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ES2361453T3 - Malonamidas como antagonistas de orexina. - Google Patents

Malonamidas como antagonistas de orexina. Download PDF

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ES2361453T3
ES2361453T3 ES08717394T ES08717394T ES2361453T3 ES 2361453 T3 ES2361453 T3 ES 2361453T3 ES 08717394 T ES08717394 T ES 08717394T ES 08717394 T ES08717394 T ES 08717394T ES 2361453 T3 ES2361453 T3 ES 2361453T3
Authority
ES
Spain
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phenyl
ethyl
trifluoromethyl
compound
formula
Prior art date
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Active
Application number
ES08717394T
Other languages
English (en)
Inventor
Luca Gobbi
Henner Knust
Parichehr Malherbe
Matthias Nettekoven
Emmanuel Pinard
Olivier Roche
Mark Rogers-Evans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula **Fórmula** en la que Ar1 y Ar2 con independencia entre sí son arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, -(CH2)o-Oalquilo C1-C4, -(CH2)o-N-(alquilo C1-C4)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; R es halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; o es el número 1, 2 ó 3; p es el número 0, 1 ó 2; o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas del mismo.

Description

imagen1
(R)n Ar2
I en la que Ar1 y Ar2 con independencia entre sí son arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, -(CH2)o-O
10 alquilo inferior, -(CH2)o-N-(alquilo inferior)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; R es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido
15 por halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4;
o es el número 1, 2 ó 3; p es el número 0, 1 ó 2;
20 o a sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son antagonistas del receptor de la orexina y que los compuestos en cuestión pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos, en los que intervienen los mecanismos 25 de la orexina, por ejemplo los trastornos del sueño, incluida la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés post30 traumático, la disfunción sexual, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los 35 trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor post-apoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia, el síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con la disfunción general del
40 sistema de la orexina.
Las orexinas (hipocretinas) son un grupo de neuropéptidos del hipotálamo que desempeñan un papel importante en la modulación del comportamiento alimentario, la homeostasis de la energía y el ciclo de sueño-vigilia (Siegel, Annu. Rev. Psychol. 55, 125-148, 2004). La orexina-A/hipocretina-1 (OX-A, 33 aminoácidos) y la orexina-B/hipocretina-2 45 (OX-B, 28 aminoácidos) se derivan del mismo compuesto previo por procesos proteolíticos de la prepro-orexina de 130 aminoácidos (de Lecea y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 322-327, 1998; Sakurai, T. y col., Cell 92, 573-585, 1998). Los niveles de orexina presentan una variación diurna que es máxima durante el ciclo activo. Se han identificado dos subtipos de receptor llamados receptor de orexina-1 (OX1R) y receptor de orexina-2 (OX2R). La caracterización de ambos receptores en ensayos de fijación y funcionales ha demostrado que el OX2R es un 50 receptor no selectivo de las dos OX-A y –B, mientras que el OX1R es selectivo de la OX-A; y a la recíproca: OX-A es un neuropéptido no selectivo que se fija con una afinidad similar sobre el OX1R y el OX2R, mientras que el OX-B es selectivo y tiene una afinidad mayor para el OX2R (Sakurai, T. y col., Cell 92, 573-585, 1998). Ambos receptores pertenecen al grupo A de receptores unidos a la proteína G (GPCR), que se unen a través de Gq/11 a la activación de fosfolipasa C que conduce a la hidrólisis de la fosfoinositida (PI) y a la elevación de los niveles intracelulares de 55 Ca2+. Sin embargo, se ha demostrado que el OX2R se podría unir también a través de Gi/o al mecanismo cAMP (Sakurai, Regulatory Peptides 126, 3-10, 2005). El análisis Northern Blot de tejidos de ratas adultas pone de manifiesto que el mRNA de prepro-orexina se detecta exclusivamente en el cerebro (exceptuada una pequeña
cantidad en los testículos) y que los transcritos de OX1R y de OX2R se detectan también exclusivamente en el cerebro (Sakurai, T. y col., Cell 92, 573-585, 1998). Se obtienen resultados similares empleando el Northern Blot en múltiples tejidos humanos. Los estudios de distribución en el cerebro de la rata, aplicando la hibridación “in situ” y la histoquímica inmune, han demostrado que las neuronas de orexina se hallan únicamente en la zona lateral del hipotálamo con proyecciones hacia la totalidad del SNC (Peyron y col., J. Neurosci. 18, 9996-10015, 1998; Nambu y col., Brain Res. 827, 243-60, 1999). Además, tanto el receptor de OX1 como el de OX2 están presentes en regiones del cerebro que son importantes para la regulación del sueño/vigilia.
Se ha sugerido que la ruptura del sistema de la orexina es la causa de la narcolepsia en base a las siguientes líneas de evidencia: (a) los ratones “knock-out” de prepro-orexina poseen un fenotipo con características marcadamente similares a la narcolepsia (Chemelli y col., Cell 98, 437-451, 1999), (b) se ha constatado que una mutación (canarc1), que rompe el gen que codifica al OX2R, es la causa de la narcolepsia canina (Lin y col., Cell 98, 365-376, 1999),
(c) se observa la carencia de OX-A y OX-B en pacientes narcolépticos humanos (Nishino y col., Lancet 355, 39-40, 2000; Peyron y col., Nature Medicine 6, 991-997, 2000), (d) se ha demostrado que el modafinil, un fármaco antinarcoléptico de mecanismo de acción desconocido, activa las neuronas de la orexina (Mignot y col., Sleep 11, 10121020, 1997; Chemelli y col., Cell 98, 437-451, 1999). La administración intracerebroventricular (icv) de la OX-A aumenta de un modo dependiente de la dosis la vigilia en la rata y además reduce el sueño REM total en un 84% (Piper y col., Eur. J. Neuroscience 12, 726-730, 2000). En su conjunto, estas observaciones son consistentes con un rol esencial del sistema de la orexina en la modulación del ciclo sueño/vigilia.
La orexina desempeña un papel importante en el estrés y la ansiedad a través de su interacción con el sistema del factor de liberación de la corticotropina (CRF) del hipotálamo (Sakamoto y col., Regul. Pept. 118, 183-91, 2004). La inyección icv de la OX-A induce el animal se ponga listo (estrés-respuesta), que en parte se bloquea con un antagonista del CRF (Ida y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 270, 318-323, 2000). El OX2R se expresa en alto grado en la médula adrenal, mientras que el OX1R tiene un nivel elevado en el córtex adrenal. Tanto la OX-A como la OX-B estimulan la liberación de la corticosterona al plasma e inducen el c-Fos en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo (Kuru y col., Neuroreport 11, 1977-1980, 2000). Además, las neuronas de orexina que se proyectan a las neuronas del CRF se expresan principalmente en el OX2R (Winsky-Sommerer y col., J. Neuroscience 24, 1143911448, 2004). Por consiguiente, la estimulación del OX2R activa el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA). Es interesante en este contexto que se ha publicado que los incrementos de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en plasma, inducidos por la orexina A, se atenúan por acción de un antagonista selectivo del OX-2R (la N-{(1S)-1-(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil}-2,2-dimetilpropil)-N-{4-piridinilmetil}amina) (Chang y col., Neurosci. Res., 21 de diciembre de 2006). Un informe preclínico reciente (Suzuki y col., Brain Research 1044, 116-121, 2005) ha sugerido un efecto ansiogénico de la OX-A. la inyección icv de la OX-A en los ratones provoca un comportamiento similar a la ansiedad. Los efectos fueron similares a los del factor de liberación de la corticotropina (CRF), que se ensayó al mismo tiempo con fines comparativos. Un estudio reciente ha demostrado también la presencia de los receptores funcionales de la OX1 y la OX2 en tejido adiposo humano y sus roles en el metabolismo del tejido adiposo y en la adipogénesis (Digby y col., J. Endocrinol. 191, 129-36, 2006).
