[go: up one dir, main page]

RU2496486C1 - Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение - Google Patents

Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2496486C1
RU2496486C1 RU2012129101/15A RU2012129101A RU2496486C1 RU 2496486 C1 RU2496486 C1 RU 2496486C1 RU 2012129101/15 A RU2012129101/15 A RU 2012129101/15A RU 2012129101 A RU2012129101 A RU 2012129101A RU 2496486 C1 RU2496486 C1 RU 2496486C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
octylphenyl
ethyl
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2012129101/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Александр Васильевич Иващенко
Александр Викторович Демин
Original Assignee
Александр Васильевич Иващенко
Алла Хем. Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49446598&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2496486(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Александр Васильевич Иващенко, Алла Хем. Ллс filed Critical Александр Васильевич Иващенко
Priority to RU2012129101/15A priority Critical patent/RU2496486C1/ru
Priority to UAA201500892A priority patent/UA113216C2/uk
Priority to SG11201500178QA priority patent/SG11201500178QA/en
Priority to BR112015000544A priority patent/BR112015000544A2/pt
Priority to AP2014008171A priority patent/AP2014008171A0/xx
Priority to JP2015521577A priority patent/JP6093015B2/ja
Priority to EA201500096A priority patent/EA027712B1/ru
Priority to MX2015000467A priority patent/MX2015000467A/es
Priority to US14/410,584 priority patent/US9370576B2/en
Priority to CN201380036592.6A priority patent/CN104487063B/zh
Priority to KR1020157002215A priority patent/KR20150036228A/ko
Priority to EP13817392.7A priority patent/EP2873416B1/en
Priority to PE2015000009A priority patent/PE20150632A1/es
Priority to GEAP201313729A priority patent/GEP201606571B/en
Priority to PCT/RU2013/000572 priority patent/WO2014011083A2/ru
Publication of RU2496486C1 publication Critical patent/RU2496486C1/ru
Application granted granted Critical
Priority to ZA2014/09481A priority patent/ZA201409481B/en
Priority to MA37693A priority patent/MA37693B1/fr
Priority to IL236562A priority patent/IL236562A0/en
Priority to IN130DEN2015 priority patent/IN2015DN00130A/en
Priority to TNP2015000006A priority patent/TN2015000006A1/fr
Priority to CL2015000052A priority patent/CL2015000052A1/es
Priority to CO15003855A priority patent/CO7310521A2/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A61J3/071—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of telescopically engaged two-piece capsules
    • A61J3/074—Filling capsules; Related operations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твердым фармацевтическим композициям для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза. Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью содержит модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000 и поливинилпирролидон. Также описано лекарственное средство, содержащее 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, в форме таблетки или капсулы, помещенное в фармацевтически приемлемую упаковку, и способ получения лекарственного средства, пригодного для орального введения. Изобретение обеспечивает однородное распределение активного компонента в твердой композиции, высокую стабильность и улучшенную сыпучесть твердой фармацевтической композиции. Благодаря улучшенной сыпучести предлагаемые в изобретении композиции можно использовать на автоматическом оборудовании. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к твердым фармацевтическим композициям, содержащим 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, стабилизатор, скользящее вещество и наполнитель; к способам получения фармацевтической композиции, к лекарственным средствам для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза. Изобретение обеспечивает однородное распределение активного компонента в твердой композиции, высокую стабильность и улучшенную сыпучесть твердой фармацевтической композиции. Благодаря улучшенной сыпучести, предлагаемые в изобретении композиции, можно использовать на автоматическом оборудовании.
