ES2924728T3 - Derivados de carbazol para el tratamiento de enfermedades fibróticas, así como de síntomas y afecciones relacionados con las mismas - Google Patents
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Abstract
La invención proporciona derivados de carbazol para el tratamiento de enfermedades fibróticas (deposición patológica de colágeno) en tejidos y órganos, y síntomas relacionados y condiciones de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de carbazol para el tratamiento de enfermedades fibróticas, así como de síntomas y afecciones relacionados con las mismas
Campo tecnológico
La presente invención se refiere a derivados de carbazol para el tratamiento de enfermedades fibróticas (deposición patológica de colágeno) en tejidos y órganos esenciales, así como de síntomas y afecciones relacionados con las mismas.
Técnica anterior
1. Wynn T. A. "Cellular and molecular mechanisms of fibrosis". J. Pathol. 2008; 214:199-210.
2. King T. E., et al., para el Grupo del Estudio ASCEND. "A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis". N Engl J Med. 29 de mayo de 2014; 370(22):2083-2092
3. Richeldi L. et al., para los investigadores del Ensayo INPULSIS. "Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis". N Engl J Med. 29 de mayo de 2014; 370(22):2071-2082.
4. McMurray J. J., Packer M., Desai A. S., Gong J., Lefkowitz M. P., Rizkala A. R., Rouleau J. L., Shi V. C., Solomon 5. D., Swedberg K., Zile M. R.; para los investigadores y comités de PARADIGM-HF. "Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure". N Engl J Med. 11 de septiembre de 2014; 371(11):993-1004.
5. Hung C., Linn G., Chow Y. H., Kobayashi A., Mittelsteadt K., Altemeier W. A., Gharib S. A., Schnapp L. M., Duffield J. S. "Role of lung pericytes and resident fibroblasts in the pathogenesis of pulmonary fibrosis". Am J Respir Crit Care Med. 1 de octubre de 2013; 188(7):820-830.
6. Lee R., Perry B., Heywood J., Reese C., Bonner M., Hartfield C. M., Silver R. M., Visconti R. P., Hoffman S., Tourkina E. "Caveolin-1 regulates chemokine receptor 5-mediated contribution of bone marrow-derived cells to dermal fibrosis". Front Pharmacol, 11 de junio de 2014; 5:140.
7. Friedman S. L., Shepard D., Duffield J. S., Violette S. "Therapy for Fibrotic Diseases: Nearing the Starting Line". Science Translational Medicine, 2013; 5 (167): 167.
Antecedentes
Se ha estimado que el 45 % de todas las muertes en los países desarrollados se deben a la disfunción orgánica producida por la fibrosis (Wynn T. A. et al.). Afecta a enfermedades tales como la enfermedad cardiovascular, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática e insuficiencia renal crónica. Son vulnerables prácticamente todos los órganos del cuerpo; el órgano afectado se encoge, se endurece y deja de funcionar correctamente.
Mecanismos celulares y moleculares subyacentes a la fibrosis
La fibrosis no es una enfermedad; es una patología. Como tal, se desarrolla ortogonalmente a muchas indicaciones terapéuticas diferentes y atraviesa múltiples órganos. La lista de enfermedades relacionadas con la fibrosis incluye enfermedades terminales tales como: cirrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, insuficiencia cardíaca, médula ósea (mielofibrosis), y algunos también relacionan la fibrosis con aspectos de la enfermedad de Alzheimer.
La fibrosis también puede formar parte de las siguientes afecciones: formación de adherencias tras la cirugía abdominal, fibrosis de tejidos de órganos dañados por irradiación, cicatrices dérmicas que reaccionan de forma exagerada (queloides). Se demostró además que los miofibroblastos activados desempeñan un papel perjudicial en la progresión del tumor. Los tumores como el cáncer de mama y el cáncer de páncreas son especialmente ricos en aquellas células que se conocen en este contexto como "Fibroblastos Asociados al Cáncer" (FAC).
Fisiopatología
El denominador común de todas las enfermedades relacionadas con la fibrosis es la transformación de un fibroblasto plácido en un miofibroblasto "hiperactivo". El miofibroblasto es la célula encargada de orquestar la reparación de las heridas. En respuesta a una lesión, aumenta su actividad metabólica, prolifera rápidamente, secreta colágeno y otros componentes de la matriz extracelular, y desarrolla propiedades contráctiles similares a las de los músculos para cerrar físicamente las heridas. En una lesión aguda, como un corte o una quemadura, una vez desempeñada su labor, el miofibroblasto vuelve a la inactividad y reanuda su vida tranquila como fibroblasto tisular residente. Pero en las lesiones que son crónicas y de por vida, los miofibroblastos persisten y, finalmente, toman el control, llenando el órgano de colágeno, depositando tejido cicatricial, desplazando y, finalmente, destruyendo el tejido funcional del órgano. Con el
tiempo, el órgano ya no puede funcionar correctamente, y falla.
