Assignee
시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

화학식 I 의 화합물, 그의 염, 및 그 모두의 용매화물, 및 그를 함유하는 약제 조성물:
[화학식 Ⅰ]
{식 중, X 및 X' 는 각각 -N(COOCR3R2OCOR1), -O- 등 (여기서, R1은 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 카르바모일옥시, 저급 알킬카르바모일옥시, 아세틸아미노 등이고; R2및 R3는 각각 수소 등임) 이고; Y 및 Y' 는 각각 저급 알킬, 저급 알케닐 등이고; A, B 및 C 는 각각 임의 치환 방향족 탄소환 또는 임의 치환 복소환 등이고; W1, W2및/또는 W3은 결합 등이고; V1및 V2는 단일 결합 등임}.

Description

아실옥시메톡시카르보닐 측쇄를 갖는 삼환 화합물 {TRICYCLIC COMPOUNDS BEARING ACYLOXYMETHOXYCARBONYL PENDANTS}
약제학적 활성 물질에 대한 프로드럭을 제조하는 것은 결정화가능성, 안정성, 수용해성 등의 물성, 생체이용가능성, 및 약리학적 활성의 작용기간을 개선시키려는 목적을 위해 많은 경우에 연구되고 있다. 특히, 흡수성 및 안정성을 강화하려는 목적을 위해 아민 화합물을 프로드럭으로 전환시키는 것이 바람직하지만, 간단한 아민화 프로드럭은 생체내에서 아민으로 회귀될 수 없고, 프로드럭으로의 전환을 위한 과정은 복잡함을 요구한다.
WO 97/39999 및 WO98/O4508 에서, 파라-터페닐 유도체가 면역억제제 및 항알레르기제로서 효과적임이 개시되어 있다. 특히, WO98/04508 은 프로드럭을 언급하며, 더욱 특히, 히드록시 화합물을 프로드럭으로 전환하는 것을 기재한다.
JP-A23359/1985, JP-A18747/1986 및 WO96/18605 에서는, 1차 또는 2차 아민을 -COOCR1R2OCOR3(R3=알킬, 카르복시알킬, 할로알킬, 카르바밀알킬 등) 으로 치환함으로써 프로드럭 제조하는 방법을 기재한다. 덧붙여, JP-A503925/1993 및 Synthesis (1990 년 12 월, 1159-1166) 에는, 프로드럭 합성을 위한 중간체로서 R2SCOOCH2OCOR1(화합물 A) 및 ClCOOCH2OCOR1(화합물 B) 을 기재한다. 그러나, 상기 방법에 따라 화합물 B 가 화합물 A (R1이 히드록시에틸 또는 아세틸아미노메틸이고, R2가 에틸임) 로부터 합성될 수 없다는 것이 상기에 명백하게 기재되어 있다.
본 발명에 따른 것과 유사한 골격을 갖고, 면역억제 활성 또는 항알레르기 활성을 갖는 화합물은 WO94/27980, WO95/13067, WO96/15123, WO95/15318, WO96/40659, WO96/40143, WO96/38412, WO96/10012, WO97/24356, WO97/27181, WO97/24324, WO97/44333, WO97/46524, WO98/04508, WO98/24766, WO98/24782, WO98/56785, FR2301250, US5593991, JP-B7368/1972, JP-A91259/1976, JP-A3163/1996, JP-A124571/1997, JP-A71564/1997, JP-AI24571/1997, JP-A79993/1999, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.5, No.18, p2l43-2146(1995), J. Med. Chem., 1974, Vol.17, NO.11, 1177-1181 등에 기재되어 있다.
부가적으로, 본 발명의 화합물과 유사한 골격을 갖는 액체 결정형 화합물은 JP-A12l225/1983, JP-A87253/1997, JP-A253065/1988, JP-A106864/1986, JP-A1O6871/1986, JP-A83346/1990, JP-A48760/1997, JP-A31063/1997, WO88/07992 등에 개시되고, JP-A193067/1996 에 살충 또는 살진드기 활성을 갖는 화합물, EP0600717A1 에 순환계 질환 및 정신병 치료 활성을 갖는 화합물, 및 WO95/15954 에 중추신경 질환 치료 활성을 갖는 화합물이 개시되어 있다.
본 발명은 프로드럭으로서 유용한 신규 화합물, 및 상기 및 상기 중간체를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 아실옥시메톡시카르보닐 측쇄를 갖는 신규 삼환 화합물, 이를 포함하는 면역억제제 및 항알레르기제, 뿐만 아니라 면역억제 활성 및 항알레르기 활성을 갖는 신규 삼환 화합물 및 그의 중간체에 관한 것이다.
도 1 은 화합물 I-1 투여시, 혈장에서의 모 화합물 Ⅱ-1 의 농도를 나타내는 도식이다.
도 2 는 화합물 I-163 또는 모 화합물 Ⅱ-4 투여시, 혈장에서의 모 화합물 Ⅱ-4 의 농도를 나타내는 도식이다.
도 3 은 화합물 I-16 또는 모 화합물 Ⅱ-1 투여시, 혈장에서의 모 화합물 Ⅱ-1 의 농도를 나타내는 도식이다.
본 발명의 목적은 면역억제 활성 및/또는 항알레르기 활성을 갖는 화합물의 신규 프로드럭을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 프로드럭을 제공한다.
[1] 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물:
(하기, 화합물 I 로 언급)
{식 중, X 및 X' 중 하나는 -N(COOCR3R2OCOR1) 이고, 다른 하나는 -(CH2)s- (여기서, s 는 0 내지 2 의 정수임), -O-, -NRA- (여기서, RA는 수소, 임의 치환 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알킬카르보닐임), -N(COOCR3R2OCOR1) - 또는 -S (O) p- (여기서, p 는 0 내지 2 의 정수임) 이고,
R1은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환된 저급 알킬이고; -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -OCONH2, -OCONHCH3, -OCONHC2H5, - (NHCOCRR')mNHCOCH3, -(NHCOCRR')mNHCOC2H5, -CSNH2, -(OCH2CH2)nOH, -OCH3, -(OCH2CH2)nOCH3, -COCH3, -COC2H5, -OCOCH3, -OCOC2H5, -NHOH, -NHCONH2, -NHCSNH2, -NHSO2CH3, -N(SO2CH3)2, -SO2NH2, -SOCH3, -SO2CH3, -OCH2CONH2, -OCH2CON(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -PO(OCH3)2, -NHCSNHC2H5, -CH=NNHCONH2, -CH=NNHCSNH2, -CH=NNHSO2CH3, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 (여기서, R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m 은 0 내지 2 의 정수이고, n 은 1 또는 2 의 정수임),
R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
Y 및 Y' 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 저급 알키닐, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 시클로알케닐, 임의 치환 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환 술파모일, 임의 치환 아미노, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 5원 또는 6원 복소환이고,
X 가 -CH2- 인 경우, Y 는 임의 치환 저급 알콕시이고,
X' 가 -CH2- 인 경우, Y' 는 임의 치환 저급 알콕시이고,
X 가 -O- 또는 -NRA- 인 경우, Y 는 임의 치환 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환 아릴술포닐이고,
X' 가 -O- 또는 -NRA- 인 경우, Y' 는 임의 치환 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환 아릴술포닐이고,
고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 독립적으로 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환 5 원 또는 6 원 복소환 또는 임의 치환 방향족 탄소환이고,
고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 는 임의 치환 5 원 복소환이고, W1, W2및/또는 W3은 결합을 나타내고,
V1및 V2중 하나는 단일 결합이고, 다른 하나는 단일 결합, -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CH=CH-, -C ≡C-, -CH(ORB) (여기서, RB는 수소 또는 저급 알킬임), -CO-, -NHCHRC- 또는 -CHRCNH- (여기서, RC는 수소 또는 히드록시임) 이고,
V1및 V2모두 단일 결합인 경우, 고리 A, 고리 B 및 고리 C 중 하나 이상이 임의 치환 방향족 탄소환이고, 하나 이상이 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환 5 원 또는 6 원 복소환임},
[2] 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물:
(하기, 화합물 Ⅱ 로 언급)
{식 중, X 및 X' 중 하나는 N(COOCR3R2OCOR1)- 이고, 다른 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(COOCR3R2OCOR1)- 이고,
Y 및 Y' 는 각각 독립적으로 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알케닐 또는 임의 치환 저급 알키닐이고,
R1, R2및 R3은 [1] 에서와 동일한 의미를 갖고,
고리 A 및 고리 C 는 각각 독립적으로 임의 치환 벤젠 고리 또는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환 6원 복소환이고, 이들 중 하나 이상은 6원 복소환이며,
R8, R9, R10및 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환저급 알킬, 임의 치환 저급 알콕시, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 저급 알케닐옥시, 임의 치환 시클로알킬옥시, 임의 치환 아실옥시, 카르복시, 임의 치환 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환 저급 알케닐옥시카르보닐, 임의 치환 저급 알킬티오, 임의 치환 저급 알케닐티오, 임의 치환 아미노, 임의 치환 카르바모일, 구아니디노, 니트로, 임의 치환 저급 알킬술포닐, 임의 치환 저급 알킬술포닐옥시, 임의 치환 아릴술포닐 또는 임의 치환 아릴술포닐옥시임},
[3] 화학식 Ⅲ 의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물:
(하기, 화합물 Ⅲ 으로 언급함)
{식 중, X 는 -NH- 또는 -N(COOCR3R2OCOR1)- 이고, X' 는 -O-, -NH- 또는 N(COOCR3R2OCOR1)- 이고, X 및 X' 중 하나 이상이 N(COOCR3R2OCOR1)- 이고,
Y 및 Y' 는 각각 독립적으로 임의 치환 저급 알킬 또는 임의 치환 저급 알케닐이고,
R1, R2및 R3은 [1] 에서와 동일한 의미를 갖고,
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알콕시, 임의 치환 저급 알케닐, 임의치환 저급 알케닐옥시, 카르복시, 임의 치환 저급 알콕시카르보닐 또는 임의 치환 아미노이고,
고리 C 는 각각 저급 알킬로 임의 치환된 피리딘 또는 피리미딘임},
[4] R1이 -CONH2, -OCONH2및 -(NHCOCRR')mNHCOCH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환된 C1 내지 C3 알킬인, [1] 내지 [3] 에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물,
[5] R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 [3] 에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물,
[6] R6및 R7는 모두 수소인 [3]에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물,
[7] R8및 R11는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 저급 알킬인, [2] 또는 [3] 에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물,
[8] R9및 R10는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐인, [2] 또는 [3] 에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물, ,
[9] X' 는 -O- 인 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물,
[10] [3] 에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 {식 중, X 는 -NH-또는 -N(COOCR3R2OCOR1)- 이고, X' 는 -O-, -NH- 또는 -N(COOCR3R2OCOR1) - 이고, X 및 X' 중 하나 이상은 -N(COOCR3R2OCOR1)- 이고,
R1는 -CONH2, -OCONH2및 -(NHCOCRR')mNHCOCH3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환된 C1 내지 C3 알킬이고, R2및 R3는 수소 또는 C1 내지 C3 알킬이고,
Y 및 Y' 는 각각 독립적으로 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 저급 알케닐이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R6및 R7는 모두 수소이고, R8및 R11은 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 저급 알킬이고, R9및 R10는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐이고, 고리 C 는 각각 저급 알킬로 임의 치환된 피리딘 또는 피리미딘임},
[11] Y 및 Y' 는 모두 프레닐인, [1], [2], [3] 및 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물,
[12] [3] 또는 [4]에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 {식 중, 고리 C 는이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고, R6및 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R8및 R11는 모두 저급 알킬이거나, 또는 그들 중 하나는 저급 알킬이고, 다른 하나는 수소 또는 저급 알콕시이며, R9및 R10는 모두 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 및 -X-Y 및 -X'-Y' 중 하나는 -N(COOCR3R2OCOR1)- (임의 치환 저급 알킬 또는 임의 치환 저급 알케닐임)이고, 다른 하나는 프레닐옥시 또는 프레닐아미노임},
[13] [3] 또는 [4] 에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 {식 중, 고리 C 는이고,
(여기서, X 는 [3] 에서와 동일한 의미를 가짐)}.
본 발명의 또다른 구현예는 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물, 더욱 특히 면역억제제 또는 항알레르기제를 제공한다. 또한, 본 발명은, 화합물 I 을 투여하는 것을 포함하는 면역반응의 저해 방법, 또는 알레르기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 면역 반응저해 또는 알레르기 질환 치료 또는 예방을 위한 약물 제조를 위한 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 구현예는 화학식 I 및 Ⅱ 에 대한 중간체로서 유용한 하기 화합물을 제공한다:
화학식 Ⅶb' 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
[식 중, R4및 R5중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이고, R8및 R11은 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 저급 알킬이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐이고, L' 는 디히드록시보릴, 디-저급 알킬보릴 또는 디-저급 알콕시보릴임]; 및
화학식 Ⅵb' 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
[식 중, 고리 C 는 저급 알킬로 임의 치환된 피리딘 고리 또는 저급 알킬로 임의 치환된 피리미딘 고리이고, T 는 보호된 히드록시, 저급 알킬티오 또는 아릴티오이고, Z' 는 디히드록시보릴, 디-저급 알킬보릴 또는 디-저급 알콕시보릴이고, s 는 0 내지 2 의 정수임].