En resumen, considerando las funciones tan diversas que desempeña el sistema de la orexina en el despertar, sueño/vigilia, regulación del apetito y sus roles en la ansiedad y la respuesta al estrés, etc., cabe esperar que los fármacos (o compuestos) dirigidos al sistema de la orexina tengan efectos terapéuticos beneficiosos para el tratamiento de enfermedades del tipo trastornos del sueño, incluida la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés posttraumático, la disfunción sexual, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor post-apoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia, el síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con la disfunción general del sistema de la orexina.
En numerosos documentos se describen los conocimientos actuales del mecanismo de la orexina, por ejemplo en los documentos siguientes:
-
Expert Opin. Ther. Patents 16(5), 631-646, 2006;
-
Current Opinion in Drug Discovery & Development 9(5), 551-559, 2006;
-J. Neurosci. 20(20), 7760 - 7765, 2000;
-Neurosci. Lett. 341(3), 256-258, 2003.
- US 3529012 A Los compuestos de la fórmula I son nuevos. La ventaja que tienen sobre los antagonistas de receptor de orexina descritos en la bibliografía técnica consiste en una mejora del perfil físico-químico/DMPK, que es un aspecto importante para el desarrollo como fármaco.
5 Se aplican las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
10 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. El término “alquilo” denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono.
El término “alcoxi inferior” denota un grupo en el que los restos alquilo tienen los significados recién definidos y que 15 está unido a través de un átomo de oxígeno.
El término “halógeno” denota cloro, yodo, flúor o bromo.
El término “cicloalquilo” denota un grupo carbocíclico saturado que contiene 3-6 átomos de carbono.
20 El término “heterocicloalquilo” indica un resto hidrocarburo no aromático, por ejemplo el oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o di-oxotiomorfolinilo.
El término “arilo” significa un grupo hidrocarburo cíclico aromático monovalente, que contiene uno o más anillos 25 fusionados, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo y similares.
“Heteroarilo” significa un grupo carbocíclico que tiene uno o más anillos, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, que incorpora uno, dos o tres heteroátomos al anillo (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y
30 azufre). Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y similares.
35 La expresión “anillo heterocíclico opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S” indica un anillo carbocíclico no aromático, que contiene un átomo de N, en el que además uno o más átomos de carbono se han reemplazado por O, N o S, por ejemplo pirrolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, azepin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
40 Tal como se emplea aquí, la expresión “alquilo inferior sustituido por halógeno” denota un grupo alquilo ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares.
El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca las sales formadas con ácidos
45 inorgánicos y orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son los de la fórmula I-1
(R)
50 I-1 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, -(CH2)o-O
alquilo inferior, -(CH2)o-N-(alquilo inferior)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o 55 R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R;
imagen2
imagen3
R es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido
por halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4;
5 o es el número 1, 2 ó 3; p es el número 0, 1 ó 2;
o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.
10 Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I-1 son los compuestos siguientes: N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N’,N’-dimetil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o N-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-N’,N’-dimetil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I-1 los de la fórmula I-2
15 en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, -(CH2)o-O
alquilo inferior, -(CH2)o-N-(alquilo inferior)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o 20 R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; R es halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno;
o es el número 1, 2 ó 3; 25 p es el número 0, 1 ó 2;
o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Son compuestos preferidos de la fórmula I-2 aquellos, en los que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es alquilo
30 inferior, por ejemplo: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-metil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida N-butil-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-etil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-propil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
35 Son también preferidos los compuestos, en los que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es -(CH2)o-O-alquilo inferior, por ejemplo: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-(2-metoxi-etil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
40 Son también preferidos los compuestos, en los que uno R1 o R2 es hidrógeno y el otro es fenilo sustituido por halógeno, por ejemplo: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-(4-fluor-fenil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
Son también preferidos los compuestos, en los que R1 y R2 son, ambos, hidrógeno, por ejemplo: 45 N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
Son también preferidos los compuestos, en los que R2 es (CH2)p-arilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-(4-metil-bencil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-metil-N’-fenetil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o
50 N-bencil-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-metil-2-fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
Son también preferidos los compuestos, en los que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es (CH2)p-cicloalquilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo: N-ciclopropil-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o
N-ciclopropilmetil-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
Son también preferidos los compuestos, en los que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es alquilo inferior sustituido por halógeno, por ejemplo: 5 N-(2,2-difluor-etil)-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
Son también preferidos los compuestos, en los que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es (CH2)p-heteroarilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-piridin-3-il-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o
10 N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-piridin-3-ilmetil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
Son también preferidos los compuestos, en los que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es (CH2)pheterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-(tetrahidro-piran-4-il)-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
15 Una forma de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
Ar2O O
I en la que
20 Ar1 y Ar2 son arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir y dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, nitro, ciano, SO2-alquilo inferior y -NR1R2;
Ar3 es arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir y dichos grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por 25 uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por halógeno;
R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, -(CH2)o-Oalquilo inferior, -(CH2)o-N-(alquilo inferior)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o
30 R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; R es alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; L es –(CR4R5)n-;
35 R4/R5 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior; n es el número 0, 1, 2 ó 3;
o es el número 2 ó 3; p es el número 0, 1 ó 2; o a las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o
40 mezclas diastereoméricas de los mismos.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos conocidos de la técnica, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, dichos proceso consiste en: romper el grupo éster de un compuesto de la fórmula
imagen4
imagen5
(R)n Ar2
45 VI
en la que R ’ es alquilo inferior o bencilo
en condiciones acuosas básicas y convertir el ácido correspondiente por reacción con una amina de la fórmula
NHR1R2
en condiciones de condensación en la malonamida de la fórmula
imagen1
(R)nAr2
I en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
5 La obtención de compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por vías de síntesis sucesivas o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en los esquemas siguientes. Los métodos requeridos para efectuar la reacción y purificación de los productos resultantes ya son conocidos de los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados que se han definido antes, a menos que se indique lo contrario.
10 Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por los métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas para cada paso individual de reacción ya son conocidas de los expertos en química orgánica. El orden de la reacción no se limita al representado en el esquema 1, sin embargo, en función de los materiales de partida y de su
15 reactividad, el orden de los pasos de reacción puede alterarse a discreción. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Esquema 1
(R)Arimagen6 1
imagen6 (R)n Arimagen6 1O
OH n
a)
b)
imagen6 c)Ar1 HN
imagen6 O+
imagen6 HN(R)
n imagen6 imagen6 NH2
imagen6
Ar2 II
Ar2 IV
imagen6 Ar2(R)n III V
(R)
n (R)n
O
imagen6 R1 OR' d) (R)n imagen6 Arimagen7 1 O O (R)n imagen7 Ar1 O N R3
imagen6 R3
imagen6 R2
Ar2
Ar2
I 20
(R)n VI (R)n
Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente y R’ es alquilo inferior o bencilo. a) Los derivados de aril-amina II y los derivados de ácido arilacético III son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya descritos en la bibliografía química. La reacción de derivados de aril-amina II
25 con derivados de ácido aril-acético III puede efectuarse por varios métodos descritos en la bibliografía química (sobre las condiciones de reacción descritas en la bibliografía química, relativas a este tipo de reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999). Sin embargo, es conveniente hacer reaccionar el derivado de aril-amina II con el derivado de ácido aril-acético III en presencia de un reactivo de condensación, una base y un
30 disolvente. Por ejemplo, para efectuar tal transformación pueden emplearse igualmente los reactivos de condensación tales como el N,N’-carbonildiimidazol (CDI), la N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato del 3-óxido del 1-[bis(dimetilamino)metileno]1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), el 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), el tetrafluorborato de O-benzotriazol1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) y similares. Hemos considerado conveniente efectuar la reacción en un
35 disolvente del tipo dimetilformamida (DMF) y en presencia de una base. No hay una limitación especial en la naturaleza del disolvente a emplear, excepto que no debe tener efectos adversos en la reacción ni en los reactivos empleados y que debe disolver a los reactivos, por lo menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes idóneos incluyen: DMF, diclorometano (DCM), dioxano, THF y similares. No hay una limitación especial en la naturaleza de la base empleada en este estadio y puede emplearse igualmente cualquier base que se emplee habitualmente para
40 este tipo de reacciones. Los ejemplos de tales bases incluyen a la trietilamina, la diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Hemos considerado conveniente efectuar la reacción con calentamiento de temperatura ambiente hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también dentro de amplios márgenes, en función de muchos factores, sobre todo de la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, debería ser suficiente un período de 0,5 h a varios días para obtener los derivados amida IV.