Tras una lesión, los órganos del cuerpo experimentan una respuesta de cicatrización de la herida, destinada a crear nuevo tejido conjuntivo. En este proceso, participa una amplia variedad de células, moléculas y vías de señalización. Las células fundamentales en el proceso son los fibroblastos y los miofibroblastos similares al músculo liso en los que se diferencian, que producen matriz extracelular (MEC) y controlan su reabsorción. Los pericitos, que normalmente forman una vaina alrededor de los vasos sanguíneos y regulan la estabilidad vascular, son otro grupo de células fibrogénicas, que son los principales contribuyentes a la población de miofibroblastos en un modelo de ratón de fibrosis pulmonar (Hung C. et al.). Por último, se cree que la Transición Mesenquimatosa Epitelial (TME), en la que las células epiteliales se diferencian en células mesenquimatosas, crea un entorno propicio para la fibrosis; sin embargo, la contribución de la TME a la síntesis de colágeno sigue siendo objeto de debate.
En la fibrosis patológica, se pierde el equilibrio entre la producción normal de MEC (tejido cicatricial) y su reabsorción. Con la fibrosis progresiva, el tejido se vuelve menos elástico y flexible, y más fibroso, filamentoso y duro. Estos cambios en la arquitectura de los tejidos alteran la función de los órganos y, en última instancia, pueden conducir a la insuficiencia orgánica. En la fibrosis patológica de cualquier sistema orgánico participa más de uno de estos precursores de miofibroblastos, lo que sugiere que podrían ser necesarias pautas combinadas de agentes antifibróticos, cada uno dirigido a un precursor diferente, para que un tratamiento tuviera éxito.
Tratamientos de vanguardia de la fibrosis
A pesar de la abrumadora necesidad, han llegado pocos agentes con efectos antifibróticos al mercado, dejando a millones de pacientes con opciones de tratamiento muy limitadas. Los ensayos clínicos de terapias antifibróticas notificaron resultados beneficiosos para la fibrosis pulmonar idiopática (King T. E., et al.; Richeldi L., et al.) y la insuficiencia cardíaca (McMurray J. J. et al.).
Uno de los tratamientos más prometedores se centra en bloquear una vía impulsada por una molécula conocida como TGF-p, que es un mediador central de la fibrosis. Un enfoque desarrollado por Genzyme, Eli Lilly y Biogen Idec, incluye varios anticuerpos humanizados contra TGF-p. Sin embargo, existe la preocupación de que la inhibición de esta vía también podría afectar al proceso saludable de supresión de tumores. Otra estrategia, desarrollada por Gilead Sciences, utiliza anticuerpos para bloquear una enzima que promueve el entrecruzamiento entre las proteínas en el tejido cicatricial. Se cree que dicho entrecruzamiento endurece la cicatriz y dificulta la reparación normal del tejido y la desaparición de la cicatriz. Un tercer enfoque, explorado por Genentech, Novartis, Medimmune y Sanofi, se dirige a las citocinas, o sustancias químicas mensajeras, IL-4 y IL-13, que regulan la fibrosis en varios modelos animales. Hoffman y Tourkina son inventores de una patente emitida en EE. UU. para el uso del dominio de andamiaje de caveolina-1 (CSD, Caveolin-1 Scaffolding Domain) como tratamiento antifibrótico en modelos de ratones con esclerodermia, en el que el CSD sustituye la caveolina-1 perdida y previene la fibrosis (Lee R. et al.). Los nuevos agentes antifibrosis probados en la fibrosis pulmonar idiopática, tales como la pirfenidona y el nintedanib, retrasaron la disminución de la fibrosis, pero sin revertirla (King T. E. et al.).
Necesidad no cubierta de un tratamiento de la fibrosis
A medida que se van esclareciendo mejor los mecanismos subyacentes a la fibrosis, y se van identificando cada vez más biomarcadores de la enfermedad, el interés por desarrollar agentes antifibróticos ha ido en aumento. Se deben hacer esfuerzos para orientar mejor las terapias antifibróticas mediante el desarrollo de biomarcadores que predigan qué pacientes podrían beneficiarse de una terapia en particular.
La esclerodermia, el prototipo de la enfermedad fibrótica, se caracteriza por el depósito de un exceso de colágeno en la piel del rostro, de las extremidades y del tronco, así como por la lesión de los capilares. Si se demostrara que un agente antifibrótico es eficaz en la esclerodermia, podría significar que es prometedor para tratar las enfermedades fibróticas del pulmón, corazón, hígado, riñones y otros órganos (Friedman S. L. et al.). En otras palabras, desde un punto de vista fisiopatológico, todas las enfermedades anteriores representan una sola entidad; si se cura una, se curan todas.
El documento WO 2016/020919 A1 (Raziel Therapeutics - 11 de febrero de 2016) describe composiciones y formulaciones que comprenden determinados compuestos tricíclicos y usos de los mismos en métodos de tratamiento de la distribución anormal de grasa y trastornos relacionados.
El documento WO 2013/072915 A1 (Yissum Research - 23 de mayo de 2013) describe determinados compuestos tricíclicos, composiciones que los comprenden, y usos de los mismos en el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados.
El documento EP 0839806 A1 (Eli Lilly - 06 de mayo de 1998) describe determinados compuestos orgánicos tricíclicos sustituidos útiles para inhibir la liberación mediada por sPLA2 de ácidos grasos para afecciones tales como el choque séptico.