본 발명을 수행하기 위한 최선 형태
본 명세서에서 사용된 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 특히, 불소 및 염소가 바람직하다.
"저급 알킬" 은 선형 또는 분지형 C1 내지 C10, 바람직하게는 C1 내지 C8, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C5, 가장 바람직하게는 C1 내지 C3 알킬을 포함한다. 그의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다. 가장 바람직하게는 메틸이다.
"C1 내지 C5 알킬" 은 선형 또는 분지형의 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함한다.
"C1 내지 C3 알킬" 은 선형 또는 분지형의 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
"임의 치환 저급 알킬" 의 치환기의 예로는 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시로 임의 치환된 저급 알콕시; 아실; 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 메르캅토; 저급 알킬티오; 히드록시, 저급 알킬 또는 임의 치환 아실로 임의 치환된 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시 또는 5원 또는 6원 복소환으로 임의 치환된 이미노; 카르바모일 또는 저급 알콕시카르보닐로 임의 치환된 히드라조노; 저급 알킬 또는 아미노로 임의 치환된 카르바모일; 저급 알킬로 임의 치환된 티오카르바모일; 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 시클로알킬; 저급 알킬로 임의 치환된 시클로알케닐; 시아노; 히드록시, 저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐 및 저급 알콕시 중 하나 이상으로 임의 치환된 페닐; 저급 알킬로 임의 치환되고, 벤젠 고리와 임의 융합된 5원 또는 6원 복소환 이 포함된다. 이 경우, 어느 위치라도 하나 이상의 이러한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는 비치환 저급 알킬이다.
"저급 알콕시" 의 저급 알킬 부분은 상기 "저급 알킬" 에 대한 것과 동일하다.
"임의 치환 저급 알콕시" 의 예로는 할로겐; 히드록시; 아실옥시로 임의 치환된 저급 알콕시; 아실; 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬티오; 저급 알킬로 임의 치환된 아미노; 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 페닐; 복소환; 헤테로고리형 카르보닐옥시가 포함된다. 바람직하게는 비치환 저급 알콕시이다.
"저급 알킬티오", "저급 알콕시카르보닐", "저급 알킬술포닐", "저급 알킬술포닐옥시", "저급 알킬술피닐", "저급 알킬카르바모일", "저급 알킬카르바모일옥시" 및 " 저급 알킬렌디옥시" 에 대한 저급 알킬 부분은 상기 "저급 알킬" 에서와 동일하다.
"임의 치환 저급 알콕시카르보닐", "임의 치환 저급 알킬술포닐", "임의 치환 저급 알킬술포닐옥시", "임의 치환 저급 알킬술피닐", 및 "임의 치환 저급 알킬티오" 에 대한 치환기는 상기 "임의 치환 저급 알콕시" 에서와 동일하다.
"저급 알케닐" 은 임의의 위치에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형의 C2 내지 C10, 바람직하게는 C2 내지 C8, 더욱 바람직하게는 C3 내지 C6 의 알케닐을 포함한다. 더욱 특히, 그의 예로는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐이 포함된다. "임의 치환 저급 알케닐" 에 대한 치환기는 상기 "임의 치환 저급 알콕시" 에서와 동일하다.
"저급 알케닐옥시", "저급 알케닐옥시카르보닐" 및 "저급 알케닐티오" 에 대한 저급 알케닐 부분은 상기 "저급 알케닐" 에서와 동일하다. "임의 치환 저급 알케닐옥시", "임의 치환 저급 알케닐옥시카르보닐" 및 "임의 치환 저급 알케닐티오" 의 치환기는 상기 "임의 치환 저급 알콕시" 에서와 동일하다.
"저급 알키닐" 은 선형 또는 분지형의 C2 내지 C10, 바람직하게는 C2 내지 C8, 및 더욱 바람직하게는 C3 내지 C6 알키닐, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐 (2-프로피닐 등), 부티닐 (2-부티닐 등), 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및데시닐을 포함한다. 상기는 임의의 위치에 하나 이상의 삼중 결합을 가질 수 있고, 또한 이중 결합을 가질 수 있다.
"임의 치환 저급 알키닐" 의 치환기는 상기 "임의 치환 저급 알콕시" 에서와 동일하다.
"아실" 은 선형 또는 분지형의 C1 내지 C10, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C6, 가장 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬카르보닐, 선형 또는 분지형의 C3 내지 C10, 더욱 바람직하게는 C3 내지 C6, 가장 바람직하게는 C3 내지 C4 알케닐카르보닐, 및 C4 내지 C9, 바람직하게는 C4 내지 C7 시클로알킬카르보닐 및 아릴카르보닐을 포함한다. 더욱 특히, 그의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실헥실카르보닐, 시클로옥틸카르보닐 및 벤조일이 포함된다. 특히, 아세틸이 바람직하다.
"임의 치환 아실" 의 치환기는 상기 "임의 치환 저급 알콕시" 에서와 동일하고, 시클로알킬카르보닐 및 아릴카르보닐은 치환기로서 저급 알킬을 더 가질 수 있다.
"아실옥시" 의 아실 부분은 상기 "아실" 에서와 동일하고, "임의 치환 아실옥시" 의 치환기는 상기 "임의 치환 아실" 에서와 동일하다.
"시클로알킬" 은 C3 내지 C6 탄소환이고, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"임의 치환 시클로알킬" 의 치환기의 예로는 저급 알킬, 할로겐, 히드록시,카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알콕시로 임의 치환된 이미노, 아릴 및 5원 또는 6원 복소환이 포함된다. 하나 이상의 임의의 위치가 치환될 수 있다.
"시클로알케닐" 은 고리내 임의의 위치에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 상기 시클로알킬, 예를 들면, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사디에닐을 포함한다.
"임의 치환 시클로알케닐" 에 대한 치환기의 예로는 상기 "시클로알킬" 에서와 동일하다.
"임의 치환 아미노" 의 치환기의 예로는 임의 치환 저급 알킬 {여기서, 치환기는 저급 알콕시, 시클로알킬, 임의 치환 아미노 (치환기는 저급 알킬, 페닐 등), 임의 치환 아릴 (치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐) 또는 복소환임}; 저급알킬리덴; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 시클로알킬; 저급 알킬, 카르복시, 아실 또는 저급 알콕시카르보닐로 임의 치환된 아릴; 저급 알킬로 임의 치환된 술파모일; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬술포닐; 저급 알킬 또는 저급 알킬리덴 등으로 임의 치환된 아미노가 포함된다.
"임의 치환 이미노" 는 치환 이미노 및 비치환 이미노를 포함하고, 그의 치환기는 상기 "임의 치환 아미노" 에서와 동일하다.
"임의 치환 카르바모일" 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 등으로 임의 치환된 카르바모일을 포함한다.
"임의 치환 술파모일" 은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 등으로 임의치환된 술파모일을 포함한다.
"방향족 탄소환" 은 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 안트라센 고리 및 페난트렌고리를 포함한다. 특히, 벤젠 고리가 바람직하다.
덧붙여, "방향족 탄소환" 은 또다른 탄소환과 융합될 수 있고, 그의 예로는 인단 고리, 인덴 고리 및 디히드로나프탈렌 고리가 포함된다.
"아릴" 은 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴을 포함한다. 특히, 페닐이 바람직하다. 덧붙여, "아릴" 은 또다른 탄소환과 융합될 수 있고, 여기서 결합 라디칼은 임의의 위치에 위치될 수 있다. 그의 예로는 인다닐, 인데닐, 디히드로나프틸 등을 포함한다.
"임의 치환 방향족 탄소환" 및 "임의 치환 아릴" 에 대한 치환기의 예로는 할로겐; 히드록시; 할로겐 또는 카르복시로 임의 치환된 저급 알킬; 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 저급 알콕시; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 시클로알킬; 저급 알케닐옥시; 저급 알키닐옥시; 시클로알콕시; 아실; 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알케닐옥시카르보닐; 저급 알킬티오; 저급 알키닐티오; 저급 알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 할로겐으로 임의 치환된 아실, 저급 알콕시카르보닐, 또는 저급 알킬술포닐로 임의 치환된 아미노; 구아니디노; 니트로; 저급 알킬술포닐; 디히드록시보릴; 저급 알킬술포닐옥시 할로겐으로 임의 치환된 ; 아릴술포닐; 아릴술포닐옥시; 아릴; 및 5원 또는 6원 복소환이 포함된다. 하나 이상의 임의의 위치가 상기 치환기들로 치환될 수 있다. 바람직한 것은 할로겐; 히드록시; 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬; 아릴 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 저급 알콕시; 저급 알케닐옥시; 아실옥시; 저급 알킬티오; 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐으로 임의 치환된 아실, 또는 저급 알킬술포닐로 임의 치환된 아미노; 니트로; 저급 알킬술포닐; 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬술포닐옥시; 및 아릴술포닐옥시이다.
"아릴술포닐" 및 "아릴술포닐옥시" 에 대한 아릴 부분은 상기 "아릴" 에서와 동일하다. 특히, 페닐이 바람직하다. "임의 치환 아릴술포닐" 의 치환기는 상기 "임의 치환 아릴" 에 대한 것과 동일하다. 특히, 비치환이 바람직하다.
"5원 또는 6원 복소환" 은 고리내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환을 포함하며, 예를 들면, 방향족 복소환 예컨대 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 티아졸 고리, 트리아진 고리, 이속사졸 고리, 옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 이소티아졸 고리, 티아졸 고리, 티아디아졸 고리, 푸란 고리 및 티오펜 고리, 및 비방향족 복소환 예컨대 테트라히드로피란 고리, 디히드로피리딘 고리, 디히드로피리다진 고리, 디히드로피라진 고리, 디옥산 고리, 옥사티올란 고리, 티안 고리, 피롤리딘 고리, 피롤린 고리, 이미다졸리딘 고리, 피라졸리딘 고리, 피라졸린 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리 및 모르폴린 고리가 포함된다.
"1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환" 은 상기 "5원 또는 6원 복소환" 중에서, 방향족 복소환, 예컨대 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 이속사졸 고리, 옥사졸 고리, 이소티아졸 고리, 티아졸 고리, 푸란 고리 및 티오펜 고리, 및 비방향족 복소환 예컨대 디옥산 고리, 옥사티올란 고리, 티안 고리, 디히드로피리딘 고리, 피롤리딘 고리, 피롤린 고리, 이미다졸리딘 고리, 이미다졸린 고리, 피라졸리딘 고리, 피라졸린 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리 및 모르폴린 고리를 포함한다. 특히, 방향족 복소환이 바람직하다.
고리 A, 고리 B 또는 고리 C 내의 "5원 또는 6원 복소환" 의 예로는 바람직하게는 2,5-피리딘디일 및 2,5-피리미딘디일이 포함된다.
Y 에서 "5원 또는 6원 복소환" 의 예로는 바람직하게는 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 1,2-디히드로피리딜, 2,3-디히드로피리다지닐, 1,2-디히드로피라지닐 등이 포함된다.
"벤젠 고리와 융합될 수 있는 5원 또는 6원 복소환" 의 예로는 상기 "5원 또는 6원 복소환" 에서 예시된 복소환, 뿐만 아니라 인돌 고리, 이소인돌 고리, 벤즈이미다졸 고리, 인다졸 고리, 신놀린 고리, 프탈라진 고리, 퀴나졸린 고리, 벤즈이속사졸 고리, 벤즈옥사졸 고리, 벤즈옥사디아졸 고리, 벤조티아졸 고리, 벤즈이소티아졸 고리, 벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 벤조티아졸 고리, 이소벤조푸란 고리, 인돌린 고리, 이소인돌린 고리 및 크로멘 고리가 포함된다.
"임의 치환 5원 또는 6원 복소환" 및 "벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환 5원 또는 6원 복소환 벤젠 고리" 에 대한 치환기의 예로는 할로겐; 히드록시; 히드록시 또는 아실옥시로 임의 치환된 저급 알킬; 할로겐, 아릴 또는 5원 또는 6원 복소환으로 임의 치환된 저급 알콕시; 저급 알케닐; 저급 알케닐옥시; 저급 알키닐; 저급 알키닐옥시; 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 메르캅토; 저급 알킬티오; 저급 알케닐티오; 할로겐, 임의 치환 저급 알킬 (치환기는 시클로알킬 또는 5원 또는 6원 복소환), 할로겐으로 임의 치환된 아실, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 저급 알킬술포닐으로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노; 저급 알킬술포닐로 임의 치환된 이미노; 니트로; 저급 알킬술포닐; 아릴; 5원 또는 6원 복소환; 옥소; 및 옥시드가 포함된다. 하나 이상의 임의의 위치가 치환될 수 있다.
"1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 임의 치환 5원 또는 6원 복소환" 에 대한 치환기는 상기 기재된 바와 동일하다. 특히, 저급 알킬 또는 비치환 복소환으로 치환된 복소환가 바람직하다.
"고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 가 5원 복소환으로 임의 치환되는 경우, W1, W2및/또는 W3은 결합을 나타낸다" 는 고리 A 가 5원 복소환인 경우, W1은 결합을 나타내고, V1및 X 가 고리 A 에 결합하는 위치는 하기와 같다는 것을 의미한다:
유사하게는, 고리 B 또는 고리 C 가 5원 복소환인 경우, W2또는 W3는 각각 결합을 나타내고, 결합에 대한 V1, V2및 X' 의 위치는 하기와 같다:
X, X', V1또는 V2는 각각 고리 A, 고리 B 또는 고리 C 에 대한 구성 원자인 헤테로원자에 연결될 수 있다.
