ES2359784T3 - Sales de amonio y clatratos de sales de amonio y de sales minerales que constituyen una forma de transporte y una forma activa para aplicaciones médico-farmaceuticas y agentes de transferencia de fase para aplicaciones químicas. - Google Patents
Sales de amonio y clatratos de sales de amonio y de sales minerales que constituyen una forma de transporte y una forma activa para aplicaciones médico-farmaceuticas y agentes de transferencia de fase para aplicaciones químicas. Download PDFInfo
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Abstract
Clatratos de sal de amonio/sal mineral con residuos ácidos aniónicos dibásicos de la fórmula general I **(Ver fórmula)** para aplicaciones farmacéuticas y médicas y químico-sintéticas, en los cualesR1, R2, R3 y R4 = alquilo y alquilo sustituido de cadena lineal o ramificada, en su caso con función adicional de alcohol, éter, sililéter, amina o amida, H o alquilo de arilo, entendiéndose por arilo un anillo aromático o heteroaromático con sustituyentes eventualmente suplementarios, como el alquilo con 1 a 4 átomos C, OH, NR*2 con R*2 = alquilo con alquilo de 1 a 4 átomos C o H, COOH, COOR, CN, NO2 y el N+ catiónico positivado es eventualmente componente de una sustancia activa, Y = representa un residuo de ácido dibásico de un ácido dicarbónico orgánico o CO3-, correspondiente a HY- = HCO3- y x = 0,5 a 30 representa el número de las moléculas de sales minerales para la formación de clatrato y las sales de amonio y los grupos de sal de sales de amonio/sales minerales están derivadas de bases como componentes de sustancias activas, con lo cual bajo bases de sustancias activas han de entenderse procaína, procaínas sustituidas, la epinefrína, la tetracaína, la lidocaína, bupivacaína, pontocaína, propoxicaína, la octacaína, la mepivacaína, la prilocaína, la dibucaína, la isocaína, marcaína, etidocaína, piridocaína, eucaína, butacaína, cocaína, articaína, N.N-dietilaminoetanol, N,N-Dimetilaminoetanol, N-etilo, N-metil-aminoetanol o N,N-Dietilaminopropargil con una función de alcohol libre y protegida, que puede ser esterificada, eterificada o sililada.
Description
Sales de amonio y clatratos de sales de amonio y
sales minerales que constituyen una forma de transporte y una forma
activa para aplicaciones farmacéuticas y médicas y agentes de
transferencia de fase para aplicaciones químicas.
La invención se refiere a clatratos de sales de
amonio/sales minerales aptos para el almacenamiento (grupos,
compuestos de inclusión) con ésteres ácidos de ácido bibásico como
el hidrógenocarbonato, un procedimiento para su fabricación así como
aplicaciones farmacéuticas y médicas y
químico-sintéticas para estos compuestos.
En el primer plano de las aplicaciones
farmacéuticas y médicas está el uso de las sales de amonio en forma
de sus sales ácidas y grupos de sales estables como tales referidos
profármacos en combinación con la molécula de sustancia activa
integrada, mientras en las aplicaciones
químico-sintéticas el uso de las sales de amonio
como catalizadores de transferencia de fases está en el centro de
interés para la síntesis enancioselectiva o diastéreoselectiva de
sustancias activas y sustancias de valor como los carbonates
cíclicos vía hidrinas de halógeno.
Una desventaja de muchas sustancias activas en
aplicaciones farmacéuticas y médicas consiste a menudo en que a
pesar de la eficacia in vitro en la mayoría de los
itinerarios de aplicación no logran de ninguna manera su órgano
meta, porque durante el transporte hacia allá son metabolizadas y se
han vuelto ineficaces. Para evitar estas variaciones en una
sustancia activa, se transforman generalmente en tales productos
estables, que liberan según posibilidad antes la sustancia activa en
sí en la célula o bien liberan la sustancia activa p. ej. durante el
pasaje hepático bajo la influencia de diversas enzimas. Por lo tanto
es importante liberar la sustancia activa de manera controlada y
garantizar una alta biodisponibilidad. Muchas sustancias activas, p.
ej. en caso de aplicaciones sistémicas, son transportadas por
administración parenteral finalmente a través de la vía sanguínea a
los órganos meta. La sustancia activa debe ser adaptada al medio
circundante. En infusiones, pero especialmente en caso de una
administración subcutánea y oral puede dar lugar a una disminución
de la eficacia hasta incluso la falta de eficacia total. Esto último
se observa sobre todo frecuentemente en caso de administración oral
en el pasaje gástrico. En los ésteres básicos del tipo procaína
conocidos como anestésicos locales es sabido que estos se disocian
particularmente por las esterases como las esterasas de colina. En
la bibliografía no se conoce hasta ahora profármaco alguno para la
procaína y productos comparables que han dado lugar a un efecto
adecuado y a la biodisponibilidad, como han sido observados en
infusiones, p. ej con hidrocloruro de procaína y bicarbonato sódico
(Weber, Oettmeler, Reuter: PCT/EP 98/0174 y US 6,194,456 B1
Dhaliwal, Masih US 5149320; US 5209724, Shumakov, Onishchenko et
al. SU 878297; Thut, Turner US 5505922) o en una solución de
infusión preparada fresca de hidrocloruro de procaína, carbonato de
sodio o hidrógenocarbonato de sodio y CO_{2} (Abel & Imray GB
349 640 A). Preparados conocidos como la novacaína, en la cual se
comprobó un efecto hemolítico (E.R. Hammerland u. K.
Pederson-Bjergard; J. pharm. Sci. 1961, 50, 24) y el
diprocainium carbonato básico y limitadamente soluble que se produce
en la hidrólisis catalítica tampoco satisfacen estos criterios como
los conjugados de sustancias activas de procaína (Kasch,
Goldschmidtt: PCT/EP 00/13036). El uso de los citados modificadores
(PCT/US 93/05631) en este caso no ha llegado al éxito. La procaína y
su análoga poseen un efecto biológico múltiple que sin embargo en
caso de administración parenteral no puede ser aprovechada
suficientemente, porque estos fármacos son mal reabsorbidos y por
consiguiente son mal biodisponibles. Esto se debe entre otras cosas
a que su solubilidad es limitada y estos muestran la tendencia de
ser precipitados. A esto se añade que las soluciones de infusión
preparadas frescas solamente se conservan limitadamente p. ej. en
combinación con bases y ya dentro de 30 minutos se metabolizan a
temperaturas > 30ºC, por lo cual se efectúa una precipitación en
ácido p-aminobenzoico y dietilaminoetanol. Para
contrarrestar una disgregación de una análoga de procaína,
particularmente de un hidrocloruro de procaína, se añaden
estabilizadores como el alcohol bencílico, que pueden sin embargo
dar lugar al desencadenamiento de efectos secundarios indeseados, p.
ej. alergias. Otra causa en muchos casos consiste en una isotonía
desequilibrada y perturbada y/o una isohidria.
