ES2230571T3 - `composicion farmaceutica destinada para la administracion topica que comprende el 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil) propan-1,3-diol para el tratamiento de las enfermedades causadas por una alteracion inmunitaria. - Google Patents
`composicion farmaceutica destinada para la administracion topica que comprende el 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil) propan-1,3-diol para el tratamiento de las enfermedades causadas por una alteracion inmunitaria.Info
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Abstract
Uso de 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano1, 3-diol o una sal de adición de él con un ácido farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad o desorden seleccionado entre rechazo al transplante de órganos, rechazo al transplante de tejidos o enfermedades del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas de la piel, enfermedades hiperproliferativas de la piel, conjuntivitis, enfermedades respiratorias, alergias, lesión hepática debida a isquemia, inflamación de la mucosa o de los vasos sanguíneos, enfermedades renales, o enfermedades que son causadas por organismos patógenos en un sujeto por una vía de administración tópica, ocular, nasal, pulmonar, bronquial o rectal.
Description
Composición farmacéutica destinada para la
administración tópica que comprende el
2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propan-1,3-diol
para el tratamiento de las enfermedades causadas por una alteración
inmunitaria.
Esta invención se refiere a una preparación
externa para administración tópica, más detalladamente a una
preparación externa para administración tópica que contiene como
ingrediente activo
2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol
o sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
El documento WO 94/08.943 describe compuestos de
2-aminopropano-1,3-diol
que son útiles como agentes inmunosupresores. Entre esos compuestos,
el hidrocloruro de
2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol
(más adelante en la presente memoria denominado algunas veces como
Compuesto (I)) está en investigación y desarrollo para el
transplante de órganos y el tratamiento de enfermedades
autoinmunes. Con el fin de inhibir la reacción de rechazo a órganos
o médula ósea y tratar las enfermedades autoinmunes y las
enfermedades alérgicas, además de la administración oral
normalmente los fármacos se aplican tópicamente en las partes
afectadas. Por tanto, ha sido conveniente desarrollar preparaciones
farmacéuticas del Compuesto (I) que se puedan administrar a través
de la piel, ojo, pulmón, bronquio, nariz o recto.
El documento WO94/08.943 describe un compuesto de
2-amino-1,3-propanodiol
y sus sales farmacéuticamente aceptables así como un inmunosupresor
que contiene al mismo como ingrediente activo.
El documento EP 0.550.006 A se refiere al uso de
N-acil derivados de aminoalcoholes para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías
caracterizadas por la degranulación de los mastocitos.
El documento EP 0.550.008 trata del uso de
N-acil derivados con ácidos carboxílicos para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías
relacionadas con los mastocitos.
El documento EP 0.501.579 A1 describe
piranilfenil lactonas que tienen actividad como inhibidoras de la
biosíntesis de leucotrienos, métodos para su preparación y a
métodos y formulaciones farmacéuticas que las usan.
El documento JP 2.167.287 se refiere a derivados
sustituidos del 4-azatriciclo (22.3.1.04.9)
octanos-18-en, su preparación y las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
Las emulsiones que contienen ciclosporina se
describen en el documento WO 95/22.343.
El documento WO 93/00.106 describe preparaciones
tópicas que contienen ciclosporina como un ingrediente activo que
son efectivas contra la dermatitis atópica, psoriasis y dermatitis
alérgica de contacto.
El documento JP 7.188.046 A se refiere a una
composición que contiene ciclosporina que es adecuada para
aplicación tópica.
Desde el punto de vista descrito anteriormente,
los inventores presentes han hecho investigaciones intensivas para
el desarrollo de una preparación farmacéutica del Compuesto (I) que
se pueda administrar a través de la piel, ojo, pulmón, bronquio,
nariz o recto, y han tenido éxito en formular una preparación
farmacéutica tal y completar la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a una
preparación externa para administración tópica que contiene como
ingrediente activo
2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol
o sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables (más
adelante en la presente memoria denominado algunas veces como el
compuesto de la presente invención).
El compuesto de la presente invención se puede
preparar según los métodos descritos en el documento WO
94/08.943.
Las sales de adición con ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen una sal con un ácido inorgánico tal como
hidrocloruro, hidrobromuro o sulfato, o una sal con un ácido
orgánico tal como acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato,
malato, metanosulfonato o bencenosulfonato, preferiblemente
hidrocloruro. La presente invención abarca el hidrato o solvato del
compuesto de la presente invención.
La preparación externa para la administración
tópica que es aplicable al compuesto de la presente invención
incluye una pomada, una pasta, un linimento, una loción, un
emplasto, una cataplasma, unas gotas para los ojos, una pomada para
los ojos, un supositorio, un fomento, un inhalador, un pulverizador,
un aerosol, una tintura, unas gotas nasales, una crema, una
esparadrapo, un parche y similares.
