ES2305057T3

ES2305057T3 - Dispositivo para la administracion de farmacos orales.

Info

Publication number: ES2305057T3
Application number: ES01906043T
Authority: ES
Inventors: John Staniforth; Michael Tobyn
Original assignee: Pharmakodex Ltd
Current assignee: Pharmakodex Ltd
Priority date: 2000-02-28
Filing date: 2001-02-26
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2021-02-26
Also published as: JP2003525081A; DE60133723T2; HUP0300491A2; WO2001064182A3; CN1429100A; EP1261316A2; DE60133723D1; NZ521034A; PL365076A1; US20090011031A1; WO2001064182A2; CN100341483C; NO20024072D0; CA2401288A1; BR0108730A; EP1941868A3; NO20024072L; AU2001234005B2; EP1941868A2; US20010020147A1

Abstract

Un dispositivo para la administración oral de un agente terapéutico para deposición gastrointestinal o absorción sublingual o bucal, que comprende una carcasa y un accionador y múltiples dosis de multipartículas que comprenden partículas de medicamento, distribuyendo dicho dispositivo tras el accionamiento una dosis unidad de dichas multipartículas, siendo distribuida la dosis unidad desde el dispositivo sustancialmente por la fuerza gravitacional y con un flujo de aire menor que 20 litros/minuto, en el que dichas partículas de medicamento tienen un diámetro medio mayor que 10 mum hasta alrededor de 1 mm, de forma que una dosis eficaz de dicho medicamento no pueda ser distribuida al pulmón inferior de un paciente humano.

Description

Dispositivo para la administración de fármacos orales.

Ámbito de la invención

La presente invención se dirige a un dispositivo de distribución para la administración oral de agentes terapéuticos en forma de polvo para deposición gastrointestinal.

Antecedentes de la invención

El modo más prominente de distribución de agentes terapéuticos en por la vía oral por medio de formas de dosificación sólidas tales como comprimidos o cápsulas. La administración oral de formas de dosificación sólidas es más conveniente y aceptada que otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral. No obstante, la fabricación, dispensación y administración de formas de dosificación sólidas no son sin problemas e inconvenientes asociados.

Con la fabricación de formas de dosificación sólidas, además del agente activo, es necesario combinar otros ingredientes en las formulaciones por varias razones, tales como realzar el aspecto físico, proporcionar la masa necesaria para el pastillado o el capsulado, mejorar la estabilidad, mejorar la compresibilidad o ayudar a la desintegración después de la administración. No obstante, estos excipientes añadidos se ha demostrado que influyen negativamente en la liberación, estabilidad y biodisponibilidad del ingrediente activo. Los excipientes añadidos son un problema particular con medicamentos que requieren una dosis alta a fin de proporcionar un efecto terapéutico, por ejemplo, medicamentos de bifosfonato. La inclusión del excipiente adicional puede hacer el comprimido final extremadamente grande, lo cual puede tener como resultado daño esofágico debido a las características físicas de la forma de dosificación si no se traga apropiadamente. El daño esofágico también puede ser causado por la toxicidad producida por el propio medicamento, si el comprimido queda alojado en la garganta o tiene un tiempo de tránsito aumentado a través del esófago debido a su tamaño aumentado.

Además, el pastillado de ciertos medicamentos tiene muchos problemas de producción asociados. En particular, muchos medicamentos, por ejemplo, acetaminofeno, tienen mala compresibilidad y no se pueden comprimir directamente en formas de dosificación sólidas. Consecuentemente, tales medicamentos deben ser o granulados en húmedo o fabricados en una clase especial con el fin de que sean pastillados, lo cual aumenta las etapas de fabricación y los costes de producción.

La adhesión a buenas prácticas de fabricación y controles de proceso es esencial con el fin de minimizar las variaciones de forma de dosificación a forma de dosificación y de carga a carga del producto final. Incluso la estricta adhesión a estas prácticas no es aún una garantía de que se producirá una variación aceptable.

Con el alto coste de la producción a escala industrial y la aprobación gubernamental de formas de dosificación sólidas, tales formulaciones están a menudo disponibles en un número limitado de concentraciones, lo cual solamente satisface las necesidades de los sectores mayores de la población. Desgraciadamente, esta práctica deja a muchos pacientes sin medios aceptables de tratamiento y a los médicos en un dilema con respecto a individualizar las dosificaciones para satisfacer las necesidades clínicas de sus pacientes.

La dispensación de formas de dosificación sólidas orales también hace a las formulaciones susceptibles a la degradación y contaminación debida al reenvasado, almacenamiento inapropiado y manipulación manual.

También hay muchos pacientes que son incapaces o no están dispuestos a tomar formas de dosificación administradas oralmente convencionales. Para algunos pacientes, la percepción del sabor o sensación bucal inaceptable de una dosis de medicina lleva a una acción refleja de mordaza que hace difícil o imposible tragar. Otros pacientes, por ejemplo, pacientes pediátricos y geriátricos, hallan difícil ingerir las formas de dosificación oral sólidas típicas, por ejemplo, debido al tamaño del comprimido. Otros pacientes, particularmente los pacientes de más edad, tienen estados de salud tales como aclorhidria que impide el uso exitoso de formas de dosificación sólidas orales. La aclorhidria es un estado de salud en el que hay una deficiencia anormal o ausencia de ácido clorhídrico libre en las secreciones gástricas del estómago. Este estado de salud impide la desintegración y/o disolución de las formas de dosificación sólidas orales, particularmente formas de dosificación con cargas útiles de excipiente elevadas o
insolubles.

Se han desarrollado soluciones/suspensiones aromatizadas de algunos agentes terapéuticos para facilitar la administración oral de agentes orales a pacientes que tienen normalmente dificultad al ingerir formas de dosificación orales sólidas convencionales. Aunque las formulaciones líquidas se administran más fácilmente al paciente con problemas, las formulaciones líquidas/en suspensión no están libres de sus propios problemas y restricciones significativos. La cantidad de dosis líquida no se controla tan fácilmente comparada con las formas en comprimido y cápsula y muchos agentes terapéuticos no son suficientemente estables en forma de solución/suspensión. Efectivamente, la mayoría de las formulaciones de tipo suspensión son reconstituidas típicamente por el farmacéutico y por tanto tienen una vida útil de almacenamiento limitada, incluso bajo condiciones refrigeradas. Otro problema con las formulaciones líquidas que no es tanto un factor con los comprimidos y cápsulas es el sabor del agente activo. El sabor de algunos agentes terapéuticos es tan inaceptable que las formulaciones líquidas no son una opción viable. Además, las formulaciones de tipo solución/suspensión son típicamente no aceptables donde el agente activo deba ser proporcionado con un revestimiento protector, por ejemplo, un revestimiento que enmascare el sabor o un revestimiento entérico para proteger el agente activo de las condiciones fuertemente ácidas del estómago.

Otra alternativa para formas de dosificación oral para ciertas medicaciones son las formas de dosificación en aerosol que administran agentes terapéuticos por deposición en el sistema pulmonar. El uso de formas de dosificación en aerosol tiene muchas ventajas para el paciente. El envase del ingrediente activo es conveniente y fácil de usar, generalmente con manipulación manual limitada. Como el medicamento está sellado dentro del dispositivo, se elimina la manipulación directa de la medicación y la contaminación del contenido del aire y la humedad se puede mantener en un mínimo. Además, se puede incluir una válvula de medida en el dispositivo con el fin de individualizar la dosis para pacientes particulares. No obstante, tales formulaciones también tienen inconvenientes, tales como biodisponibilidad disminuida del medicamento debido a la administración inapropiada por el paciente. Por ejemplo, si no se coordina la respiración de un paciente con la activación del dispositivo, el agente activo no alcanzará su sitio de acción pretendido, lo cual llevará a una disminución en el beneficio terapéutico.

Otra alternativa son las formas de dosificación en polvo seco. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Internacional WO 94/04133 describe una composición en polvo para inhalación que contiene un medicamento microfino, tal como sulfato de salbutamol, y un soporte que contiene un agente antiestático. El soporte es carbonato cálcico o un azúcar, especialmente lactosa. La cantidad de soporte es 95-99,99 por ciento en peso. Se dice que las composiciones son útiles para distribución del agente activo a los pulmones mientras que proporcionan efectos secundarios reducidos, tales como náusea, maximizando su proporción de medicamento que alcanza los pulmones.

La Patente de Estados Unidos nº 4.590.206 describe cápsulas, cartuchos o recipientes de aerosol que contienen cromoglicato sódico secado por atomización en forma finamente dividida y no aglomerada. Una proporción sustancial de las partículas individuales de medicamento tienen tamaños y formas que permiten la penetración profunda en el pulmón y sin embargo son fluidas para permitir el llenado de cápsulas.

La Solicitud de Patente Internacional WO 93/25198 se dirige a un polvo ultrafino para inhalación. El polvo comprende un medicamento e hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa. Se dice que más de 80 por ciento en peso de las partículas del polvo tiene un diámetro de partículas de 0,5-10 micrómetros. Se dice que el polvo es capaz de llegar a la tráquea inferior y los bronquios.

La Solicitud de Patente Internacional WO 95/34337 describe un inhalador reutilizable y un paquete medicado, que usa la respiración de un paciente para extraer la medicación en polvo del inhalador y dentro del área bronquial y del pulmón del usuario. Se dice que el inhalador controla la velocidad de flujo de aire dentro de la cámara e impide que el paciente sople dentro del inhalador.

El documento WO 96/23485 está relacionado con la provisión de un polvo para uso en inhaladores de polvo seco que comprende partículas activas, partículas de soporte y material aditivo. Las partículas activas tienen un diámetro aerodinámico en el intervalo de 0,1 hasta 5 \mum. El objetivo del documento WO 96/23485 es crear una composición en polvo seco mejorada asegurando que el agente activo esté en forma de partículas de tamaño inhalable (< 10 \mum) tras el accionamiento del dispositivo inhalador para aumentar la deposición en el pulmón.

Debido a las desventajas de la distribución de medicamentos conocidos discutidas anteriormente (así como otras desventajas) existe una necesidad en la técnica para el desarrollo de un dispositivo y método para facilitar la distribución de una amplia gama de agentes terapéuticos para deposición gastrointestinal y que minimice la deposición pulmonar de materiales que tienen toxicología pulmonar indeseable o desconocida pero que están aprobados para administración oral.

Objetos de la invención

Es un objeto de la invención crear un sistema para la distribución de una dosis de un agente terapéutico en forma de multipartículas para deposición gastrointestinal.

Es un objeto de la invención crear un sistema para la administración oral de una dosis de un agente terapéutico en forma de multipartículas en la cavidad oral de un paciente para deposición gastrointestinal.

Es un objeto de la invención crear un sistema para la dispensación de una dosis de un agente terapéutico en forma de multipartículas para la administración subsiguiente en la cavidad oral para deposición gastrointestinal.

Es otro objeto de la invención crear un sistema para la distribución de dosis múltiples de un agente terapéutico en forma de multipartículas que minimice la necesidad de excipientes farmacéuticos inertes.

Es otro objeto de la invención crear un sistema para la distribución de dosis múltiples de un agente terapéutico en forma de multipartículas para la liberación rápida, estándar, mantenida, controlada o dirigida.

Es otro objeto de la invención crear un sistema para la distribución de una dosis de un agente terapéutico para deposición gastrointestinal que proteja el ingrediente activo de contaminación y humedad.

Es otro objeto de la invención crear un sistema para la distribución de una dosis de un agente terapéutico para deposición gastrointestinal que permita que la dosificación sea ajustable basada en las necesidades de un paciente individual o población de pacientes.

Es otro objeto de la invención crear un sistema para la distribución de una dosis de un agente terapéutico para deposición gastrointestinal que se pueda usar para una amplia variedad de agentes para una amplia variedad de terapias, por ejemplo, para tratar estados de salud sistémicos y/o locales.

Es otro objeto de la invención crear un sistema para la distribución de dos o más medicamentos diferentes en forma de multipartículas simultáneamente o en diferentes momentos. El dispositivo del sistema puede contener los 2 o más medicamentos en compartimientos separados o juntos en el mismo compartimiento.

Es otro objeto de la invención crear un sistema para la distribución de una dosis de un agente terapéutico para deposición gastrointestinal que proporcione una variabilidad aceptable de dosis a dosis y de carga a carga.

Es otro objeto de la invención crear un sistema para la distribución de una dosis de un agente terapéutico para deposición gastrointestinal que se pueda administrar y tragar sin la ayuda de un fluido.

Los anteriores objetos de la invención y otros se alcanzan en virtud de la presente invención que, en ciertas realizaciones, crea un sistema de distribución de medicamentos para la distribución de un medicamento para deposición gastrointestinal. El sistema comprende un dispositivo para la administración oral de un agente terapéutico para deposición gastrointestinal o absorción sublingual o bucal, que comprende una carcasa y un accionador y múltiples dosis de multipartículas que comprenden partículas de medicamentos, distribuyendo el dispositivo en el accionamiento una dosis unidad de las multipartículas, siendo distribuida la dosis unidad desde el dispositivo sustancialmente por la fuerza gravitacional y con un flujo de aire menor que 20 litros/minuto, en el que las partículas de medicamento tienen un diámetro medio mayor que 10 \mum hasta alrededor de 1 mm, de forma que no se pueda distribuir una dosis eficaz del medicamento en el pulmón inferior de un paciente humano. El sistema de distribución del medicamento se puede usar para administrar la dosis unidad de multipartículas en la cavidad oral del paciente (in vivo) o para dispensar la dosis unidad en un receptáculo intermedio (ex-vivo) para la deposición gastrointestinal posterior.

En ciertas realizaciones, la invención crea un dispositivo para la distribución de un medicamento que comprende una carcasa y un accionador, siendo capaz el dispositivo de contener múltiples dosis de multipartículas que comprenden partículas de medicamento, siendo capaz el dispositivo en actuación de administrar una dosis unidad de las multipartículas, en el que las multipartículas tienen un diámetro medio mayor que 10 \mum, y preferentemente menor que alrededor de 1 mm, con el fin de minimizar la deposición pulmonar de las multipartículas y de forma que no se pueda distribuir una dosis eficaz del medicamento en el pulmón inferior de un paciente humano. El dispositivo se puede usar para administrar la dosis unidad de multipartículas en la cavidad oral del paciente (in-vivo) o para dispensar la dosis unidad en un receptáculo intermedio (ex-vivo) para la deposición gastrointestinal posterior.

En ciertas realizaciones, la invención crea un dispositivo para distribuir múltiples dosis unidad de un medicamento en forma de multipartículas que comprende una carcasa para contener las múltiples dosis unidad de multipartículas que comprenden partículas de medicamento, teniendo la carcasa una abertura para distribuir una dosis unidad de las multipartículas; un componente de medida operable entre una primera posición en la que recibe una dosis unidad desde dicha carcasa y una segunda posición en la que distribuye la dosis unidad de medicamento a la abertura en la carcasa; siendo distribuida la dosis unidad desde el dispositivo hacia el exterior del dispositivo a través de la abertura de la carcasa con un flujo de aire menor que alrededor de 20 litros/min. En las realizaciones preferidas, el dispositivo no incluye un propulsor para facilitar la distribución de la dosis unidad y preferentemente la dosis unidad es distribuida a través de la abertura sustancialmente por la fuerza gravitacional.

En ciertas realizaciones, la invención crea un dispositivo para distribuir múltiples dosis unidad de medicamento en forma de multipartículas que comprende una carcasa para contener las múltiples dosis unidad de multipartículas que comprenden partículas de medicamento, teniendo la carcasa una boquilla para distribuir una dosis unidad de las multipartículas en la cavidad oral de un paciente; medios para separar una dosis unidad de las multipartículas de la carcasa y distribuir la dosis unidad en la boquilla, teniendo la boquilla un extremo receptor del medicamento conectado al medio de separación y un extremo de distribución del medicamento a través del cual la dosis unidad es distribuida fuera del dispositivo, estando colocada la boquilla sobre el dispositivo de forma que las partículas de medicamento expelidas a través de la boquilla se puedan depositar en la cavidad oral de un paciente sustancialmente sin deposición de partículas de medicamento en los pulmones del paciente.