El documento WO 02/060867 A2 (Insight Strategy and Marketing - 08 de agosto de 2002) describe inhibidores de heparanasa, particularmente determinados derivados de carbazol y flúor, y su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos provocados por o asociados con la actividad catalítica de la heparanasa tales como cáncer, trastornos inflamatorios y enfermedad autoinmunitaria.
Sumario de la invención
La invención es una composición que comprende al menos un principio activo de fórmula general (I) o cualquier sal del mismo:
en donde:
cada R1-R8 se selecciona independientemente entre H, OH, SH y halógeno;
Rg se selecciona entre alquilo C1-C9 lineal o ramificado, alquenilo C2-C9 lineal o ramificado y alquinilo C2-C9 lineal o ramificado; y
Rg está sustituido con al menos un grupo amino cuaternario (amonio);
en donde dicho al menos un grupo amino cuaternario tiene una fórmula general (V):
en donde cada R', R" y R'" se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C9 lineal o ramificado, alquenilo C2-C9 lineal o ramificado y alquinilo C2-C9 lineal o ramificado; para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica.
En una realización, R9 es un alquilo C1-C9 lineal o ramificado sustituido con dicho al menos un grupo amino cuaternario. En una realización, cada R', R" y R'" es independientemente un alquilo C1-C9 lineal o ramificado.
En una realización, al menos uno de R1-R4 es un halógeno o al menos uno de R5-R8 es un halógeno.
En una realización, al menos uno de R1-R4 es un halógeno.
En una realización, al menos uno de R5-R8 es un halógeno.
En una realización, al menos uno de R1-R4 es un halógeno y al menos uno de R5-R8 es un halógeno. En una realización, dicho halógeno es Br.
En una realización, al menos uno de R1-R4 es OH.
En una realización, al menos uno de R5-R8 es OH.
En una realización, dicho al menos un principio activo se selecciona entre:
3-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio;
5-(9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio;
5-(2-hidroxi-9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio;
5-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio; y
cualquier sal de los mismos.
En una realización, la composición tiene un contenido de agua inferior al 50 % del peso total de la composición.
En una realización, la composición comprende al menos el 0,1 % en peso de dicho al menos un principio activo de la composición total.
En una realización, la composición dicha enfermedad fibrótica es fibrosis.
En una realización, la composición dicha fibrosis se selecciona entre: fibrosis pulmonar, fibrosis quística, cirrosis hepática, fibrosis endomiocárdica, infarto de miocardio, fibrosis auricular, fibrosis mediastínica, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis masiva progresiva, fibrosis sistémica nefrógena, síndrome del túnel carpiano, fibrosis articular, enfermedad de Crohn, queloide, esclerodermia, artrofibrosis, enfermedad de Peyronie, contractura de Dupuytren, capsulitis adhesiva, y cualquier síntoma o afección asociados con las mismas.
DESCRIPCIÓN GENERAL
Los inventores de la presente solicitud han encontrado que las composiciones que comprenden al menos un principio activo que tiene la fórmula general (I) o cualquier sal del mismo, son adecuadas en usos y métodos de tratamiento de enfermedades fibróticas:
en donde cada Ri-Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, SH y halógeno; Rg se selecciona entre alquilo Ci-Cg lineal o ramificado, alquenilo C2-Cg lineal o ramificado y alquinilo C2-Cg lineal o ramificado; y Rg está sustituido con al menos un grupo amino cuaternario (amonio) o un grupo fosfonio; en donde dicho al menos un grupo amino cuaternario tiene una fórmula general (V):
en donde cada R', R" y R'" se seleccionan independientemente entre alquilo Ci-Cg lineal o ramificado, alquenilo C2-Cg lineal o ramificado y alquinilo C2-Cg lineal o ramificado.
También se encontró que dichas composiciones eran útiles en el tratamiento de afecciones o enfermedades asociadas con la activación de los miofibroblastos.
La expresión "activación de miofibroblastos" abarca cualquier proceso fisiológico en donde el miofibroblasto se activa metabólicamente. En este proceso, el miofibroblasto (un fibroblasto similar al músculo liso) se transforma de la etapa latente a la etapa metabólica activa. La activación de este proceso normalmente se debe a una respuesta a una lesión, las células activadas proliferan, secretan colágeno y otros componentes de la matriz extracelular, y desarrollan propiedades contráctiles similares a las de los músculos necesarias para cerrar heridas. En enfermedades o afecciones asociadas con la fibrosis, los miofibroblastos persisten, llenando el órgano con colágeno y, finalmente, destruyendo el tejido funcional del órgano.
Cuando se hace referencia a las "afecciones o enfermedades asociadas con la deposición excesiva de colágeno" debe entenderse que se incluye cualquier afección o enfermedad que esté directa o indirectamente relacionada con la activación de los miofibroblastos, que conduzca a un depósito excesivo e irreversible de colágeno en un órgano o
tejido de un sujeto.
Sin quedar limitados por la teoría, los inventores han encontrado que la composición divulgada en el presente documento se comporta como un quimioatrayente de fibrocitos/fibroblastos, haciendo que se transfieran desde los órganos vitales a través del torrente sanguíneo al sitio de inyección donde se ha administrado la composición. Este mecanismo conduce a evitar que los órganos vitales desarrollen fibrosis. Por tanto, el compuesto de fórmula general (I) es un agente antifibrótico que se puede utilizar para el tratamiento de las enfermedades fibróticas del pulmón, corazón, hígado, riñones y otros órganos vitales.
