ES2694202T3

ES2694202T3 - Idebenona deuterada

Info

Publication number: ES2694202T3
Application number: ES13740167.5T
Authority: ES
Inventors: Roger D. Tung
Original assignee: Concert Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Concert Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-07-12
Filing date: 2013-07-12
Publication date: 2018-12-19
Anticipated expiration: 2033-07-12
Also published as: US10843993B2; US20190367438A1; EP2885267A1; WO2014012009A1; US10017445B2; CA2908929C; CA2908929A1; US20190016657A1; EP2885267B1; US10343968B2; US20150166449A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: cada uno de R1, R2 y R3 se selecciona independientemente de CH3 y CD3; cada Y1 es igual y es hidrógeno o deuterio; cada Y2 es igual y es hidrógeno o deuterio; cada Y3 es igual y es hidrógeno o deuterio; cada Y4 es igual y es hidrógeno o deuterio; cada Y5 es igual y es hidrógeno o deuterio; cada Y6 es igual y es hidrógeno o deuterio; cada Y7 es igual y es hidrógeno o deuterio; cada Y8 es igual y es deuterio; cada Y9 es igual y es deuterio; y cada Y10 es igual y es deuterio, en el que cada posición designada específicamente como "D" o "deuterio" tiene al menos un 45% de incorporación de deuterio.

Description

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DESCRIPCION

Idebenona deuterada Antecedentes de la invencion

Muchos medicamentos actuales sufren de malas propiedades de absorcion, distribucion, metabolismo y/o excrecion (ADME) que impiden su uso mas amplio o limitan su uso en ciertas indicaciones. Las malas propiedades de ADME son tambien un motivo importante para el fallo de candidatos farmacologicos en ensayos clinicos. Aunque en algunos casos pueden emplearse tecnologias de formulacion y estrategias de profarmaco para mejorar ciertas propiedades de ADME, estos enfoques a menudo no abordan los problemas de ADME subyacentes que existen para muchos farmacos y candidatos farmacologicos. Un problema de este tipo es el metabolismo rapido, que provoca que varios farmacos, que de lo contrario serian altamente eficaces en el tratamiento de una enfermedad, se aclare demasiado rapido del cuerpo. Una posible solucion para el aclaramiento rapido de farmacos es una dosificacion frecuente o alta para alcanzar un nivel de farmaco en plasma suficientemente alto. Sin embargo, esto introduce varios problemas de tratamiento potenciales, tales como escaso cumplimiento del paciente con el regimen de dosificacion, efectos secundarios que se vuelven mas agudos con dosis mas altas y coste de tratamiento aumentado. Un farmaco metabolizado rapidamente tambien puede exponer a los pacientes a metabolitos toxicos o reactivos no deseables.

Otra limitacion de ADME que afecta a muchos medicamentos es la formacion de metabolitos toxicos o biologicamente reactivos. Como resultado, algunos pacientes que reciben el farmaco pueden experimentar toxicidades, o la dosificacion segura de tales farmacos puede estar limitada, de modo que los pacientes reciban una cantidad inferior a la optima del agente activo. En ciertos casos, modificar intervalos de dosificacion o enfoques de formulacion puede ayudar a reducir los efectos adversos clinicos, pero a menudo la formacion de tales metabolitos no deseables es intrinseca al metabolismo del compuesto.

En algunos casos seleccionados, ser administrara conjuntamente un inhibidor metabolico con un farmaco que se aclara demasiado rapido. Tal es el caso con la clase de farmacos de los inhibidores de proteasas que se usan para tratar la infeccion por VIH. La FDA recomienda que estos farmacos se dosifiquen conjuntamente con ritonavir, un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la enzima responsable normalmente de su metabolismo (vease Kempf, D.J. et al, Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60). Sin embargo, ritonavir provoca efectos adversos y se sume a la carga de pastillas de los pacientes con VIH que ya tienen que tomar una combinacion de diferentes farmacos. De manera similar, el inhibidor de CYP2D6 quinidina se ha anadido al dextrometorfano con el proposito de reducir el rapido metabolismo de CYP2D6 del dextrometorfano en un tratamiento de afeccion pseudobulbar. Sin embargo, la quinidina tiene efectos secundarios no deseados que limitan enormemente su uso en la terapia de combinacion potencial (vease Wang, L et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; y etiqueta de la FDA para la quinidina en
www.accessdata.fda.gov).

En general, la combinacion de farmacos con inhibidores de citocromo P450 no es una estrategia satisfactoria para disminuir el aclaramiento de farmaco. La inhibicion de la actividad de una enzima CYP puede afectar al metabolismo y al aclaramiento de otros farmacos metabolizados por la misma enzima. La inhibicion de CYP puede provocar que se acumulen otros farmacos en el cuerpo hasta niveles toxicos.

Una estrategia potencialmente atractiva para mejorar las propiedades metabolicas de un farmaco es la modificacion con deuterio. En este enfoque, se intenta ralentizar el metabolismo mediado por CYP de un farmaco o reducir la formacion de metabolitos no deseables sustituyendo uno o mas atomos de hidrogeno por atomos de deuterio. El deuterio es un isotopo seguro, estable, no radiactivo del hidrogeno. En comparacion con el hidrogeno, el deuterio forma uniones mas fuertes con el carbono. En casos seleccionados, la fuerza de union aumentada conferida por el deuterio puede tener un impacto positivo en las propiedades de ADME de un farmaco, creando el potencial para una eficacia, seguridad y/o tolerabilidad farmacologica mejorada. Al mismo tiempo, debido a que el tamano y la forma del deuterio son esencialmente identicos a los del hidrogeno, no se esperaria que la sustitucion del hidrogeno por el deuterio afectase a la potencia y selectividad bioquimicas del farmaco en comparacion con la entidad quimica original que contiene solo hidrogeno.

A lo largo de los ultimos 35 anos, los efectos de la sustitucion de deuterio sobre la tasa de metabolismo se han notificado para un porcentaje muy pequeno de farmacos aprobados (vease, por ejemplo, Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 (“Foster”); Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, mB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 (“Fisher”)). Los resultados han sido variables e impredecibles. Para algunos compuestos, la deuteracion provoco un aclaramiento metabolico disminuido in vivo. Para otros, no hubo cambio en el metabolismo. Todavia otros demostraron un aclaramiento metabolico aumentado. La variabilidad en los efectos del deuterio ha conducido tambien a los expertos a cuestionar o descartar la modificacion con deuterio como estrategia de diseno de farmacos viable para inhibir un metabolismo adverso (vease Foster en la pag. 35 y Fisher en la pag. 101).

