ES2350973T3 - Sistema de disgregación de una formulación de polvo e inhaladores de polvo seco. - Google Patents
Sistema de disgregación de una formulación de polvo e inhaladores de polvo seco. Download PDFInfo
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Abstract
Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco, que comprende una cámara (3) de circulación de aire sustancialmente cilíndrica, siendo una altura menor que su diámetro, teniendo la cámara una pared cilíndrica y al menos dos canales (2, 9) de suministro de aire que entran en la cámara (3) como tangentes a la pared (5) cilíndrica en lados generalmente opuestos de esta pared (5), adecuados para crear un modelo de flujo de aire circular dentro de la cámara (3) o teniendo los dos canales (2, 9) de aire entradas diferentes o compartiendo alternativamente la misma entrada que se divide, de manera que tenga un paso (2) para atravesar la región de medición de la dosis o de suministro de la dosis del inhalador para permitir que la cantidad de polvo de una sola dosis sea arrastrada a la cámara (3) de circulación por aire que fluye por este paso (2) y para servir el otro paso como canal (9) de derivación hacia la cámara (3) de circulación adecuada para acelerar las partículas y crear un modelo de flujo más simétrico dentro de dicha cámara (3), caracterizado por que el número de canales (9) de derivación está entre uno y ocho, preferiblemente tres, estando los canales preferiblemente sustancialmente simétricamente distribuidos por la circunferencia de la pared (5, 10) de la cámara (3) de circulación [además del canal (2) que atraviesa el medio de la dosis del inhalador] y la forma de la cámara (3) de circulación tiene esquinas, preferiblemente tiene ocho esquinas, teniendo la pared (5) de la cámara (3) lados de diferentes longitudes, en la que los lados (32) más largos y los lados (22) más pequeños adyacentes se alternan, sirviendo los lados (32) más largos como lados de aceleración junto con velocidad de ganancia de partículas de movimiento para aumentar la velocidad del impacto, siendo los lados más pequeños adecuados como sitios de impacto.
Description
Campo técnico de la invención
El campo de la invención se refiere a inhaladores de polvo seco para el suministro de un medicamento o una mezcla de medicamentos, a las vías respiratorias. Los inhaladores de polvo seco están diseñados para almacenar y proporcionar una formulación de polvo, que contiene el fármaco en el correcto tamaño de partícula para la deposición en los pulmones, intensa, eficaz, que comprende un sistema de dosificación para la administración reproducible de la cantidad de polvo requerida al paciente, un sistema de disgregación para liberar partículas de fármaco de la formulación de polvo y una boquilla. Antecedentes de la invención Inhaladores de polvo seco
Es una tradición histórica dividir los inhaladores de polvo seco en dispositivos de (a) una sola dosis, (b) de múltiples dosis unitarias y (c) multidosis. Para inhaladores del primer tipo, el fabricante ha pesado unidosis en pequeños envases, que son en su mayoría cápsulas de gelatina dura. Debe tomarse una cápsula de una caja o envase separado e insertarse en un área del receptáculo del inhalador. A continuación, debe abrirse o perforarse la cápsula con agujas u hojas cortantes con el fin de dejar que parte de la corriente de aire inspirada pase por la cápsula para arrastrar el polvo o descargar el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, debe retirarse de nuevo la cápsula vacía del inhalador. Normalmente, es necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede resultar difícil y engorrosa para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son: (a) deficiente protección contra la absorción de humedad del aire ambiental, (b) problemas con la abertura o perforación después de que las cápsulas se hayan expuesto previamente a una extrema humedad relativa, que causa la fragmentación o el corte y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Por otra parte, para una serie de inhaladores con cápsula, se ha indicado la expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al., 1.997).
Algunos inhaladores con cápsula tienen una recámara desde la que pueden transferirse cápsulas individuales a una cámara receptora, en la que tiene lugar la perforación y el vaciado, como se ha descrito en la patente internacional WO 92/03175. Otros inhaladores con cápsula presentan recámaras giratorias con cámaras de cápsulas que se pueden alinear con el conducto del aire para la descarga de la dosis (por ejemplo, la patente alemana DE 3927170. Comprenden el tipo de inhaladores de unidosis múltiples junto con inhaladores con blísteres, que tienen en un disco o en una tira un número limitado de unidosis para su suministro. Los inhaladores con blísteres proporcionan al medicamento mejor protección frente a la humedad que los inhaladores con cápsula. El acceso al polvo se obtiene perforando la cubierta así como la hoja del blíster o despegando la hoja de cubierta. Cuando se usa una tira de blísteres en lugar de un disco, puede aumentarse el número de dosis, pero el inconveniente para el paciente es sustituir la tira vacía. Por lo tanto, dichos dispositivos son con frecuencia desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir las cavidades de los blísteres.
Los inhaladores multidosis no contienen cantidades dosificadas previamente de la formulación en polvo. Constan de un envase relativamente grande y un principio de medida de la dosis que puede ser accionado por el paciente. El envase contiene múltiples dosis que se aíslan individualmente de la totalidad del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos principios de medida de la dosis, incluyendo membranas rotatorias (por ejemplo, la patente europea EP0069715) o discos (por ejemplo, la patente francesa FR 2447725; la patente europea EP 0424790; la patente alemana DE 4239402 y la patente de EE.UU. 5829434), cilindros rotatorios (por ejemplo, la patente europea EP 0166294; la patente británica GB 2165159 y la patente internacional WO 92/09322) y troncos rotatorios (por ejemplo, la patente de EE.UU. 5437270), teniendo todos cavidades que tienen que llenarse con polvo del envase. Otros dispositivos multidosis presentan placas de medición (por ejemplo, la patente de EE.UU. 2587215; la patente de EE.UU. 5113855 y la patente de EE.UU. 5840279) o émbolos de medición con un hueco local o circunferencial para desplazar un cierto volumen de polvo del envase a una cámara de suministro o un conducto de aire, por ejemplo, la patente europea EP 0505321, la patente alemana DE 4027391 y la patente internacional WO 92/04928.
La medida reproducible de la dosis es una de las principales preocupaciones para los dispositivos inhaladores multidosis. La formulación en polvo tiene que presentar propiedades de flujo buenas y estables, ya que el llenado de las copas o cavidades dosificadoras está influenciado principalmente por la fuerza de la gravedad. El paciente tiene que manipular el inhalador correctamente y especialmente para mantener el dispositivo en la posición correcta mientras acciona el principio de medida de la dosis. Sólo son conocidos unos ejemplos de medios especiales para facilitar el llenado del polvo, por ejemplo, la patente europea EP 0424790 (medios vibratorios) y la patente internacional WO 92/04928 (porción de tipo collar para guiar al polvo al hueco en un émbolo). Para cargar previamente los inhaladores de una sola dosis y de unidosis múltiples, el fabricante puede garantizar la precisión y la reproducibilidad de la medida de la dosis. Por otro lado, los inhaladores multidosis, pueden contener un número de dosis mucho mayor, mientras que el número de manipulaciones para preparar una dosis es generalmente menor.
Debido a que la corriente de aire inspirada en los dispositivos multidosis está con frecuencia en línea recta por la cavidad de medición de la dosis y debido a que los sistemas de medida de la dosis de los inhaladores multidosis, que son macizos y rígidos, no pueden ser agitados por la corriente de aire inspirada, la masa en polvo durante la descarga es arrastrada simplemente desde la cavidad y casi no se produce desaglomeración. Por consiguiente, son necesarios medios de disgregación separados. Sin embargo, en la práctica, no forman siempre parte del diseño del inhalador. Debido al alto número de dosis en los dispositivos multidosis, deben minimizarse la adherencia del polvo a las paredes internas de los conductos de aire y los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de estas partes, sin que afecte a las dosis residuales en el dispositivo. Algunos inhaladores multidosis presentan envases para fármacos desechables que se pueden reemplazar después de que se haya tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, la patente de EE.UU. 5840279). Para dichos inhaladores multidosis semipermanentes con envases para el fármaco desechables, son incluso más estrictos los requisitos para evitar la acumulación del fármaco. Formulaciones en polvo
Se han propuesto muchos intervalos de tamaño como óptimos para fármacos para inhalación, incluyendo 1-5 µm (patente internacional WO 95/11666), 0,1-5 µm (patente internacional WO 97/03649), 0,5-7 µm (Davies et al., 1.976) y 2-7 µm (Kirk, 1.986). Las partículas mayores que 7 µm se depositan principalmente en la orofaringe por impacto inercial; la mayoría de las partículas entre 0,1 y 1 micrómetro se exhala de nuevo como consecuencia de su baja eficacia de deposición en las vías respiratorias completas (Martonen y Katz, 1.993). Están disponibles diferentes técnicas para la producción de dichas partículas pequeñas, por ejemplo, micronización de cristales mayores con un molino de chorro u otro equipo de conminución, precipitación de disolución (super)saturada, secado por pulverización o métodos de fluidos supercríticos. Los productos obtenidos con diferentes técnicas pueden diferir en sus propiedades superficiales y por lo tanto, en la cohesividad y/o adhesividad. El grado de interacción partícula a partícula tiene influencia en el proceso de desaglomeración durante la inhalación.
La naturaleza muy cohesiva de las partículas micronizadas y las bajas cantidades en que se administran los fármacos para inhalación para obtener los efectos terapéuticos deseados, en general entre 10 y 400 µg, con una excepción para fármacos profilácticos (por ejemplo, cromoglicato disódico) y antibióticos (por ejemplo, sulfato de colistina) (ambos en el intervalo de mg), hace muy difícil conseguir la reproducibilidad necesaria en la administración al paciente. Por lo tanto, es necesario elaborar el fármaco o la asociación de fármacos en una formulación en polvo adecuada. En la actualidad, se usan extensamente dos tipos diferentes de formulación en polvo para inhaladores: gránulos esféricos y mezclas adhesivas. Las mezclas adhesivas también se denominan mezclas ordenadas (Hersey, 1.975) o mezclas interactivas (Egermann, 1.983). Un tipo especial de mezclas adhesivas son los aglomerados de núcleos, también referidos como mezclas ordenadas supersaturadas (Schmidt y Benke, 1.985) o aglomerados de núcleos (patente internacional PCT/EP95/02392).
En los gránulos esféricos, las partículas de fármaco micronizadas, con o sin excipiente (lactosa) micronizado, se han aglomerado y esferonizado con posterioridad para formar gránulos más grandes, esféricos y así, sueltos. El intervalo de tamaño de dichos gránulos está aproximadamente entre 100 y 2.000 µm. No se han usado aglutinantes, pero se puede haber controlado la cantidad de agua de absorción para aumentar la cohesividad. En general, los gránulos para inhalación son muy débiles y presentan densidades muy bajas entre 0,28 y 0,38 g/cm3 (NL C1008019, 1.999).
Las mezclas adhesivas consisten en cristales relativamente grandes, en general alfa-lactosa monohidratada, que llevan las partículas de fármaco micronizadas en su superficie. Se pueden usar técnicas clásicas de mezclamiento para obtener el grado deseado de homogeneidad. Una buena homogeneidad y propiedades de flujo adecuadas no son los únicos requisitos previos para una buena reproducibilidad de la dosis. Sin embargo, durante la inhalación, las partículas de fármaco se tienen que separar de los cristales de portador antes de que puedan entrar en las vías respiratorias inferiores. Se ha reconocido que las propiedades superficiales del portador desempeñan un papel importante en la interacción fármaco a portador y así, en la extensión de la separación durante la inhalación.
Hay diversas razones por las que cualquiera de los dos tipos de formulaciones en polvo puede ser incompatible con un cierto diseño del inhalador. Debido a su alta sensibilidad a las fuerzas de impacto, no se deberían usar preferiblemente gránulos esféricos en inhaladores con un envase volumétrico para el polvo junto con un principio de medida que tenga que accionar el paciente para el aislamiento de una sola dosis. Si se le cae el inhalador al paciente, los gránulos sueltos se pueden deformar en una masa de polvo sin forma que no se puede cargar en las cavidades de medición de la dosis volumétrica de una manera reproducible. Las mezclas adhesivas con bajas concentraciones de fármaco por otra parte, no se deberían usar preferiblemente junto con compartimentos de dosis cargados previamente con un volumen mucho mayor que el polvo. Se pueden transferir partículas de fármaco de los cristales de portador a las paredes internas del compartimento en una extensión de más del 30% de la dosis de fármaco. Esto puede dar como resultado altas pérdidas de la dosis de partículas finas emitidas, debido a que las partículas que se pueden transferir fácilmente de las partículas de portador a las paredes del compartimento también son las partículas de las que se pueden conseguir mejor fuerzas de eliminación durante la inhalación. Materiales portadores en mezclas adhesivas
En mezclas adhesivas para inhalación, lo más extensamente usado como excipiente portador es alfa-lactosa monohidratada cristalina. La distribución de tamaños de la fracción de portador puede variar con las demandas específicas respecto al flujo de polvo, carga de fármaco, vaciado del compartimento de la dosis, desprendimiento de partículas finas durante la inhalación y efectos fisiológicos a partir de la deposición de portador en las vías respiratorias, etc. Bell et al. (1.971) encontraron mejor descarga a partir de cápsulas de gelatina dura perforadas en el Spinhaler de Fisons para una fracción de 70-100 µm de BP-lactosa. Silvasti et al.
(1.996) describieron que la fracción de tamaño de la lactosa usada para el Easyhaler de Orion es suficientemente grande para evitar la deposición del material en las partes inferiores de las vías respiratorias, sin especificar el intervalo exacto de tamaños. Podczeck (1.998) se refirió más específicamente a partículas gruesas de portador en el intervalo de tamaños entre 50 y 200 µm, que son fisiológicamente inertes. Se mencionan casi las mismas fracciones de 30 a 80 µm, respectivamente 30 a 90 µm, en la patente de EE.UU. 5478578 y por Timsina et al. (1.994). En la patente internacional WO 95/11666 se reivindica que las partículas portadoras están ventajosamente entre 50 y 1.000 µm, preferiblemente menores que 355 µm (26 a 250 µm) e incluso más preferiblemente entre 90 y 250 µm para tener mejores propiedades de flujo.
También se ha descrito el uso de materiales portadores granulares. La solicitud de patente internacional WO 87/05213 describe un 'conglomerado', que consiste en un vehículo soluble en agua (por ejemplo, lactosa) o una mezcla de tales vehículos y un lubricante adecuado (por ejemplo, estearato de magnesio) en un intervalo de tamaños entre 30 y 150 µm como nuevos excipientes portadores para polvos de inhalación. La patente europea EP 0876814 A1 describe beta-lactosa secada por rodillos en una fracción de tamaños de 50 a 250 µm (preferiblemente 100-160 µm) como un excipiente adecuado para inhalación de polvo seco. Este tipo de lactosa presenta un aspecto granular y se recomienda en particular una rugosidad entre 1,9 y 2,4. En la misma patente, se rechaza la �-lactosa monohidratada cristalina (con una rugosidad de 1,75) y lactosa secada por pulverización (con una rugosidad entre 2,4 y 2,8) como portadores inferiores para fármacos de inhalación.
El efecto de propiedades de superficie del portador ha sido estudiado con más detalle por Podczeck (1.996) y Kawashima et al. (1.998). Podczeck usó diez productos comercializados diferentes de alfa-lactosa monohidratada para preparar mezclas adhesivas con xinafoato de salmeterol. Los resultados del estudio muestran que la relación entre las propiedades físicas de las partículas portadoras de lactosa y los datos de deposición del impactor son complejos y que es imposible un intercambio simple de material portador por otra marca o grado. Se concluyó que los productos de alfa-lactosa cristalina suministrados por DMV International y Borculo Whey Products (ambas de Países Bajos) presentan una rugosidad superficial que disminuye cuando disminuye el tamaño de partícula, mientras que los productos de Meggle (Alemania) muestran una correlación opuesta. Kawashima et al. prepararon mezclas de pranlukast hidratado con similares fracciones de tamaño de tipos y modificaciones completamente diferentes de lactosa y encontraron que la dosis suministrada a partir del Spinhaler (a 60 I/min) aumenta al aumentar la superficie específica de la fracción de portador, mientras disminuye la dosis de partículas finas. Concluyeron que no parece que sea importante la rugosidad superficial absoluta de los cristales de portador, sino más bien la escala de la rugosidad (microscópico frente a macroscópico). Para los gránulos con la denominada rugosidad de 'superpartícula', las uniones interparticuladas entre fármaco y portador son altas como resultado de interbloqueo. La patente internacional WO 95/11666 describe que con frecuencia se encuentra que las asperezas y las grietas en la superficie de una partícula de portador son un área de alta energía superficial por la que las partículas activas tienen preferencia para depositarse y se adhieren lo más fuertemente. Buckton (1.997)
explica diferencias significativas en las propiedades superficiales de portador físicas por diferencias tanto en energías de superficie como en propiedades de estado sólido, tales como la presencia de material amorfo en los cristales de portador.
El tratamiento de los cristales de portador previo al mezclamiento con el fármaco para la mejora de sus propiedades como material portador se ha descrito en la patente internacional WO 95/11666, la patente internacional WO 96/23485 y la patente internacional WO 97/03649. El tratamiento en la patente internacional WO 95/11666 consiste en la molienda cuidadosa de las partículas de portador, preferiblemente en un molino de bolas durante varias horas a una velocidad rotacional baja. Durante el tratamiento, las asperezas tales como granos pequeños se desprenden de la superficie del portador y se unen a los sitios de alta energía en grietas, mientras que el tamaño de las partículas de portador permanece sustancialmente inalterado. La patente internacional WO 96/23485 describe la adición de pequeñas cantidades de material anti-adherente o anti-fricción, tal como estearato de magnesio, leucina o dióxido de silicio, como partículas finas a los cristales de portador para la ocupación de los sitios activos.
También se ha conseguido un incremento de la fracción de partículas finas liberadas de mezclas adhesivas durante la inhalación por adición de partículas de excipiente (lactosa) finas a estas mezclas. Zeng et al. (1.998) encontraron que la adición de 1,5% de lactosa de tamaño intermedio (DMM = 15,9 µm) a una mezcla adhesiva con sulfato de salbutamol y fracción de portador de 63-90 µm aumenta la fracción de partículas de fármaco finas del Rotahaler en el doble colisionador (60 l/min) con más del 60%, comparado con la mezcla sin la fracción de lactosa fina. Un incremento adicional al 9% (p/p) de la lactosa más fina en las mezclas aumentó la fracción de partículas de fármaco finas con otro 50%. La patente de EE.UU. 5478578 reivindica que la porción inhalable de la sustancia activa en polvos de inhalación se puede controlar dentro de límites amplios, mientras se mantiene una buena precisión de la medición, por la combinación de la sustancia activa micronizada con cantidades adecuadas de una mezcla de excipientes aceptables. Un componente de las mezclas de excipientes tiene que tener un tamaño medio de partícula menor que 10 µm, mientras que el otro componente tiene que tener un diámetro medio mayor que 20 µm (en general por debajo de 150 µm y preferiblemente por debajo de 80 µm).
