WO2007116915A1

WO2007116915A1 - 吐出装置を備えた容器に収容される経口投与用液体医薬製剤

Info

Publication number: WO2007116915A1
Application number: PCT/JP2007/057594
Authority: WO
Inventors: Atsushi Matsuo; Hiroko Iwano; Hiroyuki Matsumura; Takashi Tsuboi; Hiroo Yamasaki; Hironobu Nakagawa
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-04-04
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2008-10-04
Also published as: JP5155524B2; JP2007275197A

Abstract

【課題】　本発明は、患者の負担を軽減するために服用時の煩雑さを軽減し、かつ安全な服薬を可能にする経口投与用の液体医薬製剤の提供を目的とする。【解決手段】　本発明は、吐出装置を備えた容器に収容され、口腔内の舌上またはその周辺に前記吐出装置から非接触的に直接射出されることにより投与される経口投与用の液体医薬製剤であって、前記吐出装置が、液体医薬製剤の噴出口を閉塞させるように弾性力で付勢され、液体医薬製剤の吐出時に弾性力に抗して移動することにより当該噴出口を開状態とする、弁部材を備える吐出装置である、前記液体医薬製剤。に関する。

Description

吐出装置を備えた容器に収容される経口投与用液体医薬製剤技術分野

[0001] 本発明は、吐出装置を備えた容器に収容される経口投与用の液体医薬製剤に関する。

背景技術

[0002] 現在、種々の液体製剤が医薬品として上巿され実際に販売されている。これらの液体製剤は、例えば、経口投与用の内服薬 (例えば、特許文献 1〜4)のほか、経鼻投与用の点鼻薬 (例えば、特許文献 5)および咽頭疾患用の外用薬 (例えば、特許文献 6)として用いられている。

[0003] 経口投与用の液体医薬製剤は「内服液剤」や「シロップ剤」として市販されて！、るが、液体であるため服用量が不正確となりやすぐ服用時には計量のために計量カップが別途必要となる。また、液剤の計量および使用後のカップの洗浄は煩雑であり、患

ヽる。

[0004] さらに、 1日に複数回服用するために内服液剤を携行することが必要となる場合、携帯時の液剤漏出のおそれ、および計量カップの汚染による衛生上の問題が生じるおそれがある。

特許文献 1：特開平 8— 193023号公報

特許文献 2：特開平 10— 265369号公報

特許文献 3：特開 2000 - 273050号公報

特許文献 4：特開 2003 - 206242号公報

特許文献 5：特開平 11 171762号公報

特許文献 6 :特開平 10— 259124号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明は、患者の負担を軽減するために服用時の煩雑さを軽減し、かつ安全な服薬を可能にする経口投与用の液体医薬製剤の提供を目的とする。課題を解決するための手段

[0006] 本発明者は、上記の課題解決のために鋭意研究を行い、本発明を完成させた。

本発明の 1つの側面によれば、吐出装置を備えた容器に収容され、口腔内の舌上またはその周辺に前記吐出装置力非接触的に直接射出されることにより投与される経口投与用の液体医薬製剤であって、前記吐出装置が、液体医薬製剤の噴出口を閉塞させるように弾性力で付勢され、液体医薬製剤の吐出時に弾性力に杭して移動することにより当該噴出口を開状態とする、弁部材を備える吐出装置である、前記液体医薬製剤が提供される。

[0007] 本発明の別の側面によれば、吐出装置がポンプを備え、当該ポンプが容器内に垂設したシリンダと、下端部に筒状ピストンを有し上方付勢させて前記シリンダ内から起立させたステムを含んでなり、前記ステムの押し下げにより前記ステム側の上方弁と前記シリンダ側の下方弁との間の内部空間に貯留されて、る液体の圧力が高まり、前記内容液が当該上方弁を通過してステム上方に設けた吐出部の噴出口から吐出され、前記ステムの上昇により前記容器内の液体を前記下方弁を通過して前記シリンダ内に吸、上げるように構成されてヽる、既に定義した液体医薬製剤が提供される

[0008] 本発明の別の側面によれば、吐出装置を備えた容器に収容され、口腔内の舌上またはその周辺に前記吐出装置力非接触的に直接射出されることにより投与される経口投与用の液体医薬製剤であって、前記吐出装置が、上方付勢状態で押込み可能にステム 2を起立したポンプに装着する押下ヘッドを備え、当該押下ヘッドが、ステム 2上端部に嵌着させた装着筒 8を頂板 9下面より垂設するとともに、ステム 2内と連通する摺動筒 10を頂板 9上方へ立設してなる装着筒部材 3と、上記摺動筒 10外周に摺動下降可能に嵌合させたシリンダ 16上方に、先端に噴出口 21を開口した弁室を備えるとともに、装着筒部材に対して押し下げ可能にして設けた本体 4と、前記弁室内周に後部外周を摺動可能に嵌合させるとともに、前方付勢状態で噴出口 21を閉塞し、且つ、シリンダ内と連通する連絡口 19より噴出口 21に至る流路を画成してなる弁部材 6と、弁部材 6後端部に上端を連係させるとともに、下端部を上記頂板 9上面に当接係止させ、且つ、装着筒部材に対する本体の押下時に弁部材を後方へ引き出す如く揺動可能に本体に枢着した梃部材 7とを備える、既に定義した液体医薬製剤が提供される。

