[go: up one dir, main page]

RU2413534C2 - Консервирующая композиция для офтальмологического применения - Google Patents

Консервирующая композиция для офтальмологического применения Download PDF

Info

Publication number
RU2413534C2
RU2413534C2 RU2008105323/15A RU2008105323A RU2413534C2 RU 2413534 C2 RU2413534 C2 RU 2413534C2 RU 2008105323/15 A RU2008105323/15 A RU 2008105323/15A RU 2008105323 A RU2008105323 A RU 2008105323A RU 2413534 C2 RU2413534 C2 RU 2413534C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chlorite
test solution
sodium
ophthalmic use
preservative
Prior art date
Application number
RU2008105323/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008105323A (ru
Inventor
Коити ТАКАДА (JP)
Коити ТАКАДА
Акио КИМУРА (JP)
Акио КИМУРА
Микико ОКЕМОТО (JP)
Микико ОКЕМОТО
Original Assignee
Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2008105323A publication Critical patent/RU2008105323A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2413534C2 publication Critical patent/RU2413534C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Жидкий препарат для офтальмологического применения, содержит консервирующую композицию для офтальмологического применения включающую хлорит и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из группы: 1) креатинин, 2) гераниол, 3) глюкоза, 4) токоферола ацетат, 5) оксихинолина сульфат, 6) сахароспирт и 7) полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты. Изобретение обеспечивает предотвращение образования диоксида хлора в жидком препарате для офтальмологического применения, содержащем хлорит, и проявляет продолжительный консервирующий эффект на длительный период времени. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается консервирующей композиции для офтальмологического применения, включающей хлорит и стабилизатор для хлорита, а также жидкого препарата для офтальмологического применения, включающего эту композицию.
Предшествующий уровень техники
Глазные капли вносятся непосредственно в чувствительный орган организма человека, называемый глазами, кроме того, контактные линзы также применяются в такой ситуации, в которой они непосредственно контактируют с глазами. Поэтому нужно обращать внимание на компоненты, входящие в состав глазных капель или консервирующих растворов для контактных линз, с точки зрения безопасности. В частности, следует учитывать раздражение глаз, побочные эффекты и т.п.
На практике в качестве консервирующего компонента глазных капель применяются, к примеру, бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, сорбиновая кислота и др., а в качестве консервирующего компонента консервирующих растворов для контактных линз применяются, к примеру, полигексаметилен-бигуанид (РНМВ), Polyquad, перекись водорода, Purite (стабилизованный диоксид хлора) и др.
Бензалкония хлорид или бензэтония хлорид обладает превосходным консервирующим действием, однако при повышении его концентрации иногда происходит повреждение роговицы. Следовательно, при применении его концентрация в определенной степени ограничивается. Кроме того, эти консерванты могут иногда вызывать изменение эффектов вследствие химической реакции с кислотной добавкой, а также имеют свойство легко адсорбироваться на контейнерах для глазных капель или фильтрационных фильтрах. Сорбиновая кислота не так легко адсорбируется на контейнерах для глазных капель, однако ее консервирующее действие недостаточно, а кроме того, ее стабильность понижается в зависимости от рН, поэтому ее содержание в глазных каплях в определенной степени ограничивается. С другой стороны, пероксидные консерванты типа перекиси водорода проявляют отличные дезинфицирующие и промывочные эффекты при их введении в состав консервирующих растворов для контактных линз, однако их нужно нейтрализовать вследствие их раздражающего действия.
Хлориты - это соединения, содержащее ион ClO2 -, в частности, хлорит натрия применяется в качестве дезинфицирующего вещества для водопроводной воды и т.п. Однако известно, что при разложении хлоритов образуется диоксид хлора, обладающий сильным окислительным действием и вызывающий раздражение глаз, кожи, дыхательных путей и т.д. С другой стороны, в JP-A-3-164402 изложено изобретение, касающееся способа получения диоксида хлора и дезинфицирующей композиции, в которой диоксид хлора образуется из таких предшественников, как хлориты с помощью переходного металла, и при этом происходит дезинфекция и промывка контактных линз и т.д. посредством сильного дезинфицирующего действия диоксида хлора.