En aplicaciones
químico-sintéticas, p. ej. en la fabricación de
carbonates cíclicos a partir de hidrinas de halógeno que se
necesitan para sustancias activas y sustancias de valor, p. ej. para
PET (tomografía por emisión de positrones), se sirvió hasta ahora de
procedimientos costosos, contaminantes y poco efectivos
(transformación con fosgeno, fabricación de uretano, reacciones de
desplazamiento). Síntesis enancioselectivas o síntesis
diastéreoselectivas no han sido realizadas hasta ahora. Sales de
transferencia de fases con ayuda de las cuales se producen
carbonates cíclicos a partir de hidrinas de halógeno vicinales, no
han alcanzado hasta ahora ninguna importancia técnica debido a
explotaciones deficientes o utilización de disolventes acuosos
inadecuados (C. Venturello, R. D. Aloisio, Síntesis 1985, pags.
33-34 US 1,907,891). Así, en caso de halogenuro de
tetrabutilamonio (halogenuro = Cl^{-}, Br^{-} o I) y NaHCO_{3}
solamente podía constatarse una cifra de negocios insignificante o
ninguna.
\newpage
GB 349 640 A divulga la fabricación de
soluciones terapéuticas de bases nitrogenadas que contienen los
componentes del compuesto según la fórmula:
El principio de la preparación de soluciones de
sustancia
activa-bicarbonato-carbonato
reconocido en este caso en los rasgos fundamentales no se imponía,
en esto tampoco cambiaba nada con la reabsorción y solubilidad
mejorada divulgada en US 6,194,456, porque en la transformación
práctica quedó en la aplicación limitada a administraciones
parenterales. Además hubo complicaciones graves en la aplicación, lo
cual dio lugar a que los farmacólogos y las Autoridades de
Autorización de Productos Farmacéuticos rechazaban la combinación
con la justificación de que ni una sustancia activa definida ni un
contenido definido son evidentes.
La invención se basa en la tarea de indicar
compuestos y procedimientos para su fabricación así como
aplicaciones farmacéuticas y médicas y
químico-sintéticas que permiten un aprovechamiento
mejor del potencial de bases nitrogenadas, de las formas eficaces en
sí para aplicaciones farmacéuticas y médicas, como la procaína, la
lidocaína o el dietilaminoetanol por una parte y por otra parte de
aprovechar el potencial químico-sintético de los
compuestos, y de superar con esto las desventajas conocidas del
estado de la técnica, sobre todo las dudas de seguridad en la
aplicación farmacéutica y médica. En este caso deben ponerse a
disposición tanto las formas de presentación solubles en lípido como
también hidrosolubles para la administración oral, dermal y
anal.
Según la invención se logra esto mediante
compuestos para aplicaciones farmacéuticas y médicas y
químico-sintéticas, que comprenden clatratos de
sales de amonio/sales minerales (compuestos de inclusión; grupos)
con residuos ácidos de ácido bibásicos aniónicos de la fórmula
general I,
en la cual R1, R2, R3 y R4 =
alquilo y alquilo sustituido de cadena lineal o ramificada, en su
caso con funciones adicionales de alcohol, de éter, de éter
silitico, de éster, amino o amida, H o aril-alquilo,
donde bajo arilo se entiende un anillo aromático o heteroaromático
con sustituyentes eventualmente suplementarios, como el alquilo con
1 a 4 átomos C, OH, NR*_{2} con R*_{2} = alquilo con alquilo de
1 a 4 átomos C o H, COOH, COOR, CN, NO_{2} y el N+ catiónico
positivado es eventualmente un componente de una sustancia
activa,
Y = un residuo de ácido bibásico de un ácido
dicarbónico orgánico o CO_{3}^{-}, correspondiente a HY =
HCO_{3}^{-}.
y x = 0,5 a 30 representa el número de moléculas
de sales minerales para la formación del clatrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención pueden
contener, además de las sales minerales favorables para la formación
del clatrato, los dextranos, ésteres de celulosa o almidón, p. ej.
almidón de maíz, como sustancias estabilizadoras.
Los compuestos según la invención pueden
contener, como sales minerales favorables para la formación del
clatrato, los cationes de sal metálica mono-, bi- y trivalentes como
Na+, K+, Li+, Mg++, Ca++, Zn++, Fe++, Fe+++, Mn++ y como aniones
Cl-, Br-, J-, F-, SO_{4}^{-}, SO_{3}^{-}, HSO_{3}^{-},
HCO_{3}^{-}, PO_{4}^{3-}, HPO_{4}^{-},
H_{2}PO_{4}^{-}, SiO_{4}^{4-}, AlO_{2}^{-},
SiO_{3}^{-} y/o
[(AlO_{2})_{12}(SiO_{2})_{2}]^{2-}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Como compuestos según la invención para fines
farmacéuticos y médicos se usan clatratos de sales de amonio/sales
minerales derivados de bases como componentes de sustancia activa,
donde bajo bases de sustancia activa han de entenderse la procaína,
procaínas sustituidas, la epinefrina, tetracaína, lidocaína,
bupivacaína, pontocaína, propoxicaína, octacaína, mepivacaína,
prilocaína, dibucaína, isocaína, marcaína, etidocaína, piridocaína,
eucaína, butacaína, cocaína, articaína,
N,N-Dietilaminoetanol,
N,N-Dimetilaminoetanol, N-etilo,
N-metil-aminoetanol o
N,N-Dietilaminopropargil con función de alcohol
libre y protegida, que puede ser esterificada, eterificada o
sililada, para aplicaciones químico-sintéticas de
sales de amonio/clatratos de sales minerales que contienen
hidrógenocarbonatos de tetraalquilamonio como componentes de sal de
amonio.
Los compuestos preferidos para aplicaciones
farmacéuticas y médicas y químico-sintéticas de los
compuestos según la invención relacionados anteriormente son:
- Hidrógenocarbonato de procaína [ProcH]+ (de flúor, cloro, bromo o de yodo-procaína).
- N-alquil-procaína [alquilo-Proc]^{+} hidrógenocarbonato.
- Lidocaína-[lidocaínaH]^{+} hidrógenocarbonato, N-alquil-lidocaína-[alquil-lidocaína]^{+} hidrógenocarbonato.