[0009] 本発明における吐出装置の例としては、、わゆるトリガータイプの吐出装置、 V、わゆるプッシュポンプタイプの吐出装置などが挙げられ、例えば、特開 2002— 32605 4号公報、特開 2001— 171764号公報、特開 2004— 359242号公報、特開 2004 — 359241号公報、特開 2004— 359238号公報、特開 2004— 352343号公報、特開 2004— 352333号公報などに開示されている吐出装置を使用することができる

[0010] 本発明の 1つの側面において、例えば、吐出装置は容器の口頸部に嵌合により装着され、当該嵌合が取り外し困難な様式で施されていてもよい。当該嵌合様式は、運搬時および携行時における容器の破損防止、本発明の液体医薬製剤の誤飲防止に寄与するものと考えられる。

[0011] 当該側面の 1つの態様として、容器口頸部と吐出装置の装着キャップの嵌合部は、嵌合部の内側層をなす前記容器口頸部の外周面に外歯を形成した第 1のラチェットと、外側層を成す前記装着キャップの内周面に内歯を形成しかつ前記第 1のラチエツトと歯合する第 2のラチヱットを備え、前記第 1のラチヱットと前記第 2のラチヱットとが、前記容器口頸部と前記装着キャップの螺合をゆるめる方向の回転を防止するように構成された環状嵌合部であってもよい。すなわち、前記内歯と前記外歯とは、前記装着キャップと前記容器口頸部の螺合が締まる方向への回転は許容するが、ゆるむ方向への回転は許容しない形状をなしている。さらに、上記環状結合部においては、前記装着キャップと前記容器口頸部の螺合がゆるむ方向への回転力を受けたときに当接して押圧しあう側の歯面が、前記回転力と垂直な方向より歯先側が歯元側に比して前記回転力の方向（または逆の方向）に向力つて前進した状態に傾斜していてもよい。

[0012] 本発明における吐出装置の例としては、例えば、特開 2004— 834に記載されている押下ヘッドを有する吐出装置が挙げられる（図 4〜7を参照)。当該押下ヘッドは、上方付勢状態で押込み可能にステム 2を起立したポンプに装着する押下ヘッドであつて、ステム 2上端部に嵌着させた装着筒 8を頂板 9下面より垂設するとともに、ステム 2内と連通する摺動筒 10を頂板 9上方へ立設してなる装着筒部材 3と、上記摺動筒 1 0外周に摺動下降可能に嵌合させたシリンダ 16上方に、先端に噴出口 21を開口した弁室を備えるとともに、装着筒部材に対して押し下げ可能にして設けた本体 4と、前記弁室内周に後部外周を摺動可能に嵌合させるとともに、前方付勢状態で噴出口 21を閉塞し、且つ、シリンダ内と連通する連絡口 19より噴出口 21に至る流路を画成してなる弁部材 6と、弁部材 6後端部に上端を連係させるとともに、下端部を上記頂板 9上面に当接係止させ、且つ、装着筒部材に対する本体の押下時に弁部材を後方へ引き出す如く揺動可能に本体に枢着した梃部材 7とを備える。当該押下へッドにおいては、コイルスプリング 26により前方付勢された弁部材 6により梃部材 7の垂直板部 28上部の連係部分を常時前方へ付勢させており、本体 4の押し下げにより、装着筒部材 3の頂板 9が傾斜板部 29を押し上げて梃部材 7を回動させ、コイルスプリング 26の前方付勢力に抗して弁材部 6を後方に引きだされ、液剤の流路が確保される。本発明において、上記押下ヘッドを含む吐出装置を使用することは、薬液を外気と接触させなヽことのよる変質の防止、液だれによる衛生面および薬液の切れをよくすることによる薬液の定量性向上の観点力も好ましい。

上記押下ヘッドの 1つの態様において、ステム 2に対する本体の押下抗カはステム自体の押下抗力より小となるように構成される。

本発明の 1つの態様において、当該押下ヘッドは、上方付勢状態で押込み可能にステム 2を起立したポンプに装着する押下ヘッドであって、ステム 2上端部に嵌着させた装着筒 8を頂板 9下面より垂設するとともに、ステム 2内と連通する摺動筒 10を頂板 9上方へ立設し、且つ、頂板 9両側に於いて上下に延びる係止板 12を延設してなる装着筒部材 3と、上記摺動筒 10外周に摺動下降可能に嵌合させたシリンダ 16を、周壁 14a前部に前端を開口し且つ周囲にスペースをあけて突設した横筒 15下面より垂設するとともに、周壁 14a内面両側を回動不能且つ上下動可能に上記係止板外面に係合させた本体 4と、上記横筒 15に嵌着させて先端に噴出口 21を開口させた筒状の噴出ロ部材 5と、上記横筒 15の後壁 15a前面より突設したシール筒 18内周に後部外周を摺動可能に嵌合させるとともに、前方付勢状態で噴出口 21を閉塞し、且つ、シリンダ内と連通する連絡口 19より噴出口 21に至る流路を画成してなる弁部材 6 と、上記横筒後壁 15aの窓孔 17を介してその後方へ突出した弁部材 6後端部に上端を連係させるとともに、下端部を上記頂板 9上面に当接係止させ、且つ、装着筒部材に対する本体の押下時に弁部材を後方へ引き出す如く揺動可能に本体に枢着した梃部材 7とを備え、ステム 2に対する本体の押下抗力がステム自体の押下抗力より小であることを特徴とする構成を有してもよい。これにより、ヘッドの押し下げが容易になるだけでなぐ噴出口の開放後に薬液が射出され、口腔内の適切な部位への確実な射出を可能とする。