2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, представляет собой модулятор S1P рецепторов. Сфингозин-1-фосфат ("S1P") - это натуральный липид сыворотки крови. В настоящее время известно 8 новых S1P рецепторов, а именно от Lysophospholipid edg1 до edg8 [http://integrity.thomson-pharma.com]. Модуляторы или агонисты S1P - это типичные аналоги сфингозина, такие как 2-замещенные 2-амино-пропан-1,3-диолы или 2-амино-пропанол производные, например, соединение, выбранное из группы общей формулы A [WO 2007/021166],
Figure 00000001
где Z представляет собой Н, C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, фенил; фенил, замещенный ОН; C1-6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоид, Сз-вциклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН, или CH2-R4z, в которой R4z представляет собой ОН, ацилокси или остаток формулы А1,
Figure 00000002
в которой Z1 - это простая связь или О, преимущественно О; каждый из R5z и R6z независимо друг от друга представляют Н, С1-4 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галоида;
R1z представляет собой ОН, ацилокси или остаток формулы А, а каждый из R2z и R3z независимо представляет собой Н, С1-4алкил или ацил.
Модуляторы S1P рецептора - это соединения, которые проявляют себя как агонисты одного или более сфингозин-1-фосфатного рецептора, например от S1P1 до S1P8. Агонист, связывающийся с S1P рецептором, может, например, приводить к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-протеинов в Gα-GTP и Gβy-GTP, и/или увеличивать фосфорилирование «захваченного» агонистом рецептора и направленную активацию сигнальных путей/киназ.
Как показывают обзоры, более предпочтительными модуляторами или агонистами S1P рецепторов, являются соединения общей формулы В [ЕР 627406 А1],
Figure 00000003
где:
R1 - это прямая или разветвленная С12-22цепь, которая может иметь в цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, NR6, где R6 - это Н, С1-4алкил, арил-С1-4алкил, ацил, С1-4алкоксикарбонил, и карбонил, и/или
которая может иметь в качестве заместителя С1-4алкокси, С2-4алкенилокси, С2-4алкинилокси, арил-С1-4алкокси, ацил, С1-4алкиламино, С1-4алкилтио, ациламино (С1-4алкокси)карбонил, (С1-4алкокси)-карбониламино, ацилокси, (С1-4алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси; или
R1 представляет собой
- фенилалкил, в котором алкил - это прямая или разветвленная (С6-20)углеродная цепь; или
- фенилалкил, в котором алкил - это прямая иди разветвленная (С1-30)углеродная цепь, в которой сказанный фенилалкил замещен на
- прямую или разветвленную (С6-20)углеродную цепь, необязательно замещенную галогеном,
- прямую или разветвленную (С6-20)алкокси цепь, необязательно замещенную галогеном,
- прямую или разветвленную (С6-20)алкенилокси,
- фенил-С1-14алкокси, галогенфенил-С1-4алкокси, фенил-С1-14алкокси-C1-14алкил, фенокси-С1-4алкокси или феноки-С1-14алкил,
- циклоалкилалкил, замещенный С6-20алкилом,
- гетероаралкил, замещенный С6-20алкилом,
- гетероциклический С6-20алкил или гетероциклический алкил(?), замещенный С2-20алкилом,
и в котором алкильная часть может иметь:
- в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, из тройной связи. О, сульфинил, сульфонил или NR6, где R6 принимает вышеуказанные значения, и
- в качестве заместителя -С1-4алкокси, С2-4алкенилокси, С2-4алкинилокси, арил-C1-4алкокси, ацил, С1-4алкиламино, С1-4алкилтио, ациламино (С1-4алкокси)карбонил, (C1-4алкокси)-карбониламино, ацилокси, (С1-4алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси; и
каждый из R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой Н, С1-4алкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.
В частности, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол формулы 1 (финголимод) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, является иммуномодулятором, который вызывает перераспределение лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, что приводит к иммуносупрессии. Он широко используется для лечения и профилактики отторжения органов или тканей трансплантатов, например, для лечения риципиентов сердца (пересаженное сердце), легких, совместно сердце-легкие, печень, почки, панкреатические, кожные или трансплантаты роговицы, и для профилактики заболеваний «трансплантат против хозяина», таких, какие иногда имеют место быть после трасплантации костного мозга; для лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний, или воспалительных состояний, таких как, рассеянный склероз, артриты (например, ревматоидный артрит), воспалительные заболевания кишечника, гепатит и т.д.; для лечения и профилактики вирусных миокардитов и вирусных заболеваний, вызванных вирусными миокардитами, включая гепатиты и ВИЧ [как указано, например, в US 5604229, WO 1997/024112, WO 2001/001978, US 6004565, US 6274629, и JP-14316985].
