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CN102066325A - 作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳族单酰胺类 - Google Patents

作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳族单酰胺类 Download PDF

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CN102066325A
CN102066325A CN2009801225349A CN200980122534A CN102066325A CN 102066325 A CN102066325 A CN 102066325A CN 2009801225349 A CN2009801225349 A CN 2009801225349A CN 200980122534 A CN200980122534 A CN 200980122534A CN 102066325 A CN102066325 A CN 102066325A
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CN
China
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phenyl
ethyl
trifluoromethyl
pyridin
alkyl group
Prior art date
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Pending
Application number
CN2009801225349A
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H·柯纳斯特
M·内特科文
E·皮那德
O·罗切
M·罗格斯-艾温斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本发明涉及式I的新的磺酰胺类药物，其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar、Ar1、Ar2、n、o和p如说明书和权利要求书中所述。这些化合物是食欲肽受体拮抗剂，可用于治疗其中涉及食欲肽途径的病症。

Description

作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳族单酰胺类
本发明涉及式I的化合物，
Figure BPA00001277492100011
其中i)
Ar1是杂芳基；
Ar2是苯基，并且
Ar是苯基或杂芳基；
或其中ii)
Ar1是苯基；
Ar2是杂芳基，并且
Ar是苯基或杂芳基；
或其中iii)
Ar1是杂芳基；
Ar2是杂芳基，并且
Ar是苯基或杂芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R2是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3独立地选自o、氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)NH-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基、环烷基，
或如果对于(i)Ar2是苯基且o是2时，则R3可分成R3和R3’，其可以与相应的碳原子形成含有-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH2-S(O)2-CH2-、-N(CH3)-C(O)-N(CH3)-、-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-CH(OH)-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-O-CH2-C(O)-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-CH2)2-或-O-C(CH3)2-O-基团的非芳族环；
R4/R5彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、CH2NH2、O-C(O)-低级烷基、-NRR’或R4和R5一起是＝O；
R/R’彼此独立地是氢、-C(O)CH(NH2)-苯基、任选被CH2NH2取代的氧杂环丁烷-3-基、或者是-S(O)2-低级烷基、环烷基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基，或可以与其连接的N原子一起形成杂环烷基环，该环任选含有除所述N原子外的选自N、S或O的一个其他杂原子；
n是1、2或3；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
m是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
已经发现式I化合物是食欲肽受体拮抗剂，相关化合物可用于治疗其中涉及食欲肽途径的障碍，如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、癫痫发作、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、头痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激综合征、抗精神病药诱导的锥体外系症状和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
食欲肽(下丘泌素)是一族下丘脑神经肽，在调控摄食行为、能量内稳态和睡眠-清醒周期中发挥重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148，2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33个氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B，28个氨基酸)通过对130个氨基酸的前原食欲肽进行蛋白酶解加工而衍生自同一前体(de Lecea等人，Proc Natl Acad Sci USA，95，322-327，1998；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平表现出昼夜变化，在活动周期期间最高。已经鉴定了两种受体亚型，称为食欲肽-1受体(OX1R)和食欲肽-2受体(OX2R)。在结合和功能试验中对这两种受体的鉴定证明OX2R对OX-A和-B而言均是非选择性受体，而OX1R对OX-A而言是选择性的，相反，OX-A是一种非选择性神经肽，以相似的亲和性与OX1R和OX2R结合，而OX-B是选择性的，对OX2R具有更高的亲和性(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。这两种受体均属于A类G-蛋白偶联受体(GPCR)家族，其经由Gq/11偶联活化磷脂酶C，从而导致磷酸肌醇(PI)水解和细胞内Ca2+水平升高。然而，已经证明，OX2R也能经由Gi/o偶联到cAMP途径(Sakurai，Regulatory Peptides，126，3-10，2005)。成年大鼠组织的RNA印迹分析表明，前原食欲肽mRNA仅在脑中被检测到(除了在睾丸中检测到少量以外)，并且OX1R和OX2R转录物也仅在脑中被检测到(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。使用人的多组织RNA印迹也获得了相似的结果。使用原位杂交和免疫组织化学进行的在大鼠脑中的分布研究已经证明，仅在下丘脑外侧区发现了食欲肽神经元，它们投射至整个CNS(Peyron等人，J Neurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1和OX2受体均存在于对调节睡眠/清醒而言非常重要的脑区域中。
有人提出食欲肽系统的破坏是发作性睡眠的原因，其证据思路如下：(a)敲除前原食欲肽的小鼠具有特征与发作性睡眠非常相似的表型(Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)，(b)发现破坏编码OX2R的基因的突变(canarc-1)是造成犬科动物发作性睡眠的原因(Lin等人，Cell，98，365-376，1999)，(c)观察到在发作性睡眠人类患者中缺乏OX-A和OX-B(Nishino等人，Lancet，355，39-40，2000；Peyron等人，Nature Medicine，6，991-997，2000)，(d)已经证明，莫达非尼(一种作用机理不明的抗发作性睡眠药物)活化食欲肽神经元(Mignot等人，Sleep，11，1012-1020，1997；Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)。脑室内(icv)施用OX-A可剂量依赖性地增加大鼠的清醒并且还使总REM睡眠减少84％(Piper等人，Eur.J.Neuroscience，12，726-730，2000)。结合在一起，这些观察结果一致表明了食欲肽系统在调控睡眠/清醒周期中的关键作用。
食欲肽通过在下丘脑中与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统相互作用在应激和焦虑中发挥重要作用(Sakamoto等人，Regul Pept，118，183-91，2004)。icv注射OX-A诱发理毛行为(应激-反应)，该行为被CRF拮抗剂部分阻断(Ida等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在肾上腺髓质中高表达，而OX1R在肾上腺皮质中高表达。OX-A和OX-B均刺激皮质酮在血浆中的释放并在下丘脑的室旁核(PVN)中诱导c-Fos(Kuru等人，Neuroreport，11，1977-1980，2000)。此外，投射在CRF神经元上的食欲肽神经元主要表达OX2R(Winsky-Sommerer等人，J.Neuroscience，24，11439-11448，2004)。因此，OX2R刺激活化下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。有趣的是，已经报道食欲肽A-诱导的血浆ACTH增加可被OX-2R的选择性拮抗剂(N-{(1S)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基}-2，2-二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺所弱化(Chang等人，Neurosci Res.，21 Dec 2006)。最近的临床前报告(Suzuki等人，Brain Research，1044，116-121，2005)已经表明了OX-A的致焦虑作用。Icv注射OX-A在小鼠中导致焦虑样行为。其作用类似于作为对照同时测试的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)。最近的研究还证明了功能性OX1和OX2受体在人脂肪组织中的存在以及它们在脂肪组织代谢和脂肪形成中的作用(Digby等人，J.Endocrinol.，191，129-36，2006)。
总之，考虑到食欲肽系统在觉醒、睡眠/清醒、食欲调节中所发挥的非常多样化的功能和它们在焦虑和应激反应中的作用等，预计靶向于食欲肽系统的药物(或化合物)将对治疗疾病具有有益的治疗作用，所述疾病例如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、癫痫发作、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、头痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激综合征、抗精神病药诱导的锥体外系症状和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
许多文献描述了关于食欲肽途径的现有知识，例如下列文献：
-Expert Opin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646
-Current Opinion in Drug Discovery & Development，2006，9(5)，551-559
-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765
-Neurosci Lett，(2003)，341(3)，256-258
式I的化合物是新的。
本说明书中所用的通用术语的下列定义在所述术语单独出现和组合出现时均适用。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等。术语“烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。
术语“低级烷氧基”表示其中的烷基如上文所定义并且经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含有3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“芳基”意指由一个环或多个稠环组成的、其中至少一个环在性质上是芳族环的单价环状芳族烃基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、联苯基、茚满基、蒽二酚基(anthraquinolyl)等。优选的芳基是苯基。
“杂芳基”意指具有一个或多个环的、其中至少一个环在性质上是芳族环、在环内具有1、2或3个杂原子(选自氮、氧或硫)的碳环基团。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、
Figure BPA00001277492100061
唑基、异
Figure BPA00001277492100062
唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、色满基、萘啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1.4]二氧杂环庚三烯基、3，4-二氢-2H-苯并[1.4]
Figure BPA00001277492100064
嗪基、茚满基、苯并[1.3]二氧杂环戊烯、2，3-二氢苯并[1.4]二氧杂环己二烯基等。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的上文所定义的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是被氟取代的低级烷基。
本文所用术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基替换，例如CH2OH或CH2CH2OH。
本文所用术语“被环烷基取代的低级烷基”表示如上文所定义的烷基，其中一个氢原子被环烷基替换，例如CH2-环丙基、CH2-环丁基、CH2-环戊基或CH2-环己基。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上文所定义的被卤素取代的低级烷基，其通过氧原子连接，例如OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CF3、OCH2CH2CF3、OCH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷氧基是被氟取代的低级烷氧基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
式I包括以下的式IA、IB和IC的结构：
Figure BPA00001277492100071
其中
Ar是苯基或杂芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R2是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3/R3’可以彼此独立地选自氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)NH-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基、环烷基，
或R3/R3’可以与相应的碳原子形成含有-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH2-S(O)2-CH2-、-N(CH3)-C(O)-N(CH3)-、-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-CH(OH)-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-O-CH2-C(O)-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-(CH2)2-或-O-C(CH3)2-O-基团的非芳族环；
R4/R5彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、CH2NH2、O-C(O)-低级烷基、-NRR’或R4和R5一起是＝O；
R/R’彼此独立地是氢、-C(O)CH(NH2)-苯基、任选被CH2NH2取代的氧杂环丁烷-3-基、或者是-S(O)2-低级烷基、环烷基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基，或可以与其连接的N原子一起形成杂环烷基环，该环任选含有除所述N原子外的选自N、S或O的一个其他杂原子；
n是1、2或3；
p是1、2或3；
m是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
式IB的化合物，
Figure BPA00001277492100081
其中
Ar是苯基或杂芳基；
R1是氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、卤素或低级烷氧基；
R3独立地选自o、氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)NH-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基或环烷基；
R4/R5彼此独立地是氢、羟基、-NRR’或R4和R5一起是＝O；
R/R’彼此独立地是氢、-C(O)CH(NH2)-苯基、任选被CH2NH2取代的氧杂环丁烷-3-基、或者是-S(O)2-低级烷基、环烷基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基，或可以与其连接的N原子一起形成杂环烷基环，该环任选含有除所述N原子外的选自N、S或O的一个其他杂原子；
n是1、2或3；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
m是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
式IC的化合物，
Figure BPA00001277492100091
其中
Ar是苯基或杂芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R2是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3独立地选自o、氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)NH-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基或环烷基；
R4/R5彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、CH2NH2、O-C(O)-低级烷基、-NRR’或R4和R5一起是＝O；
R/R’彼此独立地是氢、-C(O)CH(NH2)-苯基、任选被CH2NH2取代的氧杂环丁烷-3-基、或者是-S(O)2-低级烷基、环烷基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基，或可以与其连接的N原子一起形成杂环烷基环，该环任选含有除所述N原子外的选自N、S或O的一个其他杂原子；
n是1、2或3；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
m是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
如上文所定义的优选的化合物是其中R1是氢、卤素、低级烷基或被氟取代的低级烷基的那些，更优选的是其中R1是甲基、三氟甲基、氟或氯的那些。
其他优选的化合物是其中R2是氢、卤素或低级烷氧基的那些，更优选其中R2是氢、氟或氯的那些。
在本发明优选的实施方案中，R3是氢、卤素、氰基、低级烷基、被氟取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、C(O)NH-低级烷基或环烷基。更优选的，R3是氢、卤素、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基或C(O)O-低级烷基。甚至更优选的，R3是氢、甲基、甲氧基、氟、氯、羟基甲基、二氟甲氧基或C(O)OCH3。
其他优选的化合物是其中R4是氢或低级烷基的那些，尤其是其中R4是氢或甲基的那些。
优选地，R5是氢、NH2、羟基、低级烷基、NHC(O)CH(NH2)-苯基、NH(氧杂环丁烷-3-基)、NH(3-(CH2NH2)-氧杂环丁烷-3-基)2、NH-SO2-低级烷基、NH-环烷基、OC(O)-低级烷基或CH2NH2。更优选的，R5是氢、NH2、羟基、CH3、NHC(O)CH(NH2)-苯基、NH(氧杂环丁烷-3-基)、NH(3-(CH2NH2)-氧杂环丁烷-3-基)或OC(O)-CH3。此外，优选R4和R5一起是＝O。
如果Ar1是杂芳基，所述杂芳基优选是吡啶基、噻唑基、噻吩基或异
Figure BPA00001277492100101
唑基。更优选的，所述杂芳基是吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基或异
Figure BPA00001277492100102
唑-5-基。
如果Ar2是杂芳基，所述杂芳基优选是吡啶基、噻唑基、苯并噻唑基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、苯并
Figure BPA00001277492100103
唑基或吲哚基。更优选的，所述杂芳基是吡啶-3-基、噻唑-5-基、吡唑-3-基、吲唑-5-基、喹啉-3-基或吲哚-3-基。
如果Ar是杂芳基，所述杂芳基优选是吡啶基或苯并咪唑基。在另一个优选的实施方案中，Ar是苯基。
此外，n优选是1。此外，p优选是1。此外，o优选是1或2。
优选的式IA化合物如下：
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(R)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]乙酰胺
(S)-2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-丙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-丙酰胺
