ES2377785A1 - Composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica para el tratamiento del
ojo seco.
La invención se relaciona con composiciones
terapéuticas para el tratamiento del ojo seco y, más concretamente,
con composiciones que comprenden un ligando agonista del receptor
TRPM8.
Description
Composición farmacéutica para el tratamiento del
ojo seco.
La invención se relaciona con composiciones
terapéuticas para el tratamiento del ojo seco y, más concretamente,
con composiciones que comprenden un ligando agonista del receptor
TRPM8.
\vskip1.000000\baselineskip
El grado de humedad de la superficie ocular y de
las mucosas externas se mantiene estable gracias a la producción
continua de fluido acuoso por glándulas exocrinas. La interrupción
de este proceso determina el desarrollo síndromes de sequedad
ocular, bucal y vaginal, que son altamente prevalentes,
especialmente en ancianos (Moss, S. E., et al. 2008. Optom.
Vis. Sci. 85:668-674; Barker, K. E. & Savage, N.
W. 2005. Aust. Dent. J. 50:220-223; Leiblum, S. R.,
et al. 2009. J. Sex Med 6:2425-2433). En el
ojo, el flujo lagrimal producido en ausencia de factores emocionales
o de estímulos irritantes exógenos (secreción lagrimal "basal")
está ajustado a las condiciones ambientales y a la frecuencia de
parpadeo (Dartt, D. A. 2009. Prog. Retin. Eye Res.
28:155-177). La lagrimación también aumenta de
manera significativa tras la irritación de la superficie ocular
(Acosta, M. C. et al. 2004. Invest Ophthalmol. Vis. Sci.
45:2333-2336). Los estímulos irritantes son
detectados por las terminaciones nerviosas
mecano-nociceptoras y polimodales del trigémino, que
son sensibles a fuerzas de intensidad lesiva, al calor nocivo y a
irritantes químicos, evocando dolor (Belmonte, C., et al.
2004. Exp. Eye Res. 78:513-525) y lagrimación
refleja. Sin embargo, no se conocen las estructuras neurales
responsables de la detección del grado de sequedad ocular implicadas
en la regulación de la tasa de lagrimación basal.
Respecto al síndrome de sequedad ocular o
xeroftalmía, ésta es una enfermedad de los ojos caracterizada por la
sequedad persistente de la conjuntiva y opacidad de la córnea.
Existen múltiples causas que pueden producir la
xeroftalmía, siendo más frecuente en personas con edad. Entre las
enfermedades que producen xeroftalmía encontramos: deficiencia de
vitamina A, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide y otras
enfermedades reumatológicas, quemaduras químicas o térmicas y
fármacos como atenolol, clorfeniramina, hidroclorotiazida,
isotretinoína, ketorolaco, ketotifeno, levocabastina, levofloxacina,
oxibutinina, tolterodina.
Los tratamientos utilizados para tratar la
xeroftalmía incluyen corticoides que pueden ser eficaces en fases
iniciales de la enfermedad, suplementos de vitamina A y la
pilocarpina que es un fármaco que aumenta la producción lacrimal.
Entre los preparados que mejoran la sequedad (lágrimas artificiales)
se utilizan las soluciones de hipromelosa y los geles de carbómero
que se aplican sobre la conjuntiva. Sin embargo, estos tratamientos
tienen claras limitaciones respecto a su eficacia y toxicidad. Por
lo tanto existe la necesidad de proporcionar nuevos tratamientos
mejorados para el tratamiento de la xeroftalmía la sequedad vaginal
y el síndrome de boca seca.
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En un primer aspecto la invención se relaciona
con el uso de un agonista de TRPM8 o de combinaciones de los mismos
para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de una enfermedad seleccionada de xeroftalmía, sequedad
vaginal y síndrome de boca ardiente.
En un segundo aspecto, la invención se relaciona
con una composición que comprende al menos un agonista de TRPM8 y al
menos un fármaco útil para el tratamiento de una o más de las
enfermedades seleccionadas de xeroftalmía, sequedad vaginal y
síndrome de boca ardiente, y, si se desea, un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1. Características de la respuesta de
las terminaciones nerviosas sensibles al frío de la córnea del
ratón. a. Actividad de impulsos nerviosos (NTI) en respuesta a
pulsos de enfriamiento y calentamiento, y al mentol. Los trazados,
de arriba abajo, representan: Frecuencia media de disparo (Mean
freq., en Hz), frecuencia instantánea (Inst. Freq., en Hz), registro
directo de la actividad eléctrica (Imp. ampl., en \muV),
temperatura de la solución de perfusión (Temp., en ºC). b.
Frecuencia promedio de disparo (Mean freq., en impulsos/s) de 55
terminaciones corneales sensibles al frío en respuesta a una rampa
de enfriamiento. Los datos son la media \pm el error estándar, c.
Distribución de los umbrales de frío (representado como el cambio
desde la temperatura basal, -\DeltaT, en ºC) de 55 terminales
termosensibles. d. Cambio de la frecuencia de disparo con la
temperatura, determinado en las mismas 55 terminales sensibles al
frío. Para cada terminal se ha representado el cambio de frecuencia
(Mean freq., en impulses/s) entre la temperatura umbral y aquella a
la que se alcanza la frecuencia pico. La línea gruesa representa el
valor medio de las 55 pendientes individuales, e. Actividad
eléctrica de una terminación nerviosa sensible al frío en respuesta
al enfriamiento escalonado. Los trazados muestras la frecuencia
media de disparo (Mean freq., Hz), la frecuencia instantánea (Inst.
Freq., Hz), el número de impulsos por ráfaga de potenciales de
acción (Impulses/Bursa) y la temperatura de la solución de perfusión
(Temp., ºC). f. Frecuencia media de disparo (Mean frequency, en
impulsos/s) de 10 terminales termosensibles durante el enfriamiento
escalonado. Se observó un aumento significativo de la frecuencia
media de disparo tanto durante la fase dinámica (30 s iniciales de
cada escalón de temperatura) como durante la fase estática (últimos
30 s del escalón) del estímulo, siendo en ambos casos proporcional a
la disminución de la temperatura (Respuesta dinámica: Coeficiente de
correlación de Pearson = -0.98, p=0.002; Respuesta estática:
Coeficiente de correlación de
Pearson = -0.96, p=0.014).
Pearson = -0.96, p=0.014).
Figura 2. Inmunohistoquímica de las fibras
nerviosas corneales del ratón TRPM8-EYFP. a, b,
y c son ejemplos de filetes nerviosos entrando en la córnea
periférica para formar el plexo estromal. En a, todas las fibras
nerviosas sensoriales del filete nervioso se han teñido con un
anticuerpo contra la beta-tubulina clase III
específica de neuronas (Tuj-1), mientras que en b
sólo se han teñido aquellas fibras del filete nervioso que
reaccionaron frente al anticuerpo contra la proteína verde
fluorescente (GFP). c muestra una doble tinción de
inmunofluorescencia de los nervios estromales, con anticuerpos
contra Tuj-1 (panel superior) y contra GFP (panel
intermedio), así como la imagen superpuesta (panel inferior),
mostrando la reducida proporción de fibras sensibles al frío de
entre la población general de fibras sensoriales corneales, d, e y f
muestran la arquitectura característica de las fibras nerviosas que
discurren bajo la capa basal del epitelio corneal (plexo subbasal),
donde aparecen como fibras arrosariadas rectas y más o menos
paralelas (fibras en pincel) que trascurren desde la cornea
periférica hacia el centro durante largas distancias. En d, aparecen
teñidas todas las fibras del plexo subbasal (positivas para
Tuj-1), mientras que en e, sólo se han teñido las
positivas para GFP. En f se muestra una doble tinción contra
Tuj-1 (gris) y GFP (blanco) para ilustrar la escasez
de axones presumiblemente positivos para TRPM8. g y h muestran a
mayor aumento las áreas enmarcadas en d y e, respectivamente,
mostrando en más detalle la morfología de las fibras arrosariadas
subbasales, así como sus ramificaciones que ascienden
perpendicularmente desde las capas basales del epitelio corneal
hacia las más superficiales, presentando ocasionalmente
terminaciones nerviosas en la capa subbasal. Para mostrar el aspecto
de las terminaciones nerviosas intraepiteliales, en i (todas las
terminaciones nerviosas epiteliales, Tuj-1
positivas) y j (supuestas terminales nerviosas sensibles al frío,
positivas para GFP) se muestran las mismas zonas de g y h, pero
enfocando en un plano más superficial. La diferente morfología y el
bajo grado de ramificación de las terminales presumiblemente
positivas para TRPM8 se muestran también en k, utilizando
microscopía vertical de fluorescencia. En 1 se muestra un barrido de
focos compilados en una sola imagen para ilustrar la trayectoria de
los axones en su recorrido desde el estroma hasta la superficie
corneal, donde finalmente originan racimos de terminaciones
relativamente agrupadas (cuadrado enmarcado, que corresponde a la
zona mostrada en k). En la zona superior derecha de la figura se
muestra un dibujo para mostrar esquemáticamente la localización de
los nervios sensoriales en las distintas zonas de la córnea, y su
correspondencia con los diferentes paneles que conforman la figura.
A-C corresponde al tercio anterior del estroma,
donde se ubican los troncos nerviosos estromales,
D-H representan las fibras del plexo subbasal, e
I-K, las terminaciones nerviosas entre las capas más
superficiales del epitelio corneal. Las escalas representan 70
\mum (a-c), 150 \mum (d, e) o
40 \mum (f-1).
40 \mum (f-1).