En ciertas realizaciones, la invención crea un dispositivo para distribuir múltiples dosis unidad de un medicamento en forma de multipartículas que comprende una carcasa para contener las múltiples dosis unidad de multipartículas que comprenden partículas de medicamento; teniendo la carcasa una boquilla para distribuir una dosis unidad de las multipartículas en la cavidad oral de un paciente; un componente de medida para separar una dosis unidad de las multipartículas de la carcasa y distribuir la dosis unidad en la boquilla, teniendo la boquilla un extremo receptor del medicamento conectado al componente de medida y un extremo de distribución del medicamento a través del cual la dosis unidad es distribuida fuera del dispositivo, estando colocada la boquilla sobre el dispositivo de forma que las partículas de medicamento expelidas a través de la boquilla se puedan depositar en la cavidad oral de un paciente sustancialmente sin deposición de partículas de medicamento en los pulmones del paciente.

Un método para preparar un sistema de distribución de medicamento para distribuir múltiples dosis de un medicamento para deposición gastrointestinal comprende preparar una formulación de medicamento en multipartículas de manera para proporcionar partículas que, cuando se coloquen en la cavidad oral y se traguen, se depositen en el tracto gastrointestinal y no se depositen en ninguna cantidad sustancial en los pulmones; y colocar múltiples dosis unidad de dicha formulación de medicamento en un dispositivo que mide una única dosis unidad para distribución.

En ciertas realizaciones, una formulación de medicamento para deposición gastrointestinal comprende una pluralidad de partículas que fluyen libremente y no comprimidas que comprenden un medicamento y un excipiente farmacéuticamente aceptable, teniendo las partículas un diámetro medio mayor que 10 \mum hasta alrededor de 1 mm, comprendiendo las partículas al menos alrededor de 80% de medicamento, preferentemente al menos alrededor de 90% de medicamento.

En ciertas realizaciones, la formulación de medicamento puede comprender además un agente facilitador (por ejemplo, un mejorador de la absorbibilidad, un modificador de la textura, un agente enmascarador del sabor, un edulcorante, un aromatizante, un estimulador salival, un compuesto efervescente o sus combinaciones) que aumente la administrabilidad oral de la dosis unidad.

En ciertas realizaciones, la formulación de medicamento puede comprender además un material para proporcionar una liberación rápida, estándar, mantenida, controlada o dirigida.

En ciertas realizaciones de la invención, se deposita mayor que alrededor del 80% de la dosis unidad en el tracto gastrointestinal, preferentemente se deposita mayor que alrededor de 90% o mayor que alrededor de 95%, y lo más preferentemente alrededor de 100% de la dosis unidad en el tracto gastrointestinal.

En las realizaciones preferidas de la invención, la dosis unidad comprende una colección discreta de multipartículas. Para los fines de la invención, "una colección discreta" significa que las multipartículas están en forma de una unidad que fluye libremente, no comprimida y no dispersada en una nube o niebla, que minimice eficazmente la inhalación del agente activo en los pulmones del paciente. La dosis unidad puede ser, por ejemplo, desde alrededor de 0,01 mg hasta alrededor de 1,5 g, dependiendo de la dosis del agente activo que se va a distribuir. Por ejemplo, la dosis unidad puede ser desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 100 mg o desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 50 mg. Preferentemente, la dosis unidad se administra a la lengua, lo más preferentemente hacia la parte frontal de la lengua detrás de los dientes, donde puede ser tragada fácilmente con o sin necesidad de un fluido adicional. No obstante, la invención contempla la distribución a cualquier parte de la lengua, teniendo en cuenta, por ejemplo, las sensaciones de sabor de las diferentes secciones de la lengua y/o la preferencia del paciente individual asociada con el bienestar, por ejemplo, la posición de la boca.

En ciertas realizaciones de la invención, el diámetro medio de las partículas de medicamento es de un tamaño que minimiza su capacidad para ser inhaladas en el pulmón inferior. Típicamente, el tamaño de partículas medio del aglomerado de las partículas de medicamento es mayor que 10 \mum, preferentemente mayor que alrededor de 50 \mum o mayor que alrededor de 75 \mum. En ciertas realizaciones de la invención, el intervalo de tamaño de partículas medio de las partículas de medicamento es desde alrededor de 100 \mum hasta alrededor de 1 mm. En las realizaciones preferidas, mayor que 80% de las partículas de medicamento tienen el diámetro anteriormente descrito (no diámetro medio), por ejemplo, 80% de las partículas de medicamento tienen un diámetro mayor que 10 \mum, o un diámetro desde alrededor de 100 \mum hasta alrededor de 1 mm. En otras realizaciones, mayor que alrededor de 90% de las partículas de medicamento tienen el diámetro anteriormente descrito.

En ciertas realizaciones de la invención, el diámetro medio de las partículas de medicamento no varía en mayor que alrededor de 20%, preferentemente no mayor que alrededor de 15% y lo más preferentemente no mayor que alrededor de 10%.

En ciertas realizaciones de la invención, las multipartículas comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente preferentemente no comprende más de alrededor de 20% de las multipartículas en peso, preferentemente no más de alrededor del 10% en peso.

En ciertas realizaciones de la invención, el excipiente está revestido con el medicamento, o el medicamento está revestido con el excipiente. Por otra parte, el medicamento y el excipiente pueden ser una mezcla de polvos, siendo cada uno preferentemente mayor que 10 \mum, preferentemente mayor que alrededor de 50 \mum o mayor que alrededor de 75 \mum.

En ciertas realizaciones de la invención, el excipiente puede proporcionar enmascaramiento del sabor del medicamento. En las realizaciones de enmascaramiento del sabor y otras realizaciones, el excipiente puede incluir aromas y/o edulcorantes. En otras realizaciones, el excipiente puede proporcionar una liberación mantenida o retardada del medicamento.

En ciertas realizaciones de la invención, las dosis múltiples del medicamento están contenidas en un depósito. El depósito puede contener una cantidad de multipartículas para proporcionar cualquier número de dosis unidad, por ejemplo, desde alrededor de 2 dosis hasta alrededor de 400 dosis. Para facilidad en la conformidad del paciente, el depósito tiene una cantidad suficiente de dosis para proporcionar, por ejemplo, una provisión de días, una provisión de meses o una provisión de años de dosis, por ejemplo, 30 o 365 para una dosificación una vez al día para un mes o un año, respectivamente.

En ciertas realizaciones, el sistema puede contener múltiples mecanismos de dosificación con el fin de proporcionar diferentes cantidades de dosificación para diferentes momentos. Por ejemplo, el sistema puede comprender dos mecanismos de dosificación que pueden proporcionar una cantidad de dosificación diferente por la mañana y por la tarde. En otras realizaciones, se puede ajustar el mecanismo de dosificación con el fin de aumentar o disminuir el tamaño de la dosis.

En ciertas realizaciones, el sistema puede contener más de un depósito, conteniendo cada uno un medicamento o forma enantiomérica del medicamento diferente. Tras el accionamiento, se mide la cantidad deseada de cada medicamento para distribución, estando presente tal medida en la factoría u otro lugar, por ejemplo, una farmacia. Tal sistema sería beneficioso para una terapia de combinación y eliminaría la necesidad de múltiples sistemas y permitiría una gama mucho más amplia de dosis posibles y combinaciones de dosis de lo que es posible a esto.

En ciertas realizaciones de la invención, el sistema distribuye hasta alrededor de 80%, preferentemente hasta alrededor de 90% de las dosis suministradas en el sistema, eliminado así residuos proporcionando un sistema eficaz.

En ciertas realizaciones de la invención, la variabilidad entre dosis a dosis es no mayor que 5%.

En ciertas realizaciones de la invención, el dispositivo comprende una boquilla. Preferentemente, la boquilla es de suficiente longitud para minimizar la exposición del depósito a la humedad desde el exterior del dispositivo. Preferentemente, la boquilla comprende una tapa o cierre de la boquilla para minimizar el ingreso de humedad (por ejemplo, procedente de saliva o humedad) en el dispositivo. Con el fin de minimizar la exposición del depósito a la humedad, la invención puede incluir también un desecante. Se pueden tomar medidas adicionales haciendo el dispositivo de un material que tenga propiedades repelentes del agua para inhibir la acumulación de humedad. Por ejemplo, el dispositivo puede consistir en un material que no se moje tal como silicona que, si se contamina con humedad, fomentaría la formación de gotitas que escurrirían y no se adherirían a la superficie del dispositivo y no tendrían como resultado la acumulación de agua. En ciertas realizaciones, el dispositivo (especialmente la boquilla) puede comprender un plástico que contenga plata u otro material resistente al crecimiento microbiano.

Con el fin de ayudar a la conformidad del paciente, ciertas realizaciones de la invención incluyen un contador o indicador para mostrar el número de dosis que quedan en el sistema o el número de dosis accionadas.

En ciertas realizaciones de la invención, las dosis unidad se miden individualmente antes del accionamiento, por ejemplo, en forma de cápsulas o ampollas, en las que cada ampolla contiene una dosis unidad individual. El sistema puede ser capaz de contener cualquier múltiplo de dosis unidad pre-medidas, por ejemplo, desde alrededor de 2 hasta alrededor de 400 ampollas.

En ciertas realizaciones de la invención, el sistema es capaz de ser recargado con dosis adicionales (en forma de depósito o pre-medidas) tras el agotamiento completo o parcial.

Por otra parte, puede ser fabricado el sistema en el que el dispositivo sea desechable y no sea capaz de ser recargado con dosis unidad adicionales.

La invención está relacionada con métodos de distribución (por ejemplo, administración in vivo y dispensación ex vivo).

La presente invención también se dirige a sistemas que contienen partículas mayores que 10 \mum de un medicamento en partículas y partículas de 10 \mum o menos del mismo o diferente medicamento que, tras el accionamiento, distribuyen una dosis unidad para administración oral y pulmonar.

La presente invención también está relacionada con boquillas adaptadas para encajar en un dispositivo de distribución de medicamentos para administrar un medicamento en forma de multipartículas en la cavidad oral de un paciente, siendo la mejora que la boquilla sobresale del dispositivo de distribución de medicamento en un ángulo con el fin de dirigir las multipartículas sobre la lengua del paciente.

La presente invención también está relacionada con boquillas que son de forma cónica o rectangular y que proporcionan una abertura acampanada, en la que el área de la salida de la boquilla es mayor que el área de la entrada de la boquilla. Esto reduce la velocidad de las multipartículas distribuidas con el fin de minimizar la deposición pulmonar.

La presente invención también está relacionada con boquillas que dejan caer la dosis unidad verticalmente sobre la lengua con velocidad horizontal mínima o nula. Esta acción dirige la dosis unidad hacia abajo hacia la lengua y minimiza el movimiento de las partículas hacia la parte trasera de la garganta con el fin de minimizar o evitar la deposición pulmonar. En las realizaciones preferidas, cuando el dispositivo se utiliza como se pretende, mayor que el 80% de la dosis unidad se administra desde el dispositivo en una dirección hacia abajo desde alrededor de 45 grados hasta alrededor de 135 grados, basado en la línea de base vertical independiente del dispositivo. Preferentemente mayor que 90% del medicamento sigue esta dirección.

Para los fines de la presente invención, el término "dispositivo" se refiere a un aparato capaz de distribuir una dosis unidad de medicamento.

El término "sistema" se refiere a un dispositivo de distribución de medicamento en combinación con el medicamento en multipartículas descrito que tiene las especificaciones descritas en esta memoria descriptiva, por ejemplo, tamaño de partículas del medicamento, tipo de excipiente, etc.

La expresión "colección discreta" se refiere a una unidad que fluye libremente y no comprimida de multipartículas con mínima materia en partículas que es dispersada en el ambiente circundante (por ejemplo, como una nube o niebla).

El término "medicamento" se refiere a cualquier agente que sea capaz de proporcionar un efecto terapéutico a un paciente tras la deposición gastrointestinal. Esto abarca a todos los medicamentos que están destinados a absorción para un efecto sistémico (independientemente de su biodisponibilidad real) así como medicamentos destinados a un efecto local en el intestino y/o la cavidad oral, por ejemplo, nistatina, antibióticos o anestésicos locales.

La expresión "tamaño de partículas" se refiere al diámetro de la partícula.

El término "deposición" significa el depósito de la dosis unidad en el punto pretendido de absorción y/o acción. Por ejemplo, deposición gastrointestinal significa el depósito pretendido de la dosis unidad en el sistema gastrointestinal para, por ejemplo, absorción para un efecto sistémico o para ejercer un efecto local. Deposición pulmonar significa el depósito pretendido de medicamento en los pulmones con el fin de proporcionar un efecto farmacéutico, independientemente de que la dosis unidad pueda entrar en la cavidad oral antes de la deposición pulmonar.

El término "dispensar", cuando se usa en conexión con los dispositivos y sistemas de la presente invención, significa que el dispositivo o sistema distribuye la dosis unidad ex vivo con la intención de administración posterior a un mamífero. Por ejemplo, el dispositivo o sistema puede dispensar la dosis unidad en un alimento, un líquido, una cuchara u otro receptáculo intermedio.

El término "administrar", cuando se usa en conexión con los dispositivos y sistemas de la presente invención, significa que el dispositivo o sistema distribuye la dosis unidad in vivo, es decir, directamente en el tracto gastrointestinal de un mamífero.

El término "distribuir" está destinado a cubrir toda distribución ex vivo e in vivo, es decir, dispensar y administrar, respectivamente.

El término "paciente" se refiere a seres humanos así como a otros mamíferos que necesiten un agente terapéutico, por ejemplo, animales domésticos o ganadería. Este término también se refiere a seres humanos o mamíferos que necesiten o que reciban tratamiento profiláctico.

En ciertas realizaciones, las partículas se definen funcionalmente con respecto al hecho de que son de un tamaño tal que no se pueda distribuir una dosis eficaz en el pulmón inferior de un paciente humano. No obstante, esta definición debería entenderse que quiere decir que un pequeño porcentaje de medicamento (pero no una cantidad eficaz para producir un efecto terapéutico) puede de hecho ser distribuida inadvertidamente a los pulmones del paciente. También, esta definición está destinada a definir las partículas, pero no a limitar el uso de la invención a los tratamientos de seres humanos solamente. La invención se puede usar para distribuir dosis de medicamentos a otros mamíferos también.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una vista lateral esquemática de un dispositivo de distribución según la invención en una posición de pie; y

La Fig. 2 es una vista lateral esquemática del dispositivo de la Fig. 1 en la posición invertida (distribución).

La Fig. 3 es una sección vertical a través de otra forma de dispositivo de distribución según la invención, que tiene una boquilla;

La Fig. 4 es una vista frontal del dispositivo de la Fig. 3, con la boquilla plegada en una posición de almacenaje;

La Fig. 5 es una sección vertical a través de una tercera forma de dispositivo de distribución según la invención, que tiene una boquilla;

La Fig. 6 es una vista frontal del dispositivo de la Fig. 5, con la boquilla plegada en una posición de almacenaje; y

La Fig. 7 es una sección vertical a través de una cuarta forma de dispositivo de distribución según la invención.

La Fig. 8 es una ilustración de una realización de la invención que comprende un depósito de tambor.

La Fig. 9 es una ilustración de una realización de la invención que tiene una pieza giratoria fuera del depósito.

La Fig. 10 es una ilustración de una realización de la invención que tiene una rueda giratoria fuera del depósito.

La Fig. 11 es una ilustración de una realización de la invención que tiene un mecanismo de placa giratoria.

La Fig. 12 es una ilustración de una realización de la invención que tiene un mecanismo de placa deslizable.

La Fig. 13 es una ilustración de una realización de la invención que tiene un tornillo de Arquímedes.

La Fig. 14 es una ilustración de una realización de la invención que tiene un mecanismo de pieza deslizable.

La Fig. 15 es una ilustración de una realización de la invención que tiene un mecanismo de depósito deslizable.

La Fig. 16 es una ilustración de una realización de la invención que tiene un mecanismo de cordón de tracción.

La Fig. 17 es una ilustración de un envase blíster.

La Fig. 18 es una ilustración de un mecanismo de apertura para una tira o rollo blíster.

La Fig. 19 es una ilustración de un mecanismo de perforación para una tira o rollo blíster.

Las Figs. 20 y 20A son ilustraciones de envases blíster circulares.