Fuerzas de interacción partícula a partícula y fuerzas de ruptura
La adecuada desagregación del polvo durante la inhalación tiene lugar cuando las fuerzas de separación exceden de las fuerzas de interacción entre las partículas. Se pueden generar fuerzas de separación de diferentes maneras e incluyen en dispositivos comercializados en la actualidad por ejemplo: (a) fuerzas inerciales en el impacto de partículas entre sí o contra las paredes del inhalador, (b) fuerzas de fricción
o de cizallamiento que actúan en aglomerados que se desprenden por una pared del inhalador y (c) fuerzas de dispersión en corrientes de aire turbulentas, como las fuerzas de arrastre y elevación. En inhaladores de polvo seco accionados en la respiración, las fuerzas de separación en general llegan a ser mayores al aumentar el esfuerzo inspiratorio como resultado del aumento de la velocidad del aire. La eficacia por la que la energía disponible se puede disipar en ruptura o desprendimiento depende de otros muchos factores también, tales como el tipo de formulación (gránulos o mezcla adhesiva) que está sometida a estas fuerzas, el orden de magnitud para las fuerzas de interparticulados en la formulación y la dirección en que las fuerzas de eliminación actúan sobre los aglomerados de polvo, más en particular sobre partículas de fármaco unidas a las superficies de portador. Debido a que no se puede controlar la orientación de las partículas en el impacto, puede ser necesaria la colisión repetida para obtener la dirección correcta para el desprendimiento de dichas partículas.
Previamente, se ha descrito que las propiedades de superficie de los cristales de portador de lactosa pueden tener un efecto espectacular en la interacción entre las partículas de fármaco y de portador en mezclas adhesivas. También pueden tener efecto en las fuerzas de remoción. Las fuerzas de arrastre y elevación son más bien ineficaces para el desprendimiento de partículas de fármaco pequeñas de cristales de portador mayores. Este es el caso en especial, cuando la superficie de los cristales de portador no es lisa (como para granulados) y se pueden almacenar partículas finas lejos en discontinuidades de superficie. Para partículas de portador con mayores rugosidades de superficie, tampoco las fuerzas de fricción pueden romper partículas de fármaco adheridas, simplemente debido a que estas partículas finas no hacen contacto con las paredes del inhalador a lo largo de las cuales las partículas de portador vibran, ruedan o se deslizan. Las fuerzas inerciales por otra parte, tales como las fuerzas de deceleración en el impacto, pueden ser altamente eficaces en la dirección del movimiento original de las partículas antes de la colisión. El momento de las partículas finas y así la eficacia de la remoción en esta dirección, aumenta no sólo con el aumento de la velocidad del aire sino también con mayor masa para la partícula que se adhiere, que también puede ser un pequeño aglomerado de partículas finas. Por lo tanto, la ruptura incompleta de partículas finas de fármaco durante el mezclamiento parece ser una ventaja para este tipo de fuerza de remoción.
Las fuerzas de deceleración sólo pueden ser eficaces en el desprendimiento de las partículas de fármaco, cuando hay una trayectoria libre para que estas partículas se muevan lejos del cristal de portador. Cuando la pared del inhalador con la que colisiona la partícula de portador está obstruida, las partículas de fármaco en medio del portador y esta pared del inhalador pueden llegar a unirse incluso más fuerte a la superficie del portador como antes de la colisión. Lo mismo es cierto para partículas unidas a la superficie opuesta del portador o partículas obstruidas por proyecciones sobre las superficies de portador perpendiculares a la pared del inhalador golpeada, aunque en menor medida, debido a que el aumento en la fuerza de ligadura a estas superficies de portador depende del momento de las partículas finas y no del momento mucho mayor de portador. Se debe esperar un aumento en la fuerza de ligadura cuando el área de contacto entre una partícula de fármaco y el cristal de portador se puede aumentar bajo carga. Esto puede ser, por ejemplo, el resultado de la existencia de capas superficiales dúctiles de impurezas de lactosa. Para los principios de desaglomeración que cuentan con fuerzas inerciales, las discontinuidades superficiales del portador pueden ser una ventaja, ya que (a) pueden proporcionar una trayectoria libre para partículas finas separadas y (b) pueden almacenar aglomerados de partículas finas mayores que permanecen intactas durante el proceso de mezclamiento y tienen un momento mucho mayor, que se transfiere a una fuerza de remoción en el impacto, que las entidades de fármaco primarias. Debido a que el desprendimiento de partículas de fármaco de cristales de portador tiene lugar sólo en una dirección y parte de las partículas de fármaco adheridas pueden llegar a unirse incluso más fuerte en el impacto, es necesaria la colisión repetida a velocidad relativamente alta para obtener una fracción de partículas finas aceptables de mezclas adhesivas durante la inhalación.
La energía necesaria para la ruptura de gránulos esféricos blandos en el impacto depende enormemente de la estructura de estos gránulos (Coury y Aguiar,
1.995 y Boerefijn et al. 1.998). Se han presentado muchas propuestas teóricas diferentes para predecir la resistencia de los gránulos y compactos, empezando con Rumpf (1.962) y Cheng (1.968). En la mayoría de estas propuestas, la resistencia a la tracción de los gránulos se expresa como una función de la fuerza de interacción media por punto de contacto, el tamaño de las partículas primarias en el gránulo y el número de coordinación medio. El supuesto hecho para estas propuestas teóricas se aplica bastante bien para fármacos de inhalación micronizados, que consisten en general en partículas más o menos esféricas que no varían extremadamente de tamaño. Por otra parte, las fuerzas de interacción entre las partículas son todas del mismo orden de magnitud y la ruptura de los gránulos es a través de los sitios de unión entre las partículas.
Se pueden hacer mejoras adicionales a las propuestas teóricas en términos de fuerza de interacción por unidad de área de contacto y área de contacto total entre dos partículas. El número de coordinación se puede expresar en la porosidad del polvo, que es extremadamente alta para gránulos de inhalación esféricos blandos. Correspondiendo a una densidad indicada (�P) de aprox. 0,30 a 0,40 g/cm3 (NL C1008019, 1.999), los valores de porosidad (� =1-�S/�0) pueden estar entre 0,69 y 0,77 (para una verdadera densidad de partículas, �0, de 1,3 g/cm3). Las fuerzas de interacción entre partículas en gránulos de inhalación son en general del tipo de van der Waals.
Trabajo reciente ha demostrado que los defectos en los gránulos pueden causar la nucleación de grietas por las que tiene lugar la ruptura (Coury y Aguiar, 1.995). Tales defectos reducen la energía necesaria para ruptura considerablemente. Los gránulos esféricos blandos, extremadamente porosos, para inhalación presentan un alto grado de discontinuidad, representando muchos defectos a partir de los que puede empezar la disgregación. Boerefijn et al. (1.998) demostraron que la disgregación de los gránulos de lactosa esféricos blandos para inhalación se mide con el cuadrado de la velocidad de impacto. También investigaron el efecto de las condiciones de almacenamiento y el tamaño del gránulo en el tipo y extensión de la fractura. Por contraste con los materiales sólidos, encontraron que los gránulos más pequeños presentan una extensión mucho mayor de ruptura que los aglomerados más grandes (para gránulos almacenados en un desecador a una humedad relativa del 5%). También observaron que los gránulos expuestos a una humedad relativa del 87% son mucho más resistentes a la ruptura que los gránulos secos, debido a un cambio en las fuerzas de interparticulados. Las pérdidas fraccionales de gránulos impactados secos (entre 5 y 30 por ciento en masa) consisten principalmente en partículas solas y sólo unos grupos más pequeños de partículas primarias. Las muestras expuestas a HR del 87% tienen pérdidas fraccionarias mucho menores en el impacto (porcentaje en masa entre cero y doce), que consisten en escamas pequeñas muy por debajo del tamaño del gránulo original. Se encontró que los núcleos de los gránulos secos se deformaban mucho más como resultado del cizallamiento interno que los aglomerados húmedos, presentando más bien un modo de ruptura semifrágil.
Análogamente a las mezclas adhesivas, los diferentes tipos de fuerzas de separación son bastante diferentes en su eficacias para romper gránulos esféricos blandos. Las fuerzas de arrastre (por ejemplo, en regiones de flujo turbulento) no son tan eficaces cuando los gránulos ya están en suspensión en el aire. Pero cuando los gránulos se fuerzan a un compartimento de dosis y se conduce de repente un flujo de aire por este compartimento a alta velocidad, el polvo se puede romper en gran medida y elevarse desde el compartimento más bien como fragmentos más pequeños que en el volumen. Las fuerzas de arrastre son eficaces en particular en la ruptura de dicho polvo cuando el flujo de aire puede pasar por la propia masa de polvo altamente porosa en vez de por poros interparticulares grandes; es decir, cuando se han unido los gránulos en un grumo de polvo. Para este principio, es necesaria una velocidad de aumento del flujo muy alta hacia el caudal máximo. Pero también se puede conseguir por la expansión repentina del aire en el interior de una masa de polvo, por ejemplo, por creación de una sub-o sobrepresión en el volumen del poro del polvo en un compartimento de dosis cerrado en relación con la presión en un espaciador adyacente primero y conectando el compartimento de dosis bastante repentinamente con el volumen del espaciador muy grande a continuación.
Las fuerzas de fricción son muy eficaces para la desaglomeración de gránulos esféricos blandos, como se ha demostrado para el Turbuhaler de Astra (por ejemplo, Steckel y Müller, 1.997; de Boer et al., 1.997 y de Koning, 2.001). La mayoría de la dosis en gránulos se puede romper en entidades mucho más pequeñas durante un paso relativamente pequeño por un conducto de aire con un inserto helicoidal, proporcionando fracciones de partículas finas in vitro entre 40 y 60% de la reivindicación marcada. Durante el contacto entre el gránulo y las paredes del inhalador, las fuerzas de fricción y también las fuerzas de atracción de van der Waals se imponen directa y exclusivamente en las partículas primarias a lo largo de la periferia del gránulo que las separa del gránulo madre como entidades primarias o como grupos pequeños. Una desventaja de este principio es que las fuerzas de van der Waals y posiblemente también las fuerzas culómbicas, hacen que estas entidades más pequeñas se adhieran a la pared del inhalador en bastante extensión. Las acumulaciones del inhalador de 15 a 25% de la dosis son bastante normales.
Las fuerzas inerciales son también sin embargo las más eficaces para gránulos esféricos. Debido a su estructura altamente porosa y más bien anisotrópica, se pueden deformar los gránulos bastante fácilmente en el impacto. Esta deformación causa el cizallamiento interno y la ruptura, dando como resultado la separación de los fragmentos, como se observa por Boerefijn et al. (1.998). Cuando los gránulos están circulando con alta velocidad en una cámara de aerosilización durante una cierta duración de tiempo, se puede realizar la colisión repetida entre partículas y la pared de la cámara o colisión de partículas entre sí, de manera que se complete la disgregación de fragmentos separados más grandes.
Debido a que los diferentes tipos de fuerzas de separación pueden tener diferentes eficacias para el mismo tipo de formulación, existen combinaciones desfavorables para la formulación en polvo y el principio de desaglomeración. Como se discutió previamente, las fuerzas de arrastre y cizallamiento en corrientes de aire turbulentas son muy ineficaces con respecto al desprendimiento de partículas de fármaco finas de cristales de portador en mezclas adhesivas. La disgregación incompleta para este tipo de formulación también se puede conseguir en conductos de aire con insertos helicoidales. Para gránulos esféricos por otra parte, se puede obtener una buena desaglomeración en dichos canales de aire, así como en cámaras de circulación en que tiene lugar la colisión repetida entre partículas o partículas y la pared del inhalador. Pero el contacto intensivo partícula a pared no debe dar como resultado pérdidas sustanciales de la dosis por adhesión de las partículas sobre esta pared. La optimización con respecto al (a) grado de fractura del gránulo y (b) la acumulación de partículas finas es necesaria.
Las incompatibilidades tienen la implicación de que las formulaciones en polvo no se pueden intercambiar a voluntad para un tipo dado de principio de desaglomeración, puesto que puede ser el resultado una disgregación inadecuada o pérdidas importantes de partículas de fármaco de la adhesión. Esto reduce la versatilidad de un concepto de inhalador considerablemente. Desaglomeración de polvo en inhaladores de polvo seco
En muchos inhaladores de polvo seco controlados por la respiración, la desaglomeración del polvo está unida al vaciado del sistema de dosificación. La totalidad o parte del flujo de aire de la inspiración, respectivamente auxiliar, se dirige a, por o pasado el compartimento de la dosis en que se ha pesado una sola dosis para vaciar el compartimento y transportar el polvo dispersado a las vías respiratorias, como se describe por ejemplo en la patente británica GB 1118341, la patente alemana DE 3016127, la patente de EE.UU. 4811731, la patente de EE.UU. 5113855, la patente de EE.UU. 5840279 y la patente internacional WO 92/09322.
El flujo de aire puede ser turbulento o presentar modelos de flujo especiales para dispersar el polvo por medio de fuerzas de cizallamiento y arrastre o por colisiones partícula a partícula (por ejemplo, Hovione informe de ref. DY002-rev. 4, 1.995) o el flujo de aire puede hacer que el envase de la dosis inicie un cierto movimiento (giro o vibración) por el que se estimula la descarga de la dosis y la desagregación. Estos son mecanismos usados en particular para inhaladores con cápsula, como se describe por ejemplo en la patente de EE.UU. 3507277; la patente de EE.UU. 3669113; la patente de EE.UU. 3635219; la patente de EE.UU. 3991761; la patente francesa FR 2352556; la patente de EE.UU. 4353365 y la patente de EE.UU. 4889144. Una desventaja principal de los inhaladores con cápsula es que el movimiento de giro, oscilación o vibración de las cápsulas durante la inhalación causa el contacto intensivo entre el polvo y las paredes internas de la cápsula y la fricción y el cizallamiento del polvo a lo largo de estas paredes dan como resultado con frecuencia la acumulación sustancial de fármaco. Por contraste con las cápsulas, los blíster no se pueden someter fácilmente a movimiento de vibración o giro.
Se ha reconocido que conducir simplemente (parte de) la corriente de aire inspirada por o pasado el compartimento de dosis no proporciona el grado de ruptura deseado para los aglomerados de polvo. Se han propuesto diferentes disoluciones para la mejora de la dispersión del polvo, variando desde la introducción de (a) pasos estrechos de aire, tales como tubos de venturi, para aumentar las velocidades locales del aire, (b) tilbes, placas o paredes, de impacto colocadas de tal manera en la corriente de aire que impacten aglomerados inertes, grandes, contra ellas, (c) canales de aire en que el aire es forzado a tomar un camino tortuoso, por ejemplo, por medio de insertos helicoidales y (d) cámaras especiales de circulación en que circulan las partículas e impactan entre sí o contra las paredes de la cámara.
Se han descrito ejemplos de pasos de aire estrechos para la corriente de aire cargada de partículas en la patente de EE.UU. 2587215, la patente francesa FR 2447725, la patente alemana DE 4027391 y la patente internacional WO 93/09832. Más específicamente, se conocen canales estrechos del tipo venturi a partir de, por ejemplo, la patente de EE.UU. 4046146, la patente británica GB 2165159, la patente de EE.UU. 5161524 y la patente de EE.UU. 5437270. Los medios de desaglomeración de este tipo pueden presentar resistencias al flujo de aire bastante altas y la superficie total de las paredes del inhalador que está en contacto con las partículas micronizadas de fármaco es bastante grande, que es una desventaja desde el punto de vista de la adhesión de partículas finas en estas paredes. Por otra parte, las altas velocidades del aire, locales, en una garganta de venturi, pueden facilitar el arrastre del polvo desde la cavidad de la dosis en esta región por succión (efecto Bemouilli), pero no es probable que la alta velocidad de como resultado turbulencias extremas que faciliten la disgregación del polvo, debido a que los tubos venturi están diseñados básicamente para minimizar el flujo turbulento.
Los inhaladores que utilizan paredes o tilbes de impacto también incluyen dispositivos con secciones curvadas de la boquilla. Las obstrucciones en el conducto del aire hacen que el flujo de aire cargado de partículas cambie su dirección. Las partículas mayores con inercia mucho mayor que el aire, son incapaces de seguir el tortuoso camino e impactan contra las obstrucciones, que se supone que da como resultado la ruptura de los aglomerados. El uso de tilbes en una extensión para el inhalador se describe en la patente internacional WO 92/05825, mientras que la desaglomeración por impacto de las partículas en las superficies internas de la boquilla se reivindica por ejemplo por Parry-Billings et al. (2.000) para el inhalador multidosis Clickhaler.
Los dispositivos inhaladores, en que tiene lugar la corriente de aire inspirada con aglomerados de partículas por canales de la boquilla con cuerpos de inserto o perfiles internos especiales, son numerosos. Con frecuencia, los cuerpos del inserto presentan una forma helicoidal, forzando a la corriente de aire a seguir un camino en espiral. Las partículas en la corriente de aire están sometidas a una fuerza centrífuga y tienden a concentrarse en el exterior del paso helicoidal. En esta región periférica externa, el tipo de gránulo más o menos esférico de aglomerados rueda por la pared cilíndrica del canal de descarga. Las fuerzas de fricción y cizallamiento implicadas, hacen que las partículas primarias o grupos pequeños se separen de la cubierta externa de los gránulos. Las partículas de portador mucho más irregulares en mezclas adhesivas vibran, más bien que ruedan, por la pared de los canales y las colisiones repetidas pueden conducir al desprendimiento de partículas de fármaco adheridas. Los ejemplos de canales de la boquilla cuerpos de insertos helicoidales se dan por ejemplo en la patente de EE.UU. 4907538, la patente europea EP 0424790 y la patente europea EP 0592601. Un inhalador con una denominada chimenea estriada, con una sección transversal hexagonal, se describe en la patente de EE.UU. 5829434. Las partículas, que entran en la chimenea en un movimiento de trayectoria en espiral colisionan repetidamente con las paredes internas de la chimenea, para transferir así su energía cinética al desprendimiento de partículas finas o ruptura de aglomerados.
Los principios de desaglomeración que consisten en cámaras de circulación especiales, en que las partículas circulan e impactan entre sí o contra las paredes de la cámara se describirán con más detalle a partir de ahora.
El grado de desaglomeración del polvo en inhaladores de polvo seco controlados por la respiración por todos los principios de disgregación mencionados previamente, se determina por el esfuerzo inspiratorio del paciente, es decir, la realización del inhalador depende de la maniobra de la inhalación. Si el esfuerzo no satisface los requerimientos para un diseño particular del inhalador, el arrastre y la generación de partículas finas pueden ser incompletos. Por consiguiente, la deposición del fármaco en el área objetivo puede ser insuficiente para obtener el efecto terapéutico deseado. Incluso con el esfuerzo máximo, la caída de la presión máxima por un inhalador de polvo seco está limitada a aprox. 2 a 20 kPa, mientras que el volumen total máximo que se tiene que inhalar está entre 1 y 3 litros, ambos dependiendo del cuadro clínico y la edad del paciente y más en particular la resistencia del inhalador al flujo de aire.
Se ha reconocido que es prácticamente imposible diseñar un principio de desaglomeración que de un grado consistente de desaglomeración del polvo por un amplio intervalo de caudales, cuando este principio deriva su energía solamente de la corriente de aire inspirada (patente internacional WO 94/23772). La razón subyacente para esto, es que los caudales de aire inspiratorios mayores tienden a conducir a mayores velocidades del aire en el interior del inhalador y así, mayor impacto o fuerzas de cizallamiento y mayores turbulencias. A mayor esfuerzo, simplemente está disponible más energía para romper los aglomerados de partículas.
