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WO2011054993A1 - Péptidos para el tratamiento de la hipertensión ocular y/o el glaucoma - Google Patents

Péptidos para el tratamiento de la hipertensión ocular y/o el glaucoma Download PDF

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WO2011054993A1
WO2011054993A1 PCT/ES2010/070710 ES2010070710W WO2011054993A1 WO 2011054993 A1 WO2011054993 A1 WO 2011054993A1 ES 2010070710 W ES2010070710 W ES 2010070710W WO 2011054993 A1 WO2011054993 A1 WO 2011054993A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
peptide
peptide compound
amino acid
ala
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES2010/070710
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Miguel MORALES FUCIÑOS
Xavier Gasull Casanova
Ángel ACEBES VINDEL
Alberto FERRÚS GAMERO
Jesús PINTOR JUST
Francesc Rabanal Anglada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad Complutense de Madrid
Universitat de Barcelona UB
Fundacion Rioja Salud
Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
Original Assignee
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad Complutense de Madrid
Universitat de Barcelona UB
Fundacion Rioja Salud
Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC, Universidad Complutense de Madrid, Universitat de Barcelona UB, Fundacion Rioja Salud, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer filed Critical Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Publication of WO2011054993A1 publication Critical patent/WO2011054993A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention is generally framed in the field of medicine and specifically in the field of ophthalmology.
  • the invention relates to compounds for the treatment of glaucoma and / or ocular hypertension.
  • IOP intraocular pressure
  • glaucoma Although the causes of glaucoma are not fully known, its symptoms, in most cases, include an elevated IOP that can be caused by overproduction or by an inappropriate elimination of aqueous humor.
  • the elevation of the IOP is associated with clinical manifestations characteristic of glaucomatous optic neuropathy.
  • Optic nerve dysfunction could be the result of changes in pressure at the level of the structure of the optic nerve head and / or a low blood supply in the head of the optic nerve and in the retina.
  • the absence of treatment or inadequate treatment of glaucoma can lead to significant loss of vision or total blindness.
  • various drugs are useful for the treatment of glaucoma. These include: miotics (e.g.
  • pilocarpine pilocarpine, carbacol, and acetylcholinesterase inhibitors
  • sympathomimetics eg epinephrine, dipivalylepinephrine and apraclonidine
  • beta-blockers eg betaxolol, levobunolol and timolol
  • carbonic anhydrase inhibitors eg dorzolamide hydrochloride, acetazolamide,
  • sympathomimetics decrease IOP by increasing evacuation flow of aqueous humor
  • beta-blockers and carbonic anhydrase inhibitors decrease IOP by reducing the formation of aqueous humor.
  • the four types of drugs have potentially serious side effects. Miotics such as pilocarpine can cause blurred vision and other side effects in vision, which leads to a sick person's discomfort or abandonment of treatment.
  • Carbonic anhydrase inhibitors can also have important effects.
  • At least one beta-blocker timolol
  • timolol has frequently been associated with important pulmonary side effects that are attributed to its effect on beta-2 receptors present in lung tissue.
  • prostaglandin analogues have proven useful in the treatment of glaucoma topically. These compounds decrease IOP by increasing the flow of evacuation of aqueous humor through the uveoscleral route.
  • the inventors provide a new approach for the treatment of glaucoma and ocular hypertension that involves the use of peptide compounds, or their pharmaceutically acceptable salts, selected from the group consisting of: (i) a peptide with the amino acid sequence of formula (I ):
  • X it is none, one or more amino acid residues spacers, and pTyr is a phosphorylated tyrosine; (ii) a variant of the peptide of formula (I) that has substitution, elimination and / or addition of amino acid residues along the amino acid sequence, and / or that has another addition of 1 to 10 amino acid residues in the N and / or C terminal ends of the sequence; and (iii) a peptide derivative of formula (I) having chemical modifications in amino acid residues.
  • the peptide compounds have at least 80% sequence identity with the peptide of SEQ ID NO: 1, and have the ability to activate phosphatidylinositol-3-kinase
  • the peptide compounds of the invention show important differences with commercial drugs normally used in the treatment of ocular hypertension.
  • the peptide with sequence SEQ ID NO: 1 has greater effects than any of the commercial drugs tested: IOP reduction of 49% versus 35.3% obtained with timolol
  • the application of this peptide implies a maximum reduction of the IOP greater and of lasting effect.
  • the peptide compounds of the invention do not act by stimulating a receptor (unlike carbacol), or activating a tyrosine kinase receptor (as opposed to platelet-derived growth factor or PDGF), or antagonizing a receptor (a unlike timolol), nor inhibiting an enzyme (unlike dorzolamide).
  • the peptide compounds of the invention act through the activation of Pi3K, recruiting the Pi3K complex to the membrane and inducing its activation. This represents a new pharmacological target not previously described for the control of ocular hypertension.
  • the present invention relates to peptide compounds with the amino acid sequence of formula (I), as well as variants or derivatives of said peptide.
  • the amino acids can be substituted by other amino acids selected from natural amino acids or from unnatural / modified amino acids.
  • the amino acid substitution may be conservative (i.e. substituted by other residues with similar physicochemical properties) or non-conservative (i.e. substituted by other residues with different physicochemical properties) but without implying a substantial alteration of the primary structure.
  • the peptide may have another addition of between 1 and 10 amino acid residues added at the N and / or C terminal ends of the sequence.
  • substitutions, deletions or additions are selected so that no affect peptide activity.
  • Particularly suitable are those amidated, acetylated, sulfated, phenylated, alkylated phosphorylated, glycosed, oxidized or modified with polyethylene glycol.
  • the modifications are selected so as not to affect the activity of the peptide.