Sin quedar limitados por la teoría, se postula que los fibrocitos circulantes derivados de la médula ósea sirven como células precursoras que se alojan en el sitio donde se inyectó el derivado de carbazol descrito en el presente documento y se diferencian allí en miofibroblastos. Por tanto, atrayéndolos el "territorio neutral" de grasa s.c., ya no están disponibles para los órganos vitales, lo que se denomina, en concreto, trampa de miofibroblastos. Adicionalmente, también se podría postular que se podrían secretar varios factores (tales como, por ejemplo, TGF-p3, Pentraxin2 e IL-10) durante la fibrosis local en el sitio donde se inyectó el derivado de carbazol descrito en el presente documento y, por lo tanto, inhibir la fibrosis sistémica.
En algunas realizaciones, al menos uno de R1-R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, SH y halógeno.
En otras realizaciones, al menos uno de Ri, R2, R3, R5, R6, R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, SH y halógeno.
En algunas realizaciones, al menos uno de R1-R8 es diferente de H. En otras realizaciones, al menos dos de R1-R8 es diferente de H. En realizaciones adicionales, al menos tres de R1-R8 es diferente de H. En realizaciones adicionales, al menos cuatro de R1-R8 es diferente de H.
En algunas realizaciones, al menos uno de R1-R4 es un halógeno o al menos uno de R5-R8 es un halógeno. En algunas realizaciones, al menos dos de R1-R4 son independientemente un halógeno o al menos dos de R5-R8 son independientemente un halógeno. En otra realización, al menos dos de R1-R8 son independientemente un halógeno. En realizaciones adicionales, dicho halógeno es Br.
En algunas realizaciones, al menos uno de R1-R4 es OH. En realizaciones adicionales, al menos uno de R5-R8 es OH. En algunas realizaciones, al menos dos de R1-R4 son independientemente OH o al menos dos de R5-R8 son independientemente OH. En otra realización, al menos dos de R1-R8 son independientemente OH.
En algunas realizaciones, Rg se selecciona entre alquilo C1-C9 lineal o ramificado, alquenilo C2-C9 lineal o ramificado, alquinilo C2-Cg lineal o ramificado, y Rg adicional está sustituido (en cualquier posición del sustituyente definido anteriormente) por dicho al menos un grupo amino cuaternario (amonio).
En algunas realizaciones, Rg es un alquilo C1-Cg lineal o ramificado sustituido con dicho al menos un grupo amino cuaternario.
En todas las realizaciones, dicho al menos un grupo amino cuaternario tiene una fórmula general (V):
en donde cada R', R" y R'" se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en alquilo C1-Cg lineal o ramificado, alquenilo C2-Cg lineal o ramificado y alquinilo C2-Cg lineal o ramificado.
En otra realización, cada R', R'' y R''' es independientemente un alquilo C1-Cg lineal o ramificado.
En algunas realizaciones, la composición comprende al menos un principio activo seleccionado entre:
• 3-(3,6-dibromo-gH-carbazol-g-il)-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio
-(9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio
-(2-hidroxi-9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio
-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-yl)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio
o cualquier sal de los mismos.
El término "halógeno" pretende abarcar cualquier resto de halógeno seleccionado entre F, Cl, Br e I.
El término "amino" se refiere a -NH2, -NHR, -NRR', en donde R, R' y R" se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo C1-C10 lineal o ramificado (también denominado "alquilamino"), alquenilo C2-C10 lineal o ramificado, alquinilo C2-C10 lineal o ramificado. El término amino también incluye un resto de amonio cuaternario de la forma -+NRR'R", en donde R, R' y R" son como se han definido anteriormente en el presente documento.
El término "alquilo C1-C5 lineal o ramificado" y "alquilo C1-C9 lineal o ramificado" abarca una cadena de hidrocarburo saturada que tiene entre 1 y 5 o entre 1 y 9 átomos de carbono.
El término "alquenilo C2-C5 lineal o ramificado" y "alquenilo C2-C9 lineal o ramificado" abarca una cadena de hidrocarburo que tiene entre 2 y 5 o entre 2 y 9 átomos de carbono y al menos un doble enlace.
El término "alquinilo C2-C5 lineal o ramificado" y "alquinilo C2-C9 lineal o ramificado" abarca una cadena de hidrocarburo que tiene entre 2 y 5 o entre 2 y 9 átomos de carbono y al menos un triple enlace.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica, lo que se conoce como polimorfismo, y se entiende que dichas formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de las fórmulas (I). El polimorfismo se puede producir generalmente como una respuesta a los cambios de temperatura o presión, o ambos, y también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diferentes características físicas conocidas en la técnica, tales como patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sustituido" se refiere a la sustitución con el sustituyente o los sustituyentes nombrados, permitiéndose múltiples grados de sustitución, a menos que se indique otra cosa.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más átomos quirales, o pueden existir en forma de dos enantiómeros, o dos o más diastereómeros. Por consiguiente, los compuestos descritos en el presente documento incluyen mezclas de enantiómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantioméricamente. Además, los compuestos descritos en el presente documento incluyen mezclas de diastereoisómeros, así como estereoisómeros purificados o mezclas enriquecidas diastereoisómeramente. También se describen en el presente documento los isómeros individuales de los compuestos de la invención, como se ha definido anteriormente, así como cualquier mezcla total o parcial de los mismos. En el presente documento, también se describen los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores en forma de mezclas con isómeros de los mismos, en los que hay uno o más centros quirales invertidos.