Описание изобретения
Проблемы, требующие решения
Диоксид хлора является сильным окислителем типа перекиси водорода и оказывает сильное раздражение на глаза, кожу и т.п. Следовательно, при использовании хлорита в качестве консервирующего компонента для офтальмологического применения важной задачей является предотвращение образования диоксида хлора и тем самым повышение безопасности.
Средства решения проблем
Авторы настоящего изобретения исследовали стабилизаторы, предотвращающие образование диоксида хлора различным образом, и в результате этого обнаружили, что жидкий препарат для офтальмологического применения, содержащий консервирующую композицию для офтальмологического применения, включающую хлорит в качестве консервирующего компонента и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из креатинина, гераниола, глюкозы, токоферола ацетата, оксихинолина сульфата, сахароспирта и полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты, может значительно предотвратить образование диоксида хлора и поэтому он превосходен по безопасности и проявляет продолжительный консервирующий эффект на длительный период времени.
Таким образом, настоящее изобретение направлено на:
(1) консервирующую композицию для офтальмологического применения, включающую хлорит и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из следующих подпунктов 1-7:
1) креатинина, 2) гераниола, 3) глюкозы, 4) токоферола ацетата, 5) оксихинолина сульфата, б) сахароспирта и 7) полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты;
(2) консервирующую композицию для офтальмологического применения по предыдущему п.1, в которой хлорит представляет собой хлорит натрия;
(3) консервирующую композицию для офтальмологического применения по предыдущему п.1, в которой сахароспирт представляет собой маннит, сорбит или ксилит;
(4) консервирующую композицию для офтальмологического применения по предыдущему п.1, в которой полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты представляет собой полисорбат 80;
(5) жидкий препарат для офтальмологического применения, включающий консервирующую композицию для офтальмологического применения по любому из предыдущих п.п.1-4; и
(6) жидкий препарат для офтальмологического применения, включающий от 0,0001 до 1% хлорита и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из следующих подпунктов 1-7:
1) 0,0001-5% креатинина, 2) 0,00001-0,05% гераниола, 3) 0,0001-5% глюкозы, 4) 0,0001-1% токоферола ацетата, 5) 0,00001-1% оксихинолина сульфата, 6) 0,001-10% сахароспирта и 7) 0,0001-10% полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты.
В настоящем изобретении хлорит в качестве консервирующего компонента ничем практически не ограничен, если только он представляет собой соль хлористой кислоты, а их примеры включают соли хлористой кислоты и щелочных металлов типа хлорита натрия и хлорита калия, соли хлористой кислоты и щелочноземельных металлов типа хлорита кальция, хлорита магния и хлорита бария, хлорит меди, хлорит свинца, хлорит аммония и т.п., причем наиболее предпочтительным хлоритом является хлорит натрия.
Концентрация хлорита в жидком препарате для офтальмологического применения предпочтительно составляет от 0,00001 до 1% мас., более предпочтительно от 0,0001% до 0,1% мас.
В настоящем изобретении примеры стабилизаторов, способных стабилизировать хлорит в качестве консервирующего компонента и тем самым предотвратить образование диоксида хлора, включают следующие 7 веществ:
1) креатинин, 2) гераниол, 3) глюкоза, 4) токоферола ацетат, 5) оксихинолина сульфат, 6) сахароспирт, 7) полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты.
Примеры сахароспиртов включают маннит, сорбит, ксилит, белый сахар и т.п., причем более предпочтительным является маннит. Примеры полиоксиэтиленовых эфиров сорбита и жирных кислот включают полисорбат 80 [полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат], полисорбат 60 [полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат], полисорбат 40 [полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат], полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитантриолеат, полисорбат 65 [полиоксиэтиленсорбитантристеарат] и так далее, причем более предпочтительным является полисорбат 80.
Концентрация стабилизатора в жидком препарате для офтальмологического применения предпочтительно составляет от 0,0001 до 5%, если им является креатинин, от 0,00001 до 0,05%, если им является гераниол, от 0,0001 до 5%, если им является глюкоза, от 0,0001 до 1%, если им является токоферола ацетат (α, β, γ, δ), от 0,00001 до 1%, если им является оксихинолина сульфат, от 0,001 до 10%, если им является сахароспирт, от 0,0001 до 10%, если им является полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты.