\vskip1.000000\baselineskip
Objeto de la invención es además un
procedimiento para la fabricación de los compuestos según la
invención, en el cual según la invención las sales de amonio ácidas
minerales, como NR_{4}, HSO_{4}, NR_{4} HSO_{3},
(NR_{4})_{2} HPO_{4}, NR_{4}H_{2}PO_{4}, NR_{4}
halogenuro, con halogenuro = Cl, Br, I, y/o sales de amonio
organoácidas, como NR_{4} tosilato, NR_{4}OCO (alquilo) -COOH,
con R_{4} en el significado arriba indicado para R1, R2, R3 y R4 y
con alquilo = 0 a 12 átomos C con NaHCO_{3}, NH_{4}HCO_{3},
Ca(HCO_{3})_{2}, Mg(HCO_{3})_{2}
o KHCO_{3} en un disolvente adecuado, en su caso bajo adición de
CO_{2} también en forma de hielo seco bajo presión y para la
estabilización de sales necesarias, son transformados en los
hidrógenocarbonatos de amonio mono-, di-, trisustituidos o
cuaternarios correspondientes.
Los hidrógenocarbonatos de tetraalquilamonio
según la invención como el hidrógenocarbonato de tetrabutilamonio o
N-hidrógenocarbonato de
alquil-procaína se obtienen preferiblemente por
transformación de NR_{4}HSO_{4} con NaHCO_{3} o
NH_{4}HCO_{3}, fabricando los hidrógenocarbonatos de
tetraalquilamonio para aplicaciones
químico-sintéticas preferiblemente in situ en
un disolvente aprotónico, p. ej. el acetonitrilo, y utilizándolos
directamente como reactivos para substratos, como
trans-1,2- o
trans-1,3-hidrinas de halógeno
racémicas y ópticamente activas, con halógeno = Cl, Br o I, para la
fabricación estereoespecífica de carbonates cíclicos.
Los clatratos de hidrógenocarbonato de amonio/de
sales minerales según la invención (compuestos de inclusión; grupos)
de la fórmula general I arriba indicada, NR_{4}HCO_{3} x sal
mineral, por transformación de sales de amonio ácidas minerales u
organoácidas bibásicas en presencia de hidrógenocarbonatos de metal+
y/o de metal++, preferiblemente los cabonatos de hidrógeno alcalinos
o alcalinotérreos y/o hidrógenocarbonatos de amonio bajo adición de
ácido carbónico (H_{2}O/CO_{2}), que se representa bajo presión,
y en su caso de otras sales minerales y/o dextranos, ésteres de
celulosa o almidón primariamente en el frío son llevados a la
transformación y a continuación son deshidratados por medios
hidrófilos, p. ej. sales minerales, o por liofilización, por lo cual
a causa del efecto estabilizante de las sales minerales en forma de
clatratos (compuestos de inclusión; clústeres) también de dextranos,
ésteres de celulosa o almidón se obtienen éstos como sustancias
sólidas estables aptos para el almacenamiento, para aplicaciones
farmacéuticas y médicas y químico-sintéticas.
Los hidrógenocarbonatos de alquilamonio mono-,
di-, trisustituidos se pueden fabricar según la invención in
situ en el frío por transformación de las aminas básicas, p. ej.
la procaína, la lidocaína o el dietilaminoetanol, con
hidrógenocarbonato de amonio (NH_{4}HCO_{3}) y/o ácido
carbónico, también bajo adición de hielo seco/agua, pero deben ser
adicionados a los mismos, a fines de la transformación en sales
resistentes, estables y aptos para su almacenamiento, antes de la
deshidratación, una sal mineral o dextrano, ésteres de celulosa o
almidón, p. ej. almidón de maíz, como sustancia estabilizante con
tendencia a la formación del clatrato.
Los clatratos de sales minerales (cluster =
grupos) que contienen hidrógenocarbonato de procaína, de lidocaína o
N,N-dietiléter,N-(1-hidroxietil)-amonio
se pueden fabricar en el frío por transformación de procaína,
lidocaína o dietilaminoetanol con hidrógenocarbonato de amonio y
sales minerales estabilizadoras, obteniendo grupos de sales estables
y resistentes después de la deshidratación.
Los compuestos según la invención pueden ser
utilizados para aplicaciones farmacéuticas y médicas para el control
de dolores y procesos inflamatorios, contra la acidosis, de
enfermedades tumorales, enfermedades coronarias circulatorias, de
enfermedades autoinmunes debido a la defensa huésped disminuida,
para la convalecencia y para el "bienestar", para la profilaxis
del estrés así como para el "antienvejecimiento" en la
geriatría.
Los compuestos que se pueden fabricar según el
procedimiento conforme a la invención pueden ser utilizados para
aplicaciones farmacéuticas y médicas tanto en forma fija para la
administración oral, dermal, nasal, anal y lingual o en forma
disuelta, también en una suspensión, para la administración
parenteral, peritoneal o para inhalaciones, adiciones de otras
sustancias de soporte, estabilizadores, diluyentes y otros productos
auxiliares, como son usuales en el sector de los productos
farmacéuticos, pueden estar contenidos, y a ser posible durante la
preparación pueden ser tratados bajo exclusión de disolventes
próticos, teniendo que evitar un calentamiento extremo y la humedad,
excepto en caso de aplicaciones breves, p. ej. infusiones,
inyecciones o inhalaciones.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que se pueden fabricar mediante
el procedimiento según la invención para aplicaciones farmacéuticas
y médicas pueden aprovechar sustancias propias del cuerpo de la
cadena respiratoria, como CO_{2} y HCO_{3}^{-} así como
bicarbonato excedente en el grupo de sales para el transporte de las
sustancias activas, cuya biodisponibilidad se mejora por
administración adicional de inhibidores de la carboanhidrasa.
Los compuestos fijos, los grupos de sal que son
adecuados también para la preparación de infusiones y soluciones
para inyecciones, para pastillas o polvos e implantes, y que se
pueden fabricar mediante el procedimiento según la invención,
encaman grupos de sustancia activa que contribuyen a un abordaje
mejor y una biodisponibilidad mejorada debido a la liberación
controlada dirigible de la sustancia activa.
Los compuestos que se pueden fabricar mediante
el procedimiento según la invención para aplicaciones farmacéuticas
y médicas se utilizan en caso de una tolerancia y biodisponibilidad
mejorada en cantidades de 0,01 mg a 2000 mg de sustancia activa
efectiva.