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Los efectos de la modificacion con deuterio sobre las propiedades metabolicas de un farmaco no son predecibles incluso cuando los atomos de deuterio se incorporan en sitios de metabolismo conocidos. Solo preparando y sometiendo a prueba realmente un farmaco deuterado puede determinarse si y como diferira la tasa de metabolismo de la de su analogo no deuterado. Vease, por ejemplo, Fukuto et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76). Muchos farmacos tienen multiples sitios en los que es posible metabolismo. El/Los sitio(s) en el/los que se requiere sustitucion de deuterio y el grado de deuteracion necesario para ver un efecto sobre el metabolismo, si lo hay, sera diferente para cada farmaco. Un articulo de Tsoukala y Bjorsvik, titulado “Synthetic Route Discovery and Introductory Optimization of a Novel Process to Idebenone” se publico el 21 de marzo de 2011 (Org. Process Res. Dev., 2011, 15, 673-680).

Sumario de la invencion

Esta invencion se refiere a derivados novedosos de idebenona. Esta invencion tambien proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invencion y tales composiciones para su uso en metodos de tratamiento de enfermedades tal como se describen en las patentes estadounidenses n.os 6.133.322, 4.436.753 y 5.059.627, incluyendo ataxia de Friedreich; cardiomiopatia hipertrofica; sobrecarga de hierro en la enfermedad de Hallervorden- Spatz; anemia sideroblastica; enfermedad isquemica incluyendo, pero sin limitarse a, infarto cerebral, hemorragia cerebral, infarto hemorragico cerebral, embolia cerebral, insuficiencia cardiaca, nefroesclerosis, proteinuria debida a lesion vascular e hipertension renovascular; trastornos degenerativos del sistema nervioso incluyendo, pero sin limitarse a, demencia senil y enfermedad de Alzheimer; distrofia muscular de Duchenne; esclerosis multiple, incluyendo esclerosis multiple progresiva primaria; y enfermedades o estados que pueden tratarse reduciendo la toxicidad oxidativa en las mitocondrias. La idebenona se ha aprobado en varios paises para demencia de tipo Alzheimer, y esta sometiendose actualmente a evaluacion clinica para la distrofia muscular de Duchenne, el sindrome MELAS (encefalopatia mitocondrial, acidosis lactica con episodios similares a accidente cerebrovascular), neuropatia optica hereditaria de Leber y ataxia de Friedreich. La idebenona se metaboliza rapidamente mediante acortamiento oxidativo de cadena y se notifica que sus metabolitos son inactivos (Bodmer, M., Eur J. Clin. Pharmacol. 65: 493-501 2009).

A pesar de las actividades beneficiosas potenciales de la idebenona, existe una necesidad continua de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y los estados mencionados anteriormente.

Definiciones

El termino “tratar” significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresion de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno definido en el presente documento), reducir la gravedad de la enfermedad o mejorar los sintomas asociados con la enfermedad.

“Enfermedad” significa cualquier estado o trastorno que dane o interfiera con el funcionamiento normal de una celula, un tejido o un organo.

Se reconocera que en un compuesto sintetizado se produce cierta variacion de la abundancia isotopica natural, dependiendo del origen de los materiales quimicos usados en la sintesis. Por tanto, una preparacion de idebenona contendra inherentemente pequenas cantidades de isotopologos deuterados. La concentracion de isotopos de hidrogeno y carbono estables abundantes de manera natural, a pesar de esta variacion, es pequena e irrelevante en comparacion con el grado de sustitucion isotopica estable de compuestos de esta invencion. Vease, por ejemplo, Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.

En los compuestos de esta invencion, cualquier atomo no designado especificamente como un isotopo particular pretende representar cualquier isotopo estable de ese atomo. A menos que se establezca lo contrario, cuando una posicion se designa especificamente como “H” o “hidrogeno”, se entiende que la posicion tiene hidrogeno en su composicion isotopica de abundancia natural. Ademas, a menos que se establezca lo contrario, cuando una posicion se designe especificamente como “D” o “deuterio”, se entiende que la posicion tiene deuterio en una abundancia que es al menos 3000 veces mayor que la abundancia natural del deuterio, que es del 0,015% (es decir, al menos el 45% de incorporacion de deuterio).

El termino “factor de enriquecimiento isotopico” tal como se usa en el presente documento significa la razon entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especifico.

En otras realizaciones, un compuesto de esta invencion tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (el 52,5% de incorporacion de deuterio en cada atomo de deuterio designado), al menos 4000 (el 60% de incorporacion de deuterio), al menos 4500 (el 67,5% de incorporacion de deuterio), al menos 5000 (el 75% deuterio), al menos 5500 (el 82,5% de incorporacion de deuterio), al menos 6000 (el 90% de incorporacion de deuterio), al menos 6333,3 (el 95% de incorporacion de deuterio), al menos 6466,7 (el 97% de incorporacion de deuterio), al menos 6600 (el 99% de incorporacion de deuterio) o al menos 6633,3 (el 99,5% de incorporacion de deuterio).

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El termino “isotopologo” se refiere a una especie en el que la estructura quimica difiere de un compuesto especifico de esta invencion solo en la composicion isotopica de la misma.

El termino “compuesto”, cuando se refiere a un compuesto de esta invencion, se refiere a un conjunto de moleculas que tienen una estructura quimica identica, excepto porque puede haber una variacion isotopica entre los atomos constituyentes de las moleculas. Por tanto, estara claro para los expertos en la tecnica, que un compuesto representado por una estructura quimica particular que contiene los atomos de deuterio indicados, contendria tambien cantidades menores de isotopologos que tienen atomos de hidrogeno en una o mas de las posiciones de deuterio designadas en esta estructura. La cantidad relativa de tales isotopologos en un compuesto de esta invencion dependera de varios factores, incluyendo la pureza isotopica de reactivos deuterados usados para preparar el compuesto y la eficiencia de incorporacion de deuterio en las diversas etapas de sintesis usadas para preparar el compuesto. Sin embargo, tal como se expuesto anteriormente, la cantidad relativa de tales isotopologos in toto sera de menos del 55% del compuesto. En otras realizaciones, la cantidad relativa de tales isotopologos in toto sera de menos del 50%, menos del 47,5%, menos del 40%, menos del 32,5%, menos del 25%, menos del 17,5%, menos del 10%, menos del 5%, menos del 3%, menos del 1% o menos del 0,5% del compuesto.

La invencion tambien proporciona sales de los compuestos de la invencion.

Una sal de un compuesto de esta invencion se forma entre un acido y un grupo basico del compuesto, tal como un grupo aminofuncional, o una base y un grupo acido del compuesto, tal como un grupo carboxilofuncional. Segun otra realizacion, el compuesto es una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable.

El termino “farmaceuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un componente que es, dentro del alcance del juicio medico sensato, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamiferos sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica indebidas y similares, y son proporcionales a una relacion beneficio/riesgo razonable. Una “sal farmaceuticamente aceptable” significa cualquier sal no toxica que, tras la administracion a un receptor, puede proporcionar, o bien directa o bien indirectamente, un compuesto de esta invencion. Un “contraion farmaceuticamente aceptable” es una parte ionica de una sal que no es toxica cuando se libera de la sal tras la administracion a un receptor.