La Fig. 21 es una ilustración de un dispositivo de distribución de polvo que comprende una varilla de elevación.

La Fig. 22 es una ilustración de un dispositivo de distribución de polvo con un alimentador de polvo opcionalmente acoplado.

La Fig. 23 es una ilustración de un dispositivo de distribución de polvo con un depósito interno.

La Fig. 24 es una ilustración de una boquilla en ángulo.

La Fig. 25 es una ilustración de una boquilla curvada.

La Fig. 26 es una ilustración de una boquilla en ángulo recto.

La Fig. 27 es una ilustración de una boquilla cónica.

La Fig. 28 es una ilustración de una boquilla rectangular.

La Fig. 29 es una ilustración de una boquilla rectangular parecida a un abanico.

Descripción detallada

En general, ha siso reconocido en la técnica que las formulaciones para inhalación o insuflación de polvo seco pueden consistir en partículas de un tamaño de alrededor de 2 micrómetros de diámetro con el fin de que las partículas, cuando se inhalen, alcancen el pulmón periférico o "profundo", incluyendo los alvéolos. Las partículas mayores que 10 micrómetros de diámetro no son capaces de alcanzar el pulmón profundo cuando se inhalan debido a que son recogidas en la parte trasera de la garganta y en las vías aéreas superiores en los seres humanos. Por lo tanto, los sistemas de distribución de polvo conocidos han sido formulados con tamaños de partículas de menos de 10 micrómetros con el fin de que las partículas alcancen el sitio de acción pretendido, el sistema pulmonar. Los sistemas de distribución de polvo conocidos no han contemplado la distribución de partículas desde un dispositivo de distribución multidosis para alcanzar la deposición gastrointestinal y, por lo tanto, han evitado el uso de partículas de medicamento que tengan un tamaño grande, por ejemplo, mayor que 10 micrómetros. En virtud de la presente invención, se ha hecho un sorprendente descubrimiento de que las partículas de medicamento mayores que 10 micrómetros se pueden distribuir desde un dispositivo de distribución de medicamento multiuso para deposición gastrointestinal en un paciente con el fin de minimizar la inhalación de las partículas de medicamento en los pulmones, con el fin de tener sustancialmente toda la dosis depositada en el sistema gastrointestinal.

La presente invención se dirige a un sistema que comprende un dispositivo que contiene múltiples dosis de un medicamento que está en forma de multipartículas. Cuando se acciona el sistema, el dispositivo distribuye una dosis unidad, preferentemente por la administración en la cavidad oral de un paciente, para que la dosis unidad se deposite en el sistema gastrointestinal del paciente para posterior absorción y/o acción. Preferentemente, la dosis unidad es posteriormente tragada por el paciente para la absorción y/o acción en el estómago y/o intestinos. No obstante, el sistema se puede usar para distribuir una dosis unidad de medicamento destinada a absorción y/o acción sublingual o bucal.

Con el fin de aumentar la deposición gastrointestinal y reducir la deposición pulmonar, la dosis unidad se administra preferentemente en una colección discreta. La administración de la dosis unidad como una colección discreta asegura que las multipartículas están agregadas juntas y no hay dispersión o "niebla" que se forma en la cavidad oral que tendería a ser aspirada en los pulmones.

El tamaño de partículas medio del medicamento de la dosis unidad es mayor que 10 \mum y preferentemente mayor que alrededor de 50 \mum con el fin de minimizar la aspiración pulmonar del medicamento de forma que una dosis eficaz de dicho medicamento no se pueda distribuir en el pulmón inferior de un paciente humano. Por ejemplo, las partículas de medicamento pueden ser mayores que alrededor de 75 \mum, o mayores que alrededor de 100 \mum. Un intervalo preferido de tamaño de partículas medio del medicamento es alrededor de 100 \mum hasta alrededor de 500 \mum, aunque partículas de medicamento de 1 mm y por encima serían aún funcionales en la presente invención. Preferentemente, cualquier partícula inactiva en la dosis unidad también es mayor que 10 \mum con el fin de minimizar la aspiración pulmonar de tales partículas. Con el fin de alcanzar el deseado tamaño de partículas medio, el material activo se puede incorporar en partículas más grandes si el propio agente activo es menor que 10 \mum. Esto se puede llevar a cabo por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por granulación, revestimiento, aglomeración o revestimiento por atomización. Las partículas más grandes pueden incluir excipientes apropiados para uso en formulaciones farmacéuticas.

En las realizaciones preferidas de la invención, el tamaño de partículas medio del medicamento de las multipartículas no varía en más de alrededor de 20%, más preferentemente no más de alrededor de 15% y lo más preferentemente en no más de alrededor de 10%. Preferentemente, cualquier partícula inactiva también estará dentro de este intervalo.

En las realizaciones preferidas, mayor que alrededor de 80% de las partículas de medicamento entran dentro de la varianza descrita anteriormente, más preferentemente mayor que 90% y lo más preferentemente alrededor de 100% de las partículas de medicamento entran dentro de los intervalos descritos anteriormente. Por ejemplo, en una realización preferida, alrededor de 90% de las partículas de medicamento de la dosis unidad tendrían un tamaño de partículas medio de alrededor de 450 hasta alrededor de 550 \mum, aunque este ejemplo no significa que sea limitativo. Preferentemente, cualquier partícula inactiva también entra dentro de este intervalo.

El tamaño de la dosis unidad depende de la cantidad de medicamento necesaria para proporcionar el efecto terapéutico pretendido y la cantidad de cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable que pueda ser necesario. Típicamente, una dosis unidad desde alrededor de 0,01 mg hasta alrededor de 1,5 g sería suficiente para contener una cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento que se va a distribuir, no obstante, este intervalo no es limitativo y puede ser menor o mayor, dependiendo de la cantidad de medicamento y excipiente que sea necesario. Generalmente, la dosis unidad no debería ser tan grande que no sea capaz de ser tragada por el paciente sin mucha dificultad. Se prefiere que la dosis unidad sea de una cantidad suficientemente pequeña que pueda ser tragada sin necesidad de un líquido adicional, no obstante, la invención no se limita a tal cantidad y dosis que puedan requerir un líquido están contempladas por la invención. Preferentemente, la dosis unidad es desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 100 mg, o desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 50 mg, dependiendo de la potencia del agente activo. En situaciones donde la dosis unidad sea demasiado grande para ser tragada fácilmente, se contempla que el sistema pueda ser accionado múltiples veces para distribución subsiguiente con el fin de administrar dosis divididas de la dosis pretendida, que son más fácilmente tragadas por el paciente.

Cuando se contempla que la dosis unidad sea tragada sin el uso de un líquido adicional, ciertas realizaciones de la invención estipulan que las multipartículas comprendan una cantidad eficaz de un agente que estimule la producción de saliva con el fin de facilitar el tragado de la dosis unidad. Tales agentes incluyen cualquier ácido que sea seguro para consumo humano e incluyen ácidos, anhídridos de ácido y sales de ácido alimenticios. Los ácidos alimenticios incluyen ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácidos succínicos y ácidos de fruta, por ejemplo, ácido cítrico. También se pueden usar los anhídridos de ácido de los ácidos anteriormente descritos. Las sales de ácido pueden incluir sales de sodio, dihidrogenofosfato, dihidrogenopirofosfato disódico, de citrato ácido y sulfito ácido sódico.

En otras realizaciones de la invención, las multipartículas pueden comprender un compuesto o composición efervescente que proporcione un efecto organoléptico agradable que pueda enmascarar sustancialmente el sabor de ingredientes activos de sabor desagradable en el polvo. La acción efervescente también actúa como estimulante para la producción de saliva. Los agentes efervescentes incluyen compuestos que desprenden gas. Los agentes efervescentes preferidos desprenden gas por medio de reacciones químicas que tienen lugar tras la exposición a un líquido tal como saliva en la boca. Esta reacción química que genera burbujas o gas es lo más frecuentemente el resultado de la reacción de un ácido (por ejemplo, los ácidos estimuladores de la saliva listados anteriormente) y un carbonato/dicarbonato o base de metal alcalino. La reacción de estas dos clases generales de compuestos produce dióxido de carbono gas tras contacto con la saliva.

El uso de ácidos e/o ingredientes efervescentes es particularmente útil en pacientes con aclorhidria.

Para facilidad del tragado y con el fin de minimizar la aspiración pulmonar de multipartículas, el sistema se configura preferentemente para dispensar la dosis unidad sobre la lengua del paciente. La lengua se puede sacar con el fin de facilitar el depósito de la dosis unidad sobre ella o, preferentemente, el de dispensación se puede configurar con el fin de depositar la dosis unidad sobre la lengua sin necesidad de que el paciente saque la lengua. Preferentemente, el sistema es de una configuración tal que la dosis unidad se deposite detrás de los dientes hacia el frente de la lengua. Se prefiere el frente de la lengua con el fin de estimular el tragado natural de la dosis unidad en el esófago. Esto reduce la posibilidad de que cualquier partícula individual sea llevada por el aire e inhalada en el sistema pulmonar y facilita el tragado de la dosis unidad iniciando un reflejo de tragado más natural. No obstante, la dosis unidad debería ser capaz de ser colocada en cualquier lugar sobre la lengua, incluyendo el depósito en la parte trasera de la lengua sin estimular el velo del paladar para producir un reflejo de obstrucción.

Como con la mayoría de las formulaciones farmacéuticas, a menudo es necesario añadir un excipiente farmacéuticamente aceptable al medicamento. Por ejemplo, cuando se formula un agente en comprimidos o cápsulas, se usa un agente de masa con el fin de proporcionar suficiente masa para comprimir o encapsular el agente. Esto tiene como resultado muchos de los inconvenientes de las formas de dosificación sólidas que fueron discutidos anteriormente.

Con la presente invención, no obstante, no es necesario tener un gran porcentaje de la formulación que consista en el excipiente, puesto que es preferible tener la dosis unidad que se deposite sobre la lengua del paciente tan pequeña como sea posible con el fin de facilitar el tragado. El uso de excipiente se usa en la presente invención, por ejemplo, para mejorar la fluidez, para enmascarar el sabor, para estimular el flujo de saliva para tragar o para proporcionar una liberación modificada del medicamento. En las realizaciones preferidas, el excipiente es menor que alrededor de 20% en peso de las multipartículas y más preferentemente menor que alrededor de 10% en peso de las multipartículas. Estos porcentajes en peso de excipientes preferidos no significan que sean limitativos. Por ejemplo, con un medicamento de microdosis, tal como digoxina o levotiroxina, el porcentaje de excipiente puede necesitar ser mayor que 20% con el fin de proporcionar suficiente masa para un flujo aceptable o características de medición de la dosis.

El excipiente farmacéuticamente aceptable de las multipartículas puede revestir el medicamento. En tal realización, el excipiente puede proporcionar una liberación modificada del medicamento. Por ejemplo, tal material en multipartículas se puede formular para proporcionar una liberación retardada en la que el medicamento es liberado en el intestino. También se puede formular el material en multipartículas con un revestimiento de excipiente con el fin de proporcionar una liberación mantenida del medicamento en el tiempo en el tracto gastrointestinal. También se puede hacer revestir el medicamento con excipiente con el fin de enmascarar un sabor amargo de ciertos medicamentos.

Por otra parte, el excipiente se puede usar como un sustrato y el medicamento se puede revestir sobre el excipiente. Esta opción de formulación se puede usar con el fin de proporcionar las capacidades de flujo deseadas y para proporcionar una masa crítica de las partículas de medicamento con el fin de minimizar la aspiración al pulmón.

El excipiente también se puede usar en una mezcla con el medicamento con el fin de proporcionar las propiedades deseadas (por ejemplo, propiedades de flujo) para permitir que la dosis unidad sea distribuida como una unidad discreta con mínimas multipartículas suspendidas en el aire.

Cuando las multipartículas se formulan como polvos de liberación controlada, el medicamento se puede combinar con un polímero que puede ser soluble, insoluble, permeable, impermeable o biodegradable. Los polímeros pueden ser polímeros o copolímeros. El polímero puede ser un polímero natural o sintético. Los polímeros naturales incluyen polipéptidos, polisacáridos y ácido algínico. Un polipéptido apropiado es la zeína, y un polisacárido apropiado es la celulosa. La combinación de medicamento/polímero se puede formar por métodos conocidos tales como granulación, revestimiento por atomización o aglomeración.

Polímeros sintéticos representativos incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitrocelulosas, polímeros de ácidos acrílico y metacrílico y sus ésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenglicoles, poli(óxidos de alquileno), poli(tereftalatos de alquileno), poli(alcoholes vinílico), poli(éteres de vinilo), poli(ésteres de vinilo), poli(haluros de vinilo), polivinilpirrolidona, poliglicólidos, polisiloxanos y poliuretanos, y sus copolímeros. El polímero que se vaya a usar está determinado por su toxicidad y su compatibilidad con el ingrediente activo particular que se va a usar y se puede seleccionar sin dificultad por los expertos en la técnica.

Polímeros particularmente apropiados incluyen: metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (de peso molecular inferior, medio o superior), acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetilcelulosa, triacetato de celulosa, sal sódica de sulfato de celulosa, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo), polietileno, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, polipropileno, polietilenglicol, poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(alcohol vinílico), poli(vinil-isobutil-éter), poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo) y polivinilpirrolidona. Los copolímeros especialmente apropiados incluyen: copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de isobutilo, copolímero de metil-vinil-éter/ácido maleico de alto peso molecular, copolímero de metil-vinil-éter/éster monoetílico de ácido maleico, copolímero de metil-vinil-éter/anhídrido maleico y copolímero de alcohol vinílico/acetato de vinilo.

Los polímeros biodegradables representativos incluyen polilactidas, poliglicólidos, poli(tereftalato de etileno), polihidroxibutirato, polihidroxivalerato y poliuretano.

Acrilatos y metacrilatos representativos son polímeros poliacrílicos y polimetacrílicos tales como los vendidos bajo las marcas registradas Eudragit, Amberlite y Carbopol.

Clases de medicamentos que son apropiados en la presente invención incluyen antiácidos, sustancias antiinflamatorias, dilatadores coronarios, dilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos, antiinfecciosos, psicotrópicos, antimaníacos, estimulantes, antihistaminas, laxantes, descongestionantes, vitaminas, sedantes gastrointestinales, preparaciones antidiarréicas, medicamentos antiangina, vasodilatadores, antiarrítmicos, medicamentos antihipertensivos, vasoconstrictores y tratamientos para la migraña, medicamentos anticoagulantes y antitrombóticos, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos, antináuseas, anticonvulsionantes, medicamentos neuromusculares, agentes hiper- e hipoglicémicos, preparaciones tiroideas y antitiroideas, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, medicamentos antiobesidad, medicamentos anabólicos, medicamentos eritropoyéticos, antiasmáticos, broncodilatadores, expectorantes, supresores de la tos, mucolíticos, medicamentos que afectan a la calcificación y a la producción de hueso y medicamentos antiuricémicos.