Se han presentado varias propuestas para reducir o eliminar la variabilidad en la salida de la partículas finas de inhaladores de polvo seco controlados por la respiración como resultado de una variación en las curvas de flujo inspiratorio. Por ejemplo, se ha propuesto la aplicación de válvulas, el paciente ha conseguido la abertura primero después de un caudal umbral para una buena disgregación (por ejemplo, la patente de EE.UU. 5301666). La patente de EE.UU. 5161524 describe un regulador de velocidad máxima, colocado dentro de un canal de flujo de aire secundario. Se describen disoluciones más complejas en la patente internacional WO 94/23772 para un inhalador con una geometría del desaglomerador compensatoria para cambios en el flujo de aire y la patente alemana DE 4237568 para la generación de una subpresión en una cámara de dispersión.
La descarga de la dosis y la desaglomeración del polvo dependientes del esfuerzo inspirador también se pueden eliminar utilizando aire presurizado o subpresiones generadas de manera mecánica. Por otra parte, se pueden aplicar diferencias de presión mucho mayores por el sistema de dispersión del polvo (> 100 kPa, igual a 1 bar, para sobrepresiones). El aerosol puede ser descargado del sistema de dosis en una cámara espaciadora antes de que se inhale y la inhalación puede ser a caudales relativamente bajos, para reducir así la deposición en la garganta. Un caudal medio (�) de 30 l/min es bastante razonable para un inhalador controlado por la respiración con una resistencia al flujo de aire moderada (R) de 0,04 kPa0,5.min.l-1. A partir de esto, se puede calcular una caída de presión media (dP) durante la inhalación de 1,44 kPa (1,44 x 103 N.m-2), usando la ecuación simplificada para un tipo de orificio de constricción del flujo: �dP = R.�. También es razonable para esta resistencia del inhalador, un volumen inhalado total (V) de 1,5 litros (1,5 x 10-3 m3), correspondiendo a la energía total (E = V.dP) de 2,16 Nm que está disponible para dispersión de polvo. Las cámaras espaciadoras tienen volúmenes relativamente pequeños para mantener las dimensiones del inhalador dentro de límites aceptables. Pero incluso para un espaciador con un volumen de sólo 250 ml, una caída de presión media de no más de 8,64 kPa (�0,09 bar) sería necesaria para generar la misma energía y así, el mismo grado de ruptura del polvo por el mismo principio de disgregación. Los diseños y las eficacias (en la utilización de la energía disponible) de los principios de disgregación sin embargo pueden ser diferentes. Los ejemplos de inhaladores de polvo seco que aplican sistemas de aire presurizado para desaglomeración del polvo se describen en la patente alemana DE 2435186, la patente de EE.UU. 3906950, la patente de EE.UU. 5113855, la patente alemana DE 4027391 y la patente internacional WO 9962495.
Otras maneras de aplicar energía auxiliar para la descarga del compartimento de la dosis y desaglomeración del polvo es (a) por medio de impulsores conducidos de manera eléctrica, como se describe, por ejemplo, en la patente de EE.UU. 3948264, la patente de EE.UU. 3971377, la patente de EE.UU. 4147166 y la patente internacional WO 98/03217 o (b) con un pistón accionado por batería, partículas de fármaco derivadas de una cinta (patente internacional WO 90/13327). Los sistemas con energía auxiliar son con frecuencia voluminosos y sensibles a la adhesión sustancial de partículas de fármaco finas en sus paredes internas grandes o tienen un diseño y estructura complejos y son vulnerables con respecto a fallo de la batería.
Un grupo especial de inhaladores de polvo seco que son más o menos independientes del esfuerzo inspiratorio del paciente con respecto a la precisión de la emisión de la dosis y la salida de partículas finas está constituido por los sistemas de arrastre. La patente europea EP 0407028, la patente alemana DE 4027390 y la patente internacional WO 93/24165 describen principios de corte, arrastre o erosión que eliminan pequeñas cantidades de polvo de un compacto de fármaco por movimiento rotacional de las hojas abrasivas contra el compacto por un ángulo de rotación predeterminado. La patente europea EP 0407028 describe la combinación de tal principio con una cámara de ciclón para seleccionar sólo las partículas más finas para inhalación y extender más uniformemente el bolo del polvo arrastrado, de manera que la dosis de medicamento se inhale durante un periodo de tiempo más largo. Los principios de arrastre comparten el problema de formación de comprimidos del polvo micronizado, que tiene que proporcionar un compacto completamente isotrópico, manteniendo una dureza constante en condiciones ambientales diferentes. Es bastante problemático obtener la distribución de tamaños de fármaco deseada para inhalación por separación por arrastre de partes de dicho compacto. Técnica anterior
La mayoría de los principios de desaglomeración descritos previamente tiene una gran desventaja en común: la descarga de la dosis del dispositivo de inhalación tiene lugar más bien momentáneamente. El tiempo de residencia del polvo en los medios de desaglomeración es extremadamente corto, en relación con el periodo total durante el que el aire se extrae por el dispositivo inhalador. Por lo tanto, la eficacia en la utilización de la energía disponible es bastante baja y la mayor parte del aire se usa sólo para transporte de las partículas de fármaco generadas en las vías respiratorias. Como resultado, la desaglomeración del polvo, especialmente la de mezclas adhesivas, es con frecuencia muy incompleta y la cantidad de partículas de fármaco liberadas en el intervalo de tamaños deseado es bastante baja (20% a 40% de la dosis nominal). De acuerdo con eso, no se obtiene un efecto terapéutico óptimo de una dosis. Además, todas las partículas se descargan del inhalador sin considerar su tamaño. Para algunos fármacos, esto puede ser indeseable debido a importantes efectos secundarios adversos de deposición en la boca y garganta. Por ejemplo, se ha indicado que los corticosteroides inician ronquera y Candidiasis después de la deposición en la garganta (Selroos et al., 1.994).
Los principios de desaglomeración que consisten en cámaras de circulación especiales, a partir de las que las partículas se pueden descargar más gradualmente en las vías respiratorias, pueden reducir estas desventajas. Generalmente, los modelos de flujo circular en el interior de dichas cámaras se crean por la construcción de uno o más canales de entrada tangenciales que terminan en la pared cilíndrica de la cámara con forma de disco (o con forma de tubo). El tiempo de residencia del polvo en el interior de la cámara puede estar influenciado por el equilibrio de la fuerza de arrastre y la fuerza centrífuga y en la situación extrema en que la fuerza centrifuga es dominante, el flujo tangencial proporciona la posibilidad de retener partículas más grandes por separación centrífuga. La invención descrita en esta solicitud de patente es del tipo de cámara de circulación de principio de desaglomeración. Es un concepto modular con diferentes modificaciones, teniendo cada una de estas modificaciones características bastante diferentes. Los principios de desaglomeración descritos previamente que son importantes en particular para esta invención son o los del mismo tipo (cámara de circulación) o los que son de un tipo diferente pero que comparten una o más de las mismas características, incluyendo (a) control del tiempo de residencia, (b) retención de partículas grandes y (c) control de la resistencia al flujo de aire, como se explicará con más detalle a partir de ahora.
Los inhaladores con cámaras de circulación interna, se han descrito por ejemplo, en la patente británica GB 1478138, la patente francesa FR 2447725, la patente alemana DE 4004904, la patente europea EP 0407028, la patente internacional WO 91/13646, la patente internacional WO 92/04928, la patente europea EP 0547429, la patente alemana DE 4239402, la patente alemana DE 19522416 y la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art.54 (3) EPC). Un concepto muy reciente de una cámara de flujo tangencial se describe en la patente británica GB 1118341. Esta patente describe una copa abierta (por ejemplo, cápsula) para la dosis de polvo que se pone en una varilla de soporte vertical en el centro de una cámara hueca. Un chorro de aire, que entra por un agujero en la tapadera en la cámara, se dirige a la copa para descargar el polvo. Las corrientes de aire suplementarias, que entran por los agujeros de entrada radiales en la pared cilíndrica de la cámara al mismo nivel que el extremo abierto de la copa de polvo, se fuerzan a una ruta tangencial por barreras de aire especiales o inversiones en la espiral. Se espera que la turbulencia en la corriente de aire circular ayude a la dispersión del polvo en la corriente de aire.
Se describe un concepto básicamente similar en la patente británica GB 1478138. El inhalador consiste en un envase cilíndrico con un tubo de boquilla, con el mismo eje longitudinal pero un diámetro más pequeño que el envase. La conexión entre ambas partes es a través de una extensión tubular estrecha del tubo de boquilla, que sobresale en el envase. También es la salida de la boquilla por un tubo estrecho, que sobresale en el cilindro de la boquilla. El aire entra en el dispositivo por dos series de aberturas, que crean un movimiento de torbellino en el interior del envase así como en el cilindro de la boquilla. El polvo, que se pone en el interior del envase, es arrastrado en la corriente de aire que circula. La fuerza centrífuga hace que las partículas más pesadas sean arrojadas hacia fuera contra las paredes del envase, mientras que las partículas más finas serán retiradas por los tubos estrechos en las vías respiratorias por la acción de la fuerza de arrastre.
Se describe un diseño completamente diferente para una cámara de circulación en la patente alemana DE 4004904 A1. Un canal de descarga divide el flujo de aire cargado de partículas en una corriente principal y una corriente secundaria; entrando la última en una cámara de circulación de tipo ciclón (de forma de disco). En la región en que se divide el flujo de aire, la corriente principal se dirige hacia arriba por una curva de 90 grados en el conducto del aire, cuando se mantiene el inhalador en la posición correcta durante la inhalación. En el paso dirigido verticalmente, aguas abajo de la curva, la fuerza de arrastre es opuesta a la fuerza de la gravedad. Esto hace que los aglomerados más grandes caigan al fondo del canal, mientras que sólo las partículas finas pueden ser arrastradas más hacia la boquilla del inhalador. Los aglomerados depositados se juntan en el sitio donde la corriente secundaria vuelve a la corriente principal después de que se ha hecho una rotación de 180 grados en la cámara cilíndrica. Las turbulencias en esta región disgregan los aglomerados hasta que se hacen suficientemente pequeños para ser transportados por la fuerza de arrastre de la corriente principal hacia la boquilla del inhalador.
La cámara de circulación descrita en la patente europea EP 0407028 A2 se refiere como una disposición particular de pasos de aire o medios de ciclón, dentro de los cuales pueden circular partículas de fármaco arrastradas. El aire cargado de partículas entra en la cámara a través de una única entrada de aire que es tangencial a su pared cilíndrica. Un tubo venturi adyacente a la unión del canal de entrada con la cámara del ciclón acelera el flujo de aire en esta cámara. La descarga de la cámara es por un canal de salida a lo largo del eje longitudinal de la cámara. Las ventajas reivindicadas de la disposición son que (a) sólo se seleccionan para inhalación las partículas más finas en una población de partículas de diversos tamaños, mientras que
(b) los bolos del polvo arrastrado se extienden más uniformemente, a fin de que la dosis de medicamento se inhale durante un periodo de tiempo más prolongado. La cámara de ciclón se describe junto con un suministro de medicamento consolidado y una hoja de raspado como medio de medida de la dosis. Se presentan cámaras de circulación o de torbellinos comparables de diferentes diseños con un canal de entrada tangencial en la patente internacional WO 90/15635. Los conceptos difieren en la posición del canal de salida y en el diámetro y la forma de la cámara de torbellino, siendo o un tubo, un disco o un disco con una sección con forma de embudo hacia el canal de salida, con el mismo eje longitudinal que la cámara de torbellino.
Una cavidad con forma de disco con dos canales de entrada especialmente conformados, opuestos, que proporciona una corriente turbulenta de aire en el interior de la cavidad, se menciona en la patente francesa FR 2447725. En la patente, se describe que la desagregación no tiene lugar en la cavidad, sino más bien en una región del inserto helicoidal en el interior del tubo de succión central del inhalador, siendo también el canal de salida de la cavidad. Para el concepto comercializado de esta invención, el inhalador de polvo seco de alta resistencia Pulvonal descrito por Meakin et al. (1.998), la cavidad se refiere como una cámara de aerosolización. Ahora se reivindica que la desaglomeración tiene lugar en un paso estrecho entre el fondo elevado de manera central de esta cámara de aerosolización y el tubo de succión por encima de eso.
La patente internacional WO 92/04928 se refiere a una denominada cámara de mezclamiento de espiral que tiene la forma de un disco con una pared cilíndrica redondeada. La succión tiene lugar por canales de aire tangenciales que entran en la cámara por agujeros en su pared redondeada. En el interior de la cámara de mezclamiento de torbellino, se guía un primer flujo de aire por el compartimento del polvo y un segundo flujo de aire colisiona con el primer flujo de aire en dirección sustancialmente transversal. Esto es para mezclar el aire y el polvo de una manera deseada. En otro ejemplo, se descarga el polvo en la cámara desde un mecanismo de dosificación de tipo extrusor descentrado.
La patente europea EP 0547429 A1, la patente alemana DE 19522416 A1 y la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) describen diferentes conceptos, cada uno para una aplicación diferente, de básicamente el mismo tipo de cámara de circulación. En el principio básico descrito en la patente europea EP 0547429 A1, el flujo de aire cargado de polvo del compartimento de la dosis se mezcla con un flujo de aire sin partículas antes de que entre la mezcla de los dos flujos en una cámara de ciclón por rendijas especialmente conformadas en un tubo central que sobresale del fondo del ciclón en la cámara. Las rendijas crean un modelo de flujo tangencial en el interior de esta cámara, que presenta una forma cilíndrica con conos truncados en la parte de arriba y en el fondo del cilindro. El mezclamiento de los flujos de aire parciales es para aumentar la velocidad de las partículas en el interior de la cámara del ciclón, aumentando de ese modo las fuerzas de desaglomeración, en particular aquéllas para mezclas adhesivas. La descarga de partículas de fármaco finas desprendidas es por un canal especial que es co-axial con el eje cilíndrico de la cámara del ciclón y que sobresale en parte a esta cámara. El canal de descarga se ensancha hacia la boca del paciente para reducir la velocidad de las partículas a la entrada a las vías respiratorias y evitar la acción prolongada del ciclón en el interior de este canal. Otra parte del flujo de aire inspiratorio se usa para crear un flujo de envoltura co-axial sin partículas alrededor de la nube de aerosol de partículas finas de fármaco. El conducto de entrada central para el aire inspiratorio puede tener una válvula especial, que se abre primero después de que el paciente genere suficiente caída de presión para garantizar el buen arrastre de la dosis y la desaglomeración del polvo. En un diseño alternativo, la cámara de circulación tiene un fondo redondeado, mientras que las corrientes de aire tangenciales son de la pared cilíndrica de la cámara.
La patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) describe una aplicación de este tipo básico de principio de desaglomeración para una formulación de sulfato de colistina. Debido a que la alta carga de polvo de la alta dosis de colistina en el tratamiento CF puede ser una carga para el paciente, el concepto se ha modificado especialmente para retener cristales de excipiente más grandes en la formulación por separación inercial. Por consiguiente, la deposición de polvo en las vías respiratorias se puede limitar al ingrediente activo sólo. Las partículas de excipiente en la formulación para este tipo de principio de desaglomeración no actúan como portador o como diluyente, sino como limpiador, retirando los finos adheridos de la sustancia activa desde la superficie interna de la cámara de disgregación. La formulación puede ser una mezcla física en que no hay interacción apreciable entre los cristales de limpiador y las partículas de fármaco, como en mezclas adhesivas. Esto presenta la ventaja de que las propiedades superficiales del portador son irrelevantes para la fracción de partículas finas obtenida durante la inhalación.
El diseño específico descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) no es aplicable para el tipo de gránulo esférico de formulación sin cristales limpiadores, debido a la fuerte adhesión de las partículas finas a las paredes internas de la cámara de circulación. Para esta solicitud, se ha desarrollado un tercer concepto, como se describe en la patente alemana DE 19522416 A1. El concepto presenta la misma cámara cilíndrica que el concepto básico en la patente europea EP 0547429 A1, pero el mezclamiento de flujo cargado de partículas (flujo de polvo) con un flujo de aire sin partículas está ahora en el interior de la cámara en vez de en el canal de aire hacia esta cámara. En el ejemplo mostrado, el número de canales denominados de derivación para el flujo de aire adicional es siete, pero puede haber más, así como menos canales. Además, hay una octava rendija tangencial para el flujo de polvo. La descarga de la cámara de desaglomeración es por un canal que empieza en el centro del extremo cilíndrico de la cámara con forma de disco, con el mismo eje longitudinal que esta cámara. En la modificación descrita en la patente alemana DE 19522416, el canal de descarga no sobresale a la cámara de desaglomeración. Este canal de descarga presenta una longitud mínima y un diámetro fuertemente reducido para minimizar pérdidas de partículas finas por adhesión en sus paredes internas. El concepto en la patente alemana DE 19522416 también se puede usar para mezclas adhesivas, aunque la eficacia de desaglomeración es algo menor que la del concepto descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC).
A diferencia del concepto en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54
(3) EPC), no hay retención de partículas grandes. Las partículas grandes se descargan de la cámara de desaglomeración gradualmente con una velocidad que se determina por las dimensiones de la cámara y la distribución de tamaños del portador. Se considera un cierto tiempo de residencia en el interior del principio de desaglomeración como una ventaja, como se ha discutido previamente y se explicará con más detalle a partir de ahora. El tiempo requerido para la descarga total no debería exceder sin embargo del tiempo total de inhalación. Directrices recientes prescriben que la dosis total de fármaco se inhale dentro de 2 litros, que corresponde con un tiempo de inhalación de 2 segundos a un caudal medio de 60 l/min.
El tipo de principio de desaglomeración descrito en la patente europea EP 0547429 A1, la patente alemana DE 19522416 A1 y la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC), presenta un flujo de envoltura sin partículas que puede reducir la deposición de partículas finas en la boca del paciente de flujos de retorno. El flujo de envoltura es particularmente eficaz para gránulos esféricos, debido a que la nube de aerosol emitida generada de este tipo de formulación no contiene grandes aglomerados con alta inercia que puedan migrar por la delgada envoltura de aire limpio bajo la influencia de las fuerzas centrífugas en el modelo de flujo de descarga de trayectoria en espiral. Para mezclas adhesivas, la importancia del flujo de envoltura está limitada principalmente a mantener la resistencia al flujo de aire del inhalador dentro de límites aceptables.