Figure 00000004
Несмотря на то, что 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, прежде всего в форме соли, растворим в воде, наблюдается образование кристаллического осадка этого соединения непосредственно после приготовления раствора или при его хранении. Таким образом, фармацевтический раствор может быть преимущественно использован немедленно или в пределах короткого времени после приготовления, например, в пределах 4 часов.
Установлено, что добавление циклодекстринов в водные растворы [US 6476004] эффективно снижает образование кристаллического осадка соединения, однако, использование циклодекстринов ограничено высокой стоимостью и нормативами. Полуводная композиция соединения, которая содержит этанол и полиэтиленгликоль, описана в ЕР 0627406. Несмотря на то, что кристаллический осадок не образуется в полуводных растворах, при внутривенном введении композиции возникают проблемы, например, случаи местного раздражения и гемолиза в связи с высокой концентрацией этанола и полиэтиленгликоля, содержащихся в композиции. Известны различные вариации жидких концентратов, содержащих 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол [WO 2007/021666 или RU 2402324], содержащих приемущественно пропиленгликоль и необязательно глицерин. Кроме того, при приготовлении лекарства для орального введения педиатрическим пациентам, имеется ограничение, в смысле меньшего числа подходящих инертных наполнителей, т.е. такая композиция предпочтительно должна быть без спирта.
Таким образом более предпочтительными являются твердые фармацевтические композиции, содержащие 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол.
Известно использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в WO 2009/048993, где наполнители выбраны из моногидрата лактозы, безводной лактозы, кукурузного крахмала, маннита, ксилита, сорбита, сукрозы, микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel PH 101, вторичного кислого фосфата кальция, мальтодекстрина, желатина; связующие вещества выбраны из ГПМЦ, L-ГПЦ, повидона, ГПЦ; разрыхлители выбраны из кукурузного крахмала, кросповидона, натрийкроскармеллозы, карбоксиметилкрахмала натрия, предварительно желированного крахмала, силиката кальция; замасливатели выбраны из гидрированного касторового масла, глицерилбегената, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, минерального масла, силиконовой жидкости, лаурилсульфата натрия, L-лейцина, стеарилфумарата натрия и т.д.
Известно использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в WO 2008/037421, где в состав входят полимерные смолы и один или более оксидов металла.
Известно использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в RU 2426555, где в составах используются полиэтиленгликоль 300 и полисорбат 80, для лечения ракового заболевания.
Известно также использование 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола в твердых фармацевтических композициях, например, в RU 2358716, где фармацевтическая композиция, пригодная для орального введения, содержит 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в виде гидрохлорида (FTY-720), сахарный спирт, который представляет собой маннит, замасливатель, который представляет собой стеарат магния, предназначена для использования при изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантат против хозяина, аутоиммунного заболевания, воспалительных состояний, вирусного миокардита и вирусных заболеваний, связанных с вирусным миокардитом, для использования при изготовлении лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
При использовании автоматических наполняющих машин вещества должны обладать определенными физико-химическими и технологическими свойствами, такими, как:
определенная величина и форма частиц;
однородность размера частиц;
гомогенность смешивания;
сыпучесть (текучесть);
содержание влаги;
способность к компактному формированию под давлением (Промышленная технология лекарств, т.2 под ред. В.И. Чуешова, 2002, с.407-408).
При сохранение достаточно высоких параметров биодоступности активного компонента, недостатком указанных известных твердых фармацевтических композиций 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола является недостаточно высокая сыпучесть, которая не позволяет эффективно использовать современное автоматическое оборудование.