Mediante adición de inhibidores de la
carboanhidrasa se mejora el transporte y por lo tanto la
biodisponibilidad de las sustancias activas. Esto se debe entre
otras cosas a que las sustancias endógenas de la cadena
respiratoria, como CO_{2} y HCO_{3}^{-} así como el
bicarbonato excedente en el grupo de sal se utilizan adicionalmente
para el transporte de sustancias activas.
Sucesivamente aún algunas aclaraciones
referentes a las etapas esenciales que dieron lugar para la
superación sorprendente de los problemas relacionados en el estado
de la técnica.
Se consideró sorprendentemente que las aminas
sustituidas, las aminas primarias, secundarias, terciarias y
cuaternarias que pueden funcionar también como componente de
sustancias activas biológicamente activas, también las sales ácidas
de estas, son transferibles en sales de amonio (NR_{4}HCO_{3})
con bicarbonato como anión y como tales o en forma de grupos
estables representan una calidad nueva. Debido a sus características
especificas pueden ser utilizados para aplicaciones médicas y
químicas nuevas. Estas sales (clústeres o grupos de sal) se pueden
fabricar conforme a las sucesivas ecuaciones bruto:
Las transformaciones formuladas en este texto en
el ambiente anhidro o acuoso no representarían particularidad
alguna, cuando no se sabe conforme al estado de la técnica, que los
hidrógenocarbonatos de amonio y por lo tanto también correspondiente
a los compuestos sustituidos con N se consideran muy inestables y
hasta ahora se puso en duda su fabricación en forma fija. Se
consideró ahora que los hidrógenocarbonatos de amonio sustituidos
con N se forman conforme a las ecuaciones de cifras de negocio
arriba citadas. Esto se puede justificar mediante datos analíticos
fisicoquímicos como la determinación de la conductividad y la rebaja
del punto de congelación, mediciones espectrométricas de masas,
mediciones de UV e IR así como justificar los exámenes NMR en
D_{2}O, que fueron utilizados para la aclaración de la estructura.
De las ecuaciones arriba citadas sin embargo se puede deducir
también, y esto se puede justificar mediante la verificación de las
correspondientes sustancias, que la fabricación de las sustancias
fijas estables y secas en una calidad necesaria para aplicaciones
farmacéuticas y médicas y químicas no es posible sin la menor
dificultad, ya que estas pueden descomponerse de nuevo en sus
componentes. Esto se observa particularmente, cuando las condiciones
de reacción específicas para el mantenimiento de las sustancias meta
no se respetan escrupulosamente.
Si no se consigue mantener la proporción de
procaína baja o a cero y/o simultáneamente alejar el agua del
hidrógenocarbonato de procaína, se forma muy fácilmente el carbonato
de diprocaína que precipita en la solución acuosa. A causa de la
elevada basicidad del carbonato de diprocaína se inicia también la
saponificación de la procaína. Para evitar o invertir este proceso
en la fabricación de los grupos de sal de amonio, se añade ácido
carbónico o CO_{2}, también en forma de hielo seco, y agua.
Una solución según la invención representa una
incorporación de los compuestos inestables de por sí como el
hidrógenocarbonato de procaína o de lidocaína en sales minerales y/o
dextranos, almidón o celulosa para los llamados clatratos o
clústeres (grupos). Esto se consigue sorprendentemente ya con
simples sales minerales como el cloruro sódico. En estas sales,
clústeres, las sales de amonio bien están integradas de manera
coordinativa en la reja de sal o bien son envueltas e inyectadas.
Por modificación físico-química en comparación con
las soluciones de infusión usadas hasta hoy, que han sido fabricadas
mezclando soluciones acuosas de hidrocloruro de procaína y
bicarbonato sódico a temperatura ambiente, la proporción de
sustancias fuertemente básicas como la procaína y los carbonatos, p.
ej. el carbonato de diprocaína pudo ser prácticamente rechazada. Ya
unas cantidades pequeñas de carbonato catalizan la disgregación del
hidrógenocarbonato de procaína en procaína o carbonato de
diprocaína. Mediante el procedimiento de fabricación, la reducción
del pH a por adición de CO_{2} se crean las condiciones de
aumentar el contenido en NR_{4}HCO_{3} prácticamente a 100% y de
conservarlo de una manera original y adecuada para sistemas
biológicos por incorporación en sales u otros compuestos habilitados
para la formación de clatratos.
Los hidrógenocarbonatos de amonio existentes en
los grupos de sal contienen ácido carbónico latente, que no son
liberados rápidamente bajo condiciones normales a temperatura
ambiente, en soluciones acuosas y aún más pronunciado en soluciones
orgánico-acuosas.
De los clatratos puede ser liberada de manera
intencionada por una parte la sustancia activa y para fines
médico-farmacéuticos puede ser aprovechado por otra
parte el CO_{2} o el hidrógenocarbonato para fines
químico-sintéticos, p. ej. como reactivo para la
fabricación estereoselectiva de carbonatos cíclicos.
Exámenes cinéticos referentes al metabolismo de
los grupos de sustancia activa justifican que la estabilidad de los
compuestos disueltos bajo condiciones fisiológicas es suficiente,
para administrar la sustancia activa, p. ej. la procaína, sin
embargo también de manera sistemática localmente y para garantizar
un transporte óptimo hacia las células meta. La sustancia activa
fijada en los grupos, incluido el ácido carbónico, forma durante la
disolución en agua un par de bases de ácido típico que presenta una
alta capacidad tampón también en presencia de un bicarbonato
excedente. El par de bases de ácido puede ser utilizado para el
mantenimiento o la corrección del pH fisiológico, p. ej. en caso de
acidosis y dispone además de características extraordinarias. A esto
pertenece la buena solubilidad que representa una condición básica
para una buena biodisponibilidad. El sistema fisiológico ponderado
de la sangre venosa incluido el balance de CO_{2}/HCO_{3} no se
ve perjudicado por los grupos de sal. El sistema es incluso
favorable para la estabilización del par de bases de ácido.
Las esterasas de colina que pueden ser
controladas de manera intencionada por los inhibidores de la
esterasa, es decir también por los inhibidores de la carboanhidrasa,
son perjudicados por el excedente de bicarbonato, lo cual conlleva
una reducción de la eficacia enzimática y aumenta indirectamente la
desintegración y con ello la vida o la disponibilidad de por ejemplo
la sal procaínica.