Los medicamentos específicos incluyen sedantes gastrointestinales, tales como metoclopramida y bromuro de propantelina; antiácidos tales como trisilicato de aluminio, hidróxido de aluminio, ranitidina y cimetidina; medicamentos antiinflamatorios tales como fenilbutazona, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, dexametasona, prednisona y prednisolona; medicamentos vasodilatadores coronarios tales como trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosórbida y tetranitrato de pentaeritritol; vasodilatadores periféricos y cerebrales, tales como soloctidilum, vincamina, oxalato de naftidrofurilo, mesilato de co-dergocrina, ciclandelato, papaverina y ácido nicotínico; sustancias antiinfecciosas tales como estearato de eritromicina, cefalexina, ácido nalidíxico, hidrocloruro de tetraciclina, ampicilina, flucloxacilina sódica, mandelato de hexamina e hipurato de hexamina; medicamentos neurolépticos tales como flurazepam, diazepam, temazepam, amitriptilina, doxepina, carbonato de litio, sulfato de litio, clorpromazina, tioridazina, trifluperazina, flufenazina, piperotiazina, haloperidol, hidrocloruro de maprotilina, imipramina y desmetilimipramina; estimulantes nerviosos centrales tales como metilfenidato, efedrina, epinefrina, isoproterenol, sulfato de anfetamina e hidrocloruro de anfetamina; medicamentos antihistamínicos tales como difenhidramina, difenilpiralina, clorfeniramina y bromfeniramina; medicamentos antidiarreicos tales como bisacodilo e hidróxido magnésico; el medicamento laxante sulfosuccinato de dioctilo y sodio; suplementos nutricionales tales como ácido ascórbico, alfa-tocoferol, tiamina y piridoxina; medicamentos antiespasmódicos tales como diciclomina y difenoxilato; medicamentos que afectan al ritmo del corazón tales como verapamilo, nifedipina, diltiazem, procainamida, disopiramida, tosilato de bretilium, sulfato de quinidina y gluconato de quinidina; medicamentos usados en el tratamiento de la hipertensión tales como hidrocloruro de propranolol, monosulfato de guanetidina, metildopa, hidrocloruro de oxprenolol, captopril e hidralazina; medicamentos usados en el tratamiento de la migraña tal como la ergotamina; medicamentos que afectan a la coagulabilidad de la sangre tales como ácido épsilon-aminocaproico y sulfato de protamina; medicamentos analgésicos tales como ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, fosfato de codeína, sulfato de codeína, oxicodona, tartrato de dihidrocodeina, oxicodeinona, morfina, heroína, nalbufina, tartrato de butorfanol, hidrocloruro de pentazocina, ciclazacina, petidina, buprenorfina, escopolamina y ácido mefenámico; medicamentos antiepilépticos tales como fenitoina sodio y valproato sódico; medicamentos neuromusculares tales como dantroleno sodio; sustancias usadas en el tratamiento de la diabetes tales como tolbutamida, disbenasa glucagón e insulina; medicamentos usados en el tratamiento de la disfunción de la glándula tiroidea tales como triyodotironina, tiroxina y propiltiouracilo; medicamentos diuréticos tales como furosemida, clortalidona, hidroclortiazida, espironolactona y triamtereno; el medicamento relajante uterino ritodrina; supresores del apetito tales como hidrocloruro de fenfluramina, fentermina e hidrocloruro de dietilproprión; medicamentos antiasmáticos y broncodilatadores tales como aminofilina, teofilina, salbutamol, sulfato de orciprenalina y sulfato de terbutalina; medicamentos expectorantes tales como guaifenesina; supresores de la tos tales como dextrometorfano y noscapina; medicamentos mucolíticos tal como carbocisteina; antisépticos tales como cloruro de cetilpiridinio, tirotricina y clorhexidina; medicamentos descongestivos tales como fenilpropanolamina y pseudoefedrina; medicamentos hipnóticos tales como dicloralfenazona y nitrazepam; medicamentos antináusea tal como prometazina teoclato; medicamentos hemopoyéticos tales como sulfato ferroso, ácido fólico y gluconato cálcico; medicamentos uricosúricos tales como sulfinpirazona, alopurinol y probenecid; y agentes que afectan a la calcificación tal como bifosfonatos, por ejemplo, etidronato, pamidronato, alendronato, residronato, teludronato, clodronato y alondronato.

Medicamentos que poseen sabor y/u olor característicos que, cuando se administran oralmente sin ningún excipiente, hacen el medicamento o agente terapéutico desagradable al paladar para un sujeto y serían candidatos para enmascaramiento del sabor en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, antagonistas de receptor H_{2}, antibióticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, péptidos o proteínas, hormonas, agentes antimigraña, agentes anticoagulantes, agentes antieméticos, agentes antihipertensivos, antagonistas narcóticos, agentes quelantes, agentes antiangina, agentes de quimioterapia, sedantes, antineoplásicos, prostaglandinas, agentes diuréticos y los similares. Medicamentos típicos incluyen, pero no se limitan a, nizatidina, cimetidina, ranitidina, famotidina, roxatidina, etinidina, lupitidina, nifentidina, niperitona, sulfotidina, tuvatidina, zaltidina, eritromicina, penicilina, ampicilina, roxitromicina, claritromicina, psylium, ciprofloxacina, teofilina, nifedipina, prednisona, prednisolona, ketoprofeno, acetaminofeno, ibuprofeno, lisinato de dexibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, codeína, morfina, diclofenaco sódico, ácido acetilsalicílico, cafeína, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, difenilhidramina, clorfeniramina, dextrometorfano, berberina, loperamida, ácido mefenámico, ácido flufenámico, astemizol, terfenadina, certirizina, fenitoina, guafenesina, N-acetilprocainamida HCl, sus sales y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Los dispositivos de inhalación de polvo seco requieren elevado flujo de aire para crear condiciones de cizallamiento suficientes para aislar las partículas de medicamento separadas en el sistema pulmonar. Cuanto mayor sea el flujo de aire, más dispersa el dispositivo el medicamento el polvo en partículas más pequeñas y más respirables. Este flujo de aire está en el intervalo de alrededor de 20 litros/min hasta alrededor de 150 litros/min y tiene como resultado elevadas fuerzas de cizallamiento sobre los aglomerados de medicamento y produce colisiones entre los aglomerados de medicamento en polvo ambas cuales tienden a desaglomerar los aglomerados grandes en las partículas primarias deseadas para la deposición pulmonar. En ciertas realizaciones de la presente invención, el flujo de aire proporcionado es suficiente para facilitar que la dosis unidad de medicamento salga del dispositivo, pero no suficiente con el fin de proyectar las partículas en una "niebla" para inhalación en el sistema pulmonar. Este flujo de aire es menor que 20 litros/min, preferentemente menor que alrededor de 10 litros/min. En la presente invención, los dispositivos de la técnica anterior se pueden modificar con el fin de proporcionar el flujo de aire deseado menor que 20 litros/min. En realizaciones alternas, hay flujo de aire mínimo y el polvo se dispensa desde el dispositivo en la cavidad oral mediante fuerza gravitacional o mecanismo de acción. En ciertas realizaciones, la dosis unidad se mide y mueve mecánicamente al orificio de dispensación del dispositivo (contra o en la dirección de la gravedad) antes de la dispensación.

En ciertas realizaciones, las multipartículas están contenidas en un depósito. Preferentemente, el depósito contiene múltiples dosis de las multipartículas con el fin de proporcionar una multiplicidad de dosis unidad. El número de dosis unidad contenidas en el depósito y capaces de ser distribuidas por el sistema depende de, entre otros factores, la frecuencia de la dosificación y la duración de la terapia del medicamento que se va a dispensar. Por ejemplo, para terapia aguda, el sistema puede ser configurado para distribuir 30 dosis unidad de un antibiótico que sea prescrito tres veces al día durante 10 días. Por otra parte, para terapia crónica, el sistema puede ser configurado para contener 30, 100 o incluso 365 dosis de un medicamento antihipertensivo administrado una vez al día.

En ciertas realizaciones, se puede configurar el sistema de la invención en el que el depósito sea reemplazable, por ejemplo, en forma de un cartucho reemplazable, o en el que el depósito sea capaz de ser rellenado, por ejemplo, incluyendo un tapón de quita y pon, en el que el polvo a granel se pueda introducir. No obstante, en las realizaciones en las que el sistema sea capaz de ser rellenado, es preferible que el sistema utilice un sistema reemplazable tal como el dispositivo de cartucho previamente descrito más bien que rellenar el sistema con polvo a granel a través de un orificio sin tapón puesto que el último puede ser más propenso a error humano, por ejemplo, pérdida de polvo debido a salpicadura o manipulación inapropiada. Además, el manejo de polvos a granel puede tener como resultado la contaminación del depósito, el polvo o ambos con humedad y/o contaminantes.

En otras realizaciones, el sistema puede ser desechable, en el que, después de la administración de todas las dosis unidad, el sistema no es capaz de ser reemplazado con dosis unidad adicionales del medicamento. Esta realización puede ser beneficiosa por muchas razones. Lo más prominentemente, un sistema desechable dará al paciente, al prescriptor y al fabricante mayores garantías de que el paciente está recibiendo una dosificación apropiada desde un sistema funcional que no ha sido sometido a manipulación inapropiada y/o a fricción interna durante una larga duración de tiempo. Tal dispositivo desechable puede reducir también el coste global de fabricación, puesto que el dispositivo solamente tendría que ser fabricado para proporcionar una dosis exacta durante un periodo de tiempo finito. Con los sistemas rellenables, habría que tener mayor cuidado en el proceso de fabricación y los materiales ser seleccionados con el fin de asegurar que el dispositivo es capaz de proporcionar una dosis exacta durante un mayor periodo de tiempo, por ejemplo, durante un año. Como compromiso entre el sistema desechable y rellenable, se puede fabricar un sistema rellenable en el que el paciente es informado de que después de cierta cantidad de tiempo y/o tratamientos de terapia, el sistema sería reemplazado por un nuevo dispositivo. Tal sistema sería beneficioso para el paciente, el prescriptor y el fabricante reduciendo el coste de fabricación, mejorando la comodidad del paciente al ser capaz de rellenar el dispositivo y asegurar a todas las partes que un paciente no estará usando un dispositivo que puede ser no funcional debido a fricción interna y/o manejo inapropiado.

En ciertas realizaciones, se puede incluir en el sistema un contador que pueda mejorar la comodidad del paciente. Esto se hace para que el contador o indicador sea utilizado para conocer cuantas dosis se han tomado por aquellos pacientes que a veces olvidan si han tomado una dosis previa. Con formas de dosificación sólidas, si un paciente ha olvidado si ha sido tomada una dosis previa, a menudo es necesario contar las dosis que quedan para ver si fue tomada una. Esto crea problemas tales como contaminación y también la probabilidad de calcular mal por lo que el paciente puede tomar una dosis doble o saltarse una dosis debido a un error de conteo. El contador también mantendrá al usuario informado de cuando se terminará el medicamento y ayudará a mejorar la planificación apropiada para que paciente frecuente una farmacia de manera oportuna. Esto puede reducir la probabilidad de que un paciente sea "sorprendido" cuando el sistema no proporcione más dosis unidad. El dispositivo puede contar, por otra parte, las dosis distribuidas contando hacia adelante, o puede contar hacia atrás para mostrar el número de dosis que quedan en el sistema. El contador puede ser un mecanismo eléctrico o mecánico que son conocidos comúnmente en la técnica. El indicador también puede ser un mecanismo visual, por ejemplo, el polvo podría caer por debajo de un marcador coloreado que indicaría el número de dosis que quedan, el dispositivo puede exponer el polvo interno a la vista en una ventana u otros mecanismos conocidos en la técnica.

En la presente invención, a diferencia de los comprimidos o cápsulas que tienen etiquetas de instrucción para el paciente sobre los recipientes secundarios, el sistema de la presente invención tiene una etiqueta fijada permanentemente al recipiente por el fabricante, presciptor o de dispensación. Como el medicamento no está separado del recipiente, la etiqueta no está disociada del medicamento y la etiqueta se puede ver en o entre cada dosis.

En ciertas realizaciones, la dosis unidad de multipartículas se mide fuera del depósito y se expele desde el dispositivo. Preferentemente, la dosis unidad sale del depósito a un conducto de distribución que transporta la dosis unidad fuera del dispositivo a la cavidad oral del paciente o a un receptáculo intermedio. El conducto de distribución puede ser un tubo hueco o un conducto moldeado con un centro hueco en el que se pueda transportar la dosis unidad. En ciertas realizaciones, la dosis unidad pasa a través del conducto de distribución a la cavidad oral debido a la gravedad en la que es necesario mantener la unidad en posición vertical durante el accionamiento y distribución. No obstante, se contempla en ciertas realizaciones de la invención que la distribución fuera del depósito y a través del conducto para distribución de la dosis unidad puede ser facilitada por el uso de un gas o vehículo acuoso. Por ejemplo, se puede liberar un gas tras el accionamiento para facilitar el movimiento hacia fuera de la dosis unidad del dispositivo. El gas puede estar presurizado y colocado en un depósito adicional en el sistema o puede estar comprimido en el mismo depósito como las multipartículas. El gas presurizado puede ser aire comprimido o gas líquido que se convierte en gas tras la liberación del recipiente. En otra realización, se puede liberar un líquido desde un depósito separado en el que las multipartículas y el líquido se mezclan después del accionamiento y una suspensión en líquido de las multipartículas se deposita en la cavidad oral del paciente.

En las realizaciones preferidas, el sistema administra la dosis unidad contra la gravedad por medios mecánicos. En tal realización, el depósito o ampolla que contiene la dosis unidad están en un punto por debajo de la boca antes de la administración y, tras el accionamiento, la dosis unidad se mueve contra la gravedad a la cavidad de salida, donde se deposita sobre la lengua. En el punto de depósito se puede usar la gravedad. Esto proporciona un movimiento más confortable y apropiado para el paciente, más bien que la alternativa donde la dosis unidad esté en un punto más alto que la cavidad oral y es transportada con, o ayudad por, la gravedad hasta el punto de salida. Por ejemplo, una paja para sorber tiene un tacto más confortable y apropiado para un usuario cuando el contenido es aspirado hasta la lengua más bien que bajado desde el punto de origen, por ejemplo, el depósito.

También se contempla que la dosis unidad pueda ser expelida mecánicamente desde el dispositivo, por ejemplo, por la acción de un émbolo, tornillo sin fin o mecanismo similar. Éste se puede usar con el fin de asegurar de que toda la dosis unidad es expelida desde el dispositivo. Por ejemplo, si hay contaminación de humedad en el punto de expulsión, una cantidad de la dosis unidad se puede pegar al dispositivo. Un émbolo, tornillo sin fin o mecanismo similar minimizaría o eliminaría esta posible situación.

Como se describe previamente, se contempla que la dosis unidad pueda, en algunas circunstancias, ser expelida no dentro de la cavidad oral, sino en una bebida, alimento, soporte (por ejemplo, una cuchara) u otro receptáculo intermedio apropiado antes de la ingestión.

Descripción detallada de ciertas realizaciones

Con referencia a la Fig. 1, un dispositivo de distribución (1) tiene una carcasa (2), que incluye una base (3) y una porción de salida (4). Dentro de la carcasa hay una cámara (5) de sección transversal circular. La cámara encierra una carga (6) de una preparación farmacéutica en partículas, por ejemplo, una preparación en polvo o granular, que comprende un medicamento oralmente activo. En la extremidad superior de la cámara (5) hay un conducto de distribución (7) que comunica con una salida de distribución (8). Una tapa (9) puede cubrir la salida (8) y puede ser unible por medios de ajuste por fricción o ajuste por chasquido (no mostrados en los dibujos) a la superficie circunferencial de la carcasa (2). Se proporciona un dispositivo de medida (10) en la periferia de la cámara (5) para el fin de medir una dosis de la preparación desde la cámara (5) y descargar la dosis medida en el conducto de distribución (7). El dispositivo de medida, que no se muestra en la Fig. 1, puede ser, por ejemplo, de una clase usada para medir formulaciones de polvo seco en inhaladores de polvo seco. Una forma apropiada de tal dispositivo de medida está descrita en la memoria descriptiva de la Patente Europea nº 0 661 071B.

La Fig. 2 muestra el dispositivo de la Fig. 1 en posición invertida. Como resultado de la inversión, la preparación se coloca inmediatamente adyacente al conducto de distribución (7) y el dispositivo de medida (10). Al accionar el dispositivo de medida (en el caso de dispositivos tales como los del documento EP 0 661 071B, por rotación), se mide una dosis de la preparación y se descarga en el conducto de distribución (7), a través del cual cae bajo la influencia de la gravedad a la salida de distribución (8). Si se desea, la dosis dispersada se puede recoger en un receptáculo (11).

El uso de dispositivos de medida giratorios tales como los conocidos en la técnica de los inhaladores de polvo seco es frecuentemente necesario para que el usuario emplee ambas de sus manos para usar el dispositivo como resultado de la acción de torsión requerida para accionar el dispositivo de medida. Se concibe que el dispositivo de la invención se pueda proveer de un medio de engranaje que comunique entre el dispositivo giratorio y un dispositivo de accionamiento remoto sobre la carcasa del dispositivo, estando dispuesto el dispositivo de accionamiento remoto para que permita el accionamiento usando la mano en la que se sujeta el dispositivo. El medio de accionamiento remoto puede ser, por ejemplo, operable presionando o exprimiendo o una pestaña o botón.