[0014] 上記の押下ヘッドにおいて、カバー部 14を押し下げると、装着筒部材 3に対して本体 4が下降する。この際、梃部材 7の下端部が装着筒部材 3の頂板 9上面に押し上げられて枢着軸 32を中心に回動し、その上端部が後方へ回動して弁部材 6をコイルスプリング 26の弹発力に杭して後方へ移行させ、噴出口 21が開く。次いでステム 2が下降し、該ステムの下降によりポンプ内の液がステム 2よりシリンダ 16を通り、連絡口 1 9から流路を介して噴出口 21より外部へ噴出する。その際、流路となる弁部材と噴出口との間隔は、例えば 0. l〜lmmであり、噴出の際の薬液の流路の断面積は、例えば 0. 1〜3. 5mm²であってもよい。吐出装置に関する既知の技術に基づけば、液剤の吐出量および流路の断面積を調節することができ、それにより吐出する薬液の流速や液滴の粒子径を制御することができる。

[0015] 本発明の液体医薬製剤は、簡便かつ正確に計量された薬量を服用することができるという利点を有する液体製剤である。さらに、本発明の製剤は水などを必要とせずかつ安全に服用することができ、服用後に速やかに活性成分の吸収部位に送達され望まれる薬効を発現する。

[0016] 本明細書における「舌上またはその周辺」には、例えば、歯列、歯肉、頰、および口腔底などが含まれ、当該個所に射出して服薬することにより、液体製剤の液滴の気管および肺への流入が防がれ、安全に経口投与をすることができる。好ましくは、本発明の液体医薬製剤は舌上に射出して投与される。

[0017] 本発明の別の側面によれば、前記押下ヘッドが、ステム 2に対する本体の押下抗カがステム自体の押下抗力より小である、既に定義した液体医薬製剤が提供される。本発明の別の側面によれば、前記押下ヘッドが、頂板 9両側に於いて上下に延びる係止板 12を延設してなる装着筒部材 3を備える、請求項 3または 4に記載の液体医薬製剤が提供される。

[0018] 本発明の液体医薬製剤の射出量の変動は、例えば ± 15%以下、好ましくは ± 13 %以下、 ± 10%以下となる。これにより、液体医薬製剤に含まれる生理活性物質の適量を簡便に服用することができる。これは、噴出口を閉塞する弁部材による液だれが防止されることによるのみでなぐ噴出口を閉塞する弁部材が弾性力で付勢されているために射出終了時の弁の閉塞のタイミングが一定となり、また付勢により薬液も押し出されることも定量性の向上に寄与すると考えられる。

[0019] 本発明の液体医薬製剤は、医薬製剤の成分として使用可能な溶媒 (例えば、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール）を含む液体の医薬組成物であって、溶液、懸濁液、乳液または分散液であってもよい。本発明の上記側面の 1つの態様として、本発明の液体医薬製剤は水性液体製剤であってもよぐ例えば水溶液であってもよい。本発明に使用されうる水の例としては、例えば日本薬局方精製水などが使用され、製剤全体に対して、例えば 10〜99重量％、好ましくは 45〜98重量％の割合で含まれうる。

[0020] 本発明において、 1度の射出による吐出装置からの射出量は、例えば 0. 03〜3m L、好ましくは 0. l〜2mL、より好ましくは 0. 3〜： LmLである。また、射出時の液滴の粒子は、気管および肺への流入の防止の観点力一定以上の粒子径を有する方が好ましい。当該液滴の粒子径は、例ぇば100〜5500 111、好ましくは 100〜3600 μ m、より好ましくは 100〜1600 μ mであってもよい。液滴の粒子径は吐出装置のノズルの選択または噴射口付近の液剤の流路に構成よつて調整することができる。

[0021] 本発明の液体医薬製剤の粘度は特に限定されないが、吐出装置力の投薬の定量性および投薬後の活性成分の吸収部位 (小腸など)への速やかな送達の観点力、例えば 0. 8〜500cP、好ましくは 0. 9〜： LOOcP、より好ましくは 1. 00〜50. OcP、さらに好ましくは 1. 00〜25cP、さらに好ましくは 1. 00〜2. 5cPである（デジタル粘度計 DV— Π+ (ブルックフィールド社製）を用い、 25°Cの条件下で ULアダプターにて測定)。

[0022] 本発明の液体医薬製剤に適用可能な有効成分は、経口投与用の液体医薬製剤であれば特に限定されない。本発明の 1つの態様において、有効成分として、鎮咳薬、気管支拡張薬、去痰薬、消炎薬、解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、殺菌剤、カフエイン類、胃粘膜保護剤、神経興奮薬、抗プラスミン薬、催眠鎮静薬、血液循環改善薬、止血薬、鎮暈薬、鎮痛鎮痙剤、健胃薬、消化薬、整腸生菌成分、止瀉薬、便秘治療剤、ビタミン剤、滋養強壮薬、循環器官用剤、漢方薬および生薬成分から選択される

1種以上を含む、既に定義した液体医薬製剤が提供される。本発明の別の態様において、有効成分として、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、臭化水素酸デキストロメトルファン、 dl-塩酸メチルエフェドリン、グァイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩化リゾチーム、マレイン酸クロルフエ-ラミン、および無水カフェインカ選択される 1種以上をさらに含む、既に定義された液体医薬製剤が提供される。