b) La reducción de los derivados amida IV en los correspondientes derivados amina V puede realizarse por varios métodos ya descritos en la bibliografía química. No obstante, es conveniente hacer reaccionar el derivado amida IV con un agente reductor en presencia de un disolvente. Por ejemplo, pueden emplearse de igual manera para efectuar esta transformación el hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) o el borano (BH3) y similares. Hemos considerado conveniente efectuar la reacción en un disolvente del tipo tetrahidrofurano (THF). No hay una limitación especial en la naturaleza del disolvente empleado, sal que no deberá tener efectos adversos en los reactivos que intervienen en la reacción y que deberá disolver a dichos reactivos, por lo menos en cierta medida. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Hemos considerado conveniente efectuar la reacción con calentamiento de temperatura ambiente hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también dentro de amplios márgenes, en función de muchos factores, sobre todo de la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, debería ser suficiente un período de 0,5 h a varios días para obtener los derivados amina V.
c) Los derivados amina V pueden hacerse reaccionar con derivados de ácido malónico para formar los derivados éster VI en diversas condiciones. Sobre las condiciones de reacción descritas en la bibliografía química, relativas a dichas reacciones y otras similares véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999. Los derivados de ácido malónico son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse empleando materiales de partida que son productos comerciales. Los derivados de ácido malónico R3 = H pueden derivatizarse para obtener los derivados de ácido malónico en los que R3 = alquilo, halógeno, por reacción de los derivados de ácido malónico R3 = H con electrófilos (R3-X; X = grupo saliente) en presencia de una base y/o un disolvente. No obstante, es conveniente hacer reaccionar el derivado amina V con derivados de ácido fenil-malónico protegidos (R’= etilo, bencilo y similares), preactivos mediante la transformación en el correspondiente cloruro de ácido, o empleando un reactivo de condensación durante el curso de la reacción. Esto puede hacerse en un disolvente y en presencia de una base. Por ejemplo, para efectuar tal transformación pueden emplearse igualmente los reactivos de condensación tales como el N,N’-carbonildiimidazol (CDI), la N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato del 3-óxido del 1-[bis(dimetilamino)metileno]1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), el 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), el tetrafluorborato de O-benzotriazol1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) y similares. Hemos considerado conveniente efectuar la reacción en un disolvente del tipo dimetilformamida (DMF) o diclorometano (DCM) y en presencia de una base. No hay una limitación especial en la naturaleza del disolvente a emplear, excepto que no debe tener efectos adversos en la reacción ni en los reactivos empleados y que debe disolver a los reactivos, por lo menos en cierta medida. Los ejemplos de otros disolventes idóneos incluyen: dioxano, THF y similares. No hay una limitación especial en la naturaleza de la base empleada en este estadio y puede emplearse igualmente cualquier base que se emplee habitualmente para este tipo de reacciones. Los ejemplos de tales bases incluyen a la trietilamina, la diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Hemos considerado conveniente efectuar la reacción con calentamiento de temperatura ambiente hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también dentro de amplios márgenes, en función de muchos factores, sobre todo de la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, debería ser suficiente un período de 0,5 h a varios días para obtener los derivados éster VI.
d) La transformación del derivado éster VI en los derivados finales de malonamida puede efectuarse con arreglo a procedimientos ya descritos en la bibliografía técnica. Sin embargo, hemos considerado conveniente aplicar una secuencia de reacción de dos pasos, en la que el grupo funcional éster del compuesto VI se rompe en condiciones acuosas básicas (R’ = Et) o por reducción (R’ = bencil) con H2 y Pd/C y se convierte el grupo funcional ácido liberado por reacción con las aminas correspondientes, en condiciones de condensación, en los derivados de malonamida I. La condensación de ácidos carboxílicos con aminas se ha descrito en múltiples ocasiones en la bibliografía química y los expertos ya conocen estos procedimientos (sobre las condiciones de reacción descritas en la bibliografía química, relativas a dichas reacciones véase por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999). El compuesto intermedio ácido, que se forma, puede transformarse de modo conveniente en la amida correspondiente por reacción con una amina (que es un producto comercial o un compuesto que puede obtenerse por métodos ya descritos en la referencias o por métodos ya conocidos de la técnica, si procede) empleando reactivos de condensación apropiados. Por ejemplo, para efectuar tal transformación pueden emplearse igualmente los reactivos de condensación tales como el N,N’-carbonildiimidazol (CDI), la N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato del 3-óxido del 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), el 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), el tetrafluorborato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) y similares. Hemos considerado conveniente efectuar la reacción en un disolvente del tipo dimetilformamida (DMF) y en presencia de una base. No hay una limitación especial en la naturaleza del disolvente a emplear, excepto que no debe tener efectos adversos en la reacción ni en los reactivos
empleados y que debe disolver a los reactivos, por lo menos en cierta medida. Los ejemplos de otros disolventes idóneos incluyen: DMF, diclorometano (DCM), dioxano, THF y similares. No hay una limitación especial en la naturaleza de la base empleada en este estadio y puede emplearse igualmente cualquier base que se emplee habitualmente para este tipo de reacciones. Los ejemplos de tales bases incluyen a la trietilamina, la 5 diisopropiletilamina y similares. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción precisa no es crítica para la invención. Hemos considerado conveniente efectuar la reacción con calentamiento de temperatura ambiente hasta reflujo. El tiempo requerido para la reacción puede variar también dentro de amplios márgenes, en función de muchos factores, sobre todo de la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, debería ser suficiente un período de 0,5 h a varios días para obtener los
10 derivados malonamida I.
Se investigan los compuestos con arreglo a los ensayos que se describen a continuación.