La existencia de hidrógenocarbonatos de amonio
estables e hidrosolubles sustituidos con N, del tipo de grupos de
sal de hidrógenocarbonato de procaína en combinación con bicarbonato
adicional en forma de por ejemplo bicarbonato sódico permite una
aplicación de las sustancias activas más favorable para los
pacientes y no queda limitado a inyecciones e infusiones. Debido a
una composición definida, comprobable de manera analítica exacta de
soluciones que se pueden fabricar a partir del grupo de sal resulta
también en este caso una mejora en comparación con el estado de la
técnica. La tolerancia fisiológica así como la inocuidad de los
clústeres utilizables en el rango de dosis indicado se deduce de las
mediciones del ph y de los análisis toxicológicos. En dependencia
del bicarbonato empleado adicionalmente, el valor del pH de la
solución de infusión puede ser ajustado y mantenido constante por el
par de ácido-base del grupo de sal dentro de un
margen del pH de 7,3 a 8,3. Esto permite además de las aplicaciones
ya relacionadas la utilización terapéutica cuidadosa en caso de
acidosis.
La falta de hemolisis en comparación con el
hidrocloruro de procaína se debe entre otras cosas a la escasa
toxicidad a causa de la alta capacidad tampón del grupo de sal con
hidrógenocarbonato de procaína como componente de sustancia activa y
de soporte. Los exámenes efectuados con el microscopio de campo
oscuro comprueban que los eritrocitos permanecen intactos también en
caso de un elevado excedente de sal y no revientan.
Los exámenes toxicológicos efectuados en el
embrión de pollo muestran por una parte la eficacia cardiaca, que se
percibe sin embargo solamente brevemente en caso de un aumento de la
frecuencia cardíaca y disminuye de nuevo rápidamente, no por último
a causa del efecto dilatorio del grupo de sal de hidrógenocarbonato
de procaína, por otra parte también la buena tolerancia. Así se
repararon los vasos sanguíneos defectuosos que se produjeron por una
lesión, p. ej. durante la adición de una suspensión oleosa del grupo
de sal, bajo la influencia de las sustancias activas.
En los exámenes de aplicación se comprobó el
potencial del efecto de los grupos de sal, después de haberse
asegurado de que la tolerancia está garantizada aún mejor que es el
caso en la utilización del hidrocloruro de procaína. Por utilización
del grupo de sal en forma de polvo, como cápsulas o pastillas, este
umbral se rebaja aun más. Una envoltura de las pastillas a causa de
una posible disgregación en el pasaje gastrointestinal no es
indispensable, ya que durante el proceso de prensado se forma una
capa protectora que se disuelve preferiblemente en el intestino.
Para aplicaciones nasales es adecuado por una
parte el polvo que se puede administrar con un aerosol mediante gas
propelente, por otra parte una inhalación del polvo disuelto en
cloruro sódico (contenido en sustancia activa 65 mg de
procaína/inhalación) o una pastilla correspondiente es un modo
apropiado para una aplicación local (también aplicación sistémica
insignificante) en la zona de la nariz y de las fosas nasales. De
esta manera pueden ser tratados los dolores y las inflamaciones en
la cavidad nasal y también puede ser evitada la propagación de
dolores a las áreas adyacentes (dolores de cabeza; dolores
dentales). Este tipo de aplicación se efectuó hasta ahora mediante
procaína/inyecciones de bases y se puede realizar con la solución
del grupo de sal como alternativa más favorable para los pacientes y
óptima.
Para el tratamiento sistémico de inflamaciones,
como la artritis reumática, la esclerosis múltiple (MS),
enfermedades intestinales crónicas inflamatorias, inflamaciones de
las sendas neurales o inflamaciones de la médula espinal se utilizan
corticoides con todos sus efectos secundarios. Los grupos de
procaína pueden suscitar también aquí en caso de aplicación
sistémica o local un efecto antiinflamatorio en un tratamiento
prolongado. Los efectos secundarios desagradables de los corticoides
no se presentan en este caso.
La administración profiláctica de grupos de
procaína reduce las consecuencias para la propagación o el origen de
enfermedades debidas al estrés, p. ej. el tinitus. El efecto de los
grupos de procaína se debe entre otras cosas al mismo tiempo al
efecto neurógeno y antioxidante de las bases de las sustancias
activas. El bicarbonato sódico excedente estimula este proceso, como
lo justifican los exámenes efectuados en macrofagos (luminiscencia
química en células PMNL).
La estabilización de hidrógenocarbonatos de
amonio sustituidos con N por formación de grupos no sólo permite la
fabricación de estos compuestos en forma fija clasificados hasta
ahora como inestables, aquella abre una biodisponibilidad
esencialmente mejorada a causa de las características múltiples, p.
ej. como forma de soporte y de transporte adaptada fisiológicamente
para la sustancia activa. Las soluciones acuosas pueden ser
preparadas sin aditivos cargados de los clústeres o clatratos para
inyecciones e infusiones. Otra preferencia de los compuestos es su
aplicación química como reactivo para la síntesis estereoselectiva
de 1,3- y 1,2-cis (Z) carbonates cíclicos para PET
(tomografía de emisión de positrones).
Con ayuda de los sucesivos ejemplos de
realización se describe la invención mas en detalle, sin limitarla
de alguna manera:
\vskip1.000000\baselineskip
11 g de
16\alpha-bromo,17\beta-hidroxi-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno
(30,11 mMol) se solucionan en 50 ml de acetonitrilo y después de la
adición de 10 g de Bu_{4}NHSO_{4} y 20 g de NaHCO_{3} se
agitan durante 16 horas a temperatura ambiente. El
Bu_{4}NHCO_{3} producido in situ reacciona de manera
diastereoselectiva al carbonato cis (Z)-cíclico, con
lo cual el Na_{2}SO_{4} igualmente formado traza de manera
responsable de que son ligadas las huellas de agua. Una vez
efectuada la transformación se filtra la suspensión, se lava el
residuo con acetonitrilo y se introduce agitando el producto
filtrado en aprox. 100 ml de hielo finamente triturado. Para la
cristalización completa se deja durante aprox. 16 horas en el
frigorífico y se obtiene 8 g de carbonato
16\beta,17\beta-cíclico, que puede ser
recristalizado a partir de metanol/cloruro de metileno.
F.: 145 a 150ºC.
IR [cm^{-1}]: 1496, 1604 (compuesto aromático)
1788,1788 (carbonato cíclico).
MS [m/z]: ES 341,5 (M-H; ber.f.
M = 342,48).
\vskip1.000000\baselineskip
3 g
16\alpha-Bromo,17\beta-hidroxi-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno
(7,6 mMol) se soluciona en 50 ml de acetonitrilo y después de la
adición de 3 g de Bu_{4}NHSO_{4} y 6 g de NaHCO_{3} se agita
durante 16 horas a temperatura ambiente. Una vez efectuada la
transformación, se filtra la suspensión, se lava el residuo con
acetonitrilo y el producto filtrado se introduce agitando en aprox.