Вышеприведенные 7 стабилизаторов могут применяться по отдельности или в сочетании друг с другом.
Жидкий препарат для офтальмологического применения по настоящему изобретению предпочтительно применяется, к примеру, в виде глазных капель или консервирующего раствора для контактных линз и может быть получен широко распространенными способами.
Кроме того, в состав жидкого препарата для офтальмологического применения по настоящему изобретению при необходимости может входить лекарственное вещество, средство для поддержания тоничности, буфер, вещество для доведения рН, средство для поддержания вязкости и др.
Лекарственные вещества, которые могут входить в состав жидкого препарата для офтальмологического применения по настоящему изобретению, практически ничем не ограничены, а их примеры включают средства против глаукомы (к примеру, тимолол, производные простагландинов и ингибиторы карбонатдегидратазы), ряд витаминов (к примеру, витамин В2, витамин В6, витамин B12, витамин Е и пантенол), противоотечные средства (к примеру, тетрагидрозолина гидрохлорид и нафазолина гидрохлорид), противовоспалительные средства (к примеру, диклофенак, индометацин, фторметолон, пранопрофен, глицирризинат калия двузамещенный и е-аминокапроновая кислота), антигистамины (к примеру, хлорфенирамина малеат и дифенгидрамина гидрохлорид), противоаллергические средства (к примеру, хромогликат натрия), противомикробные средства (к примеру, противомикробные средства на основе хинолона, цефалоспорины, сульфацетамид натрия и сульфаметоксазол), аминокислоты (к примеру, L-аспартат калия, аминоэтилсульфоновая кислота и натриевый хондроитинсульфат), диагностические реагенты (к примеру, флуоресцеин натрия), гиалуронат натрия, неостигмина метилсульфат и др.
Примеры буферов включают фосфаты, такие как фосфат натрия, однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия, фосфат калия, однозамещенный фосфат калия и двузамещенный фосфат калия, бораты, такие как борат натрия и борат калия, цитраты, такие как цитрат натрия и двузамещенный цитрат натрия, ацетаты, такие как ацетат натрия и ацетат калия, карбонаты, такие как карбонат натрия и бикарбонат натрия, трометамол, e-аминокапроновую кислоту и др.
Примеры веществ для доведения рН включают соляную кислоту, лимонную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и др.
Примеры веществ для поддержания вязкости включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, карбоксивиниловые полимеры, поливинилпирролидон и др.
Значение рН жидкого препарата для офтальмологического применения по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 3 до 9, в особенности от 5 до 8.
Преимущества изобретения
Жидкий препарат для офтальмологического применения, содержащий консервирующую композицию для офтальмологического применения, включающую хлорит и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из креатинина, гераниола, глюкозы, токоферола ацетата, оксихинолина сульфата, сахароспирта и полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты, способен предотвратить образование диоксида хлора и поэтому он превосходен по безопасности и проявляет продолжительный консервирующий эффект на длительный период времени.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
1. Тест на предотвращение образования диоксида хлора
(1) Приготовление образцов
Тест-раствор 1
Растворяли 7 мг хлорита, 500 мг креатинина и 20 мг кислого фосфата натрия примерно в 80 мл очищенной воды и доводили значение рН раствора до 7,0 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия. Затем общий объем раствора доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом тест-раствор 1.
Тест-растворы 2-6
Тест-растворы 2-6 получали по такой же методике, как для тест-раствора 1, за исключением того, что использовали 5 мг гераниола, 200 мг глюкозы, 2 г маннита, 100 мг полисорбата 80 или 10 мг оксихинолина сульфата соответственно, вместо 500 мг креатинина, используемых в тест-растворе 1.
Тест-раствор 7
Смешивали 140 мг d-α-токоферола ацетата и 100 мг полисорбата 80, туда же добавляли 7 мг хлорита, 20 мг кислого фосфата натрия и примерно 80 мл очищенной воды и растворяли. Затем значение рН раствора доводили до 7,0 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия, и общий объем доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом тест-раствор 7.