La sal farmaceuticamente aceptable tambien puede ser una sal de un compuesto de la presente invencion y una base. Las bases a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidroxido de metales alcalinos incluyendo sodio, potasio y litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como calcio y magnesio; hidroxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco, aminas organicas tales como mono-, di-, o tri-alquilaminas no sustituidas o hidroxilo-sustituidas, diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metilamina, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-OH-(C1-C6)-alquilamina), tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N- metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; y aminoacidos tales como arginina, lisina, y similares.

Los compuestos de la presente invencion (por ejemplo, compuestos de formula I) pueden contener un atomo de carbono asimetrico, por ejemplo, como resultado de la sustitucion de deuterio o de otro modo. Como tales, los compuestos de esta invencion pueden existir o bien como enantiomeros individuales, o bien como mezclas de los dos enantiomeros. Por consiguiente, un compuesto de la presente invencion puede existir o bien como mezcla racemica o bien como mezcla escalemica, o como los respectivos estereoisomeros individuales que estan sustancialmente libres de otro posible estereoisomero. El termino “sustancialmente libre de otros estereoisomeros” tal como se usa en el presente documento significa que estan presentes menos del 25% de otros estereoisomeros, preferiblemente menos del 10% de otros estereoisomeros, mas preferiblemente menos del 5% de otros estereoisomeros y lo mas preferiblemente menos del 2% de otros estereoisomeros. Los metodos de obtencion o de sintesis de un enantiomero individual para un compuesto dado se conocen en la tecnica y pueden aplicarse como viables para compuestos finales o para material de partida o productos intermedios.

A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto dado a conocer se nombre o se represente mediante una estructura sin especificar la estereoquimica y tenga uno o mas centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisomeros posibles del compuesto.

El termino “compuestos estables”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que presentan una estabilidad suficiente como para permitir su fabricacion y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente como para ser utiles para los propositos detallados en el presente documento (por ejemplo, formulacion para dar productos terapeuticos, productos intermedios para su uso en la produccion de compuestos terapeuticos, compuestos intermedios que pueden aislarse o almacenarse, el tratamiento de una enfermedad o un estado que responde a agentes terapeuticos).

“D” y “d” se refieren ambos a deuterio. “dx-y” se refiere a la sustitucion con de x a y atomos de deuterio. “Estereoisomero” se refiere tanto a enantiomeros como a diastereomeros. “Terc” y “t-” se refieren cada uno a terciario. “EE. UU.” se refiere a los Estados Unidos de America.

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Un grupo esta “sustituido con” un sustituyente cuando uno o mas atomos de hidrogeno del grupo estan reemplazados por un numero correspondiente de atomos (si el sustituyente es un atomo) o grupos (si el sustituyente es un grupo) sustituyentes. Por ejemplo, “sustituido con deuterio” se refiere al reemplazo de uno o mas atomos de hidrogeno por un numero correspondiente de atomos de deuterio.

A lo largo de esta memoria descriptiva, puede hacerse referencia a una variable en general (por ejemplo, “cada Y”) o de manera especifica (por ejemplo, Y1, Y2, Y3, etc.). A menos que se indique lo contrario, cuando se haga referencia a una variable en general, pretende incluir todas las realizaciones especificas de esta variable particular.

Compuestos terapeuticos

La presente invencion proporciona en una realizacion un compuesto de formula I tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Tambien se da a conocer en el presente documento un compuesto de formula I:

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

cada uno de R , R y R se selecciona independientemente de CH3, CH2D, CHD2 y CD3;

cada Y1 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y2 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y4 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y5 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y6 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y7 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y8 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y9 es igual y es hidrogeno o deuterio; y

cada Y10 es igual y es hidrogeno o deuterio;

siempre que si cada Y1 es hidrogeno; cada Y2 es hidrogeno; cada Y3 es hidrogeno; cada Y4 es hidrogeno; cada Y5 es hidrogeno; cada Y6 es hidrogeno; cada Y7 es hidrogeno; cada Y8 es hidrogeno; cada Y9 es hidrogeno; cada Y10 es hidrogeno; R2 es CH3; y R3 es CH3; entonces R1 es CH2D o CHD2.

En el compuesto de formula I definido en las reivindicaciones adjuntas, cada uno de R1, R3 y R2 se selecciona independientemente de CH3 y CD3.

En la realizacion del compuesto de formula I definido en las reivindicaciones adjuntas, cada Y10 es deuterio. En otros compuestos de formula I dados a conocer tambien en el presente documento, cada Y9 es hidrogeno, o cada Y8 es hidrogeno. En un aspecto de esta realizacion, R1 es CH3. En otro aspecto de esta realizacion, R1 es CD3. En otro aspecto de esta realizacion, R2 es CH3. En otro aspecto de esta realizacion, R2 es CD3. En un aspecto de esta realizacion, R3 es CH3. En otro aspecto de esta realizacion, R3 es CD3.

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Tambien se da a conocer en el presente documento un compuesto de formula I, en el que cada Y10 es hidrogeno. En un aspecto de esta divulgacion, cada Y9 es hidrogeno. En otro aspecto de esta divulgacion, cada Y9 es deuterio. En

un aspecto de esta divulgacion, cada Y8 es hidrogeno. En otro aspecto de esta divulgacion, cada Y8 es deuterio. En

un aspecto de esta divulgacion, R1 es CH3. En otro aspecto de esta divulgacion, R1 es CD3. En otro aspecto de esta

divulgacion, R2 es CH3. En otro aspecto de esta divulgacion, R2 es CD3. En un aspecto de esta divulgacion, R3 es CH3. En otro aspecto de esta divulgacion, R3 es CD3.

En la realizacion del compuesto de formula I definido en las reivindicaciones adjuntas, cada Y9 es deuterio. En otros compuestos de formula I dados a conocer tambien en el presente documento, cada Y8 es hidrogeno. En un aspecto de esta realizacion, R1 es CH3. En otro aspecto de esta realizacion, R1 es CD3. En otro aspecto de esta realizacion, R2 es CH3. En otro aspecto de esta realizacion, R2 es CD3. En un aspecto de esta realizacion, R3 es CH3. En otro aspecto de esta realizacion, R3 es CD3.

Tambien se da a conocer en el presente documento un compuesto de formula I, en el que cada Y9 es hidrogeno. En un aspecto de esta divulgacion, cada Y8 es hidrogeno. En otro aspecto de esta divulgacion, cada Y8 es deuterio. En

En una realizacion, cada Y1 es deuterio; cada Y2 es deuterio; cada Y3 es deuterio; cada Y4 es deuterio; cada Y5 es

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deuterio; cada Y es deuterio; cada Y es deuterio; cada Y es deuterio; cada Y es deuterio; y cada Y es deuterio.

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En una realizacion, cada Y , cada Y y cada Y son todos hidrogeno. En una realizacion, cada Y , cada Y y cada Y son todos deuterio.