본 명세서 중의 화합물 I, 화합물 Ⅱ 및 화합물 Ⅲ (하기 본 발명의 화합물로 언급됨) 에 대한 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 무기산 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산 및 브롬화수소산의 염; 유기산 예컨대 포름산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 숙신산의 염; 유기 염기 예컨대 암모늄, 트리메틸암모늄 및 트리에틸암모늄의 염; 알칼리금속 예컨대 나트륨, 칼륨 등의 염 및 알칼리 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 등의 염을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 용매화물을 포함한다. 화합물의 한 분자는 임의의 수의 적당한 유기 용매 또는 물 분자와 배위될 수 있다. 바람직하게는, 용매화물은 수화물이다. 덧붙여, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예컨대 아트로프 이성질체) 를 포함한다.
본 발명의 화합물은 아미노치환 삼환 화합물의 아미노기를, 비이온성 친수성기로 치환된 아실옥시메톡시카르보닐기로 치환함으로써 프로드럭으로 전환되는 중요한 특징을 갖는다. "비이온성 친수성기"는 용액중에서 이온으로 해리되지 않는기를 포함하고, 모 화합물의 친지성 (소수성) 을 감소시켜 친수성을 부여할 수 있다. 친수성기는 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1973, vol. 16, No.11, 1207-1216 및 Journal of Medicinal Chemistry, 1977, vol.20, No. 20,304-306] 에 기재된 방법에 의해 수득되는 음의 소수성 치환기 상수 π를 갖는 기, 바람직하게는 -0.5 이하의 π를 갖는 기를 포함한다. 소수성 치환기 상수는 하기 식에 의해 수득될 수 있다:
π= logPX-C6H5- logP벤젠
[식 중, PX-C6H5는 π가 수득될 것으로 목적되는 치환기 X 로 치환된 벤젠의 분포 계수이고, P벤젠은 물-옥탄올 간의 벤젠의 분포 계수이다 (logP벤젠=2.13)].
그의 예로는, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -OCONH2, -OCONHCH3, -OCONHC2H5, -(NHCOCRR')mNHCOCH3, -(NHCOCRR')mNHCOC2H5, -CSNH2, - (OCH2CH2)nOH, -OCH3, -(OCH2CH2)nOCH3, -COCH3, -COC2H5, -OCOCH3, -OCOC2H5, -NHOH, -NHCONH2, -NHCSNH2, -NHSO2CH3, -N(SO2CH3)2, -SO2NH2, -SOCH3, -SO2CH3, -OCH2CONH2, -OCH2CON(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -PO(OCH3)2, -NHCSNHC2H5, -CH=NNHCONH2, -CH=NNHCSNH2, -CH=NNHSO2CH3, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다 (R 및 R' 는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m 은 0 내지 2 의 정수이고, n 은 1 또는 2 의 정수이다).
아미노 치환 삼환 화합물의 아미노기가 본 발명의 범위외의 기로 치환되는 경우, 프로드럭으로서의 치환기 효과가 수득될 수 없다.
예를 들면, 아미노기는 아실 또는 알콕시카르보닐로 단순 치환된 경우, 생성된 화합물은 안정하고, 생체내에서 활성형으로 회귀되지 않는다. 아미노기가 아미노아실 또는 카르복시아실로 치환된 경우, 생성된 화합물은 감소된 친지성을 갖지 않지만, 생체내에서 활성형태로 회귀되지 않는다.
덧붙여, 아미노기가 비치환 아실옥시알콕시카르보닐로 치환된 경우, 생성된 화합물이 높은 친지성을 갖고, 생체로 흡수되기 어렵다.
아미노기가 히드록시 치환 아실옥시메톡시카르보닐인 경우, 생성된 화합물은 낮은 용융점을 갖고, 제제로 제형화되기 어렵다.
아미노기가, 카르복시 및 디알킬아미노와 같은 이온성 친수성기로 치환된 아실옥시메톡시카르보닐로 치환된 화합물은 친수성과 같은 개선된 효과를 수득할 수 있지만, 생체내에서 활성형으로 거의 회귀하지 않는다. 덧붙여, 모든 상기 화합물은 낮은 수율을 갖고, 결정화되지 않는 문제점을 갖고, 화학적 안정성이 낮아 제제로의 제형화시 곤란하게 하며, 그러므로 화합물은 실제 산업적으로 이용할 수 없다.
아미노기가 포스페이트기 및 술포네이트기와 같은 이온성 친수성기로 치환된 아실옥시메톡시카르보닐로 치환된 화합물은 합성이 곤란하며, 산업상 이용가능성에 대한 문제가 여전히 있다.
결과적으로, 본 발명은 아미노치환 터페닐 화합물 및 상기 언급된 기로 치환된 아실옥시메톡시카르보닐기의 조합을 특징으로 한다.
모든 화합물 I 은 면역억제 및/또는 항알레르기 활성을 갖는 화합물에 대한 프로드럭이며, 그 중에서도 하기 화합물이 특히 바람직하다.
1) X 및 X' 중 하나는 -N(COOCR3R2OCOR1)- 이고, 다른 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(COOCR3R2OCOR1) - 이고, R1, R2및 R3는 [1] 에서와 동일한 의미를 갖는 화합물 (하기, X 및 X' 는 X1 으로 언급됨),
X 는 -NH- 또는 -N(COOR3R2OCOR1) 이고, X' 는 -O- 또는 -N (COOR3R2OCOR1)- 이고, 그들 중 하나 이상이 -N(COOR3R2OCOR1) 이고, R1, R2및 R3이 [1] 에서와 동일한 의미를 갖는 화합물 (하기, X 및 X' 는 X2 로 언급됨),
X 는 -N(COOR3R2OCOR1)- 이고, X' 는 -O- 또는 -N (COOR3R2OCOR1)- 이고, R1는 -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -OCONH2, -OCONHCH3, -OCONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOCH2NHCOCH3, (NHCOCH2)2NHCOCH3및 -NHCOCH(Me)NHCOCH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환된 저급 알킬이고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화합물 (하기, X 및 X' 는 X3 으로 언급됨),
X 는 -N(COOR3R2OCOR1)- 이고, X' 는 -O- 이고, R1는 -CONH2, -OCONH2, -NHCOCH3및 -NHCOCH2NHCOCH3, 로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환된 저급 알킬이고, R2및 R3는 모두 수소인 화합물 (하기, X 및 R' 는 X4 로 어언급됨),
X 는 -N(COOCR3R2OCOR1)- 이고, X' 는 -O- 이고, R1는 (i) -CONH2및/또는 -NHCOCH3로 치환된 C1 내지 C3 알킬, 또는 (ii) NHCOCH2NHCOCH3로 치환된 C1 내지C3 알킬이고, R2및 R3는 모두 수소인 화합물 (하기, X 및 X' 는 X5 로 언급됨),
2) Y 및 Y' 가 각각 독립적으로 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알케닐 또는 임의 치환 저급 알키닐인 화합물 (하기, Y 및 Y' 는 Y1 으로 언급됨),
Y 및 Y' 가 각각 독립적으로 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알케닐 또는 임의 치환 저급 알키닐인 화합물 (여기서, 치환기는 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시; 아실; 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬티오; 히드록시, 저급 알킬 또는 아실로 임의 치환된 아미노; 저급 알킬 또는 아미노로 임의 치환된 카르바모일; 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 시클로알킬; 저급 알킬로 임의 치환된 시클로알케닐; 시아노; 히드록시, 저급 알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알콕시 중 하나 이상으로 임의 치환된 페닐; 저급 알킬로 임의 치환된 5원 또는 6원 복소환) (하기, Y 및 Y' 는 Y2 로 언급됨),
Y 및 Y' 가 각각 독립적으로 임의 치환 저급 알킬 또는 임의 치환 저급 알케닐인 화합물 (여기서, 치환기는 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시 아실; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬로 임의 치환된 아미노; 저급 알킬로 임의 치환된 카르바모일; 시클로알킬; 페닐; 5원 또는 6원 복소환) (하기, Y 및 Y' 는 Y3 으로 언급됨),
Y 및 Y' 가 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 화합물 (하기, Y 및 Y' 는 Y4 로 언급됨),
Y 및 Y' 가 각각 독립적으로 저급 알케닐인 화합물 (하기, Y 및 Y' 는 Y5 로언급됨),
3) 고리 A 가 임의 치환 벤젠 고리 또는 임의 치환 6원 복소환인 화합물 (하기, 고리 A 는 A1 으로 언급됨),
고리 A 가 임의 치환 벤젠 고리 또는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 6원 복소환인 화합물 (하기, 고리 A 는 A2 로 언급됨),
고리 A 가 임의 치환 벤젠 고리인 화합물 (하기, 고리 A 는 A3 으로 언급됨),
고리 A 가
이고,
R4, R5, R6및 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알콕시, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 저급 알케닐옥시, 카르복시, 임의 치환 저급 알콕시카르보닐 또는 임의 치환 아미노인 화합물 (하기, 고리 A 는 A4 로 언급됨),
고리 A 가
이고,
R4, R5, R6및 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시또는 저급 알콕시카르보닐인 화합물 (하기, 고리 A 는 A5 로 언급됨),
고리 A 가
이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고, R6및 R7는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물 (하기, 고리 A 는 A6 으로 언급됨),
고리 A 가
이고,
R4, R5, R6및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물 (하기, 고리 A 는 A7 로 언급됨),
4) 고리 B 가 벤젠 고리인 화합물 (하기, 고리 B 는 B1 으로 언급됨),
고리 B 가
이고,
R8, R9, R10및 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환저급 알킬, 임의 치환 저급 알콕시, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 저급 알케닐옥시, 카르복시, 임의 치환 저급 알콕시카르보닐 또는 임의 치환 아미노인 화합물 (하기, 고리 B 는 B2 로 언급됨),
고리 B 가
이고,
R8, R9, R10및 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐인 화합물 (하기, 고리 B 는 B3 로 언급됨),
고리 B 가
이고,
R8, R9, R10및 R11는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화합물 (하기, 고리 B 는 B4 로 언급됨),
고리 B 가
이고,
R8및 R11는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 저급 알킬이고, R9및R10는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐인 화합물 (하기, 고리 B 는 B5 로 언급됨).
고리 B 가
이고,
R8및 R11는 모두 저급 알킬이거나, 또는 그들 중 하나는 저급 알킬이고, 다른 하나는 수소 또는 저급 알콕시이고, R9및 R10는 모두 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시인 화합물 (하기, 고리 B 는 B6 로 언급됨),
고리 B 가
인 화합물 (하기, 고리 B 는 B7 로 언급됨),
고리 B 가
(하기, 고리 B 는 B8 로 언급됨),
5) 고리 C 가 임의 치환 벤젠 고리 또는 임의 치환 6원 복소환인 화합물 (하기, 고리 C 는 C1 으로 언급됨),
고리 C 가 임의 치환 벤젠 고리 또는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환 6-복소환인 화합물 (하기, 고리 C 는 C2 로 언급됨),
고리 C 가 1 또는 2 N 원자를 포함하는 임의 치환 6원 복소환인 화합물 (하기, 고리 C 는 C3 으로 언급됨),
고리 C 가 할로겐, 히드록시, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알콕시, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 저급 알케닐옥시, 카르복시, 임의 치환 저급 알콕시카르보닐 또는 임의 치환 아미노로 치환될 수 있는, 1 또는 2 N 원자를 포함하는 6원 복소환으로 임의 치환된 6원 복소환인 화합물 (하기, 고리 C 는 C4 로 언급됨),
고리 C 가 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐로 각각 임의 치환된 피리딘 또는 피리미딘인 화합물 (하기, 고리 C 는 C5 로 언급됨),
고리 C 가 저급 알킬로 각각 임의 치환된 피리딘 또는 피리미딘인 화합물 (하기, 고리 C 는 C6 로 언급됨),
고리 C 가 비치환 피리딘인 화합물 (하기, 고리 C 는 C7 로 언급됨),.
고리 C 가
인 화합물 (하기, 고리 C 는 C8 로 언급됨),
6) V1및 V2가 모두 단일 결합인 화합물,
7) X 및 X', Y 및 Y', 고리 A, 고리 B 및 고리 C 의 조합이 하기와 같고, V1및 V2가 모두 단일 결합인 화합물,
화합물 I 의 제조 방법을 하기 설명할 것이다.
(화합물 I 의 제조 방법)
화합물 I 을 화학식 Ⅳ 의 화합물 (하기, 화합물 Ⅳ 로 언급됨) 의 -NH- 를 α-할로알콕시탄소화하고:
[식 중, X 및 X' 중 하나는 -NH- 이고, 다른 하나는 -(CH2)s- (여기서, s 는 0 내지 2 의 정수임), -O, -NRA- (여기서, RA는 수소, 임의 치환 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알킬카르보닐임) 또는 -S(O)p- (여기서, p 는 0 내지 2 의 정수임) 이고, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 가짐], 그 다음, 탄소화된 화합물을 적당한 카르복실산과 적당한 조건하에 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 상기 아실옥시알킬 카르바메이트의 합성 방법은 WO96/18605 등에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
(X = NH 인 화합물 Ⅳ 의 경우)
(식 중, 각각의 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다).