Сравнительный тест-раствор 1
Растворяли 7 мг хлорита и 20 мг кислого фосфата натрия примерно в 80 мл очищенной воды и доводили значение рН раствора до 7,0 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия. Затем общий объем доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом сравнительный тест-раствор 1.
(2) Методика и результаты тестирования
1) Определение диоксида хлора методом DPD (за 14 дней)
Используя тест-растворы 1-5 и сравнительный тест-раствор 1, определяли концентрацию (ррm) образовавшегося диоксида хлора методом DPD, описанным в методике тестирования питьевой воды. Результаты этих тестов представлены в табл.1.
Таблица 1
  Стабилизатор Концентрация диоксида хлора (ppm)
через 7 дней через 14 дней
Тест-раствор 1 Креатинин н/о*1 н/о
Тест-раствор 2 Гераниол н/о н/о
Тест-раствор 3 Глюкоза н/о н/о
Тест-раствор 4 Маннит н/о н/о
Тест-раствор 5 Полисорбат 80 н/о н/о
Сравнительный тест-раствор 1   0,087 0,15
Примечание. *1: н/о означает, что значение равно 0,02 ppm или меньше (диапазон измерений метода DPD: 0,02-5 ppm)
2) Подтверждение наличия диоксида хлора с помощью детекторной лампы (за 14 дней)
Определение методом DPD было невозможно выполнить в отношении тест-растворов 6 и 7, так как они окрашены, поэтому наличие диоксида хлора подтверждали простым методом тестирования с помощью детекторной лампы. В частности, диоксид хлора в тест-растворах 6 и 7 и сравнительном тест-растворе 1 испаряли при пониженном давлении, и наличие диоксида хлора подтверждали с помощью детекторной лампы. Результаты этих тестов представлены в табл.2.
Таблица 2
  Стабилизатор Концентрация диоксида хлора через 14 дней (ppm)
Тест-раствор 6 Оксихинолина сульфат н/о*2
Тест-раствор 7 D-α-токоферола ацетат и полисорбат 80 н/о
Сравнительный тест-раствор 1   0,2
Примечание. *2: н/о означает, что наличие диоксида хлора не обнаружено (диапазон измерений детекторной лампы: 0,05-0,6 ppm)
3) Обсуждение
Как видно из табл.1 и табл.2, жидкие препараты для офтальмологического применения, содержащие консервирующую композицию для офтальмологического применения, включающую хлорит и один из стабилизаторов (креатинин, гераниол, глюкозу, маннит, полисорбат 80, оксихинолина сульфат и d-α-токоферола ацетат), способны существенно предотвратить образование диоксида хлора, и поэтому они превосходны по безопасности и меньше вызывают раздражение глаз.
2. Тест на антисептическую эффективность
(1) Тест на антисептическую эффективность в отношении Р. aeruginosa и С. albicans
1) Образцы
Использовали вышеприведенные тест-растворы 1-7.
2) Методика и результаты тестирования
Тест на антисептическую эффективность выполняли в соответствии с Тестами на эффективность консервантов, описанными в Японской фармакопее, 14-е издание. В качестве тест-микроорганизмов использовали Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) и Candida albicans (С. albicans) и измеряли количество жизнеспособных клеток через 7 дней и 14 дней. Выживаемость (%) микроорганизмов рассчитывали по следующему уравнению для вычисления:
Выживаемость (%)=[(Число жизнеспособных клеток при отборе образца)/(Исходное число клеток)]×100.
Результаты этих тестов представлены в табл.3.