Con referencia a la Fig. 3, en otra forma de dispositivo según la invención el medicamento se puede distribuir directamente en la boca del paciente. El dispositivo de las Figs. 3 y 4 tiene una carcasa alargada (21), en la que está montado un depósito con forma de tambor poco profundo (22) que contiene el material en partículas (23) que se va a dispensar. El eje del depósito (22) de extiende transversalmente por la carcasa alargada y el depósito (22) tiene un diámetro que es mayor que la anchura de la carcasa (21), de forma que las extremidades del depósito se extienden fuera de los lados de la carcasa. El depósito (22) es giratorio y puede estar dispuesto para medir el material en partículas (23) de manera análoga a la descrita anteriormente en relación con las Figs. 1 y 2. Se provee un conducto de distribución (24) en la carcasa por debajo del depósito (22) para recibir las dosis medidas de material desde él para distribuir a una abertura (25). Una boquilla (26) se posiciona contra la carcasa alrededor de la abertura (25).

Un pasaje (27) definido dentro de la boquilla (26) comunica con la abertura (25) para recibir el material en partículas desde allí. En la carcasa (21) se provee una abertura al aire con una válvula (ninguno de los dos se muestra) y también se comunica con el conducto de distribución (24) de forma que el aire pueda ser aspirado a través de esa abertura al aire cuando un paciente sorba a través de la boquilla. La válvula está dispuesta de forma que permita que sólo una cantidad limitada de aire, en general menor que 20 cm^{3}, sea aspirada a través de la abertura durante una única acción de sorbición del paciente, cerrando la válvula después de que haya pasado la cantidad de aire para impedir que más aire sea aspirado.

La boquilla (26) tiene una parte alargada (28) inmediatamente adyacente a la abertura (25). Extendiéndose desde la parte alargada (28) en el extremo distal con relación a la carcasa (21) hay una parte acampanada (29) que define una salida de distribución (30) que mira hacia abajo. Por debajo de la parte alargada (28) se provee una pieza de parada (31) que sirve para indicar al usuario la profundidad de inserción correcta en la boca de la boquilla (26). La boquilla (26) se monta sobre un pivote (32), alrededor del cual es pivotable la boquilla desde la posición de trabajo hasta una posición de almacenamiento. La posición de almacenamiento está indicada en la Fig. 3 por líneas de trazos. Cuando la boquilla (26) está en posición de almacenamiento, la abertura (25) en la salida del conducto de distribución (24) se puede cerrar por medio de una placa de cierre deslizable (33), que protege frente a la entrada de humedad en el depósito (22) entre operaciones de dispensación. Al liberar la boquilla (26) de la posición de almacenamiento, los medios de accionamiento (no mostrados) están operables para accionar el mecanismo de dispensación (incluyendo el depósito 22) y un contador de dosis. En la Fig. 4, se muestra el dispositivo con la boquilla (26) en posición de almacenamiento.

La configuración y dimensiones relativas de la boquilla (26) del dispositivo de las Figs. 3 y 4 se eligen para asegurar que sustancialmente todo el material en partículas dispersado (23) es distribuido a, y depositado en, la boca del paciente. En particular, se eligen con el objeto de prevenir inhalación accidental del material. Por lo tanto, la parte alargada (28) de la boquilla (26) define un canal de fluido (27a) de sección transversal relativamente pequeña (por ejemplo, de sección transversal circular de 5 mm de diámetro) que, en el extremo distal, se acampana hacia afuera en una salida de distribución (30) en la que el pasaje (27b) es de sección transversal mucho más grande. Además, la salida de distribución (30) está orientada hacia abajo. El acampanado de la parte distal del pasaje (27b) tiende a producir desaceleración del material portado por el aire recibido desde al canal (27a), y esa desaceleración, en combinación con la orientación de la salida (30), fomenta el depósito del material dentro de la boca del paciente y especialmente sobre la lengua. Además, como se discute adicionalmente más adelante, el material en partículas se formulará así preferentemente para minimizar la cantidad de material que permanecerá portado en aire en la administración y, por lo tanto, minimizar la inhalación.

El dispositivo (34) de las Figs. 5 y 6 es similar al de las Figs. 3 y 4, y las piezas presentes en las Figs. 3 y 4 se designan por los mismos numerales de referencia en las Figs. 5 y 6. Además de las estructuras ya descritas en relación con las Figs. 3 y 4, el dispositivo de la Fig. 5 contiene un depósito adicional (35) con medio de medida asociado (no mostrado) y conducto de distribución (36) asociado. Los conductos de distribución (24) y (36) comunican con el pasaje (27) en la boquilla (26) para la distribución del material en partículas a ellos desde los respectivos depósitos (22) y (35). En la Fig. 6, el dispositivo de la Fig. 5 se muestra con la boquilla (26) en posición de almacenamiento. El depósito (35) contendrá normalmente un material en partículas (37) que comprende un medicamento oralmente activo que es diferente del medicamento oralmente activo en el material en partículas (23), aunque se apreciará que, si se desea, el material (37) podría contener el mismo medicamento oralmente activo, para uso como una fuente de reserva o para uso en una dosificación diferente. Por ejemplo, uno de los depósitos puede contener un medicamento de glitazona, mientras que el otro puede contener entonces una sulfonilurea. La elección de otras combinaciones en materia de rutina para los expertos en la técnica, teniendo en cuenta las actividades conocidas de los medicamentos y cualquier contraindicación relevante.

El dispositivo (38) de la Fig. 7 es, en algunos aspectos, similar al dispositivo (20) de las Figs. 3 y 4 y las piezas presentes en las Figs. 3 y 4 se designan por los mismos numerales de referencia en la Fig. 7. En el caso del dispositivo (38), no obstante, hay adicionalmente presente un depósito (39) y medios de medida (no mostrado) para un segundo material en partículas (40) que comprende un medicamento para inhalación. El dispositivo tiene un conducto de distribución (41) en el que entra en uso el material medido procedente del depósito (39). El conducto de distribución comunica con una vía aérea de inhalación (42), que está dispuesta para recibir el material procedente del conducto (41). El camino desde el depósito (22) vía el conducto de distribución (24) a la boquilla (26) y el camino desde el depósito (39) vía el conducto de distribución (41) a la vía aérea (42) son independientes uno de otro. Mientras que, como se describe en relación con el dispositivo (20) en las Figs. 3 y 4, el conducto de distribución (24) comunica con una abertura al aire que tiene una válvula que limita la entrada de aire, el conducto de distribución (41) comunica con una abertura al aire separada en la carcasa que permite la admisión de aire esencialmente no restringida en la inhalación del paciente vía la vía aérea (42). El dispositivo incluye medios de selección (no mostrados) que son operables por el paciente para seleccionar cual de los materiales (23) o (40) se va a administrar. Según la selección hecha por el paciente, se cierra el camino de aire que comunica con el conducto de distribución del material no seleccionado.

En contraste con la salida acampanada (30) de la boquilla (26), la vía aérea (42) del dispositivo (38) es de sección transversal sustancialmente constante o incluso ahusada y está inclinada sólo ligeramente hacia abajo. Como resultado, el flujo de aire en la vía aérea (42) tiende a fluir a una velocidad relativamente alta, y posiblemente incluso a ser acelerada. Esto, en combinación con la orientación de la salida de la vía aérea, tiende a fomentar la inhalación del material en partículas. Combinaciones apropiadas de materiales en partículas para uso en los depósitos (22) y (39) incluyen las que comprenden cualquiera de los medicamentos oralmente activos ya mencionados anteriormente (en el caso del depósito 22) y los que comprenden cualquier medicamento que sea apropiado para administración por inhalación (en el caso del depósito 39), con tal que, por supuesto, los medicamentos seleccionados sean de uso compatible. Medicamentos apropiados para inhalación incluirán, pero no se limitan a, aquellos para uso en el tratamiento o prevención de enfermedad respiratoria.

El dispositivo de la Fig. 7 es especialmente apropiado para administración donde haya necesidad tanto de una rápida respuesta como para acción continuada. Por ejemplo, en el caso de control del dolor, hay frecuentemente necesidad de un rápido alivio del dolor al comenzar el tratamiento, siendo mantenido después el alivio del dolor. Otra área potencial de uso es el tratamiento de enfermedad respiratoria por medio de un medicamento inhalable durante el día y por medio de un medicamento oralmente activo que actúe más lentamente para uso por la noche.

En ciertas realizaciones, como se muestra en la Fig. 8, el sistema comprende un dispositivo que comprende un tambor (81) que tiene una cavidad interior (82) dispuesta en él para contener las multipartículas (83). El tambor que tiene un revestimiento exterior (84), un revestimiento interior giratorio (85) dispuesto inmediatamente dentro del revestimiento exterior y una banda de retención (86) estacionaria situada inmediatamente dentro de una parte del revestimiento interior. El revestimiento exterior tiene un orificio de dispensación (87) en un punto por debajo de la banda de retención para dispensar la dosis unidad y el revestimiento interior giratorio tiene un orificio de llenado (88) dispuesto en él. El revestimiento interior giratorio tiene una primera porción (89) donde el orificio de llenado no está adyacente a la banda de retención para permitir que se llene en él una dosis unidad de las multipartículas; y una segunda posición (810) donde dicho orificio de llenado está adyacente a la banda de retención y en comunicación con el orificio exterior. Tras el accionamiento, el revestimiento interior se mueve desde la primera posición a la segunda posición y la dosis unidad es distribuida desde el depósito al orificio de dispensación y expelida desde el dispositivo para distribución al paciente. En esta realización, el tambor que contiene las multipartículas puede ser esférico o cilíndrico.

En otra realización, como se muestra en la Fig. 9, el sistema comprende un dispositivo que comprende un depósito (90) que contiene las multipartículas (91), que tiene un orificio de salida en él (92); una pieza giratoria (93) fuera del depósito que tiene una cavidad externa (94) en comunicación con el orificio de salida cuando la pieza giratoria está en una primera posición, para permitir que se llene en ella una dosis unidad de las multipartículas; una carcasa de retención estacionaria (95) que cubre muy ajustadamente la pieza giratoria, teniendo la carcasa de retención un orificio de dispensación (96) dispuesto en ella; teniendo la pieza giratoria una segunda posición en la que la cavidad externa de la pieza giratoria está en comunicación con el orificio de dispensación en el que, tras accionamiento, la pieza giratoria se mueve desde la primera posición a la segunda posición por lo cual la dosis unidad es distribuida desde el depósito al orificio de dispensación y expelida desde el dispositivo para distribución al paciente.

En otra realización, como se muestra en la Fig. 10, el sistema comprende un dispositivo que comprende un depósito (101) que contiene las multipartículas (102), teniendo el depósito un orificio de salida en él (103); una pieza giratoria (104) fuera del depósito que tiene una pluralidad de cavidades externas (105); una carcasa de retención estacionaria (106) que cubre muy ajustadamente la pieza giratoria, teniendo la carcasa de retención un orificio de dispensación (107) dispuesto en ella; estando la pieza giratoria en posición en la que una cavidad externa está en comunicación con el orificio de salida, para ser llenado con una dosis unidad de las multipartículas, y una cavidad externa está en comunicación con el orificio de dispensación; siendo girable la pieza giratoria para avanzar cada cavidad hasta la posición exacta de la siguiente cavidad adyacente en la que una dosis unidad de las multipartículas es distribuida desde el orificio de dispensación cuando una cavidad que contiene una dosis unidad se avanza hasta estar en comunicación con el orificio de dispensación.

En otra realización, como se muestra en la Fig. 11, el sistema comprende un dispositivo que comprende un depósito (111) para contener las multipartículas (112), teniendo el depósito un orificio de salida (113) en él; una placa móvil (114) que tiene un orificio de llenado (115) dispuesto en ella, teniendo la placa móvil una primera posición en la que el orificio de llenado está en comunicación con el orificio de salida del depósito; una placa de retención estacionaria (116) inmediatamente debajo de la placa móvil para formar una cavidad de llenado con el orificio de llenado, para ser llenada con la dosis unidad de multipartículas cuando la placa móvil está en la primera posición, teniendo la placa de retención estacionaria un orificio de dispensación (117); teniendo la placa móvil una segunda posición en la que el orificio de llenado está en comunicación con el orificio de dispensación. Tras el accionamiento, la placa móvil se mueve desde la primera posición hasta la segunda posición y se distribuye una dosis unidad desde el depósito al orificio de dispensación, donde es expelida desde el dispositivo y administrada al paciente. En una realización alternativa, el dispositivo tiene una placa superior estacionaria (118) inmediatamente sobre la placa móvil, teniendo la placa superior un orificio en ella en comunicación con el orificio del depósito y el orificio de llenado con el fin de retener la dosis unidad en la cavidad durante la transmisión desde el primero hasta el segundo orificio. En ciertas realizaciones, como se muestra en la Fig. 11, la placa móvil (114) es circular y se mueve de forma giratoria desde la primera posición a la segunda posición. En otras realizaciones, como se muestra en la Fig. 12, la placa móvil (114) es rectangular y se mueve de forma deslizante desde la primera posición a la segunda posición.

En otra realización de la invención, el sistema comprende un dispositivo que comprende un tornillo de Arquímedes (131) capaz de movimiento de vaivén para dispensar una dosis unidad de multipartículas desde el depósito (132) para que sea descargada desde el dispositivo a la cavidad oral del paciente.

En otra realización de la invención, como se muestra en la Fig. 14, el sistema comprende un dispositivo que comprende un hueco (141) en comunicación con un depósito (142) y un conducto de distribución (143) en comunicación con el hueco, en el que dicho dispositivo es capaz de proporcionar una dosis unidad del medicamento desde el depósito al conducto de distribución. En ciertas realizaciones, el dispositivo comprende además una pieza deslizable (144) dentro del depósito y el hueco, teniendo la pieza deslizable una cavidad de llenado (145) dispuesta en ella, teniendo la pieza deslizable una primera posición con la cavidad de llenado situada en el depósito y una segunda posición con la cavidad de llenado situada en el hueco y en comunicación con la salida de distribución. Tras el accionamiento, la pieza deslizable se mueve desde la primera posición a la segunda posición y una dosis unidad del medicamento es descargada desde el depósito en el conducto de distribución y posteriormente en la cavidad oral del paciente. En las realizaciones preferidas, un mecanismo, por ejemplo, un muelle, (146), retorna la pieza deslizable a la primera posición después de la suelta de la dosis unidad. En una realización alternativa, como se muestra en la fig. 15, la pieza deslizable es el depósito (147) que está cerrado dentro de una carcasa (148).

En otra realización de la invención, como se muestra en la Fig. 16, el sistema comprende un dispositivo que comprende un tubo alargado (161) que tiene un cordón interior (162), teniendo el cordón interior una pluralidad de nódulos (163) uniformemente espaciados que cierran el tubo para formar una pluralidad de bolsas de aire (164) uniformemente espaciadas dentro del tubo, cada una de las cuales contiene una dosis unidad de las multipartículas (165); en el que, tras el accionamiento, se tira del cordón para exponer una única bolsa de aire y la dosis unidad es dispensada desde el sistema y posteriormente dispensada a la cavidad oral del paciente.

En ciertas realizaciones de la invención, las dosis unidad se miden individualmente antes del accionamiento. La Fig. 17 ilustra una realización que comprende dosis unidad contenidas en ampollas (171) sobre una base de sustrato (172), conteniendo cada ampolla una dosis unidad, estando la base de sustrato y las ampollas cubiertas por un cierre (173). En ciertas realizaciones, las ampollas están alineadas linealmente en forma de una tira y, en realizaciones alternativas, la tira está en forma de un rollo.

En ciertas realizaciones del sistema que comprende ampollas previamente medidas, como se muestra en la Fig. 18, tras el accionamiento, la tira o el rollo de ampollas se avanza mediante un mecanismo de engranajes (180), una cantidad de cierre que cubre una ampolla es tomada por un primer rodillo enrollador (181) y una porción igual de base de sustrato es tomada por un segundo rodillo enrollador (182), mediante lo cual se expele una dosis unidad de multipartículas desde la tira y dispensada desde el sistema a la cavidad oral del paciente. Preferentemente, se utilizan rodillos tensores (183) con el fin de alisar la base de sustrato para facilitar el enrollamiento y almacenamiento del sustrato de las ampollas usado.