También se observa que los compuestos descritos en el presente documento pueden formar tautómeros, y se incluyen todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos descritos en el presente documento.
En algunas realizaciones, dicha composición es una composición farmacéutica, en donde dicha sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender adicionalmente cualquier otra sustancia adecuada, tal como otras sustancias terapéuticamente útiles, sustancias útiles para el diagnóstico, vehículos farmacéuticamente aceptables o similares.
En algunas realizaciones, un compuesto o una composición descrito en el presente documento se administra (es
adecuado para ser administrado) en un tejido adiposo de un sujeto. En algunas realizaciones, dicho compuesto o composición descrito en el presente documento se administra directamente en el tejido adiposo de un sujeto. En otras realizaciones, dicha administración es mediante inyección. En otras realizaciones, dicha administración es una administración transdérmica. En dichas realizaciones, la administración transdérmica se puede realizar mediante cualquier formulación transdérmica conocida en la técnica y/o a través de un dispositivo de administración transdérmica (por ejemplo, un parche que contenga un compuesto o composición descrito en el presente documento) muy próximo de la ubicación del tejido adiposo de dicho sujeto (por ejemplo, la piel o el tejido mucoso directamente en contacto con dicho tejido adiposo).
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden un compuesto descrito en el presente documento mezclado con agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Los agentes auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con el resto de los ingredientes de la composición y no perjudiciales para los receptores de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular, intravenosa, dentro del tejido adiposo e intradérmica) o la administración a través de un implante. Las composiciones pueden prepararse por cualquier procedimiento conocido en la materia de la farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar los compuestos descritos en el presente documento o las combinaciones de los mismos con cualquier agente auxiliar. El(los) agente(s) auxiliar(es), también denominados ingrediente o ingredientes accesorios, incluyen los convencionales en la técnica, tales como vehículos, cargas, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes, antioxidantes y agentes humectantes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades de dosificación pequeñas, tales como píldoras, comprimidos, grageas o cápsulas (incluidas las cápsulas blandas), o en forma de un polvo o gránulos, o de una solución o suspensión. El principio activo también puede presentarse en forma de un bolo, una formulación líquida o una pasta. Las composiciones pueden procesarse adicionalmente en un supositorio o enema para administración rectal.
En el presente documento, también se describe una composición farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en el presente documento, junto con material de acondicionamiento, incluidas las instrucciones de uso de la composición de acuerdo con el uso descrito anteriormente en el presente documento.
Para la administración parenteral, las composiciones adecuadas incluyen inyección estéril acuosa y no acuosa. Las composiciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, viales sellados y ampollas, y pueden almacenarse en condiciones de secado por congelación (liofilizadas) que solo requieren la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de su uso. Para la administración transdérmica, por ejemplo, geles, se pueden contemplar parches o atomizadores. Las composiciones o formulaciones adecuadas para administración pulmonar, por ejemplo mediante inhalación nasal, incluyen polvos finos o neblinas que pueden generarse por medio de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados a dosis medidas.
En algunas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento también incluyen composiciones en las que el compuesto descrito en el presente documento se formula en una formulación de emulsión de grasa (es decir, se formula en procesos de formulación convencionales para producir una emulación que comprende al menos un componente de grasa, bien de una fuente natural o sintética), tal como, por ejemplo, la formulación Intralipid (a cualquier concentración).
La dosis y pauta de administración exactos de la composición dependerán necesariamente del efecto terapéutico o nutricional que quiera lograrse, y pueden variar según la fórmula en particular, la vía de administración y la edad, y el estado de la persona en particular a quien se le administrará la composición.
Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen cualquier sal de los compuestos, incluyendo cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde un compuesto tiene una carga neta (bien positiva o negativa) y se le añade al menos un contraión (que tiene una carga opuesta negativa o positiva) para formar dicha sal. La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se utiliza en el presente documento, significa aquellas sales de los compuestos descritos en el presente documento que son seguras y eficaces para uso farmacéutico en mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos o básicos presentes en los compuestos descritos en el presente documento. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Las sales de los compuestos descritos en el presente documento también pueden incluir un contranión que sea un anión halógeno tal como, por ejemplo, aniones cloruro y bromuro. Determinados compuestos descritos en el presente documento pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diferentes aminoácidos. Las sales básicas adecuadas incluyen, pero sin limitación, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio,
cinc y dietanolamina. Para una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, véase BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).
En algunas realizaciones, la composición descrita en el presente documento tiene un contenido de agua inferior al 50 % del peso total de la composición. En algunas otras realizaciones, el contenido de agua de una composición descrita en el presente documento es inferior al 30 % del peso total de la composición. En realizaciones adicionales, el contenido de agua de una composición descrita en el presente documento es inferior al 10 % del peso total de la composición. En realizaciones adicionales, el contenido de agua de una composición descrita en el presente documento está entre aproximadamente el 30 % y aproximadamente el 0 %, del peso total de la composición. En realizaciones adicionales, el contenido de agua de una composición descrita en el presente documento es de aproximadamente el 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0 %, del peso total de la composición.