En aun otra realizacion, el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los compuestos (Comp.) 107, 115, 123 y 131 expuestos en la tabla 1 (a continuacion), en los que cada Y1 es hidrogeno; cada Y2 es hidrogeno; cada Y3 es hidrogeno; cada Y4 es hidrogeno; cada Y5 es hidrogeno; cada Y6 es hidrogeno; cada Y7 es hidrogeno; y R3 es CH3:

Tabla 1: Realizaciones a modo de ejemplo de compuestos de formula I abarcados por las reivindicaciones adjuntas, o compuestos de formula I que se dan a conocer tambien en el presente documento (*) _____________

Comp. n.°: R1 R2 cada Y10 cada Y9 cada Y8

101*: CH3 CH3 H H D

102*: CH3 CH3 H D H

103*: CH3 CH3 H D D

104*: CH3 CH3 D H H

105*: CH3 CH3 D H D

106*: CH3 CH3 D D H

107: CH3 CH3 D D D

108*: CH3 CD3 H H H

109*: CH3 CD3 H H D

110*: CH3 0 0 CO H D H

111*: CH3 0 0 CO H D D

112*: CH3 0 0 CO D H H

113*: CH3 0 0 CO D H D

114*: CH3 0 0 CO D D H

115: CH3 0 0 CO D D D

117*: O 0 CO CH3 H H D

118*: 0 0 CO CH3 H D H

119*: 0 0 CO CH3 H D D

120*: CD3 CH3 D H H

121*: CD3 CH3 D H D

122*: CD3 CH3 D D H

Comp. no: R1 R2 cada Y10 cada Y9 cada Y8

123: CD3 CH3 D D D

124*: CD3 CD3 H H H

125*: CD3 CD3 H H D

126*: CD3 CD3 H D H

127*: CD3 CD3 H D D

128*: O 0 CO 0 0 CO D H H

129*: CD3 CD3 D H D

130*: 0 0 CO 0 0 CO D D H

131: CD3 CD3 D D D

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cualquier atomo no designado como deuterio esta presente en su abundancia isotopica natural.

En aun otra realizacion, el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los compuestos (Comp.) 207, 215, 223 y 231 expuestos en la tabla 2 (a continuacion), en los que cada Y1 es hidrogeno; cada Y2 es hidrogeno; cada Y3 es hidrogeno; cada Y4 es hidrogeno; cada Y5 es hidrogeno; cada Y6 es hidrogeno; cada Y7 es hidrogeno; y R3 es CD3:

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Tabla 2: Realizaciones a modo de ejemplo de compuestos de formula I abarcados por las reivindicaciones adjuntas, 10 o compuestos de formula I que se dan a conocer tambien en el presente documento (*)_______________

Comp. n.°: R1 R2 cada Y10 cada Y9 cada Y8

200*: CH3 CH3 H H H

201*: CH3 CH3 H H D

202*: CH3 CH3 H D H

203*: CH3 CH3 H D D

204*: CH3 CH3 D H H

205*: CH3 CH3 D H D

206*: CH3 CH3 D D H

207: CH3 CH3 D D D

208*: CH3 CD3 H H H

209*: CH3 CD3 H H D

210*: CH3 0 0 CO H D H

211*: CH3 0 0 CO H D D

212*: CH3 0 0 CO D H H

213*: CH3 0 0 CO D H D

214*: CH3 0 0 CO D D H

215: CH3 0 0 CO D D D

216*: O 0 CO CH3 H H H

217*: 0 0 CO CH3 H H D

218*: 0 0 CO CH3 H D H

219*: 0 0 CO CH3 H D D

220*: 0 0 CO CH3 D H H

221*: 0 0 CO CH3 D H D

222*: 0 0 CO CH3 D D H

223: CD3 CH3 D D D

224*: CD3 CD3 H H H

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Comp. no: R1 R2 cada Y10 cada Y9 cada Y8

225*: CD3 CD3 H H D

226*: CD3 CD3 H D H

227*: CD3 CD3 H D D

228*: CD3 CD3 D H H

229*: CD3 CD3 D H D

230*: O o CO O o CO D D H

231: CD3 CD3 D D D

En aun otra realizacion, el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los compuestos (Comp.) expuestos en la tabla 3 a continuacion, en los que cada Y1 es deuterio; cada Y2 es deuterio; cada Y3 es deuterio; cada Y4 es deuterio' cada Y5 es deuterio; cada Y6 es deuterio; cada Y7 es deuterio; cada Y8 es deuterio; cada Y9 es deuterio; y cada Y10 es deuterio:

Tabla 3: Realizaciones a modo de ejemplo de formula I_________________________________________

Comp. no: R1 R2 R3

300: CH3 CH3 CH3

301: CH3 CH3 CD3

302: CH3 CD3 CH3

303: CH3 CD3 CD3

304: CD3 CH3 CH3

305: CD3 CH3 CD3

306: CD3 CD3 CH3

307: CD3 CD3 CD3

En otro conjunto de realizaciones, cualquier atomo no designado como deuterio en cualquiera de las realizaciones, aspectos o ejemplos expuestos anteriormente esta presente en su abundancia isotopica natural.

La sintesis de compuestos de formula I puede conseguirse facilmente por parte de quimicos sinteticos de experiencia habitual mediante referencia a la sintesis a modo de ejemplo y los ejemplos dados a conocer en el presente documento. Procedimientos relevantes analogos a los que se usan para la preparacion de compuestos de formula I y productos intermedios de los mismos se dan a conocer, por ejemplo, en la patente de los EE. UU. no 4.139.545.

Tales metodos pueden llevarse a cabo utilizando reactivos y/o productos intermedios deuterados y, opcionalmente, que contienen otros isotopos, correspondientes para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento, o aplicando protocolos de sintesis convencionales conocidos en la tecnica para introducir atomos isotopicos en una estructura quimica.

Sintesis a modo de ejemplo

El esquema 1 proporciona un procedimiento a modo de ejemplo para la preparacion de los compuestos de formula I (ambos compuestos tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas y compuestos que se dan a conocer tambien en el presente documento).

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Esquema 1: Un metodo para la preparacion de compuestos de formula I en los que

y1 = y2 = y3

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Los compuestos de formula I pueden prepararse de una manera analoga a la descrita por Tsoukala, A. et al., Org Process Res. Dev (2011), 15: 673-680. El material de partida 10 se convierte en 11 en presencia de KBr/acido. El acoplamiento de 11 con 12 usando Pd(PPh3)4 como catalizador produce una mezcla de 13a y 13b. La reduccion del 10 enlace alqueno o bien con H2 o bien con D2 tal como se describe en el esquema 1 conduce a 14 que se convierte entonces en un compuesto de formula I por medio de oxidacion y posterior desproteccion.

El compuesto de partida 10a, en el que R3 es CD3, puede prepararse tal como se describe por Hamamura, K. et al., J of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals (2002), 45(10): 831-839,

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Pueden prepararse productos intermedios 12 deuterados de manera apropiada, tal como se muestra en el esquema 2a o el esquema 2b, a continuacion.