[0023] 本発明の 1つの側面によれば、吐出装置を備えた容器に収容され、有効成分としてリン酸コディンおよびリン酸ジヒドロコデインカも選択される 1以上を含有し、口腔内の舌上またはその周辺に前記吐出装置力非接触的に直接射出されることにより投与される経口投与用の液体医薬製剤であって、前記吐出装置が、液体医薬製剤の噴出口を閉塞させるように弾性力で付勢され、液体医薬製剤の吐出時に弾性力に抗して移動することにより当該噴出口を開状態とする、弁部材を備える吐出装置である、既に定義した液体医薬製剤が提供される。この側面において、本発明の液体医薬製剤は、例えば、追加の有効成分として、気管支拡張薬、去痰薬、消炎薬、解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、殺菌剤、カフェイン類、胃粘膜保護剤、生薬成分および鎮咳薬、ビタミン類力選択される 1種以上の成分を含んでもよい。この側面の別の態様によれば、本発明の液体医薬製剤は、追加の有効成分として、 dl—塩酸メチルエフェドリン、グァイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩化リゾチーム、マレイン酸クロルフエ-ラミン、および無水カフェインカも選択される 1種以上をさらに含んでいてちょい。

[0024] 本発明の別の側面によれば、 1種以上の矯味剤または甘味剤を含む、既に定義した液体医薬製剤が提供される。この側面の 1つの態様において、矯味剤または甘味剤は、アマチヤ、還元麦芽糖水ァメ、グリシン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸ニナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモ-ゥム、果糖液糖、ブドウ糖水ァ入白糖球状顆粒、ハチミツ、単シロップ、乳糖、ブドウ糖、マルチトース、マルトース、マン-トール、水ァメ、ソルビトール、カラメル、アスパルテーム、ステビアエキス、カンゾゥ、カンゾゥエキス、キシリトール、黒砂糖、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液糖、サッカリン

、サッカリンナトリウム、白糖、グリセリン力も選択される 1種以上であってもよい。

[0025] 上記の甘味剤 '矯味剤のうち、活性成分由来の不快な味のマスキング、および本製剤を長期に保存した場合の固形物の発生を防止する観点から、本発明に使用される甘味剤'矯味剤は、例えばァスノルテーム、サッカリンナトリウム力も選択される 1以上；ステビア、カラメル、カンゾゥ力選択される 1以上；および糖アルコール (ソルビトール、マルチトース、マルトース、マン-トール、キシリトール）、グリセリンから選択される 1以上の組み合わせであってもよい。

[0026] 本発明において、鎮咳薬としては、例えば、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、ォキシメテバノール、塩酸ァロクラミド、塩酸クロペラスチン、クェン酸ペントキシベリン、クェン酸チぺピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフエノールフタリン酸、ヒベンズ酸チぺピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、ノス力ピン、マオゥ、ナンテンジッ、クロフェジァノール、レボプロポキシフェン、ホミノベン、ォキセラジン、ペントキシベリン、ベンプロべリン、ジメモルフアン、ジブナート、ェプラジノン、カルベタペンタンおよびイソアミ-ルなど力選択される 1種以上が使用されうる。好ましくは、鎮咳薬としては、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸ァロクラミド、塩酸クロペラスチン、クェン酸ペントキシベリン、クェン酸チぺピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフエノールフタリン酸、ヒベンズ酸チぺピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、ノス力ピン、マオゥおよびナンテンジッから選択される 1種以上が使用されうる。

[0027] 本発明において、気管支拡張薬としては、例えば、 ex—アドレナリン受容体刺激剤

(例えば、フエ-ルプロパノールァミン、プソイドエフェドリン、フエ-レフリン、ノルェピネフリン、メトキサミン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、クロ-ジンなど）、 β アドレナリン受容体刺激剤（例えば、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフエナミン、 dl—塩酸メチルエフェドリン、チラミン、エフェドリン、メチルエフェドリンサッカリネート、アンフエタミン、メタンフェタミン、メトキシフエナミン、オルシプレナリン、クロルプレナリン、イソプロテレノール、ドノミン、ドブタミン、イソプレナリン、サルブタモール、テルブタリン、へキソプレナリン、ッロブテロ一ノレ、フエノテローノレ、プロ力テロ一ノレ、ピノレブテロ一ノレ、タレンブテロ一ノレ、マブテロ一ノレ、ホルモテロール、サルメテロールなど）、キサンチン誘導体 (例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン、キサンチン、テオプロミン、ペントキシフィリンなど)またはその塩、抗コリン剤（例えば、ダッラエキス、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ロートェキスなど）および副交感神経遮断剤（例えば、ヨウ化イソプロパミド、ィプラト口ピウム、フルト口ピウム、ォキシトロピウムなど)など力も選択される 1種以上の成分が使用されうる。好ましくは、気管支拡張薬としては、 β—アドレナリン受容体刺激薬 (例えば、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフエナミン、塩酸メチルエフェドリン）およびキサンチン誘導体 (例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン)から選択される 1種以上が使用されうる。

[0028] 本発明において、去痰薬としては、例えば、塩化アンモ-ゥム、 1 メントール、アンモユア.ウイキヨゥ精、塩化リゾチーム、塩酸ェチルシスティン、塩酸メチルシスティン、グアヤコールスルホン酸カリウム、グァイフェネシン、クレゾ一ルスルホン酸カリウム、塩酸ブロムへキシン、塩酸アンブロキノール、 L カルボシスティンおよびフドスティンなど力も選択される 1種以上が使用されうる。好ましくは、去痰薬としては、塩ィ匕アンモ-ゥム、 1—メントール、アンモニア 'ウイキヨゥ精、塩化リゾチーム、塩酸ェチルシスティン、塩酸メチルシスティン、グアヤコールスルホン酸カリウム、グァイフェネシンおよびクレゾ一ルスルホン酸カリウムなど力選択される 1種以上が使用されうる。