(S)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-N-((S)-4-羟基-色满-6-基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
乙酸(S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯
(S)-N-[2-(5-氯-吡啶-2-基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-2-羟基-2-苯基-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-N-[2-(3-甲基-异
Figure BPA00001277492100131
唑-5-基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-茚满-5-基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-茚满-5-基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氟-3-羟基甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(3，4-二-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氯-3-乙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-2-氯-5-{[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙酰基]-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基}-苯甲酸甲酯
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-((R或S)-4-羟基-色满-6-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-((S或R)-4-羟基-色满-6-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺或
(R，S)-N-(4-氯-3-环丙氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺。
优选的式IB化合物如下：
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
(R，S)-2-氨基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺或
(R，S)-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺。
优选的式IC化合物如下：
(S)-N-(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
((S)-2-羟基-2-苯基-N-喹啉-3-基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺或
(S)-N-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺。
本发明的式IA、IB和IC的化合物和它们的可药用的盐能通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括：
使式IIA、IIB或IIC的化合物
Figure BPA00001277492100151
与式III的化合物
Figure BPA00001277492100152
在偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)存在下反应，获得式IA、IB或IC的化合物
Figure BPA00001277492100161
其中R1-R5、n、o和p、m如上文所述，和
在需要时，将式IA、IB或IC的化合物转化成可药用盐。
下列流程图进一步详细描述了式IA、IB和IC的化合物的制备过程。
式IA化合物的制备
根据流程图1(式IV-IX的原料是已知的化合物或可根据本领域已知的方法制备)，可如下制备式IIA的化合物：
流程图1
Figure BPA00001277492100162
在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下在诸如二氯甲烷的适当溶剂中，搅拌羧酸IV和苯胺V以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。随后浓缩反应混合物，在诸如四氢呋喃的适当溶剂中与硼烷-四氢呋喃复合物在升高的温度下加热获得IIA。或者，苯胺IIA可通过在环境温度或升高的温度下，在乙酸铵和钯/炭存在下于适当的溶剂，例如甲醇中搅拌腈VI和苯胺V获得。或者，在氢氧化铯存在下，在适当的溶剂，例如N-甲基吡咯烷中加热苯胺V和乙烯基化合物VII提供了所需的苯胺IIA。或者，可通过在碘化亚铜(I)和2-乙酰基环己酮存在下，在适当的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中加热胺VII和芳基卤化物IX获得IIA。
流程图2
Figure BPA00001277492100171
根据流程图2，可如下制备式IA的化合物：在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌苯胺IIA和羧酸III以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
流程图3
Figure BPA00001277492100181
根据流程图3，可如下制备式IA的化合物：在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌苯胺IIA和羧酸III以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。最终的化合物IA通过用适当的酸，例如三氟乙酸(TFA)在适当的溶剂，例如二氯甲烷中处理获得。
流程图4
Figure BPA00001277492100182
根据流程图4，可如下制备式IA的化合物：在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌苯胺IIA和羧酸III以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。最终的化合物IA通过在降低的温度或环境温度下，在适当的溶剂混合物中，例如四氢呋喃和水中用氢氧化锂处理获得。
流程图5
Figure BPA00001277492100191
根据流程图5，可如下制备式IA的化合物：在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌苯胺IIA和羧酸III以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，获得酮酰胺IA-1。化合物IA通过在降低的温度或环境温度下，在适当的溶剂例如甲醇中用硼氢化钠处理IA-1获得，或通过在降低的温度或环境温度下，在适当的溶剂例如乙醚中用格氏试剂如甲基溴化镁处理获得。
流程图6
Figure BPA00001277492100201
根据流程图6，可如下制备式IA的化合物：在适当的碱，例如三乙胺存在下，于环境温度或低温下在适当的溶剂例如乙醚中搅拌苯胺IIA和溴乙酰氯X获得化合物XI。最终IA通过在适当碱，例如碳酸钾存在下，于升高的温度下在适当的溶剂，例如乙腈中用2-甲基苯并咪唑处理XI获得。
流程图7
Figure BPA00001277492100202
根据流程图7，可如下制备式IA的化合物：在三乙胺存在下，于环境温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌胺IA和硝基烯烃XII。浓缩并在适当的溶剂混合物例如甲醇和水中溶解后，最终化合物IA-2通过在环境温度下用甲酸铵和钯/炭处理获得。
流程图8
Figure BPA00001277492100211
根据流程图8，可如下制备式IA的化合物：在环境温度下，在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌胺IA和甲磺酰氯获得最终化合物IA-3。
流程图9
Figure BPA00001277492100212
根据流程图9，可如下制备式IA的化合物：在三乙胺和4-N，N-二甲基氨基-吡啶存在下，于环境温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌胺IA和甲磺酸酐，获得相应的中间体甲磺酸酯，其随后在碘化四丁基铵存在下，于升高的温度下在适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，用胺XIII处理获得IA-4。
式IB化合物的制备
根据流程图10(式XIV-XVII的原料是已知的化合物或可根据本领域已知的方法制备)，可如下制备式IIA的化合物：
流程图10
Figure BPA00001277492100221
在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下，在诸如二氯甲烷的适当溶剂中，搅拌羧酸XIV和胺XV以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。随后浓缩反应混合物，在诸如四氢呋喃的适当溶剂中与硼烷-四氢呋喃复合物在升高的温度下加热获得IIB。或者IIB可通过在碱如碳酸钾存在下，在适当的溶剂，例如二甲亚砜中加热胺XII和杂芳基-卤化物XVII获得。
流程图11
Figure BPA00001277492100222
根据流程图11，可如下制备式IB的化合物：在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌胺IIB和羧酸III以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。最终化合物IB通过在适当的溶剂，例如二氯甲烷中用适当的酸，例如三氟乙酸(TFA)处理获得。
流程图12
Figure BPA00001277492100231
根据流程图12，可如下制备式IB的化合物：在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌胺IIB和羧酸III以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)获得酮酰胺IB-1。化合物IB按如下获得：在适当的碱、例如2，6-二甲基吡啶和适当的溶剂，例如乙醇存在下，在环境温度下用盐酸羟胺处理IB-1，随后在适当的酸、例如三氟乙酸存在下，用适当的催化剂，例如钯/炭在适当的溶剂、例如乙醇中在环境温度下氢化获得。
流程图13
Figure BPA00001277492100232
根据流程图14，可如下制备式IB的化合物：在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌胺XV和羧酸III以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)获得酮酰胺XVIII，其随后在适当的溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺中于环境温度下用适当的碱、例如KHMDS和芳基乙胺XIX处理进一步烷基化，获得酮酰胺IB-1。化合物IB通过在低温或环境温度下在适当的溶剂、例如甲醇中用硼氢化钠处理IB-1获得。
流程图14
Figure BPA00001277492100241
根据流程图14，可如下制备式IB的化合物：在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌胺XV和羧酸III以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)获得酰胺XX，其随后在适当的溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺中于升高的温度或环境温度下用适当的碱、例如碳酸钾和芳基乙胺XIX处理进一步烷基化，随后在适当的溶剂、例如乙酸乙酯中于环境温度下用适当的酸、例如三氟乙酸处理而脱保护获得化合物IB。
式IC化合物的制备
根据流程图15(式VI和XV的原料是已知的化合物或可根据本领域已知的方法制备)，可如下制备式IIC的化合物：
流程图15
Figure BPA00001277492100251
胺IIC可通过在室温或升高的温度下，在适当的溶剂、例如甲醇中搅拌腈VI和胺XV以及乙酸铵和钯/炭获得(根据流程图15)。
流程图16
Figure BPA00001277492100252
根据流程图16，可如下制备式IC的化合物：在适当的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下，于环境温度或升高的温度下在适当的溶剂，例如二氯甲烷中，搅拌胺IIC和羧酸III以及1-羟基苯并三唑(HOBT)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)获得酮酰胺IC-1，化合物IC通过在低温或环境温度下，在适当的溶剂、例如甲醇中用硼氢化钠处理IC-1获得。
这些化合物根据下文所述试验进行研究：
细胞内Ca 2+ 动员(mobilization)测定法
将稳定表达人食欲肽-1(hOX1)或人食欲肽-2(hOX2)受体的中国仓鼠卵巢(dHFr-)突变细胞系培养在具有GlutaMaxTM1、4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸钠(目录号31966-021，Invitrogen，Carlsbad，CA)、5％经透析的胎牛血清(目录号26400-044)、100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM培养基(1X)中。将细胞以5×104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸处理的黑色/透明底96-孔板(目录号BD356640，BD Biosciences，Palo Alto，CA)中。24小时后，于37℃给细胞荷载4μM在FLIPR缓冲液(1×HBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中的Flou-4乙酰氧基甲基酯(目录号F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)达1小时。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10X)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)购自Invitrogen，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)来自Sigma，Buchs，瑞士。将细胞用FLIPR缓冲液洗涤五次以除去过量的染料，如以前描述的那样(Malherbe等人，Mol.Pharmacol.，64，823-832，2003)用荧光成像读板器(FLIPR-96，Molecular Devices，Menlo Park，CA)测量细胞内钙动员[Ca2+]i。用食欲肽A(目录号1455，Toris Cookson Ltd，Bristol，UK)作为激动剂。将食欲肽A(50mM在DMSO中的储备液)稀释在FLIPR缓冲液+0.1％BSA中。在CHO(dHFr-)-OX1R和-OX2R细胞系中利用标准激动剂浓度-响应曲线每天测量食欲肽-A的EC50和EC80值。所有化合物均溶解在100％DMSO中。通过加入11种浓度(0.0001-10μM)的抑制性化合物和使用作为激动剂的食欲肽-A的EC80值(产生80％最大激动剂响应的浓度，每天测定)测定抑制曲线。应用拮抗剂25分钟(于37℃孵育)，然后应用激动剂。测量响应，其表示为荧光峰值的增加减去基底，将其标化为食欲肽-A或食欲肽-B的EC80值所诱导的最大刺激作用。使用Excel-fit 4软件(Microsoft)根据Hill方程拟合抑制曲线：y＝100/(1+(x/IC50)nH)，其中nH＝斜率因子。按照下列方程计算Kb值：Kb＝IC50/(1+[A]/EC50)，其中A是所加入的激动剂的浓度，其非常接近激动剂的EC80值，IC50和EC50值分别来自拮抗剂抑制曲线和食欲肽-A或B激动剂曲线。
优选的化合物在人类中对食欲肽受体表现出一定的Kb值(μM)，如下表所示。
Figure BPA00001277492100271
式I化合物和式I化合物的可药用的盐能用作药剂，例如以药物制剂的形式用作药剂。药物制剂能口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也能直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
能将式I化合物与药学上惰性的无机或有机载体一起加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸类或其盐等能用作例如片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的这类载体。用于软明胶胶囊的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还能含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还能含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用的盐以及治疗上惰性的载体的药剂也是本发明的一个目的，制备它们的方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及如果需要的话一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦施用形式。本发明的另一个目的是上文所定义的化合物在制备用于治疗下文提到的疾病的药物中的用途。
本发明最优选的适应症是包括以下疾病的那些：睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、癫痫发作、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、头痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。更优选的适应症是睡眠障碍，尤其是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征和与神经病学疾病有关的睡眠障碍。
剂量能在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下必须根据个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成人的剂量可以是约0.01mg至约1000mg通式I化合物/天或相应量的其可药用的盐。日剂量可以以单剂量的形式或以多个分份剂量的形式施用，此外，当发现适合时，也能超出所述上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备操作
1.将项目1、2、3和4混合并用纯水制粒。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的碾磨装置。
4.加入项目5并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
胶囊制剂
Figure BPA00001277492100301
制备操作
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊中。
实施例1
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100302
a)步骤1：
(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈
Figure BPA00001277492100303
向(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇(4.93g，27.8mmol)在THF中的溶液(50mL)中加入N，N-二异丙基乙胺(5.7mL，33mmol)和4-二甲基氨基吡啶(17mg，0.14mmol)。冷却至0℃后在10分钟内滴加亚硫酰氯(4.8mL，56mmol)。在0℃搅拌30分钟后，用水浴代替冰浴，在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩所得棕色反应混合物，用TBME(50mL)稀释并冷却至0℃，加入NaHCO3(1M，100mL)水溶液。混合物搅拌30分钟，用TBME(50mL)萃取水层，合并的有机层用NaHCO3(1M，50mL)水溶液和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。将所得油(6.44g)溶于DMSO(15mL)，加入氰化钠(1.36g，27.8mmol)。将所得黑色反应混合物在环境温度下，在氮气气氛中搅拌18小时，用TBME(50mL)稀释，用冰(30g)和水(50mL)处理。分离水层，用TBME(50mL)萃取。有机层用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤2次，硫酸钠干燥后浓缩。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-50∶50)获得淡棕色油状的标题化合物(3.59g，59％)。MS m/e：185.3[M-H]-。
b)步骤2：
(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酸
Figure BPA00001277492100311
向(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(217mg，1.17mmol)在二
Figure BPA00001277492100312
烷中的溶液(0.5mL)中加入盐酸水溶液(6M，971μl，5.83mmol)，将反应混合物在130℃微波辐射30分钟。浓缩所得溶液获得白色固体状的标题化合物(267mg，99％)。MS m/e：206.0[M+H]+。
c)步骤3：
(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100313
在氮气气氛中，向(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酸(257mg，1.25mmol)，3，4-二甲基苯胺(167mg，1.38mmol)和1-羟基苯并三唑在二氯甲烷中的混悬液(2mL)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(264mg，1.37mmol)和N，N-二异丙基乙胺(322μl，1.88mmol)。在环境温度下搅拌3小时后，浓缩反应混合物，加入甲硼烷-四氢呋喃复合物溶液(1M在THF中的溶液，5mL，5mmol)，在60℃搅拌反应混合物18小时。加入另一部分甲硼烷-四氢呋喃复合物溶液(1M在THF中的溶液，5mL，5mmol)，反应混合物在80℃搅拌4小时。小心加入盐酸水溶液(1M，2mL)，继续回流搅拌15分钟。冷却后用乙酸乙酯(15mL)稀释，Na2CO3水溶液洗涤(饱和，15mL)。水层用EtOAc(15mL)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色油状的标题化合物(218mg，64％)。MS m/e：295.2[M+H]+。