La patente alemana DE 4239402 A1 describe una combinación compleja de una cámara de residencia con una cámara de distribución y una cámara de disgregación para polvos para inhalación que puede o consistir en gránulos esféricos o ser una mezcla adhesiva. La cámara de residencia es una parte con forma de disco del paso de aire entre el sistema de medición de la dosis y la salida de la boquilla. Su eje longitudinal es perpendicular al eje longitudinal del cilindro de la boquilla. El aire cargado de partículas pasa por un canal de aceleración, que termina por la periferia de la cámara de residencia y se descarga de manera tangencial en esta cámara. El canal de salida del aire de la cámara de residencia está en un extremo cilíndrico, co-axial con el eje cilíndrico de la cámara de residencia. Termina en una cámara de distribución adyacente que es también de forma de disco y tiene el mismo eje longitudinal que la cámara de residencia. Conectado a la cámara de distribución hay un canal de salida tangencial, referido como cámara de disgregación. El canal de aceleración hacia la cámara de residencia, el canal de salida de la cámara de distribución y el cilindro de la boquilla tienen ejes longitudinales paralelos. Se reivindica que la descarga del polvo de la cámara de residencia es bastante gradual y que la mayoría de la dosis aún no se libera antes de que el paciente haya conseguido el caudal máximo. En cuanto al principio descrito previamente, la residencia prolongada maximiza la utilización de las fuerzas de dispersión. Tiene lugar más desaglomeración en la cámara de disgregación en que se acelera el flujo del polvo desde la cámara de distribución intermedia. En el extremo del paciente, el canal de disgregación se ensancha para disminuir la velocidad del aire y de las partículas. Esto reduce la deposición de la boca y la garganta.
Todas las cámaras de circulación mencionadas previamente están incorporadas en un diseño de inhalador particular. Por el contrario, la patente internacional WO 98/26827 se refiere a un principio de desaglomeración del polvo y de clasificación de partículas que es de hecho una extensión de la boquilla de un inhalador de polvo seco. La solicitud de patente se refiere a desarrollos de inhaladores de polvo seco más tempranos en que se han usado cámaras de ciclón para (a) el propósito de efectuar desaglomeración y/o (b) separar entre sí las partículas más pesadas y más ligeras en una mezcla de aire/polvo. Los autores rechazan dicho uso de los ciclones, debido a que la eficacia en cualquiera de las aplicaciones mencionadas se determina por el poder de succión que un paciente es capaz de aplicar a la boquilla. Para la invención descrita en la patente internacional WO 98/26827, la función primaria de una cámara de ciclón ni es para efectuar desaglomeración ni para separar partículas por tamaño, sino para retener en órbita las partículas más pesadas que se hayan separado previamente de las partículas más ligeras por una 'sección circulatoria' aguas arriba de la cámara de ciclón. En un ejemplo dado, esta sección circulatoria es un cuerpo frusto-cónico que se ajusta mucho en una caja con forma de embudo. El conducto del flujo está en la forma de uno o más pasos de conformación helicoidal a lo largo de la circunferencia afilada del cuerpo frusto-cónico, entre este cuerpo y la caja con forma de embudo. La conversión de flujo axial a helicoidal es bastante abrupto contra la parte de arriba del cuerpo frusto-cónico. Las partículas se están desaglomerando en el impacto contra esta superficie. Se reivindica que las partículas más finas y más grandes se separan en gran medida en los pasos helicoidales por acción centrífuga, siguiendo las partículas más finas una trayectoria en espiral con menor radio que las partículas más grandes.
Aguas abajo de la sección circulatoria de esta invención, el aire se conduce desde los pasos cerca de la pared interna de la caja con forma de embudo hacia el eje central de esta caja a lo largo del fondo del tronco. En esta región de flujo, donde la fuerza de arrastre es opuesta a la fuerza centrífuga, tiene lugar más clasificación. Sólo se descargan a continuación partículas finas por el conducto de salida que es co-axial con el eje del tronco por un estrecho paso en una tapa en la caja con forma de embudo. Las partículas grandes continúan circulando durante la inhalación en una cámara de ciclón adyacente a la sección circulatoria o acumulándose en la base de esta cámara, pero las partículas finas desprendidas durante esta circulación no se descargan a las vías respiratorias debido a que no hay flujo desde esta cámara a las vías.
Otra aplicación especial de una cámara de circulación se presenta para el Twisthaler (Furoato de Mometasona) de Asmanex (patente de EE.UU. 5740792, patente de EE.UU. 5829434 y Fan et al., 2.000 ). El pulverizador del Twisthaler incluye para romper los aglomerados de polvo: (a) medios de cavidad, (b) medios de remolino y (c) medios de chimenea. Los medios de cavidad y los medios de remolino constituyen una cámara denominada de remolino (Fan et al., 2.000). Las partículas arrastradas desde la cavidad de medición de la dosis por (parte de) el aire inspiratorio, viajan por el canal de inhalación hacia la cámara de remolino. Esta cámara de remolino es básicamente una cámara hueca cilíndrica con una pared interna (medios de remolino) que atraviesa esta cámara en un camino arqueado. La pared es para desviar la corriente de aire cargada de partículas en una ruta tangencial. El remolino impartido se mantiene cuando pasa el aire por la chimenea. Como resultado, los aglomerados de polvo que se llevan por el aire, con una inercia mucho mayor que el aire, impactan constantemente contra las paredes internas de la cámara de remolino y la pared del remolino que conduce el aire atravesando esta cámara (patente de EE.UU. 5829434). Los aglomerados también colisionan entre sí, lo que da como resultado una acción de molienda o ruptura mutua entre ellos. Se describe que las partículas se aceleran a una velocidad crítica para la ruptura en el interior de la cámara de remolinos por adición de flujo de aire secundario en esta cámara (Fan et al., 2.000 y patente de EE.UU. 5829434). A diferencia de la patente (patente de EE.UU. 5829434), Fan et al. explican que las colisiones de polvo a pared en la chimenea son el mecanismo clave de ruptura en la formación de partículas finas para inhalación. Para una mejor realización de esta ruptura de partículas finas en la chimenea, las paredes internas de esta parte de los medios de desaglomeración se han proporcionado con bordes acanalados (por ejemplo para proporcionar una sección transversal hexagonal).
Algunos de los conceptos descritos previamente presentan desventajas específicas o aplicaciones limitadas. Una de las posibles consecuencias de la aplicación de una cámara de circulación es el aumento de la resistencia al flujo de aire total del inhalador, como se describe por ejemplo por Meakin et al. (1.998) para el inhalador de polvo seco Pulvonal. Especialmente para conceptos con más de una cámara, como se describe en la patente alemana DE 4239402, el aumento debe ser sustancial. Aunque una alta resistencia no es incondicionalmente una desventaja (por ejemplo Svartengren et a., 1.995), los pacientes con poder pulmonar reducido deben ser capaces de generar suficiente flujo de aire para la realización adecuada del dispositivo. Esto es requerido con independencia del diseño del principio de desaglomeración, a menos que se use una fuente de energía externa constante para el arrastre de la dosis y desaglomeración del polvo. La separación previa de las partículas en una sección circular del conducto de flujo aguas arriba de la cámara de ciclón, como se describe en la patente internacional WO 98/26827, no reduce o elimina este problema, debido a que el desprendimiento de las partículas finas de los cristales de portador aún depende del tamaño de las fuerzas de separación en esta sección.
Una preocupación principal es la adhesión de partículas finas en las paredes internas de tipos de circulación de medios de desaglomeración, como se describe en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC). La superficie total de partes del inhalador que están en contacto con partículas finas de fármaco con frecuencia es bastante grande, como para la patente alemana DE 4239402, la patente internacional WO 98/26827 y la patente de EE.UU. 5829434. A intervalos de tiempo regulares, los medios de desaglomeración de este tipo se deben desmontar para inspección y/o limpieza, que no siempre parece posible (por ejemplo, la patente alemana DE 4004904). El desmontaje debe ser simple y puede no ser un inconveniente para el paciente. Además, volver a montarlo después de la inspección y/o limpieza puede no conducir al mal funcionamiento del inhalador. Una de las consecuencias de la adhesión de partículas finas es que la mayoría de los ips (inhaladores de polvo seco) con una cámara de circulación como medio de disgregación no son adecuados para gránulos esféricos. Para mezclas adhesivas, el problema es menos extremo, debido a que las partículas de portador más grandes pueden limpiar la mayoría de los finos adheridos de las paredes del inhalador.
Aunque algunas de las patentes revisadas previamente se refieren a una cierta residencia del polvo en el interior de los medios de desaglomeración (por ejemplo, la patente alemana DE 4004904, la patente europea EP 0407028, la patente alemana DE 4239402 y la patente alemana DE 19522416), para ninguno de los principios se menciona la posibilidad de control del tiempo de residencia. Sólo se ha descrito la posibilidad de variación del tiempo de residencia en la patente alemana DE 19522416, mediante el cambio de la relación de las velocidades de los flujos de aire parciales por, respectivamente alrededor de la cámara de circulación y por modificación de ciertas dimensiones de la cámara, tales como la altura y el diámetro.
Algunas de las patentes mencionadas previamente se refieren específicamente a la retención de partículas gruesas, por ejemplo, la patente británica GB 1478138, la patente europea EP 0407028, la patente internacional WO 92/05825, la patente internacional WO 92/04928, la patente europea EP 0547429, la patente internacional WO 98/26827 y la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC). Las partículas con alta inercia que son arrojadas hacia fuera por el movimiento de torbellino de aire dentro del envase descrito en la patente británica GB 1478138, circulan por la pared interna de este envase. No pueden pasar por la estrecha extensión tubular del cilindro de la boquilla que sobresale al envase por el mismo eje longitudinal de este envase. Una segunda trampa de partículas gruesas es un estrecho paso tubular a la salida del cilindro de la boquilla. Los medios de ciclón descritos en la patente europea EP 0407028 A2, la patente europea EP 0547429, la patente internacional WO 98/26827 y la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54
(3) EPC) operan sobre la base del mismo principio de dos fuerzas competitivas, que son la fuerza centrífuga y la de arrastre. Pero el concepto en la patente internacional WO 92/04928 es básicamente diferente, aunque la separación está también en la inercia de las partículas. Se describe una pieza de succión separada, aguas abajo de la cámara de remolino, en que las partículas grandes con alto momento siguen una trayectoria recta en un tubo sin salida, mientras que las partículas más finas son arrastradas por la corriente de aire a un tubo secundario. Se recogen las partículas gruesas separadas en el fondo del tubo sin salida (cámara de recogida), que se debe vaciar de vez en cuando. El impacto inercial es también el mecanismo de separación para chorros de impacto con diferentes tilbes y placas descritas en la patente internacional WO 92/05825.
Algunos de los principios de separación mencionados previamente sobre la base de arrastre centrífugo se describen como medios de ciclón. Esto es incorrecto, debido a que no se diseñan para separar todo el material sólido de la corriente de aire, sino para clasificar las partículas en suspensión en el aire en dos clases de tamaños sobre la base de su inercia, que significa que son básicamente clasificadores de aire, como se refiere en la patente británica GB 1478138. Sin embargo, en ninguna de las patentes se han mencionado los diámetros límite de los clasificadores, excepto la patente internacional WO 92/05825, que proporciona fórmulas con constantes experimentales para los diferentes tipos de chorros de impacto. En esta solicitud de patente también se explica que el diámetro límite se puede ajustar para adaptarlo a un fármaco particular y una aplicación particular.
Sólo se conocen dos conceptos por los que se puede controlar la resistencia al flujo de aire dentro de ciertos límites. En la patente de EE.UU. 5829434 se describe que la caída de presión por la boquilla de remolino se puede cambiar variando la sección transversal para flujo de aire en el paso entre la cámara de remolino y la chimenea. Se indica que la caída de presión por el inhalador debería ser deseablemente menor que aproximadamente 5 kPa para facilidad de uso por pacientes con función respiratoria reducida. Para el principio en la patente alemana DE 19522416, se explica que la corriente de aire inspirador se puede dividir en un flujo parcial por la cámara de disgregación y un flujo parcial pasada esta cámara para crear un flujo de envoltura sin partículas alrededor de la nube de aerosol emitida. La relación de estos flujos se puede variar dentro de ciertos límites sin influir en el arrastre de la dosis y la disgregación del polvo.
Sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones 1 y 14.
La presente invención proporciona un dispersador múltiple para polvos de inhalación, que se puede usar junto con diferentes tipos de sistemas de dosis para el intervalo de pesos de dosis entre 2 y 25 mg y diferentes tipos de formulación en polvo (con o sin excipientes portadores). En un diseño particular, el dispersador actúa tanto como medio de desaglomeración (disgregación; aerosolización) como como un clasificador de aire para mezclas especialmente adhesivas. Sólo se emiten partículas finas de fármaco mientras que los aglomerados más grandes y los cristales de portador son retenidos por el dispersador. La modificación del diseño básico permite la liberación controlada en el tiempo de cristales de portador en estas mezclas. En otra modificación, el concepto presenta realización optimizada como dispersador junto con gránulos esféricos, que no contienen cristales de portador. Es posible volver a diseñar adicionalmente el principio de dispersión para controlar la resistencia total del inhalador y la deposición de polvo en las vías respiratorias superiores mediante la adición de un denominado flujo de envoltura de aire limpio. Las modificaciones permiten también la retención de portador en la boquilla y la eliminación del componente de flujo tangencial de la nube de descarga. Descripción de la invención
Los conceptos descritos en la patente europea EP 0547429, la patente alemana DE 19522416 y la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) comprenden una familia de principios de desaglomeración para diferentes aplicaciones, siendo todas diferentes modificaciones del mismo diseño básico. Para todos los conceptos, parte del flujo de aire inspiratorio se conduce por el compartimento de la dosis para arrastrar el polvo. La sección aguas abajo del canal del polvo, que conecta el compartimento de la dosis y la cámara de desaglomeración, es tangencial a la pared cilíndrica de la cámara de desaglomeración. La cámara de desaglomeración tiene la forma de un disco, que comparte su eje cilíndrico con el cilindro de la boquilla. Un canal de descarga tubular, también con el mismo eje longitudinal y un diámetro mucho menor que la cámara de desaglomeración, empieza desde el centro del extremo cilíndrico de esta cámara que está más próximo a la boquilla. Otra parte del flujo de aire inspiratorio entra en la cámara de desaglomeración por rendijas tangenciales en su pared cilíndrica. El número de estos canales de derivación se puede limitar a uno sólo, en cuanto al concepto descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) o puede haber más, como en la patente alemana DE 19522416, dependiendo de la aplicación específica de la cámara de desaglomeración. El flujo de aire de derivación parcial aumenta la velocidad tangencial del aire y las partículas en el interior de la cámara. Una tercera parte del flujo de aire inspiratorio no se conduce por la cámara de desaglomeración pero es derivado hacia una abertura anular, que es co-axial con el canal de descarga de la cámara de desaglomeración. El flujo de aire desde esta abertura anular es co-axial con el flujo de aire cargado de partículas desde la cámara de desaglomeración, constituyendo de ese modo una envoltura de aire sin partículas alrededor del aerosol.
Las partículas que circulan en el interior de la cámara de desaglomeración están sometidas a tres fuerzas diferentes: la fuerza de arrastre del aire, una fuerza centrífuga y la fuerza de la gravedad. La fuerza de la gravedad no es relevante para las trayectorias de las partículas suspendidas en el aire en el interior de la cámara. Las partículas son arrojadas hacia la pared cilíndrica de la cámara de desaglomeración siempre que domine la fuerza centrífuga. Si ruedan de manera suave por esta pared o vibran con sólo breves momentos de contacto entre la partícula y la pared, depende de muchos factores, tales como la carga de la cámara de desaglomeración, el número de canales de derivación y la forma de las partículas. También es importante la distribución de tamaños de partícula por lo que se refiere a esto. Si las partículas son relativamente grandes, el número de partículas en el interior de la cámara de desaglomeración para un cierto peso de la dosis es pequeño y el número de colisiones partícula a partícula está limitado. Además, la carga de la cámara con partículas puede ser bastante asimétrico, dependiendo del peso de la dosis y el modelo de descarga del canal del polvo. Si por otra parte, las partículas son relativamente pequeñas, el número de partículas dentro de la cámara es mucho mayor y así será el número de colisiones entre las partículas, mientras que la carga puede ser mucho más homogénea, ya que se puede extender un gran número de partículas más uniformemente.
La diferencia entre los conceptos descritos en la patente alemana DE 19522416 y la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) es principalmente su optimización para una aplicación específica; el concepto descrito en la patente europea EP 0547429 es el diseño original sin optimización como una parte integral de un inhalador de múltiples unidosis para el que se han pesado las dosis individuales en cavidades en discos rotativos. El concepto en la patente alemana DE 19522416 se ha optimizado para la desaglomeración de gránulos esféricos suaves, pero este concepto sirve muy bien para mezclas adhesivas también. El concepto descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) ha sido diseñado para mezclas adhesivas en aplicaciones para las que se desea retención de portador. Las razones para la retención de portador pueden ser diferentes. Los posibles efectos secundarios adversos a partir de la deposición sustancial de fármaco en la garganta del paciente ya se han mencionado. Las partículas de portador liberadas se depositan en la garganta como consecuencia de su gran inercia, incluso caudales menores, cuando se descargan desde el inhalador y aún llevan partículas de fármaco en su superficie en la liberación. Por retirada de las partículas de portador de la corriente de aire inspirada, se puede reducir considerablemente la deposición de la garganta. Pero también para estudios de formulación con mezclas adhesivas, puede ser valiosa la retirada de portador. Se pueden analizar en las partículas de portador retenidas el contenido en fármaco residual, para obtener así información sobre la interacción fármaco a portador y desprendimiento del fármaco durante la inhalación. Esta información es más precisa y fiable que la de fracciones de partículas finas recogidas en un impactador, que están influenciadas por pérdidas irreproducibles de adhesión sobre las paredes internas del inhalador, tubo de entrada y etapas del impactador y la recogida incompleta por la etapa final.
Los mecanismos de ruptura para los dos tipos de formulaciones son básicamente diferentes para los dos conceptos de desaglomeración en la patente alemana DE 19522416 y la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC). Como los gránulos esféricos blandos ruedan a lo largo de la pared cilíndrica de una cámara de desaglomeración, son soportados principalmente por fricción. Las partículas finas desprendidas o los grupos pequeños de partículas primarias o se adhieren a la pared de la cámara por fuerzas de van der Waals (o Culómbicas) o son arrastrados por la corriente de aire hacia el canal de descarga. Debido a esta adhesión de partículas finas sobre la pared cilíndrica en particular del principio de desaglomeración, el concepto descrito en la patente europea EP 0547429 no se puede usar para gránulos esféricos blandos sin la adición de cristales denominados limpiadores (grandes) a la formulación, como se describe en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC). Sin estos cristales limpiadores, la desaglomeración de gránulos esféricos es (casi) completa después de un cierto tiempo de residencia en la cámara de desaglomeración, pero la reducción de la dosis de partículas finas emitidas como consecuencia de la adhesión en las paredes del inhalador es por 50% o incluso más, dependiendo del tipo de fármaco que se tenga que inhalar.
En el concepto descrito en la patente alemana DE 19522416, el número de canales de derivación se ha aumentado a siete para reducir la superficie de la pared cilíndrica por un gran número de interrupciones y para crear un modelo de circulación dentro de la cámara que fuerce a que colisionen los gránulos con las secciones restantes de la pared cilíndrica a ángulos que son más obtusos que el ángulo entre dos secciones vecinas de esta pared. En vez de rodar por una pared de la cámara cilíndrica continua, los gránulos son atravesados constantemente por la 'barrera de aire' entre los gránulos y las secciones restantes. Más bien pasan casi rozando que golpean estas secciones y como resultado del área de contacto fuertemente reducida, se minimiza la adhesión de las partículas finas sobre la pared cilíndrica. La desaglomeración es principalmente por cizallamiento de los flujos de derivación. A medida que los gránulos se aproximan a la siguiente sección de la pared de la cámara cilíndrica, entran en la región en que un flujo de derivación intersecta su trayectoria a un ángulo de 45 grados. Como resultado de la alta velocidad del aire por los canales de derivación, que es aproximadamente 10 m/s a un caudal de 60 l/min por el inhalador, se rompen los gránulos relativamente débiles en fragmentos más pequeños y se rompen eventualmente en partículas primarias o grupos pequeños, que son suficientemente finos para ser arrastrados al canal de descarga.