  • Preferred modifications for the peptide of formula (I) are the amidation of the C-terminal end to prevent degradation thereof; the replacement of aspartic acid and glycine (positions 14 and 15 of formula (I)) to avoid spontaneous hydrolysis; and the substitution of methionine (formula (II)) with norleucine (formula (III)) to avoid spontaneous oxidation of methionine.
  • the peptide compound has one or both Met substituted by norleucine (Nle).
  • Derivatives and variants of the peptide of formula (I) have at least 80% identity in sequence with the peptide of SEQ ID NO: 1, and have the ability to activate Pi3K. This activity is preferably established in an assay where phosphorylation levels of Akt are measured. Akt or PKB (protein kinase B) is an effector of Pi3K found further down in the signaling cascade. In the description of particular embodiments a suitable test is described. The basal levels of phosphorylated Akt (p-Akt) are very low, so the activation of Akt and, consequently, the Pi3K activation means an increase of this basal level. The activation percentage was calculated as the p-Akt level after treatment. compared to the level of p-Akt under control conditions.
  • pTyr (formula (IV)) has been replaced by a birradical selected from the group consisting of 4-sulfophenylalanine (formula (V)), 4-carboxy-L-phenylalanine (formula (VI)) , N- (oxalyl) -4-aminophenylalanine (formula (VII)), N- (sulfo) -4-aminophenylalanine (formula (VIII)), 4- (sulfomethyl) -phenylalanine (formula (IX)), N- ( 2-sulfoethyl) -L- asparagine (formula (X)), N- (sulfomethyl) -L-asparagine, 4- (phosphon
  • the formulas indicate the anionic form of the amino acid residue.
  • the peptide compound has the amino acid sequence of formula (I) where (X) is none, one or more spacer amino acid residues, and pTyr is a phosphorylated tyrosine.
  • (X) is a glycine residue. More particularly, the peptide compound has the sequence SEQ ID NO: 1.
  • the peptide compound has an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 2-22.
  • the peptide compounds of the invention can be synthesized by any method analogous to those detailed herein, including, but not limited to, solid phase synthesis, liquid phase synthesis, protein expression by transformed cells, excision of a synthetic or semi-synthetic polypeptide, or a combination of these methods.
  • the amino acids that make up the sequence may have an L or D configuration. Those with a D configuration are more expensive, but more resistant to degradation by proteases.
  • Peptide compounds according to the present invention in the form of pharmaceutically and / or biologically acceptable salts such as sodium, potassium, calcium, magnesium salt or acid addition salts, can also be obtained by methods analogous to those described herein.
  • these latter salts include salts of inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid) and organic acids (eg acetic acid, propionic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid and acid
  • Another aspect of the invention relates to the peptide compounds of the invention for use in medicine.
  • Another aspect of the invention relates to the use of the peptide compounds of the invention for the manufacture of a medicament for reducing intraocular pressure. They can also be used for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of ocular hypertension and / or glaucoma.
  • This aspect can also be expressed as referring to a method for the treatment and / or prevention of glaucoma and / or ocular hypertension in a mammal, including a human, where an effective amount of the peptide compound of the invention is administered to the affected eye. of said mammal or human.
  • the peptide compound of the invention could additionally be combined or linked to other sequences such as histidine sequences to allow purification of the peptide, or to antigenic sequences such as hematoglutinin, T7 or myc, to recognize the peptide compound.
  • compositions comprising a therapeutically effective amount of the peptide compound of the invention, together with sufficient amounts of excipients.
  • the excipients Pharmaceutically acceptable are appropriate for topical ophthalmic administration, that is, suitable for use in contact with eye tissues without inducing toxicity, irritation, incompatibility, instability, allergic response or the like.
  • the amount of peptide compound of the invention to be administered can be determined without too much experimentation by a person skilled in the art. Due to the direct transduction of the peptide compound after its corneal application, the effective amount necessary to have a therapeutic effect is less than with other antiglaucomatous drugs. In general, amounts between 0.1 and 1 ⁇ g ml, and preferably 0.5 ⁇ g ml, are used for topical administration.
  • compositions can be prepared in different dosage forms suitable for topical ophthalmic application, including solutions, suspensions, emulsions, gels, creams, ointments and sprays.
  • the peptide compound may be administered through other forms, such as direct injection into the anterior chamber of the eye, or by any type of slow-release system.
  • compositions of the present invention may comprise
  • compositions of the invention may comprise various ingredients as preservatives.
  • compositions may comprise the peptide compound as a single agent for the treatment of ocular hypertension and glaucoma, or combinations of several of these compounds, or combinations with other therapeutic agents.
  • FIG. 1 shows the effect on IOP after a single application of a 10 ⁇ drop of the peptide of SEQ ID NO: 1, at a concentration of 0.5 Mg / ⁇ .
  • t (h) means time in hours
  • pep means peptide
  • with means saline control.
  • FIG. 1 refers to the "Single application” section of the description of particular embodiments.
  • FIG. 2 shows the effect on IOP after applying 10 ng of platelet-derived growth factor (PDGF) in a final volume of 10 ⁇ .
  • IOP is represented as% of the control, "t (h)” means time in hours; “go” means vehicle.
  • FIG. 2 refers to the "Comparison of the Peptide with PDGF” section of the description of particular embodiments.
  • FIG. 3 shows a graph of IOP levels during a five-day treatment with the peptide of SEQ ID NO: 1.
  • the arrows indicate the time of the different applications, "t (h)” means time in hours; “pep” means peptide.
  • FIG. 3 refers to the "Chronic application” section of the
  • FIG. 4 shows the increase in p-Akt levels induced by the peptide of SEQ ID NO: 1.