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Esquema 2a: Un metodo para la preparacion del producto intermedio 12

Y? y2 y4 y4 ye yfi y3 y?yjn ^

“Axoo

y1 y1 y3 y3 yS y5 y7 y7 y$ y3

10

1 TBSOTf 2,5- Uid na

2. Reactivo de Burgess

y2 y< y4 y$ y£ y® y^y11^

AfAV

yl y3 y3 y5 y5 yr y7 yS) y9

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OTBS

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Usando metodos ampliamente conocidos en la tecnica, el diol 15 deuterado de manera apropiada se protege en primer lugar como el mono-TBS eter, entonces se trata con el reactivo de Burgess para producir productos intermedios 12.

El diol 15a de partida esta disponible comercialmente, n DDDDDDDDD

”xWWo„

DDdDdDDDDD

15a

Esquema 2b: Metodo alternativo para la preparacion del producto intermedio 12

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Usando metodos rutinarios en la tecnica, el diol 16 deuterado de manera apropiada se protege en primer lugar como el mono-TBS eter, entonces se trata con cloruro de mesilo antes del acoplamiento con el reactivo de Grignard 17 deuterado de manera apropiada para producir los productos intermedios 12.

Los dioles de partida 16a y 16b estan disponibles comercialmente,

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El diol de partida 16c puede prepararse tratando malonato de dietilo con LiAlD4 tal como se describe por Dickschat, J. S. et a/., Eur. J of Org Chem., (2011), 18: 3339-3346,

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Los enfoques y compuestos especfficos mostrados anteriormente no pretender ser limitativos. Las estructuras qufmicas en los esquemas en el presente documento representan variables que se definen de este modo de manera proporcional a las definiciones de grupos qufmicos (restos, atomos, etc.) de la posicion correspondiente en las formulas de compuesto en el presente documento, ya esten identificados por el mismo nombre de variable (es decir, R1, R2, R3, etc.) o no. La idoneidad de un grupo qufmico en una estructura de compuesto para su uso en la sfntesis de otro compuesto esta dentro del conocimiento de un experto habitual en la tecnica.

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Metodos adicionales de sintesis de compuestos de formula I y sus precursores sinteticos, incluyendo aquellos dentro de rutas no mostradas explicitamente en los esquemas en el presente documento, estan dentro de los medios de los quimicos de experiencia ordinaria en la tecnica. Las transformaciones de quimica sintetica y las metodologias de grupos protectores (proteccion y desproteccion) utiles en la sintesis de los compuestos aplicables se conocen en la tecnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et al,, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L et al,, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos.

Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invencion son solo aquellas que dan como resultado la formacion de compuestos estables.

Composiciones

La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto; y un portador farmaceuticamente aceptable.

Tambien se dan a conocer en el presente documento composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de formula II:

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en la que:

cada uno de R2, R3 y R4 se selecciona independientemente de CH3, CH2D, CHD2 y CD3;

cada Y1 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y2 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y3 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y4 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y5 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y6 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y7 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y8 es igual y es hidrogeno o deuterio;

cada Y9 es igual y es hidrogeno o deuterio; y

cada Y10 es igual y es hidrogeno o deuterio;

siempre que si cada Y1 es hidrogeno; cada Y2 es hidrogeno; cada Y3 es hidrogeno; cada Y4 es hidrogeno; cada Y5 es hidrogeno; cada Y6 es hidrogeno; cada Y7 es hidrogeno; cada Y8 es hidrogeno; cada Y9 es hidrogeno; cada Y10 es hidrogeno; R2 es CH3; y R3 es CH3; entonces R4 no es CH3;

o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto; y un portador farmaceuticamente aceptable.

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En una divulgacion, el compuesto de formula II es el compuesto 116:

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El/Los portador(es) es/son “aceptable(s)” en el sentido de ser compatible(s) con los otros componentes de la formulacion y, en el caso de un portador farmaceuticamente aceptable, no ser perjudicial para el receptor del mismo en una cantidad usada en el medicamento.

Portadores, adyuvantes y vehfculos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores ionicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protefnas sericas, tal como albumina serica humana, sustancias tampon tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sodica, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloque de polietileno- polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.

Si se requiere, la solubilidad y la biodisponibilidad de los compuestos de la presente invencion en composiciones farmaceuticas pueden potenciarse mediante metodos ampliamente conocidos en la tecnica. Un metodo incluye el uso de excipientes lipfdicos en la formulacion. Vease “Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)”, David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y “Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples”, Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.

Otro metodo conocido de potenciar la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de esta invencion formulado opcionalmente con un poloxamero, tal como LUTROL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation), o copolfmeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno. Vease la patente estadounidense 7.014.866; y las publicaciones de patente estadounidense 20060094744 y 20060079502.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen aquellas adecuadas para administracion oral, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermica). En determinadas realizaciones, el compuesto de las formulas en el presente documento se administra por via transdermica (por ejemplo, usando un parche transdermico o tecnica iontoforeticas). Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, comprimidos, capsulas de liberacion sostenida, y en liposomas, y pueden prepararse mediante cualquier metodo ampliamente conocido en la tecnica de la farmacia. Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20s ed. 2000).

Tales metodos preparativos incluyen la etapa de asociar, con la molecula que debe administrarse, componentes tales como el portador que constituye uno o mas componentes complementarios. En general, las composiciones se preparan asociando de manera uniforme e fntima los principios activos con portadores lfquidos, liposomas o portadores solidos finalmente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, conformando el producto.

En determinadas realizaciones, el compuesto se administra por via oral. Las composiciones de la presente invencion adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades diferenciadas tales como capsulas, sobres o comprimidos, que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; un polvo o granulos; una disolucion o una suspension en un lfquido acuoso o un lfquido no acuoso; una emulsion lfquida de aceite-en-agua; una emulsion lfquida de agua-en-aceite; envueltas en liposomas; o como un bolo, etc. Capsulas de

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gelatina blanda pueden ser utiles para contener tales suspensiones, que pueden aumentar de manera beneficiosa la tasa de absorcion del compuesto.

En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comunmente incluyen lactosa y almidon de maiz. Tambien se anaden normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administracion oral en forma de capsula, los diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de maiz seco. Cuando se administran por via oral suspensiones acuosas, el principio activo se combina con agentes de emulsion y de suspension. Si se desea, pueden anadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.

Las composiciones adecuadas para administracion oral incluyen pastillas para chupar que comprenden los componentes en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; y pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga.

Las composiciones adecuadas para la administracion parenteral incluyen disoluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que convierten la formulacion en isotonica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de multiples dosis, por ejemplo, viales y ampollas selladas, y pueden almacenarse en un estado secado y congelado (liofilizado) requiriendo solo la adicion del portador liquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos.