Por contraste, las partículas de portador en mezclas adhesivas que circulan en el concepto descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC), rebotan contra la pared cilíndrica después de colisión contra ella como resultado de su forma irregular, que evita que rueden suavemente como gránulos esféricos. La trayectoria se puede describir mejor como una ruta a lo largo de parábolas vecinas, encontrándose todas en el mismo plano que es perpendicular al eje cilíndrico de la cámara de desaglomeración, con sus partes superiores dirigidas al centro de esta cámara. Después de rebotar contra la pared, las partículas se vuelven a forzar hacia la periferia de la cámara de desaglomeración por la acción de la fuerza centrífuga, para encontrar una siguiente colisión. Mientras tanto las partículas viajan en dirección tangencial por la cámara. En el impacto, las partículas finas de fármaco se desprenden de los cristales de portador, dependiendo del ángulo y la velocidad de la colisión con la pared. En el concepto básico descrito en la patente europea EP 0547429 y la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC), sólo hay dos interrupciones en la pared cilíndrica de la cámara de desaglomeración. Como consecuencia, hay poco trastorno de las trayectorias de las partículas y las partículas por encima del diámetro límite a un caudal inspiratorio dado se retienen con bastante alta eficacia. Las partes superiores de las parábolas están sólo a una distancia pequeña de la pared cilíndrica de la cámara, debido a que el ángulo de colisión es bastante obtuso. Por lo tanto, se mantiene una cierta distancia entre las partículas que rebotan y se mantiene el canal de descarga, incluso cuando las partículas están en la parte superior de una parábola. La extensión del canal de descarga dentro de la cámara de desaglomeración contribuye a la retirada casi completa de las partículas grandes mediante la reducción de la sección transversal del paso entre la cámara de circulación y el canal de descarga. En esta modificación básica, la cámara de circulación actúa tanto como medio de desaglomeración como como un clasificador de aire. La Figura 1 muestra la eficacia de la retirada de portador de un concepto de clasificador de aire similar al concepto descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) para diferentes fracciones estrechas de tamaño de alfa-lactosa monohidratada cristalina a un caudal bajo de 30, respectivamente 40 l/min. Sólo para fracciones con un diámetro mediano menor que 50 µm, la eficacia es menor que el 90%. Los diámetros límite nominales para sulfato de colistina (para una muestra con una distribución de tamaño entre 0,7 y 87 µm) en el mismo clasificador, como se deriva de medición de difracción láser de la nube de aerosol usando un adaptador de inhalador especial, como se muestra en la figura 2. Al aumentar el caudal, no sólo disminuye el diámetro límite medio, sino también la extensión entre las inhalaciones individuales.
Las interrupciones en la pared cilíndrica de la cámara de desaglomeración, los muchos flujos de derivación que intersectan las trayectorias de las partículas así como la eliminación de la extensión del tubo de descarga que sobresale en la cámara de desaglomeración en el concepto de la patente alemana DE 19522416, influyen en las trayectorias de rebote del portador. Los ángulos de impacto son ligeramente más agudos, el modelo de flujo dentro de la cámara de desaglomeración es más turbulento y la sección transversal del paso entre la cámara de circulación y el canal de descarga aumenta. Como resultado, las partículas de portador pueden entrar en el canal de descarga y se obtiene un vaciado gradual de la cámara de circulación. Como se puede esperar, el tiempo de residencia medio del portador aumenta al aumentar el caudal para una cierta fracción de tamaño de portador, debido al aumento de las fuerzas centrífugas, que mantienen las partículas en circulación. Pero la dependencia del caudal disminuye al aumentar el tamaño medio del portador; para partículas de portador con un diámetro medio de masa por encima de 150 µm, el efecto del caudal está subordinado dentro del intervalo entre 30 y 90 l/min. El tiempo de residencia disminuye al aumentar el diámetro medio del portador, debido a que la variación en las trayectorias de rebote de las partículas llega a ser mayor con la inercia creciente de las partículas y la desviación de la forma. Las partículas de portador de lactosa más grandes tienden a presentar una forma mucho más irregular que los cristales más finos, incluso si son del mismo lote de lactosa y el efecto corrector de la fuerza de arrastre ejercida por el flujo tangencial del aire dentro de la cámara de circulación disminuye al aumentar la inercia de las partículas. Como consecuencia de la liberación gradual de partículas de portador, el tiempo de residencia medio de estas partículas en el concepto de la patente alemana DE 19522416 es generalmente menor que el tiempo de inhalación total. Y como resultado de eso, el desprendimiento de partículas finas para la misma mezcla adhesiva es menos completo que el grado de remoción obtenido con el concepto según la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC), con el beneficio de la retirada de portador casi completa.
Lo más característico para la invención es (a) división de la corriente de aire inspiradora en tres flujos parciales diferentes y (b) la presencia de una cámara de circulación con forma de disco, cuya combinación proporciona las posibilidades para:
-crear una envoltura de aire sin partículas alrededor de la nube de aerosol para reducir la deposición en la boca de gránulos esféricos,
-controlar la resistencia del inhalador dentro un intervalo que sea confortable para el paciente y favorable con respecto a la deposición de fármaco en las vías respiratorias superiores,
-crear una barrera de aire dentro de la cámara de desaglomeración que disminuya la adhesión de las partículas finas sobre las paredes internas de esta cámara en caso de desaglomeración de gránulos esféricos,
-imponer un cierto tiempo de residencia en cristales de portador grandes en la cámara de desaglomeración para mejorar la utilización de la energía disponible para el desprendimiento de partículas finas, clasificando las partículas en una fracción de tamaños que sea favorable para la deposición en las vías respiratorias inferiores (que se tienen que liberar) y una fracción que sea demasiado gruesa para entrar en el sitio de acción (que se tiene que retener) y
-deposición de partículas grandes enfrente de la boca del paciente en vez de en la garganta, por el componente tangencial del flujo en la nube de descarga del inhalador, como consecuencia de lo cual las partículas grandes son inmediatamente arrojadas lateralmente después de salir de la boquilla. Esto permite que el paciente se enjuague la boca después de la inhalación y evite los efectos secundarios sistémicos o locales de esta parte de la dosis.
Dos aspectos más de la invención son la duración deseada de la residencia del portador en los medios de desaglomeración y la posibilidad de controlar el tiempo de residencia en la cámara de desaglomeración de acuerdo con esto.
Para el control del tiempo de residencia, se ha desarrollado otro concepto con eficacia de desaglomeración mejorada para mezclas adhesivas, como se describirá a partir de ahora como otro aspecto nuevo de la invención. Un aspecto más descrito a partir de ahora, es la construcción modular de los medios de desaglomeración que permite el intercambio de diferentes conceptos dentro del mismo inhalador de polvo seco, depende del tipo de formulación que se tenga que usar y/o requerimientos especiales, tales como una resistencia específica al flujo de aire para un grupo particular de pacientes o retención completa de portador. En varios aspectos se proporciona:
Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco, que comprende una cámara de circulación de aire sustancialmente cilíndrica siendo una altura menor que su diámetro y al menos dos canales de suministro de aire que entran en la cámara como tangentes a su pared cilíndrica en lados generalmente opuestos de esta pared, adecuados para crear un modelo de flujo de aire circular dentro de la cámara, los dos canales de aire o tienen diferentes entradas o comparten alternativamente la misma entrada que se divide, de manera que tiene un paso para atravesar la región de medición de la dosis o de suministro de la dosis del inhalador para permitir que la cantidad de polvo de una unidosis sea arrastrada a la cámara de circulación mediante aire que fluye por este paso y el otro paso sirve como canal de derivación hacia la cámara de circulación adecuada para acelerar las partículas y crear un modelo de flujo más simétrico dentro de dicha cámara; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco que comprende un canal de descarga tubular con aproximadamente el mismo eje longitudinal que la cámara de circulación pero un diámetro mucho menor y una extensión de este canal que sobresale en dicha cámara por una longitud que es menor que la altura total de la cámara de circulación; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco que comprende un tercer paso de aire además de los dos canales de suministro de aire mencionados previamente para la cámara de circulación,
o con un canal de entrada separado o como una ramificación del canal de derivación del ciclón, por el que el flujo de aire, que es parte del flujo inspiratorio total, es controlable por medio de una constricción del flujo de aire y cuyos extremos del paso en una abertura anular entre el canal de descarga de la cámara de circulación y un cilindro de la boquilla co-axial con diámetro interno mayor que el canal de descarga, para controlar la resistencia al flujo de aire total del dispositivo inhalador y para crear una envoltura de aire limpio alrededor de la nube de aerosol que reduzca la deposición en la boca de partículas de fármaco liberadas de gránulos esféricos que es una consecuencia de los flujos de retorno que tienen lugar en la boca durante la inhalación por un inhalador con cilindro de la boquilla tubular teniendo típicamente un diámetro menor que la altura o la anchura de la cavidad de la boca; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco que comprende más de uno, preferiblemente siete, canales de suministro de aire para el flujo de derivación, estando todos sustancialmente simétricamente distribuidos por la circunferencia de la pared cilíndrica de la cámara de circulación, además del canal que atraviesa un compartimento de la dosis del inhalador, cuando se usa, proporcionando una denominada barrera de aire entre las partículas circulantes y la pared interior de la cámara creada por flujos de aire por los canales de derivación que están estrechamente adyacentes entre sí, así como una superficie reducida de dicha pared, proporcionando además una adhesión de partículas finas muy reducida en dicha pared, especialmente para la asociación con gránulos esféricos blandos; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco, en el que se proporcionan ángulos obtusos de aproximadamente 135 grados entre las secciones restantes de la pared cilíndrica por los canales de suministro de aire que entran a la cámara de circulación, que cuando se usa proporciona un incremento del ángulo de impacto y hace que las partículas reboten contra estas secciones de la pared de la cámara hacia el centro de esta cámara por una distancia mayor que permite que se aproximen las partículas de portador o atraviesen el área central de la cámara de circulación desde la que pueden entrar en el canal de descarga, lo que da como resultado una liberación gradual de partículas de portador desde la cámara de circulación por dicho canal de descarga; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco en los que un extremo superior de la cámara de circulación en su lado del canal de descarga forma una placa superior de dicha cámara, que tiene un diámetro mayor que el diámetro externo de la propia cámara, creando de ese modo un reborde circular que sobresale de la pared externa del ciclón y bloquea un paso por aire por un canal anular entre la cámara de circulación cilíndrica y el cilindro de la boquilla tubular co-axial con diámetro mayor poniéndose en contacto con la pared interior de dicho cilindro de la boquilla, excepto algunas pequeñas interrupciones en dicho reborde que controlan la resistencia al flujo de aire de este paso, adaptado a una resistencia total predeterminada de la cámara de circulación para controlar el flujo parcial de la envoltura por la abertura anular entre el cilindro de la boquilla co-axial y el canal de descarga de la cámara de circulación aguas abajo además de este reborde; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco en el que el número de canales de derivación está entre uno y ocho, preferiblemente tres, estando sustancialmente distribuido simétricamente por la circunferencia de la pared de la cámara de circulación, además de atravesar el canal el medio de dosificación del inhalador y la forma de la cámara de circulación tiene esquinas, preferiblemente ocho esquinas, con secciones de la pared de la cámara de diferentes longitudes, en las que los lados más largos y los lados más cortos adyacentes alternan, sirviendo los lados más largos como lados de aceleración a lo largo de los cuales la velocidad de ganancia de partículas de movimiento para aumentar la velocidad del impacto y teniendo los lados más cortos ángulos preferiblemente obtusos de aproximadamente 135 grados con los lados más largos, siendo adecuados como sitios de impacto; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco en el que un canal de descarga tubular tiene diferentes diámetros internos por su longitud para controlar el área dentro de la cámara de circulación desde la cual las partículas de portador pueden entrar en este canal y para controlar la velocidad de descarga de una dosis de portador con distribución de tamaños definida desde la cámara de circulación y más en particular, para controlar el tiempo de residencia del portador medio dentro de la cámara de circulación que determina el grado de desprendimiento de partículas finas a partir del portador y así la dosis de partículas finas emitidas a un cierto caudal inspiratorio; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco que comprende estrías o tiras longitudinales en la pared tubular interna del canal de descarga o una estructura formada dentro de dicho canal asimismo de pared a pared que, en la sección transversal, tiene preferiblemente la forma de una cruz que divide el canal de descarga en aproximadamente cuatro secciones longitudinales, dichas estrías o estructura proporcionan un efecto corrector del flujo por eliminación del componente de flujo tangencial para partículas que viajan por el canal de descarga tubular, haciendo de ese modo que estas partículas se descarguen sustancialmente en dirección longitudinal en vez de ser arrojadas lateralmente por acción centrífuga; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco que comprende dos canales anulares concéntricos entre el cilindro de la boquilla y el canal de descarga, sirviendo un canal como paso de aire por el flujo de derivación hacia el medio de disgregación y el flujo de la envoltura; sirviendo el otro canal como sitio para almacenamiento interno para partículas de portador retenidas y siendo desplazable dicho cilindro de la boquilla en dirección longitudinal con respecto al canal de descarga de manera que se abra la cámara de almacenamiento de portador durante la inhalación o para cerrar esta cámara después de que la inhalación se haya completado para usar en asociación con conceptos de los medios de disgregación que no se han diseñado para la propia retención de portador; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco en el que las entradas de los canales de suministro en la cámara de circulación tienen cada una sustancialmente secciones trasversales rectangulares; un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco con dimensiones esenciales adaptadas a un sistema inhalador de manera que diversas realizaciones de los medios de disgregación son fácilmente intercambiables dentro del mismo sistema inhalador de polvo seco, para comprender así un sistema modular que se puede adaptar a los requerimientos específicos de la formulación de polvo usada en el inhalador y un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco que comprende medios de codificación mecánica que interactúan con los correspondientes medios de codificación mecánica en el sentido de una función receptora de antagonistas entre el sistema de dosificación y la cámara de disgregación, para permitir la unión de los medios de disgregación sólo a sistemas de dosificación predeterminados o inhaladores para asegurar las correctas asociaciones entre el medio de disgregación y una formulación de polvo médica predeterminada.
En un aspecto más la invención se refiere a un inhalador que comprende un medio de disgregación como se describe en la presente memoria.
En un aspecto más se proporciona un método de disgregación múltiple y multipropósito para inhaladores de polvo seco, para romper formulaciones de fármaco sin aglutinante, en polvo, durante la inhalación por el paciente por el inhalador después de la previa activación de una unidosis, en un intervalo de peso entre aproximadamente 2 y 25 mg, para liberar así una cantidad sustancial de partículas finas de fármaco para deposición intensa en el pulmón a partir de estas formulaciones, que contienen el fármaco en forma micronizada, preferiblemente en el intervalo de tamaño entre 1 y 5 µm y fundamentalmente, pero no necesariamente, una carga o excipiente de portador, con o aproximadamente la misma distribución de tamaños que el fármaco en los denominados gránulos esféricos blandos, también referidos como aglomerados esféricos blandos o comprendiendo cristales mucho más grandes que soportan las partículas de fármaco como entidades primarias o como grupos pequeños en distribución homogénea en su superficie, unidos por fuerzas de interacción suaves tales como fuerzas de van der Waals, en mezclas denominadas adhesivas, interactivas u ordenadas, en que cada partícula de portador con partículas de fármaco adheridas se puede considerar como un aglomerado también.
En otro aspecto el método comprende que los aglomerados colisionen repetidamente con la pared cilíndrica de la cámara de circulación y/o entre sí mientras circulan dentro de la cámara, de manera que las partículas de fármaco se desprendan de estos aglomerados por impacto y fuerzas de cizallamiento.
En otro aspecto más el método comprende que la separación de partículas en su diferencia en inercia tenga lugar por la acción de fuerzas de arrastre y centrífugas, estando retenidas las partículas más grandes sometidas a fuerza centrífuga predominante en la cámara y liberándose las partículas más pequeñas sometidas a fuerza de arrastre predominante con el aire inspiratorio, como resultado de lo cual la cámara de circulación actúa no solamente como cámara de ruptura para los aglomerados de fármaco sino también como clasificador de aire, para proporcionar la reducción sustancial de la deposición de fármaco en la boca y garganta, no desprendiéndose fármaco de los cristales de portador o disgregándose de manera insuficiente así como la ventaja de la administración reducida del polvo al paciente que minimiza la sensación bucal irritante y la compresión en el pecho.
En otro aspecto, el método comprende que la nube de descarga del inhalador presente un componente de flujo tangencial fuerte, que hace que partículas más grandes, tales como partículas de portador que son incapaces de alcanzar el área objetivo en los pulmones, sean arrojadas lateralmente por acción centrifuga inmediatamente después de la descarga desde la boquilla del inhalador, haciendo de ese modo que estas partículas se depositen en la parte de delante de la boca en un paciente en vez de en la garganta, reduciendo de ese modo los efectos secundarios locales adversos en la garganta, como ronquera o Candidiasis asociados al uso de corticosteroides, a partir de la deposición de fármaco de partículas que no se han desprendido de las partículas de portador y proporcionando la eliminación facilitada de estas partículas de portador por enjuague bucal.
La duración deseada de la circulación de portador en una cámara de desaglomeración depende de la velocidad con que se pueden desprender las partículas de fármaco de los cristales de portador en esta cámara. El clasificador básico de aire descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) proporciona la posibilidad de estudiar esta velocidad de desprendimiento. En los cristales de portador que están retenidos por este clasificador se puede analizar el fármaco residual (RP: resto de portador) después de inhalación como función del tiempo de inhalación (circulación). Se muestran restos de portador (como porcentaje de carga de fármaco inicial) para mezclas de budesonida al 0,4% con tres fracciones diferentes de portador en este concepto de clasificador de aire en la Figura 3A para el caudal inspiratorio de 60 l/min (igual a 9,3 kPa). Las fracciones de portador usadas fueron 45-63 µm, resp. 150-200 µm de Farmatosa 150 M (DMV International, Países Bajos) y 150-200 µm de Capsulac 60 (Meggle GmbH, Alemania). Debido a que tuvo lugar un paso de portador minoritario (Figura 1), todos los valores del resto de portador se han extrapolado a retirada de portador del 100%. Se usaron dos tiempos de mezclamiento diferentes: 10 y 120 minutos en un mezclador Turbula a 9,4 rad/s (90 r.p.m.) (W. A. Bachofen, Suiza). Las curvas de liberación (100 menos RP) para las mezclas después de 10 minutos de tiempo de mezclamiento se presentan en la Figura 3B.