[0029] 本発明にお、て、消炎薬としては、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ニカリウム、ァズレンスルホン酸ナトリウムなど力選択される 1種以上が使用されうる。

[0030] 本発明において、解熱鎮痛薬としては、例えば、ァセトァミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、ェテンザミドなど力選択される 1種以上が使用されうる。

本発明において、抗ヒスタミン薬としては、例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ィプロヘプチン、塩酸ジフエテロール、塩酸ジフエ二ルビラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸トリべレナミン、塩酸トンジルァミン、塩酸フエネタジン、塩酸プ口メタジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフエ-ルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸ァリメマジン、タン-ン酸ジフェンヒドラミン、タン-ン酸フエネタジン、テオクル酸ジフエ-ルビラリン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、 dl—マレイン酸クロルフエ-ラミン、 d—マレイン酸クロルフエ-ラミンおよびリン酸ジフエテロールなど力選択される 1種以上が使用されうる。

[0031] 本発明において、殺菌剤としては、例えば、塩ィ匕セチルピリジゥム、塩化デカリ-ゥムおよび塩酸クロルへキシジンなどの局所殺菌剤など力選択される 1種以上が使用されうる。

[0032] 本発明において、カフェイン類としては、例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、力フェインおよび無水カフェインなど力選択される 1種以上が使用されうる。

本発明において、胃粘膜保護剤としては、例えば、ァミノ酢酸、ケィ酸マグネシウム、合成ケィ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニゥム.アミノ酢酸塩、水酸ィ匕アルミニウムゲル、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム ·炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸ィ匕アルミニウム ·炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸ィ匕アルミニウム.炭酸カルシウム ·炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸ィ匕マグネシウム ·硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシゥムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど力選択される 1種以上が使用されうる。

[0033] 本発明において、神経興奮薬としては、例えば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸カフェインなど力選択される 1種以上が使用されうる。

本発明において、抗プラスミン薬としては、例えば、トラネキサム酸、アミノカプロン酸などから選択される 1種以上が使用されうる。

[0034] 本発明にお、て、催眠鎮静薬としては、例えば、ブロムヮレリル尿素、ァリルイソプロピルァセチル尿素、塩酸ジフェンヒドラミンなど力選択される 1種以上が使用されうる。

[0035] 本発明にお、て、血液循環改善薬としては、例えば、イノシトールへキサニコチネートなど力選択される 1種以上が使用されうる。本発明において、止血薬としては、例えば、トラネキサム酸、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムなど力選択される 1種以上が使用されうる。

[0036] 本発明において、鎮暈薬としては、例えば、塩酸ジフエ-ドール、臭化水素酸スコポラミンなど力選択される 1種以上が使用されうる。

本発明において、鎮痛鎮痙剤としては、例えば、ァミノ安息香酸ェチル、臭化メチルべナクチジゥム、臭化ブチルスコポラミン、ロートエキスなど力選択される 1種以上が使用されうる。

[0037] 本発明において、健胃薬としては、例えば、ケィヒ、ォゥバタ、ショウキヨウ、センプリなど力選択される 1種以上が使用されうる。

本発明において、消化薬としては、例えば、ウルソデスォキシコール酸、脂肪消化酵素、でんぷん消化酵素など力選択される 1種以上が使用されうる。

[0038] 本発明において、整腸生菌成分としては、例えば、乳酸菌末、ビフィズス菌、酪酸菌末など力選択される 1種以上が使用されうる。

本発明において、止瀉薬としては、例えば、塩酸口ペラミド、タンニン酸アルブミン、次没食子酸ビスマスなどから選択される 1種以上が使用されうる。

[0039] 本発明にお、て、便秘治療薬としては、例えば、センノシド、センナ、ダイォゥ、ブランタゴ ·ォバタ種子など力も選択される 1種以上が使用されうる。

本発明において、ビタミン剤としては、例えば、酢酸トコフエロール、ァスコルビン酸、チアミン、ピリドキシン、シァノコバラミンなど力も選択される 1種以上が使用されうる

[0040] 本発明において、滋養強壮薬としては、例えば、タウリン、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミドなど力選択される 1種以上が使用されうる。

本発明において、循環器官用剤としては、例えば、ュビデカレノン、ニンジン、リュウノウなど力選択される 1種以上が使用されうる。

[0041] 本発明において、漢方薬としては、例えば、葛根湯、駆風解毒湯液など力も選択される 1種以上が使用されうる。

本発明において、生薬成分としては、例えば、ジリュウ、サンソゥニン、ォゥヒ、オンジ、カンゾゥ、キキヨウ、キヨウニン、シャゼンシ、シャゼンソゥ、セキサン、セネガ、トコン、バイモ、ァセンャク、ウイキヨウ、ォゥゴン、カロニン、ケィヒ、ゴォゥ、ゴミン、サイシン、シオン、ジヤコゥ、シャジン、ショウキヨウ、ソゥハクヒ、ソヨウ、チクセッ-ンジン、チンピ、ニンジン、バタモンドウおよびノ、ンゲなど力も選択される 1種以上が使用されうる。

[0042] 本発明の液体医薬製剤における有効成分の組み合わせの例としては、以下のものが挙げられる：

リン酸ジヒドロコデインおよびグアヤコールスルホン酸カリウム；

リン酸ジヒドロコデイン、グァイフェネシンおよびマレイン酸クロルフエ-ラミン；リン酸コディン、 dl—塩酸メチルエフェドリンおよびマレイン酸クロルフエ-ラミン；臭化水素酸デキストロメトルファン、グァイフェネシンおよびマレイン酸クロルフエ- ラミン；