En algunas realizaciones, una composición descrita en el presente documento comprende al menos el 0,1 % en peso de dicho al menos un principio activo de la composición total. En realizaciones adicionales, la composición comprende entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 10% en peso de dicho al menos un principio activo de la composición total. En realizaciones adicionales, la composición comprende entre el 0,1 %, 0,5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 % en peso de dicho al menos un principio activo de la composición total. En realizaciones adicionales, la composición comprende entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 5 % en peso de dicho al menos un principio activo de la composición total. En realizaciones adicionales, la composición comprende aproximadamente el 1 %, 1,5 %, 2 %, 2,5 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 %, 5 % en peso de dicho al menos un principio activo de la composición total.
En algunas realizaciones, se formula una composición descrita en el presente documento para aplicación tópica o inyección parenteral (tal como inyección subcutánea) en un tejido adiposo no esencial de dicho paciente.
Se debe entender que la expresión "tejido graso no esencial" incluye cualquier tejido graso que no sea parte esencial de un órgano. En algunas realizaciones, dicho tejido graso no esencial es tejido subcutáneo abdominal.
En algunas realizaciones, las afecciones o enfermedades asociadas con el depósito excesivo de colágeno o con la activación de los miofibroblastos es la fibrosis.
Se debe entender que el término "fibrosis", como se utiliza en el presente documento, abarca cualquier afección o enfermedad que esté relacionada directa o indirectamente con un proceso de exceso patológico de tejido conjuntivo fibroso en un órgano o tejido.
Las enfermedades o los trastornos asociados con la fibrosis se seleccionan entre: fibrosis pulmonar, fibrosis quística, fibrosis renal, cirrosis hepática, fibrosis endomiocárdica, fibrosis miocárdica, fibrosis auricular, fibrosis mediastínica, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis masiva progresiva, fibrosis sistémica nefrógena, síndrome del túnel carpiano, fibrosis articular, enfermedad de Crohn, queloide, esclerodermia, artrofibrosis, enfermedad de Peyronie, contractura de Dupuytren, capsulitis adhesiva, y cualquier síntoma o afección asociados con las mismas.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1A-1C: Vista macroscópica de las cicatrices en el momento del sacrificio a los 2 meses de un cerdo tratado con RZL-012. La Fig. 1A es una vista de un corte transversal a través de la mitad de la cicatriz en el lado no tratado (L), en el que no se puede observar tejido cicatricial interno. La Fig. 1B es una vista externa de la cicatriz en el lado tratado (R). La Fig. 1C muestra la vista externa de la cicatriz en el lado no tratado (L).
Fig. 2A-2C: Vista macroscópica de las cicatrices en el momento del sacrificio a los 2 meses de un cerdo tratado con Kythera. La Fig. 2A es una vista de un corte transversal a través de la mitad de la cicatriz en el lado no tratado (L). El tejido cicatricial blanco se puede ver claramente a lo largo del corte (marcado por un rectángulo negro). La Fig. 2B es una vista externa de la cicatriz en el lado tratado (R). La Fig. 2C muestra la vista externa de la cicatriz en el lado no tratado (L).
Fig. 3A-3D: Histología de la cicatriz. Tinción con H&E de cortes transversales de los diferentes tejidos cicatriciales. Aumento del objetivo x10. La Fig. 3A muestra la histología de la cicatriz tratada con RZL-012 del lado derecho. La Fig. 3B muestra la histología de la cicatriz tratada con RZL-012 del lado izquierdo. La Fig. 3C muestra la histología de la cicatriz tratada con Kythera del lado derecho. La Fig. 3D muestra la histología de la cicatriz tratada con Kythera del lado izquierdo. Mientras que todo el ancho del tejido cicatricial del cerdo tratado con RZL-012 encaja en el campo de este aumento (Fig. 3A-B), el tejido cicatricial del cerdo tratado con Kythera es aproximadamente cinco veces más ancho y no cabe por completo dentro de este aumento del microscopio. Por lo tanto, solo se puede ver una pequeña parte en este campo (Fig. 3C-D).
Fig. 4A-4D: Histología de la cicatriz. Tinción con H&E de cortes transversales de los diferentes tejidos cicatriciales. Aumento del objetivo x20. La Fig. 4A muestra la histología de la cicatriz tratada con RZL-012 del lado derecho. La Fig. 4B muestra la histología de la cicatriz tratada con RZL-012 del lado izquierdo. La Fig. 4C muestra la histología
de la cicatriz tratada con Kythera del lado derecho. La Fig. 4D muestra la histología de la cicatriz tratada con Kythera del lado izquierdo.
Fig. 5A-5D: Histología de la cicatriz. Tinción con H&E de cortes transversales de los diferentes tejidos cicatriciales. Aumento del objetivo x40. La Fig. 5A muestra la histología de la cicatriz tratada con RZL-012 del lado derecho. La Fig. 5B muestra la histología de la cicatriz tratada con RZL-012 del lado izquierdo. La Fig. 5C muestra la histología de la cicatriz tratada con Kythera del lado derecho. La Fig. 5D muestra la histología de la cicatriz tratada con Kythera del lado izquierdo.