En otras realizaciones del sistema que comprende ampollas pre-medidas, como se muestra por la Fig. 19, el sistema comprende además una pieza punzante (191), en el que la tira se hace avanzar hasta tener una ampolla alineada con la pieza punzante en la que, tras el accionamiento, la pieza punzante penetra en la ampolla y una dosis unidad de multipartículas es expelida desde la tira y dispensada desde el sistema dentro de la cavidad oral del paciente.

En realizaciones del sistema que comprenden ampollas pre-medidas, la base de sustrato es un disco conformado con las ampollas ordenadas en la periferia del disco. Las ampollas están equidistantes entre sí y desde el centro del envase, como se muestra en la Fig. 20, en el que, tras el accionamiento, la base de sustrato gira alrededor de su eje central y coloca una ampolla en alineamiento con una pieza punzante. La pieza punzante penetra en la ampolla y una dosis unidad desde la ampolla para ser dispensada desde el sistema dentro de la cavidad oral del paciente. En realizaciones alternativas, las ampollas se pueden ordenar como una matriz, como se muestra en la Fig. 20a, que requeriría un mecanismo más complejo con el fin de hacer avanzar las ampollas hasta la pieza punzante, o viceversa.

Otra realización de la invención, como se muestra en la Fig. 21, se dirige a un dispositivo para depositar una dosis unidad de multipartículas que comprende un medicamento en la lengua de un paciente, que comprende una carcasa (211) que tiene una cavidad interior (212) formada en ella para contener múltiples dosis del multipartículas (213), teniendo la carcasa un extremo superior ahusado (214) con una abertura en él (215) y un extremo inferior ahusado (216); una varilla elevadora (217) ajustada a una primera posición (218) dentro del extremo inferior ahusado de la carcasa que es movible hasta una segunda posición (219) dentro del extremo superior ahusado de la carcasa, comprendiendo la varilla elevadora un cilindro alargado (220) con un extremo superior (221) y una varilla de empuje interior (222) dentro del cilindro alargado que termina en un punto por debajo del extremo superior del cilindro para formar una cavidad de llenado (223) cuando la varilla elevadora está en la primera posición (b), la varilla de empuje interior es movible para terminar en un punto por encima del extremo superior del cilindro cuando la varilla elevadora está en la segunda posición (d); en el que, cuando el dispositivo está en posición vertical en la primera posición, se llena la cavidad de llenado con una dosis unidad de las multipartículas y cuando la varilla elevadora se mueve a la segunda posición, la varilla de empuje interior se mueve hasta un punto por encima del extremo superior del cilindro y la dosis unidad de medicamento es expelida desde la carcasa sobre la lengua del paciente (f). Esta realización de la invención puede comprender además una tapa terminal (224) que cubre la abertura del extremo superior ahusado o al menos un obturador (225) que cubre la abertura del extremo superior ahusado, en el que al menos un obturador se abre cuando la varilla elevadora está en la segunda posición. Esta realización de la invención puede comprender además una estría interior (226) en la abertura del extremo superior ahusado, estando configurada la estría interior para que encaje y detenga el movimiento del cilindro alargado y no la varilla de empuje interior, permitiendo que la varilla de empuje interior termine en un punto por encima del extremo superior del cilindro para expeler la dosis unidad. La colocación de la varilla de empuje interior en el cilindro alargado en la primera posición es ajustable preferentemente con el fin de variar el volumen de la cavidad de llenado e individualizar la dosis del medicamento. Preferentemente, el extremo superior ahusado es de longitud suficiente para permitir que la dosis se deposite sobre el dorso de la lengua del paciente. En ciertas realizaciones, el dispositivo se puede cargar con el medicamento y ser levantado a una posición entre la primera y la segunda posición antes del accionamiento, como se muestra en (c).

Otra realización de la invención, como se muestra en la Fig. 22, se dirige a un dispositivo para depositar un medicamento sobre la lengua de un paciente, que comprende una carcasa alargada (221) que tiene una cavidad interior (223), teniendo la carcasa una abertura (224) que conecta la cavidad interior a la salida de la carcasa, estando adaptada la carcasa para encajar dentro de la cavidad oral de un paciente humano con la abertura mirando hacia la lengua del paciente; una pieza móvil (225) dentro de la cavidad interior, teniendo la pieza móvil una abertura de llenado (226) capaz de contener una dosis de medicamento, estando la abertura de llenado cerrada por la carcasa cuando la pieza móvil está en una primera posición (e), siendo la pieza móvil capaz de ser posicionada en una segunda posición (f) en la que la abertura de llenado está en comunicación con la abertura de la carcasa para cargar el medicamento en la abertura o para descargar el medicamento sobre la lengua del paciente. En ciertas realizaciones, la pieza móvil es deslizable horizontalmente desde la primera aposición hasta la segunda posición o es girable dentro de la carcasa alargada y gira desde la primera posición hasta la segunda posición (h, i). Preferentemente, la carcasa alargada es de longitud suficiente para permitir que el medicamento se deposite sobre el dorso de la lengua del paciente. Esta realización también puede comprender un alimentador de polvo (227) acoplado a la abertura de la carcasa para depositar una dosis unidad de medicamento en la abertura cuando la pieza móvil está en la segunda posición, siendo completamente removible el alimentador de polvo de la carcasa con el fin de permitir el depósito de la dosis sobre la lengua del paciente. En las realizaciones preferidas, el alimentador de polvo está unido a la carcasa por una pieza plegable (por ejemplo, una bisagra, un muelle, una tira flexible o mecanismo similar) que proporciona una posición cerrada y una posición abierta. Cuando la carcasa y el alimentador de polvo están en posición cerrada, el alimentador de polvo está acoplado a la abertura de la carcasa y está en posición para depositar una dosis unidad del medicamento en la abertura de llenado (226) con la pieza móvil en la segunda posición. En posición abierta, la carcasa y el alimentador de polvo están en una relación espacial que permite a la carcasa dispensar la dosis unidad en la boca del usuario sin impedimento debido a la presencia del alimentador de polvo. Con el fin de reducir los pasos implicados en dispensar el medicamento, la acción de plegado desde la posición abierta a la posición cerrada, o viceversa, puede accionar un paso en el proceso de dispensación. Por ejemplo, la apertura del dispositivo podría accionar el llenado de la abertura y/o el movimiento de la pieza móvil desde la segunda posición hasta la primera posición. Por otra parte, la apertura del dispositivo podría accionar el llenado de la abertura, el movimiento de la pieza móvil desde la segunda posición hasta la primera posición durante la apertura inicial, y el movimiento de la pieza móvil de vuelta a la primera posición para dispensación, durante el final de la acción de apertura, cuando la dispensación subsiguiente no está impedida por el alimentador de polvo. El alimentado de polvo puede comprender cualquier mecanismo para medir el polvo, incluyendo cualquiera de los sistemas de depósito anteriormente descritos, por ejemplo, el alimentador de polvo puede comprender una carcasa (228) que forma un depósito interno (229) para contener múltiples dosis del medicamento en forma de polvo (230), un hueco (231) en comunicación con el depósito y una salida de distribución (232) en comunicación con el hueco, en el que el alimentador de polvo es capaz de proporcionar una dosis unidad del medicamento desde el depósito a la salida de distribución. En una realización, el alimentador de polvo comprende además una pieza deslizable (233) dentro del depósito y el hueco que tiene una cavidad de llenado (234) dispuesta en él, teniendo la pieza deslizable una primera posición (235) con la cavidad de llenado situada en el depósito y una segunda posición (236) con la cavidad de llenado situada en el hueco y en comunicación con la salida de distribución, en el que tras el movimiento de la pieza deslizable desde la primera posición hasta la segunda posición, se descarga una dosis unidad del medicamento desde el alimentador de polvo a la abertura de llenado de la pieza móvil.

Otra realización de la invención, como se muestra por la Fig. 23, se dirige a un dispositivo para depositar un medicamento sobre la lengua de un paciente, que comprende una carcasa (231) que forma un depósito (232) y un hueco (233) en comunicación con el depósito, teniendo la carcasa una abertura (234) que conecta el hueco con el exterior de la carcasa, estando la carcasa adaptada para encajar dentro de la cavidad oral de un paciente humano con la abertura mirando hacia la lengua del paciente; una pieza móvil (235) que tiene una abertura de llenado (236) capaz de contener una dosis de medicamento, estando la pieza móvil ajustada dentro del hueco en una primera posición (b) en la que la abertura de llenado está en comunicación con el depósito y siendo capaz de ser llenada con la dosis, siendo la pieza móvil capaz de ser colocada en una segunda posición (d) con la abertura de llenado en comunicación con la abertura de la carcasa en la que la dosis de medicamento es descargada sobre la lengua del paciente. En ciertas realizaciones, la pieza móvil es deslizable horizontalmente desde la primera posición hasta la segunda posición o es girable dentro de la carcasa alargada y gira desde la primea posición hasta la segunda posición. El dispositivo puede comprender además un mecanismo de bloqueo (237) para mantener la posición de la abertura de llenado en una posición entre la primera y la segunda posición (c). Preferentemente, el dispositivo comprende un mecanismo, por ejemplo, un muelle (238), para colocar la pieza móvil en la segunda posición tras la liberación del mecanismo de bloqueo. Preferentemente, el extremo ahusado superior es de suficiente longitud para permitir que la dosis se deposite sobre el dorso de la lengua del paciente y tenga una tapa de quita y pon (239).

Los sistemas y el dispositivo de la presente invención deberían contener el polvo con el fin de impedir la contaminación desde el ambiente exterior así como asegurar un cierre o impedir la pérdida y desecho del polvo. Esto se puede realizar mediante juntas de sellado elastoméricas que pueden proporcionar un cierre entre el depósito y los demás componentes para impedir fuga o escape de polvo desde el depósito. Por otra parte, esto se puede realizar predisponiendo los componentes con, por ejemplo, un tornillo, con el fin de proporcionar un ajuste de fricción hermético entre lo componentes que contienen el medicamento.

Otro aspecto de la invención se dirige a nuevas boquillas que ayudan a la coordinación de la dosis unidad dentro de la cavidad oral.

En ciertas realizaciones, la boquilla sobresale inicialmente del dispositivo de manera similar a una boquilla tradicional en un inhalador estándar. No obstante, después del saliente inicial, la boquilla se angula hacia abajo con el fin de dirigir la dosis unidad sobre la lengua del usuario, como se muestra en la Fig. 24. Esto es para asegurar que tan cerca del 100% como sea posible de la dosis unidad es absorbida posteriormente por el tracto gastrointestinal y no inhalada en el sistema pulmonar. La boquilla angulada puede tener un ángulo marcado (Fig. 24) o puede estar curvada, como se muestra en la Fig. 25.

En otra realización, más bien que tener la boquilla angulada o curvada, la boquilla puede ser recta, pero puede sobresalir del dispositivo en ángulo, cuando el dispositivo está en posición vertical (Fig. 26), con el fin de dirigir la dosis unidad sobre la lengua y también reducir cualquier desviación en la boquilla de la boquilla angulada o curvada que puede tener como resultado que algo de medicamento sea retenido y no distribuido por el sistema.

Otra nueva característica de la boquilla de la presente invención es tener una boquilla acampanada que reduce la velocidad de las multipartículas e impide el esparcimiento y la dispersión de la dosis que puede llevar a infiltración pulmonar. En la técnica anterior, las piezas estrechadas o de estilo Venturi tenían como resultado una velocidad aumentada durante la distribución, lo cual es beneficioso para inhalación pulmonar. En virtud de la boquilla acampanada de la presente invención, la velocidad de las multipartículas no se aumenta, aumentando por ello el porcentaje de medicamento depositado gastrointestinalmente. Como se muestra en la Fig. 27, la boquilla acampanada puede ser de forma cónica, (270), en la que el diámetro de la salida de la boquilla (271) es más grande que la entrada interna (272) en la que la dosis unidad entra en la boquilla. En las realizaciones preferidas, el diámetro de salida es 25%, 50% o 100% mayor que el diámetro de entrada de la boquilla. No obstante, estos porcentajes no quieren decir que sean
limitativos.

En otras realizaciones, como se muestra en la Fig. 28, la boquilla puede ser rectangular (281), con la parte superior (282) e inferior (283) horizontales que son más largas que los lados (284) con el fin de que encaje dentro de la boca de un paciente. De forma similar a la boquilla cónica, la salida de la abertura (285) será mayor que la abertura de entrada (286). Por ejemplo, el área superficial de la abertura de salida puede ser 25%, 50% o 100% mayor que la abertura de entrada.

En otras realizaciones con una boquilla de estilo rectangular, como se muestra en la Fig. 29, el saliente hacia fuera de la boquilla (291) puede ser similar a un abanico. En tal realización, las paredes laterales (292) de la boquilla se extienden hacia fuera desde el principio de la boquilla (293) como ánulos, por ejemplo, 15 grados, que van en dirección opuesta entre sí para proporcionar el vuelo. Cuando las paredes alcanzan la distancia deseada, la parte superior e inferior de la boquilla (294) se hacen convexas sobre sus propios bordes (295) con el fin de proporcionar el aspecto similar a abanico.

En ciertas realizaciones de la invención, los dispositivos de distribución de medicamento conocidos en la técnica, por ejemplo, la técnica del inhalador de polvo, se pueden modificar/adaptar con el fin de tener la capacidad y la posibilidad de accionar una dosis unidad de partículas que tienen un tamaño apropiado para distribución gastrointestinal con mínima inhalación en el sistema pulmonar. Tales dispositivos están descritos en los anteriormente mencionados documentos WO 94/04133, Patente de Estados Unidos nº 4.590.206 y WO 93/25198. Otros dispositivos se describen a continuación:

Uno de tales dispositivos es conocido como el dispositivo Bespak descrito en la publicación PCT WO 92/00771, disponible de Innovata Biomed Limited. El dispositivo descrito en ella incluye una cámara de almacenamiento para almacenar un medicamento en polvo que se va a administrar y una pieza de medida que tiene cazoletas de medida en las cuales se colocan dosis individuales del medicamento en polvo. Se inhala aire a través de un pasaje de aireación en un extremo del dispositivo y se dirige en contacto con la cazoleta de medida que ha sido llenada con el medicamento en polvo. La cazoleta de medida está orientada hacia arriba abierta para encarar la corriente de aire y para hacer posible que el polvo sea liberado de la cazoleta. Tras la inhalación, la dosis se mezcla con el flujo de aire y continúa a través de la boquilla para ser inhalado. Las cazoletas de medida en la pieza de medida están dispuestas en una pared troncocónica de forma que cada cazoleta de medida esté colocada para estar abierta hacia arriba y de cara al flujo de aire durante la inhalación. La pieza de medida gira de forma que las cazoletas de medida se muevan entre una posición en la que la cazoleta recibe una dosis del medicamento en polvo desde la cámara de almacenamiento a una posición en la que la cazoleta está expuesta al flujo de aire. A medida que una cazoleta es expuesta al flujo de aire, otra cazoleta se alinea con la cámara de almacenamiento y está siendo llenada con polvo. Después de que la dosis es soplada desde la cazoleta de medida, y tras la posterior rotación de la pieza de medida, la cazoleta es enjugada y limpiada por un elemento de limpieza para eliminar cualquier polvo no dispersado y después secada por medio de un material absorbente de la humedad.

Otro dispositivo para distribución de polvos para inhalación está descrito en la Patente de Estados Unidos nº 2.587.215 (Priestly). Priestly describe un inhalador que tiene una cámara de almacenamiento que contiene un medicamento en polvo, una cámara de mezcla y medios para mover un conjunto de dosis de medicamento desde la cámara de almacenamiento hasta la cámara de mezcla. La dosis se mezcla con aire en la cámara de mezcla y se inhala a través de la boquilla.