Задачей настоящего изобретения является получение новой высокоэффективной твердой фармацевтической композиции на основе модулятора S1P рецепторов, представляющего собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, которая стабильна при хранении, не вызывает раздражения, нетоксична, и в то же время обладают улучшенной сыпучестью, для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза.
Поставленная задача решается новой твердой фармацевтической композицией на основе модулятора S1P рецепторов, представляющего собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно содержащей лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что преимуществами новой твердой фармацевтической композиции с данным составом являются отсутствие токсичности, отсутствие аллергических реакций, одобренное применение компонентов для детей и взрослых, а также однородное распределение активного компонента в твердой композиции, высокая стабильность.
Техническим результатом настоящего изобретения является значительно улучшенная сыпучесть новой твердой фармацевтической композиция на основе модулятора S1P рецепторов, представляющего собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, благодаря которой предлагаемую в изобретении композицию, можно более эффективно использовать на автоматическом оборудовании, в частности, увеличить скорость капсулирования с сохранением всех фармакологических свойств фармацевтической композиция, например, таких, как связывание с рецепторами S1P. Как будет показано ниже в примерах осуществления изобретения, сыпучесть новой твердой фармацевтической композиция по настоящему изобретению в среднем в 4 раза выше сыпучести выбранного прототипа на основе FTY-720 Gylenia, известного средства для лечения рассеянного склероза (RU 2358716).
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании данного изобретения.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Скользящее вещество» - вещество, способствующее скольжению, смазывающее и препятствующее прилипанию. По своей природе скользящие вещества можно разбить на две группы: а) жиры и жироподобные вещества; б) порошковидные вещества. Порошкообразные вещества находят большее применение, чем жировые, поскольку последние отражаются на растворимости и химической стойкости таблеток. Порошкообразные скользящие вещества вводятся опудриванием гранулята. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом. Предпочтительными скользящими веществами являются полиэтиленгликоль (ПЭГ)-400, полиэтиленгликоль-6000.
«Стабилизатор» - это компонент фармацевтической композиции, который уменьшает изменения физических, химических, фармакологических и иных свойств вещества при хранении или применении. Примерами стабилизаторов являют лактулоза, поливинилпирролидон и др.
«Сыпучесть (текучесть)» - способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или течь под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение капсул (или матричного канала). Материал, имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в капсулу. Это приводит к тому, что заданная масса капсул при автоматизированном производстве будет колебаться. Сыпучесть порошков является комплексной характеристикой, определяемой дисперсностью и формой частиц, влажностью масс, гранулометрическим составом и состоянием поверхности частиц. Эта технологическая характеристика может быть использована при выборе технологии капсулирования. Порошкообразные смеси, содержащие 80-100% мелкой фракции (размер частиц меньше 0,2 мм), плохо дозируются, поэтому необходимо проводить направленное укрупнение частиц таких масс, т.е. гранулирование.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активное вещество (2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол по данному изобретению), или его фармацевтически приемлемую соль, и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, значение которых определено в данном разделе, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, антиоксиданты, скользящие вещества, значение которых определено в данном разделе. Их выбор и соотношение зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения.
Примерами подходящих вспомогательных веществ, используемых как носители, растворители, разбавители и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, их смеси, а также масла. Примерами подходящих вспомогательные вещества для составления комбинаций являются глицерола монолинолеат, пропиленгликоля каприлат, этоксидиэтиленгликоль, глицерола триолеат, макрогол, парафин, макрогола глицерилрицинолеат, олеиновая кислота, глицерил монокаприлат, макрогола глицерилгидроксистеарат, макрогола глицериллинолеат, пропиленгликоля каприлат, ланолин, линолеоил, полоксамер, пропиленкарбона, глицериды жирных кислот.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться для изготовления различных форм, при этом может включать в свой состав традиционные фармацевтические носители. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Более предпочтительной формой является таблетка или желатиновая капсула.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты (наполнители), значение которых определено в данном разделе.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены т situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. Более предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид.