Ensayo de movilización intracelular de Ca2+
15 Se mantienen los receptores de orexina-1 humana (hOX1) o de orexina-2 humana (hOX2) que expresan de modo estable la línea celular mutante de ovario de hámster chino (dHFr-) en un medio del tipo Dulbecco’s Modified Eagle Medium (1X) con GlutaMaxTM1, 4500 mg/l de D-glucosa y piruvato sódico (nº de catálogo 31966-021, Invitrogen, Carlsbad, CA), suero fetal bovino dializado del 5% (nº de catálogo 26400-044), 100 µg/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Se siembran las células a razón de 5x104 células/hoyo en placas de fondo negro/transparente, de
20 96 hoyos, tratadas con poli-D-lisina (nº de catálogo BD356640, BD Biosciences, Palo Alto, CA). Pasadas 24 h se cargan las células a 37ºC durante 1 h con 4 µM de Flou-4-acetoximetilo-éster (nº de catálogo F-14202, Molecular Probes, Eugene, OR) en tampón FLIPR (1xHBSS, 20 mM HEPES, 2,5 mM probenecida). Se adquieren la solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) (10X) (nº de catálogo 14065-049) y HEPES (1M) (nº de catálogo 15630-056) a la empresa Invitrogen, Carlsbad, CA. La probenecida (250 mM) (nº de catálogo P8761) proviene de Sigma, Buchs,
25 Suiza. Se lavan las células cinco veces con tampón FLIPR para eliminar el exceso de colorante y se determina la movilización intracelular del calcio [Ca2+]i con un lector del tipo Fluormetric Imaging Plate Reader (FLIPR-96, Molecular Devices, Menlo Park, CA) del modo descrito anteriormente (Malherbe y col., Mol Pharmacol. 64, 823-832, 2003). Como agonista se emplea la orexina A (nº de catálogo 1455, Toris Cookson Ltd., Bristol, UK). Se diluye la orexina A (solución patrón 50 mM en DMSO) con tampón FLIPR + 0,1% de BSA. Se miden cada día los valores de
30 EC50 y EC80 de la orexina-A a partir de las curvas de respuesta frente a la concentración de agonista estándar en líneas celulares CHO(dHFr-)-OX1R y –OX2R. Se disuelven todos los compuestos en DMSO del 100 %. Se determinan las curvas de inhibición por adición de 11 concentraciones (0,0001-10 µM) de compuestos inhibidores y empleando como agonista el valor de EC80 de la orexina-A (una concentración que da el 80% de la respuesta máxima de agonista, determinada diariamente). Se aplican los antagonistas (incubación a 37°C) 25 minutos antes
35 de la aplicación del agonista. Se miden las respuestas en forma de incremento de pico en la fluorescencia menos la basal, normalizada para el efecto estimulador máximo inducido por el valor EC80 de orexina-A u orexina-B. Las curvas de inhibición se ajustan con arreglo a la ecuación de Hill: y = 100/(1+(x/IC50)nH), en la que nH = factor de pendiente, empleando el programa informático Excel-fit 4 (Microsoft).
40 Los valores Kb se calcula con arreglo a la ecuación siguiente Kb = IC50/(1+[A]/EC50), en la que A es la concentración de agonista añadida que es muy próxima al valor EC80 del agonista y se derivan los valores IC50 y EC50 a partir de la inhibición del antagonista y las curvas del agonista de la orexina-A o B, respectivamente. Los compuestos preferidos presentan un valor Kb (µM) en humanos del receptor de orexina que se recogen en la siguiente tabla.
Ejemplo
Kb (µM) OX2R (humano) Kb (µM) OX1R (humano) Ejemplo Kb (µM) OX2R (humano) Kb (µM) OX1R (humano)
1
0,0255 0,1604 18 0,0197 0,1993
2
0,0172 0,1273 19 0,0523 0,245
3
0,0419 - 20 0,0468 0,2924
5
0,0217 0,2287 21 0,0278 0,173
13
0,0968 0,2182 22 0,0838 0,4395
14
0,0141 0,2338 23 0,023 0,2382
15
0,0428 0,1662 24 0,2447 0,2447
16
0,0817 0,2517 56 0,055 0,2948
17
0,0299 0,1908 58 0,0572 0,7229
45 Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de los preparados farmacéuticos. La lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares pueden utilizarse, por ejemplo, como vehículos de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. No obstante, en función de la naturaleza de la sustancia activa normalmente no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los vehículos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.
Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como un proceso para su fabricación, que consiste en integrar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas según la presente invención son las que abarcan los trastornos del sueño, incluida la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés post-traumático, la disfunción sexual, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor post-apoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia, el síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con la disfunción general del sistema de la orexina.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y tendrá que ajustar, como es obvio, a los requisitos individuales de cada caso particular. En caso de administración, la dosificación para adultos puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg al día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o dividirse en subdosis, pero, además, el límite superior indicado podrá rebasarse si se considera indicado.
Formulación de tabletas (granulación húmeda)
Elem. Ingrediente mg/tableta
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2.
lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3.
Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.
celulosa microcristalina 30 30 30 150
5.
estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831
Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se secan los gránulos a 50°C.
3.
Se pasan los gránulos por un molino apropiado.
4.
Se añade el elemento 5 y se mezclan durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de cápsulas Elem. Ingrediente mg/cápsula
5 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1.
compuesto de la fórmula I 5 25 100 500
2.
lactosa hidratada 159 123 148 ---
3.
almidón de maíz 25 35 40 70
4.
talco 10 15 10 25
10 5. estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600
Procedimiento de fabricación
15 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2.
Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3.
Se envasa en cápsulas adecuadas.
Ejemplo 1
20 N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-metil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida
F
a) paso 1: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(4-trifluormetil-fenil)-acetamida
imagen6 O
O
imagen6 N
O
imagen6
imagen8
imagen6
F
F
F
25 Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de 4 g (26 mmoles) de 3,4-dimetoxi-fenilamina (producto comercial), 5,88 g (29 mmoles) de ácido (4-trifluor-fenil)-acético (producto comercial), 10 g (31 mmoles) de TBTU y 5,28 g (52 mmoles) de NEt3 en 15 ml de DMF. Se eliminan los componentes volátiles a presión reducida y se recoge el residuo en DCM y HCl acuoso 1M. Se seca la fase orgánica con MgSO4 y se concentra a sequedad. Se 30 tritura el residuo con DCM y acetato de etilo, obteniéndose después del secado 7,88 g (89%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 340,3 (MH+).
b) paso 2:
(3,4-dimetoxi-fenil)-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-amina (compuesto intermedio 1) O O
imagen6
imagen6 N
imagen6
imagen6
F
F
F
Se agita a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de 3 g (8,8 mmoles) de la N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(4
trifluormetil-fenil)-acetamida y 1 g (26,3 mmoles) del LiAlH4 en 100 ml de THF. Se añaden agua y HCl acuoso y se
5 extrae la mezcla con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con MgSO4 y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente formado por acetato de etilo y heptano. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a sequedad, obteniéndose 0,7 g (24%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 326,1 (MH+).
10 c) paso 3: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamato de bencilo
imagen6 O
imagen6 OO
imagen6 OO
N
imagen6
imagen6
imagen6
imagen6
F
F
F
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 0,7 g (2,1 mmoles) de la (3,4-dimetoxi-fenil)-[2-(4
15 trifluormetil-fenil)-etil]-amina, 0,58 g (2,1 mmoles) 2-fenil-malonato de monobencilo (producto comercial), 0,83 g (2,5 mmoles) de TBTU y 0,43 g (4,3 mmoles) de NEt3 en 15 ml de DMF. Después de concentrar a sequedad se trata el residuo con HCl acuoso y DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl acuoso, se secan con MgSO4 y se concentran a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente formado por acetato de etilo y heptano. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se
20 concentran a sequedad, obteniéndose 0,35 g (29%) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 578,3 (MH+).
d) paso 4: ácido N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonámico
imagen6 O
imagen6 OO O
N
imagen6 O
imagen6 H
imagen6
imagen6
F
F
F
Se hidrogenan a temperatura ambiente durante 16 h 0,35 g (0,62 mmoles) del N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]-malonamato de bencilo en 20 ml de acetato de etilo y 0,37 ml de ácido acético con Pd/C y una presión atmosférica de H2. Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se utiliza este ácido sin más purificación para el paso siguiente. EM (m/e) = 488,2 (MH+).
e) paso 5: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-metil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida
Se agita a temperatura ambiente durante 4 h una mezcla de 16,2 mg (0,033 mmoles) del ácido N-(3,4-dimetoxi
5 fenil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonámico, 15,5 mg (0,049 mmoles) de metilamina (producto comercial), 13,8 mg (0,043 mmoles) de TBTU y 7,8 mg (0,09 mmoles) de piridina en 2 ml de DMF. Se concentra la mezcla a sequedad, se recoge en metanol, ácido fórmico y se somete a purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y ácido acético. Se reúnen las fracciones que contienen producto y se concentran a sequedad, obteniéndose 2,7 mg (16 %) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 501,3
10 (MH+); MH+ hallado = 501,3.