Tales disoluciones para inyeccion pueden estar en forma, por ejemplo, de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun tecnicas conocidas en la tecnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tal como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyen o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo, como disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables pueden emplearse manitol, agua, solucion de Ringer y disolucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, convencionalmente se emplean aceites fijados, esteriles, como disolvente o medio de suspension. Para este proposito, pueden emplearse cualquier aceite fijado insipido, incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Los acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados gliceridos son utiles en la preparacion de productos inyectables, como lo son los aceites farmaceuticamente aceptables naturales, tal como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones en aceite tambien pueden contener un diluyente o dispersante alcoholico de cadena larga.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden administrarse en forma de supositorios para la administracion rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invencion con un excipiente no irritante adecuado que sea solido a temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal y por tanto se fundira en el recto para liberar los principios activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden administrarse mediante inhalacion o aerosol nasal. Tales composiciones se preparan segun tecnicas ampliamente conocidas en la tecnica de la formulacion farmaceutica y pueden prepararse como disoluciones en solucion salina, empleando alcohol bencilico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo: Rabinowitz JD y Zaffaroni AC, patente de los EE. UU. 6.803.031, concedida a Alexza Molecular Delivery Corporation.

La administracion topica de las composiciones farmaceuticas de esta invencion es especialmente util cuando el tratamiento deseado implica zonas u organos facilmente accesibles mediante aplicacion topica. Para una aplicacion topica a la piel por via topica, la composicion farmaceutica debe formularse con un unguento adecuado que contenga los principios activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administracion topica de los compuestos de esta invencion incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina liquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composicion farmaceutica puede formularse con una locion o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de esteres cetilicos, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencilico y agua. Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden aplicarse por via topica al tracto intestinal inferior mediante una formulacion de supositorio rectal o una formulacion de enema adecuada. Los parches topicos-transdermicos y la administracion iontoforetica tambien estan incluidos en esta invencion.

La aplicacion de la terapia objeto puede ser local, para administrarse en el sitio de interes. Pueden usarse diversas tecnicas para proporcionar las composiciones objeto al sitio de interes, tal como inyeccion, el uso de cateteres, trocares, proyectiles, gel Pluronic, endoprotesis, polimeros de liberacion farmacologica sostenida u otro dispositivo que proporcione acceso interno.

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Por tanto, los compuestos de esta invencion pueden incorporarse a composiciones para recubrir un dispositivo medico implantable, tal como protesis, valvulas artificiales, injertos vasculares, endoprotesis o cateteres. Los recubrimientos adecuados y la preparacion general de dispositivos implantables recubiertos se conocen en la tecnica y se muestran a modo de ejemplo en las patentes de los EE. UU. 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos son normalmente materiales polimericos biocompatibles tales como un polimero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, poli(acido lactico), acetato de etilenvinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden cubrirse adicionalmente de manera opcional mediante un revestimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacaridos, polietilenglicol, fosfolipidos o combinaciones de los mismos, para conferir caracteristicas de liberacion controlada a la composicion. Los recubrimientos para dispositivos invasivo deben incluir en la definicion de portador, adyuvante o vehiculo farmaceuticamente aceptable, tal como se usan estos terminos en el presente documento.

Tambien se da a conocer en el presente documento un metodo de recubrimiento de un dispositivo medico implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo con la composicion de recubrimiento descrita anteriormente. Resultara evidente para los expertos en la tecnica que el recubrimiento del dispositivo se producira antes de la implantacion en un mamifero.

Tambien se da a conocer en el presente documento un metodo de impregnacion de un dispositivo de liberacion de farmaco implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo de liberacion de farmaco con un compuesto o una composicion de esta invencion. Los dispositivos de liberacion de farmaco implantables incluyen, pero no se limitan a, capsulas o bolos de polimeros biodegradables, capsulas de polimeros difusibles no degradables y obleas de polimeros biodegradables.

Tambien se da a conocer en el presente documento un dispositivo medico implantable recubierto con un compuesto o una composicion que comprende un compuesto de esta invencion, de modo que dicho compuesto sea terapeuticamente activo.

Tambien se da a conocer en el presente documento un dispositivo de liberacion de farmaco implantable impregnado con o que contiene un compuesto o una composicion que comprende un compuesto de esta invencion, de modo que dicho compuesto se libere de dicho dispositivo y sea terapeuticamente activo.

Cuando un organo o tejido sea accesible debido a su extraccion el sujeto, tal organo o tejido puede banarse en un medio que contiene una composicion de esta invencion, una composicion de esta invencion puede pintarse sobre el organo o una composicion de esta invencion puede aplicarse de cualquier otra manera conveniente.

En otra realizacion, una composicion de esta invencion comprende ademas un segundo agente terapeutico. El segundo agente terapeutico puede seleccionarse de cualquier compuesto o agente terapeutico del que se conoce que tiene o que muestra propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene el mismo mecanismo que la idebenona. Tales agentes incluyen aquellos indicados como utiles en combinacion con idebenona, incluyendo, pero sin limitarse a, donepezilo, zanapezilo, tacrina, ipiacrina, rivastigmina, T-588, TAK-147 y xaliprodeno (descritos en la patente de los EE. UU, no 5.962.535 y la patente de los EE. UU. n.° 7.342.043).

En otra realizacion, la invencion proporciona formas de dosificacion independientes de un compuesto de esta invencion y uno o mas de cualquiera de los segundos agentes terapeuticos descritos anteriormente, en las que el compuesto y segundo agente terapeutico estan asociados entre si. El termino “asociados entre si” tal como se usa en el presente documento significa que las formas de dosificacion independientes se envasan conjuntamente o se unen de otro modo entre si, de modo que resulte facilmente evidente que se pretende que las formas de dosificacion independientes se vendan y se administren conjuntamente (en el plazo de menos de 24 horas entre si, consecutiva o simultaneamente).

En las composiciones farmaceuticas de la invencion, el compuesto de la presente invencion esta presente en una cantidad eficaz. Tal como se usa en el presente documento, el termino “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un regimen de dosificacion apropiado, es suficiente para tratar el trastorno objetivo.

La interrelacion de dosificaciones para animales y seres humanos (basandose en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et a/., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. El area superficial corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del sujeto. Vease, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537.

En una realizacion, una cantidad eficaz de un compuesto de esta invencion puede oscilar entre 1 mg/kg y 50 mg/kg, administrados una vez al dia, tal como entre 2,5 mg y 50 mg/kg, administrados una vez al dia, tal como entre 2,5 mg y 25 mg/kg, administrados una vez al dia, tal como entre 5 mg y 25 mg/kg, administrados una vez al dia.

En una realizacion, una cantidad eficaz de un compuesto de esta invencion puede oscilar entre 1 mg/kg y 50 mg/kg, administrados dos veces al dia, tal como entre 2,5 mg y 50 mg/kg, administrados dos veces al dia, tal como entre 2,5 mg y 25 mg/kg, administrados dos veces al dia, tal como entre 5 mg y 25 mg/kg, administrados dos veces al dia.

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En una realizacion, una cantidad eficaz de un compuesto de esta invencion puede oscilar entre 50 mg y 5000 mg, tal como entre 100 mg y 2500 mg, tal como entre 100 mg y 2250 mg, tal como entre 150 mg y 2250 mg, tal como entre 180 mg y 2250 mg, que pueden administrarse una vez al dia.