Figura 3. Respuesta a rampas de frío de las
terminaciones nerviosas termosensibles corneales registradas en
ratones TRPM8(-/-), TRPM8(+/-) y TRPA1(-/-), y en ratones
silvestres. a. Frecuencia media de disparo (en impulsos/s, panel
superior) durante una rampa de enfriamiento (panel inferior)
registrada en 143 terminaciones nerviosas de ratones TRPM8(-/-)
(línea delgada), 11 terminales de TRPM8(+/-) (línea discontinua) y
12 terminales de ratones silvestres de las mismas carnadas (línea
continua), prefundidos con solución control (izquierda) y en
presencia de mentol 50 \muM (derecha), b. Frecuencia media de
disparo de 11 terminaciones termosensibles registradas en córneas de
ratones TRPA1(-/-) (línea delgada) y en 13 terminaciones de córneas
de ratones silvestres de las mismas carnadas (línea gruesa), durante
una rampa de enfriamiento (panel inferior). Los datos son media
\pm error estándar.
Figura 4. Variación de la tasa de secreción
lagrimal con la temperatura corneal. a. Tasa basal de
lagrimación, expresada como la longitud media de hilo de rojo fenol
humedecido durante 2 minutos, medido en los ojos de ratones
anestesiados expuestos a una temperatura ambiente de 24.8\pm0.9ºC
y 42.5\pm0.4ºC, con una humedad ambiental del 63.7\pm0.4% y del
38.2\pm1.4%, respectivamente, que modificaron la temperatura
corneal hasta los valores indicados en la figura. Las columnas
llenas y las sombreadas representan, respectivamente, la tasa de
lagrimación en los animales expuestos a una temperatura ambiente
neutra (24.8ºC) o caliente (42.5ºC). El número de medidas de las
sucesivas columnas es 35, 11, 23, 9 y 6 observaciones. **p<0.01,
***p<0.001, test de Mann-Whitney). b. Aumento de
la tasa de lagrimación medido en animales silvestres (columnas
negras) y TRPM8-/- (columnas grises), en respuesta a la aplicación
durante 30 s de un papel de filtro empapado en capsaicina 1 \muM
(n=12 y 15) ó alil-isotiocianato 500 \muM (AITC;
n=10 y 6). La primera columna muestra la respuesta a la aplicación
del vehículo (DMSO al 0.5% en salino) en animales silvestres (n=6).
Las medidas de la secreción lagrimal se realizaron 1 minutos después
de retirar el papel con la droga. Se encontraron diferencias
estadísticamente significativas con respecto a los valores basales
de lagrimación, empleando el test de Wilcoxon (*p<0.05,
***p<0.001). c. Tasa media de lagrimación, expresada como la
longitud de hilo de rojo fenol humedecido durante 15 s, medida en
los ojos de voluntarios de ambos sexos a temperaturas ambientes de
18ºC, 25ºC y 43ºC, que produjeron una temperatura corneal de
32.4\pm0.4ºC, 34.2\pm0.1ºC y 36.0\pm0.2ºC, respectivamente
(**p<0.01, ANOVA para medidas repetidas).
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Los inventores de la presente invención han
descubierto que, de forma sorprendente, el receptor TRPM8 está
implicado en el control de la lagrimación y que su activación usando
agonistas del mismo resulta en un aumento de la lagrimación. En
concreto, los inventores de la presente invención han descrito que
temorreceptores de frío que inervan la cornea en los mamíferos
mantienen una actividad tónica de disparo a la temperatura corneal
normal, y son exquisitamente sensibles a pequeñas variaciones
térmicas de la superficie ocular, como las resultantes de la
evaporación de la película lagrimal precorneal que se da en los
intervalos entre parpadeos o durante la exposición a ambientes
secos. Esta marcada sensibilidad al frío es consecuencia de la
elevada expresión de canales TRPM8, que de manera crucial determinan
una actividad espontánea basal y el aumento de la frecuencia de
disparo en respuesta al enfriamiento. Así mismo, los inventores han
observado que la eliminación con técnicas genéticas de los canales
TRPM8 reduce a la mitad la secreción lagrimal en ratones. Su
silenciamiento parcial por calentamiento de la cornea también reduce
la secreción lagrimal en humanos.
Por tanto, TRPM8 es un candidato molecular para
la detección de la humedad en las fibras nerviosas termorreceptoras
de frío que inervan la superficie ocular expuesta en animales
terrestres. Los datos mostrados en esta solicitud (véase ejemplo 1)
indican que en las terminales corneales termosensibles, el TRPM8 es
crítico para el desarrollo tanto de la actividad espontánea como de
la evocada por el frío que resulta en la producción de lágrimas. De
esta forma, la estimulación de TRPM8 aumenta la estimulación de la
secreción lagrimal por parte de las fibras sensibles al frío por
medio de la activación de TRPM8.
Por tanto, la presente invención se relaciona
con el tratamiento de la xerolftalmía, la sequedad vaginal y el
síndrome de boca ardiente mediante el empleo de distintos agentes
terapéuticos. Así mismo, los resultados obtenidos por los autores de
la presente invención abren la puerta para el tratamiento de la
lagrimación excesiva (epifora) mediante el empleo de distintos
agentes que inhiben el receptor TRPM8.
\vskip1.000000\baselineskip
Así, la presente invención se relaciona con el
uso de un agonista de TRPM8 o de combinaciones de los mismos para
producir un medicamento para el tratamiento o la prevención de la
xerolftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca ardiente.
El receptor TRPM8 o "Transient receptor
potential cation channel subfamily M member 8", también conocido
como el receptor de frío y mentol 1 (cold and menthol receptor 1 o
CMR1), es una proteína que en humanos está codificada por el gen
TRPM8. (Clapham DE, et al. 2005. Pharmacological Reviews 57
(4): 427-50).
TRPM8 es un canal iónico que tras ser activado
permite la entrada de iones de sodio (Na^{+}) y calcio (Ca^{2+})
a la célula de manera que se genere una depolarización de la misma
que lleva a la generación de un cambio en el potencial de
membrana.
La proteína TRPM8 se expresa en neuronas
sensoriales y es activada por temperaturas frías (por debajo de
aproximadamente 26ºC), por agentes químicos como el mentol y por
voltaje. TRPM8 también se expresa en la próstata, los pulmones, la
vejiga sin que su función en estos órganos sea conocida.
El gen humano de TRPM8 está localizado en el
cromosoma 2 en la región 2p37.1; y codifica por una proteína de 1104
aminoácidos (NP_076985.4, SEQ ID NO: 1) codificada por la secuencia
de nucleótidos NM_024080.4 (SEQ IS NO: 2). El gen TRPM8 presenta
seis segmentos trans-membrana estando los términos C
y N terminal en el lado citoplasmático. Cuatro subunidades
tetramerizan para formar canales activos.
El término "TRPM8" tal y como se usa en esa
descripción no se refiere únicamente al gen y a la proteína humanos
sino también a los ortólogos de otras especies, como por ejemplo,
perro (XP_543296.2), ratón (NP_599013.1), rata (NP_599198.2),
etc.
El término "tratar" o "tratamiento"
designa tanto tratamiento terapéutico como profiláctico o medidas
preventivas, en el que el objeto es prevenir o frenar (reducir) un
cambio fisiológico indeseado o trastorno, tal como la sequedad en
los ojos, la vagina o en la boca. Para el fin de esta invención,
resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, sin
limitación, alivio de síntomas, reducción de la extensión de la
enfermedad, estado patológico estabilizado (concretamente no
empeorado), retardo o freno de la progresión de la enfermedad,
mejora o paliación del estado patológico y remisión (tanto parcial
como total), tanto detectable como no detectable. Aquellos sujetos
que necesitan de tratamiento incluyen aquellos sujetos que sufren ya
la afección o trastorno, así como aquellos con tendencia a sufrir la
afección o trastorno o aquellos en los que ha de prevenirse la
afección o trastorno.
Como "método de tratamiento" se entiende la
administración a un individuo en necesidad de dicho tratamiento, de
una composición farmacéutica que comprende un agonista de TRPM8
según la invención.
Por "xeroftalmía o síndrome de ojos secos"
se entiende en la presente invención a la enfermedad caracterizada
por la sequedad persistente de la conjuntiva y opacidad de la
córnea. Existen múltiples causas que pueden producir la xeroftalmía,
siendo más frecuente en personas con edad. Entre las causas y
enfermedades que producen xeroftalmía encontramos: deficiencia de
vitamina A, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide y otras
enfermedades reumatológicas, quemaduras químicas o térmicas,
fármacos como atenolol, clorfeniramina, hidroclorotiazida,
isotretinoína, ketorolaco, ketotifeno, levocabastina, levofloxacina,
oxibutinina, tolterodina.
Así, en una realización particular, la
xeroftalmía está asociada a deficiencia de vitamina A, al síndrome
de Sjögren, a la artritis reumatoide y otras enfermedades
reumatológicas, a quemaduras químicas o térmicas o a fármacos como
atenolol, clorfeniramina, hidroclorotiazida, isotretinoína,
ketorolaco, ketotifeno, levocabastina, levofloxacina, oxibutinina,
tolterodina.
Por "sequedad vaginal" se entiende a la
disminución en la cantidad de fluidos producidos en la vagina. Esta
sequedad puede provocar malestar, como picores, irritación y
sensación de quemazón en la zona genital, además de dolor en las
relaciones sexuales. Esta falta de lubricación puede estar motivada
por causas orgánicas o por causas psíquicas. Entre las causas
orgánicas, la más habitual es la insuficiente cantidad de estrógenos
por ejemplo durante la menopausia. Otras causas que provocan
sequedad vaginal son la vaginitis, que es la inflamación de los
tejidos vaginales o la diabetes. En el caso de las mujeres con
diabetes en las que la lubricación vaginal puede estar disminuida,
particularmente en aquellas con un control deficiente de la glucosa
sanguínea, esta pérdida de lubricación puede asociarse a dos
complicaciones: la neuropatía, que puede disminuir la respuesta al
estímulo sexual, y el daño a los vasos sanguíneos, que limita el
flujo sanguíneo en la pared vaginal disminuyendo la cantidad de
flujo lubricante.