  • the ability of the peptide to activate the Pi3K-Akt-GSK3 signaling pathway was quantified by measuring p-Akt levels in the Ser-473 position using a SH-SY5Y human glioma cell line. The cells were fasted in serum for 16 hours before the peptide was added. Quantification shows that p-Akt levels increased to a maximum after 60-120 minutes and remained constant during the time interval examined (6 hours), "t (min)" means time in minutes.
  • FIG. 4 refers to the "Quantification of Pi3K activity by Western Blot" section of the description of particular embodiments.
  • FIG. 4 refers to the "Quantification of Pi3K activity by Western Blot" section of the description of particular embodiments.
  • IOP network in mm Hg
  • the peptide with sequence: Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-GIn-Ala-Arg-Ala Gly-Ser-Asp-Gly-Gly-pTyr-Met-Asp-Met-Ser (SEQ ID NO: 1) will be called next "The Peptide". It was obtained by solid phase peptide synthesis. The Peptide was formulated in isotonic saline solution and used at a
  • the Peptide was applied unilaterally to the cornea at a fixed volume of 10 ⁇ .
  • the contralateral eye received the same volume of control solution (0.9% NaCI, vehicle). Since tonometry can cause some discomfort in rabbits, the corneas were anesthetized by applying 10 ⁇ of a 1: 10 (v: v) solution of oxybuprocaine / tetracaine (4 mg and 1 mg respectively, from Alcon Cus ⁇ , Barcelona, Spain) .
  • the ⁇ was measured once every 30 minutes during the first hour and then once every hour.
  • the instillation time was considered time 0.
  • the Peptide mimics the intracellular domain of the activated form of the PDGF receptor, theoretically, it should produce results similar to those of the PDGF application. For this purpose, changes in IOP levels were studied after a 10 ng corneal application of PDGF (in a final volume of 10 ⁇ ).
  • the application of PDGF only decreased IOP levels up to 20%, and the reduction only lasted 3-4 hours.
  • the peptide of the invention has a better range of effects, reduction of the maximum IOP and more lasting effects than those obtained after the application of PDGF. Chronic application
  • the Peptide's ability to activate Pi3K was monitored by measuring phosphorylation levels of the Akt protein, an effector of Pi3K.
  • Cultures of the human glioma cell line (SH-SY5Y) were treated in serum fasting, with a concentration of 50 g / ml of the Peptide.
  • P-Akt levels were quantified at 10, 30, 120, 180 and 360 minutes after application of the peptide.
  • the cells were grown in 12 mm diameter plates and washed twice with PBS (4 ° C). They were scraped and lysed with 300 ⁇ of lysis buffer solution containing: 62.5 mM Tris HCI, pH 6.8, 2% SDS, 10% glycerol, 100 mM DTT and 0.01% bromophenol.
  • the objective of the study was to evaluate the reduction of IOP in an animal model of induced glaucoma.
  • the selected model was the cauterization of three episcleral veins that causes an extension of cell death equivalent to human glaucoma.
  • dexamethasone No surgery was applied to the right eyes (RE), which were used as a control.
  • IOP measurements were performed with a Tonopen ® XL contact tonometer at baseline (pretreatment) and at the times indicated after instillation of the compound.
  • the rats were kept awake (not anesthetized) and a single drop of local anesthetic was applied to the eye before measurement.
  • the person responsible for taking the measures was always the same person to avoid possible modifications in the measurement methodology and to avoid the stress of the rat.
  • the measurements were always taken at the same time of day. The first measure began at 9 am and the second after treatment began at 1 pm. The measurements were taken in the same order of the rats to keep the times between measurements.
  • Treatment methodology the LOPs of LE and RE were measured at 9 a.m. Immediately afterwards, a 10 ⁇ drop of saline solution was instilled in the ER and 10 ⁇ of the Peptide in the LE: Four hours after instillation, all rats for both eyes were measured in the same order. The next day, the LOPs were measured at 9 a.m. before applying the new drop to the rat. These measures, 24 hours after the first drops, serve to know if the effect of the treatment is maintained in the long term (24 hours). The treatment was applied for five consecutive days.
  • FIG. 5 shows that the application of the Peptide induced a significant reduction in IOP 4 hours after the instillation of the Peptide. The reduction in the level of IOP remained significantly below the control value during all the days studied.

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Abstract

Compuestos peptídicos con Ia secuencia aminoacídica de fórmula (I): Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-(X)-Ser-Asp-Gly-Gly-pTyr-Met- Asp-Met-Ser (I) donde (X) es ninguno, uno o más residuos de aminoácido espaciadores, y pTyr es una tirosina fosforilada, y variantes y derivados de los mismos, son útiles en medicina para reducir la presión intraocular. Los péptidos o las composiciones farmacéuticas que lo comprenden son útiles para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión ocular y/o el glaucoma.

Description

Péptidos para el tratamiento de la hipertensión ocular y/o el glaucoma
La presente invención se enmarca de manera general en el campo de la medicina y específicamente en el campo de la oftalmología. En particular, la invención se refiere a compuestos para el tratamiento del glaucoma y/o la hipertensión ocular.
ESTADO DE LA TÉCNICA El glaucoma se caracteriza por producir una lesión en la cabeza del nervio óptico acompañada por una disminución en el campo visual normal. Una presión intraocular (en adelante IOP) elevada constituye un factor de riesgo para la pérdida de campo visual glaucomatosa. Alrededor de 67 millones de personas en el mundo tienen glaucoma, y entre 5 y 8 millones de ellas son ciegas. Según algunas estimaciones, unos 100 millones más de personas tienen IOP elevada y estarían en riesgo de padecer importantes problemas en la visión.