De manera similar al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 se sintetizan otros derivados de malonamida a partir de los correspondientes materiales que se mencionan en la tabla 1. Los compuestos se recogen en la tabla 1 y abarca del ejemplo 2 al ejemplo 27.
15 Tabla 1:
imagen9
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida P.M. MH+ hallado
OO
O
2
NN2H O 486,5 N-(3,4-dimetoxi-fenil)2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y amoníaco (producto comercial) 487,3
FF
F
3
N F FF OO HN O O 542,6 N-butil-N’-(3,4dimetoxi-fenil)-2-fenilN’-[2-(4-trifluormetilfenil)-etil]-malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y n-butilamina (producto comercial) 543,4
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
4
N F FF OO N H O O 554,6 N-ciclopentil-N’-(3,4dimetoxi-fenil)-2-fenilN’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y ciclopentilamina (producto comercial) 555,4
OO
O
5
N FF HN O O 544,6 N-(3,4-dimetoxi-fenil)N’-(2-metoxi-etil)-2fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y 2-metoxietilamina (producto comercial) 545,3
F
6
N F FF OO N O O 514,5 N-(3,4-dimetoxi-fenil)N’,N’-dimetil-2-fenil-N[2-(4-trifluormetil-fenil)etil]-malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y dimetilamina (producto comercial) 515,3
OO
O
7
N FF N O 542,6 N-(3,4-dimetoxi-fenil)N’-isopropil-N’-metil-2fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico e isopropilmetil-amina (producto comercial) 543,4
F
OO
O
NN
O N-(3,4-dimetoxi-fenil) ácido N-(3,4-dimetoxi
imagen6
3-oxo-2-fenil-3 fenil)-2-fenil-N-[2-(4
8
imagen6 540,6 pirrolidin-1-il-N-[2-(4 trifluormetil-fenil)-etil] 541,3
imagen6
trifluormetil-fenil)-etil] malonámico y pirrolidina
imagen6
propionamida (producto comercial)
FF
F
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
O OO
9
imagen6 N O FF N 568,6 N-(3,4-dimetoxi-fenil)3-(4-metil-piperidin-1il)-3-oxo-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]propionamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y 4-metilpiperidina (producto comercial) 569,4
F
O OO
O
N ON N-(3,4-dimetoxi-fenil)3-morfolin-4-il-3-oxo-2 ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4
10
imagen6 556,6 fenil-N-[2-(4-trifluor trifluormetil-fenil)-etil] 557,4
imagen6
metil-fenil)-etil] malonámico y morfolina
imagen6
propionamida (producto comercial)
FF
F
11
imagen6 O N O FF OO N N 569,6 N-(3,4-dimetoxi-fenil)3-(4-metil-piperazin-1il)-3-oxo-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]propionamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y 1-metilpiperazina (producto comercial) 570,4
F
O OO
12
imagen6 N ON 542,6 N-(3,4-dimetoxi-fenil)N’,N’-dietil-2-fenil-N-[2(4-trifluormetil-fenil)etil]-malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y dietilamina (producto comercial) 543,4
FF
F
13
O N O OO N H 590,6 N-(3,4-dimetoxi-fenil)N’-(4-metil-bencil)-2fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y 4-metilbencilamina (producto comercial) 591,4
FF
F
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
OO
O
14
N FF N O 604,7 N-(3,4-dimetoxi-fenil)N’-metil-N’-fenetil-2fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y metil-fenetil-amina (producto comercial) 605,4
F
OO
O
15
N FF N O 590,6 N-bencil-N’-(3,4dimetoxi-fenil)-N-metil2-fenil-N’-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y bencilmetil-amina (producto comercial) 591,4
F
16
N F FF OO N H F O O 580,6 N-(3,4-dimetoxi-fenil)N’-(4-fluor-fenil)-2-fenilN-[2-(4-trifluormetilfenil)-etil]-malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y 4-fluorfenilamina (producto comercial) 581,3
OO
O
17
NHN O 514,5 N-(3,4-dimetoxi-fenil)N’-etil-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y etilamina (producto comercial) 515,2
FF
F
OO
O
NHN
O ácido N-(3,4-dimetoxi
N-ciclopropil-N’-(3,4
fenil)-2-fenil-N-[2-(4
18
imagen6 526,6 dimetoxi-fenil)-2-fenilN’-[2-(4-trifluormetil trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y ciclopro 527,2
imagen6
fenil)-etil]-malonamida pilamina (producto
comercial)
FF
F
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
O OO
N OHN
ácido N-(3,4-dimetoxi
imagen6
N-(3,4-dimetoxi-fenil) fenil)-2-fenil-N-[2-(4
19
imagen6 528,6 2-fenil-N’-propil-N-[2(4-trifluormetil-fenil) trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y propil 529,2
imagen6
etil]-malonamida amina (producto
FF
comercial)
F
O OO
20
N O FF HN 540,6 N-ciclopropilmetil-N’(3,4-dimetoxi-fenil)-2fenil-N’-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y C-ciclopropil-metilamina (producto comercial) 541,2
F
21
O N O OO HN F F 550,5 N-(2,2-difluor-etil)-N’(3,4-dimetoxi-fenil)-2fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y 2,2-difluor-etilamina (producto comercial) 551,2
FF
F
O OO N
N ON H
N-(3,4-dimetoxi-fenil) ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4
22
imagen6 563,6 2-fenil-N’-piridin-3-il-N[2-(4-trifluormetil-fenil) trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y piridin-3 564,2
imagen6
etil]-malonamida ilamina (producto
FF
comercial)
F
23
O N O F FF OO N H O 570,6 N-(3,4-dimetoxi-fenil)2-fenil-N’-(tetrahidropiran-4-il)-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y tetrahidropiran-4-ilamina (producto comercial) 571,2
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
OO
O
24
N N FF HN O 577,6 N-(3,4-dimetoxi-fenil)2-fenil-N’-piridin-3ilmetil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y C-piridin3-il-metilamina (producto comercial) 578,2
F
25
O N FF OO N O O 584,6 N-(3,4-dimetoxi-fenil)3-(4-metoxi-piperidin-1il)-3-oxo-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]propionamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y 4-metoxipiperidina (producto comercial) 585,3
F
OO
O
SO
NN O N-(3,4-dimetoxi-fenil)3-(1,1-dioxo-1λ6- ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4
26
O imagen6 604,6 tiomorfolin-4-il)-3-oxo2-fenil-N-[2-(4-trifluor trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y 1,1-dióxi 605,2
imagen6
metil-fenil)-etil] do de tiomorfolina
FF
propionamida (producto comercial)
F
27
F F N F FF OO N O O 590,6 3-(4,4-difluor-piperidin1-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-fenil-N[2-(4-trifluormetil-fenil)etil]-propionamida ácido N-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]malonámico y 4,4-difluor-piperidina (producto comercial) 591,2
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la (3,4-dimetoxi-fenil)-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-amina (compuesto intermedio 1) se han sintetizado otras fenetilaminas empleando los materiales de partida que se mencionan en la tabla 2 mediante una condensación de amida y posterior reducción. En la tabla 2 se recogen los compuestos intermedios de 2 a 24.