d)步骤4：
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)- 乙基]-乙酰胺
在氮气气氛中，在0℃下向(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(100mg，0.34mmol)在CH2Cl2的溶液中(3mL)加入t-BOC-L-苯基甘氨酸(105mg，0.70mmol)、EDC(71mg，0.374mmol)。搅拌3小时后，混合物用TFA(10当量，3.4mmol)处理，在环境温度下继续搅拌5小时。用Na2CO3水溶液(饱和的，15mL)和水(15mL)洗涤后，合并的水层用CH2Cl2(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0-90∶10)获得淡黄色油状的标题化合物(70mg，48％)。MS m/e：428.3[M+H]+。
实施例2
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100331
在氮气气氛中，在0℃下向(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(800mg，0.27mmol，按实施例1步骤3所述制备)在CH2Cl2的溶液中(3mL)加入苯甲酰甲酸(61mg，0.41mmol)，EDC(130mg，0.68mmol)。搅拌1小时后，浓缩混合物，在MeOH(3mL)中再溶解，用NaBH4(206mg，5.44mmol)处理，继续在环境温度下搅拌3小时。用TBME(15mL)和K2CO3水溶液(2M，15mL)稀释，继续搅拌20分钟。分层，有机层用水洗涤(15mL)。合并的水层用TBME(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色油状的外消旋化合物(78mg，67％)。MS m/e：429.2[M+H]+，其随后通过手性HPLC分离获得灰白色固体状的标题化合物。MS m/e：429.2[M+H]+。
实施例3
(R)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100332
通过手性HPLC分离实施例2的外消旋混合物获得灰白色固体状的标题化合物。MS m/e：429.2[M+H]+。
实施例4
(S)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100341
a)步骤1：
(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100342
用NH4OAc(12.00mmol)和10％Pd/C(200mg)处理(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(186mg，1.00mmol，按实施例1步骤1中制备)和3，4-二甲氧基苯胺(306mg，2.00mmol)在MeOH中的溶液(10mL)，在环境温度下搅拌72小时。过滤，浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色油状的标题化合物(147mg，45％)。MS m/e：327.4[M+H]+。
b)步骤2：
(S)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基 -N-[2(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
在氮气气氛中，在0℃下向(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(147mg，0.45mmol)在CH2Cl2中的溶液(2mL)中加入t-BOC-L-苯基甘氨酸(226mg，0.90mmol)和EDC(172mg，0.901mmol)。搅拌1.5小时后，混合物用TFA(10当量，4.50mmol)处理，继续在环境温度下搅拌8小时。用Na2CO3水溶液(饱和的，15mL)和水(15mL)洗涤后，合并的水层用CH2Cl2(3x15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0-90∶10)获得淡黄色油状的标题化合物(31mg，12％)。MS m/e：593.1[M+H]+。
实施例5
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
在氮气气氛中，在0℃下向(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(27mg，0.083mmol，按实施例4步骤1中制备)在CH2Cl2中的溶液中(2mL)加入t-BOC-L-苯基甘氨酸(28mg，0.11mmol)和EDC(80mg，0.42mmol)。搅拌1.5小时后，混合物用TFA(10当量，0.83mmol)处理，继续在环境温度下搅拌8小时。用Na2CO3水溶液(饱和的，15mL)和水(15mL)洗涤后，合并的水层用CH2Cl2(3x15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0-90∶10)获得淡黄色油状的标题化合物(27mg，71％)。MS m/e：460.1[M+H]+。
实施例6
(S)-2-氨基-N-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100352
a)步骤1：
1，3-二甲基-5-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1，3-二氢苯并咪唑 -2-酮
用NH4OAc(13.00mmol)和10％Pd/C(200mg)处理(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(223mg，1.21mmol，按实施例1步骤1中制备)和1，3-二甲基-5-硝基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(240mg，2.41mmol，可商业购买)在MeOH中的溶液(10mL)，在60℃搅拌72小时。过滤，浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色油状的标题化合物(216mg，25％)。MS m/e：351.1[M+H]+。
b)步骤2：
(S)-2-氨基-N-(1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)-2-苯基 -N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例5步骤2，将1，3-二甲基-5-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基氨基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(80mg，0.228mmol)与t-BOC-L-苯基甘氨酸(80mg，0.32mmol)偶联获得淡黄色油状的标题化合物(58mg，53％)。MS m/e：484.2[M+H]+。
实施例7
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-氧代-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3- 基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100371
在氮气气氛中，在0℃下向(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(500mg，1.70mmol，按实施例1步骤3中制备)在CH2Cl2中的溶液(15mL)中加入(4-氟-苯基)-氧代-乙酸(300mg，1.78mmol，可商业购买)和EDC(342mg，1.78mmol)。在环境温度下搅拌12小时后，混合物用Na2CO3水溶液(饱和的，15mL)和水(15mL)洗涤，合并的水层用CH2Cl2(3x15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色油状的标题化合物(527mg，70％)。
b)步骤2：
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶 -3-基)-乙基]-乙酰胺
将N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-氧代-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(515mg，1.16mmol)溶于MeOH(8mL)，冷却至0℃，用NaBH4(88mg，2.33mmol)处理，在环境温度下搅拌12小时。反应混合物用K2CO3水溶液(2M，1mL)猝灭，浓缩，随后再溶解于EtOAc(15mL)中，用K2CO3水溶液(2M，3x15mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(3x15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色油状的外消旋化合物(501mg，97％)。通过手性柱分离获得无色油状的标题化合物。MS m/e：447.2[M+H]+，其静置后结晶。
实施例8
(S)-2-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]乙酰胺
Figure BPA00001277492100381
在0℃下用Et3N(11mg，0.11mmol)处理(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(50mg，0.11mmol，按实施例1中制备)和3-硝基亚甲基-氧杂环丁烷(12mg，0.104mmol，[CAS编号922500-95-6])在CH2Cl2中的溶液(0.5mL)。在环境温度下搅拌30分钟后，浓缩混合物，在MeOH(1mL)中溶解，用HCO2NH4(300mg，4.76mmol)在水(0.5mL)中的溶液和10％Pd/C(100mg)处理，混合物在环境温度下搅拌12小时。加入1N Na2CO3(15mL)后，过滤水层，用CH2Cl2(3x15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0-90∶10)获得淡黄色油状的标题化合物(26mg，46％)。MS m/e：513.5[M+H]+。
实施例9
(S)-2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100382
a)步骤1：
(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100391
用HCO2NH4(2.301g，36.5mmol)和10％Pd/C(250mg)处理5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺(1.132g，6.08mmol，可商业购买)和(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(166-175℃/2mb蒸馏的，0.985g，6.69mmol，按实施例1步骤1制备)在MeOH中的溶液(10mL)，在80℃搅拌1.5小时。过滤，浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得灰白色固体状的标题化合物(1.333g，68％)。MS m/e：321.1[M+H]+。
b)步骤2：
(S)-2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3- 基)-乙基]-乙酰胺
如实施例5中偶联(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(150mg，0.468mmol)和t-BOC-L-苯基甘氨酸(141mg，0.561mmol)获得淡黄色油状的标题化合物(81mg，38％)，其静置后结晶。MS m/e：454.3[M+H]+。
实施例10
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100392
类似于实施例1，将(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(250mg，0.85mmol，按实施例1步骤3制备)和叔-丁氧羰基氨基-(4-氟-苯基)-乙酸(343mg，1.27mmol，可商业购买)偶联，通过手性柱色谱分离获得淡黄色油状的标题化合物(48mg，13％)，其静置后结晶。MS m/e：446.2[M+H]+。
实施例11
(R)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100401
通过手性柱色谱分离实施例10的外消旋胺获得淡黄色油状的标题化合物(51mg，14％)，其静置后结晶。MS m/e：446.2[M+H]+。
实施例12
(S)-2-羟基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100402
a)步骤1：
2-氧代-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)- 乙基]-乙酰胺：
类似于实施例7，步骤1，将(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(250mg，0.78mmol，按实施例9步骤1制备)和苯甲酰甲酸(141mg，0.939mmol)偶联获得黄色油状的标题化合物(355mg，100％)，其不经过进一步纯化即可用于下一步骤。
b)步骤2：
(S)-2-羟基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3- 基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100411
类似于实施例7步骤2，还原2-氧代-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(355mg，0.79mmol)，获得静置后结晶的淡黄色油状的标题化合物(63mg，18％)MS m/e：455.2[M+H]+。
实施例13
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-吡啶-3-基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100412
类似于实施例7，将(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(250mg，0.85mmol)和氧代-吡啶-3-基-乙酸(343mg，1.27mmol，CAS 39684-37-2)偶联获得无色固体状的标题化合物(48mg，27％)。MS m/e：430.2[M+H]+。
实施例14
(R)-2-羟基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
对甲苯基-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺：
Figure BPA00001277492100422
类似于实施例9步骤1，将4-甲基苯胺(298mg，2.78mmol)偶联至(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(750mg，4.03mmol)获得淡黄色油状的标题化合物(392mg，35％)。MS m/e：281.1[M+H]+。
b)步骤2
(R)-2-羟基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙 酰胺
类似于实施例7步骤1和2，将对甲苯基-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(200mg，0.714mmol)与苯甲酰甲酸(112mg，0.746mmol)偶联，还原，在手性柱上分离后获得标题化合物(97mg，32.2％)MS m/e：415.1[M+H]+。
实施例15
(S)-2-羟基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
在手性柱上分离来自实施例14步骤2的外消旋醇，获得无色油状的标题化合物(95mg，31.5％)，其静置后结晶。MS m/e：415.1[M+H]+。
实施例16
(S)-2-羟基-2-吡啶-3-基-N-对甲苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100432
类似于实施例13，将对甲苯基-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(95mg，0.34mmol，按实施例14步骤1制备)与氧代-吡啶-3-基-乙酸(54mg，0.36mmol)偶联，还原获得无色油状的标题化合物(37mg，25％)MS m/e：416.1[M+H]+。
实施例17
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100433
类似于实施例1步骤4(未添加TFA)，将(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(按实施例1步骤3中制备)与苯基乙酸偶联获得淡黄色油状的标题化合物。MS m/e：413.2[M+H]+。
实施例18
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲磺酰基氨基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)乙基]乙酰胺
在氩气气氛中，用甲磺酰氯(10mg，0.087mmol)处理(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐(40mg，0.086mmol，来自实施例1)在无水CH2Cl2中的溶液(1.5mL)，所述混合物在环境温度下搅拌30分钟，随后用Na2CO3水溶液(2M，1mL)猝灭，浓缩，随后在EtOAc(15mL)中再溶解，用Na2CO3水溶液(2M，3X15mL)洗涤。合并的水层用EtOAc(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色油状的标题化合物(42mg，96％)。MS m/e：506.1[M+H]+。
实施例19
(S)-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100442
步骤1：
(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100451
类似于实施例6步骤1，将2-甲氧基-1-甲基-4-硝基苯(988mg，5.91mmol)与(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(1.0g，5.37mmol，按实施例1步骤1制备)偶联获得橙色油状的标题化合物(521mg，31％)。
MS m/e：311.1[M+H]+。
b)步骤2：
乙酸(S)-{(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-氨 甲酰基}-苯基-甲基酯
Figure BPA00001277492100452
向100mg(0.33mmol)(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺和66mg(0.34mmol)(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸在3mL二氯甲烷中的0℃溶液中加入65mg(0.34mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将混合物在0℃下搅拌30分钟。所述溶液用饱和的NaHCO3溶液洗涤1次，用水洗涤1次。洗涤液用二氯甲烷萃取1次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油(185mg)直接用于下一步骤。
c)步骤3：
(S)-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶 -3-基)-乙基]-乙酰胺
向乙酸(S)-{(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯(155mg，0.32mmol)在四氢呋喃中的溶液(2.0mL)中加入1.0mL水和20.0mg(0.84mmol)氢氧化锂一水合物。所述混合物在室温下搅拌2小时。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油经快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得13mg(9％)无色油状的标题化合物。MS(m/e)：445.1[M+H]+。
实施例20
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100461
a)步骤1：
(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈
Figure BPA00001277492100462
向(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇(4.93g，27.8mmol)在THF的溶液中(50mL)加入N，N-二异丙基乙胺(5.7mL，33mmol)和4-二甲基氨基吡啶(17mg，0.14mmol)。冷却至0℃后在10分钟内滴加亚硫酰氯(4.8mL，56mmol)。在0℃搅拌30分钟后，用水浴代替冰浴，在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩所得棕色反应混合物，用TBME(50mL)稀释并冷却至0℃，然后加入NaHCO3(1M，100mL)水溶液。混合物搅拌30分钟，用TBME(50mL)萃取水层，合并的有机层用NaHCO3(1M，50mL)水溶液和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。将所得油(6.44g)溶于DMSO(15mL)，加入氰化钠(1.36g，27.8mmol)。将所得黑色反应混合物在环境温度下，在氮气气氛中搅拌18小时，用TBME(50mL)稀释，用冰(30g)和水(50mL)处理。分离水层，用TBME(50mL)萃取。有机层用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤2次，硫酸钠干燥后浓缩。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-50∶50)获得淡棕色油状的标题化合物(3.59g，59％)。MS m/e：185.3[M-H]-.