Таблица 3
  Стабилизатор Тест-микроорганизм Выживаемость (%)
через 7 дней через 14 дней
Тест-раствор 1 Креатинин Р. aeruginosa н/о*3 н/о
С. albicans 20,7 10,0
Тест-раствор 2 Гераниол Р. aeruginosa н/о н/о
С. albicans 3,3 0,5
Тест-раствор 3 Глюкоза Р. aeruginosa н/о н/о
С. albicans н/о н/о
Тест-раствор 4 Маннит Р. aeruginosa н/о н/о
С. albicans 65,3 54,0
Тест-раствор 5 Полисорбат 80 Р. aeruginosa н/о н/о
С. albicans 66,7 66,7
Тест-раствор 6 Оксихинолина сульфат Р. aeruginosa н/о н/о
С. albicans 5,1 0,1
Тест-раствор 7 D-α-токоферола ацетат и полисорбат 80 Р. aeruginosa н/о н/о
С. albicans 58,7 17,3
Примечание. *3: н/о означает, что микроорганизмы не обнаружены
(2) Тест на антисептическую эффективность в отношении A. niger
1) Приготовление образцов
Тест-раствор 8
Растворяли 20 мг хлорита, 5 мг гераниола и 200 мг кислого фосфата натрия в очищенной воде и доводили значение рН раствора до 6,5 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия. Затем общий объем доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом тест-раствор 8.
Тест-растворы 9 и 10
Тест-растворы 9 и 10 получали по такой же методике, как для тест-раствора 8, за исключением того, что использовали 50 мг креатинина и 2 г маннита соответственно, вместо 5 мг гераниола, используемых в тест-растворе 8.
Тест-растворы 11 и 12
Тест-растворы 11 и 12 получали по такой же методике, как для тест-раствора 8, за исключением того, что содержание хлорита изменили с 20 мг, используемых в тест-растворе 8, на 50 мг и 7 мг соответственно.
2) Методика и результаты тестирования
Используя тест-растворы 8-12, выполняли тестирование на антисептическую эффективность. Тест на антисептическую эффективность выполняли в соответствии с Тестами на эффективность консервантов, описанными в Японской фармакопее, 14-е издание. В качестве тест-микроорганизма использовали Aspergillus niger (A. niger) и измеряли количество жизнеспособных клеток через 7 дней, 14 дней и 28 дней. Критерии принятия согласно Японской фармакопее (JP) и Фармакопее США (USP) для категории IA, к которой относятся глазные капли, представлены ниже.
Критерии принятия согласно JP (грибки): число жизнеспособных клеток через 14 дней и 28 дней равно или меньше, чем число инокулированных клеток.
Критерии принятия согласно USP (грибки): число жизнеспособных клеток через 7 дней, 14 дней и 28 дней не превышает числа инокулированных клеток.
Результаты этих тестов представлены в табл.4.
Таблица 4
  Стабилизатор Хлорит (мг) Тест-микроорганизм Результат (JP) Результат (USP)
Тест-раствор 8 Гераниол 20 A. niger принято принято
Тест-раствор 9 Креатинин 20 A. niger принято принято
Тест-раствор 10 Маннит 20 A. niger принято принято
Тест-раствор 11 Гераниол 50 A. niger принято принято
Тест-раствор 12 Гераниол 7 A. niger принято принято
(2) Тест на антисептическую эффективность по 5 видам микроорганизмов
1) Приготовление образцов
Тест-раствор 13
Растворяли 7 мг хлорита, 5 мг гераниола, 400 мг хлорида калия, 100 мг хлорида натрия и 1 г борной кислоты в очищенной воде и доводили значение рН раствора до 7,5 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия. Затем общий объем доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом тест-раствор 13.
Тест-раствор 14
Тест-раствор 14 получали по такой же методике, как для тест-раствора 13, за исключением того, что использовали 2 г маннита вместо 5 мг гераниола, используемых в тест-растворе 13.
Сравнительный тест-раствор 2
Растворяли 400 мг хлорида калия, 100 мг хлорида натрия и 1 г борной кислоты в очищенной воде и доводили значение рН раствора до 7,5 с помощью разбавленной соляной кислоты или гидроокиси натрия. Затем общий объем доводили до 100 мл очищенной водой, получая при этом сравнительный тест-раствор 2.
2) Методика и результаты тестирования
Используя тест-растворы 13-14 и сравнительный тест-раствор 2, выполняли тестирование на антисептическую эффективность. Тест на антисептическую эффективность выполняли в соответствии с Тестами на эффективность консервантов, описанными в Японской фармакопее, 14-е издание. В качестве тест-микроорганизмов использовали Escherichia coli (E. coli), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Staphylococcus aureus (S. aureus), Candida albicans (C. albicans) и Aspergillus niger (A. niger) и измеряли количество жизнеспособных клеток через 14 дней и 28 дней. Выживаемость (%) микроорганизмов рассчитывали по следующему уравнению для вычисления:
Выживаемость (%)=[(Число жизнеспособных клеток при отборе образца)/(Исходное число клеток)]×100.