Tabla 2:
Inter.
Estructura P.M. Nombre Materiales de partida P.M. hallado
2
O N H O O 287,4 [2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina ácido (3,4dimetoxi-fenil)acético y 4metoxifenilamina 288,1
O
3
O O F FF 341,3 [2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-(4trifluormetoxifenil)-amina ácido (3,4-dimetoxi-fenil)acético y 4trifluormetoxifenilamina 342,1
N H
FF
F
4
NH 333,3 (4-trifluormetilfenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 4trifluormetilfenilamina 334
F FF
O O
5
NH 325,3 [2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-(4-trifluormetil-fenil)amina ácido (3,4-dimetoxi-fenil)acético y 4trifluormetilfenilamina 326
F FF
6
NH F F F F F 301,3 (2,4-difluor-fenil)[2-(4-trifluormetilfenil)-etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 2,4difluorfenilamina 302
Inter.
Estructura P.M. Nombre Materiales de partida P.M. hallado
O O
7
NH 317,4 (3,4-dimetoxifenil)-[2-(3,4dimetoxi-fenil)etil]-amina ácido (3,4-dimetoxi-fenil)acético y 3,4dimetoxifenilamina 318
O O
8
F F N H O F 295,3 (4-metoxi-fenil)-[2(4-trifluormetil-fenil)-etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 4metoxifenilamina 296
9
O N H O O 287,4 [2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina ácido (3,4-dimetoxi-fenil)acético y 4metoxi-fenilamina 288,1
10
O N H FF O 293,3 (2,4-difluor-fenil)[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-amina ácido (3,4-dimetoxi-fenil)acético y 2,4difluorfenilamina 294
11
F FF HN O 295,3 (3-metoxi-fenil)-[2(4-trifluormetil-fenil)-etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 3metoxi-fenilamina 296
Inter.
Estructura P.M. Nombre Materiales de partida P.M. hallado
O
12
HN N 296,3 (6-metoxi-piridin3-il)-[2-(4trifluormetil-fenil)etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 6metoxi-piridin-3ilamina 297
F FF
Cl
13
HN 299,7 (4-cloro-fenil)-[2(4-trifluormetilfenil)-etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 4cloro-fenilamina 300
F FF
14
F FF HN Cl 299,7 (3-cloro-fenil)-[2(4-trifluormetilfenil)-etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 3cloro-fenilamina 300
15
F FF HN O O 309,3 benzo[1,3]dioxol5-il-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y benzo[1,3]dioxol-5-ilamina 310
O
16
HN 309,3 (5-metoxi-2-metilfenil)-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 5metoxi-2-metilfenilamina 310
F FF
Inter.
Estructura P.M. Nombre Materiales de partida P.M. hallado
O F
17
HN 313,3 (3-fluor-4-metoxifenil)-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 3fluor-4-metoxifenilamina 314
F FF
F
18
HN Cl 317,7 (2-cloro-4-fluorfenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 2cloro-4-fluorfenilamina 318
F FF
F Cl
19
HN 317,7 (4-cloro-3-fluorfenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 4cloro-3-fluorfenilamina 317,9
F FF
O
20
HN Cl 329,7 (2-cloro-5-metoxifenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 2cloro-5-metoxifenilamina 330
F FF
O Cl
21
HN 329,7 (4-cloro-3-metoxifenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 4cloro-3-metoxifenilamina 330
F FF
Inter.
Estructura P.M. Nombre Materiales de partida P.M. hallado
O
Cl
22
HN 329,7 (3-cloro-4-metoxifenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 3cloro-4-metoxifenilamina 330
F FF
23
F FF HN O O 353,4 (3,4-dietoxi-fenil)[2-(4-trifluormetilfenil)-etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 3,4dietoxifenilamina 354,2
24
F FF HN O O F F FF 395,3 (2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-[2-(4trifluormetil-fenil)etil]-amina ácido (4-trifluormetil-fenil)acético y 2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6ilamina 395,1
Ejemplo 28
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-(4-metoxi-fenil)-N’,N’-dimetil-2-fenil-malonamida
5 Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 28,7 mg (0,1 mmoles) de la [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil](4-metoxi-fenil)-amina (compuesto intermedio 2), 20,7 mg (0,1 mmoles) del ácido N,N-dimetil-2-fenil-malonámico (WO 2000/009481), 38,5 mg (0,12 mmoles) de TBTU y 38,7 mg (0,3 mmoles) de DIPEA en 3 ml de DMF. Se concentra la mezcla, se diluye con metanol y ácido fórmico y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa 10 eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y ácido fórmico. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 23,2 mg (61 %) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 477,2 (MH+).
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 28 se sintetizan otros derivados de malonamida empleando los materiales de partida correspondientes, que se mencionan en la tabla 3. Los compuestos 15 que se recogen en la tabla 3 recogen del ejemplo 29 al 62.
imagen10
Tabla 3:
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
O
O O
28
N N O 476,6 N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-N-(4-metoxifenil)-N’,N’-dimetil-2-fenilmalonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y [2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-(4metoxi-fenil)-amina (intermedio 2) 477,2
O
29
N O N O O F F F O O 530,5 N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-N’,N’-dimetil-2-fenil-N-(4trifluormetoxifenil)malonamida Ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y [2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-(4trifluormetoxi-fenil)amina (intermedio 3) 531,2
30
N O N O F F F F F F 522,5 N,N-dimetil-2fenil-N’-(4trifluormetilfenil)-N’-[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (4trifluormetil-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 4) 523,2
F F
31
N O N O F O 514,5 N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-N’,N’-dimetil-2-fenil-N-(4trifluormetilfenil)-malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y [2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-(4trifluormetil-fenil)-amina (intermedio 5) 515,2
O
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
O O F
F
32
N N 490,5 N-(2,4-difluorfenil)-N’,N’dimetil-2-fenil-N[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (2,4difluor-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 6) 491,1
F F
F
O
33
N2H O N O O 478,5 N-(3,4-dimetoxifenil)-N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)etil]-2-fenilmalonamida ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (3,4dimetoxi-fenil)-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]amina (intermedio 7) 479,2
O
O
O O
O
34
2NH N 456,5 N-(4-metoxifenil)-2-fenil-N[2-(4-trifluormetil-fenil)etil]-malonamida ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (4metoxi-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 8) 457,1
F F
F
O
O O
35
2NH N O 448,5 N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-N-(4-metoxifenil)-2-fenilmalonamida ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77, 4849-51, 1955) y [2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil](4-metoxi-fenil)-amina (intermedio 9) 449,1
O
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
O O O F
FF
N-[2-(3,4-di ácido 2-fenil-malo
2NH N
metoxi-fenil) námico (JACS 77,
36
imagen6 502,5 etil]-2-fenil-N-(4trifluormetoxi 4849-51, 1955) y [2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil] 503,1
imagen6
fenil)-ma (4-trifluormetoxi-fenil)
imagen6
lonamida amina (intermedio 3)
O
O
O O F
37
2NH N F 454,5 N-(2,4-difluorfenil)-N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)etil]-2-fenilmalonamida ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (2,4difluor-fenil)-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]amina (intermedio 10) 455,1
O
O
38
N O N O O 484,5 N-(3-metoxifenil)-N’,N’dimetil-2-fenil-N[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (3metoxi-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 11) 485,2
FF
F
O O
39