Otro factor a considerar es el estrés, que
provoca un aumento en la liberación de cortisol en la sangre, que a
su vez produce un desequilibrio en las demás hormonas. También el
tabaco interfiere en las funciones estrogénicas y por tanto puede
disminuir la lubricación vaginal. Un efecto similar puede producirse
por acción del alcohol y de la marihuana. Ciertos medicamentos
hormonales, como las pastillas anticonceptivas o los fármacos
utilizados para el tratamiento del cáncer de mama, de ovario o de
útero, pueden producir sequedad vaginal. Los antidepresivos
tricíclicos, algunos antiulcerosos o ciertos antihipertensivos
pueden tener como efecto secundario la disminución de la secreción
vaginal. Otros medicamentos que también pueden ser causantes de este
problema son los antihistamínicos.
Así, en una realización particular, la sequedad
vaginal está asociada a insuficiente cantidad de estrógenos, a
diabetes, al estrés o al consumo de alcohol, marihuana o fármacos
como fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer de mama, de
ovario o de útero, pueden producir sequedad vaginal. Los
antidepresivos tricíclicos, antiulcerosos, antihipertensivos o
antihistamínicos.
Por "síndrome de boca ardiente" en la
presente invención se entiende la enfermedad denominada
estomatodinia. Esta enfermedad es debida a múltiples causas. El
consumo inadecuados de ciertas verduras o carne que aportan hierro,
ácido fólico o vitamina B12, pueden contribuir a anemias carenciales
que contribuyan a este síndrome de boca ardiente. Así mismo, algunas
enfermedades endocrinas, como el hipotiroidismo o la diabetes, o
digestivas, como el reflujo gastroesofágico, también
contribuyen.
Otro aspecto que influye en la aparición de esta
enfermedad es el consumo crónico de ciertos fármacos tales como
betabloqueantes, antihipertensivos y antidiabéticos.
En una realización particular preferida, la
enfermedad es la xeroftalmía.
En la presente invención se entiende por
"agonista del receptor TRPM8" a cualquier molécula que se une
específicamente al receptor TRPM8 y que al unirse es capaz de causar
un aumento de la actividad del canal TRPM8, es decir que aumente el
flujo de sodio y calcio a través del canal causando una
despolarización de la célula. Estos agonistas aumentan la
estimulación de la secreción lagrimal por parte de las fibras
sensibles al frío. Existe una amplia variedad de ensayos disponibles
para detectar la actividad de agonistas del receptor TRPM8, tales
como los experimentos de electrofisiológicos de
Patch-clamp de célula entera citados en los ejemplos
de la presente invención (véase Ejemplo 1), los métodos de
microscopia de calcio (Bodding et al., 2007, Cell Calcium,
42, 618-628) y los métodos basados en la detección
de fluorescencia en placa "fluorometric imaging plate reader
assay" (Behrendt et al., 2004. J. Pharmacol. 141,
737-745), entre otros.
Ejemplos de agonistas del receptor TRPM8
adecuados para su uso en la presente invención incluyen, sin
limitación, las moléculas descritas en la Tabla 1.
En una realización particular, el agonista usado
en el primer uso de la invención es un agonista seleccionado de
WS-5(Etil
3-(p-mentane-3-carboxamido),
CPS369, CPS368, CPS125, Frescolat MGA-2 Isómero,
Coolant Agent 10, (-)-Isopulegol (Coolact P®),
(+)-cis & (-)-trans
p-Mentane-3,8-diol
Ratio \sim 62:38 (Coolact 38D®),
(-)-Cubebol,
"Hasegawa's Cooling Compound", "IFF's New GRAS Cooling Material", Icilina, 5-metil-4-(1-pirrolidinil)-3-[2H]-furanona, 4,5-dimetil-3-(1-pirrolidinil)-2-[5H]-furanona, 4-methyl-3-(1-pirrolidinil)-2-[5H]-furanona, N-etil-p-mentane-3-carboxamida, WS-11 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-Amida), WS-12 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (4-methoxiphenil)-amida), WS-14 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico tert-butilamida), WS-23 (2-isopropil-N-2,3-trimetilbutiramida), WS-30 (ácido 2-isopropil-5-methil-ciclohexanecarboxílico ester 2,3-dihidroxi-propilo), WS-148 (1-(di-sec-butil-fosfinoil)-heptano), Mentol, Geraniol, Linallol, Eucaliptol, Hidroxil-citronellal, PMD-38 (p-mentane-3,8-diol), Anticuerpos agonistas específicos para TRPM8 y variantes constitutivamente activas de TRPM8, o combinaciones de los mismos.
"Hasegawa's Cooling Compound", "IFF's New GRAS Cooling Material", Icilina, 5-metil-4-(1-pirrolidinil)-3-[2H]-furanona, 4,5-dimetil-3-(1-pirrolidinil)-2-[5H]-furanona, 4-methyl-3-(1-pirrolidinil)-2-[5H]-furanona, N-etil-p-mentane-3-carboxamida, WS-11 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-Amida), WS-12 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (4-methoxiphenil)-amida), WS-14 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico tert-butilamida), WS-23 (2-isopropil-N-2,3-trimetilbutiramida), WS-30 (ácido 2-isopropil-5-methil-ciclohexanecarboxílico ester 2,3-dihidroxi-propilo), WS-148 (1-(di-sec-butil-fosfinoil)-heptano), Mentol, Geraniol, Linallol, Eucaliptol, Hidroxil-citronellal, PMD-38 (p-mentane-3,8-diol), Anticuerpos agonistas específicos para TRPM8 y variantes constitutivamente activas de TRPM8, o combinaciones de los mismos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una realización preferida, el agonista usado
en el primer uso de la invención es un agonista distinto al mentol o
a un derivado del mismo. Así, en una realización preferida el
agonista de TRPM8 se selecciona de icilina, AG3-5,
WS-23, WS-148,
hidroxil-citronellal,
5-metil-4-(1-pirrolidinil)-3[2H]-furanona;
4,5-metil-3-(1-pirrolidinil)-2-[5H]-furanona
y
4-methyl-3-(1-pirrolidinil)-2-[5H]-furanona.
En una realización más preferida, el agonista
usado en el primer uso de la invención es un agonista específico
para TRPM8 seleccionado de los compuestos 1 a 4 de la tabla I
(WS-5, CPS369, CPS368, CPS125), compuesto 19
(WS-12, Becka B. 2007, Cell Calcium
41(3):285-294) y anticuerpos agonistas de
TRPM8.
En otra realización preferida, el agonista se
selecciona de aquellos que poseen un EC_{50} menor de 7 (véase
tabla II) tales como el Cooling Agent 10, Frescolat MGA, Frescolat
ML, CPS-369, CPS-113,
WS-23, WS-11, WS-30,
WS-148, WS-3, WS-12
e Icilina.
Por "agonista específico" se entiende en la
presente invención aquellos agonistas que activan TRPM8 sin activar
a otros canales de la misma familia o que activen a TRPM8 con una
eficacia de al menos 50, 100, 1000, 2000 veces más respecto a otro
canal de la misma familia.
Los métodos que pueden ser usados para medir la
especificidad de un agonista de TRPM8 son similares a los descritos
anteriormente para medir la actividad agonista de un compuesto,
tales como métodos electrofisiológicos, métodos de microscopia de
calcio, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Un agonista de TRPM8 para su uso en la presente
invención puede ser un anticuerpo agonista de TRPM8, o un fragmento
del mismo capaz de unirse específicamente al receptor TRPM8 y, más
particularmente, al dominio extracelular de dicho receptor, e
inducir la activación del mismo. El anticuerpo agonista puede unirse
de forma específica y activar el receptor TRPM8 humano o a un
ortólogo del receptor TRPM8 homólogo.
Así, en una realización particular, el agonista
del receptor TRPM8 es un anticuerpo agonista
anti-receptor TRPM8 el cuál, puede ser de cualquier
clase o subclase de inmunoglobulinas, tales como IgG, IgM, IgA, IgD
e IgE. En una realización particular, al menos uno de dichos
anticuerpos agonistas anti-receptor TRPM8 es una
inmunoglobulina del tipo IgG-2A.
En la presente invención, el término
"anticuerpo" ha de ser interpretado de forma amplia e incluye
anticuerpos policlonales, monoclonales, multiespecíficos y
fragmentos de los mismos (F(ab')_{2}. Fab), siempre que
sean capaces de reconocer al antígeno de interés, es capaz de unirse
específicamente al receptor TRPM8 o al dominio extracelular de dicho
receptor. Ejemplos de anticuerpos que pueden emplearse en el
contexto de a presente invención son, por ejemplo y sin limitación,
anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, anticuerpos
recombinantes, anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados,
anticuerpos totalmente humanos, etc.
En la presente invención, se entiende por
"anticuerpo agonista del receptor TRPM8" todo aquel anticuerpo
que es que es capaz de unirse específicamente al receptor TRPM8, o
al dominio extracelular de dicho receptor, e inducir la activación
del canal de manera que se genere un aumento del flujo de sodio y
calcio a través del canal. Métodos para adecuados para la detección
de un anticuerpo agonista se basan en la capacidad de activar TRPM8
tal y como se describe en detalle anteriormente en el contexto de
los usos terapéuticos de los agonistas de acuerdo a la
invención.