b)步骤2：
(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酸
Figure BPA00001277492100471
向(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(217mg，1.17mmol)在二
Figure BPA00001277492100472
烷中的溶液(0.5mL)中加入盐酸水溶液(6M，971μl，5.83mmol)，将反应混合物在130℃微波辐射30分钟。浓缩所得溶液获得白色固体状的标题化合物(267mg，99％)。MS m/e：206.0[M+H]+。
c)步骤3：
(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100473
在氮气气氛中，向(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酸(257mg，1.25mmol)，3，4-二甲基苯胺(167mg，1.38mmol)和1-羟基苯并三唑在二氯甲烷中的混悬液(2mL)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(264mg，1.37mmol)和N，N-二异丙基乙胺(322μl，1.88mmol)。在环境温度下搅拌3小时后，浓缩反应混合物，加入甲硼烷-四氢呋喃复合物溶液(1M在THF中的溶液，5mL，5mmol)，在60℃搅拌反应混合物18小时。加入另一部分甲硼烷-四氢呋喃复合物溶液(1M在THF中的溶液，5mL，5mmol)，反应混合物在80℃搅拌4小时。小心加入盐酸水溶液(1M，2mL)，继续回流搅拌15分钟。冷却后用乙酸乙酯(15mL)稀释，Na2CO3水溶液洗涤(饱和，15mL)。水层用EtOAc(15mL)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色油状的标题化合物(218mg，64％)。MS m/e：295.2[M+H]+。
d)步骤4：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-乙酰胺
在氮气气氛中，在0℃下向(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(172mg，0.58mmol)在DMF的溶液中(4mL)加入苯甲酰甲酸(105mg，0.70mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BPA00001277492100481
四氟硼酸盐(280mg，0.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(299μl，1.75mmol)。所得溶液在环境温度下搅拌18小时。用TBME(15mL)稀释，用盐酸水溶液(1M，15mL)、水(15mL)、Na2CO3水溶液(饱和的，15mL)和盐水(15mL)洗涤。合并的水层用TBME(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡棕色油状的标题化合物(132mg，53％)。MS m/e：427.2[M+H]+。
实施例21
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
a)步骤1：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺
向0℃的400mg(2.12mmol)(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酸盐酸盐(CAS：848093-05-0)的7.5mL二氯甲烷溶液中连续加入250mg(2.02mmol)3，4-二甲基苯胺和415.4mg(2.12mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。混合物在0℃搅拌45分钟，溶液用饱和NaHCO3溶液、NaOH 2N和水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制固体用快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得0.40g(77％)灰白色固体状的标题化合物。MS(m/e)：255.2[M+H]+。
b)步骤2：
(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100491
在氩气中，在环境温度下向390mg(1.5mmol)N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺在8mL THF中的溶液滴加3.1mL(3.1mmol)1M甲硼烷-四氢呋喃溶液。该溶液回流5小时，冷却至0℃，用7mL20％NH4Cl溶液猝灭。该溶液用HCl 5N酸化，在环境温度下搅拌1.5小时。残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油用快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得0.038g(10％)黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：241.3[M+H]+。
c)步骤3：
((S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基- 甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001277492100492
在氩气中，向35mg(0.15mmol)(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺和40.4mg(0.16mmol)Boc-L-α-苯基甘氨酸在540uL二氯甲烷中的0℃溶液加入31.4mg(0.16mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将混合物在0℃搅拌3小时，随后在环境温度下搅拌过夜。溶液用饱和NaHCO3溶液(3mL)和水(3mL)各洗涤一次，合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油用快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得0.052g(75％)油状的标题化合物。MS(m/e)：474.3[M+H]+。
d)步骤4：
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-2-苯基- 乙酰胺二盐酸盐
向50mg(0.11mmol)((S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯在0.2mL二
Figure BPA00001277492100501
烷的溶液中加入265uL(1.06mmol)4M HCl在二
Figure BPA00001277492100502
烷中的溶液。将所述混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂。加入乙酸乙酯，在环境温度下缓慢搅拌混合物。过滤固体，用乙醚淋洗，真空干燥获得0.044g(94％)淡黄色固体状的标题化合物。MS(m/e)：374.3[M+H]+。
实施例22
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺盐酸盐
Figure BPA00001277492100503
a)步骤1：
(3，4-二甲基-苯基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺
Figure BPA00001277492100504
在氩气中在干燥的烧瓶中加入21mg(0.11mmol)CuI和1.4g(4.3mmol)碳酸铯。依次加入0.31g(2.6mmol)2-吡啶-2-基-乙胺(CAS：2706-56-1)、0.5g(2.1mmol)4-碘-0-二甲苯在1ml无水DMF中的溶液，最后加入0.058mL(0.43mmol)2-乙酰基环己酮。将混合物在室温下搅拌17小时，随后在65℃的油浴中搅拌7小时。混合物用水稀释。水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油用快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得0.15g(31％)黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：227.2[M+H]+。
b)步骤2：
{(S)-[(3，4-二甲基-苯基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨 基甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001277492100511
类似于实施例21步骤3中描述的合成方法，从(3，4-二甲基-苯基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺和boc-L-α-苯基甘氨酸制备标题化合物。MS(m/e)：460.3[M+H]+。
c)步骤3：
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺 二盐酸盐
类似于实施例21步骤4中描述的合成方法，从{(S)-[(3，4-二甲基-苯基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(m/e)：360.2[M+H]+。
实施例23
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙酰胺盐酸盐
a)步骤1：
(3，4-二甲基-苯基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺
Figure BPA00001277492100513
类似于实施例22步骤1中描述的合成方法，从4-碘-o-二甲苯和2-吡啶-3-基-乙胺(CAS：20173-24-4)制备标题化合物。MS(m/e)：227.2[M+H]+。
b)步骤2：
{(S)-[(3，4-二甲基-苯基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨 基甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001277492100521
类似于实施例21步骤3中描述的合成方法，从(3，4-二甲基-苯基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺和boc-L-α-苯基甘氨酸制备标题化合物。MS(m/e)：460.3[M+H]+。
c)步骤3：
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙酰胺 盐酸盐
类似于实施例21步骤4中描述的合成方法，从{(S)-[(3，4-二甲基-苯基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-氨甲酰基]-苯基-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(m/e)：360.4[M+H]+。
实施例24
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-丙酰胺
Figure BPA00001277492100522
类似于实施例21步骤3中描述的合成方法，从(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(实施例20，步骤3)和S(+)-2-苯基丙酸制备标题化合物。MS(m/e)：427.3[M+H]+。
实施例25
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐
Figure BPA00001277492100531
a)步骤1：
(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100532
将200mg(0.92mmol)5-三氟甲基-2-乙烯基-吡啶(CAS：204569-89-1)、570mg(4.62mmol)3，4-二甲基苯胺和33mg(0.18mmol)氢氧化铯一水合物在2mL NMP中的混合物在120℃油浴中加热22小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。溶液用水洗涤3次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油用快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得0.17g(63％)淡黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：295.2[M+H]+。
b)步骤2：
((S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯 基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001277492100533
类似于实施例21步骤3中描述的合成方法，从(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺和boc-L-α-苯基甘氨酸制备标题化合物。MS(m/e)：528.3[M+H]+。
c)步骤3：
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)- 乙基]-乙酰胺盐酸盐
类似于实施例21步骤4中描述的合成方法，从((S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物。MS(m/e)：428.1[M+H]+。
实施例26
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
乙酸(S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰 基}-苯基-甲基酯
向90mg(0.31mmol)(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(实施例25，步骤1)和65mg(0.337mmol)(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸在1.8mL二氯甲烷中的0℃溶液中加入66mg(0.34mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。混合物在0℃搅拌30分钟。溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤一次，用水洗涤一次。洗涤液用二氯甲烷萃取一次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油用快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得0.12g(81％)无色油状的标题化合物。MS(m/e)：471.2[M+H]+。
b)步骤2：
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)- 乙基]-乙酰胺
向116mg(0.25mmol)乙酸(S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯在1.2mL四氢呋喃中的溶液加入0.6mL水和11.4mg(0.27mmol)氢氧化锂一水合物。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油用快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得0.098g(93％)无色油状的标题化合物。MS(m/e)：429.2[M+H]+。
实施例27
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-丙酰胺
Figure BPA00001277492100551
在0℃下向N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(实施例20，110mg，0.26mmol)在乙醚中的溶液(2mL)中滴加甲基溴化镁(3M在乙醚中的溶液，130μl，0.39mmol)。除去冰浴，在环境温度下继续搅拌1.5小时。用TBME(15mL)稀释后，加入氯化铵水溶液(20％(w/w)，5mL)，分离有机层，用盐水洗涤(15mL)。水层用TBME(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡棕色油状的标题化合物(111mg，97％)。MS m/e：443.5[M+H]+。
实施例28
(R，S)-2-环丙基氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100561
a)步骤1：
(R，S)-甲磺酸苯基-{(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)- 乙基]-氨甲酰基}-甲基酯
Figure BPA00001277492100562
室温下向420mg(0.92mmol)(R，S)-2-羟基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(实施例12，步骤2)在4.2mL含有12mg(0.093mmol)DMAP和0.19mL(1.4mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液中滴加252mg(1.4mmol)甲磺酸酐在1.43mL二氯甲烷中的溶液。搅拌混合物4小时。溶液用水洗涤一次，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油用快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得0.43g(87％)无色油状的标题化合物。MS(m/e)：533.2[M+H]+。
b)步骤2：
(R，S)-2-环丙基氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基 -吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
向50mg(0.09mmol)(R，S)-甲磺酸苯基-{(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯在1mL DMF中的溶液中加入7.1mg(0.019mmol)碘化四丁基铵，最后加入0.055mL(0.94mmol)环丙胺。在微波辐射下将混合物在100℃搅拌15分钟。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油用快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得9mg(19％)无色油状的标题化合物。MS(m/e)：494.2[M+H]+。
实施例29
(R，S)-2-环丁基氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100571
类似于实施例28步骤2中描述的合成方法，从(R，S)-甲磺酸苯基-{(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯和环丁胺制备标题化合物。MS(m/e)：508.3[M+H]+。
实施例30
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100581
将(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(220mg，0.75mmol)在乙醚(2mL)中的溶液冷却至0℃。加入三乙胺(114μL，0.82mmol)和溴乙酰氯(81μL，0.97mmol)。搅拌15分钟后，在此温度下除去冰浴，将所述悬液在环境温度下搅拌2小时。加入另一份溴乙酰氯(16μL，0.2mmol)，将所得混悬液在该温度下搅拌1小时。用TBME(10mL)稀释并用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。合并的水层用TBME(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-70∶30)获得淡棕色油状的标题化合物。MS m/e：417.1[M+H]+。
b)步骤2：
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡 啶 -3-基)-乙基]-乙酰胺
将2-溴-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(134mg，0.32mmol)、2-甲基苯并咪唑(85mg，0.65mmol)和碳酸钾(67mg，0.48mmol)在乙腈中的混悬液(1mL)在微波中于140℃辐射20分钟，将反应混合物用TBME(15mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。水层用叔丁基甲基醚(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50∶0-0∶95∶5)获得淡棕色油状的标题化合物(86mg，57％)。MS m/e：467.0[M+H]+。
实施例31
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺盐酸盐
a)步骤1：
N-(5-甲基-噻唑-2-基)-2-对甲苯基-乙酰胺
在0℃下，在氮气气氛中向对甲苯基乙酸(1.00g，6.66mmol)和2-氨基-5-甲基噻唑(0.760g，6.66mmol)在二氯甲烷的混悬液中(10mL)加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.40g，7.32mmol)、1-羟基苯并三唑(90mg，0.67mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.8mL，10mmol)。除去冰浴，将所得溶液在环境温度下搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷稀释(20mL)，用碳酸钠水溶液(半浓缩，20mL)和水(20mL)洗涤。水层用二氯甲烷萃取(20mL)，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩滤液，将残余物混悬于TBME(20mL)中并过滤。使用TBME(10mL)洗涤获得白色固体状的标题化合物(1.48g，90％)。MS m/e：247.2[M+H]+。
b)步骤2：
(5-甲基-噻唑-2-基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺
Figure BPA00001277492100593
在氮气气氛下向N-(5-甲基-噻唑-2-基)-2-对甲苯基-乙酰胺(1.31g，5.33mmol)在THF中的混悬液(11mL)中滴加甲硼烷-四氢呋喃复合物(1M在THF中的溶液，11mL，11mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18小时。向溶液中小心加入盐酸水溶液(1M，10mL)，继续在80℃搅拌30分钟。冷却后用TBME(25mL)、水(20mL)稀释，加入Na2CO3碱化。水层用TBME(25mL)萃取，有机层用盐水洗涤(15mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10∶0-40∶50∶10)获得白色固体状的标题化合物(630mg，51％)。MS m/e：233.0[M+H]+。
c)步骤3：
(R，S)-{(4-氯-苯基)-[(5-甲基-噻唑-2-基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]- 甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向(5-甲基-噻唑-2-基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺(370mg，1.59mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入N-BOC-(4′-氯苯基)甘氨酸(478mg，1.67mmol)，N，N-二异丙基乙胺(545μl，3.18mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BPA00001277492100602
六氟磷酸盐(845mg，1.91mmol)。将所述溶液在环境温度下搅拌4小时。用TBME(20mL)稀释，碳酸钠水溶液(半浓缩，20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。水层用TBME萃取(20mL)，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-30∶70)获得淡棕色液体状的标题化合物(744mg，93％)。MS m/e：500.0[M+H]+。
d)步骤4：
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-N-(2-对甲苯基-乙 基)-乙酰胺盐酸盐
在环境温度下向(R，S)-{(4-氯-苯基)-[(5-甲基-噻唑-2-基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(701mg，1.40mmol)在TBME中的溶液(5mL)加入盐酸(4M在二
Figure BPA00001277492100603
烷中的溶液，4.2mL，17mmol)，在该温度下搅拌2小时后在50℃加热4小时。过滤所得白色混悬液，用TBME洗涤(5mL)获得白色固体状的标题化合物(506mg，83％)。MS m/e：398.1[M-H]-。
实施例32
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure BPA00001277492100611
a)步骤1：
(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺
Figure BPA00001277492100612
向5-溴-2，4-二甲基-1，3噻唑(1.00g，5.21mmol)在DMSO(5mL)的溶液中加入2-(对甲苯基)乙胺(1.06g，7.81mmol)和碳酸钾(1.1g，7.9mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物在环境温度下搅拌6天，在160℃下搅拌2天。冷却至环境温度后，将其用乙酸乙酯稀释(20mL)，用碳酸钠水溶液(饱和的，20mL)和水(20mL)洗涤。硫酸钠干燥后，浓缩并色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝70∶30-0∶100)获得淡棕色固体状的标题化合物(170mg，13％)。MS m/e：247.0[M+H]+。
b)步骤2：
(R，S)-{(4-氯-苯基)-[(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰 基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001277492100613
向N-BOC-(4′-氯苯基)甘氨酸(286mg，0.87mmol)在THF(3mL)的溶液中加入1，1′-羰基-二咪唑(136mg，0.84mmol)，在环境温度下搅拌2小时。加入(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺(165mg，0.67mmol)在THF中的溶液(1mL)后将反应混合物在60℃搅拌18小时。冷却至环境温度后将其用乙酸乙酯(10mL)稀释，用碳酸钠水溶液(饱和的，15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-30∶70)获得淡棕色油状的标题化合物(158mg，46％)。MS m/e：514.0[M+H]+。
c)步骤3：
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-(2-对甲苯基- 乙基)-乙酰胺
向(R，S)-{(4-氯-苯基)-[(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(150mg，0.29mmol)在TBME(1.5mL)的溶液中加入盐酸(4M在二
Figure BPA00001277492100621
烷中的溶液，875μl，3.50mmol)，在50℃下搅拌4小时。冷却至环境温度后用乙酸乙酯(15mL)稀释，用碳酸钠水溶液(饱和的，15mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-0∶100)获得淡棕色油状的标题化合物(68mg，56％)。MS m/e：414.4[M+H]+。
实施例33
(R，S)-2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100631
在氮气气氛下，向(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(100mg，可商业购买)、6-甲氧基-吡啶-3-基胺(1.1当量，可商业购买)和1-羟基苯并三唑(1.1当量)在二氯甲烷中的混悬液(2mL)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1当量)和N，N-二异丙基乙胺(1.2当量)。在环境温度下搅拌3小时后，浓缩反应混合物，加入甲硼烷-四氢呋喃复合物溶液(1M在THF中的溶液，3当量)，将反应混合物在60℃下搅拌18小时。加入另一份甲硼烷-四氢呋喃复合物(1M在THF中的溶液，3当量)，将反应混合物在80℃下搅拌4小时。小心加入盐酸水溶液(1M，2mL)，继续回流搅拌15分钟。冷却后用乙酸乙酯(15mL)稀释，用Na2CO3水溶液(饱和的，15mL)洗涤。水层用EtOAc(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得标题化合物。MS m/e：297.0[M+H]+。
b)步骤2：
(R，S)-2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
将(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(50mg，0.17mmol)和HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BPA00001277492100632
六氟磷酸盐)(1.05当量，)在无水DMF中的溶液(2mL)用叔丁氧羰基氨基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸(1.05当量，可商业购买)处理，将混合物在80℃下搅拌12小时。随后浓缩混合物，再溶解于CH2Cl2中(2mL)，用TFA(10当量，)处理，在环境温度下继续搅拌3小时。用Na2CO3水溶液(饱和的，1.5mL)和水(1.5mL)洗涤后，合并的水层用CH2Cl2(3x1.5mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩和HPLC纯化获得标题化合物的外消旋物。MS m/e：460.2[M+H]+。