La preparación externa para la administración
tópica de la presente invención contiene el compuesto de la presente
invención en forma de una mezcla con un vehículo o excipiente
orgánico o inorgánico, y, por ejemplo, se puede usar en forma de
una preparación farmacéutica sólida, semisólida o en disolución.
El compuesto de la presente invención se puede
mezclar con, por ejemplo, un vehículo no tóxico y farmacéuticamente
aceptable que normalmente se emplea para obtener una preparación
externa para la administración tópica.
Un vehículo que se puede usar incluye agua,
glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón,
trisilicato magnésico, talco, almidón de maíz, queratina, sílice
coloidal, almidón de patata, urea y otros vehículos que son
adecuados para preparar una composición sólida, semisólida o en
disolución. Adicionalmente, se puede añadir un agente adyuvante, un
agente estabilizante, un agente espesante, un material colorante o
un agente aromatizante.
El compuesto de la presente invención como un
ingrediente activo de la preparación externa para la administración
tópica de la presente invención puede estar incluido en una
cantidad suficiente para exhibir la actividad deseada dependiendo
del síntoma o la severidad de las enfermedades. En el caso del
tratamiento del síntoma y de las enfermedades inducidas por desorden
inmune como se mencionó anteriormente, el compuesto de la presente
invención se puede administrar por medio de una administración
tópica, un aerosol o una administración rectal en forma de una
composición de dosis única que contiene al vehículo
farmacéuticamente aceptable y no tóxico, agente adyuvante y
excipiente. En el tratamiento de la enfermedad obstructiva
reversible de las vías aéreas, el compuesto de la presente invención
se administra al pulmón preferiblemente por medio de un aerosol en
forma particularmente de un polvo o una disolución.
La cantidad de compuesto de la presente invención
que se puede mezclar con un vehículo puede variar dependiendo del
huésped a tratar y de una forma específica de dosificación. La
dosis específica del paciente específico se determinará dependiendo
de diversos factores, tales como edad, peso corporal, el estado
general de salud, sexo, comida, tiempo para la administración, vía
de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos
y la gravedad de las enfermedades específicas en tratamiento.
La preparación externa para administración tópica
que contiene al compuesto de la presente invención se explicará más
detalladamente como sigue:
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa en forma de una pomada, está incluido en una cantidad de 0,01 a
10% p/p en la pomada.
La base de la pomada que se puede usar incluye
base oleaginosa (una cera natural tal como cera de abeja blanca o
cera de carnauba, una cera de petróleo tal como parafina sólida o
cera microcristalina, una cera de hidrocarburos tal como parafina
líquida, parafina blanda blanca o parafina amarilla, plastibase,
zelen 50W, silicona, un aceite vegetal, sebo de cerdo, sebo de
vaca, una pomada simple o emplasto de oleato de plomo), una base de
pomada de tipo emulsión (una base tipo aceite/agua tal como una
pomada hidrófila o una crema desvanecedora o una base tipo
agua/aceite tal como una parafina hidrófila, una lanolina
purificada, aquahole, eucelina, neocelina, una pomada absorbente,
una lanolina hidratada, crema fría, una plastibase hidrófila), una
base soluble en agua (una pomada o solbase de macrogol) o una base
de pomada del tipo suspensión (una base lyogel, es decir, una base
de hidrogel tal como una pomada no grasa, un gel o loción); o una
base FAPG (una suspensión de micropartículas de un alcohol alifático
tal como alcohol estearílico o alcohol cetílico en propilén
glicol), y estas bases de pomada se pueden usar solas o en una
combinación de no menos de dos bases.
Adicionalmente, cuando se ha de usar como una
pomada, el compuesto de la presente invención se disuelve en un
agente solubilizante y acelerador de la absorción y se añade a la
base de pomada mencionada anteriormente.
El agente solubilizante y acelerador de la
absorción que se ha de usar significa el agente en el que el
compuesto de la presente invención es soluble a una concentración
de al menos no menor de 0,01% p/p y que puede acelerar la absorción
del compuesto de la presente invención por la piel cuando se formula
como una pomada, e incluye un alcanodiol inferior (por ejemplo,
etilén glicol, propilén glicol o butilén glicol), un carbonato de
alquileno (por ejemplo, carbonato de propileno o carbonato de
etileno), un éster de ácido alcanodicarboxílico (por ejemplo,
adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de diisopropilo,
pimerato de dietilo, sebacato de dietilo o sebacato de dipropilo),
un éster glicérico de ácido alcanoico superior (por ejemplo,
monoláurico, diláurico y triláurico), un éster glicérico de ácido
alquenoico superior (por ejemplo, monooleico, dioleico o
trioleico), un éster alquílico de ácido alcanoico superior (por
ejemplo, miristato de isopropilo o miristato de etilo), un alcohol
insaturado superior (por ejemplo, geraniol o alcohol oleico) o un
azacicloalcano (por ejemplo
1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Estos agentes solubilizantes y aceleradores de la absorción se
pueden usar solos o en una mezcla de no menos de dos agentes, y se
pueden añadir en una cantidad suficiente para disolver el compuesto
de la presente invención. La cantidad generalmente se extiende
desde 2 partes en peso a 200 partes en peso por una parte en peso
del compuesto de la presente invención. La cantidad superior se
limita para no deteriorar las propiedades
físico-químicas de la pomada.