Los anticuerpos policlonales son originalmente
mezclas heterogéneas de moléculas de anticuerpos producidas en el
suero de animales que han sido inmunizados con un antígeno. Incluyen
también anticuerpos policlonales monoespecíficos obtenidos a partir
de las mezclas heterogéneas, por ejemplo, mediante cromatografía en
una columna con péptidos de un único epítopo del antígeno de
interés.
Un anticuerpo monoclonal es una población
homogénea de anticuerpos específicos para un único epítopo del
antígeno. Estos anticuerpos monoclonales pueden prepararse mediante
técnicas convencionales ya descritas, por ejemplo en Köhler and
Milstein [Nature, 1975; 256:495-397] o Harlow and
Lane ["Using Antibodies. A Laboratory Manual" de E. Harlow y D.
Lane, Editor: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring
Harbor, New York; 1998 (ISBN 978-0879695439)].
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un anticuerpo quimérico es un anticuerpo
monoclonal construido mediante clonación o recombinación de
anticuerpos procedentes de distintas especies animales. En una
configuración típica pero no limitativa de la invención, el
anticuerpo quimérico incluye una parte de un anticuerpo monoclonal,
generalmente la región variable (Fv) que incluye los sitios para
reconocimiento y unión al antígeno, y la otra parte correspondiente
a un anticuerpo humano, generalmente la parte que incluye la región
constante y la constante adyacente.
Un anticuerpo totalmente humano es un anticuerpo
o anticuerpos que han sido producidos en animales transgénicos con
sistema inmune humano o por inmunización in vitro de células
inmunes humanas (incluyendo tanto inmunización genética como
tradicional con o sin adyuvantes y antígeno puro o no; o mediante
cualquier método de exposición del antígeno al sistema inmune) o
mediante bibliotecas nativas/sintéticas producidas desde células
inmunes humanas. Estos anticuerpos pueden obtenerse y seleccionarse
desde animales transgénicos (por ejemplo ratones) en los que se han
clonado genes de las inmunoglobulinas humanas y que son inmunizados
con el antígeno objetivo (en la presente invención con el receptor
TRPM8). Estos anticuerpos pueden obtenerse por selección de regiones
variables de cadena simple (scFv) o de unión al antígeno (Fab)
humanas presentadas en bibliotecas de fagos (phage display) y
posterior clonación e injerto en un anticuerpo humano o mediante
cualquier otro método de producción y presentación (display)
conocido por el experto en la materia, de las librerías generadas
por clonación de las regiones variables de ambas cadenas y posterior
combinación/mutación de éstas para generar librerías de
anticuerpos.
Un anticuerpo humanizado es un anticuerpo
monoclonal construido mediante clonación e injerto de las regiones
hipervariables determinantes de complementariedad (CDR) de un
anticuerpo monoclonal murino en un anticuerpo humano en sustitución
de sus propias regiones hipervariables CDR.
Así, en una realización particular de la
composición de la invención, al menos, un anticuerpo agonista
anti-receptor TRPM8 es un anticuerpo humanizado.
Ejemplos de anticuerpos agonistas específicos
para el receptor TRPM8 se han descrito en Mahieu F et al.
(2007. J Biol Chem 282(5):3325-36.) y en
Obata K et al. (2005. J Clin Invest.
115(9):2393-2401).
Por otro lado, en el contexto de la presente
invención, dentro del término "anticuerpo" también se incluyen
variantes con un patrón de glucosilación alterado, tal y como se ha
descrito en WO2006088447 así como fragmentos de anticuerpos,
obtenidos a partir de la proteína o mediante tecnología
recombinante, glicosilados o no glicosilados, que pueden consistir
(i) en zonas variables de los anticuerpos unidas entre sí por un
péptido de unión (scFv), (ii) en la zona variable junto a la
constante CH1 de la cadena pesada (Fd) unida a la cadena ligera
mediante cisteínas o mediante péptidos de unión y puente disulfuro
(scFab), (iii) nuevas variantes, como cadenas pesadas solas, o (iv)
cualquier modificación que se haga de los fragmentos de anticuerpo
con el fin de hacerlos más afines, menos inmunogénicos (humanizados)
o más estables en fluidos biológicos y que tengan capacidad de
producir la activación del receptor TRPM8.
Los anticuerpos agonistas del receptor TRPM8
descritos en la presente invención pueden obtenerse por medio de
técnicas convencionales de ingeniería genética o recombinante, de
producción de anticuerpos, de extracción y purificación a partir de
fluidos o tejidos biológicos, o por cualquier otra técnica
convencional para la obtención de proteínas y anticuerpos las
cuales, son ampliamente conocidas por el experto en la materia.
Cuando los agonistas del receptor TRPM8 son anticuerpos, para su
producción pueden utilizarse, sin que esto suponga limitación
alguna, entre otras: técnicas de inmunización en animales, incluidos
animales transgénicos para genes de inmunoglobulinas humanas,
producción de monoclonales mediante hibridomas, producción mediante
librerías de anticuerpos, que pueden ser nativas, sintéticas o
derivadas de organismos inmunizados frente al antígeno de interés y
que podrían ser seleccionadas mediante muy diferentes métodos de
presentación o "display" (phage display, ribosome display,
etc.) y posteriormente, mediante técnicas de ingeniería genética
podrían ser rediseñadas y expresadas en vectores diseñados para la
producción de anticuerpos recombinantes de diferentes tamaños,
composición y estructura. Una revisión de los principales métodos
para la producción y purificación de los anticuerpos puede
encontrarse, por ejemplo, en:
\sqbullet"Handbook of Therapeutic
Antibodies", de S. Dübel. Editor: Wiley-VCH,
2007, Vol: I a III (ISBN
978-3527314539);
978-3527314539);
\sqbullet"Antibodies: Volume 1: Production
and Purification" de G. Subramanian Ed., Editor: Springer, 1st
Ed, 2004 (ISBN 978-0306482458);
\sqbullet"Antibodies: Volume 2: Novel
Technologies and Therapeutic Use", de G. Subramanian Ed., Editor:
Springer, primera edición, 2004 (ISBN
978-0306483158);
\sqbullet"Molecular Cloning: a Laboratory
manual", de J. Sambrook y D.W. Russel Eds., Publisher: Cold
Spring Harbor Laboratory Press, tercera edición, 2001 (ISBN
978-0879695774).
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, para la producción y
obtención de anticuerpos que se unen específicamente al receptor
TRPM8 pueden utilizarse cualquiera de los métodos descritos en
WO98/16249, WO2004/010947, US2004/0109847 y US2005/0013811, cuyo
contenido se incluye en su integridad como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de los agonistas de TRPM8 en la presente
invención también se incluyen aquellas variantes constitutivamente
activas del receptor TRPM8 o una variante funcionalmente equivalente
del mismo.
Por "variantes constitutivamente activas del
receptor TRPM8" se entienden aquellas secuencias pepíticas
derivadas de la secuencia de TRPM8 que al ser expresada en una
célula provocan que los canales mixtos TRPM8 formados por
subunidades de TRPM8 nativo y de dicha variante constitutivamente
activas resulten en canales que están continuamente activados. La
definición de "variante funcionalmente equivalente de una variante
constitutivamente activas del receptor TRPM8" se entiende en la
presente invención a cualquier polipéptido cuya secuencia se pueda
obtener mediante inserción, sustitución o eliminación de uno o más
aminoácidos de las secuencias de la secuencia de variantes
constitutivamente activas del receptor TRPM8 y que conserve al menos
parcialmente la capacidad de formar canales activados
constitutivamente. Para determinar si un canal es constitutivamente
activo se pueden utilizar técnicas de electrofisiología como las
mencionadas anteriormente. Preferiblemente, las variantes del
ligando natural de 4-1BB tienen una identidad de
secuencia con dicho ligando de al menos 50%, al menos 60%, al menos
70%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al
menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%,
al menos 98% o al menos 99%. La determinación del grado de identidad
entre las variantes y el ligando natural se lleva a cabo usando
métodos y algoritmos informáticos ampliamente conocidos para el
experto en la materia. Preferentemente, la identidad entre dos
secuencias de amino ácidos se determina usando el algoritmo BLASTP
(BLAST Manual, Altschul, S., et al, NCBI NLM NIH Bethesda,
Md. 20894, Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 21 5:
403-410 (1990).
El experto en la materia entiende que,
mutaciones en la secuencia de nucleótidos de la variante
funcionalmente equivalente de una variante constitutivamente activas
del receptor TRPM8 que dan lugar a sustituciones conservativas de
aminoácidos en posiciones no críticas para la funcionalidad de la
proteína, son mutaciones evolutivamente neutras que no afectan a su
estructura global ni a su funcionalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Como entiende el experto en la materia, los
agonistas de TRMP-8 pueden ser usados en combinación
con otros fármacos útiles para el tratamiento de la xeroftalmía, la
sequedad vaginal y el síndrome de boca ardiente. Así, en otro
aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende
al menos un agonista de TRPM8 y al menos un fármaco útil para el
tratamiento de una o más de las enfermedades seleccionadas de
xeroftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca ardiente, y, si se
desea, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los agonistas de TRPM8 adecuados para su uso en
las composiciones de la presente invención así como los vehículos
farmacéuticamente aceptables han sido descritos con
anterioridad.
Medicamentos útiles para el tratamiento de la
xeroftalmía son, entre otros corticoides, vitamina A, pilocarpina,
soluciones de hipromelosa, los geles de carbómero, la ciclosporina,
las gotas lubricantes conteniendo glicerina,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
Carboxilmetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilalcohol, ácido
hialurónico, aceite de castor y aceite mineral.