«Фармацевтически приемлемые эксципиенты (наполнители)» под фармацевтически приемлимыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Наполнитель (Excipient) - вещество, которое добавляется к лекарственному средству для того, чтобы сделать последнее пригодным к употреблению внутрь (например, в виде таблеток). Сами по себе наполнители не должны оказывать на организм человека никакого фармакологического действия. В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, крахмал, натрия гидрокарбонат, поливинилпирролидон и др.
Предметом настоящего изобретения является новая твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, пригодная для орального введения, содержащая модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.% в пересчете на массу композиции.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%.
Более предпочтительной является твердая фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, в которой содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
Обладая известными из указанных выше источников иммуномодулирующими свойствами 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорида, и свойствами модулятора S1P рецепторов, фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью по настоящему изобретению может использоваться для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения отторжения трансплантата органа или ткани, воспалительных состояний, аутоиммунного и вирусных заболеваний, для лечения рассеянного склероза.
Предметом данного изобретения является лекарственное средство в форме таблетки или капсулы, содержащее фармацевтическую композицию с улучшенной сыпучестью, помещенное в фармацевтически приемлемую упаковку, предпочтительно желатиновые капсулы.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантата против хозяина, воспалительных состояний, аутоиммунного и вирусных заболеваний.
Более предпочтительным является лекарственное средство, предназначенное для лечения рассеянного склероза.
Используя свойство улучшенной сыпучести фармацевтической композиции по настоящему изобретению, можно эффективно получать лекарственное средство по настоящему изобретению, в том числе с применением автоматических наполняющих машин.
Предметом данного изобретения является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, пригодного для орального введения, согласно которому смешивают модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон, и помещают в желатиновые капсулы, предпочтительно в капсулонаполняющей машине.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.% в пересчете на массу композиции.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%.
Более предпочтительным является способ получения лекарственного средства по настоящему изобретению, согласно которому содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
Фармацевтическая композиция или лекарственное средство по настоящему изобретению вводятся перорально. Кроме того, клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства по настоящему изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 1~300 мг, предпочтительно - 5~100 мг.В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Ниже приводятся конкретные варианты осуществления данного изобретения, примеры твердой фармацевтической композиции с улучшенной сыпучестью, способ ее получения и применения, которые демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Способ получения твердой фармацевтической композиции с улучшенной сыпучестью. Лактулозу, поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль-6000 (ПЭГ-6000) просеивают на лабораторном сите с номинальным диаметром отверстий 0,5 мм и отвешивают на весах в емкости для сырья в количестве:
финголимода гидрохлорид 0,1235 кг
лактулоза 10,4627 кг
ПВП 0,2293 кг
ПЭГ-6000 0,2095 кг
В смесительную установку СТД-12 осторожно, избегая пылеобразования, загружают подготовленное сырье в следующих количествах:
лактулозу 5,4081 кг
финголимода гидрохлорид 0,1223 кг
ПВП 0,2270 кг
Устанавливают время перемешивания - (10±1) мин и скорость перемешивания - (10±1) об/мин.
Затем, в смесительную установку загружают оставшееся количество лактулозы 4,9500 кг. Устанавливают время перемешивания - (15±1) мин и скорость перемешивания - (10±1) об/мин.
В смесительную установку загружают 0,2074 кг ПЭГ-6000 и устанавливают время перемешивания - (3±1) мин и скорость перемешивания - (10±1) об/мин.
Пример 2. Согласно способу получения твердой фармацевтической композиции с улучшенной сыпучестью, приведенному в примере 1, получают фармацевтические композиции, в которых содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.%;
содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%;
содержание лактулозы составляет 75 до 99,99 мас.%;
содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
Пример 3. Способ получения лекарственного средства, содержащего фармацевтическую композицию с улучшенной сыпучестью. Полученную в примере 1 массу используют для капсулирования в капсулонаполняющей машине прерывистого движения типа Zanasi 25/40 E/F согласно инструкции по руководству.