Las dosis eficaces tambien variaran, tal como reconocen los expertos en la tecnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la via de administracion, el genero, la edad y el estado de salud general del sujeto, la utilizacion de excipientes, la posibilidad de utilizacion conjunta con otros tratamientos terapeuticos, tal como el uso de otros agentes y el juicio del medico que realice el tratamiento.

Para composiciones farmaceuticas que comprenden un segundo agente terapeutico, una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico es de entre aproximadamente el 20% y el 100% de la dosificacion utilizada normalmente en un regimen de monoterapia usando solo ese agente. Preferiblemente, una cantidad eficaz es de entre aproximadamente el 70% y el 100% de la dosis monoterapeutica normal. Las dosificaciones monoterapeuticas normales de estos segundos agentes terapeuticos se conocen ampliamente en la tecnica. Vease, por ejemplo, Wells et al,, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edicion, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000).

Se espera que algunos de los segundos agentes terapeuticos a los que se ha hecho referencia anteriormente actuen de manera sinergica con los compuestos de esta invencion. Cuando suceda esto, esto permitira que se reduzca la dosificacion eficaz del segundo agente terapeutico y/o del compuesto de esta invencion con respecto a la requerida en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios toxicos de o bien el segundo agente terapeutico de un compuesto de esta invencion, mejoras sinergicas en la eficacia, una facilidad mejorada de administracion o uso y/o un gasto global reducido de preparacion o formulacion del compuesto.

Uso en metodos de tratamiento

Tambien se da a conocer en el presente documento un metodo in vitro de reduccion de la toxicidad oxidativa en mitocondrias, que comprende poner en contacto mitocondrias con uno o mas compuestos de formula I tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas.

Segun otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula I tal como se define en las reivindicaciones adjuntas para su uso en un metodo de tratamiento de enfermedades tales como las descritas en las patentes de los eE. UU. n.os 6.133.322, 4.436.753 y 5.059.627, incluyendo ataxia de Friedreich; cardiomiopatia hipertrofica; sobrecarga de hierro en enfermedad de Hallervorden-Spatz; anemia sideroblastica; enfermedad isquemica incluyendo, pero sin limitarse a, infarto cerebral, hemorragia cerebral, infarto hemorragico cerebral, embolia cerebral, insuficiencia cardiaca, nefroesclerosis, proteinuria debida a lesion vascular e hipertension renovascular; trastornos degenerativos del sistema nervioso incluyendo, pero sin limitarse a, demencia senil y enfermedad de Alzheimer; distrofia muscular de Duchenne; y esclerosis multiple, incluyendo esclerosis multiple progresiva primaria. En una realizacion, la enfermedad es distrofia muscular de Duchenne; o esclerosis multiple, incluyendo esclerosis multiple progresiva primaria.

Segun una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula I tal como se define en las reivindicaciones adjuntas para su uso en un metodo de tratamiento de demencia de tipo Alzheimer, distrofia muscular de Duchenne, sindrome MELAS (encefalopatia mitocondrial, acidosis lactica con episodios similares a accidente cerebrovascular), neuropatia optica hereditaria de Leber y ataxia de Friedreich.

La identificacion de un sujeto que necesita tal tratamiento puede estar dentro del juicio de un sujeto o un profesional sanitario y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinion) u objetiva (por ejemplo, medible mediante un metodo de prueba o de diagnostico). En una realizacion, el sujeto es un paciente.

En otra realizacion, el compuesto de formula I tal como se define en las reivindicaciones adjuntas puede usarse en cualquiera de los metodos de tratamiento anteriores que comprenda la etapa adicional de administrar conjuntamente al sujeto que lo necesite uno o mas segundos agentes terapeuticos. La eleccion del segundo agente terapeutico puede hacerse a partir de cualquier segundo agente terapeutico, del que se conozca que es util para la administracion conjunta con idebenona. La eleccion del segundo agente terapeutico tambien depende de la enfermedad o el estado particular que deba tratarse. Ejemplos de segundos agentes terapeuticos que pueden emplearse en tales metodos son aquellos expuestos anteriormente para su uso en composiciones de combinacion que comprenden un compuesto de esta invencion y un segundo agente terapeutico. Tales agentes incluyen, pero no se limitan, a donepezilo, zanapezilo, tacrina, ipiacrina, rivastigmina, T-588, TAK-147 y xaliprodeno (descritos en la patente de los EE. UU. n.° 5.962.535 y la patente de los EE. UU. n o 7.342.043).

El termino “administrado conjuntamente” tal como se usa en el presente documento significa que el segundo agente terapeutico puede administrarse conjuntamente con un compuesto de esta invencion como parte de una unica forma de dosificacion (tal como una composicion de esta invencion que comprende un compuesto de la invencion y un

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segundo agente terapeutico tal como se describio anteriormente) o como formas de dosificacion multiples, independientes. Alternativamente, el agente adicional puede administrarse antes de, de manera consecutiva con, o tras la administracion de un compuesto de esta invencion. En tal tratamiento de terapia de combinacion, tanto los compuestos de esta invencion como el/los segundo(s) agente(s) terapeutico(s) se administra(n) mediante metodos convencionales. La administracion de una composicion de esta invencion, que comprende tanto un compuesto de la invencion como un segundo agente terapeutico, a un sujeto no excluye la administracion independiente de este mismo agente terapeutico, cualquier otro segundo agente terapeutico o cualquier compuesto de esta invencion a dicho sujeto en otro momento durante un ciclo de tratamiento.

Cantidades eficaces de estos segundos agentes terapeuticos se conocen ampliamente por parte de los expertos en la tecnica y puede encontrarse una guia para la dosificacion en patentes y solicitudes de patente publicadas a las que se hace referencia en el presente documento, asi como en Wells et a/., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edicion, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos medicos. Sin embargo, se encuentra claramente dentro del ambito del experto en la tecnica determinar el intervalo de cantidad eficaz optimo del segundo agente terapeutico

En una realizacion de la invencion, cuando se administra un segundo agente terapeutico a un sujeto, la cantidad eficaz del compuesto de esta invencion es menos de la que seria su cantidad eficaz si no se administrase el segundo agente terapeutico. En otra realizacion, la cantidad eficaz del segundo agente terapeutico es menos de la que seria su cantidad eficaz si no se administrase el compuesto de esta invencion. De esta manera, pueden minimizarse los efectos secundarios no deseados asociados con altas dosis de cualquier agente. Otras ventajas potenciales (incluyendo, sin limitacion, regimenes de dosificacion mejorados y/o coste de farmacos reducido) resultaran evidentes para los expertos en la tecnica.

Tambien se da a conocer en el presente documento el uso de un compuesto de formula I o de formula II solo o junto con uno o mas de los segundos agentes terapeuticos descritos anteriormente en la fabricacion de un medicamento, ya sea como composicion unica o como formas de dosificacion independientes, para el tratamiento o la prevencion en un sujeto de una enfermedad, trastorno o sintoma expuesto anteriormente. Otro aspecto de la invencion es un compuesto de formula I tal como se define en las reivindicaciones adjuntas para su uso en el tratamiento o la prevencion en un sujeto de una enfermedad, trastorno o sintoma de la misma descrito en el presente documento.