Aunque las causas del glaucoma no se conocen completamente, sus síntomas, en la mayoría de los casos, incluyen una IOP elevada que puede ser causada por sobreproducción o por una eliminación inadecuada del humor acuoso. La elevación de la IOP se asocia con manifestaciones clínicas características de la neuropatía óptica glaucomatosa. La disfunción del nervio óptico podría ser el resultado de los cambios producidos en la presión a nivel de la estructura de la cabeza del nervio óptico y/o de un bajo aporte sanguíneo en la cabeza del nervio óptico y en la retina. La ausencia de tratamiento o un tratamiento inadecuado del glaucoma pueden llevar a una pérdida significativa de visión o a ceguera total. En los casos en los que la cirugía no está aconsejada, diversos fármacos son útiles para el tratamiento del glaucoma. Estos incluyen: mióticos (p.ej.
pilocarpina, carbacol, e inhibidores de la acetilcolinesterasa);
simpaticomiméticos (p.ej. epinefrina, dipivalilepinefrina y apraclonidina); beta- bloqueantes (p.ej. betaxolol, levobunolol y timolol); e inhibidores de la anhidrasa carbónica (p.ej. dorzolamida cloridrato, acetazolamida,
metazolamida y etoxzolamida). Se acepta que los mióticos y
simpaticomiméticos disminuyen la IOP incrementando el flujo de evacuación del humor acuoso, mientras que los beta-bloqueantes y los inhibidores de la anhidrasa carbónica disminuyen la IOP al reducir la formación de humor acuoso. Los cuatro tipos de fármacos presentan potencialmente serios efectos secundarios. Los mióticos como la pilocarpina pueden producir visión borrosa y otros efectos secundarios en la visión, lo cual conduce a un malestar del enfermo o al abandono del tratamiento. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden producir también importantes efectos
secundarios que afectan al bienestar del paciente y/o al abandono del tratamiento. Además, al menos un beta-bloqueante, el timolol, se ha asociado con frecuencia a importantes efectos secundarios pulmonares que se atribuyen a su efecto en los receptores beta-2 presentes en el tejido pulmonar. Recientemente, los análogos de prostaglandina se han mostrado útiles en el tratamiento del glaucoma por vía tópica. Estos compuestos disminuyen la IOP al incrementar el flujo de evacuación del humor acuoso por la vía uveoescleral.
En consecuencia, existe una continua necesidad de terapias alternativas para controlar la IOP elevada asociada al glaucoma, intentando disminuir los efectos adversos de las terapias actuales.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores proporcionan una nueva aproximación para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular que implica el uso de compuestos peptídicos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionados del grupo que consiste en: (i) un péptido con la secuencia de aminoácidos de fórmula (I):
Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-(X)-Ser-Asp-Gly-Gly-pTyr-Met- Asp-Met-Ser (I) donde (X) es ninguno, uno o más residuos de aminoácido espaciadores, y pTyr es una tirosina fosforilada; (ii) una variante del péptido de fórmula (I) que tiene sustitución, eliminación y/o adición de residuos de aminoácido a lo largo de la secuencia de aminoácidos, y/o que tiene otra adición de 1 a 10 residuos de aminoácido en los extremos N y/o C terminal de la secuencia; y (iii) un derivado del péptido de fórmula (I) que tiene modificaciones químicas en los residuos de aminoácido. Los compuestos peptídicos tienen como mínimo un 80% de identidad de secuencia con el péptido de SEQ ID NO: 1 , y tienen la capacidad de activar la fosfatidilinositol-3-kinasa
("phosphatidylinositol-3-kinase", Pi3K).
Los compuestos peptídicos de la invención muestran importantes diferencias con los fármacos comerciales utilizados normalmente en el tratamiento de la hipertensión ocular. El péptido con secuencia SEQ ID NO: 1 presenta mayores efectos que cualquiera de los fármacos comerciales probados: reducción de la IOP de un 49% versus un 35.3% obtenida con timolol
(Timoftol®). La aplicación de este péptido implica una reducción máxima de la IOP mayor y de efecto duradero. Los compuestos peptídicos de la invención no actúan estimulando un receptor (a diferencia del carbacol), ni activando un receptor tirosina kinasa (a diferencia del factor de crecimiento derivado de plaquetas o platelet-derived growth factor, PDGF), ni antagonizando un receptor (a diferencia del timolol), ni tampoco inhibiendo una enzima (a diferencia de la dorzolamida). Por el contrario, los compuestos peptídicos de la invención actúan a través de la activación de Pi3K, reclutando el complejo Pi3K hacia la membrana e induciendo su activación. Esto representa una nueva diana farmacológica no descrita previamente para el control de la hipertensión ocular.
De esta manera, la presente invención se refiere a compuestos peptídicos con la secuencia de aminoácidos de fórmula (I), así como variantes o derivados de dicho péptido.
Son parte de la presente invención, variantes del péptido de fórmula (I), sujeto a sustitución, adición y/o eliminación de aminoácidos. Los aminoácidos pueden ser sustituidos por otros aminoácidos seleccionados de los aminoácidos naturales o de aminoácidos no naturales / modificados. La sustitución de aminoácidos puede ser conservativa (i.e. sustituidos por otros residuos con propiedades fisicoquímicas similares) o no-conservativa (i.e. sustituidos por otros residuos con diferentes propiedades fisicoquímicas) pero sin implicar una alteración sustancial de la estructura primaria. El péptido puede tener otra adición de entre 1 y 10 residuos de aminoácido añadidos en los extremos N y/o C terminal de la secuencia. Las
sustituciones, eliminaciones o adiciones se seleccionan de manera que no afecten a la actividad del péptido.
También son adecuados para el tratamiento ocular descrito de acuerdo con la invención, los derivados del péptido de fórmula (I) que tienen
modificaciones químicas en los residuos de aminoácido. Derivados
particularmente adecuados son aquéllos amidados, acetilados, sulfatados, fenilados, alquilados fosoforilados, glicosidados, oxidados o modificados con polietilenglicol. Las modificaciones se seleccionan de manera que no afecten a la actividad del péptido.