Результаты этих тестов представлены в табл.5.
Таблица 5
  Стабилизатор Тест-микроорганизм Выживаемость (%)
через 14 дней через 28 дней
Тест-раствор 13 Гераниол E.coli 0,0 0,0
Р. aeruginosa 0,0 0,0
S. aureus 0,0 0,0
С. albicans 0,9 0,0
A. niger 0,6 0,5
Тест-раствор 14 Маннит E. coli 0,0 0,0
P. aeruginosa 0,0 0,0
S. aureus 0,0 0,0
C. albicans 0,0 0,0
A. niger 0,1 0,1
Сравнительный тест-раствор 2   E. coli 123,1 92,3
P. aeruginosa 0,4 0,1
S. aureus 0,8 0,0
C. albicans 47,4 0,0
A. niger 0,7 2,6
3) Обсуждение
Как видно из табл.3-5, жидкие препараты для офтальмологического применения, содержащие консервирующую композицию для офтальмологического применения, включающую хлорит и каждый из вышеприведенных стабилизаторов, проявляют превосходный антисептический эффект на различные микроорганизмы, такие как Pseudomonas aeruginosa (грамотрицательная бактерия), Candida (грибок) и Aspergillus niger (грибок).
3. Примеры способа получения
Далее представлены типичные примеры способа получения.
Пример состава 1 (рН 7)
На 100 мл:
Гиалуронат натрия 100 мг
Хлорит натрия 7 мг
Креатинин 50 мг
Хлорид натрия 850 мг
Фосфат натрия кислый 200 мг
Гидроокись натрия q.s.
Соляная кислота разбавленная q.s.
Вода очищенная стерильная q.s.
Пример состава 2 (рН 7)
На 100 мл:
Гиалуронат натрия 100 мг
Хлорит натрия 7 мг
Гераниол 5 мг
Хлорид натрия 900 мг
Фосфат натрия кислый 200 мг
Гидроокись натрия q.s.
Соляная кислота разбавленная q.s.
Вода очищенная стерильная q.s.
Пример состава 3 (рН 7)
На 100 мл:
Гиалуронат натрия 100 мг
Хлорит натрия 7 мг
Маннит 2 г
Фосфат натрия кислый 200 мг
Гидроокись натрия q.s.
Соляная кислота разбавленная q.s.
Вода очищенная стерильная q.s.
Пример состава 4 (рН 7)
На 100 мл:
Хлорид калия 100 мг
Хлорид натрия 400 мг
Хлорит натрия 7 мг
Гераниол 5 мг
Борная кислота 1 г
Гидроокись натрия q.s.
Соляная кислота разбавленная q.s.
Вода очищенная стерильная q.s.

Claims (6)

1. Консервирующая композиция для офтальмологического применения, включающая хлорит и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из группы, состоящей из креатинина, гераниол, глюкозы, токоферола ацетата, оксихинолина сульфата, сахароспирта и полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты.
2. Консервирующая композиция для офтальмологического применения по п.1, в которой хлорит представляет собой хлорит натрия.
3. Консервирующая композиция для офтальмологического применения по п.1, в которой сахароспирт представляет собой маннит, сорбит или ксилит.
4. Консервирующая композиция для офтальмологического применения по п.1, в которой полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты представляет собой полисорбат 80.
5. Жидкий препарат для офтальмологического применения, включающий консервирующую композицию для офтальмологического применения по любому из пп.1-4.
6. Жидкий препарат для офтальмологического применения, включающий от 0,00001 до 1% хлорита и по меньшей мере один стабилизатор, выбранный из следующих подпунктов 1-7:
1) 0,0001-5% креатинина, 2) 0,00001-0,05% гераниола, 3) 0,0001-5% глюкозы, 4) 0,0001-1% токоферола ацетата, 5) 0,00001-1% оксихинолина сульфата, 6) 0,001-10% сахароспирта и 7) 0,0001-10% полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты.