Fig. 6A-6C: Resultados del análisis de arterias lesionadas del modelo de fibrosis renal con ligadura ureteral unilateral (UUO) del Ejemplo 2 que se presenta más adelante. Las Fig. 6A y Fig. 6B muestran la proporción de capas adventicias/musculares (en porcentaje) para cada rata en el ejemplo (Fig. 6A) y en promedio (Fig. 6B). La Fig. 6C muestra las secciones de tejido teñidas (Masson-Trichrome), en donde se pueden observar la capa muscular y una capa externa, con exceso de colágeno, en los riñones, definidas como "adventicia".
Descripción detallada de las realizaciones
Ejemplo 1:
Experimentos comparativos que muestran el efecto de RZL-012 y Kybella
El objetivo de este estudio es evaluar el efecto remoto sobre la inyección local de RZL-012 (5-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio) en la grasa s.c., sobre la formación de cicatrices en cerdos, en comparación con Kybella (una formulación inyectable de desoxicolato desarrollada por Kythera), un agente que destruye sin rodeos la grasa s.c.
Materiales
1. Preparación de Kythera (de acuerdo con la formulación publicada): una solución acuosa del 5% de fosfatidilcolina, 4,75 % de desoxicolato de sodio y 0,9 % de alcohol bencílico.
2. Preparación de RZL-012 (5-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio):
5,0 % (p/v) de RZL-012 en la formulación que se indica a continuación:
RZL-012 5,6 0,28
Tween 80 10 0,5
Propilenglicol 57 2,85
Alcohol bencílico 3 0,15
Agua para inyección 24,4 1,22
Total por vial 100 5,0
Nota: el polvo de RZL-012 también contiene un contraión y algunas moléculas de agua unidas, que representan aproximadamente el 10 % del peso.
Modelo experimental y procedimientos
Se inyectaron cerdos de ochenta kilogramos con preparación de Kythera o de RZL-012, en la grasa s.c. (1 cm de profundidad, aguja 27G), en 10 sitios, divididos en dos grupos, solo en el costado derecho. La inyección de cada sitio fue de un volumen de 0,5 ml. Adicionalmente, se realizó un corte a través de la grasa s.c. en la línea media de cada cerdo en el costado derecho y en el costado izquierdo.
Los animales fueron alojados en la unidad de animales de Biotechfarm, Israel y alimentados con una dieta que pesaba el 2 % del peso corporal (P.C.) al día dividida en dos comidas, basándose en el último pesaje corporal semanal eficaz.
2 meses después del día del tratamiento, los animales fueron sacrificados; se fotografiaron las cicatrices de ambos lados antes y después de hacer una sección transversal en mitad de cada cicatriz. Tras ello, se fijaron con formalina muestras de tejido de todas las secciones transversales y se procesaron para la tinción histológica con H&E.
Resultados
Las Fig. 1 y 2 muestran una vista macroscópica de las cicatrices en el momento del sacrificio a los 2 meses. Como puede observarse, la cicatriz de la izquierda, lado no tratado, es mucho más fina en el cerdo tratado con RZL-012 que en el cerdo tratado con Kythera. Asimismo, tras seccionar transversalmente la cicatriz, se puede apreciar claramente un tejido cicatricial blanco en el cerdo tratado con Kythera (rodeado por un rectángulo negro), mientras que no se observó tejido cicatricial evidente en el cerdo tratado con derivado de carbazol. Se puede observar claramente que la cicatriz formada en el lado no tratado del cerdo tratado con RZL-012 es mucho más fina que la cicatriz correspondiente del cerdo tratado con Kythera (Fig. 1C frente a Fig. 2C).
La Fig.3A-3D muestra la histología de la cicatriz (tinción con H&E de cortes transversales de los diferentes tejidos cicatriciales; aumento del objetivo x10). De acuerdo con la vista macroscópica, el ancho del tejido fibrótico en ambos lados del cerdo tratado con RZL-012 es mucho menor (Figs. 3A-3B) que el del cerdo tratado con Kythera (Figs. 3C-3D). Al medir detenidamente, se evidencia una diferencia de 4 a 5 veces en el ancho del tejido cicatricial.
La Fig. 4A-4D muestra la histología de la cicatriz de las mismas preparaciones que en la Fig. 3, pero con un aumento del objetivo x20. Se puede observar claramente que el tejido cicatricial en el lado tratado con RZL-012 (Figs. 4A-4B) contiene menos fibras de colágeno que el tejido cicatricial de las Figs. 4C-4D.
La Fig. 5A-5D muestra la histología de la cicatriz de las mismas preparaciones que en la Fig. 3, pero con un aumento del objetivo x40. Se puede observar claramente que el tejido cicatricial en el lado tratado con RZL-012 (Figs. 5A-5B) contiene menos fibras de colágeno que el tejido cicatricial de las Figs. 5C-5D.
Ejemplo 2: Inhibición de la fibrosis renal mediante RZL-012
Animales: ratas SD macho, 250 g.