Medicamentos útiles para el tratamiento de la
sequedad vaginal son, entre otros, los lubricantes de base hídrica,
vitamina E, estrógenos, isoflavonas agliconas, ácido hialurónico,
moduladores selectivos del receptor de estrógenos como el
raloxifeno, etc.
Medicamentos útiles para el tratamiento del
síndrome de boca ardiente son, entre otros, capsaicina,
nystatin
(Mycostatin) o fluconazole (Diflucan), anticonvulsivos como gabapentin (Neurontin), sedantes en la familia de benzodiazepinas como clonazepam (Klonopin), antidepresivos, antiepilepticos y anticonvulsivantes como amitriptilina, carbamazepina, Mexiletina, Lamotrigina, Fenitoina, N-feniletilamitriptilina, Desipramina, Gabapentina, o nortriptilina (Pamelor, Aventyl).
(Mycostatin) o fluconazole (Diflucan), anticonvulsivos como gabapentin (Neurontin), sedantes en la familia de benzodiazepinas como clonazepam (Klonopin), antidepresivos, antiepilepticos y anticonvulsivantes como amitriptilina, carbamazepina, Mexiletina, Lamotrigina, Fenitoina, N-feniletilamitriptilina, Desipramina, Gabapentina, o nortriptilina (Pamelor, Aventyl).
Tal como se usa en el presente documento,
"vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye aditivos, tales
como conservantes, excipientes, cargas, agentes humectantes,
aglutinantes, disgregantes, tampones que pueden estar presentes en
las composiciones de la invención. Tales aditivos pueden ser, por
ejemplo carbonatos de magnesio y calcio, carboximetilcelulosa,
almidones, azúcares, gomas, estearato de magnesio o calcio, agentes
colorantes o aromatizantes. Existe una amplia variedad de aditivos
farmacéuticamente aceptables para las formas de dosificación
farmacéuticas y la selección de aditivos apropiados es una materia
de rutina para los expertos en la técnica de la formulación
farmacéutica.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de una primera composición de la invención para la elaboración de un
médicamente para el tratamiento de una o más de las enfermedades
seleccionadas de xeroftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca
ardiente.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
primera composición de la invención para el tratamiento de una o más
de las enfermedades seleccionadas de xeroftalmía, sequedad vaginal y
síndrome de boca ardiente.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
método para el tratamiento de una o más de las enfermedades
seleccionadas de xeroftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca
ardiente en un sujeto que comprende la administración a dicho sujeto
de una primera composición de la invención.
La administración de la composición de la
invención se puede efectuar por diferentes vías, por ejemplo, por
vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, tópica,
intradérmica, intranasal o intrabronquial, y se puede administrar
local o sistémicamente o directamente al sitio objetivo. Una
revisión de las distintas vías de administración de principio
activos, de los excipientes a utilizar y de sus procedimientos de
fabricación puede encontrarse en el Tratado de Farmacia Galénica, C.
Faullí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993 y en Remington's
Pharmaceutical Sciencies (A.R. Gennaro, Ed.), 20ª edición, Williams
& Wilkins PA, USA (2000).
El régimen de dosificación lo determinará el
médico y los factores clínicos. Como se sabe bien en medicina, las
dosificaciones dependen de muchos factores que incluyen las
características físicas del paciente (edad, tamaño, sexo), la vía de
administración utilizada, la gravedad de la enfermedad, el compuesto
particular empleado y de las propiedades farmacocinéticas del
individuo.
La composición de la invención puede contener
una cantidad de agentes agonistas de TRPM8 que pueden variar dentro
de un amplio intervalo, pero siempre en cantidades terapéuticamente
eficaces.
En la presente invención se entiende por
"cantidad terapéuticamente eficaz" a la cantidad de un agonista
del receptor TRPM8 suficiente para provocar un aumento en el
lagrimeo, la secreción vaginal o la secreción salivar en el
paciente.
Así, la composición de la invención puede
contener una cantidad de agonista del receptor TRPM8 que oscila
entre 0,1 y 2.000 mg, preferiblemente en el rango de 0,5 a 500 mg y,
aún más preferiblemente, entre 1 y 200 mg. Dosis apropiadas de las
composiciones pueden oscilar entre 0,01 y 100 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente entre 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal, más
preferiblemente, entre 0,5 y 20 mg/kg de peso corporal. La
composición se puede administrar un número variable de veces al día,
particularmente de 1 a 4 dosis al día.
Como el experto en la materia entiende, tanto el
agonista de TRPM8 como el fármaco útil para el tratamiento de una o
más de las enfermedades seleccionadas de xeroftalmía, sequedad
vaginal y síndrome de boca ardiente puede estar presente en un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Excipientes o vehículos preferidos para su uso
en la presente invención incluyen azúcares, almidones, celulosas,
gomas y proteínas. En una realización particular, la composición
farmacéutica de la invención se formulará en una forma farmacéutica
de administración sólida (por ejemplo comprimidos, cápsulas,
grageas, gránulos, supositorios, sólidos estériles cristalinos o
amorfos que pueden reconstituirse para proporcionar formas líquidas
etc.), líquida (por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones,
elixires, lociones, ungüentos etc.) o semisólida (geles, pomadas,
cremas y similares). Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser administradas por cualquier ruta, incluyendo, sin ser
limitante, oral, intravenosa, intramuscular, intrarterial,
intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica,
subcutánea, intraperitoneal, intranasal, entérica, tópica,
sublingual o rectal. Una revisión de las distintas formas de
administración de principios activos, de los excipientes a utilizar
y de sus procedimientos de fabricación puede encontrarse en el
Tratado de Farmacia Galénica, C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de
Ediciones, 1993 y en Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R.
Gennaro, Ed.), 20ª edición, Williams & Wilkins PA, USA
(2000).
Como entiende el experto en la materia, la
composición de la invención que comprenden, al menos, un agonista
del receptor TRPM8, estarán formuladas de acuerdo a la vía de
administración que vaya a emplearse. Así, en una realización
particular, la composición de la invención que comprende, al menos,
un agonista del receptor TRPM8, estará formulada de forma adecuada
para su administración por vía oftálmica.
En otra realización particular, la composición
de la invención que comprende, al menos, un agonista del receptor
TRPM8, estará formulada de forma adecuada para su administración por
vía vaginal.
En otra realización particular, la composición
de la invención que comprende, al menos, un agonista del receptor
TRPM8, estará formulada de forma adecuada para su administración por
vía bucal.
En una realización particular, el agonista usado
en el primer uso de la invención es un agonista seleccionado de
WS-5(Etil
3-(p-mentane-3-carboxamido),
CPS369, CPS368, CPS125, Frescolat MGA-2 Isómero,
Coolant Agent 10, (-)-Isopulegol (Coolact P®),
(+)-cis & (-)-trans
p-Mentane-3,8-diol
Ratio \sim 62:38 (Coolact 38D®), (-)-Cubebol,
"Hasegawa's Cooling Compound", "IFF's New GRAS Cooling
Material", Icilina,
5-metil-4-(1-pirrolidinil)-3-[2H]-furanona,
4,5-dimetil-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona,
4-methyl-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona,
N-etil-p-mentane-3-carboxamida,
WS-11 (ácido
2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico
(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-Amida),
WS-12 (ácido
2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico
(4-methoxiphenil)-amida),
WS-14 (ácido
2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico
tert-butilamida), WS-23
(2-isopropil-N-2,3-trimetilbutiramida),
WS-30 (ácido
2-isopropil-5-methil-ciclohexanecarboxílico
ester 2,3-dihidroxi-propilo),
WS-148
(1-(di-sec-butil-fosfinoil)-heptano),
Mentol, Geraniol, Linallol, Eucaliptol,
Hidroxil-citronellal, PMD-38
(p-mentane-3,8-diol),
Anticuerpos agonistas específicos para TRPM8 y variantes
constitutivamente activas de TRPM8, o combinaciones de los
mismos.
En una realización preferida, el agonista usado
en el primer uso de la invención no es mentol o un derivado del
mismo. Así, en una realización preferida el agonista de TRPM8 se
selecciona de icilina, AG3-5, WS-23,
WS-148, hidroxil-citronellal,
5-metil-4-(1-pirrolidinil)-3[2H]-furanona;
4,5-metil-3-(1-pirrolidinil)-2-[5H]-furanona
y
4-methyl-3-(1-pirrolidinil)-2-[5H]-furanona.
En una realización más preferida, el agonista usado en el primer uso
de la invención es un agonista específico para TRPM8 seleccionado
de: compuestos 1 a 4 de la tabla I (WS-5, CPS369,
CPS368, CPS125), compuesto 20 (WS-12, Becka B. 2007,
Cell Calcium 41(3):285-294) anticuerpos
agonista de TRPM8.
En otra realización preferida, el agonista se
selecciona de aquellos que poseen un EC50 menor de 7 (véase tabla 2)
tales como Cooling Agent 10, Frescolat MGA, Frescolat ML,
CPS-369, CPS-113,
WS-23, WS-11, WS-30,
WS-148, WS-3, WS-12
e Icilina.
Como entiende el experto en la materia, en el
caso de que el agonista de TRPM8 sea un anticuerpo o una variante
constitutivamente activa de TRPM8, otra manera de poner en práctica
la presente invención consiste en la administración de un vector que
comprende las secuencias de nucleótidos que codifican dichos
agonistas del receptor TRPM8.
La secuencia de nucleótidos que codifica a
dichos agonistas puede estar clonada precedidas por secuencias
reguladoras de la expresión estando operativamente unidas a estas.