La pomada que contiene el compuesto de la
presente invención puede contener, además de la base de pomada
mencionada anteriormente, otros aditivos tales como un agente
emulsionante (por ejemplo, aceite de ricino tratado con
polioxietileno, monoestearato de glicerol, sesquioleato de sorbitán
o lauromacrogol); un agente de suspensión (por ejemplo,
polioxietilén glicol, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa
sódica); un agente antioxidante (por ejemplo, un fenol o una
quinona); un agente conservante (por ejemplo, éster del ácido
paraoxibenzoico); un agente humectante (por ejemplo, glicerina,
D-sorbitol o propilén glicol); un agente
aromatizante, un material colorante; un antiséptico; un ácido
alquenoico superior (por ejemplo, ácido oleico), y además otros
fármacos que son útiles para el tratamiento de una enfermedad de la
piel.
La pomada de la presente invención se puede
preparar mezclando una disolución que contiene al compuesto de la
presente invención con una base de pomada de acuerdo con un método
convencional. En el procedimiento de formulación, se pueden añadir
simultáneamente a la base de pomada no menos de uno de los agentes
adyuvantes o aditivos mencionados anteriormente. Adicionalmente, la
pomada se puede fabricar disolviendo el compuesto de la presente
invención en el agente solubilizante y acelerador de la absorción,
mezclando la disolución obtenida con la base de pomada, agitando la
mezcla obtenida con calentamiento, y después enfriando la mezcla
resultante.
La pomada que contiene al compuesto de la
presente invención se puede usar aplicándola a la parte afectada de
la piel de una a varias veces al día (por ejemplo, de una a cuatro
veces).
La pasta o linimento que contiene al compuesto de
la presente invención se puede preparar usando la misma base y de
acuerdo con el mismo método que el de la pomada mencionado
anteriormente.
La loción que contiene al compuesto de la
presente invención significa una suspensión minuciosa y homogénea o
disolución parcial del compuesto del ingrediente activo en un medio
líquido, y se le puede añadir un agente emulsionante.
En caso de que el compuesto de la presente
invención se use como una loción, el contenido se debe ajustar a
0,01 a 10% p/p en la loción.
El medio líquido que se ha de usar en la loción
que contiene al compuesto de la presente invención incluye agua, un
alcohol inferior, un glicol, glicerina o una mezcla de ellos. Entre
ellos, se pueden usar todos los alcoholes inferiores que no
descomponen al ingrediente activo y no son irritantes a la piel, y
se incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico, propanol o
butanol. El glicol incluye etilén glicol, propilén glicol, butilén
glicol, o sus mono-éteres inferiores. Entre estos medios líquidos,
los más preferidos son agua, el alcohol inferior o una mezcla de
ellos porque estos medios mejoran la absorción del ingrediente
activo en la piel. La cantidad de estos medios líquidos se extiende
preferiblemente de 5 partes en peso a 1.000 partes en peso por una
parte en peso del compuesto de la presente invención.
Adicionalmente, a la loción que contiene el
compuesto de la presente invención se le puede añadir un agente
solubilizante y acelerador de la absorción en el que el compuesto
de la presente invención sea soluble a una concentración al menos
no menor de 0,01% p/p y que puede acelerar la absorción del
compuesto de la presente invención por la piel cuando se formula
como una loción, e incluye un éster de ácido alcanodicarboxílico
(por ejemplo, adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de
diisopropilo, pimerato de dietilo, sebacato de dietilo o sebacato
de dipropilo) o un éster alquílico de ácido alcanoico superior (por
ejemplo, miristato de isopropilo o miristato de etilo). Estos
agentes solubilizantes y aceleradores de la absorción se pueden
usar solos o en una mezcla de no menos de dos agentes. La cantidad
generalmente se extiende de 5 partes en peso a 5.000 partes en peso
por una parte en peso del compuesto de la presente invención. El
contenido de agente solubilizante y acelerador de la absorción se
extiende deseablemente de 1 a 30% p/p.
El agente emulsionante para la loción que
contiene al compuesto de la presente invención se emplea con el
propósito de suspender un medicamento insoluble minuciosa y
homogéneamente en una disolución acuosa, y debería ser no tóxico a
los seres humanos, e incluye un agente emulsionante natural y agente
emulsionante sintético farmacéuticamente aceptables.