RU2008105323/15A 2005-07-13 2006-07-13 Консервирующая композиция для офтальмологического применения RU2413534C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-204472 2005-07-13
JP2005204472 2005-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008105323A RU2008105323A (ru) 2009-08-20
RU2413534C2 true RU2413534C2 (ru) 2011-03-10

Family

ID=37637214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008105323/15A RU2413534C2 (ru) 2005-07-13 2006-07-13 Консервирующая композиция для офтальмологического применения

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080269353A1 (ru)
EP (1) EP1905453B1 (ru)
KR (1) KR101354892B1 (ru)
CN (1) CN101222939B (ru)
CA (1) CA2615108A1 (ru)
DK (1) DK1905453T3 (ru)
ES (1) ES2393675T3 (ru)
NO (1) NO339109B1 (ru)
PL (1) PL1905453T3 (ru)
PT (1) PT1905453E (ru)
RU (1) RU2413534C2 (ru)
WO (1) WO2007007832A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2670100C2 (ru) * 2013-09-17 2018-10-18 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Офтальмическая композиция для цвиттерионных мягких контактных линз
RU2677665C2 (ru) * 2013-09-17 2019-01-18 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Офтальмическая композиция для анионных мягких контактных линз

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2127638A1 (en) 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
US20100233101A1 (en) 2009-02-13 2010-09-16 Micropure, Inc. Composition and method for the oxidative consumption of salivary biomolecules
DE102010055771A1 (de) * 2010-12-23 2012-06-28 KyroChem GmbH Chlorithaltige Zusammensetzung
RU2528912C1 (ru) * 2013-10-09 2014-09-20 Станислав Анатольевич Кедик Глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в
CA3020197C (en) 2017-09-01 2024-06-04 Micropure, Inc. Aliphatic anionic compounds and oxidative compounds with improved stability and efficacy for use in pharmaceutical compositions
JP7490570B2 (ja) * 2018-04-27 2024-05-27 アラーガン、インコーポレイテッド 抗微生物有効性の増強及び毒性の減少を有する亜塩素酸ナトリウム組成物
EP4176881A4 (en) * 2020-07-30 2024-07-31 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous composition

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2614790A1 (fr) * 1987-05-07 1988-11-10 Scras Nouvelle composition ophtalmologique a base d'acide eicosapeutaenoique
US5558876A (en) * 1995-03-29 1996-09-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic acidic drug formulations
WO1996029984A1 (de) * 1995-03-28 1996-10-03 Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh Steriles tropfbares ophthalmisches gelpräparat und verfahren zu dessen herstellung
RU2108804C1 (ru) * 1997-06-24 1998-04-20 Общество с ограниченной ответственностью "Свет Софт Био" Препарат "локферон" для лечения и профилактики вирусных заболеваний и способ его получения
WO1999045290A1 (de) * 1998-03-04 1999-09-10 Zf Friedrichshafen Ag Verfahren zur steuerung von schaltbaren kupplungen zum zweck des anfahrens und schaltens von wechselgetrieben in kraftfahrzeugen
RU2136252C1 (ru) * 1995-01-20 1999-09-10 Вакамото Фармасьютикал Ко., Лтд. Противовоспалительные глазные капли
RU2139094C1 (ru) * 1998-04-23 1999-10-10 Научно-производственное предприятие ООО "ЛИНКО" Композиция для обработки контактных линз
RU2156127C2 (ru) * 1995-12-28 2000-09-20 Еситоми Фармасьютикал Индустриз, Лтд. Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний
WO2002005822A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Allergan, Inc. Compositions containing therapeutically active components having enhanced solubility

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0196075B1 (en) * 1985-03-26 1990-03-14 Toray Industries, Inc. Cleaning system for contact lenses and process for cleaning the same
DE69333011T2 (de) * 1992-12-17 2004-03-25 Advanced Medical Optics, Inc., Santa Ana Oxidationsmittel und polyvinylpyrrolidon enthaltende desinfektionslösung für kontaktlinsen
US5648074A (en) * 1993-05-25 1997-07-15 Allergan Compositions and methods for disinfecting contact lenses and reducing proteinaceous deposit formation