더욱 구체적으로는, 화합물 Ⅳ 는 클로로포름 α-할로알킬 에스테르와, 불활성 용매, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔 중에서, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 0 ℃ 내지 실온에서 반응되어, 상기 화학식 Ⅴ의 중간체 화합물 (하기, 화합물 Ⅴ 로 언급됨) 이 정량적으로 수득된다.
이어서, 화합물 Ⅴ 는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등의 용매 중에서 대상의 치환기 R1를 갖는 카르복실산 화합물의 염 (예컨대 알칼리 금속염, 알칼리토금속염, 은염, 수은염 등) 과, 실온 내지 가열 하에 수 시간 내지 수 일 동안 반응되어 화합물 I 이 수득된다. 이와 다르게는, 유리 카르복실산이 탄산염 또는 중탄산염의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 은염 등의 존재하에 사용되어, 목적 화합물이 수득될 수 있다. 본 반응은 KBr 또는 NaI 의 존재하에 수행되어 화합물 V 의 Cl 을 더 반응성이 있는 Br 또는 I 로 치환될 수 있다.
X' 가 -NH- 인 화합물의 경우, 목적 화합물은 상기 기재된 바와 같이 목적화합물을 수득할 수 있다. 덧붙여, X 및 X' 가 모두 -NH- 인 경우, X 및/또는 X' 가 프로드럭으로 변경된 화합물은 첨가되는 클로로포름 α-할로알킬 에스테르의 양을 조절함으로써 수득될 수 있다.
2차 아민인 화합물 Ⅳ 는 US4,760,057 에 기재된 파라-니트로페닐 아실옥시알킬 카르보네이트 (P-NO2C6H4OCOOC(RA)(RB)OCOR1) 를 사용하는 방법에 의해 화합물 I 로 전환될 수 있다.
또한, 화합물 I 의 합성 방법으로서, JP-A18747/1986 에 기재된 아실옥시알킬 카르보클로리데이트 (R1COOC(RA)(RB)OCOCl) 를 사용하는 공지의 방법이 있다.
상기 반응에 사용된 화합물 Ⅳ 은 WO97/39999, 또는 WO98/04508, 또는 하기 방법에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다.
(화합물 Ⅳ' 의 제조 방법)
하기 화학식 Ⅳ' 의 화합물 (하기, 화합물 Ⅳ' 로서 언급됨) 은, 화학식 Ⅵa 의 화합물 (하기, 화합물 Ⅵa 로 언급됨) 을 화학식 Ⅶa 의 이환 화합물 (하기 화합물 Ⅶa 로 언급됨) 과 반응시키거나, 또는 화학식 Ⅵb 의 화합물 (하기 화합물 Ⅵb 로 언급됨) 을 화학식 Ⅶb 의 이환 화합물 (하기, 화합물 Ⅶb 로 언급됨) 과반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[식 중, L 및 Z 중 하나는 디히드록시보릴, 디저급 알킬보릴 또는 디저급 알콕시보릴이고, 다른 하나는 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1) (q 는 0 내지 4 의 정수임) 이고, 다른 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다).]
화합물 Ⅵa 및 화합물 Ⅶa 또는 화합물 Ⅵb 및 화합물 Ⅶb 는 적당한 용매 (예컨대 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올 또는 메탄올) 및 물의 혼합계 또는 비수성계에서, 팔라듐 촉매 (예컨대 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(OAc)2및 PdCl2(CH3CN)2, 바람직하게는 Pd(PPh3)4)의 존재하에, 염기성 조건하에 (염기의 예로는 K3PO4, NaHCO3, NaOEt, Na2CO3, Et4NCl, Ba(OH)2, CS2CO3, CsF, NaOH 및 Ag2CO3) 실온 내지 가열하에, 수십분 내지 수십 시간 동안 반응되어, 화합물 Ⅵ' 가 수득될 수 있다.
서로 반응되는 화합물들 중의 치환기 L 및 Z 중 하나는 스즈끼 반응 (Chemical Communication 1979, 866, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 1993, vol. 51, No. 11, p9l-100) 에 적용될 수 있는 임의의 보릴기일 수 있다. 바람직하게는, 디히드록시보릴이다. 다른 하나는 스즈끼 반응에 적용될수 있는 임의의 이탈기이다. 예를 들면, 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1) (여기서, q 는 0 내지 4 의 정수임) 이 사용될 수 있다. 특히, 할로겐 및 트리플루오로메탄술포닐옥시 (하기, OTf 로 언급됨) 가 바람직하고, 브롬, 요오드 및 OTf 가 가장 바람직하다.
다른 치환기로서, 스즈끼 반응에 대한 부의 영향이 없는 기, 예를 들면, 할로겐 및 -SO2(CqF2q+2) (여기서, q 는 0 내지 4 의 정수임) 이외의 기인, 화합물 Ⅵa, Ⅶa, Ⅵb 및 Ⅶb 의 고리 A, 고리 B 및 고리 C 에 대한 -X-Y 및 -X'-Y' 가 바람직하다.
예를 들면, Y 및 Y' 는 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 저급 알키닐, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 시클로알케닐, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 5원 또는 6원 복소환일 수 있다. 덧붙여, X 가 -CH2- 인 경우, Y 는 임의 치환 저급 알콕시이고, X' 가 -CH2- 인 경우, Y' 는 임의 치환 저급 알콕시일 수 있다. 덧붙여, X 가 -O- 또는 -NRA- 인 경우, Y 는 임의 치환 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환 아릴술포닐일 수 있고, X' 가 -O- 또는 -NRA- 인 경우, Y' 는 임의 치환 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환 아릴 술포닐일 수 있다.
고리 A, 고리 B 및 고리 C 의 임의의 치환기가 할로겐인 경우라도, 치환기 L및 치환기 Z 간의 반응성이 치환기 L 및 Z 둘 중 하나와 할로겐과의 반응성보다 높은 경우, 본 반응은 어떠한 문제 없이 진행될 수 있다.
고리 A, 고리 B, 고리 C 의 임의의 치환기 -X-Y 또는 -X'-Y' 가 히드록시인 경우라도, 상기 반응이 수행될 수 있다. 상기 경우에, 바람직하게는 보통 사용되는 히드록시 보호기 (예컨대 메톡시메틸, 벤질, t-부틸디메틸실릴, 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐) 로 보호된 후, 치환기는 상기 반응이 수행되고, 그 후 보통 탈보호 반응이 수행된다. 화합물 Ⅳ'의 합성 방법으로서, 가장 좋은 효율 및 더욱 간단하기 위해 상기 스즈끼 반응을 사용하는 것이 바람직하지만, 반응은 상기 도식에서 보릴기 대신 규소, 아연, 주석 등을 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들면, A 및 Z 중 하나는 -SiRD 3-r(Hal)r(여기서, RD는 서로 상이할 수 있고, 저급 알킬이고, Hal 은 할로겐이고, r 은 1 내지 3 의 정수임) 이고, 다른 하나는 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1) (여기서, q 는 0 내지 4 의 정수임) 이고, 커플링 반응이 통상 사용되는 팔라듐 촉매를 사용하여 수행된다 (Synlett (1991) 845-853, J. Org. Chem. 1996, 61, 7232-7233). 바람직한 팔라듐 촉매의 예는 (i-Pr3P)2PdCl2, [(dcpe)PdCl2] (dcpe=1, 2-비스(디시클로헥실포스피노)에탄 및 (η3-C3H5PdCl)2을 포함한다.
덧붙여, L 및 Z 중 하나는 -SnRE 3(여기서, RE는 각각 상이할 수 있고, 저급알킬임)이고, 다른 하나는 할로겐, 아세틸옥시 또는 -OSO2(CqF2q+1) (여기서, q 는 0 내지 4 의 정수임) 인 경우라도, 목적 화합물은 통상 사용되는 팔라듐 촉매 (바람직하게는, Pd(PPh3)4등) 를 사용하여 수득될 수 있다 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25 (1986) 508-524).
L 및 Z 중 하나가 -Zn(Hal) (여기서, Hal 은 할로겐임) 이고, 다른 하나가 할로겐인 화합물이 반응되는 경우라도, 목적 화합물이 합성될 수 있다 (Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340-348). 일반적으로 사용되는 임의의 팔라듐 촉매가 사용될 수 있다. 바람직한 예로서, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf) (dppf=1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(P(o-톨릴)3)2및 Pd(OAc)2이 포함된다.
이러한 반응은 적당한 용매 (예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등) 중에서, 실온 내지 가열하에, 수십분 내지 수십 시간 동안 수행될 수 있다.
(화합물 Ⅶa 및 Ⅶb 의 제조 방법)
상기 반응식에서 화합물 Ⅶa 및 Ⅶb 로서, 공지 화합물이 사용될 수 있거나, 또는 공지 방법에 의해 합성되거나, 또는 하기 방법이 사용될 수 있는, 하기 화학식 IXa 의 화합물 (하기 화합물 IXa 로 언급됨) 또는 하기 화학식 IXb 의 화합물 (하기, 화합물 IXb 로 언급됨) 로부터 유도될 수 있다:
[식 중, D 는 L 및 Z 의 스즈끼 반응에 영향이 없는 기이고, 화학식 Ⅷa 또는 화학식 Ⅷb 의 화합물이 대칭 화합물인 경우, L 로서 동일한 기일 수 있고, 다른 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다].
먼저, 화합물 Ⅵb 및 화합물 Ⅷa 또는 화합물 Ⅵa 및 화합물 Ⅷb 는 상기 단계에서와 같이 반응되어 화합물 IXa 또는 IXb 가 수득된다. 화합물 Ⅷa 또는 Ⅷb 가 대칭 화합물인 경우, D 는 바람직하게는 L 및 Z 의 스즈끼 반응에 부 영향이 없는 기이고, 간단하게 L 로 유도될 수 있다. D 의 예로서, 히드록시, 수소, 포르밀 및 니트로가 포함된다. L 및 Z 에서, 반응은 상기 기재된 보릴기 대신 규소, 아연 또는 주석을 사용하여 수행될 수 있다.
이어서, D 는 스즈끼 반응에 적용할 수 있는 치환기 L 로 전환된다.
예를 들면, D 는 히드록시인 경우, D 는 트리플루오로메탄술포닐화제 (예컨대, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 및 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드) 와 적당한 용매 (예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠 및 톨루엔) 중에서, 염기 (예컨대, 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민 및 탄산칼륨) 의 존재하에, -20 ℃ 내지 가열하에, 수십분 내지 수십 시간동안 반응되어, L 이 OTf 인 목적 화합물이 수득된다.
덧붙여, D 가 수소인 경우, 할로겐화제 (예컨대 염소, 브롬, 요오드 및 N-브로모숙신 이미드) 와, 적당한 용매 (예컨대 아세트산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, N,N-디메틸포름아미드 및 물) 중에서, -20 ℃ 내지 가열하에 수십분 내지 수십 시간 동안 반응되어, L 이 할로겐인 목적 화합물이 수득된다.
D 가 포르밀인 경우, 통상적인 방법에 의해 포르밀옥시로 Baeyer-Villiger-산화되고, 이는 히드록시로 더 가수분해된다. 그 후, 상기 기재된 바와 동일한 과정은 L 이 OTf 인 화합물을 제공할 수 있다.
D 가 니트로인 경우, Sandmeyer 반응이 수행된 아미노로 환원되어, L 이 할로겐인 화합물이 수득될 수 있다.
화합물 Ⅶb 중에서, 하기 화학식 Ⅶb' 의 화합물이 바람직하다;
[화학식 Ⅶb']
[식 중, R4및 R5중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이고, R8및 R11은 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 저급 알킬이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐이고, L' 는 디히드록시보릴, 디저급 알킬보릴 또는 디저급알콕시보릴이다]. 가장 바람직하게는 L' 가 디히드록시보릴이다. 이 중간체를 사용함으로써, 스즈끼 반응을 직접 수행하여, 번거로운 보호 및 탈보호 반응 없이 목적 화합물 Ⅳ' 를 합성할 수 있다.
이 화합물 Ⅶb' 는 또한 하기 방법에 의해 합성될 수 있다:
[식 중, 각 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다].
먼저, 공지의 화합물 IXc 또는 통상적인 방법에 의해 수득된 화합물 IXc 및 3-메틸-2-부테날은, 적당한 용매 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 톨루엔 또는 벤젠 중에서, 중성 내지 산성 화합물, 바람직하게는 아세트산과 같은 산성 화합물의 존재하에, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노트리히드로보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 트리메톡시보로히드라이드 및 디이소프로폭시보론 클로라이드와 같은 환원제와, 반응되어, 화합물 IXd 가 수득된다. 생성된 화합물은 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 페닐리튬 등과 적당한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등 중에서, -100 ℃ 내지 실온에서 반응되어, 보레이트 에스테르 예컨대 트리이소프로필 보레이트, 트리메틸 보레이트, 트리부틸 보레이트 등과 반응되어, 화합물 Ⅶb' 가 수득될 수 있는 리튬 염이 수득된다.