Aún otro dispositivo de inhalación apropiado para distribuir medicamentos para inhalación en polvo está descrito en la Patente de Estados Unidos nº 4.274.403 (Struve). Struve describe un inhalador para administrar nasalmente un medicamento en polvo, que incluye un medio de almacenamiento para contener una cantidad de medicamento en él. El medio de almacenamiento incluye un orificio de alimentación a través del cual se puede recibir el medicamento en polvo desde el medio de almacenamiento. El dispositivo incluye además una cabeza de dispensación acoplada operativamente al medio de almacenamiento para dispensar el medicamento en polvo más nasalmente. La cabeza de dispensación del inhalador de Struve incluye una boquilla, una parte de cuerpo, un cilindro de dispensación y un medio de purga. La boquilla está conformada para ser recibida en el conducto nasal del usuario. La boquilla incluye un pasaje de dispensación para dispensar la dosis en la cavidad nasal del paciente. La porción de cuerpo está situada adyacente a la boquilla y tiene un taladro transversal en él. El taladro transversal conecta operativamente el pasaje de dispensación en la boquilla con el orificio de alimentación que conduce al medio de almacenamiento del medicamento. El orificio de alimentación y el pasaje de dispensación están desviados transversalmente con relación uno de otro en los puntos donde entran en el taladro transversal.

El cilindro de dispensación incluye una cámara de medida. La cámara de medida puede estar selectivamente alineada o con el orificio de alimentación o con el pasaje de dispensación. El cilindro de dispensación es recibido de forma deslizable en el taladro transversal para el movimiento entre una primera posición transversal en la que la cámara de medida está alineada con el orificio de alimentación y una segunda posición transversal en la que la cámara de medida está alineada con el pasaje de dispensación. En su primera posición, la cámara de medida se puede llenar con una carga del medicamento en polvo cuando se manipula el inhalador. En la segunda posición, coloca la carga de medicamento en polvo en el pasaje de dispensación para inhalación por el usuario. El medio de purga se forma como parte del cilindro de dispensación y es capaz de descargar la cámara de medida a la atmósfera sólo en la segunda posición del cilindro, es decir, cuando el polvo esté dispuesto en el dispositivo de forma que pueda ser inhalado por el usuario.

Otro dispositivo inhalador está descrito en la Patente de Estados Unidos nº 4.524.769 (Wetterlin). Wetterlin describe un inhalador de dosificación para administrar una sustancia farmacológicamente activa micronizada a un paciente. El inhalador incluye un medio de conducto de gas a través del cual se pasa gas para transportar la sustancia micronizada que se va a administrar. El inhalador incluye además una membrana que tiene una pluralidad de porciones perforadas preseleccionadas, estando cada porción adaptada para contener y dispensar una dosis unidad reproducible menor que 50 mg de dicha sustancia activa, en forma de polvo seco. Las partículas de polvo tienen un tamaño de partículas menor que 5 micrómetros. La membrana está conectada de forma móvil al medio de conducto de gas de forma que una de las porciones preseleccionadas se puede colocar dentro del medio de conducto de gas de forma que la sustancia contenida en la porción preseleccionada pueda ser dispensada. La porción preseleccionada restante puede estar en una posición externa a dicho medio de conducto de gas para recibir dicha sustancia activa. La membrana es móvil por una pluralidad de posiciones mediante lo cual cada porción preseleccionada de la membrana se puede colocar sucesivamente dentro del conducto de gas para dispensar la dosis unidad de la sustancia activa contenida en ella. Cada porción preseleccionada de la cual ha sido dispensada la sustancia activa se puede mover a dicha posición externa para recibir sustancia activa.

La Solicitud de Patente de Gran Bretaña nº 2.041.763 describe un inhalador que tiene una cámara de almacenamiento de polvo y una pieza de medida giratoria que tiene orificios de dosificación que se abren hacia la cámara de almacenamiento en una posición y se abren hacia la cámara de mezcla en otra posición. Tras la rotación de la pieza de medida, el polvo es llevado desde la cámara de almacenamiento hasta la cámara de mezcla para ser inhalado.

El documento EP 0 079 478 describe un inhalador que tiene una cámara de almacenamiento, pasaje de aire para inhalación y una pieza de distribución giratoria que tiene una cavidad formada en ella. La pieza de distribución se gira desde una posición en la que la cavidad recibe polvo de la cámara de almacenamiento hasta otra posición en la que el polvo cae desde la cavidad por efecto de la gravedad en un colector colocado en el pasaje de aire.

La Patente de Estados Unidos nº 4.860.740 (Kirk et al.) describe un inhalador que tiene una pieza de medida giratoria con huecos formados en ella. Estos huecos contienen un medicamento en polvo. Tras la rotación de la pieza de medida, uno de los huecos es expuesto al pasaje de inhalación de aire para ser arrastrado en la corriente de aire e inhalado.

El Easyhaler^{TM}, descrito en la publicación PCT WO 92/09322 disponible de Boehringer Ingelheim es ilustrativo de otro dispositivo apropiado que se puede adaptar/modificar para distribuir las formulaciones de la presente invención. El dispositivo incluye un suministro de una sustancia médica pulverizada y un "medio de dosificación", que es un cilindro giratorio que tiene cinco huecos uniformes dispuestos alrededor de la periferia del cilindro. El cilindro se gira de forma que un hueco se alinee con el suministro de medicamento y es llenado por una cantidad del medicamento mientras que otro hueco se alinea con un canal de aire conectado a la boquilla. El hueco relleno se gira después a otra posición en el camino directo de un flujo de aire de inhalación. La dosis es preestablecida por la porción ahuecada del medio de dosificación giratorio y se limpia por el flujo de aire directo a través de la cámara de inhalación. Para hacer funcionar el dispositivo, se gira el medio de dosificación giratorio de forma que se gire una cámara de dosificación completa (que ya ha sido llenada tras el uso previo) en alineación con el canal de aire que conduce a la boquilla. Tras la inhalación por el usuario, el aire es aspirado a través de aberturas y toberas directamente a la cámara de dosificación. El flujo de aire lava la cámara de dosificación haciendo que el medicamento sea llevado con el aire en la dirección de la inhalación a través de la boquilla. El eje del canal de aire está dispuesto en ángulo con el eje del medio de dosificación de entre 70 grados y 110 grados, pero preferentemente 90 grados (perpendicular).

La Patente de Estados Unidos nº 5.176.132 describe un dispositivo para la administración al pulmón por inhalación de un medicamento en forma de polvo. El dispositivo incluye una boquilla, un depósito de medicamento que comunica con dicha boquilla, y medios de medida para dispensar una dosis de medicamento desde el depósito. El depósito contiene un cuerpo compactado de medicamento en polvo que incluye un ingrediente activo que tiene un tamaño de partículas desde 1 hasta 10 \mum cuando está en forma de polvo suelto. El medio de medida incluye una cuchilla helicoidal giratoria para raer el cuerpo compactado. Así, cuando se acciona, la cuchilla helicoidal rae el medicamento en polvo compactado en partículas capaces de ser inhaladas en el tracto respiratorio de un paciente.

Las Solicitudes de Patente Internacional PCT/EP93/01157 y PCT/EP93/01158 (cedidas a GGU) se dirigen a un dispositivo de inhalación y a un comprimido anular, respectivamente. El dispositivo de GGU incluye un cuerpo de depósito de medicamento situado en una boquilla. El cuerpo forma el principio de un tubo de inhalación a través del cual se inhala el medicamento. El medicamento está en forma compactada y anular (de anillo). En uso, un cortador de fresa frontal gira generando partículas del medicamento. Tras la inhalación, el aire fluye a través de las aberturas de entrada de aire en la cubierta y en el área de los bordes de corte del cortador de fresa frontal. Junto con las depresiones situadas entre los bordes de corte, las aberturas de entrada y las depresiones forman un canal de aire que conduce a la boquilla, a través de la cual se inhalan las partículas de medicamento.

La cantidad de cada dosis está determinada por la cantidad de rotaciones del cortador de fresa frontal. Un muelle presiona el tubo de inhalación y por tanto el cuerpo de medicamento hacia el cortador de fresa frontal. En la operación, se gira un botón de enrollado para cargar el muelle. Presionando el mecanismo disparador, se libera el muelle haciendo girar por ello la parte superior a la que está conectado el cortador de fresa frontal.

Otros inhaladores representativos para medicaciones son los descritos en, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos números 3.157.179, 3.178.748, 3.183.907, 3.356.088, 3.361.306, 3.456.644, 3.456.646, 3.565.070, 3.656.070, 3.636.949, 3.658.059, 3.732.864, 3.789.843, 3.814.297, 3.991.761, 3.826.413, 4.206.758, 4.414.972, 4.484.577,
4.534.345, 4.592.348, 4.817.822, 4.484.577, 4.926.852, 4.790.305, 4.210.155, 4.852.561, 4.644.107, 4.677.975,
4.803.978, 4.934.358, 4.955.371, 5.020.527, 5.048.514, 5.060.643, 5.224.471, 5.250.287, 5.284.133 y 5.351.683. Inhaladores nasal-faríngeos representativos para grandes mamíferos, tales como un caballo, es el que se describe en la Patente de Estados Unidos nº 5.062.423.

Dispositivos representativos para manejar formas en polvo de medicinas se muestran y describen en varias Patentes de Estados Unidos, incluyendo las Patentes de Estados Unidos números 6.142.146, 6.116.238, 6.073.818, 6.071.498, 6.065.471, 6.029.663, 6.006.747, 5.934.273, 5.875.776, 5.871.010, 5.785.049, 5.577.497, 5.694.920, 5.642.728,
5.568.807, 5.546.932, 5.524.613, 5.476.093, 5.447.151, 5.383.850, 5.372.128, 5.301.666, 5.287.850, 5.263.475,
5.042.472, 4.889.114, 4.860.740, 4.846.168, 4.338.931, 5.458.1351, 5.388.572, 5.349.947, 3.507.277, 3.518.992, 3.635.219, 3.831.606, 3.948.264, 3.971.377 y 4.147.166. Los inhaladores de polvo seco incluyen inhaladores de dosis, por ejemplo, el inhalador de dosis única conocido por la marca registrada Monohaler®, e inhaladores de dosis múltiples, por ejemplo, un inhalador de polvo seco accionado por la respiración, de dosis múltiples, tal como el inhalador conocido por la marca registrada Turbohaler®. Muchos de estos dispositivos de la técnica anterior usan medicina en polvo contenida en una cápsula de gelatina o ampolla con una dosis separada contenida en cada cápsula o ampolla. Por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos números 3.507.277, 3.518.992, 3.635.219, 3.795.244 y 3.807.400 se describen dispositivos de inhalación que tienen medios para perforar una cápsula que contiene un medicamento en polvo, que en la inhalación es aspirado de la cápsula perforada y a la boca del usuario. En la Patente de Estados Unidos nº 2.517.482 se describe un dispositivo que tiene una cápsula que contiene polvo colocada en una cámara inferior antes de la inhalación, donde es perforada por depresión manual de una punta de perforación por el usuario. Después de la perforación, se empieza la inhalación y la cápsula es llevada a una cámara superior del dispositivo donde se mueve alrededor en todas las direcciones para producir una dispensación de polvo a través de los orificios perforados y en la corriente de aire inhalado. Un inhalador de polvo seco muy conocido, el Diskhaler, descrito en la Patente de Estados Unidos nº 4.627.432, usa dosis de medicamento individuales selladas dentro de ampollas o en un disco blister. Un émbolo perfora las ampollas para liberar cada dosis. El disco se hace avanzar mediante un botón con cada dosis sucesiva. El inhalador Spiros, descrito en la Solicitud de Patente de Estados Unidos nº de serie 08/681.103, es un inhalador de polvo seco que también usa un disco blister. Otro inhalador descrito en la Solicitud PCT nº PCT/US93/09751 contiene dosis de medicamento individuales almacenadas dentro de una pluralidad de aberturas en un cartucho que contiene el medicamento. El cartucho se hace avanzar manualmente para dosis sucesivas haciendo girar el cartucho que contiene el medicamento. Las Patentes de Estados Unidos números 5.327.883 y 5.577.497 describen un inhalador que tiene un impulsor giratorio.

Dispositivos conocidos para distribuir medicación en aerosol para inhalación por un paciente incluyen inhaladores de dosis medida que se hacen funcionar manualmente y se accionan por la respiración. Algunos ejemplos de dispositivos para distribuir medicación en aerosol para inhalación están descritos en las Patentes de Estados Unidos números 5.960.792, 5.848.587, 5.738.087, 5.666.948, 5.617.844, 5.505.194, 5.394.866, 5.290.539, 5.165.391, 5.027.806, 4.955.371, 4.852.461, 4.790.305, 4.509.515, 5.954.047, 5.755.218, 5.724.986, 5.622.162, 5.544.647, 5.505.194,
5.392.768, 5.304.125, 4.852.561, 3.187.748, 3.565.070, 3.814.297, 3.826.413, 4.592.348, 4.648.393, 4.803.978 y 4.896.832, un producto disponible de 3M Healthcare conocido como Aerosol Sheathed Actuator and Cap; y un producto disponible de Riker Laboratories conocido como Autohaler.

Algunos ejemplos de dispositivos de accionador de aerosol fijado de construcción en una pieza están descritos en las Patentes de Estados Unidos números 3.918.451, 3.991.761, 4.011.864, 4.069.819, 4.227.522, 4.265.236, 4.454.877, 4.576.157, 4.648.393, 4.860.740, 5.002.048, 5.012.804, 5.115.803, 5.134.993, 5.161.524 y 5.178.138.

Dispositivos que son articulados y que se pueden plegar o recoger de forma telescópica para el transporte apropiado en un bolsillo o bolso están descritos en las Patentes de Estados Unidos números 3.739.950, 3.788.316, 3.927.806, 3.994.421, 4.130.116, 4.292.966, 4.509.515, 4.637.528 y 4.641.644.

Los inhaladores activados por la respiración difieren de los inhaladores de aerosol presurizados en que los inhaladores activados por la respiración son activados por la inhalación del usuario de forma que el medicamento es fiablemente aspirado a las regiones distales del pulmón. Los inhaladores activados por la respiración típicos están descritos en las Patentes de Estados Unidos números 6.102.036, 5.483.954, 4.846.168 y 4.524.769. Otros sistemas también incluyen un medio de accionar la liberación de la medicación mediante el inicio de la inhalación. Tales dispositivos han sido descritos en las Patentes de Estados Unidos números 4.664.107, 4.803.978 y 4.739.754.

Algunos inhaladores accionados por la respiración y desechables están descritos en el documento WO 89/01348 y la Patente de Estados Unidos nº 4.265.236. Otros inhaladores desechables están descritos en las Patentes de Estados Unidos 6.102.035, 6.062.213, 5.660.169, 5.533.505 y 4.955.371.

Otras mejoras más recientes en inhaladores están descritas en las Patentes de Estados Unidos números 6.149.892, 6.143.277, 6.131.566, 6.116.234, 6.062.213, 6.083.514, 6.074.668 y 5.878.917.

Claims

1. Un dispositivo para la administración oral de un agente terapéutico para deposición gastrointestinal o absorción sublingual o bucal, que comprende una carcasa y un accionador y múltiples dosis de multipartículas que comprenden partículas de medicamento, distribuyendo dicho dispositivo tras el accionamiento una dosis unidad de dichas multipartículas, siendo distribuida la dosis unidad desde el dispositivo sustancialmente por la fuerza gravitacional y con un flujo de aire menor que 20 litros/minuto, en el que dichas partículas de medicamento tienen un diámetro medio mayor que 10 \mum hasta alrededor de 1 mm, de forma que una dosis eficaz de dicho medicamento no pueda ser distribuida al pulmón inferior de un paciente humano.

2. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que dicha distribución es administrando in vivo dicha dosis unidad en la cavidad oral de un paciente.

3. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que dicha distribución es dispensando ex vivo dicha dosis unidad en un receptáculo intermedio.

4. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que dicha dosis unidad está en forma de una unidad discreta.

5. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que dicho dispositivo administra dicha dosis unidad sobre la lengua de dicho paciente.

6. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que dichas partículas de medicamento tienen un diámetro medio mayor que alrededor de 50 \mum.

7. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dichas multipartículas comprenden además un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un dispositivo de la reivindicación 7, en el que dicho excipiente está revestido con dicho medicamento.

9. Un dispositivo de la reivindicación 7, en el que dicho medicamento está revestido con dicho excipiente.

10. Un dispositivo de la reivindicación 7, en el que el medicamento y el excipiente son una mezcla de polvos.

11. Un dispositivo de la reivindicación 7, en el que dicho excipiente comprende un agente enmascarador del sabor.

12. Un dispositivo de la reivindicación 7, en el que dicho excipiente comprende un agente edulcorante, agente aromatizante o combinación de los mismos.