实施例34
2-(2-甲氧基-苯基)-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例33步骤2，不加入TFA，将实施例33步骤1中制备的(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺与(2-甲氧基-苯基)-乙酸(可商业购买)偶联获得标题化合物。MS m/e：445.3[M+H]+。
实施例35
N-苯并噻唑-6-基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100642
a)步骤1：
苯并噻唑-6-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺：
类似于实施例33步骤1，将(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(可商业购买)与苯并噻唑-6-基胺(可商业购买)偶联获得标题化合物。
b)步骤2：
N-苯并噻唑-6-基-2-(2-甲氧基-苯基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙 酰胺
类似于实施例33步骤2，不加入TFA，将苯并噻唑-6-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺与(2-甲氧基-苯基)-乙酸(可商业购买)偶联获得标题化合物。MS m/e：471.0[M+H]+。
实施例36
(R，S)-2-氨基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100651
将(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(52mg，0.18mmol)(如实施例33步骤1)和叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸(1当量，可商业购买)在EtOAc(1mL)中的溶液在0℃下用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.1当量，)和N-甲基吗啉(1.5当量，)处理。在环境温度下搅拌15分钟后，加入TFA(15mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，搅拌混合物4小时。过滤和浓缩后，将残余物用EtOAc(15mL)稀释，随后用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)、H2O(2x15mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤浓缩和纯化获得外消旋标题化合物。MS m/e：430.3[M+H]+。
实施例37
(R，S)-2-氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
Figure BPA00001277492100661
a)步骤1：
[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺
Figure BPA00001277492100662
类似于实施例33步骤1，将(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(可商业购买)与6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(可商业购买)偶联获得标题化合物。MS m/e：335.1[M+H]+。
b)步骤2：
2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(6-三氟甲基-吡啶-3- 基)-乙酰胺
Figure BPA00001277492100663
在氮气气氛中，在0℃下向[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(50mg)在CH2Cl2(3mL)的溶液中加入苯甲酰甲酸(1.1当量，可商业购买)和EDC(1.1当量)。在环境温度下搅拌12小时后，将混合物用Na2CO3水溶液(饱和的，2.5mL)和水(2.5mL)洗涤。合并的水层用CH2Cl2(3x2.5mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色固体状的标题化合物(46mg，66％)。MSm/e：467.2[M+H]+。
c)步骤3：
2-羟基亚氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)-乙酰胺
Figure BPA00001277492100671
向2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(46mg，0.1mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(14mg，0.2mmol)和2，6-二甲基吡啶(32mg，0.3mmol)，混合物在环境温度下搅拌36小时，随后浓缩并再溶解于EtOAc(5mL)中，用10％柠檬酸水溶液洗涤(3x5mL)，Na2SO4干燥，过滤随后色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-50∶50)获得白色固体状的标题化合物(22mg，46％)。MS m/e：480.3[M+H]+。
d)步骤4：
(R，S)-2-氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)-乙酰胺
用10％Pd/C(5mg)和TFA(10mg)处理2-羟基亚氨基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(22mg，0.046mmol)在EtOH(2mL)中的溶液，在氢气气氛中搅拌混合物12小时。将氢换成氩气，过滤混合物，用EtOAc(15mL)稀释，随后用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)、H2O(2x15mL)洗涤，Na2SO4干燥。过滤浓缩，随后色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-5∶95)获得无色油状的标题化合物(10mg，47％)。MS m/e：468.3[M+H]+。
实施例38
(R，S)-2-氨基-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
类似于实施例33步骤1，将(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(可商业购买)与2-甲氧基-吡啶-3-基胺(可商业购买)偶联获得标题化合物。
b)步骤2：
(R，S)-2-氨基-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-乙酰胺
在环境温度下用(2-甲氧基-吡啶-3-基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(296mg，1mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(184mg，1.1mmol)和N-甲基吗啉(152mg，1.5mmol)处理叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸(251mg，1mmol，可商业购买)在EtOAc(3mL)中的溶液。搅拌15分钟后，加入TFA(15mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，搅拌混合物4小时。过滤和浓缩后，残余物用EtOAc(15mL)稀释，随后用饱和NaHCO3水溶液(3x10mL)、H2O(2x15mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩和色谱纯化(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝100∶0-90∶10)获得黄色粘稠油状的标题化合物(33mg，77％)。MS m/e：430.3[M+H]+。
实施例39
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
(R，S)-[(4-氯-苯基)-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-氨基甲 酸叔丁基酯
Figure BPA00001277492100692
在环境温度下，在氮气气氛中向5-氨基-1，3-二甲基吡唑(300mg，2.70mmol)在二氯甲烷中的溶液(3mL)加入N-BOC-(4′-氯苯基)甘氨酸(771mg，2.70mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(569mg，2.97mmol)、1-羟基苯并三唑(36mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(693μl，4.05mmol)。所得反应混合物在该温度下搅拌18小时。溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用碳酸钠水溶液(半饱和，20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-0∶100)获得无色油状的标题化合物(656mg，64％)。MS m/e：379.3[M+H]+。
b)步骤2：
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(4-三氟 甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
在剧烈搅拌情况下，在90℃向(R，S)-[(4-氯-苯基)-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁基酯(600mg，1.58mmol)和碳酸钾(1.09g，7.91mmol)在DMF(4mL)的混悬液中于1小时内加入1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基-苯(可根据WO2005123748制备，600mg，2.38mmol)在DMF(2mL)中的溶液。继续在90℃搅拌30分钟。在1小时内加入另一份1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基-苯(600mg，2.38mmol)在DMF中的溶液(2mL)。继续在90℃搅拌18小时。冷却至环境温度后，溶液用乙酸乙酯稀释(20mL)，用碳酸钠水溶液(半饱和，20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤2次。合并的水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩的滤液用TFA(1mL，13mmol)处理，在环境温度下搅拌3小时。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝90∶10∶0-50∶45∶5)获得淡棕色油状的标题化合物(43mg，6％)。MS m/e：451.0[M+H]+。
实施例40
(R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
Figure BPA00001277492100701
a)步骤1：
(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺
Figure BPA00001277492100702
类似于实施例32步骤1中描述的方法，从5-溴-2，4-二甲基-1，3噻唑和2-(对甲苯基)乙胺制备标题化合物(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺(MS m/e：247.0[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-{(4-氯-苯基)-[(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰 基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001277492100711
类似于实施例32步骤2中描述的方法，从(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-(2-对甲苯基-乙基)-胺和N-BOC-(4′-氯苯基)甘氨酸制备标题化合物(R，S)-{(4-氯-苯基)-[(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(MS m/e：514.0[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-(2-对甲苯基- 乙基)-乙酰胺
Figure BPA00001277492100712
类似于实施例32步骤3中描述的方法，从(R，S)-{(4-氯-苯基)-[(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-(2-对甲苯基-乙基)-氨甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯制备标题化合物(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺(MS m/e：414.4[M+H]+)。
d)步骤4：
(S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-(2-对甲苯基-乙 基)-乙酰胺
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺获得淡棕色油状的标题化合物(S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺(MS m/e：414.2[M+H]+)。
实施例41
N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100721
a)步骤1：
N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺
在环境温度下，在5分钟内向5-氨基-1，3-二甲基吡唑(2.00g，18.0mmol)在THF的溶液中(20mL)加入N，N-二异丙基乙胺(4.62mL，27.0mmol)和苯甲酰基甲酰氯(可根据Synlett(11)1763-1765，1999制备，3.64g，21.6mmol)，将反应混合物在该温度下搅拌18小时。将其用TBME(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤2次。合并的水层用TBME(50mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-0∶100)获得淡棕色油状的标题化合物(2.11g，48％)。MS m/e：244.3[M+H]+。
b)步骤2：
N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-乙酰胺
在0℃下，在5分钟内向N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺(200mg，0.82mmol)在DMF中的溶液(2mL)中加入二(三甲基硅烷基)氨基钾(0.91M在THF中的溶液，1.1mL，0.99mmol)。除去冰浴，在环境温度下搅拌溶液1小时。加入1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基-苯(可根据WO2005123748制备，250mg，0.99mmol)后，将混合物在环境温度下搅拌18小时。加入碳酸铯(1.40g，4.11mmol)和另一份1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基-苯(996mg，3.95mmol)后在环境温度下搅拌20小时。所得混合物用TBME(15mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤2次。合并的水层用TBME(15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡棕色油状的标题化合物(113mg，33％)。MSm/e：416.3[M+H]+。
实施例42
(R，S)-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100731
向N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(实施例43，85mg，0.21mmol)在甲醇中的溶液(1mL)中加入硼氢化钠(12mg，0.31mmol)，在环境温度下搅拌3小时。真空浓缩溶液，色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-0∶100)获得淡棕色油状的标题化合物(59mg，69％)。MS m/e：418.3[M+H]+。
实施例43
(R，S)-2-羟基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺
Figure BPA00001277492100733
类似于实施例41步骤1表述的方法，从6-氯-吡啶-3-基胺和苯甲酰基甲酰氯制备标题化合物N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺(MS m/e：241.2[M+H]+)。
b)步骤2：
N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙 酰胺
Figure BPA00001277492100741
在氮气气氛中，在3小时内向N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺(0.39g，1.64mmol)和碳酸铯(2.6g，8.2mmol)在THF中的溶液(5mL)中加入1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基-苯(可根据WO2005123748制备，1.20g，4.9mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-30∶70)获得白色固体状的标题化合物(120mg，18％)。MS m/e：413.1[M+H]+。
c)步骤3：
(R，S)-2-羟基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙酰胺
类似于实施例42中描述的合成方法，从N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺制备标题化合物(R，S)-2-羟基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：415.3[M+H]+)。
实施例44
(R，S)-2-羟基-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100742
a)步骤1：
N-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺
Figure BPA00001277492100751
类似于实施例41步骤1中描述的方法，从6-甲基-吡啶-3-基胺和苯甲酰基甲酰氯制备标题化合物N-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺(MS m/e：241.2[M+H]+)。
b)步骤2：
N-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙 酰胺
Figure BPA00001277492100752
类似于实施例43步骤2中描述的方法，从N-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺和1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基-苯制备标题化合物N-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：413.2[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-2-羟基-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙酰胺
类似于实施例42中描述的合成方法，从N-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺制备标题化合物(R，S)-2-羟基-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：415.2[M+H]+)。
实施例45
(R，S)-N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100761
a)步骤1：
N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺
类似于实施例41步骤1描述的合成方法，从6-氯-吡啶-3-基胺和苯甲酰基甲酰氯制备标题化合物N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺(MS m/e：261.0[M+H]+)。
b)步骤2：
N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰 胺
Figure BPA00001277492100763
类似于实施例43步骤2描述的合成方法，从N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺和1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基-苯制备标题化合物N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：433.2[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙酰胺
类似于实施例42中描述的合成方法，从N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺制备标题化合物(R，S)-N-(6-氯-吡啶-3-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：435.2[M+H]+)。
实施例46
(R，S)-2-羟基-N-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100771
a)步骤1：
N-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺
Figure BPA00001277492100772
类似于实施例41步骤1描述的合成方法，从4-氨基-2-甲基吡啶和苯甲酰基甲酰氯制备标题化合物N-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺(MS m/e：241.2[M+H]+)。
b)步骤2：
N-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙 酰胺
Figure BPA00001277492100773
类似于实施例43步骤2中描述的合成方法，从N-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2-苯基-乙酰胺和1-(2-溴-乙基)-4-三氟甲基-苯制备标题化合物N-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：413.2[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-2-羟基-N-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙 基]-乙酰胺
类似于实施例42中描述的合成方法，从N-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺制备标题化合物(R，S)-2-羟基-N-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：415.2[M+H]+)。
实施例47
(S)-N-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100781
a)步骤1：
(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈
Figure BPA00001277492100782
向(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇(4.93g，27.8mmol)在THF中的溶液(50mL)中加入N，N-二异丙基乙胺(5.7mL，33mmol)和4-二甲基氨基吡啶(17mg，0.14mmol)。冷却至0℃后在10分钟内滴加亚硫酰氯(4.8mL，56mmol)。在0℃搅拌30分钟后，用水浴代替冰浴，在环境温度下搅拌2小时。真空浓缩所得棕色反应混合物，用TBME(50mL)稀释并冷却至0℃，加入NaHCO3(1M，100mL)水溶液。混合物搅拌30分钟，用TBME(50mL)萃取水层，合并的有机层用NaHCO3(1M，50mL)水溶液和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。将所得油(6.44g)溶于DMSO(15mL)，加入氰化钠(1.36g，27.8mmol)。将所得黑色反应混合物在环境温度下，在氮气气氛中搅拌18小时，用TBME(50mL)稀释，用冰(30g)和水(50mL)处理。分离水层，用TBME(50mL)萃取。有机层用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤2次，硫酸钠干燥后浓缩。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-50∶50)获得淡棕色油状的标题化合物(3.59g，59％)。MS m/e：185.3[M-H]-。
b)步骤2：
(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100791
用HCO2NH4(1.694g，26.86mmol)和10％Pd/C(200mg)处理1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺(1.345g，10.75mmol，可商业购买)和(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(166-175℃蒸馏/2mb，1.0g，5.4mmol)在MeOH中的溶液(10mL)，在80°搅拌1.5小时。过滤，浓缩和HPLC纯化获得淡棕色油状的标题化合物(0.213g，13％)。MS m/e：299.3[M+H]+。
c)步骤3：
N-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100792
在0℃下，在氮气气氛中向(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(100mg)在CH2Cl2中的溶液(5mL)加入苯甲酰甲酸(1.1当量，可商业购买)和EDC(1.1当量)。室温下搅拌12小时后，混合物用Na2CO3水溶液(饱和的，2.5mL)和水(2.5mL)洗涤，合并的水层用CH2Cl2(3x2.5mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩获得淡黄色油状的标题化合物(161mg，＞100％)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。MS m/e：431.2[M+H]+。
d)步骤4：
(S)-N-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基- 吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
将N-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(145mg，0.34mmol)的溶液溶于MeOH(4mL)中，冷却至0℃，用NaBH4(38mg，1mmol)处理，在环境温度下搅拌12小时。反应混合物用K2CO3水溶液(2M，1mL)猝灭，浓缩，随后再溶解于EtOAc(15mL)，用K2CO3水溶液洗涤(2M，3x15mL)。合并的水层用EtOAc(3X15mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩获得淡黄色油状的外消旋化合物(170mg，＞100％)。手性柱色谱分离获得无色油状的标题化合物(38mg，26％)MS m/e：433.2[M+H]+，其静置后结晶。
实施例48
(S)-N-(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100801
a)步骤1：
1-乙基-3-甲基-5-硝基-1H-吲唑
Figure BPA00001277492100802
0℃下在氩气中向3-甲基-5-硝基-1H-吲唑(1.50g，8.44mmol，可商业购买)在无水DMF(30mL)的溶液中分批加入NaH(0.43g，17.79mmol)。30分钟后，加入碘乙烷(1.98g，1.03mL，12.7mmol)，将混合物在环境温度下搅拌1小时，随后加入H2O(2mL)猝灭，浓缩并再溶解于EtOAc(30mL)中，随后用H2O洗涤(3x15mL)。合并的水层用EtOAc萃取(3x15mL)，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-50∶50)获得黄色固体状的标题化合物(1.17g，67％)。MS m/e：206.0[M+H]-。
b)步骤2：
(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100811
用甲酸铵(5当量)和10％Pd/C(140mg)处理(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(849mg，4.14mmol，按实施例47步骤1制备)和1-乙基-3-甲基-5-硝基-1H-吲唑(700mg，3.76mmol)在MeOH中的溶液(10mL)，在80℃搅拌2小时。过滤，浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色油状的标题化合物(794mg，61％)。MS m/e：349.1[M+H]+。
c)步骤3：
乙酸(S)-{(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙 基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯
Figure BPA00001277492100812