(화합물 Ⅳ'' 의 제조 방법)
하기 화학식 Ⅳ'' 의 화합물 (하기, 화합물 Ⅳ'' 으로서 언급됨) 이 화학식X 의 화합물 (하기, 화합물 X 로 언급됨) 및 화학식 Ⅵa 의 화합물 (하기, 화합물 Ⅵa 로 언급됨) 과의 스즈끼 반응, 또는 화학식 XI 의 화합물 (하기, 화합물 XI 로 언급됨) 및 화학식 XII 의 화합물 (하기, 화합물 XII 로 언급됨) 과의 축합 에 의해 제조될 수 있다:
[식 중, M 및 Q 중 하나는 히드록시 또는 아미노이고, 다른 하나는 할로겐, 저급 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 저급 알킬술포닐 또는 아릴술포닐 또는 치환기로서 상기를 갖는 메틸이거나, 또는 상기 중 하나는 리튬 또는 Mg(Hal) (식 중, Hal 은 할로겐임) 이고, 다른 하나는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 포르밀이거나, 또는 상기 중 하나는 포르밀이고, 다른 하나는 할로메틸이거나, 상기 중 하나는 에티닐이고, 다른 하나는 할로겐이고, 다른 기호는 상기 기재된 것들과 동일한 의미를 갖는다].
화합물 X 및 화합물 Ⅵa 의 반응에서 다양한 조건은 화합물 Ⅳ' 의 제조에서와 동일하다.
화합물 XI 및 화합물 XII 의 반응에서, 목적 화합물의 V2가 -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O- 또는 -NHCH2- 이고, 치환기 M 및 Q 중 하나는 히드록시 또는 아미노이고, 다른 하나는 할로겐, 저급 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시, 저급 알킬술포닐및 아릴술포닐 등의 이탈기 또는 치환기로서 상기 이탈기를 갖는 메틸이다. 상기 두 화합물은 적당한 용매 (예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 피리딘, 메탄올 및 에탄올) 중에서, 염기 (예컨대 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 의 존재하에, 필요한 경우, 구리 촉매 (예컨대 구리 분말, CuCl 및 CuO) 의 첨가에 의해, 0 ℃ 내지 가열하에, 수십분 내지 수십시간 동안 반응되어, 목적 화합물이 수득된다.
화합물 XI 및 화합물 XII 의 반응에서, 목적 화합물의 V2가 -CO- 또는 -CH(OH)- 인 경우, 치환기 M 및 Q 중 하나는 유기 금속 예컨대 리튬 또는 Mg(Hal) (여기서, Hal 은 할로겐임) 이고, 다른 하나는 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 포르밀이다. 상기 두 화합물은 적당한 용매 (예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 및 디옥산) 중에서, -78 ℃ 내지 가열하에 수십분 내지 수십시간 동안 반응되어, 목적 화합물이 수득된다.
목적 화합물의 V2가 -CH(OH)- (여기서, R 은 저급 알킬임) 인 경우, V2가 -CH(OH)- 인 화합물이 먼저 수득되고, 이어서 알킬화될 수 있다.
덧붙여, 목적 화합물 V2이 -CO- 인 화합물이 또한 V2가 -CH(OH)- 인 화합물과, 크롬산 무수물과 같은 산화제 및 존스 시약을 사용하여, t-부틸 알콜 및 아세톤 등의 적당한 용매 중에서, 0 ℃ 내지 가열하에 수시간 동안 반응됨으로써 수득될 수 있다. 목적 화합물의 V2가 -CH(OH)- 인 화합물은 또한 V2가 -CO- 인 화합물을 나트륨 보로히드라이드 또는 알루미늄 리튬 히드라이드를 사용하여 적당한 용매 (예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 메탄올 및 에탄올) 중에서 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
목적 화합물의 V2가 -CH=CH- 인 경우, 치환기 M 및 Q 중 하나는 포르밀이고, 다른 하나는 할로메틸 (여기서, 할로겐은, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드임) 이다. 이 경우, 목적 화합물은 Witting 반응 (Organic Reaction, 1965, VOL. 14, p270) 에 의해 수득될 수 있다.
목적 화합물의 V2가 -CH ≡CH- 인 경우, 치환기 M 및 Q 중 하나는 에티닐이고, 다른 하나는 할로겐 (바람직하게는, 브롬 또는 요오드임) 이다. 목적 화합물이 통상적으로 사용되는 팔라듐 촉매 (Synthesis (1980) 627, Tetrahedron, 1982, 38, 631) 를 사용하는 커플링 반응을 수행함으로써 합성될 수 있다.
다른 치환기, 화합물 X, Ⅵa, XI 및 XII 중의 고리 A, 고리 B 및 고리 C 에 대한 -X-Y 및 -X'-Y' 는 L 및 Z 의 스즈끼 반응 또는 M 및 Q 의 축합 반응에 부 영향이 없는 임의의 기일 수 있다. 그러나, 화합물 X 및 화합물 Ⅵa 의 반응에서 임의의 치환기가 할로겐인 경우에도, 치환기 L 및 치환기 Z 의 반응성이 치환기 L 및 Z 중 하나와 할로겐의 반응성보다 높은 경우, 본 반응은 어떠한 문제없이 진행될 수 있다. 임의의 치환기가 히드록시인 경우에도, 상기 반응은 진행될 수 있다. 상기와 같은 경우에, 히드록시는 바람직하게는 미리 보호되고, 상기 반응이수행된 후, 통상 탈보호 반응이 수행된다.
상기 반응식의 화합물 X 로서, 공지의 화합물, 또는 공지의 방법 또는 하기의 방법에 의해 화학식 XIV 의 화합물 (하기, 화합물 XIV 로 언급됨) 을 사용함으로써 합성되는 화합물이 사용될 수 있다:
[식 중, D' 는 M 및 Q 의 축합 반응에 부 영향이 없는 기이고, 화학식 XIII 의 화합물이 대칭 화합물인 경우, D' 는 Q 와 동일한 기일 수 있고, 다른 기호는 상기 기재된 것들과 동일한 의미를 갖는다].
화합물 XIII 가 대칭 화합물이 아닌 경우, 더욱 구체적으로는 D' 는 바람직하게 M 및 Q 의 축합 반응에 부 영향이 없는 기이고, 간단하게 L 로 유도될 수 있는 기이다. 그의 예로는 수소, 포르밀, 및 보호된 히드록시 및 니트로가 포함된다. 보호 히드록시에 대한 기의 예로는, 벤질, t-부틸디베틸실릴 및 메톡시메틸이 포함된다. D' 를 L 로 전환하는 방법은 D 를 L 로 전환하는 방법과 동일하다. 다른 다양한 조선은 화합물 XI 및 화합물 XII 의 반응과 동일하다.
(화합물 Ⅳ''' 의 제조 방법)
화학식 Ⅳ''' 의 화합물이 상기 화합물 Ⅳ'' 에서와 같이 합성될 수 있다:
[식 중, 각 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다].
(화합물 Ⅳ 의 제조 방법) (대안적 방법)
화합물 Ⅳ 의 대안적 합성 방법으로서, 먼저 삼환 화합물을 구축한 후, 측쇄 -X'-Y' 를 도입함으로써 목적 화합물 Ⅳ 가 수득될 수 있다. 화합물 Ⅳ' 의 예로서 하기가 설명될 것이다:
[식 중, T 는 NH2이거나, 또는 스즈끼 반응에 부 영향이 없는 기이고, 통상적인 방법 (예컨대 임의 보호된 히드록시, 저급 알킬티오 및 아릴티오) 에 의해 U 로 전환될 수 있고, U 는 이탈기 (예컨대 할로겐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 저급 알킬술포닐옥시 및 아릴술포닐옥시임) 이고, s 는 0 내지 2 의 정수이며, 다른 기호는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다].
먼저, 화학식 Ⅶa' 의 화합물 (하기, 화합물 Ⅶa' 로 언급됨) 및 화합물 Ⅵa, 또는 화합물 Ⅶb 및 화학식 Ⅵb' 의 화합물 (하기, 화합물 Ⅵb' 로 언급됨) 이 상기 언급된 스즈끼 반응에 의해 반응되어 화합물 Ⅳ''' 가 수득된다. 본 반응은 상기 언급된 화합물 Ⅵa 및 화합물 Ⅶa 또는 화합물 Ⅵb 및 화합물 Ⅶb 의 반응에서와 같이 수행될 수 있다.
이어서, 생성된 화합물 Ⅳ''' 의 T 는 통상적인 방법에 따라 U 로 전환된다
예를 들면, T 가 히드록시인 경우, 통상적인 조건하에 할로겐으로 전환될 수 있거나, 또는 술포닐 화합물이 적당한 술폰화제 (예컨대 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물) 를 사용함으로써 수득될 수 있다. T 가 벤질, t-부틸디메틸실릴 및 메톡시메틸 등의 보호기로 미리 보호된 히드록시인 경우, 보호된 기는 통상적인 방법에 의해 히드록시로 탈보호되고, 그 후, 상기 언급된 과정이 목적 화합물을 제공할 수 있다.
덧붙여, T 가 저급 알킬티오 또는 임의 치환 아릴티오인 경우, 적당한 산화제 (예컨대 과산화수소, 과아세트산, m-클로로퍼벤조산 및 OXON (모노퍼술포네이트 화합물))를 사용하여 상응하는 술포닐 화합물로 전환될 수 있다.
이어서, 화합물 Ⅳ'' 가 치환 반응되어 화합물 Ⅳ' 가 수득된다. 예를 들면, 알콜 (Y'-OH) 또는 아민 (Y'-NHRA) 및 S = 0 인 화합물은, 적당한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 및 디에틸 에테르 중에서, 염기 (예컨대 수소화 나트륨, 나트륨 메틸레이트 및 나트륨 벤톡시드) 의 존재하에, 실온 내지 가열하에, 수십분 내지 수십 시간동안 반응되어, X' 가 O 또는 NRA인 화합물 Ⅳ' 가 수득된다. 덧붙여, X 가 (CH2)s 인 화합물 Ⅳ' 를 수득하기 위해, 대상 치환기 Y' 를 갖는 친핵성 화합물 및 s=1 또는 2 인 화합물 Ⅳ'' 가 유사한 조건하에 반응될 수 있다.
(화합물 Ⅵb' 의 제조 방법)
상기 도식에서 화학식 Ⅵb' 의 화합물 (하기, 화합물 Ⅵb' 로 언급됨) 은 예를 들면, 하기 방법에 의해 합성될 수 있다.
1) Z 가 할로겐, 디히드록시보릴, 디-저급 알킬보릴 또는 디-저급 알콕시보릴인 경우
[식 중, Hal1및 Hal2가 할로겐이고, Z' 가 디히드록시보릴, 디-저급 알킬보릴 또는 디-저급 알콕시보릴이고, 다른 기호는 상기 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다].
먼저, 공지의 화합물 또는 통상적인 방법에 의해 수득된 화학식 Ⅵb'' 의 화합물 (하기, 화합물 Ⅵb'' 로 언급됨) 은 통상적인 치환 반응이 수행되어 화합물 Ⅳb' (Z = 할로겐) 이 수득된다. 이렇게 수득된 화합물은 보릭 에스테르 예컨대 트리이소프로필 보레이트, 트리메틸 보레이트, 트리부틸 보레이트 및 디이소프로폭시보란 클로라이드와, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 헥산 등의 용매 중에서, n-부틸리튬 및 sec-부틸리튬 등의 염기의 존재하에 반응되어, 화합물 Ⅵb' (Z=Z') 이 수득될 수 있다.
2) Z 가 OSO2(CqF2q+1) 의 경우
화합물 Ⅵb' (Z=OSO2(CqF2q+1)) 이 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해수득된 화합물 Ⅵb''' 를 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등의 플루오로알칸술폰산과, 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 피리딘 등의 염기의 존재하에 반응시킴으로써 수득된다.
상기 화합물 Ⅵb' 중에서, 특히 고리 C 가 저급 알킬로 임의 치환된 피리딘 고리 또는 저급 알킬로 임의 치환된 피리미딘 고리이고, T 가 보호된 히드록시, 저급 알킬티오 또는 아릴티오이고, Z' 가 디히드록시보릴, 디-저급 알킬보릴 또는 디-저급 알콕시보릴인 화합물이 화합물 Ⅳ 및 화합물 I 에 대한 중간체로서 바람직하다. 더욱 바람직한 화합물은 T 가 저급 알킬티오 또는 페닐티오이고, Z' 는 디히드록시보릴이고, s 는 0 인 화합물이다.
여기까지, 피리딘보론산이 너무 높은 수용성을 갖기 때문에, 합성 (특히, 단리 및 정제) 하기 매우 어려웠다. 그러나, 치환기 T-(CH2)s- 를 도입함으로써, 합성이 용이해지고, 더 높은 수율로 제조되는 것이 가능해졌다. 덧붙여, T 가 이탈기로 전환되는 경우, 다양한 친핵성 시약과 치환반응되어, 의약, 농업 화학물질 및 부분적인 구조로서 2,5-디치환 피리딘 및 피리미딘 골격을 갖는 액체 결정 화합물 합성에 유용한 중간체를 제공한다.
상기 반응을 간섭하는 치환기를 갖는 화합물을 고려하여, 기는 적당한 보호기로 미리 보호될 수 있고, 보호된 기는 적당한 단계에서 통상적인 방법에 의해 탈보호될 수 있다. 예를 들면, 히드록시가 반응을 간섭하는 경우, 메톡시메틸, 메탄술포닐, 벤질, 트리플루오로메탄술포닐 또는 t-부틸디메틸실릴 등의 보호기로 보호될 수 있고, 아미노가 반응을 간섭하는 경우, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐, 할로게노알콕시카르보닐 또는 아르알킬옥시카르보닐 등의 보호기로 보호될 수 있고, 적당한 보호기는 적당한 단계에서 제거될 수 있다.