La Figura 3A muestra que el resto de portador después de 10 minutos de tiempo de mezclamiento (símbolos abiertos) disminuye lo más fuertemente en este tipo de clasificador dentro de la primera mitad de segundo de inhalación, hacia aproximadamente el 50% de la carga inicial de portador. En los siguientes 1,5 s, se desprende otro 20 a 25% del fármaco y el resto de portador se reduce además a aproximadamente 30% (después de 2 s de tiempo de inhalación total). E incluso después de 6 segundos de inhalación, aún no se ha conseguido el punto final, que parece estar alrededor del 10% de la carga inicial de fármaco. Los resultados demuestran que las diferencias entre las diferentes fracciones de portador no son espectaculares para este tipo de clasificador (a 60 l/min).
La Figura 3A también muestra que un incremento en el tiempo de mezclamiento disminuye la velocidad de desprendimiento de partículas de fármaco. Por ejemplo, el residuo medio de portador (para las tres fracciones de portador), después de un segundo de circulación en el clasificador, aumenta de 42% a 70% como consecuencia de un incremento en el tiempo de mezclamiento de 10 a 120 minutos. Y en términos del mismo grado de desprendimiento: el efecto de 0,5 s de tiempo de circulación después de 10 minutos de mezclamiento iguala el de un tiempo de circulación de casi 3 segundos después de 120 minutos de tiempo de mezclamiento. Estos resultados están de acuerdo con el concepto de mezclamiento total introducido por Staniforth (1.987), que significa que hay una ruptura de aglomerados de fármaco acumulable durante el mezclamiento que da como resultado un cambio gradual de la cohesión predominante entre partículas de fármaco hacia la adhesión predominante entre partículas primarias de fármaco y portador al aumentar el tiempo de mezclamiento. Esto, junto con otra teoría, que indica que las fuerzas de remoción durante la inhalación se pueden mantener mejor de aglomerados de fármaco más grandes que de entidades de fármaco primarias (Aulton y Clarke, 1.996), explica la disminución de la velocidad de desprendimiento de partículas de fármaco finas causada por un tiempo de mezclamiento incrementado para el polvo.
El clasificador de aire básico descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) es un principio de desaglomeración altamente eficaz comparado con la mayoría de los inhaladores de polvo seco comercializados y así son los conceptos descritos en la patente alemana DE 19522416 y la patente europea EP 0547429. Esto se muestra en la Figura 4, que presenta las fracciones de partículas finas a partir de estos conceptos y algunos dispositivos comercializados: a una caída de presión de 4 kPa por estos dispositivos, recogida en un impactador de cascada para mezclas adhesivas con diferentes fármacos y diferentes tipos de material portador. CII representa un clasificador básico del tipo descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) (el mismo que el usado para las Figuras 3A y B), mientras que el Novolizer es la versión comercializada del concepto presentado en la patente alemana DE 19522416. Las fracciones de partículas finas obtenidas con CII son de mezclas con budesonida al 0,4% y los tipos de portador de Farmatosa comercializados mencionados en la Figura. Los resultados obtenidos con el Novolizer son para mezclas con budesonida al 1% o sulfato de salbutamol al 1% y materiales portadores mencionados en la leyenda de esta figura. Para los ips comercializados, también se ensayaron dos formulaciones diferentes (véase la leyenda). Todos los tiempos de inhalación fueron 3 segundos. Las fracciones medias de partículas finas obtenidas de CII y el Novolizer son en promedio aproximadamente dos veces tan altas como las obtenidas con los ips comercializados a la misma caída de presión por los inhaladores.
Posibles explicaciones para las diferencias entre las fracciones de partículas finas de los inhaladores comercializados y los clasificadores de aire en el inhalador de ensayo Cll y el Novolizer son (a) diferentes eficacias en la utilización de la energía disponible de la inspiración por el dispositivo y (b) diferentes propiedades para las formulaciones usadas, que contienen productos de lactosa clásicos para CII y el Novolizer. La cantidad de energía (Nm) que está disponible para la disgregación del polvo se puede calcular multiplicando la caída media de presión por el inhalador (N.m-2) por el caudal de aire volumétrico medio por el dispositivo (m3.s-1) y la duración de la maniobra o de las maniobras de inhalación. Las diferentes eficacias en la ruptura del polvo pueden ser el resultado de (a) diferentes velocidades de disipación de la energía (Nm.s-1) y/o (b) diferentes duraciones del consumo o de los consumos de energía para el proceso de desaglomeración; siendo lo último el resultado de diferentes tiempos de residencia para el polvo dentro del dispositivo inhalador. Es bastante obvio que para inhaladores con una velocidad de disipación de energía menor que el clasificador usado para las Figuras 3A y B, la velocidad de desprendimiento de fármaco también será menor. Esto significa que será necesario un tiempo de residencia mayor para obtener el mismo grado de desprendimiento de partículas finas de los cristales de portador. Si por otra parte, se puede aumentar la velocidad de disipación de energía, se puede reducir el tiempo de residencia, que reduce el peligro de la inhalación incompleta de la dosis para pacientes incapaces de mantener la maniobra de inhalación necesaria para una cierta duración.
Recientes directivas reguladoras prescriben que se puede inhalar la dosis completa dentro de 2 litros. Esta demanda limita el tiempo de residencia para la dosis en la cámara de desaglomeración a 2 segundos a un caudal medio de 60 I/min. Considerando además la necesidad de un cierto volumen de aire para transportar las partículas finas de fármaco desprendidas al sitio de acción en las vías respiratorias, el desprendimiento de partículas de fármaco se debería 'completar' preferiblemente en los primeros 1 a 1,5 s desde el comienzo de la maniobra de inhalación a este caudal. Estas limitaciones para un clasificador de aire como se describe en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) incluyen que sólo aproximadamente el 60 a 65% de la dosis se puede desprender de materiales portadores como se usa en los experimentos para las Figuras 3A y B (que es aproximadamente el 70% de la liberación máxima alcanzable a partir de estos portadores). Esto explica por qué un aumento adicional de la velocidad de disipación de la energía para ruptura de polvo (Nm.s-1) ha sido un aspecto importante para esta invención.
El control del tiempo de residencia dentro de la cámara de circulación se puede obtener (a) seleccionando la distribución de tamaños de portador apropiada para la mezcla de polvo adhesiva, (b) limitar la velocidad de los caudales alcanzables por el dispositivo inhalador y (c) variar el diámetro del canal de descarga de la cámara de circulación. Un ejemplo del efecto del diámetro medio de portador y del caudal inspiratorio en el tiempo de residencia en una cámara de circulación particular del tipo descrito a partir de ahora, se da en la Figura 5. Los datos se han obtenido por medición de la reducción de la caída de presión por el medio, que es una consecuencia de la presencia de partículas en la cámara. Sin partículas, la turbulencia del aire que circula dentro de la cámara es mucho mayor que la de una cámara de circulación cargada de partículas al mismo caudal. Las partículas suavizan el modelo de flujo dentro de la cámara por su inercia mucho mayor comparado con la del aire. Por consiguiente, la caída de presión por la cámara es menor en la presencia de partículas. La diferencia se puede medir como función del tiempo de inhalación. Cuando la reducción se reduce a cero, todas las partículas han pasado la cámara, como se ha comprobado por inspección de la cámara de circulación después de completar la inhalación, así como por medición de la concentración óptica de la nube de descarga del inhalador con técnica de difracción láser durante la inhalación.
Para partículas mayores que 125 µm, el efecto de caudal es casi insignificante en el concepto usado para la preparación de la Figura 5. Por otra parte, el tiempo de residencia para tales partículas en este concepto está de acuerdo con el intervalo deseado hasta 1,5 s, como se discutió previamente. Esto es el resultado del diseño y las dimensiones predeterminadas del principio de desaglomeración. El efecto de caudal aumenta al disminuir el tamaño medio del portador y da como resultado un valor máximo de más de 3 segundos para este concepto particular a 90 l/min. Para caudales mucho menores, el tiempo de residencia es casi independiente de la distribución de tamaños del portador.
Se puede obtener un mejor control del tiempo de residencia variando el diámetro del canal de descarga de la cámara de circulación. Esto se muestra en la Figura 6 para el mismo concepto que se usa para los experimentos en la Figura 5, con dos diámetros diferentes: 7 y 8 mm. Los símbolos abiertos en esta figura representan productos de lactosa comercializados con una distribución de tamaño relativamente amplia, mientras que los símbolos cerrados son para fracciones estrechas procedentes de Farmatosa 110M. La reducción media en el tiempo de residencia para productos con un diámetro medio de 150 µm (o más) a partir del aumento en el diámetro del canal de descarga de 7 a 8 mm es casi por el 50% para este tipo de cámara de circulación (a 60 l/min). Estos sólo son ejemplos que elucidan (a) las muchas posibilidades para el control del tiempo de residencia en este tipo de cámara de desaglomeración y (b) el intervalo de tiempos dentro del cual se puede variar la circulación de las partículas dentro de esta cámara.
Además de todos los efectos mencionados previamente, puede haber un efecto de carga de fármacos en el tiempo de residencia del portador dentro de la cámara de circulación, como se muestra (como ejemplo) para tres diferentes materiales portadores y dos diferentes cargas de fármaco en la Figura 7, para el mismo concepto que se usa para las Figuras 5 y 6, con canales de descarga de 7 y 8 mm (el peso de la dosis es aprox. 14 mg). El efecto de la carga de fármaco sobre el tiempo de residencia para la fracción de portador es bastante pequeño para portadores con un diámetro relativamente grande, pero para partículas mucho más pequeñas, el efecto puede ser bastante sustancial. La razón para el alargamiento del tiempo de residencia es un aumento en la inercia del aire circulante dentro de la cámara de desaglomeración por la dispersión de partículas finas desprendidas en el aire. Como resultado de esta mayor inercia para el aerosol comparado con aire sin partículas, las rutas de las partículas de portador dentro de la cámara se puede redirigir mejor al movimiento circular original después de que haya habido una dispersión en otras direcciones a partir de colisiones de partículas de portador con las paredes del inhalador y/o entre sí. La eficacia de corrección es la más alta para los cristales de portador más pequeños, teniendo ellos mismos la inercia más baja. El efecto disminuye al aumentar el diámetro para el canal de descarga: ya para un concepto con canal de 8 mm, el efecto ha disminuido, incluso para la fracción de 63100 µm.
Todas las variables mencionadas previamente que influyen en el tiempo de residencia de la formulación dentro de la cámara de circulación se pueden controlar, excepto la maniobra de la inhalación por el paciente. Sin embargo, seleccionando la distribución de tamaño apropiada para el material portador, se puede minimizar el efecto de caudal inspiratorio (Figura 5). El uso de materiales portadores relativamente grandes no es problemático desde el punto de vista del desprendimiento de partículas de fármaco finas para el tipo de principio de desaglomeración descrito a partir de ahora. Esto, a diferencia de otros muchos principios, como se discutió previamente. Esto puede llegar a estar claro a partir de las Figuras 3 y 4. Las fracciones 150-200 µm en la Figura 3 presentan la misma velocidad de desprendimiento de partículas finas hacia también el mismo valor final que la fracción mucho más fina de 45-63 µm (a 60 l/min). Los diámetros medios (a partir del análisis de difracción láser seco) para Farmatosa 110 M y Capsulac 60 en las mezclas presentadas en la Figura 4 son aproximadamente 130 µm (X100 = 365 µm), respectivamente 190 µm (X100= 360 a 460 µm), dependiendo del lote. Un diámetro mayor es incluso preferible desde el punto de vista de la reproducibilidad de la dosis.
Los tiempos de residencia medidos con el método de reducción de la caída de presión diferencial iguala los tiempos necesarios para completar la descarga de portador desde la cámara de circulación. Debido a que el paso de las partículas de portador es más o menos gradual desde el comienzo de la inhalación, el tiempo de residencia medio en la cámara de circulación es mucho más corto. Si la inhalación de la dosis total debiera estar dentro de 2 litros, el paso de portador total se debería completar preferiblemente dentro de 1,5 litros para que quede algo de volumen (0,5 litros) para el transporte de partículas finas al sitio de acción. De acuerdo con esto, el tiempo de residencia medio en la cámara de desaglomeración es mucho menor que 1,5 s a 60 l/min (en caso de una velocidad de descarga perfectamente constante aproximadamente 0,75 s).
A partir de la Figura 3, se puede concluir que el desprendimiento de partículas finas después de 0,75 s sólo es aproximadamente el 60% de la dosis (para el clasificador de aire básico altamente eficaz ya en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) y materiales portadores más bien comunes como fracciones de Farmatosa o Capsulac). Esto incluye que el 40% de la dosis se desperdicia por la deposición unida con los cristales de portador en la boca y la garganta del paciente. Esta parte de la dosis presenta la posibilidad de causar efectos secundarios locales adversos en estos sitios. A partir del 60% liberado de la dosis de fármaco, también se pierde una cierta cantidad por el inhalador y la acumulación en la boca, que significa que menos de la mitad de la dosis está disponible para entrar en el área objetivo, siempre que todas las partículas de fármaco (o aglomerados pequeños) dentro de esta parte de la dosis presenten la correcta distribución de tamaños. Esto es un argumento para mejorar además el concepto. Una posibilidad para aumentar la salida de partículas finas de un inhalador es optimizar la formulación en polvo con respecto a propiedades de portador y tiempo de mezclamiento (por ejemplo las Figuras 3A y 3B). Esta solución se encuentra dentro del alcance de esta invención. Otra manera es aumentar la eficacia del inhalador en términos de velocidad de disipación de la energía para desaglomeración del polvo. Esta mejora de la eficacia del inhalador para mezclas adhesivas es un aspecto de esta invención, como ya se ha mencionado previamente.
Dentro del mismo tiempo de circulación, la eficacia del desprendimiento de partículas finas de los cristales de portador alojados dentro de una cámara de circulación se puede aumentar por (a) aumento de la velocidad de las partículas de portador en el impacto, (b) aumento del número de colisiones dentro de dicho tiempo de circulación y (c) optimización del ángulo de impacto. La velocidad de las partículas en el impacto no depende solamente de la velocidad del aire dentro de la cámara de circulación sino también del tiempo disponible entre dos colisiones para volver a acelerar la partícula por la fuerza de arrastre. Cuando las partículas de portador colisionan con la pared del inhalador, requieren perder parte de su momento para generar fuerzas inerciales, y más específicamente, de deceleración, que actúen sobre las partículas de fármaco que se adhieren. Para el tiempo de aceleración necesario entre colisiones, (a) la velocidad residual (en la nueva dirección) después de la colisión, (b) la distancia entre dos zonas de colisión, (c) la velocidad del aire dentro de la cámara y (d) la masa de las partículas son lo más relevante. Y para la velocidad residual después del impacto hacia la siguiente zona de colisión, el ángulo de impacto es importante también.
La pared cilíndrica de la cámara circular descrita en la patente internacional no publicada WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) sólo presenta dos alteraciones de los canales de aire. Para partículas que circulan en esta cámara, el ángulo de colisión con esta pared de la cámara cilíndrica es bastante obtuso Por lo tanto, la pérdida de momento en el impacto no es extrema y como resultado, la velocidad residual es bastante alta. Las partículas circulan dentro de esta cámara con alta velocidad cuando la velocidad del aire es alta y además de eso, el número de colisiones por unidad de tiempo es demasiado alto también. La alta velocidad y el alto número de colisiones compensan el ángulo más bien obtuso de impacto. Y debido a que no hay paso de portador, el consumo de energía para el desprendimiento de partículas finas es para la completa duración de la inhalación y esto hace el principio de desaglomeración altamente eficaz. Por definición, la fracción de partículas finas obtenida con este tipo de principio depende mucho del caudal.
Para el concepto descrito en la patente alemana DE 19522416, el ángulo de impacto contra secciones residuales de la pared interna de la cámara de circulación es 45 grados, que es óptimo en el equilibrio entre ángulo de impacto y velocidad de partícula residual, pero la distancia entre las secciones es bastante pequeña. Además de eso, el número de canales de derivación de aire a la cámara de circulación es alto, lo que reduce la velocidad del aire dentro de estos canales. Por lo tanto, la aceleración de las partículas de portador en la nueva dirección después de colisión no es máxima. El concepto es muy apropiado para la disgregación de gránulos esféricos blandos, como se describió previamente, pero para mezclas adhesivas, no se puede obtener el mejor resultado posible.
Para el concepto recién desarrollado para mezclas adhesivas descrito a partir de ahora (descripción técnica), la forma básica de la cámara de circulación es un octágono con ocho ángulos de 45 grados cada uno. Sin embargo, a diferencia de la patente alemana DE 19522416, no todos los lados del octágono tienen la misma longitud: se alternan cuatro lados más largos con cuatro lados más cortos. Lo último comprende los sitios de impacto para las partículas de portador. También a diferencia de este concepto descrito previamente, el número de canales de derivación sólo es tres. Por lo tanto, la velocidad del aire dentro de estos canales es mucho mayor al mismo caudal inspiratorio por la cámara de circulación. De acuerdo con esto, la fuerza de arrastre para la aceleración de las partículas portadoras dentro de la cámara es mucho mayor. Las partículas se aceleran por los lados más largos del octágono y el impacto en el lado más corto adyacente. Tanto la fuerza de arrastre inicial mayor como las trayectorias más largas para la aceleración de las partículas contribuyen a una mayor velocidad de impacto.
De promedio, las partículas rebotan contra el lado de impacto con aproximadamente el mismo ángulo que el ángulo de impacto y después de desviación, son aceleradas inmediatamente hacia el siguiente lado de impacto. Sin embargo, tiene lugar algo de dispersión de partículas en otras direcciones, debido a la forma irregular de los cristales de portador. Como resultado de esta dispersión a mayor velocidad (comparado con la velocidad de impacto de partículas de portador al mismo caudal en el concepto descrito en la patente alemana DE 19522416), la velocidad de paso por el canal de descarga es mayor. Aunque esta velocidad de descarga se puede controlar bastante bien seleccionando la distribución apropiada de tamaño de portador y el diámetro para el canal de descarga, como se ha discutido previamente. La velocidad de circulación de portador más alta (de todos los conceptos) en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC), no da como resultado la velocidad de descarga de portador más alta de este concepto de clasificador de aire básico, debido al ángulo obtuso de impacto y la extensión del tubo de descarga que sobresale a la cámara de circulación. La mayoría de las partículas en este concepto no se dispersan en la dirección del canal de descarga y las pocas que lo hacen, no pueden (con pocas excepciones) entrar en este canal debido a su extensión que sobresale de la pared superior del clasificador.
La velocidad media de las partículas con que circulan las partículas dentro del concepto recién desarrollado está entre esos conceptos descritos en la patente alemana DE 19522416 y la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) al mismo caudal inspiratorio: La razón para esto es, que la distancia entre los sitios de impacto en este nuevo concepto es más corta que la distancia requerida para acelerar las partículas hacia la velocidad del aire dentro de la cámara. Esto presenta la ventaja de que la fracción de partículas finas (FPF) depende menos del caudal inspiratorio que del de la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC).
En cuanto al concepto con retención de portador casi completa (patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC)), la FPF depende del tiempo de residencia en la cámara de circulación del recién desarrollado concepto para mezclas adhesivas también. Esto se muestra en la Figura 8 para dos diferentes diseños de este nuevo concepto (símbolos abiertos y cerrados) en comparación con la FPF de los medios de desaglomeración descritos en la patente alemana DE 19522416 (asteriscos), usando una mezcla con Capsulac 60 y budesonida al 2%. Los símbolos cerrados representan la FPF del diseño más eficaz de este concepto. La eficacia aumentada ha reducido el tiempo de circulación necesario para el desprendimiento de aproximadamente el 40% de las partículas de fármaco a partir de los cristales de portador de dos a menos de un segundo.