Inducción de fibrosis renal: se anestesiaron ratas en ayunas durante la noche (una mezcla de 20 mg/kg de ketamina y 2 mg/kg de xilazina i.p.). Se dejó al descubierto la cavidad abdominal a través de una incisión de aproximadamente 3 cm a lo largo en la línea media hasta 0,5-1 cm antes del pene. A continuación, se levantó la vejiga y se eliminó la grasa del epidídimo. Se ligó el uréter izquierdo en dos puntos con suturas 4-0. Se cerró la herida por capas con las mismas suturas. Después, se devolvieron los animales a las jaulas. Esta ligadura uretral unilateral condujo a la acumulación de orina en el riñón afectado, produciendo una fibrosis tisular masiva.
Tratamiento: se inyectaron los artículos de prueba (15 mg de RZL-012) y de referencia (vehículo) el Día 14 y el Día 42, después de la UUO, por vía subcutánea en la capa de grasa inguinal bilateral dorsal y la grasa de la nuca, mediante una aguja 27G de 1,27 cm (1^ ") a un volumen de dosis de 0,1 ml/sitio.
Procesamiento de tejidos: 8 semanas después de la UUO se sacrificaron las ratas y se extrajeron los riñones, se fijaron y se procesaron para el examen histológico. Se tiñeron las secciones de tejido con Masson-Trichrome, lo que permite distinguir entre el tejido fibrótico (fibra de colágeno teñida de azul) y el tejido viable normal (púrpura-rojo) (véase la Fig. 6C).
Cuantificación de la fibrosis renal: para cuantificar, de manera imparcial, la respuesta fibrótica en ratas tratadas con RZL frente a las no tratadas, se midieron las dimensiones de la capa fibrótica que rodea el vaso sanguíneo aórtico. Todos los vasos aórticos de cada riñón afectado se analizaron de la siguiente manera: la pared del vaso consiste en dos componentes, la capa muscular habitual y una capa externa, con exceso de colágeno, en estos riñones, definida en el presente documento como "adventicia" (Fig. 6C). Se calcularon el ancho neto de la capa adventicia y el de la capa muscular de la siguiente manera:
C
_
apa ad
,
vent
.
i
.
ci
.
a = ( - A -- M -- 1 -- -- M -- 1 - ) - + -- ( - A - M -- 2 -- -- M -- 2 - ) -
Capa muscular = — -—
Mediante el cociente entre la capa adventicia y la capa muscular, se normalizó la diferencia entre los diámetros de los vasos.
Resultados: se analizó un total de 6 riñones tratados con RZL-012 y 5 riñones tratados con vehículo. Los resultados detallados se muestran en la Fig. 6A, y el análisis estadístico acumulativo demostró una inhibición significativa de la fibrosis renal mediante RZL-012 (Fig. 6b )
Claims (15)
1. Una composición que comprende al menos un principio activo que tiene la fórmula general (I) o cualquier sal del mismo:
en donde:
cada R1-R8 se selecciona independientemente entre H, OH, SH y halógeno;
Rg se selecciona entre alquilo C1-C9 lineal o ramificado, alquenilo C2-C9 lineal o ramificado y alquinilo C2-C9 lineal o ramificado;
Rg está sustituido con al menos un grupo amino cuaternario (amonio);
en donde dicho al menos un grupo amino cuaternario tiene una fórmula general (V):
en donde cada R', R" y R'" se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C9 lineal o ramificado, alquenilo C2-C9 lineal o ramificado y alquinilo C2-C9 lineal o ramificado;
para su uso en el tratamiento de una enfermedad fibrótica.
2. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R9 es un alquilo C1-C9 lineal o ramificado sustituido con dicho al menos un grupo amino cuaternario.
3. Una composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde cada R', R" y R'" es independientemente un alquilo C1-C9 lineal o ramificado.
4. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde al menos uno de R1-R4 es un halógeno o al menos uno de R5-R8 es un halógeno.
5. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde al menos uno de R1-R4 es un halógeno.
6. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde al menos uno de R5-R8 es un halógeno.
7. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde al menos uno de R1-R4 es un halógeno y al menos uno de R5-R8 es un halógeno.
8. Una composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, en donde dicho halógeno es Br.
9. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde al menos uno de R1-R4 es OH.
10. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde al menos uno de R5-R8 es OH.
11. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho al menos un principio activo se
selecciona de entre:
3-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio;
5-(9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio;
5-(2-hidroxi-9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio;
5-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-il)-N,N,N-trimetilpentan-1-aminio; y
cualquier sal de los mismos.
12. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que tiene un contenido de agua inferior al 50 % del peso total de la composición.
13. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la composición comprende al menos el 0,1 % en peso de dicho al menos un principio activo de la composición total.
14. Una composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde dicha enfermedad fibrótica es fibrosis.
15. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha fibrosis se selecciona entre: fibrosis pulmonar, fibrosis quística, cirrosis hepática, fibrosis endomiocárdica, infarto de miocardio, fibrosis auricular, fibrosis mediastínica, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis masiva progresiva, fibrosis sistémica nefrógena, síndrome del túnel carpiano, fibrosis articular, enfermedad de Crohn, queloide, esclerodermia, artrofibrosis, enfermedad de Peyronie, contractura de Dupuytren, capsulitis adhesiva, y cualquier síntoma o afección asociados con las mismas.
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