Se pueden usar diversos agentes emulsionantes
derivados de animales y vegetales como el agente emulsionante
natural, e incluye lecitina de huevo, lecitina de soja o un
producto hidrogenado de ellos, fosfatidil colina, esfingomielina,
goma arábiga o gelatina. Se pueden usar agentes tensioactivos
catiónicos, aniónicos o no-iónicos como el agente
emulsionante sintético, y preferiblemente incluye un agente
tensioactivo de aceite de ricino, especialmente un HCO (aceite de
ricino tratado con polioxietileno) tal como HCO-60,
HCO-50 o HCO-40. Adicionalmente, se
puede usar un éster de ácido alifático con polioxietilensorbitán tal
como polisorbato 80, un éster de ácido alifático con glicerina tal
como monocaprilato de glicerina, un éster de ácido alifático con
polioxietileno tal como monoestearato de polioxietileno 40, un mono
(o di) glicérido de ácido alifático de cadena media (por ejemplo,
mono (o di) glicéridos de ácido alifático
C_{6}-C_{12} tal como diglicérido de ácido
caprílico, monoglicérido de ácido caprílico o diglicérido de ácido
caproico) o un glicérido polioxietilado tal como el glicérido del
ácido oleico polioxietilado.
Los agentes emulsionantes mencionados
anteriormente se pueden usar como el agente emulsionante principal,
y, si es necesario, en combinación con un agente emulsionante
auxiliar. El agente emulsionante auxiliar es convencional y no
tóxico a los seres humanos, e incluye colesterol, agar, hidróxido
magnésico, metilcelulosa o pectina.
Estos agentes emulsionantes principales y agentes
emulsionantes auxiliares de pueden usar cada uno solo o en
combinación de dos o más de ellos respectivamente.
El agente emulsionante está contenido en la
loción de la presente invención en una cantidad que es capaz de
emulsionar al compuesto de la presente invención y a otros aditivos
que pueda contener, y preferiblemente se extiende de 0,1 partes en
peso a 10 partes en peso por una parte en peso del compuesto de la
presente invención.
Con el fin de aumentar la viscosidad, se puede
añadir a la loción de la presente invención un agente de aumento de
la viscosidad. El agente de aumento de la viscosidad es cualquier
agente convencional que normalmente se añade para dar viscosidad al
líquido y es no tóxico a los seres humanos, e incluye
carboxipolimetileno. El agente de aumento de la viscosidad se usa
cuando se desea la loción con una viscosidad alta. El contenido de
agente de aumento de la viscosidad puede variar dependiendo de la
viscosidad deseada de la loción y preferiblemente se extiende de
0,01 a 5% p/p.
La loción de la presente invención puede además
contener un agente estabilizante que se usa para la estabilización
del compuesto del ingrediente activo en una disolución acuosa, y si
es necesario, puede contener adicionalmente otros aditivos que
normalmente se usan para la loción, tales como un agente
aromatizante, un material colorante, un antiséptico o un ácido
alquenoico superior tal como ácido oleico, u otros fármacos que son
útiles para el tratamiento de las enfermedades de la piel.
La loción que contiene al compuesto de la
presente invención se puede preparar por un método convencional en
este campo.
La loción que contiene al compuesto de la
presente invención se puede usar aplicándolo a la parte afectada de
la piel de una a varias veces al día (por ejemplo, de una a cuatro
veces). Cuando la loción tiene una viscosidad baja, se puede
aplicar llenando un recipiente de pulverización con la composición
de la loción y pulverizándola directamente a la piel.
En el caso de que el compuesto de la presente
invención se use en la forma de unas gotas para los ojos o de unas
gotas nasales, el disolvente empleado incluye un agua destilada
estéril o, en particular, un agua destilada para inyección. La
concentración del compuesto activo normalmente se extiende de 0,01 a
2,0% p/p, y puede aumentarse o disminuirse dependiendo de la
intención de uso.
Las gotas para los ojos o las gotas nasales que
contienen el compuesto de la presente invención pueden contener
adicionalmente diversos aditivos tales como un tampón, un agente
isotónico, un agente solubilizante, un agente conservante, un
agente de aumento de la viscosidad, un agente quelante, un agente de
ajuste de pH o un agente aromatizante.
El tampón incluye, por ejemplo, un tampón de
fosfato (por ejemplo, dihidrógeno fosfato
sódico-hidrógeno fosfato disódico o dihidrógeno
fosfato potásico-hidrógeno fosfato dipotásico), un
tampón de borato (por ejemplo, ácido bórico-borax),
un tampón de citrato (por ejemplo, citrato
sódico-hidróxido sódico), un tampón de tartrato
(por ejemplo, ácido tartárico-tartrato sódico), un
tampón de acetato (por ejemplo, ácido
acético-acetato sódico), un tampón de carbonato
(por ejemplo, carbonato sódico-citrato o carbonato
sódico-ácido bórico) o un aminoácido (por ejemplo, glutamato sódico
o ácido E-aminocaprónico).