La figura muestra el mismo tipo de correlación entre tiempo de residencia y FPF como el de la Figura 3B, pero hay algunas diferencias relevantes. Para el clasificador de aire básico en la Figura 3B, no se usó flujo de envoltura. Por consiguiente, el flujo de aire inspiratorio completo se condujo por la cámara de desaglomeración durante los experimentos. Para el concepto recién desarrollado para mezclas adhesivas con paso de portador controlado en la Figura 8, aproximadamente 1/3 del caudal total se ha usado como flujo de envoltura para limitar la resistencia al flujo de aire del concepto a un valor conforme para el paciente. Las curvas en la Figura 3B representan los porcentajes de fármaco que se han desprendido de los cristales de portador, mientras que las curvas en la Figura 8 son para la fracción de partículas finas recogidas en un impactador de cascada. Por lo tanto, la diferencia entre ambos tipos de curvas es la adhesión del fármaco en el dispositivo inhalador y el tubo de entrada al impactador. También puede haber algunas pérdidas de las fracciones de partículas de fármaco más finas desde el paso por la etapa del impactador final. Finalmente, el tiempo de residencia en la Figura 3B es para la fracción de portador casi completa, mientras que el tiempo de residencia en la Figura 8 es el tiempo necesario para la completa descarga de portador. La duración media de circulación de portador en el concepto recién desarrollado es por lo tanto aproximadamente la mitad del tiempo de residencia que se presenta.
Teniendo en cuenta todas estas diferencias, se puede concluir de la comparación de las Figuras 3B y 8, que la diferencia en eficacia entre el concepto recién desarrollado y el concepto presentado en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC) es bastante sustancial. La fracción obtenida de partículas finas para el concepto optimizado en la Figura 8 es casi el 45% de la dosis después de un tiempo de residencia de 1 segundo, que significa que el tiempo de circulación medio fue sólo aproximadamente 0,5 s. Esto es aproximadamente el mismo porcentaje que el encontrado para el desprendimiento de partículas de fármaco en la Figura 3B después de 0,5 s. Así, después de la corrección para (a) las pérdidas en FPF debidas a adhesión en el inhalador y tubo de entrada y (b) la diferencia en caudal por la cámara de desaglomeración (reducida a un tercio para el concepto recién desarrollado como resultado de la aplicación del flujo de envoltura), el desprendimiento del fármaco en medio segundo es mucho mayor en este nuevo concepto. Reduciendo el flujo de envoltura, es posible un aumento adicional de la eficacia, pero el aumento resultante en la resistencia al flujo de aire puede hacer el uso del inhalador menos conforme para el paciente.
La reducción del tiempo de residencia a un periodo menor que 1 a 1,5 segundos o incluso menor para caudales mayores que 60 l/min, parece más o menos obligatoria considerando las recientes directivas reguladoras, que requieren que se pueda inhalar la dosis completa en 2 litros. Como se muestra en la Figura 8, esto limita prácticamente la fracción de partículas finas a aproximadamente 40 a 50% de la dosis nominal para mezclas adhesivas, incluso cuando se inhalan de un medio de disgregación altamente eficaz. Especialmente para el intervalo hasta un segundo, la FPF disminuye enormemente al disminuir el tiempo de circulación. Así, es necesario afinar muy cuidadosamente el tiempo de residencia para obtener el mejor efecto terapéutico posible de una dosis de inhalación. Dentro del mismo intervalo de tiempos de circulación (0 a 1 s), las propiedades del material portador en mezclas adhesivas, que son relevantes para el desprendimiento de partículas de fármaco, son lo más crítico, también. Por lo tanto, una buena desaglomeración del polvo hasta un tiempo de residencia de un segundo es difícil de conseguir y esto debería ser un serio argumento para la reconsideración de la demanda mencionada previamente. Descripción de realizaciones preferidas de la invención
La descripción del concepto recién desarrollado se hará sobre la base de dibujos adjuntos.
El diseño modular del medio de desaglomeración es otro aspecto de la invención. Permite el intercambio de diferentes conceptos (por ejemplo, clasificador de aire básico sustituido por el principio de desaglomeración optimizado para mezclas adhesivas) dentro del mismo dispositivo inhalador y/o el uso de los conceptos en diferente inhalador. La elección del concepto depende de (a) la aplicación específica o
(b) el tipo de formulación.
Además del diseño modular con diferentes conceptos para la cámara de desaglomeración, diversas realizaciones y variaciones son útiles y preferidas e incluyen el uso de tilbes de flujo longitudinal dentro del canal de descarga de la cámara de circulación que eliminan el componente de flujo tangencial (al coste de acumulación de fármaco incrementada en este canal) y el uso de una boquilla especial para la inclusión de partículas portadoras grandes que son arrojadas en dirección radial por acción centrífuga inmediatamente después de la descarga de la boquilla. Esto reduce la sensación irritada de la boca y candidiasis a partir de la deposición de portador en la boca. La boquilla se puede diseñar como un doble cilindro (co-axial) de tal manera que se cree una cámara anular entre los dos cilindros para almacenamiento de las partículas de portador retenidas. Antes de la inhalación, se desplaza la boquilla externa contra el cilindro interno (por rotación, usando una rosca de tornillo o tirando) en dirección longitudinal para crear un paso para las partículas portadoras. Después de la inhalación, la cámara anular se cierra de nuevo. Breve descripción de los dibujos función del tiempo de inhalación a 60 l/min para un clasificador de aire similar al concepto descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC). Las líneas continuas con símbolos abiertos representan las mezclas después de 10 minutos de tiempo de mezclamiento; los símbolos cerrados con líneas discontinuas son para mezclas después de tiempo de mezclamiento de 120 minutos. Materiales portadores son fracciones de tamiz de 45-63 µm y 150-200 µm procedentes de Farmatosa 150 M y fracción de tamaños de 150-200 µm de Capsulac 60. El peso de la dosis es 25 mg;
- Figura 1
- es un diagrama que muestra la eficacia de eliminación de portador de
- un
- clasificador de aire similar al concepto descrito en la patente
- internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC)
- como función del
- diámetro medio de portador para fracciones de tamaño estrechas de
- diferentes tipos de alfa-lactosa monohidratada cristalina a 30 y 40 l/min.
- El peso de la dosis es 25 mg;
- Figura 2
- es un diagrama que muestra el diámetro límite de un clasificador de aire
- similar al concepto descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1
- (Art. 54 (3) EPC) como función del caudal por el clasificador para sulfato
- de colistina con una distribución de tamaño relativamente amplia entre
- 0,7 y 87 µm cuando
- se mide con un aparato de difracción láser
- (Sympatec,
- HELOS compacto, modelo KA con lente de 100 mm)
- después de dispersión RODOS. Los valores límite iguales a los valores
- de X100
- de análisis de difracción láser de la nube de aerosol del
- inhalador
- de ensayo unido a un adaptador de inhalador especial
- (modelo de ensayo de RuG);
- Figura 3A
- es un diagrama que muestra el resto de portador, extrapolado a retirada
- del 100% para mezclas adhesivas
- con budesonida al 0,4% como
Figura 3B es un diagrama que muestra la velocidad de liberación de fármaco para mezclas con budesonida al 0,4% a 60 l/min para un clasificador de aire similar al concepto descrito en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC). Se han calculado las curvas como 100 menos los valores en la figura 3A;
Figura 4 es un diagrama que muestra fracciones de partículas finas para algunas ips comercializadas y dos diferentes conceptos de la invención, todos con mezclas adhesivas, obtenidas a 4 kPa por los inhaladores. Glaxo Diskus y Diskhaler ambos con formulaciones de Flixotide y Serevent; inhalador ISF con budesonida (Cyclocaps, Pharbita) y Foradil (Ciba Geigy). Clasificador de aire CII, similar al concepto en la patente internacional WO 01/60341 A1 (Art. 54 (3) EPC), con mezclas de budesonida al 0,4% para los portadores de Farmatosa indicados; Novolizer (con el concepto de la patente alemana DE 19522416) con mezclas de budesonida al 1% resp. salbutamol al 1% en Capsulac 60 (haces izquierdos por fármaco) y una mezcla de Capsulac 60 y Farmatosa 450 M al 5% (haces derechos por fármaco);
Figura 5 es un diagrama que muestra los tiempos de residencia de fracciones de tamices estrechas procedentes de Farmatosa 110M como función de diámetro medio de fracción a tres caudales diferentes en el concepto recién desarrollado para mezclas adhesivas con canal de descarga de 8 mm. El peso de la dosis es 10 a 11 mg;
Figura 6 es un diagrama que muestra los tiempos de residencia de diferentes tipos de material portador en el concepto recién desarrollado para mezclas adhesivas, para dos canales de descarga diferentes a 60 l/min. Los símbolos cerrados son fracciones estrechas de tamices procedentes de Farmatosa 110M; los símbolos abiertos son para productos de lactosa comercializados con diferentes diámetros medios. El peso de la dosis es aprox. 11 mg;
Figuras 7A y B son diagramas que muestran tiempos de residencia de mezclas
- adhesivas con dos cargas de fármaco diferentes (budesonida al 0,4 y
- 4,0%), en comparación con los materiales portadores no mezclados,
- para el concepto recién desarrollado con 7 (Figura 7A), respectivamente
- canal de descarga de 8 mm (Figura 7B) a 60 l/min. El peso de la dosis
- es aprox. 14 mg. Las fracciones de portador proceden de Farmatosa
- 110 M (63-100 y 150-200 µm) y Capsulac 60 (150-200 µm);
- Figura 8
- es un diagrama que muestra la fracción de partículas finas como
- función del tiempo de residencia en diferentes conceptos de los
- principios de desaglomeración recién desarrollados para mezclas
- adhesivas medidas con un impactador Lenz Labor de cuatro fases del
- tipo Fisons a aprox. 4 kPa por los dispositivos. Mezcla: Capsulac 60 con
- budesonida al 2%. Los tiempos de residencia para las Figuras 5, 6, 7 y
- 8 se han obtenido de la medición de supresión-dP;
- Figura 9
- es una vista en perspectiva en despiece ordenado del concepto de
- clasificador de aire básico del medio de disgregación con retención de
- portador;
- Figura 9A
- es una vista transversal del concepto de clasificador de aire básico
- ensamblado de la figura 9;
- Figura 10
- es un diagrama que muestra los principales componentes de flujo de las
- líneas de corriente de las trayectorias del aire y las partículas dentro de
- la cámara de circulación del clasificador de aire básico en relación con
- las fuerzas que actúan sobre estas partículas;
- Figura 11
- es una vista en perspectiva en despiece ordenado del concepto con
- barrera de aire dentro de la cámara de circulación que evita la adhesión
- sustancial de partículas finas en la pared interior de la cámara,
- especialmente durante la ruptura de gránulos esféricos blandos;
- Figura 12
- es una vista en despiece ordenado del concepto inventivo con lados de
- aceleración separados y lados de impacto y una velocidad de liberación
- controlada para los cristales de portador y
Figuras 13A a E son vistas en despiece ordenado de algunas modificaciones diferentes de la placa superior de la cámara de circulación con canal de
descarga conectado a la misma, para los conceptos mostrados en las
figuras 11 y 12.
La invención explicada en líneas generales anteriormente y todas sus características específicas, como se elucida en parte en las figuras 1 a 8, llegarán a ser evidentes a partir de la descripción técnica dada a partir de ahora, que se tendrá que leer en relación especialmente con los dibujos en las figuras 9 a 13.
Se entenderá por un experto en la materia que las figuras 9 a 13 muestran posibles realizaciones como ejemplo y que éstas se pueden modificar de muchas formas diferentes sin apartarse del alcance de la invención como se discutió en líneas generales y se define además en las reivindicaciones.
Por todos los dibujos, se designan los mismos elementos o parecidos con el mismo signo de referencia para facilidad de entendimiento de la invención.
La Figura 9 muestra el clasificador de aire básico conectado a un cuerpo 1 inhalador sin representar detalles del mecanismo de dosificación a partir del cual se arrastra la cantidad de polvo, que representa una sola dosis, por parte del flujo de aire inspiratorio por el canal 2 del polvo. La cámara 3 de circulación del clasificador de aire es cilíndrico, siendo una altura más pequeña que su diámetro y un redondeamiento 4 de poca importancia en la posición de la transición de la pared 5 cilíndrica a la pared 6 del fondo de la cámara 3. El aire cargado de partículas por el canal 2 del polvo se fuerza a cambiar su dirección de flujo después de alcanzar la placa 8 superior de la cámara 3 de circulación por un giro de 90 grados a la sección 2A final del canal 2 del polvo, que se aproxima a la cámara de circulación como una tangente a su pared 5 cilíndrica. En el lado opuesto de la cámara 3 de circulación está la entrada para el flujo de derivación a esta cámara, que es una segunda parte del flujo inspiratorio, que es la sección 9A final de un canal 9 de flujo de derivación. Esta sección 9A final del canal 9 de flujo de derivación también se construye como una tangente a la pared 5 cilíndrica de la cámara 3 de circulación para soportar el flujo de aire básicamente circular dentro de esta cámara 3, como se muestra en la figura 10. Las profundidades de las secciones 2A y 9A finales del canal 2 de flujo de polvo y el canal 9 de derivación, que tienen secciones transversales rectangulares, tienen aproximadamente la mitad de la profundidad de la cámara 3 de circulación del clasificador. El canal 9 de flujo de derivación aguas arriba de su sección 9A final se ha creado por reducción del espesor de la sección 10A de la pared cilíndrica externa de la cámara 3 de circulación, adyacente a la sección 9A del canal, para el mismo diámetro que para la sección 10B más delgada y por la misma altura que la profundidad de la sección final del canal 9A del flujo de derivación.
La pared 10 cilíndrica de la cámara 3 de circulación tiene dos secciones 10B más delgadas y dos secciones 10A más gruesas por las que se han construido los pasos 2 y 9 del aire, extendiéndose las cuatro secciones por partes iguales de la circunferencia de esta pared, correspondiendo a ángulos de aproximadamente 90 grados. En la placa 7 superior de la caja 1 del inhalador central, en las posiciones que corresponden a las secciones más delgadas de la pared 10, hay aberturas 11 que sirven como pasos para el flujo de derivación parcial y el flujo de envoltura. El aire que va por estos pasos 11 entra en una cámara 12 anular, como se muestra en la figura 9A, entre el cilindro 13 de la boquilla tubular y la pared 10 cilíndrica de la cámara 3 de circulación. Como resultado de las diferencias locales en el espesor para la pared 10 cilíndrica de la cámara 3 de circulación, la cámara 12 anular presenta diferentes anchuras. Las Figuras 9 y 9A no muestran la abertura de entrada para el flujo inspiratorio y la división de este flujo en (a) un flujo parcial que atraviesa la sección de medición de la dosis o de suministro de la dosis del inhalador antes de que entre en la cámara de circulación por el canal 2 del polvo y (b) otro flujo parcial que entra en la cámara 12 anular por las aberturas 11. Estos aspectos son parte del diseño del inhalador y no son relevantes para la invención.
En la figura 9, la placa 8 superior de la cámara 3 de circulación es una parte separada que se prensa ajustada al cilindro 13 de la boquilla mediante un bloqueo suave en este cilindro. El cilindro 13 de la boquilla está colocado sobre la pared 10 cilíndrica de la cámara 3 de circulación y se fija a la caja 1 del inhalador por un cierre en bayoneta del que las proyecciones 15, unidas al cilindro 13 de la boquilla, fijadas en los huecos 15A ligeramente afilados debajo del borde 16 elevado localmente interrumpido adyacente a la pared 10 exterior de la cámara 3 de circulación. En la posición final de las proyecciones 15 en las rendijas 15A afiladas, se prensa la placa 8 superior firmemente contra el borde 17 de la pared 10 cilíndrica de la cámara 3 de circulación. La Figura 13E muestra que esta placa 8 superior también puede ser una parte integral de la cámara 3 de circulación; alternativamente (no mostrado), puede ser una parte integral del propio cilindro 13 de la boquilla. La placa 8 superior como se muestra en las figuras 9 y 9A, es básicamente circular pero tiene dos diámetros 14A y 14B diferentes para secciones diferentes de esta placa, que corresponden a los diferentes diámetros 10A y 10B para la pared 10 cilíndrica de la cámara 3 de circulación cuando el cilindro 13 de la boquilla se desprende en la posición. El espacio 18 en la figura 9A entre la pared interior del cilindro 13 de la boquilla y la placa 8 superior de la cámara 3 de circulación, en las posiciones en que la placa superior presenta un diámetro reducido, sirve como paso para el flujo de envoltura, que es una tercera parte del flujo inspiratorio total. El área en sección transversal total de los dos cuartos de la rendija básicamente anular entre la pared interior del canal 13 de la boquilla y la placa 8 superior de la cámara de circulación contribuye a la resistencia al flujo de aire del paso total para el flujo de envoltura.
La placa 8 superior de la cámara 3 de circulación tiene un paso 19 tubular para la liberación de la nube de aerosol de dicha cámara 3. El canal 19 de descarga comparte su eje con la cámara 3 de circulación pero tiene un diámetro menor que la cámara 3. Una parte 19A inferior del canal 19 sobresale a la cámara 3 de circulación por una distancia que es ligeramente más larga que la mitad de la profundidad de la cámara 3. La otra parte 19B del canal 19 sobresale por una placa 20 superior del cilindro 13 de la boquilla. El diámetro exterior del canal 19 de descarga es ligeramente menor que el diámetro del agujero 28 circular 19 (figura 11) en la placa 20 superior, para crear así, un paso 21 anular estrecho para el flujo de envoltura. Este paso 21 estrecho también contribuye a la resistencia al flujo de aire total para el flujo de envoltura. Las resistencias mencionadas para el flujo de envoltura se equilibran cuidadosamente con respecto a la resistencia al flujo de aire de la cámara 3 de circulación para controlar los caudales parciales por el inhalador. La rendija 21 anular entre el canal 19 de descarga y la placa 20 superior del cilindro 13 de la boquilla no tiene interrupciones, para crear una envoltura co-axial no rota de aire sin partículas alrededor de la nube de aerosol del canal 19 de descarga.
El principio de trabajo del concepto de clasificador de aire básico se explica en la figura 10. La figura 10A muestra componentes relevantes de las líneas de corriente del aire dentro de esta cámara, mientras que la figura 10B es una representación esquemática de las fuerzas que actúan sobre las partículas de diferentes tamaños y en diferentes regiones de circulación. El principal componente de las líneas de corriente a lo largo de la periferia de la cámara 3 de circulación en la figura 10A está en dirección tangencial, mientras que más cerca del canal 19 de descarga, que empieza en el centro de la cámara 3, los componentes de flujo en las direcciones radial y longitudinal aumentan a medida que entra el aire en este canal. Los aglomerados con inercia relativamente grande, que entran en la cámara 3 de circulación a lo largo de su periferia, empiezan una trayectoria básicamente circular a lo largo de su pared 5 interna donde la fuerza centrífuga (FC) es dominante (figura 10B). Incluso después de la colisión con la pared 5 interna de la cámara 3 de circulación, como consecuencia de lo cual las partículas pueden rebotar contra esta pared y aproximarse al canal 19 de descarga en el centro de esta cámara 3, los aglomerados más grandes volverán a la ruta circular original por su alto momento (mV), junto con que se aceleran por la fuerza de arrastre (FD). Sin embargo, las partículas finas que se desprenden de estos aglomerados, presentan un momento mucho menor, mientras que la fuerza de arrastre es relativamente alta comparado con la fuerza centrífuga, especialmente en regiones de circulación a una cierta distancia de la pared 5 de la cámara 3 de circulación. Estas partículas pueden seguir las líneas de corriente del aire y se descargan desde la cámara 3 de circulación, mientras que aglomerados más grandes son retenidos dentro de esta cámara 3 por la acción de la fuerza centrífuga.