예를 들면, 히드록시가 메탄술포닐로 보호된 경우, 히드록시는 메탄술포닐 클로라이드와 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소 등의 용매 중에서, 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기의 존재하에, 빙냉하 내지 실온에서 수시간 동안 반응될 수 있다. 보호된 히드록시가 탈보호 반응이 수행되는 경우, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄 등의 용매 중에서, 실온 내지 가열하에, 수십분 내지 수십시간 동안, 1 내지 4 N 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 그의 수용액, 나트륨 메톡시드 또는 에틸마그네슘 브로마이드를 첨가함으로써 반응될 수 있다.
메톡시메틸이 보호 히드록시에 대한 기로서 사용되는 경우, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄 등의 용매 중에서, 수소화나트륨, 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 히드록시가 클로로메틸=메틸=에테르와 반응되어, 보호된 히드록시가 수득될 수 있다. 보호된 히드록시가 탈보호되는 경우, 통상적인 탈보호 반응은 염산 또는 황산을 사용하여 메탄올, 테트라히드로푸란 및 아세트산 등의 용매 중에서 수행될 수 있다.
t-부틸디메틸실릴이 보호기로서 사용되는 경우, 히드록시는 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 또는 t-부틸디메틸실릴트리플레이트와, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄 등의 용매 중에서, 이미다졸, 트리에틸아민 또는 2,6-루티딘의 존재하에 반응될 수 있다. 탈보호 반응이 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응됨으로써 수행되는 경우, 보호기가 제거될 수 있다.
화합물 I 는 생체내에서 분해되고, 활성형인 화합물 Ⅳ 로 전환될 수 있다. 화합물 Ⅳ 와 비교시 비절식 또는 절식 (fasting) 하에 화합물 I 은 매우 양호한 구강 흡수도를 나타내므로, 높은 약리학적 효과를 수득할 수 있고, 그러므로 화합물 I 은 프로드럭으로서 유용하다. 덧붙여, 화합물 I 은 높은 용융점을 갖고, 정전기를 발생시키지 않으며, 그러므로 제제로 간단하게 제형화될 수 있다는 물리적인 이점을 갖는다.
화합물 Ⅳ 는 유사분열물질 (mitogen) 반응 및/또는 싸이토카인 반응을 저해하고, 강한 면역억제 활성 및 항알레르기 활성을 나타낸다. 더욱 구체적으로는, 활성 화합물이 T 세포 및 B 세포 모두에 대해 매우 강한 성장 억제 활성 및/또는 IgE, IgG 등에 대해 항체 생성 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 화합물이 면역반응 억제 또는 인간을 포함하는 동물에서 알레르기 질환의 치료 또는 예방를 위한 의약으로서 투여될 수 있다.
본 화합물을 포함하는 면역억제제 또는 항알레르기제는 기관 또는 조직 이식에 대한 거부 반응 및 골수 이식에 의해 발생되는 이식편대숙주 반응, 뿐만 아니라 알레르기 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 천식, 염증성결장염, 허혈성 재관류 손상, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피, 두드러기 및 건선의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 화합물을 포함하는 면역억제제 및/또는 항알레르기제가 투여되는 경우, 투여는 경구 또는 비경구로 수행될 수 있다. 경구 투여는 통상 사용되는 투여 형태, 예컨대 정제, 과립, 분말, 캡슐, 환제, 용액, 시럽, 협측 및 설하 정제로 통상적인 방법에 따라 제제화함으로써 수행될 수 있다. 비경구 투여는 적당하게는 임의의 통상적으로 사용되는 투여 형태, 예컨대 주사제 (근육내 또는 정맥내), 좌제, 경피 흡수제 및 흡입제로 수행될 수 있다. 특히, 경구 투여가 바람직하다.
필요한 경우, 투여 형태에 적당한 다양한 의학적 첨가제, 예컨대 부형제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 윤활제 및 희석제가 본 화합물의 적당한 양과 함께 혼합되어, 약제학적 제제가 수득될 수 있다. 주사제의 경우, 본 화합물은 적당한 담체로 멸균되어 제제가 수득될 수 있다.
더욱 구체적으로는, 부형제는 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 전분, 칼슘 카보네이트 및 결정형 셀룰로오스를 포함하고, 결합제는 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 겔라틴 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 나트륨 알기네이트, 아가 분말 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하고, 윤활제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 마크로골을 포함한다. 좌제에 대한 기재로서, 코코아 버터, 마크로골 및 메틸셀룰로오스가 사용될 수 있다. 또한, 용액으로 제조되거나, 또는 주사제로 유화 또는 현탁되는 경우, 통상적으로 사용되는 안정화제, 현탁제, 유화제, 안정화제, 방부제 및 등장제가 적당하게 첨가될 수 있고, 경구 투여되는 경우, 감미제 및 착향제가 첨가될 수 있다. 본 화합물을 포함하는 면역억제제 및/또는 항알레르기제의 투여량은 바람직하게는 환자의 연령 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 및 투여 경로를 고려하여 설정되고, 성인 경구 투여의 경우, 통상적으로 0.05 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일이다. 비경구 투여의 경우, 투여량은 투여 경로에 따라 확연히 다양할 수 있고, 통상적으로는 0.005 내지 10 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 1 mg/kg/일이다. 이는 1일당 1회 내지 수회로 분할함으로써 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명될 것이지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 실시예 및 참고예에서 각각의 화합물의 구조식은 표 1 내지 표 15 에 요약되어있다.
참고예 1
화합물 Ⅱ-1 의 합성
(제 1 단계)
붕산 (2) 의 수용액 (150 mL) (22.88 g, 0.1 mol) 및 탄산나트륨 (31.8 g, 0.3 mol) 을 디메톡시에탄 (300 mL)-에탄올 (150 mL) 중의 화합물 (1) (23.7 g, 0.1 mol) 의 용액에 첨가하고, 반응 용액을 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.47 g, 3 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 질소대기하에 환류가열하였다. 물로 희석한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하고, 생성된 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 화합물 (3) 를 수득하였다 (24.92 g; 수율 84 %).
(제 2 단계)
제 1 단계와 동일한 방식에 따라, 화합물 (3) (20.0 g, 68.0 mmol) 및 붕산 (Ⅵb'-1) (14.94 g, 88.3 mmol) 을 18 시간 동안 반응시키고, 추출 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 2:1) 에 의해 정제하여, 화합물 (4) 를 수득하였다 (19.24 g; 수율 84 %).
(제 3 단계)
피리딘 (6.6 mL, 81.2 mmol), 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (10.6 mL, 75.0 mmol) 을 디클로로메탄 (200 mL) 중의 화합물 (4) (21.15 g, 62.5 mmol) 의 용액에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 건조하고, 농축하여 화합물 (5) 를 수득하였다 (22.80 g; 수율 84 %).
(제 4 단계)
m-클로로퍼벤조산 (14.46 g, 83.8 mmol) 을 디클로로메탄 (300 mL) 중의 화합물 (5) (14.0 g, 32.2 mmol) 의 용액에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오술페이트의 수용액을 반응 용액에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 세척하여, 화합물 (6) 을 수득하였다 (12.97 g; 수율 86 %).
(제 5 단계)
탄산 칼륨 (6.67 g, 48.2 mmol) 이어서, 프레닐 브로마이드 (4.81 mL, 41.8 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (65 mL) 중의 화합물 (6) (15.0 g, 32.2 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 건조하고, 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (150 mL) 중에 용해시켰다. 수산화 나트륨 (60% 미네랄 오일, 3.85 g, 96.5 mmol) 을 프레놀 용액 (9.8 mL, 96.5 mmol) 에 첨가함으로써 제조된 테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 반응 용액을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 유기층을 물 및 포화 염수로 연속 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 7:1) 에 의해정제하여, 화합물 Ⅱ-1 을 수득하였다 (12.5 g; 수율 87 %).
참고예 2
화합물 (2) 의 합성
테트라히드로푸란 (1.3 L) 중의 1,4-디브로모-2,5-디메틸벤젠 (154 g, 583 mmol) 의 현탁액을 -78 ℃까지 냉각하고, 1.53 M 부틸리튬-헥산 용액 (400 mL, 612 mmol) 을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 용액을 동일온도에서 1시간 동안 더 교반하고, 트리이소프로필 보레이트 (170 mL, 734 mmol) 을 1회 첨가하고, 냉수조를 제거하여 온도가 점진적으로 증가하면서, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL) 및 1N 염산 (650 mL) 를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 결정형 잔류물을 헥산으로 세척하고 여과하여, 화합물 (2) 를 수득하였다 (115 g; 수율 86 %).
실시예 1
디히드록시-(2-메틸티오-5-피리딜)보란 (Ⅵb'-1) 의 합성
(제 1 단계) 5-브로모-2-메틸티오-피리딘 (8) 의 합성
2,5-디브로모피리딘 (7) (1100 g, 4.64 mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (55 g, 0.037 당량) 및 15 % 나트륨 티오메톡시드 수용액 (2387 g, 1.1 당량) 을 85 내지 90 ℃ 에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10 ℃ 까지 냉각한 후, 생성된 고체를 여과제거하였다. 유기층을 냉수 (1 L) 로 세척하고, 농축하여 조 생성물 (8) (985 g, 수율 104 %) 을 수득하였다. 조 생성물 (8) (908 g) 을 2-프로판올 (2.1 L) 및 물 (4.2 L) 을 사용하는 재결정화에 의해 정제하여 화합물 (8) 을 결정으로서 수득하였다 (831 g, 수율 91.5 %).
HPLC {칼럼: Cosmosil 5C18-AR 4.6 ×150 mm, 이동상: H2O-CH3CN-TFA=40-60-0.1, 속도: 1.0 mL/분, 검출 (UV): 245 nm}.
tR5.4 분, (7) tR4.3 분
(제 2 단계) 화합물 Ⅵb'-1 의 합성
테트라히드로푸란 (1.28 L) 중의 1.53 M 부틸리튬-헥산 용액 (500 mL, 765 mmol) 의 용액을 -78 ℃ 까지 냉각하고, 테트라히드로푸란 (400 mL) 중의 제 1 단계에서 수득한 화합물 (8) (142 g, 695 mmol) 의 용액을 40 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 용액을 동일한 온도에서 30 분동안 교반하고, 트리이소프로필 보레이트 (195 mL, 834 mmol) 을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 냉각조를 제거하여 반응 온도가 점진적으로 오르도록 하면서, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 물 (320 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 (710 mL) 및 이소프로필 에테르 (210 mL) 로 희석하였다. 반응 용액을 실온에서 교반하면서, 3 N 염산 (675 mL) 을 적가하였다. 침전된 결정을 여과하고, 물 및 이소프로필 에테르로 세척하고, 건조하여 화합물 Ⅵb'-1 (111 g; 수율 95 %) 를 수득하였다.
HPLC {칼럼: Cosmosil 5C18-AR 4.6 ×150 mm, 이동상: H2O-CH3CN-TFA=60-40-0.1, 속도: 1.0 mL/분, 검출 (UV): 245 nm}.
tR1.6 분, (8) tR14.9 분, (Ⅵb'-1) tR2.8 분
실시예 2
화합물 Ⅶb-1 의 합성
(제 1 단계) 화합물 (10) 의 합성
디클로로메탄 (45 mL) 중의 화합물 (9) (4.41 g, 15.0 mmol) 의 용액에, 3-메틸-3-부테날 (1.74 mL, 18.0 mmol), 아세트산 (1.8 g, 30.0 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (6.36 g, 30.0 mmol) 을 연속 첨가하고, 반응 용액을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 9:1) 에 의해 정제하여 화합물 (10) 을 수득하였다 (4.09 g; 수율 75 %).
(제 2 단계) 화합물 Ⅶb-1 의 합성
테트라히드로푸란 (24 mL) 중의 화합물 (10) (2.4 g, 6.62 mmol) 의 용액을 -78 ℃ 까지 냉각하고, 1.53 M 부틸리튬 (10.4 mL, 15.9 mmol) 을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 더 교반하고, 트리이소프로필 보레이트 (5.5 mL, 23.8 mmol) 를 첨가하고, 냉각조를 제거하여 온도가 점진적으로 실온까지 증가하도록 하면서, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 암모늄 클로라이드 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 결정형 잔류물을 헥산으로 세척하고, 여과하여 화합물 Ⅶb-1 을 수득하였다 (1.82 g; 수율 87 %).
참고예 3
화합물 Ⅱ-10 의 합성
(제 1 단계)
5-브로모-2-히드라지노피리딘 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986 (23) 1071 에 기재됨) (376 mg, 2.0 mmol) 을 아세톤 (1 mL) 및 에탄올 (4 mL) 중에서 15 분 동안 환류가열하였다. 반응 용액을 농축하여, 화합물 (11) (456 mg, 정량적) 을 결정형 잔류물로서 수득하였다.