50 ml de hielo finamente triturado. Para la cristalización completa
se deja durante aprox. 16 horas en el frigorífico y se obtiene 2 g
de carbonato 16\beta,17\beta-cíclico, que puede
ser recristalizado a partir de ésteres acéticos. El carbonato
acíclico se utiliza para la fabricación de precursores para PET
(tomografía de emisión de protones).
F.: 111 a 115ºC.
IR [cm^{-1}]: 1496, 1604 (compuesto aromático)
1790,1790 (carbonato cíclico).
MS [m/z]: ES-357,5
(M-H; ber.f. M= 358,44).
\vskip1.000000\baselineskip
3 g de
16\beta-Bromo,17\alpha-hidroxi-3-metoximetiloxi-estra-1,3,5(10)-trieno
(7,6 mMol) se llevan a la transformación analógicamente al ejemplo
2. Tras la precipitación se frita el carbonato
16\alpha,17\alpha-cíclico en agua helada y se
recristaliza a partir de ésteres acéticos.
IR [cm^{-1}]: 1496, 1604 (compuesto aromático)
1789 (carbonato cíclico).
MS [m/z]: ES-357,5
(M-H; ber.f.M= 358,44).
\vskip1.000000\baselineskip
3 g de 16\alpha-Bromo,
17\beta-hidroxi-3-metoximetiloxi-5-androstano
(7,25 mMol) se disuelven en 50 ml de acetonitrilo y después de la
adición de 3 g de
N-etil-hidrógenocarbonato de
procaína [se puede fabricar también in situ a partir de
N-etilprocaína hidrógeno sulfato y NaHCO_{3} o
N-etil procaína yoduro, NaHSCO_{4}, NaHCO_{3})
se agita durante 30 horas a temperatura ambiente. Una vez efectuada
la transformación, se filtra la suspensión, se lava el residuo con
acetonitrilo y se añade agitando el producto filtrado en aprox. 50
ml de agua helada. Afín del aislamiento del esteroide se extrae con
éter y se cromatografía el residuo de gel silícico restante después
de la evaporación del disolvente. Como medio de elución se usa un
tolueno/mezcla de éster acético (30:1). Se obtiene 900 mg del
carbonato 16\beta,17\beta-cíclico a cristalizar
de éster acético/hexano.
F.: 144 a 147ºC.
IR [cm^{-1}]: 1789 (carbonato cíclico).
MS [m/z]: ES-375,6
(M-H; ber.f.M= 376,5).
\vskip1.000000\baselineskip
5,456 g de hidrocloruro de procaína (20 mMol) se
mezclan a una temperatura de 0ºC a 4ºC con 100 ml de una solución
acuosa enfriada y saturada con CO_{2} bajo presión y a
continuación se añaden 6,721 g de NaHCO_{3}. A continuación, la
solución homogénea clara es congelada y liofilizada. La
liofilización se efectúa hasta la obtención de la constancia de
peso, e.d. hasta que ya no se puede constatar ninguna pérdida de
peso. Se obtienen 11,9 g (97,7% d.Th.) del grupo de sal que contiene
el hidrógenocarbonato de procaína, que puede ser utilizado
directamente para aplicaciones farmacéuticas y médicas y
químico-sintéticas. Para aplicaciones farmacéuticas
y médicas, el grupo de sal por una parte es adecuado para
tableteados, por lo cual se provee la pastilla con un recubrimiento
durante el proceso de prensado que permite un pasaje gástrico. Por
otra parte el grupo de sal es también adecuado para la preparación
de inyecciones e infusiones, con lo cual se puede elegir tanto una
administración hipotónica por adición de agua como también una
administración isotónica por adición de una solución de bicarbonato
sódico o de una solución de sal común isotónica.
Termoanálisis (de 0,609 g = 1/20 de la fórmula):
22,2 ml CO_{2} = 0,99 mMol correspondiente a 0,99 mMol de
hidrógenocarbonato de procaína 1/20 de la magnitud de la fórmula se
liberan.
^{1}H-NMR (D_{2}O)[ppm]:
7,86 (d); 6,83 (d); 4,59 (tr); 3,48 (tr), 3,21 (qu); 1,295 (tr).
^{13}C-NMR (D_{2}O) [ppm]:
9,093 (2*CH_{3}) 48,583 (2*CH_{2}) 50,817 (1*CH_{2}) 60,14
(1*CH_{2}), 115, 143 (2* aromático CH), 132,258 (2*arom. CH),
160,781; 153,336 (2*cuat. arom. C), 168,655 (OC=O).
MS [m/z]: ES+: 237,7 (236+H); 259,7
(236+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende 236 mg de procaína (1 mMol) en 30 ml
de agua y bajo refrigeración a una temperatura de 0o C se introduce
dióxido de carbono en la solución, hasta que esté disuelta toda la
procaína. El final de la reacción, e.d. la formación de
hidrógenocarbonato de procaína, se averigua por mediciones de la
conductibilidad y por determinación de la rebaja del punto de
congelación (conductividad aumentada por formación de sal, rebaja
del punto de congelación evidente). Puesto que en la liofilización
de la solución de hidrógenocarbonato de procaína/ácido carbónico se
ocasiona una desintegración del hidrógenocarbonato de procaína en
sus componentes procaína, CO_{2} y agua, se añade en el frío una
solución homogénea que contiene 4 mMol de NaHCO_{3}. La solución
clara es congelada y a continuación liofilizada, retirando el
CO_{2} excedente al vacío. Se obtienen 0,65 g (95,6% d.Th.) del
grupo de sal que contiene hidrógenocarbonato de procaína.
\vskip1.000000\baselineskip
236 mg de procaína (1 mMol) se suspende en 5 ml
de agua y se mezcla con 2 ml de 1 n H_{2}SO_{4} bajo
refrigeración a una temperatura de 0ºC. A esta solución clara se
añade 5 ml de una solución homogénea enfriada a una temperatura de
0ºC a -4ºC, saturada con CO_{2} bajo presión y que contiene 0,336
g de NaHCO_{3} (4 mMol). La solución clara es congelada y a
continuación liofilizada hasta que ya no se puede constatar ninguna
pérdida de peso. Se obtienen 0,57 g (94,2% d.Th.) del grupo de sal
que contiene el hidrógenocarbonato de procaína.