2NH N O 456,5 N-(3-metoxifenil)-2-fenil-N[2-(4-trifluormetil-fenil)etil]-malonamida ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (3metoxi-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 11) 457,1
F FF
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
O O O
40
N N N 485,5 N-(6-metoxipiridin-3-il)N’,N’-dimetil-2fenil-N-[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (6metoxi-piridin-3-il)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 12) 486,2
FF
F
O O O
N2H N N
N-(6-metoxipiridin-3-il)-2 ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77,
41
imagen6 457,5 fenil-N-[2-(4trifluormetil 4849-51, 1955) y (6metoxi-piridin-3-il)-[2-(4 458,2
fenil)-etil]
trifluormetil-fenil)-etil]
imagen6
malonamida amina (intermedio 12)
FF
F
O O Cl
42
N N 488,9 N-(4-cloro-fenil)N’,N’-dimetil-2fenil-N-[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (4-clorofenil)-[2-(4-trifluormetilfenil)-etil]-amina (intermedio 13) 489,1
FF
F
O O Cl
43
2NH N 460,9 N-(4-cloro-fenil)2-fenil-N-[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (4cloro-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 13) 461,1
FF
F
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
O O
imagen6
44
N N imagen6 Cl 488,9 N-(3-cloro-fenil)N’,N’-dimetil-2fenil-N-[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (3-clorofenil)-[2-(4-trifluormetilfenil)-etil]-amina (intermedio 14) 498,1
F
F
F
O O
imagen6
45
2NH N imagen6 Cl 460,9 N-(3-cloro-fenil)2-fenil-N-[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (3cloro-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 14) 461,1
F F
F
46
N O N O F F F O O 498,5 N-benzo[1,3]dioxol-5-ilN’,N’-dimetil-2fenil-N-[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y benzo[1,3]dioxol-5-il-[2(4-trifluormetil-fenil)etil]-amina (intermedio 15) 501,2
O
O O
imagen6 O ácido 2-fenil-malo
2NH N
N-benzo námico (JACS 77,
imagen6
[1,3]dioxol-5-il-2 4849-51, 1955) y
47
imagen6 470,4 fenil-N-[2-(4-tri benzo[1,3]dioxol-5-il-[2 471,1
imagen6
fluormetil-fenil) (4-trifluormetil-fenil)
imagen6
imagen6
etil]-malonamida etil]-amina (intermedio
imagen6
15)
F
F
F
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
48
N O N O F FF O 498,5 N-(5-metoxi-2metil-fenil)-N’,N’dimetil-2-fenil-N[2-(4-trifluormetil-fenil)etil]-malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (5metoxi-2-metil-fenil)-[2(4-trifluormetil-fenil)etil]-amina(3-metoxifenil)-[2-(4-trifluormetilfenil)-etil]-amina (intermedio 16) 499,2
F
O O O
N-(3-fluor-4 ácido N,N-dimetil-2
N N
metoxi-fenil) fenil-malonámico (WO
49
imagen6 502,5 N’,N’-dimetil-2fenil-N-[2-(4-tri 000/009481) y (3-fluor4-metoxi-fenil)-[2-(4-tri 503,2
imagen6
fluormetil-fenil) fluormetil-fenil)-etil]
imagen6
etil]-malonamida amina (intermedio 17)
FF
F
F
O O O
imagen6
ácido 2-fenil-malo-
N2H N
N-(3-fluor-4 námico (JACS 77,
imagen6
metoxi-fenil)-2 4849-51, 1955) y (3
50
imagen6 474,5 fenil-N-[2-(4-tri fluor-4-metoxi-fenil)-[2 475,2
imagen6
fluormetil-fenil) (4-trifluormetil-fenil)
imagen6
etil]-malonamida etil]-amina (intermedio
imagen6
17)
FF
F
O O Cl F
51
N N 506,9 N-(2-cloro-4fluor-fenil)-N’,N’dimetil-2-fenil-N[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (2-cloro4-fluor-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 18) 507,2
FF
F
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
O O Cl
imagen6 F
52
2NH N imagen6 478,9 N-(2-cloro-4fluor-fenil)-2fenil-N-[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (2cloro-4-fluor-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 18) 479,1
F
F
F
F
O O
imagen6 Cl
N N
imagen6 N-(4-cloro-3fluor-fenil)-N’,N’ ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO
53
imagen6 506,9 dimetil-2-fenil-N[2-(4-trifluor 000/009481) y (4-cloro3-fluor-fenil)-[2-(4 507,1
metil-fenil)-etil]
trifluormetil-fenil)-etil]
imagen6
malonamida amina (intermedio 19)
F
F
F
54
N O N O F F F O Cl imagen6 519,0 N-(2-cloro-5metoxi-fenil)N’,N’-dimetil-2fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)etil]-malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (2-cloro5-metoxi-fenil)-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 20) 519,2
O
O O
imagen6 ácido 2-fenil-malo
55
2NH N Cl 490,9 N-(2-cloro-5metoxi-fenil)-2fenil-N-[2-(4-tri námico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (2cloro-5-metoxi-fenil)-[2 491,1
imagen6
fluormetil-fenil) (4-trifluormetil-fenil)
imagen6
imagen6
etil]-malonamida etil]-amina (intermedio
imagen6
20)
F
F
F
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
56
N O N O F FF O Cl 519,0 N-(4-cloro-3metoxi-fenil)N’,N’-dimetil-2fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)etil]-malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (4-cloro3-metoxi-fenil)-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 21) 519,2
O
57
2NH O N O Cl 490,9 N-(4-cloro-3metoxi-fenil)-2fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)etil]-malonamida ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (4cloro-3-metoxi-fenil)-[2(4-trifluormetil-fenil)etil]-amina (intermedio 21) 491,1
FF
F
O O
O
N N
Cl N-(3-cloro-4metoxi-fenil) ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO
58
imagen6 519,0 N’,N’-dimetil-2fenil-N-[2-(4-tri 000/009481) y (3-cloro4-metoxi-fenil)-[2-(4-tri 519,2
fluormetil-fenil)
fluormetil-fenil)-etil]
imagen6
etil]-malonamida amina (intermedio 22)
FF
F
O O
O ácido 2-fenil-malo-
N2H N
Cl N-(3-cloro-4metoxi-fenil)-2 námico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (3
59
imagen6 490,9 fenil-N-[2-(4-tri cloro-4-metoxi-fenil)-[2 491,1
imagen6
fluormetil-fenil) (4-trifluormetil-fenil)
imagen6
etil]-malonamida etil]-amina (intermedio
imagen6
22)
FF
F
P.M.
nº
Estructura P.M. Nombre Material de partida MH+
hallado
60
N O N O F FF O O 542,6 N-(3,4-dietoxifenil)-N’,N’dimetil-2-fenil-N[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (3,4dietoxi-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 23) 543,2
61
N2H O N O F FF O O 514,5 N-(3,4-dietoxifenil)-2-fenil-N[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido 2-fenil-malonámico (JACS 77, 4849-51, 1955) y (3,4dietoxi-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]amina (intermedio 23) 515,2
FF
62
N O N O FF O O F F 584,5 N,N-dimetil-2fenil-N’-(2,2,3,3tetrafluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)N’-[2-(4trifluormetilfenil)-etil]malonamida ácido N,N-dimetil-2fenil-malonámico (WO 000/009481) y (2,2,3,3tetrafluor-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-[2(4-trifluormetil-fenil)etil]-amina (intermedio 24) 585,2
F
Ejemplo 63
N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,N’,N’-trimetil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida
F
imagen11
a) paso 1:
N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamato de etilo Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una mezcla de 97,5 mg (0,3 mmoles) de la (3,4-dimetoxi-fenil)-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]-amina (intermedio 1), 101 mg (0,45 mmoles) del 2-clorocarbonil-2-fenil-propionato de etilo (Journal of Organic Chemistry 24, 109-10, 1959) y 121 mg (1,2 mmoles) de trietilamina en 15 ml de DCM. Se
5 concentra la mezcla y se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y ácido fórmico. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 71,5 mg (45 %) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 530,2 (MH+).
b) paso 2:
10 Se calienta a 80 °C una mezcla de 42 mg (0,08 mmoles) del N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetilfenil)-etil]-malonamato de etilo y NaOH/KOH acuoso en etanol y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se añaden DMF y dimetilamina en etanol (33 %) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se concentra. Se purifica el residuo por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo, agua y ácido fórmico. Se concentran las fracciones que
15 contienen producto, obteniéndose 23,6 mg (56 %) del compuesto epigrafiado. EM (m/e) = 529,2 (MH+).