リン酸ジヒドロコデイン、グァイフェネシンおよびマレイン酸クロルフエ-ラミン；リン酸コディン、 dl—塩酸メチルエフェドリンおよびマレイン酸クロルフエ-ラミン；ならびに

臭化水素酸デキストロメトルファン、グァイフェネシンおよびマレイン酸クロルフエ- ラミン。

[0043] 本発明の液体製剤は、経口投与用の医薬として使用され、例えば、総合感冒薬、咳止め、鼻炎用内服薬、解熱鎮痛薬、胃腸薬、止瀉薬、乗り物酔い予防薬もしくは緩和薬などとして使用することができる。例えば、本発明を総合感冒薬として使用する場合の有効成分の処方例を以下の表 1に示す。表 1に示される有効成分は、適宜選択される溶媒中の溶液として使用されうる。

[0044] [表 1] 表 1 . 処方例 (g)

① ②

ァセトァミノフェン 3.3 3.3

マレイン酸クロルフエ二ラミン 0.028 0.028

リン酸ジヒドロコディン 0.089 ―

dト塩酸メチルエフェドリン 0.22 0.22

無水カフェイン 0.28 0.28

クェン酸チぺピジン ― 0.22 [0045] すなわち、本発明の 1つの側面によれば、有効成分として、上記表 1に示す成分を含む、既に定義された液体医薬製剤が提供される。

[0046] 本発明の液体医薬組成物は、任意成分として、矯味剤、甘味剤、防腐剤、矯臭剤、希釈剤、可溶化剤、 PH調整剤、粘度調整剤、着色剤、安定化剤、界面活性剤、懸濁剤、抗酸化剤、清涼化剤、着香剤、香料などの添加剤を含んでいてもよい。

[0047] 本発明の 1つの態様において、 1種以上の矯味剤または甘味剤を含む既に定義した液体医薬製剤が提供される。本発明で使用される矯味剤および甘味剤は、特に限定されず、例えば医薬製剤において通常使用される矯味剤および甘味剤を使用することができる。矯味剤および甘味剤の具体例としては、果糖ブドウ糖液糖、白糖、力ラメル、アスパルテーム、ネオテーム、ステビアエキス、カンゾゥエキス、黒砂糖、サッカリンナトリウム、ソルビトール、および糖アルコール（例えば、マン-トール、キシロース、キシリトール、エリトリトール、マルチトールおよびラタチトール）およびグリセリンなどが挙げられる。好ましくは、アスパルテーム、ネオテーム、ステビアエキス、カンゾゥエキス、黒砂糖、サッカリンナトリウム、カラメルおよびソルビトールから選択される 1種以上、好ましくは 2種以上が矯味剤または甘味剤として使用されうる。本発明の液体医薬製剤に含まれる甘味剤および矯味剤の配合量は、例えば 2〜95重量％、好ましくは 2〜50重量％、より好ましくは 2〜23重量％である。

[0048] 本発明の液体製剤における 1日の服用量は、特に限定されず、液体製剤中に含まれる有効成分の日用量などに応じて適宜決定されうる。 1日の投与回数および投与時の便宜性の観点から、 1日の服用量は、例えば 1. 5〜18mL、好ましくは 3. 0〜1 5mL、さらに好ましくは 6. 0〜9mLであってもよい。

[0049] 本発明の液体製剤における 1回の服用量は、特に限定されず、液体製剤中に含まれる有効成分の日用量、 1日の服用回数などに応じて適宜決定されうる。 1日の投与回数および服用時の安全性の観点から、例えば 0. 5〜5mL、好ましくは 0. 75〜3m L、さらに好ましくは 1. 0〜2mLであってもよい。本発明によれば、摂取が安全かつ確実に行われるため、通常の経口用液体医薬製剤に比べて少量の服用にて必要な有効成分量を摂取することができる。

[0050] 本発明の液体医薬製剤は、服用時の煩雑さを解消し、頻回投与における患者の負担を軽減するという効果を有することから、本発明は 1日の服用回数が 2回以上である薬剤に適している。本発明の液体医薬製剤の服用回数は、例えば 1日 1回〜 6回、好ましくは 4回〜 6回であってもよい。

[0051] 本発明に用いられる容器は、通常、液体医薬製剤用の容器として使用されるものであれば特に限定されず、例えば、褐色の遮光ガラス容器などが使用されうる。

実施例

[0052] 以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明する力本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下に示すパーセントの値は、特に言及がなければ重量パーセントを表すものとする。

[0053] 実施例 1〜8

以下の表 2に示す処方に従って、咳止め内服液としての有効成分を含む実施例 1 〜8の液剤を調製した。表中の数値は gを表す。各処方の全体量はすべて lOOmLであり、残部として蒸留水を使用した。得られた液剤を吐出装置（SP500LRシャットォフノズル、株式会社吉野工業所より購入)付き容器に充填し、噴射量および噴射時の粒子径を測定した。なお、噴射時の粒子径の測定は、粒度分布測定器 LDSA- 2 400型 (東日コンピューターアプリケーションズ株式会社製）を用い、噴射口力も約 10 cmの距離における粒径分布を測定した。

[0054] さらに各液剤の粘度は、デジタル粘度計 DV—II+ (ブルックフィールド社製)を用 V、、 25°Cの条件下で ULアダプタ一にて粘度を測定した。

[0055] [表 2]