Modificaciones preferidas para el péptido de fórmula (I) son la amidación del extremo C-terminal para prevenir la degradación del mismo; la sustitución del ácido aspártico y la glicina (posiciones 14 y 15 de la fórmula (I)) para evitar la hidrólisis espontánea; y la sustitución de la metionina (fórmula (II)) por norleucina (fórmula (III)) para evitar la oxidación espontánea de la metionina. Así, en una realización particular de la invención, el compuesto peptídico tiene una o las dos Met sustituidas por norleucina (Nle).
Figure imgf000005_0001
fórmula (III)
Los derivados y variantes del péptido de fórmula (I) tienen como mínimo un 80% de identidad en su secuencia con el péptido de SEQ ID NO: 1 , y tienen la capacidad de activar Pi3K. Esta actividad se establece preferentemente en un ensayo donde se miden los niveles de fosforilación de Akt. Akt o PKB (proteína kinasa B) es un efector de Pi3K que se encuentra más abajo en la cascada de señalización. En la descripción de realizaciones particulares se describe un ensayo adecuado. Los niveles básales de Akt fosforilada (p-Akt) son muy bajos, por lo que la activación de Akt y, por consiguiente, la activación Pi3K significan un incremento de este nivel basal. El porcentaje de activación se calculó como el nivel de p-Akt después del tratamiento comparado con el nivel de p-Akt en condiciones control. Tras 30 minutos de tratamiento con el péptido de SEQ ID NO: 1 se logró un incremento del 50% respecto al nivel basal de p-Akt, y un 55% tras 180 min. Variantes particularmente adecuadas son aquéllas en las que pTyr (fórmula (IV)) ha sido sustituido por un birradical seleccionado del grupo que consiste en 4-sulfofenilalanina (fórmula (V)), 4-carboxi-L-fenilalanina (fórmula (VI)), N- (oxalil)-4-aminofenilalanina (fórmula (VII)), N-(sulfo)-4-aminofenilalanina (fórmula (VIII)), 4-(sulfometil)-fenilalanina (fórmula (IX)), N-(2-sulfoetil)-L- asparagina (fórmula (X)), N-(sulfometil)-L-asparagina, 4-(fosfonometil)-L- fenilanalina (fórmula (XI)), N8-oxalil-ornitina y S-(2-sulfoetil)cisteína.
Figure imgf000006_0001
fórmula (IV)
Figure imgf000006_0002
fórmula (VII) fórmula (VIII) fórmula (IX)
Figure imgf000007_0001
fórmula (X) fórmula (XI)
Las fórmulas indican la forma aniónica del residuo de aminoácido.
Estas variantes fueron encontradas usando el péptido de SEQ ID NO: 1 como molécula de referencia en un cribado de análogos potenciales del péptido. El cribado tuvo en cuenta en primer lugar mimetizar las propiedades físico-químicas del péptido. Puesto que el campo molecular de una molécula representa su interacción con otra entidad (por ejemplo, una proteína), se espera que dos moléculas con un campo molecular similar tengan la misma función, en este caso, una función biológica. Después, para conseguir un mejor análisis, las moléculas mejores del primer cribado, fueron sometidas a un procedimiento de acomplamiento (docking) considerando las propiedades del target. De esta manera, las variantes encontradas mimetizan el péptido de SEQ ID NO: 1 .
En otra realización particular, el compuesto peptídico tiene la secuencia de aminoácidos de fórmula (I) donde (X) es ninguno, uno o más residuos de aminoácido espaciadores, y pTyr es una tirosina fosforilada. En una realización más particular, (X) es un residuo de glicina. Más particularmente, el compuesto peptídico tiene la secuencia SEQ ID NO: 1 .
En otras realizaciones particulares, el compuesto peptídico tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2-22.
Los compuestos peptídicos de la invención pueden ser sintetizados por cualquier método análogo a los detallados aquí, incluyendo, pero no limitándose a, síntesis en fase sólida, síntesis en fase líquida, expresión de proteína por células trasformadas, escisión de un polipéptido sintético o semi-sintético, o una combinación de estos métodos. Los aminoácidos que componen la secuencia pueden tener configuración L o D. Aquéllos con configuración D son más caros, pero más resistentes a la degradación por proteasas.
Compuestos peptídicos de acuerdo con la presente invención, en forma de sales farmacéutica y/o biológicamente aceptables como la sal de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio o sales ácidas de adición, también pueden ser obtenidos por métodos análogos a los descritos aquí. Ejemplos de estas últimas sales incluyen sales de ácidos inorgánicos (ej. ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico) y de ácidos orgánicos (ej. ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico y ácido
metanosulfónico).
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos peptídicos de la invención para uso en medicina. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de los compuestos peptídicos de la invención para la fabricación de un medicamento para reducir la presión intraocular. También se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión ocular y/o el glaucoma. Este aspecto puede expresarse también como referido a un método para el tratamiento y/o la prevención del glaucoma y/o la hipertensión ocular en un mamífero, incluyendo a un humano, donde se administra una cantidad efectiva del compuesto peptídico de la invención al ojo afectado de dicho mamífero o humano.
El compuesto peptídico de la invención podría adicionalmente ser combinado o unido a otras secuencias como secuencias de histidinas para permitir la purificación del péptido, o a secuencias antigénicas como la hematoglutinina, T7 o myc, para reconocer el compuesto peptídico.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto peptídico de la invención, junto con cantidades suficientes de excipientes
farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, los excipientes farmacéuticamente aceptables son apropiados para la administración tópica oftálmica, es decir, apropiados para el uso en contacto con los tejidos oculares sin inducir toxicidad, irritación, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica o similar.