Ejemplo 64
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-(4-metoxi-fenil)-2,N’,N’-trimetil-2-fenil-malonamida
imagen12
De modo similar al procedimiento descrito para la síntesis de la N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,N’,N’-trimetil-2-fenil-N-[2-(4trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida (ejemplo 63) se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la [2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-(4-metoxi-fenil)-amina (intermedio 2), 2-clorocarbonil-2-fenil-propionato de etilo (Journal of Organic Chemistry 24, 109-10, 1959) y, después de la saponificación, dimetilamina. EM (m/e) = 491,2 (MH+).

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula
    imagen1
    (R)nAr2
    I
    5 en la que Ar1 y Ar2 con independencia entre sí son arilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir; R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, -(CH2)o-O
    alquilo C1-C4, -(CH2)o-N-(alquilo C1-C4)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o 10 R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; R es halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; 15 n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4;
    o es el número 1, 2 ó 3; p es el número 0, 1 ó 2;
    o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas 20 diastereoméricas del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula I-1 según la reivindicación 1
    I-1 en la que
    25 R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, -(CH2)o-Oalquilo C1-C4, -(CH2)o-N-(alquilo C1-C4)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)pheteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o
    R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; 30 R es halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido por
    halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4;
    o es el número 1, 2 ó 3; 35 p es el número 0, 1 ó 2;
    o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas del mismo.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 2
    imagen2
    imagen3
    H3CO OCH3
    en la que R1/R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, -(CH2)o-Oalquilo C1-C4, -(CH2)o-N-(alquilo C1-C4)2, (CH2)p-cicloalquilo, (CH2)p-heterocicloalquilo, (CH2)p-arilo, (CH2)p5 heteroarilo, dichos anillos pueden estar sustituidos por R, o R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico, opcionalmente con otros heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S, dicho anillo puede estar sustituido por R; R es halógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido por halógeno; 10 o es el número 1, 2 ó 3; p es el número 0, 1 ó 2;
    o las sales de adición de ácido farmacéuticamente idóneas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas del mismo.
    15 4. Un compuesto de la fórmula I-1 según la reivindicación 2, dichos compuestos son: N-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-N’,N’-dimetil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o N-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-N’,N’-dimetil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
  4. 5. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es 20 alquilo C1-C4.
  5. 6. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 5, dichos compuestos son: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-metil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida N-butil-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida
    25 N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-etil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-propil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
  6. 7. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es
    (CH2)o-O-alquilo C1-C4. 30
  7. 8. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 7, dicho compuesto es: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-(2-metoxi-etil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
  8. 9. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es 35 fenilo sustituido por halógeno.
  9. 10. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 9, dicho compuesto es: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-(4-fluor-fenil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
    40 11. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que R1 y R2 son, ambos, hidrógeno.
  10. 12. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 11, dicho compuesto es: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
    45 13. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que R2 es (CH2)p-arilo sin sustituir o sustituido.
  11. 14. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 13, dichos compuestos son: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-(4-metil-bencil)-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida N-(3,4-dimetoxi-fenil)-N’-metil-N’-fenetil-2-fenil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o
    50 N-bencil-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-N-metil-2-fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
  12. 15. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es (CH2)p-cicloalquilo sin sustituir o sustituido.
    55 16. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 15, dichos compuestos son:
    N-ciclopropil-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o N-ciclopropilmetil-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
  13. 17. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es 5 alquilo C1-C4 sustituido por halógeno.
  14. 18. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 17, dicho compuesto es: N-(2,2-difluor-etil)-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
    10 19. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es (CH2)p-heteroarilo sin sustituir o sustituido.
  15. 20. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 19, dichos compuestos son:
    N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-piridin-3-il-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida o 15 N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-piridin-3-ilmetil-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
  16. 21. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 3, en el que uno de R1 o R2 es hidrógeno y el otro es (CH2)p-heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido.
    20 22. Un compuesto de la fórmula I-2 según la reivindicación 21, dicho compuesto es: N-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-N’-(tetrahidro-piran-4-il)-N-[2-(4-trifluormetil-fenil)-etil]-malonamida.
  17. 23. Un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, dicho proceso consiste en romper el grupo éster de un compuesto de la fórmula
    imagen4
    (R)n Ar2
    25 VI
    en la que R ’ es alquilo C1-C4 o bencilo
    en condiciones acuosas básicas y convertir el ácido correspondiente por reacción con una amina de la fórmula
    NHR1R2 30 en condiciones de condensación en una malonamida de formula
    imagen1
    (R)nAr2
    I
    en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea,
    convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
    35
  18. 24.
    Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  19. 25.
    Un medicamento reivindicado en la reivindicación 24 para el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo a la
    40 apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés post-traumático, la disfunción sexual,
    45 la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor post-apoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia o el síndrome del intestino irritable.
  20. 26.
    Un medicamento reivindicado en la reivindicación 25 para el tratamiento de los trastornos de sueño, dichos trastornos de sueño son la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria y los trastornos de sueño asociados con enfermedades neuropsiquiátricas.
  21. 27.
    El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos de sueño, incluyendo a la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria (jet lag), el trastorno de los ritmos circadianos, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, incluida la ansiedad, la depresión, la depresión maníaca, los trastornos obsesivo-compulsivos, la neurosis afectiva, la neurosis depresiva, la neurosis de ansiedad, los trastornos del humor, el delirio, el trastorno de ataque de pánico, los trastornos de estrés post-traumático, la disfunción sexual, la esquizofrenia, la psicosis, los trastornos cognitivos, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la demencia, el retraso mental, la discinesias tales como la enfermedad de Huntington y el síndrome de Tourette, las adicciones, las ansias asociadas con el abuso de drogas, los trastornos de convulsiones, la epilepsia, las enfermedades metabólicas, por ejemplo la obesidad, la diabetes, los trastornos de ingestión de comida, incluidas la anorexia y la bulimia, el asma, la migraña, el dolor de cabeza, el dolor neuropático, los trastornos del sueño asociados con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, el dolor neuropático, la sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, por ejemplo la hiperalgesia, la causalgia y la alodinia, el dolor agudo, el dolor por cauterización, el síndrome I y II de dolor regional complejo, el dolor artrítico, el dolor post-apoplejía, el dolor post-operativo, la neuralgia, el dolor asociado con la infección del VIH, el dolor después de la quimioterapia y el síndrome del intestino irritable.
  22. 28.
    El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 27, en el que los trastornos del sueño son la apnea nocturna, la narcolepsia, los insomnios, la parasomnia, el síndrome de la diferencia horaria, el trastorno de los ritmos circadianos o los trastornos de sueño asociados con enfermedades neurológicas.
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