[0056] 実飾 19

下記の処方に基づき液体医薬製剤を調製し、プッシュポンプ型吐出装置付きの容器 (噴出口の開閉弁付き、 SP500LRシャットオフノズル、株式会社吉野工業所より購入)に充填した。

[0057] リン酸ジヒドロコディン 280mg

グアヤコールスルホン酸カリウム 2500mg アスパルテーム 180mg

グリセリン 16g

プロピレングリコーノレ 480mg

カラメル 330mg

カンゾゥエキス 150mg

ステビア 170mg

D—ソルビトール 2000mg

安息香酸ナトリウム 140mg

防腐剤適量

pH調整剤適虽

香料適- 残

A

O斗B I lOOmL

当該製剤を加速試験条件 (温度 40 ± 1°C、湿度 75± 5%RH)にて 1ヶ月間保存し、保存前と保存後の吐出量を測定し比較した (n= 6)。なお、吐出量は 1回当たりに吐出される薬液量 (g)を測定し、薬液の比重（1. 05)カゝら吐出された薬液の体積 (m L)を換算した。結果を表 3に示す。

[表 3]

[0059] 保存後の 1回目の吐出については吐出量の減少が確認された力その後の吐出については特に影響が認められず、 3回の吐出の合計量は規定量の 1. 5mL± 10% の範囲内であることが確認された。

[0060] 試験例 1

Drugs Exp Clin Res 肌 vol. 18 No. 7 p303— 309 (1992)を参考として以下の試験を行った。非喫煙者の男性健常人の中から 3重量％以下のクェン酸水溶液をジェット式ネブライザ一（NE— C16、オムロン社製）で吸入したとき 10回以上の咳を惹起できる人を選抜し、 2群に分け、本試験の被検者とした (各群 n= 6)。シャツトオフノズルを備える吐出装置付き容器に実施例 9の処方の液体医薬製剤を充填し、 1. 5mL (3プッシュ分)を、一方の群の被験者の舌上またはその周辺部分に射出することにより投与した。他方の群の被験者には同様の方法により生理食塩水を投与した。投与から 30分後にジェット式ネブライザ一を用い、クェン酸水溶液により被験者に咳を惹起させ、その咳の回数をカウントした (45秒間)。結果を図 1に示す。実施例 9の薬液を投与した群において、咳回数の有意な減少が確認され、舌上およびその周辺部分における液体医薬製剤の射出により望まれる薬効が速やかに (約 30分)発現することが確認された。

[0061] 試験例 2

モルモット Hartley系ォス（5週齢）を 1週間馴化後に試験に使用した。モルモットを 2群 (n=6)に分け、一方の群には実施例 9の薬液を胃ゾンデにより投与し、もう一方を対照群として生理食塩水を投与した。被験物質投与 30分後、モルモットをボディーホノレダー内【こ、れ、 Kohrogiらの方法「J. Clin. Invest.第 82卷、第 2063〜206 8頁（1988)」に従い、容器の前面力も超音波ネブライザ一を用いて 0. 3molZLのクェン酸を 15分間噴霧し、咳を惹起させた。その 15分間のボディーホルダー内の内圧の変化を咳曲線としてレコーダー上に記録し、咳回数をカウントした（15分間）。結果を図 2に示す。実施例 9の薬液を投与した群において、咳回数の有意な減少が確認され、本発明に係る医薬組成物の生体内での吸収部位が胃以降の消化管であることが確認された。

図面の簡単な説明

[0062] [図 1]本発明の薬剤の咳止め内服液としての薬効を確認するための試験結果の一例を示すグラフである。

[図 2]本発明の薬剤の咳止め内服液としての薬効を確認するための試験結果の一例を示すグラフである。

[図 3]本発明に使用する容器口頸部と吐出装置の装着キャップの嵌合部 (螺合部)の取り外し防止構造を示す横断面図である。

[図 4]本発明の医薬組成物に使用する吐出装置に使用する押下ヘッドの 1例を示す縦断面図である。

[図 5]図 4の A— A線に沿う縦断面図である。 [図 6]図 4の B— B線に沿う横断面図である。

[図 7]上記押下ヘッドに使用される梃部材の斜視図である。

[図 8]本発明の医薬組成物に使用する吐出装置の押下ヘッドの別の例を示す縦断面図である。

[図 9]図 8の縦断面図である。

符号の説明

1:押下ヘッド， 2:ステム， 3:装着筒部材， 4:本体， 5, 5A:噴出口部材， 6:弁部材 , 7:梃部材， 8:装着筒， 9:頂板， 10:摺動筒， 11:案内筒， 12:係止板， 13:係合凹溝， 14:カバー部， 14a:周壁， 14a:頂壁， 15:横筒， 15a:後壁， 16:シリンダ， 1 7:窓孔， 18:シール筒， 19:連絡口， 20:係合突条， 21:噴出口， 22:環状突起， 23 ：リブ， 24:スカート状部， 25:逆スカート状部， 26:横筒 15の後壁 15a前面とスカート状部 24の分岐部分とに介在させ弁部材 6を前方付勢するコイルスプリング， 27：梃部材係合用の環状凹部， 28:垂直板部， 29:二股の傾斜板部， 30:垂直板部 28の上端部中央に設けた切欠部， 31:垂直板部 28後面上端部に正面視矩形状の凹部， 3 2:屈折部分両側に突設した枢着軸， 33:取付板 34の下面後部より所定間隔をあけて一対垂設した軸受， 34:横筒 15直下に嵌着させた取付板， 36:周壁 14a内周に突設した係止突起 36, 37:シール部， 38:連絡孔， 39:大外径部， 40:小外径部， 4 1:横筒後壁 15a前面より突設した嵌合筒， 101:嵌合取り外し防止構造， 102:容器口頸部， 103:装着キャップ， 104:外歯， 105:内歯， 106:面