(제 2 단계)
참고예 1 에서와 동일한 방식에 따라, 화합물 Ⅱ-10 (268 mg; 수율 83 %) 을 제 1 단계에서 수득한 화합물 (11) (175 mg, 0.75 mmol) 및 붕산 (Ⅶb-1) (245 mg, 0.75 mmol) 으로부터 수득하였다.
참고예 4
{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에틸옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-(3-메틸-부트-2-에닐)-카르밤산 클로로메틸 에스테르 (V-1) 의 합성
참고예 1 에서 수득한 화합물 Ⅱ-1 (444 mg, 1 mmol) 을 무수 에테르 (40 mL) 중에 용해시키고, 빙냉하고, 클로로메틸 클로로포르메이트 (194 mg, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (210 μL, 1.5 mmol) 을 질소 대기에사 교반하면서, 연속 첨가하고, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물 중의 침전물을 여과제거하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류제거하여 화합물 Ⅴ-1 (540 mg) 을 오일로서 수득하였다.
참고예 5
(3-메틸-부트-2-에닐)-(5-[2,3,5,6-테트라메틸-4-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-페닐]-피리딘-2-일)-카르밤산 클로로메틸 에스테르 (Ⅴ-2) 의 합성
참고예 1 에서와 동일한 방식에 따라 합성된 화합물 Ⅱ-2 (300 mg, 0.658 mmol) 을 무수 에테르 (30 mL) 중에 용해시키고, 빙냉하고, 질소 대기하에 교반하면서, 클로로메틸 클로로포르메이트 (127 mg, 0.987 mmol) 및 트리에틸아민 (128 μL, 0.921 mmol) 을 연속 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 4 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물 중의 침전물을 여과제거하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여, 화합물 Ⅴ-2 (360 mg) 를 수득하였다.
참고예 6
{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-이소프로필-카르밤산 클로로메틸 에스테르 (Ⅴ-3) 의 합성
참고예 4 와 동일한 방식에 따라, 화합물 Ⅴ-3 (271 mg) 를 화합물 Ⅱ-9 (220 mg, 0.525 mmol) 및 클로로메틸 클로로포르메이트 (101 mg, 0.788 mmol) 로부터 수득하였다.
참고예 7
{3-메톡시-2',5',6'-트리메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-(3-메틸-부트-2-에닐)-카르밤산 클로로메틸 에스테르 (Ⅴ-4) 의 합성
참고예 4 와 동일한 방식에 따라, 화합물 Ⅴ-4 (258 mg) 를 화합물 Ⅱ-4 (220 mg, 0.467 mmol) 및 클로로메틸 클로로포르메이트 (90 mg, 0.7 mmol) 로부터 수득하였다.
참고예 8
{5-[3'-플루오로-2,5-디메티옥시-3,6-디메틸-4'-(3-메틸-부트-2-에닐아미노)-비페닐-4-일]-피리딘-2-일}-(3-메틸-부트-2-에닐-카르밤산 클로로메틸 에스테르 (Ⅴ-6) 의 합성
참고예 1 에서와 동일한 방식에 따라 합성된 화합물 Ⅱ-3 (504 mg, 1 mmol) 을 무수 에테르 (100 mL) 중에 용해시키고, 빙냉하고, 클로로메틸 클로로포르메이트 (154 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (140 μL, 1 mmol) 을 질소 대기하에 교반하면서 연속 첨가하여, 6 시간 동안 반응시켰다. 반응물을 참고예 4 에서와 같이 처리하고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산-에틸 아세테이트 (1:2)) 에 의해 정제하여, 화합물 Ⅴ-6 (490 mg) 를 수득하였다.
참고예 9
(5-{4'-[클로로메톡시카르보닐-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노]-3'-플루오로-2,5-디메톡시-3,6-디메틸-디메틸-비페닐-4-일}-피리딘-2-일)-(3-메틸-부트-2-에닐)-카르밤산 클로로메틸 에스테르 (Ⅴ-7) 의 합성
화합물 Ⅱ-3 (50 mg, 0.1 mmol) 을 질소 대기하에 무수 에테르 (15 mL) 중에용해시키고, 클로로메틸 클로로포르메이트 (51 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (66 μL, 0.475 mmol) 을 연속 첨가하고, 이를 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 참고예 4 에서와 같이 처리하여 화합물 Ⅴ-7 (58 mg) 을 수득하였다.
실시예 3
숙신남산-[{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에틸옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-(3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸 에스테르 (I-1) 의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 숙신남산 (105 mg, 0.9 mmol) 및 탄산 칼륨 (62 mg, 0.45 mmol) 의 현탁액을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 그 다음, 화합물 Ⅴ-1 (161 mg, 0.3 mmol) 및 브롬화칼륨 (36 mg, 0.3 mmol) 을 연속 첨가하고, 이를 격렬하게 20 시간 동안 아르곤 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (20 mL) 으로 희석하고, 불용성 물질을 여과제거하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류제거하고, 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (4:11:2)) 에 의해 정제하여, 화합물 I-1 을 수득하였다 (116 mg, 63 %).
생성된 화합물은 모 화합물 Ⅱ-1 보다 더 높은 융점을 갖고, 물성이 개선됨이 관찰된다.
Mp: 107-109 ℃
실시예 4
카르바모일옥시-아세트산 [{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일]}-(3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸 에스테르 (Ⅰ-3) 의 합성
실시예 3 에서와 동일한 방식에 따라, 화합물 Ⅴ-1 (161 mg, 0.3 mmol) 및 카르바모일옥시아세트산 (179 mg, 1.5 mmol) 을 반응시켜, 화합물 I-3 를 수득하였다 (98 mg, 53 %).
실시예 5
아세틸아미노-아세트산 [{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일]}-(3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸 에스테르 (I-5) 의 합성
실시예 3 에서와 동일한 방식에 따라, 화합물 I-5 (305 mg, 70 %) 을 화합물 Ⅴ-1 (380 mg, 0.707 mmol) 및 N-아세틸글리신 (410 mg, 3.5 mmol) 로부터 수득하였다.
실시예 6
4-아세틸아미노-4-카르바모일-부티르산 [{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-(3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸 에스테르 (I-6) 의 합성
실시예 3 에서와 동일한 방식에 따라, 화합물 I-6 (225 mg, 65 %) 을 화합물 Ⅴ-1 (269 mg, 0.5 mmol) 및 N-아세틸-L-이소글루타민 (470 mg, 2.5 mmol) 로부터수득하였다.
실시예 7
숙신남산 [(3-메틸-부트-2-에닐)-(5-{2,3,5,6-테트라메틸-4-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-페닐}-피리딘-2-일)-카르바모일옥시]-메틸 에스테르 (I-13) 의 합성
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-13 (211 mg, 74 %) 를 화합물Ⅴ-2 (250 mg, 0.456 mmol) 및 숙신남산 (267 mg, 2.28 mmol) 로부터 수득하였다.
실시예 8
숙신남산 [{5-[3'-플루오로-2,5-디메톡시-3,6-디메틸-4'-(3-메틸-부트-2-에닐아미노)-비페닐-4-일]-피리딘-2-일}-(3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸 에스테르 (I-25) 의 합성
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-25 (295 mg, 69 %) 을 화합물Ⅴ-6 (375 mg, 0.63 mmol) 및 숙신남산 (368 mg, 3.15 mmol) 로부터 수득하였다.
실시예 9
숙신남산 [(5-{4'-[(3-카르바모일-프로피오닐옥시메톡시카르보닐)-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노]3'-플루오로-3,6-디메톡시-2,5-디메틸-비페닐-4-일}-피리딘-2-일)-(3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸 에스테르 (I-37) 의 합성
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-37 (52 mg, 76 %) 를 화합물 Ⅴ-7 (55 mg, 0.08 mmol) 및 숙신남산 (94 mg, 0.8 mmol) 로부터 수득하였다.
실시예 10
숙신남산 [{3'-메톡시-2',5',6'-트리메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-(3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸 에스테르 (I-109)
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-109 (218 mg, 78 %) 를 화합물 Ⅴ-4 (243 mg, 0.432 mmol) 및 숙신남산 (253 mg, 2.16 mmol) 로부터 수득하였다.
실시예 11
숙신남산 ({2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]비페닐-4-일}-이소프로필-카르바모일옥시)-메틸 에스테르 (I-121) 의 합성
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-121 (122 mg, 42 %) 를 화합물V-3 (250 mg, 0.489 mmol) 및 숙신남산 (286 mg, 2.45 mmol) 로부터 수득하였다.
실시예 12
2-아세틸아미노-숙신남산 [{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-((E)-3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸 에스테르 (I-13) 의 합성
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-13 (201 mg, 50 %) 를 화합물 Ⅴ-1 (322 mg, 0.6 mmol) 및 N-아세틸-L-아스파르트산 (523 mg, 3 mmol) 로부터 수득하였다.
실시예 13
3-아세틸아미노-숙신남산 [{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-((E)-3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸 에스테르 (I-14) 의 합성
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-14 (255 mg, 67 %) 를 화합물 Ⅴ-1 (300 mg, 0.56 mmol) 및 N-아세틸-L-아스파라긴 (117 mg, 0.67 mmol) 로부터수득하였다.
실시예 14
2-아세틸아미노-4-카르바모일-부티르산 [{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-((E)-3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸에스테르 (I-15) 의 합성
실시예 6 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-15 (156 mg, 61 %) 를 화합물 Ⅴ-1 (200 mg, 0.372 mmol) 및 N-아세틸-L-글루타민 (351 mg, 1.86 mmol) 로부터수득하였다.
실시예 15
(2-아세틸아미노-에타노일아미노)-아세트산 [{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-((E)-3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸에스테르 (I-16) 의 합성
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-16 (255 mg, 63 %) 를 화합물 Ⅴ-1 (322 mg, 0.6 mmol) 및 N-아세틸-글리실글리신 (523 mg, 3 mmol) 로부터 수득하였다.
본 화합물은 모 화합물 Ⅱ-1 과 비교시 더 높은 융점을 갖고, 물성 면에서 개선이 또한 관찰된다. 덧붙여, 모 화합물은 정전기를 발생시키지 않지 때문에제제로 간단하게 제형화될 수 있다는 이점을 갖는다.
실시예 16
2-(2-아세틸아미노-프로파노일아미노-아세트산 [{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-((E)-3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸에스테르 (I-17) 의 합성
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-17 (262 mg, 76 %) 를 화합물 Ⅴ-1 (269 mg, 0.5 mmol) 및 N-아세틸-DL-알라닐글리신 (108 mg, 0.6 mmol) 로부터수득하였다.
실시예 17
[2-(2-아세틸아미노-에타노일아미노)-에타노일아미노]-아세트산 [{2-플루오로-2',5'-디메틸-4'-[6-(3-메틸-부트-2-에닐옥시)-피리딘-3-일]-비페닐-4-일}-((E)-3-메틸-부트-2-에닐)-카르바모일옥시]-메틸에스테르 (I-18) 의 합성
실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 화합물 I-18 (314 mg, 77 %) 를 화합물 Ⅴ-1 (301 mg, 0.56 mmol) 및 N-아세틸-글리실글리실글리신 (259 mg, 1.1 mmol) 로부터 수득하였다.
동일한 방식에 따라, 화합물 I 을 하기와 같이 합성하였다. 중간체 화합물 Ⅱ 및 Ⅴ, 및 본 화합물 I 의 구조식을 하기에 나타내었다. 표의 각 기호의 의미는 하기와 같다:
Me: 메틸
Et: 에틸
Ac: 아세틸
nPr: n-프로필
iPr: i-프로필
시험예 1
항-오브알부민 (OVA) 에 대한 IgE 항체 생성 저해 효과
1) 동물
일본 SLC (Shizuoka) 로부터 구입한 BALB/c 마우스 (암컷, 8 내지 10 주령)및 위스터 래트 (암컷, 8 내지 10 주령) 를 사용하였다.
2) 면역 방법
생리식염수 중의 2 ㎍ 의 오브알부민 (OVA) 및 2 mg 의 수산화알루미늄 겔을 현탁하여 수득한 0.2 mL 의 용액을 BALB/c 마우스에 복강내 주사하여 면역화시켰다. 10 일후, 혈액을 심장으로부터 채취하고, 혈청을 분리하고, IgE 항체 역가가 측정될 때까지 -40 ℃ 에서 보관하였다.
3) 화합물
본 화합물 및 그의 모 화합물 (Ⅱ-1) 을 메틸셀룰오로스 중에 용해 또는 현탁하고, 중성 오일 미그리올 812 로 20 배 희석하여 용액을 수득하고, 이를 마우스당 0.1 mL 의 양으로 경구 투여하였다 (투여량 10, 40 mg/kg). 면역 일로부터 혈액 수합일 전날까지 연속하여 10 일 동안 투여를 수행하였다.
4) 항-OVA IgE 항체 역가 (PCA 역가) 의 측정
수득된 마우스 혈청을 생리식염수를 사용하여 일련의 2배 희석물로 제조하고, 이들 각 50 ㎕ 를 모발절단전의 위스터 래트에 등에서 복강내 주사하였다. 24 시간 후, 1 mg 의 OVA 및 5 mg 의 에반 블루 염료를 포함하는 0.5 mL 의 생리 식염수를 복강내로 주사하여 수동 피부 아나필락시스성 반응 (PCA) 를 유도하였다. 30 분후, 5 mm 이상의 직경을 갖는 염료 스폿의 PCA 양성 반응을 나타내는 혈청의 최대 희석율을 결정하고, 그의 희석율의 Log2를 PCA 역가로서 채택하였다. 예를 들어, 혈청이 27배 희석까지 PCA 반응 양성이 되는 경우, 마우스의 항-OVA IgE 항체 역가는 7 이다. 결과를 표 19 에 나타낸다.