Ejemplo 1. Evaluacion de la estabilidad metabolica

Ensayo microsomico: Se obtienen microsomas de higado humano (20 mg/ml) de Xenotech, LLC (Lenexa, KS). Se adquieren p-nicotinamida adenina dinucleotido fosfato, forma abreviada (NADPH), cloruro de magnesio (MgCl2) y dimetilsulfoxido (DMSO) de Sigma-Aldrich.

Determinacion de la estabilidad metabolica: Se preparan disoluciones madre 7,5 mM de compuestos de prueba en DMSO. Las disoluciones madre 7,5 mM se diluyen hasta 12,5-50 pM en acetonitrilo (ACN). Los microsomas de higado humano 20 mg/ml se diluyen hasta 0,625 mg/ml en tampon fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4, que contiene MgCl2 3 mM. Los microsomas diluidos se anaden a pocillos de una placa de polipropileno de pocillos profundos de 96 pocillos por triplicado. Se anade una alicuota de 10 pl del compuesto de prueba 12,5-50 pM a los microsomas y se calienta previamente la mezcla durante 10 minutos. Se inician reacciones mediante la adicion de disolucion de NADPH calentada previamente. El volumen reaccion final es de 0,5 ml y contiene microsomas de higado humano 0,5 mg/ml, compuesto de prueba 0,25-1,0 pM y NADPH 2 mM en tampon fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4, y MgCl2 3 mM. Las mezclas de reaccion se incuban a 37°C, y se retiran alicuotas de 50 pl a los 0, 5, 10, 20 y 30 minutos y se anaden a placas de 96 pocillos de pocillos poco profundos que contienen 50 pl de ACN helado con patron interno para detener las reacciones. Las placas se almacenan a 4°C durante 20 minutos, tras lo cual se anaden 100 pl de agua a los pocillos de la placa antes de la centrifugacion para sedimentar las proteinas precipitadas. Los sobrenadantes se transfieren a otra placa de 96 pocillos y se analizan para determinar las cantidades de compuesto original que queda mediante CL-EM/EM usando un espectrometro de masas Applied Bio-Systems API 4000. Se sigue el mismo procedimiento para el analogo no deuterado del compuesto de formula I o de formula II y el control positivo, 7-etoxicoumarina (1 pM). Las pruebas se realizan por triplicado.

Analisis de los datos: Se calcula el t1/2s in vitro para los compuestos de prueba a partir de las pendientes de la relacion de la regresion lineal del % de compuesto original que queda (ln) frente al tiempo de incubacion.

t1/2 in vitro = 0,693/k

k = -[pendiente de la regresion lineal del % de compuesto original que queda (ln) frente al tiempo de incubacion]

El analisis de los datos se realizo usando el software Microsoft Excel.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de formula I:

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:

cada uno de R1, R2 y R3 se selecciona independientemente de CH3 y CD3;

cada Y1 es igua cada Y2 es igua cada Y3 es igua cada Y4 es igua cada Y5 es igua cada Y6 es igua cada Y7 es igua cada Y8 es igua cada Y9 es igua

y es hidrogeno o deuterio; y es hidrogeno o deuterio; y es hidrogeno o deuterio; y es hidrogeno o deuterio; y es hidrogeno o deuterio; y es hidrogeno o deuterio; y es hidrogeno o deuterio; y es deuterio; y es deuterio; y

cada Y10 es igual y es deuterio,

en el que cada posicion designada especificamente como “D” o “deuterio” tiene al menos un 45% de incorporacion de deuterio.
2. - El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es CH3.
3. - El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es CD3.
4. - El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es CH3.
5. - El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es CD3.
6. - El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es CH3.
7. - El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es CD3.
8. - El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos (Comp.) expuestos en la tabla a continuacion, en los que cada Y1 es hidrogeno; cada Y2 es hidrogeno; cada Y3 es hidrogeno; cada Y4 es hidrogeno; cada Y5 es hidrogeno; cada Y6 es hidrogeno; cada Y7es hidrogeno; y R3 es CH3:

Tabla: Realizaciones a modo de ejemplo de formula I

5

10

15

20

25

30

35

Comp. n.°

R1 R2 cada Y10 cada Y9 cada Y8

107

CH3 CH3 D D D

115

CH3 CD3 D D D

123

CD3 CH3 D D D

131

CD3 CD3 D D D

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cualquier atomo no designado como deuterio esta presente en su abundancia isotopica natural.
9.- El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos (Comp.) expuestos en la tabla a continuacion, en los que cada Y1 es hidrogeno; cada Y2 es hidrogeno; cada Y3 es hidrogeno; cada Y4 es hidrogeno; cada Y5 es hidrogeno; cada Y6 es hidrogeno; cada Y7es hidrogeno; y R3 es CD3:

Comp. n^

R1 R2 cada Y10 cada Y9 cada Y8

207

CH3 CH3 D D D

215

CH3 CD3 D D D

223

O 0 CO CH3 D D D

231

CD3 CD3 D D D

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cualquier atomo no designado como deuterio esta presente en su abundancia isotopica natural.
10.- El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos (Comp.) expuestos en la tabla a continuacion, en el que cada Y1 es deuterio; cada Y2 es deuterio; cada Y3 es deuterio; cada Y4 es deuterio; cada Y5 es deuterio; cada Y6 es deuterio; cada Y7 es deuterio; cada Y8 es

deuterio; cada Y9 es deuterio; y cada Y10 es deuterio:

Comp. no

R1 R2 R3

300

CH3 CH3 CH3

301

CH3 CH3 CD3

302

CH3 CD3 CH3

303

CH3 CD3 CD3

304

CD3 CH3 CH3

305

CD3 CH3 CD3

306

CD3 CD3 CH3

307

O 0 CO 0 0 CO O O CO

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que cualquier atomo no designado como deuterio esta presente en su abundancia isotopica natural.
11. - El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cualquier atomo no designado como deuterio esta presente en su abundancia isotopica natural.
12. - El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada posicion designada especificamente como “D” o “deuterio” tiene al menos un 90% de incorporacion de deuterio.
13. - El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada posicion designada especificamente como “D” o “deuterio” tiene al menos un 95% de incorporacion de deuterio.
14. - Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un portador farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, un segundo agente terapeutico.
15.- Un compuesto segun la reivindicacion 1 o una composicion segun la reivindicacion 14 para su uso en un metodo de tratamiento de un estado que es distrofia muscular de Duchenne, neuropatia optica hereditaria de Leber o esclerosis multiple, dicho metodo

5 comprendiendo administrar dicho compuesto o composicion a un sujeto que necesita tal tratamiento y

comprendiendo ademas opcionalmente la etapa de administrar conjuntamente al sujeto uno o mas segundos agentes terapeuticos.

10 16.- Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 15, en el que el estado es esclerosis multiple progresiva

primaria.