Tal como se utiliza en esta descripción, la expresión
"operativamente unida" significa que las secuencias de
nucleótidos están en el marco de lectura correcto para su expresión
bajo el control de dichas secuencias reguladoras.
Las secuencias reguladoras de utilidad para la
presente invención pueden ser secuencia promotores nucleares o,
alternativamente, secuencias potenciadoras ("enhancer") y/o
otras secuencias reguladoras que aumentan la expresión de la
secuencia heteróloga de ácido nucleico. El promotor puede ser
constitutivo o inducible. Si se desea expresión constante de la
secuencia heteróloga de ácido nucleico, entonces se usa un promotor
constitutivo. Ejemplos de promotores constitutivos bien conocidos
incluyen el promotor temprano inmediato del citomegalovirus (CMV),
promotor del virus del sarcoma de Rous, y similares. Numerosos otros
ejemplos de promotores constitutivos son bien conocidos en la
técnica y se pueden emplear en la práctica de la invención. Si desea
la expresión controlada de la secuencia heteróloga de ácido
nucleico, entonces se debe utilizar un promotor inducible. En un
estado no inducido, el promotor inducible está "silencioso".
Mediante "silencioso" se quiere decir que en ausencia de un
inductor se detecta poca o ninguna expresión de la secuencia
heteróloga de ácido nucleico; en presencia de un inductor, sin
embargo, se produce la expresión de la secuencia heteróloga de ácido
nucleico. Con frecuencia, se puede controlar el nivel de expresión
variando la concentración del inductor. Controlando la expresión,
por ejemplo variando la concentración del inductor de modo que un
promotor inducible se estimula de forma más fuerte o más débil, se
puede afectar la concentración del producto transcrito de la
secuencia heteróloga de ácido nucleico. En el caso en el que la
secuencia heteróloga de ácido nucleico codifica un gen, se puede
controlar la cantidad de proteína que se sintetiza. De esta manera,
es posible variar la concentración del producto terapéutico.
Ejemplos de promotores inducibles bien conocidos son: un promotor de
estrógeno o andrógeno, un promotor de metalotioneína, o un promotor
que responde a ecdisona. Otros ejemplos numerosos son bien conocidos
en la técnica y se pueden utilizar en la práctica de la invención.
Además de los promotores constitutivos e inducibles (que suelen
funcionar en una gran variedad de tipos de células o tejidos), se
pueden utilizar promotores específicos de tejido para alcanzar
expresión de la secuencia heteróloga de ácido nucleico específica en
células o tejidos. Ejemplos bien conocidos de promotores específicos
de tejido incluyen varios promotores específicos de músculo
incluyendo: el promotor de la \alpha-actina
esquelética, el promotor de la actina cardiaca, promotor de la
troponina C esquelética, promotor de la troponina C cardiaca de de
contracción lenta, y el promotor/potenciador de la creatina quinasa.
Existen numerosos promotores específicos de músculo que son bien
conocidos en la técnica y que se pueden emplear en la práctica de la
invención (para una revisión en promotores específicos de músculo
ver Miller et al., (1993) Bioessays 15:
191-196).
En una realización particular, anticuerpo
agonista de TRMP8 es una inmunoglobulina del tipo
IgG-2A.
En otra realización particular, anticuerpo
agonista de TRMP8 es un anticuerpo humanizado.
Así mismo, se contempla la posibilidad es que el
vector contenga un polinucleótido que codifique una variante
constitutivamente activa del receptor TRPM8. De este modo, cuando el
vector se exprese en el organismo receptor, producirá las
correspondientes proteínas que ejercerán el efecto terapéutico
anteriormente comentado para el tratamiento de las enfermedades como
la xeroftalmía, la sequedad vaginal y el síndrome de boca
ardiente.
En el ámbito de la presente invención,
preferentemente el vector utilizado es un vector viral o no viral
adecuado para su empleo en terapia génica; a modo ilustrativo, no
limitativo, dichos vectores pueden ser vectores virales basados en
retrovirus, adenovirus, etc., o en caso de los no virales, los
vectores pueden ser complejos ADN-liposoma,
ADN-polímero,
ADN-polímero-liposoma, etc. [véase
"Nonviral Vectors for Gene Therapy", editado por Huang, Hung y
Wagner, Academic Press (1999)]. Dichos vectores, virales y no
virales, que contienen la secuencia que codifica al agonista de
TRPM8, pueden ser administrados directamente al cuerpo humano o
animal por métodos convencionales. Alternativamente, dichos vectores
pueden ser utilizados para transformar, transfectar o infectar
células, por ejemplo, células de mamíferos, incluido el hombre,
ex vivo, y, posteriormente implantarlas en el cuerpo humano o
animal para obtener el efecto terapéutico deseado. Para su
administración al sujeto, dichas células se formularán en un medio
adecuado que no afecte adversamente a su viabilidad.
El siguiente Ejemplo ilustra la invención y no
debe ser considerado limitativo del alcance de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Para definir funcionalmente la sensibilidad
térmica y la capacidad de codificación de las terminales nerviosas
termosensibles, se registró in vitro la actividad de impulsos
nerviosos (NTI) en la cornea de ratones silvestres (Brock, J. A.,
et al., 1998. J. Physiol 512:211-217). Las
terminaciones nerviosas termorreceptoras se identificaron por su
disparo espontáneo de impulsos nerviosos a 34ºC cuya frecuencia
aumentaba con el enfriamiento y se silenciaba al volver a calentar,
así como por su respuesta a la aplicación de mentol (Figura 1A)
(Schafer, K., et al., 1986. J. Gen. Physiol
88:757-776). El 72% de las terminaciones sensibles
al frío también respondieron a los pulsos de calor (respuesta
paradójica) (Long, R. R. 1977. J. Neurophysiol.
40:489-502). (Figura 1A) y a la capsaicina 100 nM
(el 65%).
La frecuencia espontánea de disparo de las
terminaciones nerviosas sensibles al frío a la temperatura basal
(34ºC) fue de 4.0\pm0.4 impulsos/s (n=55). Las terminales de frío
dispararon espontáneamente, tantos potenciales único como,
ocasionalmente, en ráfagas de dos o más potenciales de acción a
intervalos regulares. Los pulsos de frío desde 34ºC hasta 20ºC
evocaron una descarga de impulsos que aumentaba progresivamente con
la reducción de la temperatura, alcanzando una frecuencia pico y
disminuyendo la frecuencia de disparo o silenciándose más tarde, al
alcanzar los valores de temperatura más bajos (Figuras 1A y 1B). El
curso temporal de la frecuenta media de disparo y del decremento de
temperatura durante las rampas de enfriamiento, registrados en un
total de 55 terminales sensibles al frío, se muestra en la Figura
1B. Los umbrales de temperatura necesarios para evocar un aumento de
la frecuencia de disparo durante las rampas de enfriamiento fueron
menores de 2ºC (valor medio: -1.5\pm0.2ºC, Figura 1C). Alrededor
del 30% de las unidades termosensibles aumentaron significativamente
su frecuencia de disparo con disminuciones de temperatura de 1ºC o
incluso menores. El valor medio de la frecuencia pico durante la
rampa de enfriamiento fue de 37.6\pm1.8 imp/s (n=55).
La sensibilidad térmica de los termorreceptores
de frío corneales, expresada como el cambio en la frecuencia de
disparo por cada grado centígrado de decremento de temperatura
durante una rampa de enfriamiento continuo, varió entre las unidades
registradas. La pendiente media fue 6.3\pm1.0 impulsos/s/ºC (n=55)
(línea roja en la Figura 1D). También se evaluó la capacidad de las
terminales termosensibles para codificar valores sostenidos de
temperatura, realizando para ello escalones de temperatura de
-2.5ºC, entre 34ºC y 24ºC (Figura 1E). La disminución inicial de
temperatura produjo un incremento transitorio de la frecuencia de
disparo, que se adaptaba a continuación a un nuevo valor estable.
Las terminales corneales sensibles al frío codificaron la
temperatura estática en un amplio rango de temperatura. Las
respuesta a las bajas temperaturas se caracterizaron por un aumento
de la frecuencia de disparo; un marcado cambio en el patrón de
disparo, que pasaba a ser en ráfagas en la mayoría de los casos
(Figura 1E; Tabla 1), y una modificación transitoria de la forma de
los potenciales registrados (Brock, J. A., et al., 1998. J.
Physiol 512:211-217). La figura 1F resume los
cambios medios de frecuencia de disparo estáticos y dinámicos de 10
termorreceptores y muestra la notable sensibilidad de estos
receptores sensoriales corneales a pequeños cambios de
temperatura.
El mentol (50 \muM), un activador de las
terminaciones sensoriales aferentes sensibles al frío bien conocido,
(Schafer, K., et al., 1986. J. Gen. Physiol.
88:757-776). aumentó la actividad espontánea en el
98% de las terminaciones estudiadas (Figura 1A) (desde 3.4\pm0.3
imp/s a 18.4\pm1.4 imp/s, n=44; p<0.001, test de pares). El
porcentaje de terminales que presentaban un patrón de disparo en
ráfagas a 34ºC fue casi diez veces más alto durante la perfusión con
mentol (44%) que antes del tratamiento (5%). El mentol sensibilizó
la respuesta de las terminales al enfriamiento: en presencia de
mentol, las rampas de enfriamiento evocaron un mayor aumento de la
frecuencia de disparo, alcanzándose la frecuencia pico a
temperaturas más altas (control: 26.7\pm0.5ºC; mentol:
28.6\pm0.5ºC, n=44; p<0.001, test de pares), y silenciándose
asimismo a temperaturas más altas (control: 23.8\pm0.4ºC; mentol:
25.2\pm0.4ºC, n=44; p<0.05, test de pares). El BCTC es un
potente bloqueante reversible de los canales iónicos TRPM8 in
vitro (Madrid, R. et al. 2006. J Neurosci.