类似于实施例47步骤3，将(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺(100mg，0.287mmol)与(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸(59mg，0.304mmol)偶联获得标题化合物(179mg，＞100％)，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤。
d)步骤4：
(S)-N-(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基- 吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
向乙酸(S)-{(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯(150mg，0.286mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中加入1.0mL水和20.0mg(0.84mmol)氢氧化锂一水合物。混合物在室温下搅拌2小时。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油经快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得89mg(65％)无色油状的标题化合物。MS(m/e)：483.1[M+H]+。
实施例49
((S)-2-羟基-2-苯基-N-喹啉-3-基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100821
类似于实施例47步骤2和实施例48步骤3和4，将喹啉-3-基胺、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联并水解获得目标化合物。MS(m/e)：452.1[M+H]+。
实施例50
(S)-2-羟基-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100831
类似于实施例49，将6-甲基-吡啶-3-基胺、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联并水解获得目标化合物。MS(m/e)：416.1[M+H]+。
实施例51
(S)-2-羟基-N-(2-甲基-苯并
Figure BPA00001277492100832
唑-5-基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例49，将2-甲基-苯并
Figure BPA00001277492100834
唑-5-基胺、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联并水解获得目标化合物。MS(m/e)：456.1[M+H]+。
实施例52
(S)-2-羟基-N-(2-甲基-苯并唑-6-基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100836
类似于实施例49，将2-甲基-苯并
Figure BPA00001277492100837
唑-6-基胺、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联，水解获得目标化合物。MS(m/e)：456.1[M+H]+。
实施例53
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(6-甲基-吡啶-3-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100841
类似于实施例47步骤2、3和4，将6-甲基-吡啶-3-基胺、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(4-氟-苯基)-氧代-乙酸先后偶联，还原后经手性柱(+ve旋光)色谱分离获得目标化合物。MS(m/e)：434.1[M+H]+。
实施例54
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100842
a)步骤1：
(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100843
在氩气气氛中向2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺(200mg，1.05mmol)中加入6-溴-1-甲基-1H-吲哚(685mg，2.10mmol)、碘化亚铜(10mg，0.05mmol)和碳酸铯(685mg，2.1mmol)。随后加入DMF(400μl)和2-乙酰基环己酮(28μl，0.21mmol)，将反应混合物在120℃搅拌4小时。冷却至环境温度后，用叔丁基甲基醚(2x 20ml)和水(15ml)分离反应混合物。合并的有机层用盐水洗涤(15ml)，硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-67∶33)获得淡棕色油状的标题化合物(114mg，34％)。MS m/e：320.1[M+H]+。
b)步骤2：
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(5-三氟甲基 -吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
0℃下向(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(105mg，0.33mmol)和(R，S)-乙酰氧基-(4-氟-苯基)-乙酸(77mg，0.36mmol)在二氯甲烷(2.1ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(69mg，0.36mmol)。在0℃下搅拌1.5小时后，反应混合物用碳酸钠水溶液(饱和的，20ml)和水(20ml)洗涤。合并的水层用二氯甲烷萃取(2x30ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。所得残余物用氢氧化锂一水合物(15mg，0.36mmol)、THF(1.56ml)和水(780μl)处理，在环境温度下搅拌18小时。用水稀释(20ml)，用乙酸乙酯萃取(2x20ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10-25∶75)获得淡黄色泡沫状的标题化合物(124mg，80％)。MS m/e：472.2[M+H]+。
实施例55
(S)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)- 乙基]-胺
Figure BPA00001277492100861
用甲酸铵(5当量)和10％Pd/C(200mg)处理(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈(按实施例47步骤1制备)和1.1当量2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基胺在MeOH中的溶液(20mL)，在80℃搅拌2小时。过滤，浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝95∶5-60∶40)获得淡黄色油状的标题化合物。MS m/e：325.0[M+H]+。
b)步骤2：
乙酸(S)-{(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-[2-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯
Figure BPA00001277492100862
向100mg((2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺和63mg(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸在4mL二氯甲烷的0℃溶液中加入62mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将混合物在0℃搅拌30分钟。溶液用饱和的NaHCO3溶液和水各洗涤1次。洗涤液用二氯甲烷萃取一次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油(139mg)直接用于下一步骤。
c)步骤3：
(S)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-羟基-2-苯基 -N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
向139mg乙酸(S)-{(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯在四氢呋喃中的溶液(3.0mL)加入1.0mL水和13mg氢氧化锂一水合物。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物随后用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油经快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得标题化合物。MS(m/e)：459.1[M+H]+。
实施例56
(S)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100871
类似于实施例55，将3-甲氧基-苯基胺、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联，水解获得目标化合物。MS(m/e)：431.1[M+H]+。
实施例57
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100872
在密封管内，在氩气中向25mg(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(实施例1)在1.5ml无水CH2Cl2中的溶液加入1.1当量的氧杂环丁烷-3-酮。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，随后加入3.0当量三乙酰氧基硼氢化钠，将反应物在室温下搅拌16小时。反应混合物用10ml CH2Cl2稀释，用2M Na2CO3水溶液洗涤。干燥、浓缩并在硅胶色谱上分离(EtOAc/庚烷，梯度洗脱)获得所需化合物。MS(m/e)：484.2[M+H]+。
实施例58
(S)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例55，将6-氨基-色满-4-醇(描述于WO 2005037830)、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联，水解获得目标化合物。MS(m/e)：473.1[M+H]+。
实施例59
(S)-N-(2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100882
类似于实施例55，将2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基胺、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联，水解获得目标化合物。MS(m/e)：473.1[M+H]+。
实施例60
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100891
类似于实施例47步骤3和4，将5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(4-氟-苯基)-氧代-乙酸先后偶联，还原后经手性柱色谱(+ve旋光)获得目标化合物。MS(m/e)：473.1[M+H]+。
实施例61
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100892
类似于实施例47步骤3和4，将3-甲氧基-4-甲基-苯基胺、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(4-氟-苯基)-氧代-乙酸先后偶联，还原后经手性柱色谱(+ve旋光)获得目标化合物。MS(m/e)：463.1[M+H]+。
实施例62
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100893
类似于实施例55，将色满-6-基胺(描述于WO2000000489)和(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联，随后水解获得目标化合物。MS(m/e)：457.1[M+H]+。
实施例63
(S)-2-羟基-N-((S)-4-羟基-色满-6-基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例55，将6-氨基-色满-4-醇(WO 2003063794)、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联，随后水解经硅胶色谱获得目标化合物。MS(m/e)：473.1[M+H]+。
实施例64
(S)-2-羟基-N-((R)-4-羟基-色满-6-基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100902
类似于实施例55，将6-氨基-色满-4-醇(WO 2003063794)、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联，随后水解经硅胶色谱获得目标化合物。MS(m/e)：473.1[M+H]+。
实施例65
乙酸(S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯
Figure BPA00001277492100911
类似于实施例26步骤1中描述的方法，从(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(实施例25，步骤1)和(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸制备标题化合物。MS(m/e)：471.2[M+H]+。
实施例66
(S)-N-[2-(5-氯-吡啶-2-基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-乙酰胺
类似于实施例25步骤1和实施例26步骤1-2，通过将5-氯-2-乙烯基-吡啶(CAS：223445-06-5)与3，4-二甲基苯胺反应获得的[2-(5-氯-吡啶-2-基)-乙基]-(3，4-二甲基-苯基)-胺与(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸偶联，随后水解获得标题化合物。MS(m/e)：395.1[M+H]+。
实施例67
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure BPA00001277492100913
类似于实施例21步骤1-4，从3，4-二甲基苯胺和4-甲基噻唑-2-基)-乙酸(商购)制备标题化合物。MS(m/e)：380.3[M+H]+。
实施例68
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-2-羟基-2-苯基-乙酰胺
类似于实施例25步骤1和实施例26步骤1-2，通过将5-氟-2-乙烯基-吡啶(CAS：869108-71-4)与3，4-二甲基苯胺反应获得的(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-胺与(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸偶联，随后水解获得标题化合物。MS(m/e)：379.3[M+H]+。
实施例69
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-(2-噻吩-3-基-乙基)-乙酰胺
Figure BPA00001277492100922
类似于实施例22步骤1和实施例26步骤1-2，将通过2-噻吩-3-基-乙胺(商购)与4-碘-邻二甲苯(商购)反应获得的(3，4-二甲基-苯基)-(2-噻吩-3-基-乙基)-胺与(S)-(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸偶联，随后水解获得标题化合物。MS(m/e)：366.2[M+H]+。
实施例70
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-N-[2-(3-甲基-异
Figure BPA00001277492100923
唑-5-基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
类似于实施例21步骤1-2和实施例26步骤1-2，从3，4-二甲基苯胺和3-甲基-5-异唑乙酸(商购)制备标题化合物。MS(m/e)：365.2[M+H]+。
实施例71
(R，S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100933
a)步骤1：
(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100934
在Ar气氛下向2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺(955mg，5.0mmol)中加入6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃(1.00g，5.0mmol)、碘化亚铜(48mg，0.25mmol)和碳酸铯(3.27g，10.0mmol)。随后加入DMF(2.0ml)和2-乙酰基环己酮(133μl，0.10mmol)，反应混合物在120℃搅拌2小时。冷却至环境温度，用TBME(40ml)和水(15ml)分离。有机层用盐水(15ml)洗涤，硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-67∶33)获得黄色油状的标题化合物(803mg，52％)。MS m/e：309.3[M+H]+。
b)步骤2：
N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-(4-氟-苯基)-2-氧代-N-[2-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例7步骤1中描述的合成方法，以(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺代替(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺制备标题化合物N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-(4-氟-苯基)-2-氧代-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：459.2[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟 甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例7步骤2中描述的方法，从N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-(4-氟-苯基)-2-氧代-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺制备标题化合物(R，S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：461.3[M+H]+)，分离步骤通过手性柱色谱进行。
实施例72
(R，S)-3-氨基-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-丙酰胺盐酸盐
Figure BPA00001277492100942
a)步骤1：
(R，S)-(2-{(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]- 氨甲酰基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯
类似于实施例7步骤1所述的合成方法，以(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺代替(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺，和(R，S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-苯基-丙酸代替(4-氟-苯基)-氧代-乙酸制备标题化合物(R，S)-(2-{(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-氨甲酰基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(MS m/e：456.2[M+H-BOC]+)。
b)步骤2：
(R，S)-3-氨基-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基)-乙基]-丙酰胺盐酸盐
将(R，S)-(2-{(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-氨甲酰基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(47mg，0.09mmol)溶于氯化氢溶液中(4M在二烷中的溶液，1.5ml，6.0mmol)，在环境温度下搅拌2小时。浓缩获得淡棕色半固体状的标题化合物(46mg，99％)。MS m/e：456.2[M+H-HCl]+。
实施例73
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-茚满-5-基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100953
a)步骤1：
茚满-5-基-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492100961
类似于实施例25步骤1中描述的方法，以5-氨基-茚满代替3，4-二甲基苯胺和5-三氟甲基-2-乙烯基-吡啶制备标题化合物茚满-5-基-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：307.2[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{茚满-5-基-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨 甲酰基}-甲基酯
Figure BPA00001277492100962
类似于实施例7步骤1中描述的方法，以茚满-5-基-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺和(R，S)-乙酰氧基-(4-氟-苯基)-乙酸代替(4-氟-苯基)-氧代-乙酸制备标题化合物(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{茚满-5-基-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯(MS m/e：501.1[M+H]+)。
b)步骤3：
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-茚满-5-基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)- 乙基]-乙酰胺
将(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{茚满-5-基-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯(150mg，0.30mmol)溶于THF(1.5mL)和水(0.8mL)中，加入氢氧化锂一水合物(14mg，0.33mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。加入水(8mL)，用乙酸乙酯萃取后，合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-60∶40)获得淡黄色油状的标题化合物(91mg，66％)。MS m/e：459.2[M+H]+。
实施例74
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(4-异丙基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100971
a)步骤1：
(4-异丙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
类似于实施例25步骤1中描述的方法，以4-异丙基苯胺代替3，4-二甲基苯胺和5-三氟甲基-2-乙烯基-吡啶制备标题化合物(4-异丙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：309.2[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{(4-异丙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙 基]-氨甲酰基}-甲基酯
Figure BPA00001277492100973
类似于实施例7步骤1中描述的合成方法，以(4-异丙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺和(R，S)-乙酰氧基-(4-氟-苯基)-乙酸代替(4-氟-苯基)-氧代-乙酸制备标题化合物(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{(4-异丙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯(MS m/e：503.2[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(4-异丙基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶 -2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例73步骤3描述的方法，以(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{(4-异丙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯代替(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{茚满-5-基-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯制备标题化合物(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(4-异丙基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：461.2[M+H]+)。
实施例75
(R，S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492100981
a)步骤1：
(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
类似于实施例71步骤1描述的合成方法，以5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：309.0[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-乙酸{(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙 基]-氨甲酰基}-(4-氟-苯基)-甲基酯
类似于实施例7步骤1的合成方法，以(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺和(R，S)-乙酰氧基-(4-氟-苯基)-乙酸代替(4-氟-苯基)-氧代-乙酸制备标题化合物(R，S)-乙酸{(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-(4-氟-苯基)-甲基酯(MS m/e：503.2[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟 甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例73步骤3的合成方法，以(R，S)-乙酸{(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-(4-氟-苯基)-甲基酯代替(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{茚满-5-基-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯制备标题化合物(R，S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：461.3[M+H]+)。
实施例76
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101001
a)步骤1：
(3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101002
类似于实施例71步骤1的合成方法，以3-溴-苯甲醚代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：297.2[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{(3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙 基]-氨甲酰基}-甲基酯
Figure BPA00001277492101003
类似于实施例7步骤1的合成方法，以(3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺和(R，S)-乙酰氧基-(4-氟-苯基)-乙酸代替(4-氟-苯基)-氧代-乙酸制备标题化合物(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{(3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯(MS m/e：491.2[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶 -2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例73步骤3的合成方法，以(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{(3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯代替(R，S)-乙酸(4-氟-苯基)-{茚满-5-基-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯制备标题化合物(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：449.2[M+H]+)。