El agente isotónico incluye un sacárido tal como
sorbitol, glucosa o manitol, un alcohol polihídrico tal como
glicerina o propilén glicol, una sal tal como cloruro sódico o
borax, o ácido bórico y similares.
El agente solubilizante incluye un agente
tensioactivo no iónico tal como monooleato de polioxietilén sorbitán
(polisorbato 80), monoestearato de polioxietileno, polietilén
glicol o aceite de ricino tratado con polioxietileno y
similares.
El agente conservante incluye, por ejemplo, una
sal de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, cloruro
de bencetonio o cloruro de cetil piridina, un éster del ácido
parahidroxibenzoico tal como parahidroxibenzoato de metilo,
parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo o
parahidroxibenzoato de butilo, alcohol bencílico, alcohol
fenetílico, ácido sórbico o una sal de él, timerosal, clorobutanol,
dehidroacetato sódico, metilparabén o propilparabén.
El agente de aumento de la viscosidad incluye,
por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o
carboximetilcelulosa o una sal de ellos.
El agente quelante incluye AEDT disódico o ácido
cítrico y similares.
El agente de ajuste de pH incluye ácido
clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido
tartárico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o
bicarbonato sódico y similares.
Los agentes aromatizantes incluyen
l-mentol, borneol, un aceite de alcanfor (por
ejemplo, dl-alcanfor) o de eucalipto y
similares.
Las gotas para los ojos que contienen el
compuesto de la presente invención se pueden ajustar normalmente a
pH aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,5, y las gotas nasales a
pH aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,5.
Las gotas para los ojos pueden contener el
compuesto de la presente invención en una cantidad suficiente que
sea capaz de evitar eficazmente la inflamación del ojo, que puede
variar dependiendo del síntoma o del tipo de inflamación, y
normalmente se extiende de aproximadamente 5,0 a aproximadamente
1.000 \mug por una administración. Se puede administrar de una a
varias veces por día (por ejemplo, de una a cuatro veces).
El aerosol que contiene al compuesto de la
presente invención significa una preparación farmacéutica que se
puede aplicar en el momento del tratamiento pulverizando una
disolución o una suspensión del compuesto activo usando una presión
de un gas licuado o gas comprimido cargado en el mismo recipiente o
en otro recipiente. El aerosol se puede preparar disolviendo el
compuesto de la presente invención en agua destilada, y, si es
necesario, disolviendo o suspendiendo la disolución en el mismo
agente solubilizante y acelerador de la absorción descrito
anteriormente, y, si es necesario, añadiendo el aditivo de ajuste
de pH o antiséptico descrito anteriormente, y después sellándolo
estrechamente con una válvula y comprimiendo el agente propelente.
El agente propelente que se ha de usar incluye dimetil éter, gas
natural líquido, dióxido de carbono, nitrógeno gaseoso, un gas flon
sustituido y otros agentes propelentes convencionales.
Adicionalmente, el aerosol puede contener un
agente refrigerante tal como l-mentol, un alcanfor,
salicilato de metilo y similares.
El inhalador o pulverizador que contiene al
compuesto de la presente invención se puede preparar de acuerdo con
los mismos métodos que los mencionados en el aerosol. Un inhalador
o un nebulizador se puede usar para inhalar y un pulverizador se
puede usar para pulverizar.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como un supositorio, el supositorio se puede preparar de un modo
convencional usando una base convencional para el supositorio. El
compuesto de la presente invención está incluido en el supositorio
en una cantidad suficiente para exhibir el efecto farmacéutico, que
puede variar dependiendo de la edad o síntoma del paciente, y
preferiblemente se extiende de 0,1 a 60 mg.