\vskip1.000000\baselineskip
236 mg de procaína (1 mMol) se mezcla con 7 ml
de una solución acuosa que contiene 120,05 mg de NaHSO_{4}. A esta
solución clara se añaden, a una temperatura de 0ºC a -4ºC, 5 ml de
una solución homogénea enfriada y saturada con CO_{2} bajo presión
y que contiene 0,336 g de NaHCO_{3} (4 mMol). La solución clara es
congelada y liofilizada, hasta que ya no se puede constatar ninguna
pérdida de peso. Se obtienen 0,54 g (91% d.Th.) del grupo de sal que
contiene el hidrógenocarbonato de procaína.
\vskip1.000000\baselineskip
4,72 g de procaína (20 mMol) se suspende bajo
refrigeración, a una temperatura de aprox. 5ºC, en 100 ml de agua, a
continuación se mezcla con 5,04 g de NaHCO_{3} (60 mMol) y 1,168 g
de NaCl igualmente bajo refrigeración. A esta suspensión se añade a
intervalos de 10 minutos respectivamente hielo seco en porciones de
0,25 cm^{3} bajo fuerte agitación. El procedimiento se repite
tantas veces, hasta que toda la procaína se haya convertido en una
solución. La solución clara enfriada es congelada y liofilizada. La
liofilización tiene lugar hasta obtener la constancia de peso, e.d.
hasta que ya no se puede constatar ninguna pérdida de peso. Se
obtienen 12 g (98,3% d.Th.) del grupo de sal que contiene el
hidrógenocarbonatos de procaína, que puede utilizarse directamente
para aplicaciones farmacéuticas y médicas y
químico-sintéticas.
f) 49,102 g de hidrocloruro de procaína se
disuelven en 2000 ml de ácido carbónico saturado con CO_{2} y se
trata en el frío con 60,49 g de NaHCO_{3} y 172,6 g de NaCl. A
continuación la solución homogénea clara es congelada y liofilizada.
La liofilización tiene lugar hasta la obtención de la constancia de
peso, e.d. hasta que ya no se puede constatar ninguna pérdida de
peso. Se obtienen 281,24 g (99,63% d.Th.) del grupo de sal que
contiene el hidrógenocarbonato de procaína, que puede ser utilizado
directamente para aplicaciones farmacéuticas y médicas, sobre todo
la preparación de una solución de infusión isotónica (1,15 g de Proc
Cluster en 100 ml de agua).
\vskip1.000000\baselineskip
2,705 g de hidrocloruro de lidocaína (10 mMol)
se disuelven en aprox. 5 ml de agua y a una temperatura de 0ºC a
-4ºC se mezclan con 40 ml de una solución homogénea enfriada y
saturada con CO_{2} bajo presión y que contiene 3,361 g de
NaHCO_{3} (40 mMol). A continuación la solución homogénea clara es
congelada paulatinamente, retirando el CO_{2} excedente al vacío.
La mezcla reactiva es liofilizada, hasta que ya no se puede
constatar ninguna pérdida de peso.
Se obtienen 5,65 g (93% d.Th.) del grupo de sal
que contiene el hidrógenocarbonato de lidocaína.
Termoanálisis (de 0,607 g = 1/10 de la fórmula):
21,2 ml CO_{2} = 0,95 mMol correspondiente a 0,95 mMol de
hidrógenocarbonato de lidocaína con 1/10 de la magnitud de la
fórmula.
MS [m/z]: E+ 236 (M+H); 258 (M+Na).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se neutralizan 1,76 g (15,04 mMol) de
N,N-dietil,N-(1-hidroxietil)-amina
(Dietilaminoetanol) con cantidades equivalentes de ácido clorhídrico
diluido y se mezcla a una temperatura de 0ºC a 4ºC con 100 ml de una
solución de ácido carbónico saturada con CO_{2}. A continuación se
añaden 6,721 g (80 mMol) de NaHCO_{3} y se agita hasta la
disolución completa del bicarbonato. Luego, la solución homogénea
clara es congelada y liofilizada. La liofilización se efectúa hasta
la obtención de la constancia de peso, e.d. hasta que ya no se puede
constatar ninguna pérdida de peso. Se obtienen 8,7 g (96,34% d.Th.)
del grupo de sal que contiene
N,N-dietil,N-(1-hidroxietil)-amonio-hidrógenocarbonato,
que puede ser utilizado directamente para aplicaciones farmacéuticas
y médicas y químicas. Para aplicaciones farmacéuticas y médicas es
adecuado el grupo de sal para tableteados. Las pastillas han de
almacenarse frescas, para prevenir una desintegración.
Liberación de CO_{2}: de los 0,0501 g del
grupo de sal son liberados 1,85 ml de CO_{2}, que corresponde a un
contenido de 100% del grupo de sal.
b) 1,76 g (15,04 mMol) de
N,N-dietil,N-(1-hidroxietil)-amina
(dietilaminoetanol) se mezclan a una temperatura de 0ºC a 4ºC con ml
100 de una solución de ácido carbónico saturado con CO_{2}. A
continuación se añade a intervalos de 10 minutos unas porciones de
aprox. 0,25 cm^{3} de hielo seco y se repite este procedimiento
aproximadamente ocho veces y luego se añade 5,055 g de NaHCO_{3}
(60 mMol) y 0,879 g de NaCl (15,04 mMol) y se agita la mezcla
reactiva hasta la disolución completa de las sales a una temperatura
de aprox. 5ºC. Luego, la solución homogénea clara es congelada y
liofilizada. La liofilización se realiza hasta la obtención de la
constancia de peso, e.d. hasta que ya no se puede constatar ninguna
pérdida de peso. Se obtienen 8,3 g (96,39% d.Th.) del grupo de sal
que contiene N,N
dietil,N-(1-hidroxietil)-amonio-hidrógenocarbonato,
que puede ser utilizado directamente para fines farmacéuticos y
médicos. Para aplicaciones farmacéuticas y médicas es adecuado el
grupo de sal para tableteados. Las pastillas han de almacenarse
frescas, para prevenir una desintegración.