实施例77
(R，S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101011
a)步骤1：
(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101012
类似于实施例71步骤1的合成方法，以5-溴-2-氟甲苯代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：299.3[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡 啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
在0℃下向(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(193mg，0.65mmol)和(R，S)-乙酰氧基-(4-氟-苯基)-乙酸(151mg，0.71mmol)在二氯甲烷中的溶液(4mL)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(136mg，0.71mmol)。在0℃下搅拌3.5小时后，反应混合物用碳酸钠水溶液(饱和，20ml)和水(20ml)洗涤。水层用二氯甲烷萃取(30ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。中间体用氢氧化锂一水合物(30mg，0.71mmol)、THF(3.0ml)和水(1.5ml)处理，在环境温度下搅拌18小时。用水(20ml)稀释，乙酸乙酯萃取(40ml)。合并有机层，用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-67∶33)获得无色油状的标题化合物(268mg，92％)。MS m/e：451.2[M+H]+。
实施例78
(R，S)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101021
a)步骤1：
(3-氟-4-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101022
类似于实施例71步骤1的合成方法，以4-溴-2-氟甲苯代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(3-氟-4-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：299.3[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡 啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2的合成方法，以(3-氟-4-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：451.2[M+H]+)。
实施例79
(R，S)-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101031
a)步骤1：
(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101032
类似于实施例71步骤1的合成方法，以5-溴-2-氯-苯甲醚代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：331.1[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基- 吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2的合成方法，以(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：483.1[M+H]+)。
实施例80
(S)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101041
在手性HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺获得无色油状的标题化合物(S)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：451.2[M+H]+)。
实施例81
(S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101042
在手性HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺获得无色油状的标题化合物(S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：451.2[M+H]+)。
实施例82
(R，S)-N-(4-乙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101051
a)步骤1：
(4-乙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101052
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以1-溴-4-乙基-苯代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(4-乙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：295.2[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(4-乙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以(4-乙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(4-乙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：447.2[M+H]+)。
实施例83
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101061
a)步骤1：
Figure BPA00001277492101062
Figure BPA00001277492101063
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以6-溴-4-甲基-4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001277492101064
嗪-3-酮代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物4-甲基-6-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001277492101065
嗪-3-酮(MS m/e：352.2[M+H]+)。
b)步骤2：
Figure BPA00001277492101066
嗪-6-基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以4-甲基-6-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001277492101067
嗪-3-酮代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001277492101068
嗪-6-基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：504.1[M+H]+)。
实施例84
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101071
a)步骤1：
1-甲基-6-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BPA00001277492101072
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物1-甲基-6-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(MS m/e：350.3[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6- 基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以1-甲基-6-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：502.1[M+H]+)。
实施例85
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101081
在手性HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺获得无色油状的标题化合物(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：449.2[M+H]+)。
实施例86
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-茚满-5-基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101082
在手性HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-茚满-5-基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺获得无色油状的标题化合物(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-茚满-5-基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：459.2[M+H]+)。
实施例87
(S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101083
在手性HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺获得无色油状的标题化合物(S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：461.1[M+H]+)。
实施例88
(R，S)-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101091
a)步骤1：
(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101092
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以5-溴-2-氟-苯甲醚代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：315.1[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基- 吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以(4-氟-3-甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：467.2[M+H]+)。
实施例89
(R，S)-N-(4-环丙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101101
a)步骤1：
(4-环丙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以1-溴-4-环丙基-苯代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(4-环丙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：307.2[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(4-环丙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶 -2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以(4-环丙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(4-环丙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：459.2[M+H]+)。
实施例90
(R，S)-N-(4-氟-3-羟基甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101111
a)步骤1：
{2-氟-5-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-苯基}-甲醇
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以(5-溴-2-氟-苯基)-甲醇代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物{2-氟-5-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-苯基}-甲醇(MS m/e：315.1[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(4-氟-3-羟基甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以({2-氟-5-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-苯基}-甲醇代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(4-氟-3-羟基甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：467.2[M+H]+)。
实施例91
(R，S)-N-(4-氰基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101121
a)步骤1：
(4-溴-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101122
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以1-溴-4-碘-苯代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(4-溴-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：347.0[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-乙酸{(4-溴-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰 基}-(4-氟-苯基)-甲基酯
Figure BPA00001277492101123
类似于实施例7步骤1中描述的合成方法，以(4-溴-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(3，4-二甲基-苯基)-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-胺和(R，S)-乙酰氧基-(4-氟-苯基)-乙酸代替(4-氟-苯基)-氧代-乙酸制备标题化合物(R，S)-乙酸{(4-溴-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-(4-氟-苯基)-甲基酯(MS m/e：541.1[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-N-(4-氰基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-乙基]-乙酰胺
在氮气气氛下，向(R，S)-乙酸{(4-溴-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-(4-氟-苯基)-甲基酯(190mg，0.352mmol)在NMP的溶液中(2mL)加入氰化亚铜(I)(38mg，0.42mmol)，将反应混合物在150℃下搅拌30分钟。加入另一份氰化亚铜(I)(88mg，0.989mmol)，继续在150℃下搅拌18小时。所得混合物冷却至环境温度，用水(1mL)和氢氧化锂一水合物(30mg，0.70mmol)处理，在环境温度下搅拌24小时。所得暗棕色混合物用TBME(15mL)稀释，用水(15mL)和碳酸钠水溶液(饱和的，15mL)洗涤。水层用TBME(15mL)萃取，硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-50∶50)获得淡棕色油状的标题化合物(33mg，21％)，MS m/e：444.2[M+H]+。
实施例92
(S)-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101131
在手性HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺获得无色粘稠油状的标题化合物(S)-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：461.1[M+H]+)。
实施例93
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101141
a)步骤1：
(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101142
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以4-溴-2-甲基-苯甲醚代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：311.3[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：463.2[M+H]+)。
实施例94
(R，S)-N-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ(6)-苯并[c]噻吩-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ(6)-苯并[c]噻吩-5-基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶 -2-基)-乙基]-胺
类似于实施例25步骤1所述的合成方法，以5-氨基-2，3-二氢-1H-2λ(6)-苯并[c]噻吩-2，2-二酮代替3，4-二甲基苯胺和5-三氟甲基-2-乙烯基-吡啶制备标题化合物(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ(6)-苯并[c]噻吩-5-基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：357.1[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ(6)-苯并[c]噻吩-5-基)-2-(4-氟-苯 基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ(6)-苯并[c]噻吩-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：509.1[M+H]+)。
实施例95
(R，S)-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101161
a)步骤1：
(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101162
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以4-碘-2-二氟甲氧基-甲苯代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：347.1[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三 氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：499.2[M+H]+)。
实施例96
(R，S)-N-(3，4-二-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101171
a)步骤1：
(3，4-二-二氟甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101172
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以1，2-二-二氟甲氧基-4-碘-苯代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(3，4-二-二氟甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：399.1[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(3，4-二-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟 甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以(3，4-二-二氟甲氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(3，4-二-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：551.2[M+H]+)。
实施例97
(R，S)-N-(4-氯-3-乙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101181
a)步骤1：
(4-氯-3-乙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101182
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以4-溴-1-氯-2-乙基苯代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(4-氯-3-乙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：329.2[M+H]+)。
b)步骤2：
(R，S)-N-(4-氯-3-乙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡 啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以(4-氯-3-乙基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(4-氯-3-乙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：481.2[M+H]+)。
实施例98
(R，S)-N-(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101191
a)步骤1：
(5-溴-2-氯-苄氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷
Figure BPA00001277492101192
在氮气气氛下向5-溴-2-氯苄基醇(3.00g，13.6mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入咪唑(2.89g，42.0mmol)。冷却至0℃后加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.37g，22.3mmol)，将反应混合物在融化的冰浴中搅拌18小时。用水(20ml)稀释，EtOAc(20ml)萃取。水层用乙酸乙酯(20ml)萃取，有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)获得无色液体状的标题化合物(4.35g，96％)。MS m/e：279.0[M-tBu]+。
b)步骤2：
[3-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-4-氯-苯基]-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101193
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以(5-溴-2-氯-苄氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-氯-苯基]-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：445.3[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-乙酸{(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]- 氨甲酰基}-(4-氟-苯基)-甲基酯
将[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-氯-苯基]-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(400mg，0.894mmol)在二氯甲烷中的溶液(4ml)冷却至0℃后加入(R，S)-乙酰氧基-(4-氟-苯基)-乙酸(209mg，0.984mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(189mg，0.984mmol)，在0℃反应1小时，在环境温度下反应2小时。反应混合物用盐酸(4M在二
Figure BPA00001277492101202
烷中的溶液，2.2ml，8.9mmol)处理，在环境温度下搅拌18小时。所得淡棕色溶液用TBME(10ml)稀释，加入碳酸钠水溶液(饱和的，15ml)碱化。水层用TBME(15ml)萃取，硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝70∶30-40∶60)获得白色半固体状的标题化合物(452mg，96％)。MS m/e：525.3[M+H]+
d)步骤4：
(R，S)-N-(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
向(R，S)-乙酸{(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-(4-氟-苯基)-甲基酯(137mg，0.261mmol)在THF(1ml)和水(0.5ml)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(12mg，0.29mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。该淡棕色溶液用TBME(10ml)稀释，盐水(10ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝70∶30-40∶60)获得淡棕色油状的标题化合物(72mg，57％)。MS m/e：483.1[M+H]+。
实施例99
(R，S)-2-氯-5-{[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙酰基]-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基}-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001277492101211
a)步骤1：
2-氯-5-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-苯甲酸甲酯
在用铝箔保护的烧瓶中加入(R，S)-乙酸{(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-(4-氟-苯基)-甲基酯(337mg，0.642mmol)、次氯酸钙(459mg，3.21mmol)、乙酸(367μl，6.42mmol)、甲醇(859μl，21.2mmol)和细粉状的分子筛(900mg)。反应混合物在环境温度下搅拌3天。加入硫代硫酸钠五水合物(500mg)后在环境温度下搅拌15分钟，随后用TBME(15ml)稀释，用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤。水层用TBME(15ml)萃取，硫酸钠干燥。浓缩后，将残余物溶于甲醇(3ml)，加入氰化钠(115mg，2.34mmol)。反应混合物搅拌15分钟直到氰化钠溶解。加入氧化锰(IV)后(611mg，7.03mmol)，在环境温度下搅拌18小时。用Hyflo过滤，用甲醇洗涤。浓缩滤液。色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝70∶30-40∶60)获得淡棕色油状的标题化合物(61mg，27％)。MS m/e：359.0[M+H]+
b)步骤2：
(R，S)-2-氯-5-{[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙酰基]-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-乙基]-氨基}-苯甲酸甲酯
将2-氯-5-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-苯甲酸甲酯(61mg，0.170mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液冷却至0℃后加入(R，S)-乙酰氧基-(4-氟-苯基)-乙酸(40mg，0.19mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg，0.19mmol)，在0℃反应1小时，在环境温度下反应2小时。反应混合物用甲胺(41％的水溶液，287μl，3.40mmol)处理，在环境温度下搅拌3天。淡棕色溶液用乙酸乙酯(10ml)稀释，盐水(15ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(15ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-0∶100)获得白色固体状的标题化合物(34mg，39％)。MS m/e：511.2[M+H]+
实施例100