La base para el supositorio de la presente
invención es la base convencional, e incluye un aceite y grasa de
animal y vegetal tal como aceite de oliva, aceite de maíz, aceite
de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de germen de trigo,
aceite de cacao, sebo de vaca, sebo de cerdo, sebo de oveja, sebo de
tortuga, escualeno o un aceite tratado, un aceite y grasa mineral
tal como vaselina, parafina blanda blanca, parafina sólida,
parafina líquida, lanolina deshidratada o aceite de silicona, una
cera tal como aceite de yoyoba, cera de carnauba, cera amarilla de
abeja o lanolina, o un éster parcialmente sintético o totalmente
sintético de ácido alifático con glicerina tal como el mono, di o
triglicérido de un ácido alifático medio o superior tal como un
ácido alifático saturado de cadena lineal (por ejemplo, ácido
láurico, ácido mirístico, ácido palmítico o ácido esteárico), o un
ácido alifático insaturado de cadena lineal (por ejemplo, ácido
oleico, ácido linoleico o ácido linolénico). Los productos
comercialmente disponibles son puestos como ejemplo: Witepsol
[fabricado por Dynamitnobel Co.; una mezcla de mono, di y
triglicéridos de ácido alifático saturado
C_{12}-C_{18}, más detalladamente se incluyen,
la serie Witepsol H (por ejemplo, Witepsol H5, H12, H19, H32, H35,
H37, H39, H42, H175 o H185), la serie Witepsol W (por ejemplo,
Witepsol W25, W31, W35 o W45), la serie Witepsol E (por ejemplo,
Witepsol E75, E76, E79 o E85) o la serie Witepsol S (por ejemplo,
Witepsol S52, S55 o S58)]; Pharmasol (fabricado por Nippon Oils and
Fats Co.); Isocacao (fabricado por Kao Co.); SB (fabricado por
Kanegafuchi Chemical Co. and Taiyo Yusi Co.; una mezcla de mono, di
y triglicéridos de ácido alifático saturado
C_{12}-C_{18}, más detalladamente se incluyen
SB-H, SB-E o
SB-AM); Nopata (fabricado por Henkel AG.); Sapoyer
(fabricado por Gattfords Co.; una mezcla de mono, di y
triglicéridos de ácido alifático saturado
C_{10}-C_{18}, más detalladamente se incluyen
Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM o
Sapoyer DM); Masaesthalinum (fabricado por Dynamitnobel Co.; una
mezcla de mono, di y triglicérido de ácido alifático saturado
C_{10}-C_{18}, más detalladamente se incluyen
Masaesthalinum A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E o BD y Masaesthalinum
299); o Migriol 810 o Migriol 812 (fabricados por Dynamitnobel Co.;
una mezcla de triglicéridos de ácido alifático saturado
C_{8}-C_{12}, más detalladamente, se puede
incorporar opcionalmente uno o más de ellos cuando se incorpora el
éster parcialmente sintético o totalmente sintético de glicerina con
ácido alifático que se mencionó anteriormente). Adicionalmente, se
pueden poner como ejemplo otros productos sintéticos tales como
polietilén glicol o polioxietilén alcohol. Las bases se usan en una
cantidad de 25 a 99,9% en peso sobre la base del peso total del
supositorio.
Al supositorio que contiene el compuesto de la
presente invención se le puede añadir, si es necesario, un agente
conservante, un agente estabilizante, un agente tensioactivo, un
agente aromatizante, un agente de ajuste de pH o un agua
purificada.
El supositorio que contiene el compuesto de la
presente invención puede estar en diversas formas tales como un
supositorio rectal que es sólido a la temperatura normal y funde a
una temperatura corporal; una pomada o enema líquido que se puede
preparar disolviendo o suspendiendo el compuesto de la presente
invención en una base líquida; una cápsula blanda para la
administración rectal; o una inyección para la administración
rectal.
La preparación externa para administración tópica
de la presente invención se puede usar para la prevención o
tratamiento de diversas indicaciones médicas, las cuales han sido
ya aplicadas por administración oral del compuesto de la presente
invención, tales como inmunosupresión en el transplante de órganos o
médula ósea, diversas enfermedades autoinmunes o diversas
enfermedades alérgicas. Es decir, el compuesto de la presente
invención tiene actividades farmacológicas tales como actividad
inmunosupresora o actividad antimicrobiana y por lo tanto son
útiles para la prevención o tratamiento de la resistencia al
transplante o el rechazo al transplante de órganos o tejidos (tales
como corazón, riñón, hígado, pulmón, médula ósea, cornea, páncreas,
intestino delgado, miembro, músculo, nervio, médula grasa, duodeno,
piel o célula de los islotes del páncreas, etc., incluyendo
xenotransplante), enfermedades del injerto contra el huésped por
transplante de médula ósea (GvHD), enfermedades autoinmunes tales
como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus de
síndrome nefrótico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple,
miastenia grave, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus del
adulto de tipo II, uveitis, síndrome nefrótico, nefrosis
dependiente de esteroides y resistente a esteroides, pustulosis
palmoplantar, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, etc.,
y enfermedades infecciosas causadas por microorganismos
patógenos.
El compuesto activo también es útil para tratar
enfermedades inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas de
la piel y manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas
inmunológicamente tales como psoriasis, psoriasis artrítica, eczema
atópico (dermatitis atópica), dermatitis de contacto y dermatitis
eczematosas adicionales, dermatitis seborreica, liquen plano,
pénfigo, pénfigo vesicular, epidermolisis vesicular, urticaria,
angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilia cutánea, acné,
alopecia areata, fascitis eosinófila, y arteroesclerosis.
Más particularmente, el compuesto de la presente
invención es útil en revitalizar el pelo, tal como en el
tratamiento del patrón de alopecia femenino o masculino, o alopecia
senil, proporcionando la prevención de la caída del pelo, el
nacimiento del pelo, y/o una activación de la generación de pelo y
del crecimiento del pelo.