La cantidad de compuesto peptídico de la invención a administrar puede ser determinada sin demasiada experimentación por una persona experta en la materia. Debido a la transducción directa del compuesto peptídico tras su aplicación corneal, la cantidad efectiva necesaria para tener un efecto terapéutico es menor que con otros fármacos antiglaucomatosos. En general, para administración tópica se usan cantidades entre 0.1 y 1 μg ml, y preferentemente 0.5 μg ml.
Como podrán apreciar los expertos en la materia, las composiciones pueden prepararse en diferentes formas de dosificación adecuadas para aplicación tópica oftálmica, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos y esprays.
Adicionalmente, a las formas oftalmológicas de aplicación tópica, el compuesto peptídico se podrá administrar a través de otras formas, como son la inyección directa en la cámara anterior del ojo, o por cualquier tipo de sistema de liberación lenta.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender
adicionalmente componentes que permitan una liberación controlada o mayor confort. Estos componentes incluyen polímeros mucomiméticos, geles espesantes basados en polisacáridos o sustratos transportadores de fármacos finamente divididos. Además las composiciones de la invención pueden comprender diversos ingredientes como conservantes
antimicrobianos y agentes tonificantes para ajustar la osmolaridad de las composiciones. Dependiendo de la enfermedad, las composiciones pueden comprender el compuesto peptídico como agente único para tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, o bien combinaciones de varios de estos compuestos, o combinaciones con otros agentes terapéuticos.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos aquí usados tienen el mismo significado a los comúnmente entendidos por una persona experta en el campo de la invención. Métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos pueden ser usados en la práctica de la presente invención. A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Las siguientes realizaciones particulares y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de las realizaciones particulares y preferidas aquí descritas.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 muestra el efecto sobre la IOP después de una sola aplicación de una gota de 10 μΙ del péptido de SEQ ID NO: 1 , a concentración de 0.5 Mg/μΙ. Tal como la figura indica, la máxima reducción de la IOP se obtuvo después de cinco horas, "t (h)" significa tiempo en horas; "pep" significa péptido; "con" significa control salino. La FIG.1 se refiere a la sección "Aplicación única" de la descripción de realizaciones particulares.
La FIG. 2 muestra el efecto sobre la IOP después de aplicar 10 ng de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en un volumen final de 10 μΙ. IOP se representa como % del control, "t (h)" significa tiempo en horas; "ve" significa vehículo. La FIG. 2 se refiere a la sección "Comparación del Péptido con PDGF" de la descripción de realizaciones particulares.
La FIG. 3 muestra una gráfica de los niveles de IOP durante un tratamiento de cinco días con el péptido de SEQ ID NO: 1 . Las flechas indican el tiempo de las diferentes aplicaciones, "t (h)" significa tiempo en horas; "pep" significa péptido. La FIG. 3 se refiere a la sección "Aplicación crónica" de la
descripción de realizaciones particulares. La FIG. 4 muestra el incremento de los niveles de p-Akt inducidos por el péptido de SEQ ID NO: 1 . La capacidad del péptido para activar la vía de señalización de Pi3K-Akt-GSK3 se cuantificó midiendo los niveles de p-Akt en la posición Ser-473 empleando una línea celular de gliomas humano SH- SY5Y. Las células se mantuvieron en ayuno de suero durante 16 horas antes de la adición del péptido. La cuantificación muestra que los niveles de p-Akt incrementaron hasta un máximo después de 60-120 minutos y permanecieron constantes durante el intervalo de tiempo examinado (6 horas), "t (min)" significa tiempo en minutos. La FIG. 4 se refiere a la sección "Cuantificación de la actividad de Pi3K mediante Western Blot" de la descripción de realizaciones particulares. La FIG. 5 muestra la reducción de la IOP ("IOP red" en mm Hg) durante un tratamiento de cinco días consecutivos con El Péptido a los ojos izquierdos de las ratas (LE) y con solución salina (control) a los ojos derechos (RE). 1 , 2, 3, 4 y 5 son los días de tratamiento. Las medidas de tratamiento se indican con barras de patrón rayado mientras que las medidas control con barras lisas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES PARTICULARES Animales
Se mantuvieron conejos blancos de Nueva Zelanda, que pesaban 2-2.5 kg, en jaulas individuales, con comida y agua ad libitum tal como se describe anteriormente (cf. M. Morales et al., "Hypotensive effect of profilin on rabbit intraocular pressure", Eur J Pharmacol 2007, vol. 567, pp. 145-8). Los animales empleados se estabularon siguiendo un ciclo controlado de 12 h/12 h luz/oscuridad. Todos los protocolos empleados cumplían con el ARVO Statement for the Use of Animáis in Ophthalmology and Vision Research y con la European Communities Council Directive 86/609/EEC. Formulación del péptido y método de administración
El péptido con secuencia: Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-GIn-Ala-Arg-Ala Gly- Ser-Asp-Gly-Gly-pTyr-Met-Asp-Met-Ser (SEQ ID NO: 1 ) será llamado a continuación "El Péptido". Se obtuvo mediante síntesis peptídica en fase sólida. El Péptido se formuló en solución isotónica salina y se usó a una
concentración final de 0.5 μς/μΙ. El Péptido se aplicó unilateralmente a la córnea a un volumen fijo de 10 μΙ. El ojo contralateral recibió el mismo volumen de solución control (NaCI 0.9%, vehículo). Dado que la tonometría puede producir cierto malestar en los conejos, las córneas se anestesiaron aplicando 10 μΙ de una solución 1 :10 (v:v) de oxibuprocaina / tetracaina (4 mg y 1 mg respectivamente, de Alcon Cusí, Barcelona, España).
La ΙΟΡ se midió una vez cada 30 minutos durante la primera hora y después una vez cada hora. El tiempo de instilación se consideró tiempo 0.