26:12512-12525, Jordt, S. E. et al. 2004.
Nature 427:260-265). Se estudió el efecto de una
concentración saturante de BCTC (10 \muM) en las terminaciones
sensoriales. La actividad espontánea y los incrementos de frecuencia
de disparo evocados por el frío y por el mentol disminuyeron
gradualmente y casi se silenciaron completamente tras la perfusión
con BCTC durante 90 minutos. Estos efectos del BCTC se observaron
también en ratones TRPA1 (-/-). El descenso de la actividad fue
parcialmente reversible tras retirar el BCTC y no se observó en
ausencia de la droga, lo que sugiere que la actividad de las
terminales termosensibles depende fundamentalmente de canales TRPM8.
A diferencia del efecto estimulante del mentol, el agonista
específico TRPA1, alil-isotiocianato (AITC, 100
\muM) (Bandell, M. et al. 2004. Neuron
41:849-857) probado en 28 terminales de frío, no
modificó la actividad espontánea ni la evocada por el enfriamiento
en 24 de ellas. Sólo 4 unidades sensoriales mostraron un aumento
significativo de la frecuencia de disparo durante la perfusión con
AITC a temperatura basal (datos no mostrados), lo que sugiere la
ausencia o la expresión reducida de canales TRPA1 en la mayoría de
las terminales corneales sensibles al frío. En conjunto, estos
resultados apoyan la existencia, previamente sugerida, de un
solapamiento de la expresión de canales TRPM8 y TRPA1 (Story, G. M.
et al. 2003. Cell 112:819-829).
La IKD es una corriente de potasio activada por
voltaje, tipo shaker, que actúa como freno de la excitabilidad en
contra de la activación de las neuronas sensoriales inducida por
decrementos de temperatura, contribuyendo a determinar el umbral
térmico de los termorreceptores sensoriales (Madrid, R., et
al. 2009. J. Neurosci. 29:3120-3131). Se empleó
el bloqueante de la corriente IKD
4-amino-piridina
(4-AP, 100 \muM) para explorar si esta corriente
afectaba la sensibilidad térmica de las terminaciones nerviosas de
frío corneales. En tres de las nueve unidades estudiadas, la
actividad espontánea aumentó significativamente tras la perfusión
con 4-AP, pero no se encontraron cambios paralelos
en el umbral de frío de estas terminales. Por el contrario, la
frecuencia pico durante la respuesta al enfriamiento disminuyó un
39\pm6% en todas las terminales tratadas con 4-AP,
respecto a los valores control (p<0.001, n=9). Globalmente, estos
datos sugieren que el umbral térmico de las terminaciones nerviosas
de frío de la córnea del ratón no está determinado, al menos de
manera significativa, por los canales de potasio tipo shaker Kv1, y
que estas terminales pertenecen a neuronas termorreceptoras de frío
de bajo umbral (Belmonte, C., et al. 2009. Exp Brain Res.
196:13-30).
A continuación, se analizó la presencia,
morfología y densidad de fibras nerviosas que, presumiblemente,
expresan el canal sensible al frío TRPM8 en la córnea de ratón,
utilizando ratones modificados genéticamente para expresar la
proteína verde fluorescente (EYFP) bajo el control de las secuencias
reguladoras del TRMP8 (ratones TRPM8-EYFP) (Figura
2). Las fibras nerviosas presumiblemente positivas para TRPM8 se
distribuían homogéneamente por toda la córnea. Los troncos nerviosos
estromales se extendían por el tercio externo de la córnea (Figura
2A-C). Aproximadamente uno de cada nueve axones
estromales resultó positivo para TRPM8 (Figura 2C). Una vez que las
ramas del plexo nervioso estromal penetraban la lámina de Bowman,
localizada entre el estroma y el epitelio corneal, se ramificaban en
varias fibras nerviosas subbasales (fibras en cinta) que
transcurrían paralelas unas a otras hacia el centro de la córnea,
inmediatamente debajo de las células basales del epitelio (Figura
2D-H). Algunas fibras subbasales positivas para
TRPM8 daban ya terminaciones nerviosas en el propio plexo subbasal
(Figura 2H, punta de flecha). No obstante, la mayoría de ellas daban
colaterales que ascendían hacia las capas más superficiales del
epitelio corneal, acabando como racimos asimétricos (Figura
2I-K). A diferencia de las fibras nerviosas no
fluorescentes, que presumiblemente eran fibras polimodales y
mecano-nociceptoras, los axones positivos para TRPM8
se ramificaban escasamente en el epitelio, para acabar en las capas
epiteliales más superficiales como un reducido número de terminales
en pincel (Figura 2J-L). Tanto las fibras en cinta
subbasales como las terminaciones nerviosas intraepiteliales
mostraron, en todos los casos, una morfología arrosariada (Figura
2H-K). Utilizando tinción por inmunofluorescencia
doble contra la proteína verde fluorescente (GFP) y contra los
neurofilamentos, se determinó que las supuestas fibras
termorreceptoras de frío representaban alrededor del 12% del número
total de fibras subbasales y aproximadamente el 10% de las
terminaciones nerviosas intraepiteliales superficiales (ver sección
de Métodos; Figura 2C, F, K, L).
Se determinó a continuación la contribución de
los canales TRPM8 a la sensibilidad al frío, explorando la descarga
de impulsos nerviosos evocada por el enfriamiento en ratones
mutantes TRPM8(-/-)-EGFP ki (Dhaka, A. et al.
2007. Neuron 54:371-378). Se intentó registrar la
actividad eléctrica de las terminaciones termosensibles al frío en
12 córneas TRPM8(-/-). Sin embargo, en los centenares de intentos de
registro, en los que la totalidad de la superficie corneal fue
explorada repetidamente con la pipeta de registro, sólo se consiguió
registrar actividad espontánea en 14 terminaciones nerviosas (Figura
3A, trazo punteado). En estos casos, la actividad espontánea
registrada fue de baja frecuencia (0.6\pm0.2 imp/s, n=14) y sólo
en una de las terminales TRPM8(-/-) se obtuvo un aumento de la
frecuencia de disparo durante la rampa de enfriamiento, con un
umbral de temperatura de 28.4ºC y una frecuencia pico durante la
rampa de 3 imp/s obtenida a 24.7ºC. El mentol es un potente
activador de los canales TRPM8 (McKemy, D. D., et al. 2002.
Nature 416:52-58). La perfusión con mentol 50 \muM
no indujo ningún aumento de la frecuencia de disparo, ni a la
temperatura basal de 34ºC ni durante las rampas de enfriamiento
(n=6) (Figura 3A, trazo puntuado). Este resultado es coherente con
la existencia de una dependencia entre la actividad espontánea y a
evocada por el frío, y la expresión del TRPM8 en en las terminales
sensibles al frío. La capsaicina (100 nM), probada en 6 de las
unidades activas registradas en córneas TRPM8(-/-), evocó el disparo
de unos pocos impulsos en dos terminales (5 y 8 impulsos,
respectivamente), y una vigorosa descarga con una duración de más de
30 s en otra de ellas.
En contraste con la gran inhibición de la
actividad espontánea y evocada por frío, observada en los ratones
TRPM8(-/-), las terminaciones nerviosas corneales de los ratones
TRPA1(-/-) (Kwan, K. Y. et al. 2006. Neuron.
50:277-289) mostraron una frecuencia de disparo y
una respuesta al frío similar a las de los ratones silvestres
(Figura 3B). Estos resultados confirman que los canales TRPA1 no son
determinantes moleculares críticos para la sensibilidad al
enfriamiento de las terminaciones nerviosas corneales sensibles al
frío. Los resultados son coherentes asimismo con resultados previos
de nuestro grupo, obtenidos en neuronas sensoriales del trigémino en
cultivo Madrid, R., et al. (J. Neurosci., 2009,
29:3120-3131). Para excluir la posibilidad de que
las terminaciones nerviosas termosensibles estuvieran ausentes en
las córneas de los ratones TRPM8(-/-), o presentaran una morfología
alterada, éstas se tiñeron con anticuerpos anti-GFP,
a fin de visualizar la morfología de las fibras nerviosas que
expresaban los canales TRPM8 truncados (Dhaka, A., et al.
2008. J. Neurosci. 28:566-575. La distribución de
las fibras teñidas en diferentes regiones de la circunferencia
corneal fue variable de un animal TRPM8(-/-) a otro. No obstante, la
morfología general de las fibras en cinta
sub-basales y los racimos de terminaciones nerviosas
intraepiteliales fue en todos los casos similar a las de las fibras
de los ratones TRPM8-EYFP. Además, no se encontraron
diferencias significativas en la densidad total de terminaciones
nerviosas, lo que excluye la posibilidad de que la ausencia de
actividad y de respuesta a frío observada en los experimentos de
electrofisiología se debiera a que la pipeta de registro no
alcanzaba las terminaciones.