El compuesto de la presente invención es además
útil en el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo,
sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, y
enfermedad obstructiva reversible de las vías aéreas, incluyendo
condiciones tales como asma, incluyendo asma bronquial, asma
infantil, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínsica y asma por
polvo, particularmente asma crónica o empedernida (por ejemplo asma
tardía o hiper-respuesta de las vías aéreas),
bronquitis y similares.
El compuesto de la presente invención también
puede ser útil para tratar lesiones hepáticas asociadas con
isquemia.
El compuesto de la presente invención también se
aplica a ciertas enfermedades de los ojos tales como conjuntivitis,
queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis primaveral, uveitis
asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis herpética, córnea
cónica, distrofia epitelial de la córnea, queratoleucoma, pénfigo
ocular, úlcera de Mooren, esclerotitis, oftalmopatía de Graves,
inflamación intraocular grave y similares.
El compuesto de la presente invención también es
útil para evitar o tratar la inflamación de la mucosa o de los vasos
sanguíneos (tal como enfermedades mediadas por leucotrieno B4,
úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades
isquémicas o trombosis, enfermedad isquémica del intestino,
enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de
Crohn o colitis ulcerosa) enterocolitis necrosante), o lesiones
intestinales asociadas con quemaduras térmicas.
Adicionalmente, el compuesto de la presente
invención también es útil para tratar o evitar las enfermedades
renales incluyendo nefritis intestinal, síndrome de Goodpasture,
síndrome urémico hemolítico y nefropatía diabética; enfermedades
nerviosas seleccionadas entre miositis múltiple, síndrome de
Guilain-Barre, enfermedad de Meniere y
radiculopatia; enfermedades endocrinas incluyendo hipertiroidoismo
y enfermedad de Basedow; enfermedades hemáticas incluyendo aplasia
pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica,
púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune,
agranulocitosis y aneritroplasia; enfermedades óseas incluyendo
osteoporosis, enfermedades respiratorias incluyendo sarcoidosis,
pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática; enfermedades de
la piel incluyendo dermatomiositis, vitiligo común, ictiosis común,
sensibilidad fotoalérgica y linfoma cutáneo de células T;
enfermedades circulatorias incluyendo arterioesclerosis, aortitis,
poliarteritis nudosa y miocardosis; enfermedades del colágeno
incluyendo escleroderma, granuloma de Wegener y sindrome de
Sjogren; adiposis; fascitis eosinófila; enfermedad peridontal;
síndrome nefrótico; síndrome urémico hemolítico; y distrofia
muscular.
Adicionalmente, el compuesto de la presente
invención está indicado en el tratamiento de enfermedades que
incluyen inflamaciones o alergias intestinales tales como
enfermedad de Coeliac, proctitis, gastroenteritis eosinófila,
mastocitosis, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; y enfermedades
alérgicas alimentarias relacionadas que tienen la manifestación
sintomática alejadas del tracto gastrointestinal, por ejemplo
migraña, rinitis y eczema.
El compuesto de la presente invención también
tiene actividad de regeneración del hígado y/o actividad en
promover la hipertrofia e hiperplasia de los hepatocitos. Por lo
tanto, son útiles para el tratamiento y prevención de las
enfermedades hepáticas tales como enfermedades autoinmunes (por
ejemplo, enfermedades crónicas autoinmunes del hígado, incluyendo
hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis
esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática
aguda (por ejemplo, necrosis causada por toxinas, hepatitis viral,
shock o anoxia), hepatitis por virus B, hepatitis por virus
no-A/no-B y cirrosis.
El compuesto de la presente invención también
está indicado para usar como agente antimicrobiano, y de ese modo
puede usarse en el tratamiento de enfermedades causadas por
microorganismos patógenos y similares.
Adicionalmente, el compuesto de la presente
invención puede usarse en la prevención o tratamiento de la artritis
reumatoide maligna, amiloidosis, hepatitis fulminante, síndrome de
Shy-Drager, psoriasis pustular, enfermedad de
Behcet, lupus sistémico eritematoso, oftalmopatía endocrina,
esclerosis sistémica progresiva, enfermedad del tejido conectivo
mixto, síndrome de aortitis, granulomatosis de Wegener, hepatitis
crónica activa, síndrome de Evans, polenosis, hipoparatiroidismo
idiopático, enfermedad de Addison (adrenalitis autoinmune),
orquitis autoinmune, ooforitis autoinmune, hemaglutinina por frío,
hemoglobinuria paroxismal por frío, anemia perniciosa, leucemia de
células T adultas, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis
autoinmune, nefritis tubulointersticial, nefritis membranosa,
esclerosis lateral amiotrófica, fiebre reumática, síndrome
posterior al infarto de miocardio y oftalmitis simpática.