Средняя масса заполненной капсулы - (50±1,0) мг.
Пример 4. Измерение сыпучести для изучения свойств полученной в примерах 1 и 2 фармацевтической композиции. Измерение сыпучести производят на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материалов ВП-12А. Навеску фармацевтической композиции 30,0 г засыпают в воронку при закрытой заслонке, включают прибор секундомер. Через 20 сек. открывают заслонку и измеряют время истечения капсульной массы. Также измеряют угол естественного откоса.
Сыпучесть рассчитывают по формуле:
V c = M t − 20
Figure 00000005
 ,
где Vc - сыпучесть, г/с;
М - масса вещества, г;
t - время, с.
Figure 00000006
Полученные результаты, приведенные в Таблице 1, однозначно свидетельствуют о том, что твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает значительно лучшей сыпучестью по сравнению с прототипом.

Claims (15)

1. Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, содержащая модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.%.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
5. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что содержание лактулозы составляет от 75 до 99,99 мас.%.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
7. Лекарственное средство в форме таблетки или капсулы, помещенное в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее фармацевтическую композицию с улучшенной сыпучестью по любому из пп.1-6.
8. Лекарственное средство по п.7 для предупреждения или лечения отторжения трансплантата органа или ткани, реакции трансплантата против хозяина, воспалительных состояний, аутоиммунного и вирусных заболеваний.
9. Лекарственное средство по п.7 для лечения рассеянного склероза.
10. Способ получения лекарственного средства, пригодного для орального введения, согласно которому смешивают модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000, и поливинилпирролидон, по любому из пп.7-9.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль представлена гидрохлоридом.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,01 до 20 мас.%.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что содержание гидрохлорида 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет от 0,5 до 5 мас.%.
14. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что содержание лактулозы составляет от 75 до 99,99 мас.%.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что содержание лактулозы составляет от 90 до 99,5 мас.%.
RU2012129101/15A 2012-07-11 2012-07-11 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение RU2496486C1 (ru)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012129101/15A RU2496486C1 (ru) 2012-07-11 2012-07-11 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
UAA201500892A UA113216C2 (xx) 2012-07-11 2013-05-07 Фармацевтична композиція з поліпшеною сипучістю, лікарський засіб, спосіб одержання і застосування
KR1020157002215A KR20150036228A (ko) 2012-07-11 2013-07-05 향상된 분산성을 갖는 약학적 조성물, 약물 및 이의 제조 및 사용방법
GEAP201313729A GEP201606571B (en) 2012-07-11 2013-07-05 Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same
AP2014008171A AP2014008171A0 (en) 2012-07-11 2013-07-05 Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same
JP2015521577A JP6093015B2 (ja) 2012-07-11 2013-07-05 改良された流動性を有する医薬組成物、薬剤、並びに同一物を製造及び使用するための方法
EA201500096A EA027712B1 (ru) 2012-07-11 2013-07-05 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство и способ получения
MX2015000467A MX2015000467A (es) 2012-07-11 2013-07-05 Composicion farmaceutica que tiene fluidez mejorada, un agente medicinal y metodo para producir y usar la misma.