Los experimentos se realizaron siguiendo un protocolo ciego: el investigador no recibió ninguna información sobre la naturaleza del agente (Péptido o vehículo). Las mediciones de ΙΟΡ se realizaron con un tonómetro de contacto Tonopen® XL a nivel basal (pretratamiento) y en los tiempos indicados después de la instilación del compuesto. La ΙΟΡ se registró durante 8 horas, para estudiar el desarrollo temporal de los efectos. Durante un día de experimentación, solamente se probó una dosis, la cual se lavó al menos durante dos días entre dosis.
Aplicación única
Para estudiar los efectos del Péptido en la ΙΟΡ de los conejos, se ensayó una aplicación única siguiendo las condiciones descritas antes. Se aplicó sólo una gota (10 μΙ) a una concentración de 0.5 μ9/μΙ de manera unilateral. Las mediciones de la ΙΟΡ comenzaron 30 minutos antes de la instilación del agente. El tiempo cero se estableció como el tiempo de aplicación del agente. Posteriormente las medidas se realizaron cada hora. La aplicación del Péptido indujo una reducción significante de la ΙΟΡ que fue máxima cuatro horas después de la instilación del compuesto. La reducción promedio de la ΙΟΡ a partir de 8 animales distintos fue de un 49.5 ± 1 .8%. La reducción de la ΙΟΡ se mantuvo significativamente por debajo de los niveles control durante las siguientes cuatro horas (n=8; FIG. 1 ). Como control, el mismo experimento se realizó ensayando independientemente únicamente solución salina. En ninguna condición la IOP mostró cambios significativos (n=8, FIG. 1 ). Comparación del Péptido con fármacos comerciales
La reducción de la IOP obtenida con El Péptido, indica un mejor
comportamiento que el de los fármacos hipotensivos comerciales
comúnmente empleados en el tratamiento de la presión intraocular. Para este fin, el efecto del Péptido se comparó con tres fármacos diferentes con tres mecanismos farmacológicos distintos. Se ensayaron los fármacos
dorzolamida (Trusopt®), timolol (Timoftol®) y pilocarpina (Colircusí
pilocarpina) respecto a su capacidad para regular la IOP (n=6), y los resultados se compararon con los del Péptido. Todos los fármacos se ensayaron aplicando un volumen de 40 μΙ. La siguiente tabla resume los resultados. El porcentaje indica la máxima reducción de la IOP.
TABLA 1
Figure imgf000013_0001
Comparación del Péptido con PDGF
Ya que El Péptido imita el dominio intracelular de la forma activada del receptor de PDGF, teóricamente, debería producir unos resultados similares a los de la aplicación de PDGF. Para este propósito se estudiaron los cambios en los niveles de IOP después de una aplicación corneal de 10 ng de PDGF (en un volumen final de 10 μΙ).
Tal como indica la FIG. 2, la aplicación de PDGF sólo disminuyó los niveles de IOP hasta un 20%, y la reducción sólo duró 3-4 horas. En resumen, el péptido de la invención presenta un mejor rango de efectos, reducción de la IOP máxima y unos efectos más duraderos que los obtenidos tras la aplicación de PDGF. Aplicación crónica
Para estudiar los efectos de una exposición repetida del Péptido se realizó un experimento de tratamiento crónico. Para este fin, se trataron cinco animales cada día con una sola dosis del Péptido durante un periodo de cinco días. La IOP se midió cada día después de 5 y 8 horas de la instilación. Los resultados (FIG. 3) indican que la aplicación repetida siempre induce el mismo grado de disminución de la IOP, sin desensibilizarse. Es importante notar que los niveles básales de IOP medidos durante el segundo y siguientes días no se recuperaron completamente, indicando una ventana de efecto de tiempo mayor de 24 horas.
Análisis de los datos
Los valores numéricos se representan como media ± error estándar de la media (ESM). Las medias entre grupos se compararon usando el test t- Student (no pareado, dos colas) con un 5% de significancia. Cuantificación de la actividad de Pi3K mediante Western Blot
La capacidad del Péptido para activar Pi3K se monitorizó midiendo los niveles de fosforilación de la proteína Akt, un efector de Pi3K. Se trataron cultivos de la línea celular de un glioma humano (SH-SY5Y) en ayuno de suero, con una concentración de 50 g/ml del Péptido. Los niveles de p-Akt se cuantificaron a 10, 30, 120, 180 y 360 minutos después de la aplicación del péptido. Las células se cultivaron en placas de 12 mm de diámetro y se lavaron dos veces con PBS (4 °C). Se rasparon y lisaron con 300 μΙ de solución tampón de lisis conteniendo: 62.5 mM Tris HCI, pH 6.8, 2% SDS, 10% glicerol, 100 mM DTT y 0.01 % bromofenol. Se recogieron los lisados celulares y se calentaron a 85 °C durante 3 minutos. Se sonicaron durante 5 minutos y finalmente fueron clarificados por centrifugación a 17.000 g. Los sobrenadantes se guardaron congelados a -80 °C. Las muestras se pasaron por un gel SDS-PAGE al 12% y Western blotting empleando dos anticuerpos específicos: una contra Akt y un segundo contra p-Akt. La señal se detectó empleando un sistema de detección quimioluminiscente. Los niveles de actividad se expresan como la relación de la densidad óptica de p-Akt dividida por su correspondiente nivel total de Akt. El Péptido inducía un incremento estable de p-Akt hasta un 50 % de activación después de 30 minutos y 55 % después de 180 minutos (ver FIG. 4). Evaluación in vivo de la reducción de la IOP en un modelo de glaucoma inducido
El objetivo del estudio era evaluar la reducción de la IOP en un modelo animal de glaucoma inducido. El modelo seleccionado fue la cauterización de tres venas epiesclerales que causa una extensión de muerte celular equivalente al glaucoma en humano.