US6251372B1 (en) * 1998-02-27 2001-06-26 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising chlorite and methods
US6846478B1 (en) * 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
WO2000012137A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
KR20040068204A (ko) * 2001-12-21 2004-07-30 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 점안제
US20050196370A1 (en) * 2003-03-18 2005-09-08 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2614790A1 (fr) * 1987-05-07 1988-11-10 Scras Nouvelle composition ophtalmologique a base d'acide eicosapeutaenoique
RU2136252C1 (ru) * 1995-01-20 1999-09-10 Вакамото Фармасьютикал Ко., Лтд. Противовоспалительные глазные капли
WO1996029984A1 (de) * 1995-03-28 1996-10-03 Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh Steriles tropfbares ophthalmisches gelpräparat und verfahren zu dessen herstellung
US5558876A (en) * 1995-03-29 1996-09-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic acidic drug formulations
RU2156127C2 (ru) * 1995-12-28 2000-09-20 Еситоми Фармасьютикал Индустриз, Лтд. Препарат местного применения для иммуносупрессии и лечения аутоиммунных или аллергических заболеваний
RU2108804C1 (ru) * 1997-06-24 1998-04-20 Общество с ограниченной ответственностью "Свет Софт Био" Препарат "локферон" для лечения и профилактики вирусных заболеваний и способ его получения
WO1999045290A1 (de) * 1998-03-04 1999-09-10 Zf Friedrichshafen Ag Verfahren zur steuerung von schaltbaren kupplungen zum zweck des anfahrens und schaltens von wechselgetrieben in kraftfahrzeugen
RU2139094C1 (ru) * 1998-04-23 1999-10-10 Научно-производственное предприятие ООО "ЛИНКО" Композиция для обработки контактных линз
WO2002005822A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Allergan, Inc. Compositions containing therapeutically active components having enhanced solubility

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2670100C2 (ru) * 2013-09-17 2018-10-18 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Офтальмическая композиция для цвиттерионных мягких контактных линз
RU2677665C2 (ru) * 2013-09-17 2019-01-18 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Офтальмическая композиция для анионных мягких контактных линз

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007007832A1 (ja) 2007-01-18
PL1905453T3 (pl) 2013-02-28
KR101354892B1 (ko) 2014-01-22
CN101222939A (zh) 2008-07-16
RU2008105323A (ru) 2009-08-20
CN101222939B (zh) 2010-11-24
ES2393675T3 (es) 2012-12-27
CA2615108A1 (en) 2007-01-18
EP1905453A1 (en) 2008-04-02
PT1905453E (pt) 2012-12-04
KR20080039342A (ko) 2008-05-07
DK1905453T3 (da) 2012-11-26
EP1905453B1 (en) 2012-10-31
NO339109B1 (no) 2016-11-14
NO20080725L (no) 2008-02-15
US20080269353A1 (en) 2008-10-30
EP1905453A4 (en) 2010-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2420223B1 (en) Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes
RU2563125C2 (ru) Водные фармацевтические композиции, содержащие комплексы боратполиол
KR101421519B1 (ko) 자기 보존 수성 약제학적 조성물
JP4856392B2 (ja) 防腐剤及びこれを含有する水性組成物
NO339109B1 (no) Konserverende sammensetning for oftalmisk anvendelse
HU207950B (en) Process for producing pharmaceutical eye-drop composition
WO2011013794A1 (ja) 点眼用水性組成物
US20080161406A1 (en) Novel formulations of alpha-2,4-disulfophenyl-N-tert-butylnitrone
US9561280B2 (en) Aqueous liquid bromfenac composition having preservative efficacy
JP5584336B2 (ja) 防腐剤及びこれを含有する水性組成物
US20100021561A1 (en) Self-preserved aqueous pharmaceutical compositions
JP4892291B2 (ja) 眼科用防腐組成物
EP2419081B1 (en) Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents
JP2012532130A (ja) プロピオン酸誘導体を防腐剤として含有する製薬点眼液組成物
RU2776062C2 (ru) Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью
HK40001822A (en) Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes
HK1165327B (en) Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180714