US14/410,584 US9370576B2 (en) 2012-07-11 2013-07-05 Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same
CN201380036592.6A CN104487063B (zh) 2012-07-11 2013-07-05 具有改善的流动性的药物组合物、医学试剂以及制备和使用其的方法
SG11201500178QA SG11201500178QA (en) 2012-07-11 2013-07-05 Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same
EP13817392.7A EP2873416B1 (en) 2012-07-11 2013-07-05 Fingolimod pharmaceutical composition having improved flowability, a method for producing and its uses
PE2015000009A PE20150632A1 (es) 2012-07-11 2013-07-05 Composicion farmaceutica que tiene fluidez mejorada, agente medicional, y metodo para la produccion y uso del mismo
BR112015000544A BR112015000544A2 (pt) 2012-07-11 2013-07-05 composição farmacêutica com capacidade de fluidez melhorada, agente de medicamento, e método para produção e uso dos mesmos
PCT/RU2013/000572 WO2014011083A2 (ru) 2012-07-11 2013-07-05 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
ZA2014/09481A ZA201409481B (en) 2012-07-11 2014-12-22 Pharmaceutical composition having improved flowability, medicinal agent, and method for producing and using same
MA37693A MA37693B1 (fr) 2012-07-11 2014-12-24 Composition pharmaceutique ayant une meilleure pulvérulence, agent médicamenteux, procédé de fabrication et application
IL236562A IL236562A0 (en) 2012-07-11 2015-01-01 A pharmaceutical preparation with an improved flow capacity, a medical agent, and a method for its production and use
IN130DEN2015 IN2015DN00130A (ru) 2012-07-11 2015-01-06
TNP2015000006A TN2015000006A1 (en) 2012-07-11 2015-01-07 Pharmaceutical composition having improved flowability. medicinal agent, and method for producing and using same
CL2015000052A CL2015000052A1 (es) 2012-07-11 2015-01-08 Composición farmacéutica con fluidez mejorada, que comprende 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, lactulosa, peg-6000 y pvp; comprimido o capsula que la comprende y metodo para su producción.
CO15003855A CO7310521A2 (es) 2012-07-11 2015-01-08 Composición farmaceútica que tiene fluidez mejorada, agente medicional, y método para la producción y uso del mismo

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012129101/15A RU2496486C1 (ru) 2012-07-11 2012-07-11 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2496486C1 true RU2496486C1 (ru) 2013-10-27

Family

ID=49446598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012129101/15A RU2496486C1 (ru) 2012-07-11 2012-07-11 Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9370576B2 (ru)
EP (1) EP2873416B1 (ru)
JP (1) JP6093015B2 (ru)
KR (1) KR20150036228A (ru)
CN (1) CN104487063B (ru)
AP (1) AP2014008171A0 (ru)
BR (1) BR112015000544A2 (ru)
CL (1) CL2015000052A1 (ru)
CO (1) CO7310521A2 (ru)
EA (1) EA027712B1 (ru)
GE (1) GEP201606571B (ru)
IL (1) IL236562A0 (ru)
IN (1) IN2015DN00130A (ru)
MA (1) MA37693B1 (ru)
MX (1) MX2015000467A (ru)
PE (1) PE20150632A1 (ru)
RU (1) RU2496486C1 (ru)
SG (1) SG11201500178QA (ru)
TN (1) TN2015000006A1 (ru)
UA (1) UA113216C2 (ru)
WO (1) WO2014011083A2 (ru)
ZA (1) ZA201409481B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2611415C1 (ru) * 2015-11-17 2017-02-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2943257A4 (en) 2013-01-10 2016-08-17 Edh Us Llc BALL ROTATION SPEED MEASUREMENT
WO2020005189A2 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Solid oral pharmaceutical compositions comprising teriflunomide

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089341A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2005025553A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Neuronova Ab Treatment of disorders of nervous systemsystem with fty720
US20050234133A1 (en) * 1999-06-30 2005-10-20 Akira Matsumori Medicinal compositions for preventing or treating viral myocarditis
WO2008037421A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator
WO2009048993A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604229A (en) 1992-10-21 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
SK282225B6 (sk) 1995-12-28 2001-12-03 Welfide Corporation Použitie 2-amino-2[2-(4-oktylfenyl)etyl]-propán-1,3-diolu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu farmaceutického prostriedku
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
RU2358717C2 (ru) 2002-05-16 2009-06-20 Новартис Аг Применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания
CN1993115B (zh) 2004-07-30 2011-12-28 诺瓦提斯公司 2-氨基-1,3-丙二醇化合物的制剂
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
MXPA05008573A (es) 2005-08-12 2007-02-12 Leopoldo Espinosa Abdala Composicion de isoflavonas para tratamiento de los sintomas y trastornos fisiologicos de la menopausia.