Claims

請求の範囲

[1] 吐出装置を備えた容器に収容され、口腔内の舌上またはその周辺に前記吐出装置から非接触的に直接射出されることにより投与される経口投与用の液体医薬製剤であって、前記吐出装置が、液体医薬製剤の噴出口を閉塞させるように弾性力で付勢され、液体医薬製剤の吐出時に弾性力に杭して移動することにより当該噴出口を開状態とする、弁部材を備える吐出装置である、前記液体医薬製剤。

[2] 吐出装置がポンプを備え、当該ポンプが容器内に垂設したシリンダと、下端部に筒状ピストンを有し上方付勢させて前記シリンダ内力起立させたステムを含んでなり、前記ステムの押し下げにより前記ステム側の上方弁と前記シリンダ側の下方弁との間の内部空間に貯留されている液体の圧力が高まり、前記内容液が当該上方弁を通過してステム上方に設けた吐出部の噴出口から吐出され、前記ステムの上昇により前記容器内の液体を前記下方弁を通過して前記シリンダ内に吸い上げるように構成されている、請求項 1に記載の液体医薬製剤。

[3] 前記吐出装置が、上方付勢状態で押込み可能にステムを起立したポンプに装着する押下ヘッドを備え、当該押下ヘッドが、前記ステム上端部に嵌着させた装着筒を頂板下面より垂設するとともに、前記ステム内と連通する摺動筒を前記頂板上方へ立設してなる装着筒部材と、前記摺動筒外周に摺動下降可能に嵌合させたシリンダ上方に、先端に前記噴出口を開口した弁室を備えるとともに、前記装着筒部材に対して押し下げ可能にして設けた本体と、前記弁室内周に後部外周を摺動可能に嵌合させるとともに、前方付勢状態で前記噴出口を閉塞し、且つ、シリンダ内と連通する連絡口より前記噴出口に至る流路を画成してなる前記弁部材と、当該弁部材後端部に上端を連係させるとともに、下端部を前記頂板上面に当接係止させ、且つ、装着筒部材に対する本体の押下時に弁部材を後方へ引き出す如く揺動可能に本体に枢着した梃部材とを備える、請求項 1または 2に記載の液体医薬製剤。

[4] 前記押下ヘッドが、前記ステムに対する本体の押下抗力がステム自体の押下抗カより小である、請求項 3に記載の液体医薬製剤。

[5] 前記押下ヘッドが、前記頂板両側に於いて上下に延びる係止板を延設してなる前記装着筒部材を備える、請求項 3または 4に記載の液体医薬製剤。

[6] 容器口頸部と吐出装置の装着キャップの嵌合部が、嵌合部の内側層をなす前記容器口頸部の外周面に外歯を形成した第 1のラチェットと、外側層を成す前記装着キヤップの内周面に内歯を形成しかつ前記第 1のラチエツトと歯合する第 2のラチェットを備え、前記第 1のラチェットと前記第 2のラチェットとが、前記容器口頸部と前記装着キャップの螺合をゆるめる方向の回転を防止するように構成されている、請求項 1〜5 のいずれか 1項に記載の液体医薬製剤。

[7] 射出量の変動が ± 10%以下となる、請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の液体医薬製剤。

[8] 水性液体製剤である、請求項 1〜7のヽずれか 1項に記載の液体医薬製剤。

[9] 前記吐出装置による 1度の射出による射出量が 0. 03〜3mLである、請求項 1〜8 のいずれか 1項に記載の液体医薬製剤。

[10] 射出時の液滴の粒子径が 100〜5500 μ mである、請求項 1〜9のいずれか 1項に記載の液体医薬製剤。

[11] 25°Cにおける粘度が 0. 8〜500cPである、請求項 1〜10に記載の液体医薬製剤

[12] 有効成分として、鎮咳薬、気管支拡張薬、去痰薬、消炎薬、解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、殺菌剤、カフェイン類、胃粘膜保護剤、神経興奮薬、抗プラスミン薬、催眠鎮静薬、血液循環改善薬、止血薬、鎮暈薬、鎮痛鎮痙剤、健胃薬、消化薬、整腸生菌成分、止瀉薬、便秘治療剤、ビタミン剤、滋養強壮薬、循環器官用剤、漢方薬および生薬成分力選択される 1種以上を含む、請求項 1〜11のいずれか 1項に記載の液体医薬製剤。

[13] 1種以上の矯味剤または甘味剤を含む、請求項 1〜12のいずれ力 1項に記載の液体医薬製剤。

[14] ソルビトール、カラメル、アスパルテーム、ステビアエキス、カンゾゥ、カンゾゥエキス、グリシン、キシリトール、エリスリトール、黒砂糖、液糖、果糖、果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖、サッカリン、サッカリンナトリウム、白糖、トレハロース、グリセリン力も選択される 1種以上を含む、請求項 1〜13のいずれ力 1項に記載の液体医薬製剤。

[15] 1回の服用量力 0. 5〜5mLである、請求項 1〜14のいずれか 1項に記載の液体医薬製剤。

1日の服用量が、 1. 5〜18mLである、請求項 1〜15のいずれか 1項に記載の液体医薬製剤。

1日に 2回以上服用する、請求項 1〜16のいずれ力 1項に記載の液体医薬製剤。