본 화합물은 화합물 Ⅱ-1 과 비교시, 더 높은 활성을 나타내고, 본 화합물은 프로드럭으로서 효과적으로 작용하는 것이 관찰될 수 있다.
시험예 2경구흡수시험
본 화합물 I-1 을 아게이트 모르타르로 분쇄하고, 부형제로서 0.5 % 메틸셀룰로오스 수용액을 사용하여 10 mg/mL 의 농도를 갖는 현탁 수용액으로 제제화하였다. 20 mg/kg 의 비율로 본 화합물로서 Jcl:SD 수컷 래트 (10 주령, 18 시간 절식) 에 각 화합물을 경구투여하였다. 투여후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간에, 0.3 mL 의 혈액을 래트 경부에 미리 삽입된 캐눌라로부터 채취하였다. 혈액을 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 메탄올 및 아세토니트릴 (1/1 (w/w)) 의 0.5 mL 의 혼합용액을 0.1 mL 의 혈장에 첨가하고, 단백질을 그로부터 제거한 후, 이어서 원심분리하였다. 상층액을 HPLC 샘플로서 사용하였다. 화합물에 대한 HPLC 조건은 표 20 에 나타낸다.
칼럼 Develosil ODS-UG-5 (4.6 ×150 mm)
이동상 0.1 M NaClO4:MeOH = 12:88
속도 (mL/분) 1.0 mL/분
검출 UV:255 nm
정류 시간 (분) 15.5 분
Cmax는 2.50 ㎍/mL, AUC 는 32.03 ㎍ㆍ시/mL 이었다. 경구 투여후 시간 경과에 따른 혈장 농도는 도 1 에 나타낸 바와 같다.
본 화합물 I-1 은 I-1 경구 투여 래트의 순환 혈장중에서 검출되지 않았고, 단지 혈장중에서 높은 농도를 나타내는 본 화합물 Ⅱ-1 이 관찰되었다. 화합물 I-1 는 높은 경구 흡수율을 갖고, 이는 프로드럭으로서 유용하다고 볼 수 있다. 또한, 상기 기재된 바와 같이, 그의 융점은 상승되었고, 물성면에서 개선이 달성되었다.
시험예 3경구 흡수 시험
본 화합물 I-163 및 그의 모 화합물 Ⅱ-4 의 경구 흡수율을 시험예 2 에서와 같이 측정하였다. HPLC 조건은 하기 표 21 에 나타낸다.
I-163 Ⅱ-4
칼럼 Develosil ODS-UG-5 (2.0 ×150 mm) Develosil ODS-UG-5 (2.0 ×150 mm)
이동상 H2O:MeOH = 12:88 H2O:MeOH = 12:88
속도 (mL/분) 2.0 mL/분 1.0 mL/분
검출 UV:255 nm UV:255 nm
정류 시간 (분) 14.5 분 6.6 분
모 화합물 Ⅱ-4 의 Cmax는 0.11 ㎍/mL 이고, AUC 는 1.64 ㎍ㆍ시/mL 이었다. 본 화합물 I-163 의 Cmax는 1.08 ㎍/mL 이고, AUC 는 12.38 ㎍ㆍ시/mL 이었다. 경구 투여후 시간 경과에 따른 혈장 농도는 도 2 에 나타낸 바와 같다. 본 화합물은 모 화합물과 비교시 매우 높은 경구 흡수율을 나타낸다.
시험예 4경구 흡수 시험
본 화합물 I-16 및 그의 모 화합물 Ⅱ-1 의 경구 흡수율을 시험예 2 에서와 같이 비절식 래트를 사용하여 측정하였다. HPLC 조건을 하기 표 22 에 나타낸다.
I-16 Ⅱ-1
칼럼 Develosil ODS-UG-5 (2.0 ×150 mm) Develosil ODS-UG-5 (2.0 ×150 mm)
이동상 H2O/MeOH = 12/88 H2O/MeOH = 12/88
속도 (mL/분) 0.2 mL/분 0.2 mL/분
검출 UV:255 nm UV:255 nm
정류 시간 (분) 6.7 분 16.0 분
화합물 I-16 은 본 화합물 I-16 경구 투여 래트의 순환 혈장 중에서 검출되지 않고, 혈장중에 높은 농도를 나타내는 모 화합물 Ⅱ-1 만이 관찰된다. 화합물 Ⅱ-1 의 Cmax는 6.13 ㎍/mL 이고, AUC 는 57.31 ㎍ㆍ시/mL 이었다. 본 화합물 I-16 의 Cmax는 16.02 ㎍/mL 이고, AUC 는 165.52 ㎍ㆍ시/mL 이었다. 경구 투여후 시간 경과에 따른 혈장 농도는 도 3 에 나타낸 바와 같다.
제조예 1정제
화합물 I15 mg
전분15 mg
락토오스15 mg
결정형 셀룰로오스 19 mg
폴리비닐 알콜3 mg
증류수30 ml
칼슘 스테아레이트3 mg
칼슘 스테아레이트 이외의 다른 성분을 균일하게 혼합하고, 분쇄하고, 과립화하고, 건조하고, 적당한 크기를 갖는 과립으로 제제화하였다. 이어서, 칼슘 스테아레이트를 첨가하고, 이를 압축 성형하여 정제를 수득하였다.
화합물 I 은 높은 경구흡수율을 나타내고, 그의 활성형인 화합물 Ⅱ 는 강한 면역억제 활성 및/또는 항알레르기 활성을 나타낸다. 따라서, 본 화합물은 면역억제제 및/또는 항알레르기제로서 매우 유용하다.

Claims (18)

  1. 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 Ⅰ]
    {식 중, X 및 X' 중 하나는 -N(COOCR3R2OCOR1) 이고, 다른 하나는 -(CH2)s- (여기서, s 는 0 내지 2 의 정수임), -O-, -NRA- (여기서, RA는 수소, 임의 치환 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알킬카르보닐임), -N(COOCR3R2OCOR1) - 또는 -S (O) p- (여기서, p 는 0 내지 2 의 정수임) 이고,
    R1은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환된 저급 알킬이고; -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -OCONH2, -OCONHCH3, -OCONHC2H5, - (NHCOCRR')mNHCOCH3, -(NHCOCRR')mNHCOC2H5, -CSNH2, -(OCH2CH2)nOH, -OCH3, -(OCH2CH2)nOCH3, -COCH3, -COC2H5, -OCOCH3, -OCOC2H5, -NHOH, -NHCONH2, -NHCSNH2, -NHSO2CH3, -N(SO2CH3)2, -SO2NH2, -SOCH3, -SO2CH3, -OCH2CONH2, -OCH2CON(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -PO(OCH3)2, -NHCSNHC2H5, -CH=NNHCONH2, -CH=NNHCSNH2, -CH=NNHSO2CH3, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 (여기서, R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, m 은 0 내지 2 의 정수이고, n 은 1 또는 2 의 정수임),
    R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
    Y 및 Y' 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 저급 알키닐, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 시클로알케닐, 임의 치환 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환 술파모일, 임의 치환 아미노, 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 5원 또는 6원 복소환이고,
    X 가 -CH2- 인 경우, Y 는 임의 치환 저급 알콕시일 수 있고,
    X' 가 -CH2- 인 경우, Y' 는 임의 치환 저급 알콕시일 수 있고,
    X 가 -O- 또는 -NRA- 인 경우, Y 는 임의 치환 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환 아릴술포닐이고,
    X' 가 -O- 또는 -NRA- 인 경우, Y' 는 임의 치환 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환 아릴술포닐이고,
    고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 독립적으로 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환 5 원 또는 6 원 복소환 또는 임의 치환 방향족 탄소환이고,
    고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 는 임의 치환 5 원 복소환이고, W1, W2및/또는 W3은 결합을 나타내고,
    V1및 V2중 하나는 단일 결합이고, 다른 하나는 단일 결합, -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CH=CH-, -C ≡C-, -CH(ORB) (여기서, RB는 수소 또는 저급 알킬임), -CO-, -NHCHRC- 또는 -CHRCNH- (여기서, RC는 수소 또는 히드록시임) 이고,
    V1및 V2가 모두 단일 결합인 경우, 고리 A, 고리 B 및 고리 C 중 하나 이상이 임의 치환 방향족 탄소환이고, 하나 이상이 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환 5 원 또는 6 원 복소환임}.
  2. 화학식 Ⅱ 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 Ⅱ]
    {식 중, X 및 X' 중 하나는 N(COOCR3R2OCOR1)- 이고, 다른 하나는 -O-, -NH- 또는 -N(COOCR3R2OCOR1)- 이고,
    Y 및 Y' 는 각각 독립적으로 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알케닐 또는 임의 치환 저급 알키닐이고,
    R1, R2및 R3은 제 1 항에서와 동일한 의미를 갖고,
    고리 A 및 고리 C 는 각각 독립적으로 임의 치환 벤젠 고리 또는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 임의 치환 6원 복소환이고, 이들 중 하나 이상은 6원 복소환이며,
    R8, R9, R10및 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알콕시, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 저급 알케닐옥시, 임의 치환 시클로알킬옥시, 임의 치환 아실옥시, 카르복시, 임의 치환 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환 저급 알케닐옥시카르보닐, 임의 치환 저급 알킬티오, 임의 치환 저급 알케닐티오, 임의 치환 아미노, 임의 치환 카르바모일, 구아니디노, 니트로, 임의 치환 저급 알킬술포닐, 임의 치환 저급 알킬술포닐옥시, 임의 치환 아릴술포닐 또는 임의 치환 아릴술포닐옥시임}.
  3. 화학식 Ⅲ 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 Ⅲ]
    {식 중, X 는 -NH- 또는 -N(COOCR3R2OCOR1)- 이고, X' 는 -O-, -NH- 또는 N(COOCR3R2OCOR1)- 이고, X 및 X' 중 하나 이상이 N(COOCR3R2OCOR1)- 이고,
    Y 및 Y' 는 각각 독립적으로 임의 치환 저급 알킬 또는 임의 치환 저급 알케닐이고,
    R1, R2및 R3은 제 1 항에서와 동일한 의미를 갖고,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 R11는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알콕시, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 저급 알케닐옥시, 카르복시, 임의 치환 저급 알콕시카르보닐 또는 임의 치환 아미노이고,
    고리 C 는 각각 저급 알킬로 임의 치환된 피리딘 또는 피리미딘임}.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CONH2, -OCONH2및 -(NHCOCRR')mNHCOCH3으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환된 C1 내지 C3 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 3 항에 있어서, R4및 R5이 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제 3 항에 있어서, R6및 R7이 모두 수소인 화합물, 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, R8및 R11이 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 저급 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, R9및 R10이 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, X' 가 -O- 인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제 3 항에 있어서, X 가 -NH- 또는 -N(COOCR3R2OCOR1)- 이고, X' 가 -O-, -NH- 또는 -N(COOCR3R2OCOR1) - 이고, X 및 X' 중 하나 이상이 -N(COOCR3R2OCOR1)- 이고,
    R1이 -CONH2, -OCONH2및 -(NHCOCRR')mNHCOCH3로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환된 C1 내지 C3 알킬이고, R2및 R3가 수소 또는 C1 내지 C3 알킬이고,
    Y 및 Y' 이 각각 독립적으로 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 저급 알케닐이고, R4및 R5이 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R6및 R7이 모두 수소이고, R8및 R11이 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 저급 알킬이고, R9및 R10이 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐이고, 및 고리 C 가 각각 저급 알킬로 임의 치환된 피리딘 또는 피리미딘인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 및 Y' 가 모두 프레닐인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 고리 C 가이고,
    R4및 R5이 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고, R6및 R7이 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R8및 R11이 모두 저급 알킬이거나, 또는 그들 중 하나는 저급 알킬이고, 다른 하나는 수소 또는 저급 알콕시이며, R9및 R10이 모두 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, 및 -X-Y 및 -X'-Y' 중 하나는 -N(COOCR3R2OCOR1)-Alk (여기서, Alk 는 임의 치환 저급 알킬 또는 임의 치환 저급 알케닐임) 이고, 다른 하나는 프레닐옥시 또는 프레닐아미노인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 고리 C 가이고,
    (여기서, X 는 제 3 항에서와 동일한 의미를 가짐) 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 면역억제제.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 항알레르기제.
  17. 화학식 Ⅶb' 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 Ⅶb']
    {식 중, R4및 R5중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이고, R8및 R11은 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 저급 알킬이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐이고, L' 는 디히드록시보릴, 디저급 알킬보릴 또는 디저급알콕시보릴임}.
  18. 화학식 Ⅵb' 의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 Ⅵb']
    {식 중, 고리 C 는 저급 알킬로 임의 치환된 피리딘 고리 또는 저급 알킬로 임의 치환된 피리미딘 고리이고, T 는 보호된 히드록시, 저급 알킬티오 또는 아릴티오이고, Z' 는 디히드록시보릴, 디-저급 알킬보릴 또는 디-저급 알콕시보릴이고, s 는 0 내지 2 의 정수임}.
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