2-氯-5-{[2-(4-氟-苯基)-2-氧代-乙酰基]-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基}-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001277492101221
将2-氯-5-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基氨基]-苯甲酸甲酯(61mg，0.170mmol)在二氯甲烷中的溶液(1ml)冷却到0℃后，加入(R，S)-乙酰氧基-(4-氟-苯基)-乙酸(40mg，0.19mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg，0.19mmol)，在0℃反应1小时，在环境温度下反应2小时。反应混合物用甲胺处理(41％水溶液，287μl，3.40mmol)，在环境温度下搅拌3天。淡棕色溶液用乙酸乙酯(10ml)稀释，盐水(15ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(15ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20-0∶100)获得淡棕色油状的标题化合物(18mg，21％)。MS m/e：508.0[M+H]+
实施例101
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-((R或S)-4-羟基-色满-6-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101231
类似于实施例7步骤1和2，将6-氨基-色满-4-醇(WO 2003063794)、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(4-氟-苯基)-氧代-乙酸先后偶联，随后还原，经硅胶和手性色谱获得目标化合物。MS(m/e)：491.1[M+H]+。
实施例102
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-((S或R)-4-羟基-色满-6-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101232
类似于实施例7步骤1和2，将6-氨基-色满-4-醇(WO 2003063794)、(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(4-氟-苯基)-氧代-乙酸先后偶联，随后还原，经硅胶和手性色谱获得目标化合物。MS(m/e)：491.1[M+H]+。
实施例103
(R，S)-N-(4-氯-3-环丙氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
a)步骤1：
4-溴-1-氯-2-环丙氧基-苯
将5-溴-2-氯苯酚(543mg，2.62mmol)、溴环丙烷(836μl，10.47mmol)和碳酸铯(1.701g，5.24mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(7.5ml)中的溶液在150℃下搅拌47小时。25.25小时后加入另一份溴环丙烷(836μl，10.47mmol)。将反应混合物倒入冰水(40ml)，用HCl水溶液(1N，9.5ml)调节至pH＝2。所述混合物用TBME萃取(2次50ml)。有机层用盐水(40ml)洗涤，合并后用硫酸钠干燥。浓缩和色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-67∶33)获得淡黄色油状的标题化合物(570mg，87％)。MS m/e：248.0[M+H]+
b)步骤2：
(4-氯-3-环丙氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101242
类似于实施例71步骤1中描述的合成方法，以(4-溴-1-氯-2-环丙氧基-苯代替6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃和2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基胺代替2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基胺制备标题化合物(4-氯-3-环丙氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺(MS m/e：357.1[M+H]+)。
c)步骤3：
(R，S)-N-(4-氯-3-环丙氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲 基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例77步骤2中描述的合成方法，以(4-氯-3-环丙氧基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺代替(4-氟-3-甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-胺制备标题化合物(R，S)-N-(4-氯-3-环丙氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺(MS m/e：509.1[M+H]+)。
实施例104
(S)-2-羟基-2-苯基-N-喹啉-3-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101251
a)步骤1：
喹啉-3-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺
Figure BPA00001277492101252
用甲酸铵(5当量)和10％Pd/C(100mg)处理10.4mmol的4-(三氟甲基)苯基乙腈(可商业购买)和3.5当量氨基喹啉在MeOH(10mL)中的溶液，在80℃搅拌2小时。过滤、浓缩和色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH)获得黄色油状的标题化合物(73％)。MS m/e：317.1[M+H]+。
b)步骤2：
乙酸(S)-苯基-{喹啉-3-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基 酯
Figure BPA00001277492101253
向0.32mmol喹啉-3-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺在无水CH2Cl2中的溶液中加入0.35mmol(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸、0.35mmol 2-氯-1-甲基吡啶
Figure BPA00001277492101261
碘化物和0.63mmol Et3N，混合物在室温下搅拌16小时。溶液用饱和的NaHCO3溶液和水各洗涤一次。洗涤液用二氯甲烷萃取一次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油(155mg)直接用于下一步骤。
c)步骤3：
(S)-2-羟基-2-苯基-N-喹啉-3-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
向155mg乙酸(S)-苯基-{喹啉-3-基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-氨甲酰基}-甲基酯在四氢呋喃(6.0mL)中的溶液加入3.0mL水和20mg氢氧化锂一水合物。所述混合物在室温下搅拌2小时。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制油经快速硅胶柱色谱纯化，使用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱获得标题化合物。MS(m/e)：451.1[M+H]+。
实施例105
(S)-2-羟基-2-苯基-N-喹啉-6-基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101262
类似于实施例104，将喹啉-6-基胺和4-(三氟甲基)苯基乙腈和(+)-O-乙酰基-L-扁桃酸先后偶联，随后水解，经硅胶色谱获得目标化合物。MS(m/e)：451.1[M+H]+。
实施例106
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101271
类似于实施例47，将3-甲基-1H-吲唑-5-基胺和(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(4-氟-苯基)-氧代-乙酸先后偶联，随后还原，经硅胶和手性色谱获得目标化合物。MS(m/e)：473.1[M+H]+。
实施例107
(S)-N-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101272
a)步骤1
2-(4-氟-苯基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶 -3-基)-乙基]-乙酰胺
Figure BPA00001277492101273
类似于实施例47(步骤1-3)，将3-甲基-1H-吲唑-5-基胺和(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙腈和(4-氟-苯基)-氧代-乙酸先后偶联，经硅胶色谱获得目标化合物。MS(m/e)：471.1[M+H]+。
b)步骤2
N-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-氧代-N-[2-(6-三氟甲基- 吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
向0.32mmol 2-(4-氟-苯基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧代-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(步骤1)在5ml无水DMF中的溶液中加入1.1当量NaH，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入5当量MeI，继续搅拌5小时。加入5ml H2O，浓缩，在EtOAc和H2O之间再分层，分层和浓缩后获得目标化合物(157mg)MS(m/e)：485.1[M+H]+，其直接用于下一步骤。
c)步骤3：
(S)-N-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
类似于实施例47(步骤4)，还原N-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-氧代-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺，经硅胶和手性色谱获得目标化合物。MS(m/e)：487.1[M+H]+。

Claims (36)

1.式I的化合物，
其中i)
Ar1是杂芳基；
Ar2是苯基，并且
Ar是苯基或杂芳基；
或其中ii)
Ar1是苯基；
Ar2是杂芳基，并且
Ar是苯基或杂芳基；
或其中iii)
Ar1是杂芳基；
Ar2是杂芳基，并且
Ar是苯基或杂芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R2是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3独立地选自o、氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)NH-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基、环烷基，
或如果对于(i)Ar2是苯基且o是2时，则R3可分成R3和R3’，其可以与相应的碳原子形成含有-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH2-S(O)2-CH2-、-N(CH3)-C(O)-N(CH3)-、-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-CH(OH)-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-O-CH2-C(O)-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-(CH2)2-或-O-C(CH3)2-O-基团的非芳族环；
R4/R5彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、CH2NH2、O-C(O)-低级烷基、-NRR’或R4和R5一起是＝O；
R/R’彼此独立地是氢、-C(O)CH(NH2)-苯基、任选被CH2NH2取代的氧杂环丁烷-3-基、或者是-S(O)2-低级烷基、环烷基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基，或可以与其连接的N原子一起形成杂环烷基环，该环任选含有除所述N原子外的选自N、S或O的一个其他杂原子；
n是1、2或3；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
m是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
2.根据权利要求1的式IA化合物
Figure FPA00001277492000021
其中
Ar是苯基或杂芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R2是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3/R3’可以彼此独立地选自氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)NH-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基、环烷基，
或R3/R3’可以与相应的碳原子形成含有-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH2-S(O)2-CH2-、-N(CH3)-C(O)-N(CH3)-、-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)2-CH(OH)-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-、-O-CH2-C(O)-N(CH3)-、-N(CH3)-C(O)-CH2)2-或-O-C(CH3)2-O-基团的非芳族环；
R4/R5彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、CH2NH2、O-C(O)-低级烷基、-NRR’或R4和R5一起是＝O；
R/R’彼此独立地是氢、-C(O)CH(NH2)-苯基、任选被CH2NH2取代的氧杂环丁烷-3-基，或者是-S(O)2-低级烷基、环烷基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基，或可以与其连接的N原子一起形成杂环烷基环，该环任选含有除所述N原子外的选自N、S或O的一个其他杂原子；
n是1、2或3；
p是1、2或3；
m是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
3.根据权利要求1的式IB化合物
Figure FPA00001277492000031
其中
Ar是苯基或杂芳基；
R1是氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是氢、卤素或低级烷氧基；
R3独立地选自o、氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)NH-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基或环烷基；
R4/R5彼此独立地是氢、羟基、-NRR’或R4和R5一起是＝O；
R/R’彼此独立地是氢、-C(O)CH(NH2)-苯基、任选被CH2NH2取代的氧杂环丁烷-3-基，或者是-S(O)2-低级烷基、环烷基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基，或可以与其连接的N原子一起形成杂环烷基环，该环任选含有除所述N原子外的选自N、S或O的一个其他杂原子；
n是1、2或3；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
m是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
4.根据权利要求1的式IC化合物
Figure FPA00001277492000041
其中
Ar是苯基或杂芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R2是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R3独立地选自o、氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、被环烷基取代的低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)NH-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、SO2-低级烷基或环烷基；
R4/R5彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、CH2NH2、O-C(O)-低级烷基、-NRR’或R4和R5一起是＝O；
R/R’彼此独立地是氢、-C(O)CH(NH2)-苯基、任选被CH2NH2取代的氧杂环丁烷-3-基，或者是-S(O)2-低级烷基、环烷基、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基，或可以与其连接的N原子一起形成杂环烷基环，该环任选含有除所述N原子外的选自N、S或O的一个其他杂原子；
n是1、2或3；
o是1、2或3；
p是1、2或3；
m是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、光学纯对映体、外消旋物或非对映体混合物。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R1是氢、卤素、低级烷基或被氟取代的低级烷基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R1是甲基、三氟甲基、氟或氯。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中R2是氢、卤素或低级烷氧基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中R2是氢、氟或氯。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R3是氢、卤素、氰基、低级烷基、被氟取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、C(O)NH-低级烷基或环烷基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R3是氢、卤素、低级烷基、被羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、被氟取代的低级烷氧基或C(O)O-低级烷基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R3是氢、甲基、甲氧基、氟、氯、羟基甲基、二氟甲氧基或C(O)OCH3。
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R4是氢或低级烷基。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R4是氢或甲基。
14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R5是氢、NH2、羟基、低级烷基、NHC(O)CH(NH2)-苯基、NH(氧杂环丁烷-3-基)、NH(3-(CH2NH2)-氧杂环丁烷-3-基)、NH-SO2-低级烷基、NH-环烷基、OC(O)-低级烷基或CH2NH2。
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R5是氢、NH2、羟基、CH3、NHC(O)CH(NH2)-苯基、NH(氧杂环丁烷-3-基)、NH(3-(CH2NH2)-氧杂环丁烷-3-基)或OC(O)-CH3。
16.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R4和R5一起是＝O。
17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中若Ar1是杂芳基，则所述杂芳基是吡啶基、噻唑基、噻吩基或异
Figure FPA00001277492000061
唑基。
18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其中若Ar1是杂芳基，则所述杂芳基是吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基或异
Figure FPA00001277492000062
唑-5-基。
19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中若Ar2是杂芳基，则所述杂芳基是吡啶基、噻唑基、苯并噻唑基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、苯并唑基或吲哚基。
20.根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其中若Ar2是杂芳基，则所述杂芳基是吡啶-3-基、噻唑-5-基、吡唑-3-基、吲唑-5-基、喹啉-3-基或吲哚-3-基。
21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中若Ar是杂芳基，则所述杂芳基是吡啶基或苯并咪唑基。
22.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中Ar是苯基。
23.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中n是1。
24.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其中p是1。
25.根据权利要求1-24任一项所述的化合物，其中o是1或2。
26.根据权利要求2的式IA化合物，其中所述化合物是：
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(R)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-((S)-2-氨基-2-苯基-乙酰氨基)-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基氨基)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]乙酰胺
(S)-2-氨基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-2-苯基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-2-苯基-N-对甲苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
N-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧代-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-丙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-苯基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-丙酰胺
(S)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-羟基-N-((S)-4-羟基-色满-6-基)-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
乙酸(S)-{(3，4-二甲基-苯基)-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨甲酰基}-苯基-甲基酯
(S)-N-[2-(5-氯-吡啶-2-基)-乙基]-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-2-苯基-乙酰胺
(S)-2-氨基-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-N-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-2-羟基-2-苯基-乙酰胺
(S)-N-(3，4-二甲基-苯基)-2-羟基-N-[2-(3-甲基-异
Figure FPA00001277492000081
唑-5-基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-茚满-5-基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-茚满-5-基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氟-3-羟基甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-N-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(3，4-二-二氟甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氯-3-乙基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-N-(4-氯-3-羟基甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-2-氯-5-{[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙酰基]-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-氨基}-苯甲酸甲酯
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-((R或S)-4-羟基-色满-6-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-((S或R)-4-羟基-色满-6-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺或
(R，S)-N-(4-氯-3-环丙氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺。
27.根据权利要求3的式IB化合物，其中所述化合物是：
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-乙酰胺
(R，S)-2-氨基-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺或
(R，S)-N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-乙酰胺。
28.根据权利要求4的式IC化合物，其中所述化合物是：
(S)-N-(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
((S)-2-羟基-2-苯基-N-喹啉-3-基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺
(R，S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-乙酰胺
(S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺或
(S)-N-(1，3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-N-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-乙酰胺。
29.制备根据权利要求1-28任一项所述的式I化合物的方法，该方法包括：
使式IIA、IIB或IIC的化合物
Figure FPA00001277492000111
与式III的化合物
Figure FPA00001277492000112
在偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)存在下反应，获得式IA、IB或IC的化合物
Figure FPA00001277492000113
Figure FPA00001277492000121
其中R1-R5、n、o和p如权利要求1-28任一项所述，和
在需要时，将式IA、IB或IC的化合物转化成可药用的盐。
30.根据权利要求1的式I化合物，其通过权利要求29所述的方法或等价方法制备。
31.药剂，其含有一种或多种根据权利要求1-28任一项所述的式I化合物以及可药用的赋形剂。
32.根据权利要求31的药剂，用于治疗睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、癫痫发作、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、头痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、抗精神病药诱导的锥体外系症状或肠易激综合征。
33.根据权利要求32的用于治疗睡眠障碍的药剂，其中所述睡眠障碍是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征和与神经病学障碍有关的睡眠障碍。
34.根据权利要求1-28任一项的式I化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、癫痫发作、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、头痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍有关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、抗精神病药诱导的锥体外系症状或肠易激综合征。
35.根据权利要求34的式I化合物的用途，其中所述睡眠障碍是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍或与神经病学障碍有关的睡眠障碍。
36.如上所述的本发明。
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