Se utilizaron en este estudio ratas hembra de tres años Sprague-Dawley que pesaban aproximadamente 250 g. Para todas las ratas, se sometieron los ojos izquierdos (LE) a cauterización de las venas epiesclerales (CEV) siguiendo el protocolo descrito en J.H. Urcola et al., "Three experimental glaucoma models in rats: Comparison of the effects of intraocular pressure elevation on retinal ganglion cell size and death", Experimental Eve Research 2006, vol. 83, pp. 429-37. Brevemente, se aislaron de los tejidos de alrededor, dos venas epiesclerales dorsales localizadas cerca del músculo rectus superior, y una vena epiescleral temporal cerca del músculo rectus lateral. Se aplicó una cauterización específica y precisa a la vena
seleccionada teniendo cuidado en no provocar daño térmico al resto de tejidos vecinos. Después del procedimiento, se aplicó a la superficie del ojo un ungüento antibiótico-esteroideo que contenía cloramfenicol y
dexametasona. No se aplicó cirugía a los ojos derechos (RE), que fueron usados como control.
Medida de la pressión intraocular: las medidas de IOP se realizaron con un tonómetro de contacto Tonopen® XL a nivel basal (pretratamiento) y en los tiempos indicados después de la instilación del compuesto. Las ratas se mantuvieron despiertas (no anestesiadas) y se aplicó una sola gota de anestésico local en el ojo antes de la medida. El responsable de coger las medidas siempre era la misma persona para evitar posibles modificaciones en la metodología de medida y para evitar el estrés de la rata. Las medidas fueron cogidas siempre a la misma hora del día. La primera medida empezó a las 9 a.m. y la segunda después del tratamiento empezó a la 13h. Las medidas fueron cogidas en el mismo orden de las ratas para mantener los tiempos entre medidas.
Metodología de tratamiento: las lOPs de LE y RE se midieron a las 9 a.m. Inmediatamente después, se instiló una gota de 10 μΙ de solución salina al RE y 10 μΙ del Péptido al LE: Cuatro horas después de la instilación, se midieron todas las ratas para los dos ojos siguiendo el mismo orden. Al día siguiente, se midieron las lOPs a las 9 a.m. antes de aplicar la nueva gota a la rata. Estas medidas, 24 h después de las primeras gotas, sirven para saber si el efecto del tratamiento se mantiene a largo plazo (24 h). El tratamiento se aplicó durante cinco días consecutivos.
Controles: el RE de cada rata se utilizó como control para comprobar que no se producía efecto en la IOP por el vehículo (solución salina).
Conclusión: La FIG. 5 muestra que la aplicación del Péptido indujo una reducción significativa de la IOP 4 horas después de la instilación del Péptido. La reducción del nivel de IOP permaneció significativamente por debajo del valor control durante todos los días estudiados.

Claims

REVINDICACIONES
1 . Compuesto peptídico, o sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado del grupo que consiste en:
(i) un péptido con la secuencia de aminoácidos de fórmula (I):
Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-(X)-Ser-Asp-Gly-Gly-pTyr-Met- Asp-Met-Ser (I) donde (X) es ninguno, uno o más residuos de aminoácido espaciadores, y pTyr es una tirosina fosforilada;
(ii) una variante del péptido de fórmula (I) que tiene sustitución, eliminación y/o adición de residuos de aminoácido a lo largo de la secuencia de aminoácidos, y/o que tiene otra adición de 1 a 10 residuos de aminoácido en los extremos N y/o C terminal de la secuencia; y
(iii) un derivado del péptido de fórmula (I) que tiene modificaciones químicas en los residuos de aminoácido; donde el compuesto peptídico tiene como mínimo un 80% de identidad de secuencia con el péptido de SEQ ID NO: 1 , y tiene la capacidad de activar la fosfatidilinositol-3-kinasa (Pi3K).
2. Compuesto peptídico según la reivindicación 1 , que es una variante donde pTyr ha sido sustituido por un birradical seleccionado del grupo que consiste en 4-sulfofenilalanina, 4-carboxi-L-fenilalanina, N-(oxalil)-4-aminofenilalanina, N-(sulfo)-4-aminofenilalanina, 4-(sulfometil)-fenilalanina, N-(2-sulfoetil)-L- asparagina, N-(sulfometil)-L-asparagina, 4-(fosfonometil)-L-fenilanalina, Νδ- oxalil-ornitina y S-(2-sulfoetil)cisteína.
3. Compuesto peptídico según cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, donde una o las dos Met han sido sustituidas por norleucina (Nle).
4. Compuesto peptídico según la reivindicación 1 , que es un péptido con la secuencia de aminoácidos de fórmula (I) donde (X) es ninguno, uno o más residuos de aminoácido espaciadores, y pTyr es una tirosina fosforilada.
5. Compuesto peptídico según cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, donde (X) es un residuo de glicina.
6. Compuesto peptídico según la reivindicación 5, que tiene la secuencia SEQ ID NO: 1 .
7. Compuesto peptídico según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2-22.
8. Compuesto peptídico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, para uso en medicina.
9. Compuesto peptídico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, para uso en la reducción de la presión intraocular.
10. Compuesto peptídico como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 -7, para uso en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión ocular y/o el glaucoma.
1 1 . Uso del compuesto peptídico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, para la fabricación de un medicamento para la reducción de la presión intraocular.
12. Uso del compuesto peptídico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión ocular y/o el glaucoma.
13. Composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto peptídico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, junto con cantidades suficientes de excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, donde los excipientes farmacéuticamente aceptables son apropiados para la administración tópica oftálmica.
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