Además, el compuesto de la presente invención se
puede usar en combinación con otro(s)
inmunosupresor(es), esteroide(s) (prednisolona,
metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona y similares) o
agente anti-inflamatorio no esteroideo. Como el
otro inmunosupresor preferido, se selecciona particularmente entre
azatioprina, brequinar sódico, deoxiespergualina, mizoribina,
micofenolato 2-morfolinoetil, ciclosporina,
rapamicina, monohidrato de
tacrolimus.
tacrolimus.
Los siguientes ejemplos farmacéuticos son
ilustrativos de la presente invención.
Preparación farmacéutica
1
Se disolvió hidrocloruro de
2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol
(más adelante en la presente memoria denominado como Compuesto (I))
(1 g) en 19 g de parafina hidrófila por calentamiento a 60ºC y se
enfrió con agitación para preparar una pomada que contenía 5% del
Compuesto (I).
Preparación farmacéutica
2
Se mezcló bien el Compuesto (I) (1 g) con 19 g de
plastibase (gel de hidrocarburos) en un mortero durante
aproximadamente 30 minutos para preparar una pomada que contenía 5%
del Compuesto (I).
Preparación farmacéutica
3
A un Witepsol H15 fundido (72,47 g) a 40ºC se le
añadió el Compuesto (I) (30 mg) y la mezcla se agitó para suspender
el Compuesto (I). La mezcla homogénea se vertió hasta rellenar un
recipiente con un peso de 725 mg en cada uno para preparar un
supositorio que contenía 0,3 mg del Compuesto (I) en 725 mg.
Preparación farmacéutica
4
A 70 ml de agua destilada estéril se añadió 0,2
g de polivinilalcohol y se disolvió por calentamiento a 70ºC con
agitación. Se suspendió homogéneamente en la disolución 0,1 g de
aceite de ricino tratado con polioxietileno 60, y después la mezcla
se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadió a la disolución 0,2 g
del Compuesto (I), 0,5 g de hidrógeno fosfato disódico, 0,1 g de
dihidrógeno fosfato sódico, 0,8 g de cloruro sódico y 0,007 g de
cloruro de bencetonio para obtener una disolución. A la disolución
se le añadió agua destilada para preparar unas gotas para los ojos
que contenían al Compuesto (I) en un volumen total de 100 ml.
Preparación farmacéutica
5
A 70 ml de agua destilada se le añadieron 0,4 g
del Compuesto (I), 0,2 g de citrato sódico, 0,1 g de polisorbato
80, 2,6 g de glicerina y 0,007 g de cloruro de bencetonio, y la
disolución obtenida se añadió agua destilada estéril para preparar
unas gotas nasales que contenía al Compuesto (I) en un volumen total
de 100 ml.
Preparación farmacéutica
6
A 100 mg del Compuesto (I) se le añadió 1 ml de
miristato de isopropilo y 4 ml de etanol a temperatura ambiente
para preparar una loción que contenía 2% del Compuesto (I).
La preparación externa que contiene el compuesto
de la presente invención es una preparación tópica útil para inhibir
las reacciones de rechazo al transplante de órganos o médula ósea o
para tratar las enfermedades autoinmunes o las enfermedades
alérgicas.
Claims (8)
1. Uso de
2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol
o una sal de adición de él con un ácido farmacéuticamente aceptable
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de enfermedad o desorden seleccionado entre rechazo al
transplante de órganos, rechazo al transplante de tejidos o
enfermedades del injerto contra el huésped, enfermedades
autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas
de la piel, enfermedades hiperproliferativas de la piel,
conjuntivitis, enfermedades respiratorias, alergias, lesión
hepática debida a isquemia, inflamación de la mucosa o de los vasos
sanguíneos, enfermedades renales, o enfermedades que son causadas
por organismos patógenos en un sujeto por una vía de administración
tópica, ocular, nasal, pulmonar, bronquial o rectal.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha enfermedad o desorden está inducido por desorden inmune, en
el que dicha composición se administra mediante una vía de
administración tópica.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha enfermedad o desorden está inducido por desorden inmune, en
el que dicha composición se administra mediante un aerosol o una
vía de administración rectal.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha enfermedad o desorden es una inflamación de los ojos, en el
que dicha composición se administra en la forma de gotas para los
ojos.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicha enfermedad o desorden es una enfermedad obstructiva reversible
de las vías aéreas, en el que dicha composición se administra
mediante una vía de administración por aerosol en la forma de un
polvo o una disolución.
6. El uso según la reivindicación
1-5, en el que el
2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol
o una sal de adición de él con un ácido farmacéuticamente aceptable
se administra en combinación con otro inmunosupresor.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que el
otro inmunosupresor es azatioprina, brequinar sódico,
deoxiespergualina, mizoribina, micofenolato
2-morfolinoetil, ciclosporina, rapamicina, o
monohidrato de tacrolimus.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que el
otro inmunosupresor es micofenolato 2-morfolinoetil,
ciclosporina, o rapamicina.
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