Claims (11)
1. Clatratos de sal de amonio/sal mineral con
residuos ácidos aniónicos dibásicos de la fórmula general I
para aplicaciones farmacéuticas y
médicas y químico-sintéticas, en los
cuales
R1, R2, R3 y R4 = alquilo y alquilo sustituido
de cadena lineal o ramificada, en su caso con función adicional de
alcohol, éter, sililéter, amina o amida, H o alquilo de arilo,
entendiéndose por arilo un anillo aromático o heteroaromático con
sustituyentes eventualmente suplementarios, como el alquilo con 1 a
4 átomos C, OH, NR*_{2} con R*_{2} = alquilo con alquilo de 1 a
4 átomos C o H, COOH, COOR, CN, NO_{2} y el N+ catiónico
positivado es eventualmente componente de una sustancia activa,
Y = representa un residuo de ácido dibásico de
un ácido dicarbónico orgánico o CO_{3}^{-}, correspondiente a
HY^{-} = HCO_{3}^{-}
y x = 0,5 a 30 representa el número de las
moléculas de sales minerales para la formación de clatrato y las
sales de amonio y los grupos de sal de sales de amonio/sales
minerales están derivadas de bases como componentes de sustancias
activas, con lo cual bajo bases de sustancias activas han de
entenderse procaína, procaínas sustituidas, la epinefrína, la
tetracaína, la lidocaína, bupivacaína, pontocaína, propoxicaína, la
octacaína, la mepivacaína, la prilocaína, la dibucaína, la isocaína,
marcaína, etidocaína, piridocaína, eucaína, butacaína, cocaína,
articaína, N.N-dietilaminoetanol,
N,N-Dimetilaminoetanol, N-etilo,
N-metil-aminoetanol o
N,N-Dietilaminopropargil con una función de alcohol
libre y protegida, que puede ser esterificada, eterificada o
sililada.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que además de las sales
minerales favorables para la formación de clatrato están contenidos
dextranos, ésteres de celulosa o almidón, p. ej. almidón de maíz,
como sustancias estabilizadoras con tendencia a la formación de
clatrato.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado por el hecho de que como sales minerales
favorables para la formación de clatrato están contenidos cationes
de sal metálica mono-, bi- y trivalentes como Na+, K+, Li+, Mg++,
Ca++, Zn++, Fe++, Fe+++, Mn++ y como aniones Cl^{-}, Br^{-},
J^{-}, F^{-}, SO_{4}^{-}, SO_{3}^{-}, HSO_{3}^{-},
HCO_{3}^{-}, PO_{4}^{3-}, HPO_{4}^{-}
H_{2}PO_{4}^{-}, SiO_{4}^{4-}, AlO_{2}^{-},
SiO_{3}^{-} y/o
[(AlO_{2})_{12}(SiO_{2})_{2}]^{2-}.
4. Procedimiento para la fabricación de
compuestos según la reivindicación 1, 2 o 3, en el cual las sales de
amonio ácidas minerales, como NR_{4}HSO_{4}, NR_{4}HSO_{3},
(NR_{4})_{2}HPO_{4}, NR_{4}H_{2}PO_{4}, NR_{4}
halogenuro, con halogenuro = Cl, Br, I, y/o sales de amonio
organoácidas, como NR_{4} tosilato,
NR_{4}OCO-(alquilo)-COOH, con R_{4} en el
significado arriba citado para R1, R2, R3 y R4 y con alquilo = 0 a
12 átomos C, con NaHCO_{3}, NH_{4}HCO_{3},
Ca(HCO_{3})_{2}, Mg(HCO_{3})_{2}
o KHCO_{3} en un disolvente adecuado, eventualmente bajo adición
de CO_{2} también en forma de hielo seco, bajo presión y sales
necesarias para la estabilización, se transforman en los
hidrógenocarbonatos de amonio mono-, di-, trisustituidos o
cuaternarios correspondientes.
5. Procedimiento para la fabricación de
compuestos según la reivindicación 4, caracterizado por el
hecho de que los clatratos de hidrógenocarbonato de amonio/sales
minerales (compuestos de inclusión; grupo) de la fórmula general I
arriba citada, NR_{4}HCO_{3}^{-} x sal mineral, se llevan
primariamente a la transformación en el frío por transformación de
sales de amonio ácidas minerales u organoácidas básicas en presencia
de hidrógenocarbonatos de metal+ y/o metal++, como los
hidrógenocarbonatos alcalinos o alcalinotérreos y/o
hidrógenocarbonatos de amonio bajo adición de ácido carbónico
(H_{2}O/CO_{2}) que se representa bajo presión, y de otros sales
minerales y/o dextranos, ésteres de celulosa o almidón, y a
continuación se deshidratan mediante agentes hidrófilos, p. ej.
sales minerales, o por liofilización, con lo cual, a causa del
efecto estabilizante de las sales minerales en forma de clatratos
(compuestos de inclusión; grupos) también dextranos, ésteres de
celulosa o almidón, se obtienen estos como sustancias sólidas
estables aptos para el almacenamiento para aplicaciones
farmacéuticas y médicas y químico-sintéticas.
6. Procedimiento para la fabricación de
compuestos según la reivindicación 5, caracterizado por el
hecho de que los hidrógenocarbonatos de alquilamonio mono-, di-, y
trisustituidos se pueden fabricar in situ en el frío por
transformación de las aminas básicas, p. ej. la procaína, la
lidocaína o el dietilaminoetanol, con hidrógenocarbonato de amonio
(NH_{4}HCO_{3}) y/o ácido carbónico, también bajo adición de
hielo seco/agua, mezclando estos sin embargo a fines de la
transformación en sales resistentes estables y aptos para el
almacenamiento con un sal mineral o dextrano, éster de celulosa o
almidón, p. ej. almidón de maíz, como sustancia estabilizante con
tendencia a la formación de clatrato.
7. Aplicación de un compuesto según una o varías
de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de productos
farmacéuticos y médicos.
8. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 7 para la fabricación de productos
médico-farmacéuticos para el control de dolores y
procesos inflamatorios, contra la acidosis, de enfermedades
tumorales, de enfermedades coronarias o circulatorias, de
enfermedades autoinmunes a causa de la defensa de huésped
disminuida, para la convalecencia y para el "bienestar", para
la profilaxis del estrés así como para el "antienvejecimiento"
en la geriatría.
9. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 7, caracterizada por el hecho de que estos se
utilizan para la fabricación de formulaciones farmacéuticas tanto en
forma fija para la administración nasal, oral, dermal, anal y
lingual o en forma disuelta, también en suspensión, para la
administración parenteral, peritoneal o para inhalaciones, pudiendo
estar contenidas adiciones de otras sustancias de soporte,
estabilizadores, diluyentes y otros agentes adyuvantes, como son
usuales en el sector de productos farmacéuticos, y trabajando a ser
posible durante la fabricación con exclusión de disolventes
próticos, teniendo que evitar un calentamiento extremo y humedad,
excepto en caso de aplicaciones breves.
10. Utilización según la reivindicación 7,
caracterizada por el hecho de que se usan adicionalmente
inhibidores de la carboanhidrasa.
11. Utilización según la reivindicación 7,
caracterizada por el hecho de que los compuestos según las
reivindicaciones 1 a 3 se usan en una cantidad de 0,01 mg a 2000 mg
de sustancia activa efectiva.
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