EP1923058A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
US20130102683A1 (en) * 2010-04-22 2013-04-25 Ratiopharm Gmbh Melt-granulated fingolimod
EA201291096A1 (ru) * 2010-04-22 2013-04-30 Рациофарм Гмбх Финголимод в форме твердого раствора

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050234133A1 (en) * 1999-06-30 2005-10-20 Akira Matsumori Medicinal compositions for preventing or treating viral myocarditis
WO2004089341A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Novartis Ag Organic compounds
RU2009105403A (ru) * 2003-04-08 2010-08-27 Новартис АГ (CH) Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения (варианты)
WO2005025553A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Neuronova Ab Treatment of disorders of nervous systemsystem with fty720
WO2008037421A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an s1p modulator
WO2009048993A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2611415C1 (ru) * 2015-11-17 2017-02-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201500178QA (en) 2015-03-30
AP2014008171A0 (en) 2014-12-31
ZA201409481B (en) 2016-02-24
MX2015000467A (es) 2015-06-05
CN104487063A (zh) 2015-04-01
US20150335754A1 (en) 2015-11-26
MA37693B1 (fr) 2017-01-31
WO2014011083A3 (ru) 2014-03-06
IN2015DN00130A (ru) 2015-05-29
EP2873416A2 (en) 2015-05-20
JP6093015B2 (ja) 2017-03-08
EA027712B1 (ru) 2017-08-31
CO7310521A2 (es) 2015-06-30
US9370576B2 (en) 2016-06-21
KR20150036228A (ko) 2015-04-07
EP2873416B1 (en) 2017-04-26
UA113216C2 (xx) 2016-12-26
BR112015000544A2 (pt) 2017-10-24
MA37693A1 (fr) 2016-06-30
EP2873416A4 (en) 2016-03-16
CN104487063B (zh) 2017-05-10
CL2015000052A1 (es) 2015-09-04
EA201500096A1 (ru) 2015-05-29
WO2014011083A2 (ru) 2014-01-16
IL236562A0 (en) 2015-02-26
GEP201606571B (en) 2016-11-10
JP2015522068A (ja) 2015-08-03
PE20150632A1 (es) 2015-05-20
TN2015000006A1 (en) 2016-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5543298B2 (ja) 固形医薬組成物
ES2545361T3 (es) Composiciones que comprenden moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P)
ES2261234T3 (es) Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso.
EA025636B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие лиганды рецептора дофамина
JP2015527321A (ja) アルカリ化剤を含まないラキニモド製剤
RU2496486C1 (ru) Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение
US10653626B2 (en) Powder for oral suspension containing lamotrigine
JP2021510682A (ja) 肺投与によるうつ病の処置における使用のための乾燥粉末ケタミン組成物
US9981040B2 (en) Capsule formulation
RU2157212C1 (ru) Противосудорожное и психотропное средство и способ его получения
KR20230022880A (ko) 라벡시모드의 결정성 형태를 포함하는 경구 제형
EP3431078B1 (en) Non-pulsatile prolonged-release betahistine oral solid compositions
JP2023501968A (ja) ｄ－アンフェタミン化合物、組成物、ならびにそれを作製および使用するためのプロセス
US11858908B2 (en) Compositions and methods for inhibiting IDO1
US20250134820A1 (en) Pharmaceutical compositions
EP4536191A1 (en) Ebselen containing oral dosage forms
RU2482842C1 (ru) Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний (варианты) и способ ее получения
CZ20011142A3 (cs) Léková forma pro perorální podání
EA048739B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина
IE85095B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sphingosine-1 phosphate receptor agonist

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20200724

QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210611

Effective date: 20210611