Adicionalmente se exploró la actividad evocada
por el frío en córneas de ratones TRMP8(+/-), en los que
presumiblemente la respuesta al enfriamiento debería estar reducida
debido a una menor expresión de canales TRPM8.30 En estos animales,
el 30% de las terminales presentaban actividad espontánea pero
carecían de respuesta al frío y al mentol, a diferencia de los
animales silvestres, en los que era excepcional (7%) encontrar
unidades sin sensibilidad al frío que presentaran actividad
espontánea. Entre las terminaciones nerviosas activas, la actividad
espontánea media a 34ºC fue significativamente más baja que en los
animales TRPM8(+/+) (2.2\pm0.4 imp/s vs. 4.4\pm0.9 imp/s; n=11;
p=0.025, test de Mann-Whitney), mientras que el
umbral de temperatura medido durante las rampas de frío esto es, la
temperatura necesaria para evocar un aumento de la frecuencia de
disparo, se estableció en temperaturas de valores más bajos
(30.6\pm0.5ºC vs. 32.7\pm0.4ºC; p=0.004, test de
Mann-Whitney), y la frecuencia pico durante en
enfriamiento fue asimismo significativamente más baja en las corneas
de ratones TRMP8(+/-) que en las de ratones silvestres (19.4\pm3.4
imp/s vs. 33.8\pm3.5 imp/s; p=0.008, t de Student) (Figura 3A,
trazo continuo). En los ratones TRMP8(+/-), el mentol (50 \muM)
aumentó la frecuencia de disparo a temperatura basal, el umbral de
frío y la frecuencia pico, aunque significativamente menos que en
los animales TRMP8(+/+) (Figura 3A, trazo continuo).
A continuación, se planteó que si la producción
lagrimal está asociada a la actividad neural de las fibras
termorreceptoras de frío, el flujo basal de lágrimas debe estar
disminuido en los animales TRPM8(-/-), en los que la actividad
espontánea está prácticamente ausente. La figura 4A muestra que ese
es el caso. El volumen del fluido lagrimal, expresado como la
longitud de hilo impregnado con rojo fenol que cambia de color al
humedecerse con las lágrimas durante un período de 2 minutos, medido
en los ratones TRPM8(-/-) en condiciones basales (1.5\pm0.2 mm,
n=23) fue significativamente más bajo que el medido en ratones
silvestres (3.7\pm0.4 mm, n=35; p<0.001). Por el contrario, la
lagrimación basal de los ratones TRPA1(-/-) no fue
significativamente diferente de la media en animales silvestres
(Figura 4A, columnas negras). Por otra parte, la aplicación tópica
de capsaicina (1 \muM) y AITC (500 \muM), dos agentes que
activan los canales TRPV1 y TRPA1 en los nociceptores polimodales,
aumentaron significativamente el flujo lagrimal tanto en ojos de
ratones TRPM8(-/-) como silvestres, mientras que el vehículos de
ambas drogas no tuvo ningún efecto significativo (Figura 4B).
A continuación se trató de confirmar si la
relación entre la temperatura corneal y la tasa basal de lagrimación
estaba también presente en el ser humano, para lo que se midió la
tasa de lagrimación en 11 voluntarios jóvenes (28.9\pm1.8 años)
expuestos durante 10 minutos, en sesiones distintas, a temperaturas
ambientes de 18ºC, 25ºC y 43ºC con una humedad constante del 32%. La
exposición a esas temperaturas llevó la temperatura de la superficie
corneal a unos valores de 32.4\pm0.4ºC, 34.2\pm0.1ºC y
36.0\pm0.2ºC, respectivamente. Los valores de temperatura medidos
en la superficie corneal fueron significativamente diferentes entre
sí (p<0.001, ANOVA para medidas repetidas). Por el contrario,
sólo con la temperatura ambiente de 43ºC se redujo
significativamente la tasa de lagrimación (17.1\pm1.4 mm, frente a
22.8+1.2 mm a 25ºC ó 23.2\pm2.3 mm a 18ºC; p=0.006) (Figura 4C).
Cuando los sujetos se expusieron a 43ºC (temperatura corneal
36.0\pm0.1ºC) con una humedad ambiental del 62.5%, la reducción de
la tasa de lagrimación fue la misma (17.6\pm2.4 mm) que en con la
humedad del 32%. Estos experimentos se remedaron en ratones
silvestres y TRPM8(-/-) anestesiados, ubicándolos en las mismas
condiciones ambientales empleadas en los experimentos con humanos,
esto es, exponiéndolos a temperaturas ambientales altas y neutras en
condiciones de humedad ambiental constante. En los ratones
silvestres, cuando la temperatura corneal subía hasta 36.4\pm0.2ºC
(n=11), la lagrimación disminuía hasta 1.8\pm0.4 mm (Figura 4A),
mientras que en un ambiente con temperatura neutra, la temperatura
corneal era de 27.2\pm0.1 (n=6) y la tasa de lagrimación era de
4.6\pm0.8 mm (p=0.017, test de Mann-Whitney). Por
el contrario, en los ratones TRPM8(-/-) expuestos a condiciones
similares, la tasa de flujo lagrimal no se modificaron
significativamente al variar la temperatura de la superficie corneal
(Figura 4A).
Claims (10)
1. Uso de un agonista de TRPM8 o de
combinaciones de los mismos para la elaboración de un medicamento
para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada
de xeroftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca ardiente.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicha enfermedad es la xeroftalmía.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que
dicho agonista aumenta la estimulación de la secreción lagrimal por
parte de las fibras sensibles al frío por medio de la activación de
TRPM8.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3 en donde el agonista de TRPM8 se selecciona de los agonistas
descritos en la Tabla 1.
5. Uso según la reivindicación 4 en el que dicho
agonistas de TRPM8 se selecciona del grupo formado por
WS-5(Etil
3-(p-mentane-3-carboxamido),
CPS369, CPS368, CPS125, Frescolat MGA-2 Isómero,
Coolant Agent 10, (-)-Isopulegol (Coolact P®),
(+)-cis & (-)-trans
p-Mentane-3,8-diol
Ratio \sim 62:38 (Coolact 38D®),
(-)-Cubebol,
"Hasegawa's Cooling Compound", "IFF's New GRAS Cooling Material", Icilina, 5-metil-4-(1-pirrolidinil)-3-[2H]-furanona, 4,5-dimetil-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona, 4-methyl-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona, N-etil-p-mentane-3-carboxamida, WS-11 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-Amida), WS-12 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (4-methoxiphenil)-amida), WS-14 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico tert-butilamida), WS-23 (2-isopropil-N-2,3-trimetilbutiramida), WS-30 (ácido 2-isopropil-5-methil-ciclohexanecarboxílico ester 2,3-dihidroxi-propilo), WS-148 (1-(di-sec-butil-fosfinoil)-heptano), Mentol, Geraniol, Linallol, Eucaliptol, Hidroxil-citronellal, PMD-38 (p-mentane-3,8-diol), Anticuerpos agonistas específicos para TRPM8 y variantes constitutivamente activas de TRPM8.
"Hasegawa's Cooling Compound", "IFF's New GRAS Cooling Material", Icilina, 5-metil-4-(1-pirrolidinil)-3-[2H]-furanona, 4,5-dimetil-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona, 4-methyl-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona, N-etil-p-mentane-3-carboxamida, WS-11 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-Amida), WS-12 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico (4-methoxiphenil)-amida), WS-14 (ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico tert-butilamida), WS-23 (2-isopropil-N-2,3-trimetilbutiramida), WS-30 (ácido 2-isopropil-5-methil-ciclohexanecarboxílico ester 2,3-dihidroxi-propilo), WS-148 (1-(di-sec-butil-fosfinoil)-heptano), Mentol, Geraniol, Linallol, Eucaliptol, Hidroxil-citronellal, PMD-38 (p-mentane-3,8-diol), Anticuerpos agonistas específicos para TRPM8 y variantes constitutivamente activas de TRPM8.
6. Composición que comprende al menos un
agonista de TRPM8 y al menos un fármaco útil para el tratamiento de
una o más de las enfermedades seleccionadas de xeroftalmía, sequedad
vaginal y síndrome de boca ardiente, y, si se desea, un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. Composición según la reivindicación 6 en
donde el agonista de TRPM8 se selecciona de los agonistas de TRPM8
mostrados en la Tabla 1.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 6 ó 7 en el que el agonista de TRPM8 se selecciona
de los agonistas de TRPM8 específicos y/o de los agonistas de TRPM8,
en donde dicho agonista es distinto al mentol o a un derivado del
mismo.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, en el que dicho agonista de TRPM8 se
selecciona del grupo formado por WS-5(Etil
3-(p-mentane-3-carboxamido),
CPS369, CPS368, CPS125, Frescolat MGA-2 Isómero,
Coolant Agent 10, (-)-Isopulegol (Coolact P®),
(+)-cis & (-)-trans
p-Mentane-3,8-diol
Ratio \sim 62:38 (Coolact 38D®), (-)-Cubebol,
"Hasegawa's Cooling Compound", "IFF's New GRAS Cooling
Material", Icilina,
5-metil-4-(1-pirrolidinil)-3-[2H]-furanona,
4,5-dimetil-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona,
4-methyl-3-(1-pirrolidinil)-2[5H]-furanona,
N-etil-p-mentane-3-carboxamida,
WS-11 (ácido
2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico
(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-Amida),
WS-12 (ácido
2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico
(4-methoxiphenil)-amida),
WS-14 (ácido
2-isopropil-5-metil-ciclohexanecarboxílico
tert-butilamida), WS-23
(2-isopropil-N-2,3-trimetilbutiramida),
WS-30 (ácido
2-isopropil-5-methil-ciclohexanecarboxílico
ester 2,3-dihidroxi-propilo),
WS-148
(1-(di-sec-butil-fosfinoil)-heptano),
Mentol, Geraniol, Linallol, Eucaliptol,
Hidroxil-citronellal, PMD-38
(p-mentane-3,8-diol),
Anticuerpos agonistas específicos para TRPM8 y variantes
constitutivamente activas de TRPM8.
10. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 9 para la elaboración de un medicamento
para el tratamiento de una o más de las enfermedades seleccionadas
de xeroftalmía, sequedad vaginal y síndrome de boca ardiente.
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