13. Un dispositivo de la reivindicación 7, en el que dicho excipiente comprende un estimulante salival, un agente efervescente o una combinación de los mismos.

14. Un dispositivo de la reivindicación 7, en el que dicho excipiente comprende un material de liberación controlada.

15. Un dispositivo de la reivindicación 14, en el que dicho excipiente es menor que alrededor de 20% en peso de dichas multipartículas.

16. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que dichas dosis múltiples están contenidas en un depósito.

17. Un dispositivo de la reivindicación 16, que comprende además un componente de medida para medir una dosis unidad de dicho medicamento procedente del depósito en el accionamiento de dicho dispositivo.

18. Un dispositivo de las reivindicaciones 1-17, en el que dicho dispositivo comprende un tambor que tiene una cavidad interior dispuesta en él para contener dichas multipartículas, teniendo dicho tambor un revestimiento exterior, un revestimiento interior giratorio dispuesto inmediatamente dentro del revestimiento exterior y una banda de retención estacionaria situada inmediatamente dentro de una porción de dicho revestimiento interior; teniendo dicho revestimiento exterior un orificio de dispensación en un punto por debajo de la banda de retención para dispensar dicha dosis unidad; teniendo dicho revestimiento interior giratorio un orificio de llenado dispuesto en él y que tiene una primera posición donde dicho orificio de llenado no está adyacente a dicha banda de retención para permitir que se llene en él una dosis unidad de dichas multipartículas; teniendo dicho revestimiento interior giratorio una segunda posición donde dicho orificio de llenado está adyacente a dicha banda de retención y en comunicación con dicho orificio exterior, en la que dicha dosis unidad es distribuida desde el depósito a dicho orificio de dispensación cuando el revestimiento interior se mueve desde dicha primera posición a dicha segunda posición en el accionamiento y la dosis unidad es expelida desde el dispositivo.

\newpage

19. Un dispositivo de las reivindicaciones 1-17, en el que dicho dispositivo comprende un depósito para contener dichas multipartículas, teniendo dicho depósito un orifico de salida en él; una pieza giratoria fuera de dicho depósito que tiene una cavidad externa en comunicación con dicho orificio de salida cuando dicha pieza giratoria está en una primera posición para permitir que se llene en él una dosis unidad de dichas multipartículas; cubriendo inmediatamente una carcasa de retención estacionaria dicha pieza giratoria, teniendo dicha carcasa de retención un orificio de dispensación dispuesto en ella; teniendo dicha pieza giratoria una segunda posición en la que dicha cavidad externa de dicha pieza giratoria está en comunicación con dicho orificio de dispensación, en la que dicha dosis unidad es distribuida desde el depósito a dicho orificio de dispensación cuando la pieza giratoria se mueve desde dicha primera posición a dicha segunda posición en el accionamiento y la dosis unidad es expelida desde el dispositivo.

20. Un dispositivo de las reivindicaciones 1-17, en el que dicho dispositivo comprende un depósito para contener dichas multipartículas, teniendo dicho depósito un orifico de salida en él; una pieza giratoria fuera de dicho depósito que tiene una pluralidad de cavidades externas; una carcasa de retención estacionaria que cubre inmediatamente dicha pieza giratoria, teniendo dicha carcasa de retención un orificio de dispensación dispuesto en ella; estando dicha pieza giratoria en posición en la que una cavidad externa está en comunicación con dicho orificio de salida para ser llenado con una dosis unidad de dichas multipartículas y una cavidad externa está en comunicación con dicho orificio de dispensación; siendo girable dicha pieza giratoria para hacer avanzar cada cavidad hasta la posición exacta de la siguiente cavidad adyacente en el accionamiento, en el que una dosis unidad de dichas multipartículas es distribuida desde dicho orificio de dispensación cuando una cavidad que contiene dicha dosis unidad se hace avanzar para estar en comunicación con dicho orificio de dispensación.

21. Un dispositivo de las reivindicaciones 1-17, en el que dicho dispositivo comprende un depósito para contener dichas multipartículas, teniendo dicho depósito un orifico de salida en él, una placa móvil que tiene un orificio de llenado dispuesto en ella, teniendo dicha placa móvil una primera posición en la que dicho orificio de llenado está en comunicación con dicho orificio de salida de dicho depósito; una placa de retención estacionaria inmediatamente bajo dicha placa móvil para formar una cavidad de llenado con dicho orificio de llenado para ser llenado con una dosis unidad de multipartículas cuando dicha placa móvil está en dicha primera posición, teniendo dicha placa de retención estacionaria un orificio de dispensación; teniendo dicha placa móvil una segunda posición en la que dicho orificio de llenado está en comunicación con dicho orificio de dispensación y dicha dosis unidad es dispensada desde dicho dispositivo, en el que dicha placa móvil se mueve desde dicha primera posición hasta dicha segunda posición en el accionamiento.

22. Un dispositivo según la reivindicación 21, en el que dicho dispositivo tiene una placa superior estacionaria inmediatamente sobre dicha placa móvil que tiene un orificio en ella en comunicación con dicho orificio del depósito y dicho orificio de llenado.

23. Un dispositivo de las reivindicaciones 1-22, en el que dicho dispositivo comprende una boquilla.

24. Un dispositivo de la reivindicación 23, en el que dicha boquilla es de longitud suficiente para minimizar la exposición a la humedad de las multipartículas desde fuera del dispositivo.

25. Un dispositivo de la reivindicación 23 o 24, en el que dicho dispositivo comprende además una tapa para la boquilla para minimizar la exposición a la humedad de las multipartículas desde el exterior del dispositivo.

26. Un dispositivo de las reivindicaciones 1-25, que comprende además un desecante para minimizar la exposición a la humedad de las multipartículas desde el exterior del dispositivo.

27. Un dispositivo de las reivindicaciones 1-26, en el que dichas dosis se miden individualmente antes de dicho accionamiento.

28. Un dispositivo de la reivindicación 27, en el que la dosis me mide en una cápsula.

29. Un dispositivo de la reivindicación 27, que comprende además ampollas sobre una base de sustrato, conteniendo cada ampolla dicha dosis unidad medida individualmente, cubriéndose dichas ampollas mediante un sello.

30. Un dispositivo de la reivindicación 29, en el que dichas ampollas están alineadas linealmente en forma de una banda.

31. Un dispositivo de la reivindicación 30, en el que dicha banda está en forma de rollo.

32. Un dispositivo de las reivindicaciones 1-5, en el que dicha carcasa tiene una cavidad interior formada en ella para contener múltiples dosis de dichas multipartículas, teniendo dicha carcasa un extremo superior ahusado con una abertura en él y un extremo inferior ahusado; y que comprende además una varilla elevadora encajada en una primera posición dentro del extremo inferior ahusado de la carcasa que es movible a una segunda posición dentro del extremo superior ahusado de la carcasa, comprendiendo dicha varilla elevadora un cilindro alargado con un extremo superior y una varilla de empuje interior dentro del cilindro alargado que termina en un punto por debajo del extremo superior del cilindro para formar una cavidad de llenado cuando la varilla elevadora está en la primera posición, siendo movible dicha varilla de empuje interior para terminar en un punto por encima del extremo superior del cilindro cuando la varilla elevadora está en la segunda posición; en el que, cuando el dispositivo está vertical en la primera posición, dicha cavidad de llenado se llena con una dosis unidad de dichas multipartículas, y cuando la varilla elevadora se mueve a la segunda posición tras el accionamiento, la varilla de empuje interior se mueve hasta un punto por encima del extremo superior del cilindro y la dosis unidad es distribuida desde la carcasa.

33. Un dispositivo según la reivindicación 32, en el que la colocación de la varilla de empuje interior en el cilindro alargado en la primera posición es ajustable con el fin de variar el volumen de la cavidad de llenado e individualizar la dosis de dicho medicamento.

34. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que dicha carcasa tiene una cavidad interior, teniendo dicha carcasa una abertura que conecta la cavidad interior con el exterior de dicha carcasa, estando adaptada dicha carcasa para encajar dentro de la cavidad oral de un paciente humano con la abertura mirando hacia la lengua de dicho paciente; y que comprende además una pieza movible dentro de dicha cavidad interior, teniendo dicha pieza movible una abertura de llenado capaz de contener una dosis de medicamento, estando dicha abertura de llenado cerrada por dicha carcasa cuando dicha pieza movible está en una primera posición, siendo capaz dicha pieza movible de ser colocada en una segunda posición en la que dicha abertura de llenado está en comunicación con dicha abertura de la carcasa para cargar dicho medicamento en dicha abertura o para distribuir dicho medicamento.

35. Un dispositivo según la reivindicación 34, en el que dicha pieza movible es deslizable horizontalmente desde dicha primera posición a dicha segunda posición; o girable dentro de dicha carcasa alargada y gira desde dicha primera posición hasta dicha segunda posición.

36. Un dispositivo según las reivindicaciones 34 o 35, que comprende además un alimentador de polvo acoplado a dicha abertura de dicha carcasa para depositar una dosis unidad de medicamento en dicha abertura cuando dicha pieza movible está en la segunda posición, siendo movible dicho alimentador de polvo desde dicha abertura de dicha carcasa con el fin de permitir el depósito de dicha dosis sobre la lengua de dicho paciente.

37. Un dispositivo de las reivindicaciones 1-5, en el que dicha carcasa tiene un depósito y un hueco en comunicación con dicho depósito, teniendo dicha carcasa una abertura que conecta el hueco con el exterior de dicha carcasa, estando adaptada dicha carcasa para encajar dentro de la cavidad oral de un paciente humano con la abertura mirando hacia la lengua de dicho paciente; una pieza movible que tiene una abertura de llenado capaz de contener una dosis de medicamento, estando encajada dicha pieza móvil dentro de dicho hueco en una primera posición en la que dicha abertura de llenado está en comunicación con dicho depósito y es capaz de ser llenada con dicha dosis, siendo dicha pieza movible capaz de ser colocada en una segunda posición tras el accionamiento con dicha abertura de llenado en comunicación con dicha abertura de la carcasa en la que se distribuye la dosis de
medicamento.

38. Un dispositivo según la reivindicación 37, en el que dicha pieza movible es deslizable horizontalmente desde dicha primera posición hasta dicha segunda posición o girable dentro de dicha carcasa alargada y gira desde dicha primera posición hasta dicha segunda posición.

39. Un dispositivo según la reivindicación 1, que comprende una carcasa para contener múltiples dosis de multipartículas que comprenden partículas de medicamento, teniendo dicha carcasa una abertura para distribuir una dosis unidad de dichas multipartículas; un componente de medida operable entre una primera posición en la que recibe una dosis unidad desde dicha carcasa y una segunda posición en la que distribuye dicha dosis unidad a dicha abertura en dicha carcasa; siendo distribuida dicha dosis unidad desde dicho componente de medida al exterior del dispositivo a través de dicha abertura de dicha carcasa con un flujo de aire menor que alrededor de 20 litros/min.

40. Un dispositivo según la reivindicación 39, en el que dicho dispositivo no incluye un propulsor para facilitar la distribución de la dosis unidad.

41. Un dispositivo según la reivindicación 1, en el que las multipartículas comprenden una pluralidad de partículas que fluyen libremente, no comprimidas, que comprenden un medicamento y un excipiente farmacéuticamente aceptable, teniendo dichas partículas de medicamento un diámetro medio mayor que 10 \mum hasta alrededor de 1 mm, comprendiendo dichas partículas al menos alrededor de 80% de medicamento.

42. Un dispositivo de la reivindicación 41, en el que dichas partículas comprenden al menos 90% de medicamento.

43. Un dispositivo según la reivindicación 41 o 42, en el que las multipartículas comprenden además un agente facilitador que mejora la administrabilidad oral de dicha dosis unidad.

44. Un dispositivo según la reivindicación 43, en el que dicho agente facilitador es un mejorador de la absorbibilidad, un modificador de la textura, un agente enmascarador del sabor, un edulcorante, un aromatizante, un estimulador salival, un compuesto efervescente o sus combinaciones.

45. Un dispositivo de la reivindicación 44, en el que dicho estimulador salival es ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, sus anhídridos de ácido, sus sales o sus combinaciones.

46. Un dispositivo de las reivindicaciones 42-45, en el que dicho excipiente comprende un material de liberación mantenida.

47. Un dispositivo de las reivindicaciones 42-46, en el que dichas partículas son divisibles en dosis unidad que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho medicamento, en el que la cantidad de dicho medicamento es alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg.

48. Un dispositivo de las reivindicaciones 42-46, en el que dichas partículas de medicamento tienen un diámetro medio mayor que alrededor de 50 \mum.

49. Un dispositivo de las reivindicaciones 42-48, en el que el 80% de las partículas de medicamento tienen un diámetro mayor que 10 \mum hasta alrededor de 1 mm.

50. Un dispositivo de las reivindicaciones 42-49, en el que el 80% de las partículas de medicamento tienen un diámetro mayor que alrededor de 50 \mum hasta alrededor de 1 mm.

51. Un dispositivo según la reivindicación 1, que comprende una carcasa para contener múltiples dosis unidad de un medicamento en forma de multipartículas; teniendo dicha carcasa una boquilla para distribuir una dosis unidad de dichas multipartículas en la cavidad oral de un paciente; medios para separar una dosis unidad de dichas multipartículas de dicha carcasa y transportar dicha dosis unidad a dicha boquilla, teniendo dicha boquilla un extremo receptor del medicamento conectado a dicho medio y un extremo de distribución del medicamento a través del cual se distribuye dicha dosis unidad fuera del dispositivo, estando colocada dicha boquilla en dicho dispositivo de forma que el medicamento expelido a través de dicha boquilla se pueda depositar en la cavidad oral de un paciente sustancialmente sin deposición de dichas partículas en los pulmones de dicho paciente.

52. Un dispositivo según la reivindicación 1, para distribuir múltiples dosis unidad de un medicamento en forma de multipartículas, que comprende una carcasa para contener múltiples dosis unidad de un medicamento en forma de multipartículas; teniendo dicha carcasa una boquilla para distribuir una dosis unidad de dichas multipartículas en la cavidad oral de un paciente; un medidor para separar una dosis unidad de dichas multipartículas de dicha carcasa y transportar dicha dosis unidad a dicha boquilla, teniendo dicha boquilla un extremo receptor del medicamento conectado a dicho dispositivo de medida y un extremo de distribución del medicamento a través del cual se distribuye dicha dosis unidad fuera del dispositivo, estando colocada dicha boquilla en dicho dispositivo de forma que el medicamento expelido a través de dicha boquilla se pueda depositar en la cavidad oral de un paciente sustancialmente sin deposición de dichas partículas en los pulmones de dicho paciente.

53. Un dispositivo de las reivindicaciones 1-52, que distribuye mayor que 80%, preferentemente mayor que alrededor de 90%, y preferentemente alrededor de 100% de la dosis unidad en una dirección hacia abajo en alrededor de 45 grados hasta alrededor de 135 grados, basado en una línea base vertical independiente del dispositivo.

54. Un dispositivo según la reivindicación 1, que comprende además una boquilla para administrar un medicamento en forma de multipartículas en la cavidad oral de un paciente, teniendo dicha boquilla una salida para distribuir dichas multipartículas y una entrada para recibir dichas multipartículas, siendo la mejora que la boquilla sobresale hacia abajo desde el dispositivo de distribución del medicamento en un ángulo mayor que alrededor de 15 grados medidos desde una línea base horizontal cuando el dispositivo del medicamento está en posición vertical, con el fin de dirigir las multipartículas sobre la lengua de dicho paciente.

55. Un dispositivo según la reivindicación 54, en el que la salida de la boquilla mira hacia abajo para administrar dichas multipartículas sobre la lengua de dicho paciente.

56. Un dispositivo según la reivindicación 54 o 55, en el que la boquilla es de forma cónica y tiene una salida que tiene un diámetro más grande que una entrada en la que las multipartículas entran en dicha boquilla.

57. Un dispositivo según la reivindicación 56, en el que el diámetro de la salida de la boquilla es 25%, 50% o 100% mayor que el diámetro de la entrada.

58. Un dispositivo de las reivindicaciones 54 a 55, teniendo la boquilla paredes superiores e inferiores que son convexas en sus bordes externos.