El clasificador de aire básico es particularmente adecuado para la disgregación de mezclas adhesivas, en que los cristales de portador grandes actúan como cristales limpiadores que mantienen la pared 5 cilíndrica interior de la cámara 3 de circulación libre de partículas finas de fármaco adheridas. Sin la presencia de estos cristales limpiadores, la acumulación de partículas finas dentro de esta cámara 3 es substancial, como en cámaras de remolino, torbellino o ciclón similares aplicadas en otros inhaladores de polvo seco.
En otra realización de la invención, como se muestra en la figura 11, el principio es particularmente adecuado para la disgregación de gránulos esféricos blandos o mezclas adhesivas para las que las partículas más grandes tales como cristales de portador, no son retenidas pero son liberadas gradualmente de la cámara 3 de circulación. Este concepto es diferente del concepto en la figura 9 con respecto a la forma y profundidad de la cámara 3 de circulación, el número y la forma de los canales para el flujo 9 de derivación, la forma del canal 2 del polvo, la placa 8 superior de la cámara de circulación y el canal 19 de descarga para la cámara de circulación unida a la misma, así como el paso de aire hacia los canales 9 de derivación. Además de eso, se muestran algunas diferencias de construcción entre los conceptos de las figuras 9 y 11 que no son esenciales para el alcance de la invención.
El concepto en la figura 11 tiene siete canales 9 idénticos para el flujo de derivación, del cual cada uno tiene una forma generalmente rectangular en sección transversal y aproximadamente la misma profundidad que la cámara de circulación. Los canales 9 proporcionan la cámara 3 de circulación en vista superior en gran parte con la forma de un octágono con ocho ángulos abiertos idénticos de 135 grados entre las secciones 22 restantes de la pared 5 interior de la cámara 3 de circulación. El canal 2 de flujo del polvo es el mismo que para el concepto en la figura 9, excepto la profundidad de la sección 2A final del canal 9 que es el mismo que el de la cámara 3 de circulación. El aire fluye desde los canales de derivación 9 y del polvo 2 roza por estas secciones 22 restantes, que son las zonas de impacto para los aglomerados más grandes. Sólo las partículas más grandes pueden atravesar estos flujos como resultado de su alto momento. Las partículas finas con inercia mucho menor, toman el curso por los flujos de derivación, que crean una denominada barrera interna de aire entre estas partículas y las secciones 22 de la pared restantes. Por consiguiente, las partículas finas no pueden golpear estas secciones 22. Por lo tanto, la adhesión de las partículas finas sobre las zonas de impacto de las secciones 22 es muy baja, comparado con la adhesión en la pared 5 interior de la cámara 3 de circulación para el concepto mostrado en la figura 9, incluso a partir de la disgregación de gránulos esféricos. La cámara 3 de circulación de este concepto no presenta un redondeamiento entre las secciones 22 restantes de su pared interior y su fondo 6.
El canal 19 de descarga en el centro de la placa 8 superior para la cámara 3 de circulación para el concepto en la figura 11 no presenta una proyección en esta cámara 3 de circulación. El canal 19 tiene una pared 23 interna con un diámetro constante, pero una pared 24 exterior con un diámetro que aumenta exponencialmente desde el borde 19C superior hacia la placa 8 superior de la cámara 3 de circulación. Esto es para dirigir el flujo de envoltura por el canal 21 anular entre el canal 19 de descarga y la placa 20 superior del cilindro 13 de la boquilla de la cavidad 25 (como se representa en la figura 9) entre ambas placas 20 y 8 superiores tan suavemente como sea posible. Debido a la ausencia de una parte 19A saliente del canal 19 de descarga de la placa 8 superior de la cámara 3 de circulación en esta cámara 3, el paso al canal 19 de descarga para partículas más grandes que rebotan contra las secciones 22 restantes de la pared cilíndrica de la cámara 3 de circulación después del impacto, es mucho más extenso. Esto aumenta la zona desde la que las partículas grandes pueden entrar en el canal 19 de descarga. Además de eso, los ángulos con que las partículas rebotan contra las zonas 22 de impacto son menos obtusos que los del clasificador de aire básico con una pared 5 interna circular (concepto en la figura 9). Como consecuencia, las trayectorias de las partículas dentro de la cámara 3 de circulación del concepto en la figura 11 atraviesa más frecuentemente la zona desde la que las partículas pueden entrar en el canal 19 de descarga. Por lo tanto, se liberan gradualmente grandes partículas desde la cámara 3 de circulación y no hay retención de portador para este concepto particular del principio de disgregación.
La placa 8 superior de la cámara 3 de circulación para el concepto en la figura 11 tiene el mismo diámetro para su circunferencia completa. El suministro de flujo de envoltura desde la cámara 12 anular (figura 9A) a la cavidad 25 (figura 9) entre esta placa 3 superior y la placa 20 superior del cilindro 13 de la boquilla es por una serie de muescas 26 a lo largo de la circunferencia 14 de la placa 8 superior, que tiene forma y dimensiones controladas cuidadosamente. Para el concepto en la figura 11, el número de muescas 26 es seis y están distribuidas de manera simétrica por la circunferencia 14 de la placa 8 superior con ángulos de 60 grados entre ellas. La resistencia al flujo de aire total de estas muescas 26 junto con la resistencia al flujo de aire del canal 21 anular entre el canal 19 de descarga y placa 20 superior del cilindro 13 de la boquilla determina la velocidad de flujo de envoltura con respecto a la desviación parcial y el caudal de polvo por el inhalador.
No es particularmente relevante para el alcance de la invención la forma del cilindro 13 de la boquilla, que es circular con un diámetro que disminuye gradualmente desde el borde 29 del fondo al borde 27 superior para el concepto en la figura 9, pero más bien cambiando de circular a oval en la misma dirección para el concepto representado en la figura 11. El borde 27 superior se puede elevar en relación con la placa 20 superior del cilindro 13 de la boquilla.
El concepto del principio de disgregación de acuerdo con la invención se representa en la figura 12. Para este concepto, la forma de la cámara 3 de circulación es básicamente la de un octágono, pero los ocho lados del octágono tienen dos longitudes diferentes. Cuatro lados 32 más largos de longitud preferiblemente generalmente idéntica alternan con cuatro lados 22 más pequeños de longitud preferiblemente generalmente idéntica. Los lados 32 más largos sirven como zonas de aceleración para los aglomerados que tienen inercia relativamente alta y requieren una cierta distancia por la que pueden ser arrastrados por la corriente de aire para aumentar la velocidad, mientras que los lados 22 más pequeños sirven como zonas de impacto para estas partículas. El número de canales 9 para el flujo de derivación se ha reducido a tres, comparado con el concepto representado en la figura 11. La sección transversal de estos canales es generalmente rectangular y el área de la sección transversal por el canal 9 es ligeramente mayor que la de los canales 9 de derivación en el concepto mostrado en la figura 11. A pesar de eso, la suma de las áreas de las secciones transversales para todos los canales 9 es menor que la del concepto en la figura 11. Como resultado, la velocidad del aire dentro de los canales 9 para el flujo de derivación es la más alta para el concepto en la figura 12, mientras que la resistencia al flujo de aire total de este paso para el flujo de derivación es ligeramente mayor también.
En cuanto al concepto representado en la figura 11, el canal 19 de descarga no tiene parte 19A sobresaliendo a la cámara 3 de circulación. El diámetro interno del canal 19 se adapta al tiempo de residencia deseado de cristales de portador dentro de la cámara 3 de circulación. Variando este diámetro, la región dentro de la cámara 3, desde la que pueden entrar las partículas de portador al canal 19, se puede controlar, como se ha mostrado en la figura 8, donde símbolos similares representan los tiempos de residencia del mismo concepto sin embargo, con diferentes diámetros para el canal 19 de descarga. Las placas 8 superiores unidas a los canales 19 de descarga con diferentes diámetros, pueden ser las mismas desde otro punto de vista, como se muestra en la figura 13B1-B3, excepto el número de muescas 26 para el flujo de envoltura (opcionalmente, pero no necesariamente). Tienen cilindros 13 de boquilla acoplados de los que los agujeros 28 circulares en sus placas 20 superiores se ajustan a los diámetros exteriores del canal 19 de tal manera que las áreas de las secciones transversales para flujo de envoltura por los canales 21 anulares entre las paredes 30 interiores de los agujeros 28 circulares y las paredes 24 exteriores de los canales 19 de descarga son aproximadamente las mismas. El número de muescas 26 para el flujo de envoltura a lo largo de la circunferencia 14 de la placa 8 superior para la cámara 3 de circulación se puede variar (figura 13B1) para afinar bien la resistencia al flujo de aire del paso total para flujo de envoltura, en relación con la resistencia al flujo de aire de la cámara 3 de circulación.
En otra realización de la placa 8 superior para la cámara 3 de circulación, el canal 19 de descarga tiene dos secciones diferentes, teniendo una sección 23A superior un diámetro interno constante y una sección 23B inferior con un diámetro creciente hacia la cámara de circulación (figura 13B4). La transición está aproximadamente en el punto medio del canal 19. La parte inferior de este canal 19 presenta la forma de un tronco. Para control del tiempo de residencia del portador dentro de la cámara 3 de circulación, la anchura de la base de este tronco se puede variar. Esto tiene la ventaja de que no es necesaria la adaptación del canal 13 de la boquilla y que se pueden usar diferentes canales 19 de descarga, proporcionando diferentes tiempos de residencia, junto con el mismo cilindro 13 de la boquilla.
La figura 13C muestra una placa 8 superior para la cámara 3 de circulación con canales 19 de descarga con estrías 31 longitudinales a distancias iguales entre sí en sus paredes internas. Dichas estrías 31 longitudinales, que se extienden por la longitud total del canal 19 de descarga y que sobresalen desde su pared 23 interna al
5 canal 19 por una distancia que es menor que el diámetro interno del canal 19, pueden transformar el movimiento de las partículas dentro de este canal 19 sustancialmente desde dirección helicoidal a longitudinal. Esto reduce la deposición en la parte de delante de la boca desde giro centrífugo de partículas con inercia relativamente grande, como cristales de portador, que aún llevarán parte de la dosis de fármaco en
10 su superficie después de salir de la cámara 3 de circulación. Esto reduce la sensación bucal, pero aumenta la deposición de la garganta. Para la mayoría de las aplicaciones, será preferible por lo tanto un diseño sin estas estrías 31. Las estrías 31 pueden sobresalir tan lejos en el canal 19 de descarga, que se alcancen entre sí y comprendan una estructura 34 sólida que en vista desde arriba tenga la forma de una
15 cruz. (fig 13D). Finalmente, en la figura 13 (E) se muestra un diseño ascendente en que la placa 8 superior de la cámara 3 de circulación es una parte integral de esta cámara. Dicha construcción presenta la ventaja de que la transición de la parte longitudinal del canal 2 del polvo a la sección 2A final, que es una tangente a la cámara 3 de
20 circulación y en que la dirección del flujo es perpendicular a la de la sección 2, se puede construir con un cierto redondeamiento 33. Dicho redondeamiento proporciona una reducción sustancial de la acumulación del polvo en esta zona de transición del flujo.
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Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco, que comprende una cámara (3) de circulación de aire sustancialmente cilíndrica, siendo una altura menor que su diámetro, teniendo la cámara una pared cilíndrica y al menos dos canales (2, 9) de suministro de aire que entran en la cámara (3) como tangentes a la pared (5) cilíndrica en lados generalmente opuestos de esta pared (5), adecuados para crear un modelo de flujo de aire circular dentro de la cámara (3) o teniendo los dos canales (2, 9) de aire entradas diferentes o compartiendo alternativamente la misma entrada que se divide, de manera que tenga un paso (2) para atravesar la región de medición de la dosis o de suministro de la dosis del inhalador para permitir que la cantidad de polvo de una sola dosis sea arrastrada a la cámara (3) de circulación por aire que fluye por este paso (2) y para servir el otro paso como canal(9) de derivación hacia la cámara (3) de circulación adecuada para acelerar las partículas y crear un modelo de flujo más simétrico dentro de dicha cámara (3), caracterizado por que el número de canales (9) de derivación está entre uno y ocho, preferiblemente tres, estando los canales preferiblemente sustancialmente simétricamente distribuidos por la circunferencia de la pared (5, 10) de la cámara (3) de circulación [además del canal (2) que atraviesa el medio de la dosis ��del inhalador] y la forma de la cámara (3) de circulación tiene esquinas, preferiblemente tiene ocho esquinas, teniendo la pared (5) de la cámara (3) lados de diferentes longitudes, en la que los lados (32) más largos y los lados (22) más pequeños adyacentes se alternan, sirviendo los lados (32) más largos como lados de aceleración junto con velocidad de ganancia de partículas de movimiento para aumentar la velocidad del impacto, siendo los lados más pequeños adecuados como sitios de impacto�
-
- 2.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según la reivindicación 1, caracterizado por un canal (19) de descarga tubular con aproximadamente el mismo eje longitudinal que la cámara (3) de circulación pero un diámetro mucho menor y una extensión (19A) de este canal (19) que sobresale a dicha cámara (3) por una longitud que es menor que la altura total de la cámara (3) de circulación.
-
- 3.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por un tercer paso de aire (12, 18, 21, 25, 26) además de los dos canales (2, 9) de suministro de aire mencionados previamente para la cámara (3) de circulación o con un canal de entrada separado o como una
ramificación del canal (9) de derivación de ciclón, por el que fluye el aire, que es parte del flujo inspiratorio total, es controlable por medio de una constricción (21, 26) de flujo de aire y cuyo paso (12, 18, 21, 25, 26) termina en una abertura (21) anular entre el canal (19) de descarga de la cámara (3) de circulación y un cilindro (13) de boquilla coaxial con diámetro interno más grande que el canal (19) de descarga, para controlar la resistencia al flujo de aire total del dispositivo inhalador y para crear una envoltura de aire limpio alrededor de la nube de aerosol que reduce la deposición en la boca de partículas de fármaco liberadas de gránulos esféricos que es una consecuencia de flujos de retorno que tienen lugar en la boca durante la inhalación por un inhalador con cilindro de boquilla tubular típicamente con un diámetro menor que la altura o la anchura de la cavidad bucal. -
- 4.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por más de uno, preferiblemente siete, canales (9) de suministro de aire para el flujo de derivación, estando todos sustancialmente simétricamente distribuidos por la circunferencia de la pared (5) cilíndrica de la cámara (3) de circulación, además del canal (2) que atraviesa un compartimento de dosis del inhalador, cuando se usa, proporcionando una denominada barrera de aire entre las partículas circulantes y la pared interior de la cámara creada por flujos de aire por los canales (9) de derivación que están estrechamente adyacentes entre sí, así como una superficie reducida de dicha pared (5), proporcionando además una adhesión de partículas finas fuertemente reducida a dicha pared (5), especialmente para la asociación con gránulos esféricos blandos;
-
- 5.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según la reivindicación 4, en el que se proporcionan ángulos obtusos de aproximadamente 135 grados entre los restantes lados (22) de la pared (5) cilíndrica por los canales (9) de suministro de aire que entran en la cámara (3) de circulación, que en su uso proporcionan un incremento del ángulo de impacto y hacen que las partículas reboten contra estos lados (22) de la pared de la cámara (3) hacia el centro de esta cámara (3) por una distancia mayor que permite que las partículas portadoras se aproximen o crucen el área central de la cámara (3) de circulación desde la que pueden entrar en el canal (19) de descarga, que da como resultado una liberación gradual de partículas de portador desde la cámara (3) de circulación por dicho canal (19) de descarga.
-
- 6.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por un extremo superior de la cámara (3) de circulación en su lado del canal (19) de descarga que forma una placa (8) superior de
dicha cámara (3), que tiene un diámetro mayor que el diámetro externo de la propia cámara (3), creando de ese modo un reborde circular que se extiende desde la pared- (10)
- externa del ciclón y bloquea un paso para aire por un canal (12) anular entre la cámara (3) de circulación cilíndrica y el cilindro (13) de la boquilla tubular co-axial con mayor diámetro haciendo contacto con la pared interior de dicho cilindro (13) de la boquilla, excepto algunas pequeñas interrupciones en dicho reborde (18, 26) que controla la resistencia al flujo de aire de este paso, adaptado a una resistencia total predeterminada de la cámara (3) de circulación para controlar el flujo de envoltura parcial por la abertura anular (21) entre el cilindro (13) de la boquilla co-axial y canal
- (19)
- de descarga de la cámara (3) de circulación aguas abajo además de este reborde.
-
- 7.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por que los lados (22) más cortos con ángulos preferiblemente obtusos de aproximadamente 135 grados con los lados (32) más largos.
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- 8.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por que un canal (19) de descarga tubular tiene diferentes diámetros internos por su longitud para controlar el área dentro de la cámara (3) de circulación desde la que pueden entrar partículas de portador en este canal (19) y para controlar la velocidad de descarga de una dosis de portador con distribución de tamaño definida desde la cámara (3) de circulación, y más en particular para controlar el tiempo de residencia medio de portador dentro de la cámara (3) de circulación que determina el grado de desprendimiento de partículas finas a partir del portador y así, la dosis de partículas finas emitida a un cierto caudal inspiratorio.
-
- 9.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por estrías (31) longitudinales o tiras en la pared tubular interna del canal (19) de descarga o una estructura (34) formada dentro de dicho canal (19) asimismo de pared a pared que, en la sección transversal, tiene preferiblemente la forma de una cruz que divide el canal (19) de descarga en aproximadamente cuatro secciones longitudinales, dichas estrías (31) o estructura
(34) proporcionan un efecto corrector del flujo por eliminación del componente de flujo tangencial para partículas que viajan por el canal (19) de descarga tubular, haciendo de ese modo que estas partículas se descarguen sustancialmente en dirección longitudinal en vez de ser arrojadas lateralmente por acción centrífuga. -
- 10.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por dos canales anulares concéntricos entre el cilindro (13) de la boquilla y el canal (19) de descarga, sirviendo un canal (12) como paso de aire para el flujo de derivación hacia el medio de disgregación y el flujo de envoltura; sirviendo el otro canal como sitio de almacenamiento interno para partículas de portador retenidas y siendo desplazable dicho cilindro (13) de la boquilla en dirección longitudinal con respecto al canal de descarga de manera que se abra la cámara de almacenamiento de portador durante la inhalación o para cerrar esta cámara después de que se haya completado la inhalación para usar en asociación con conceptos de los medios de disgregación que no se han diseñado para la retención de portador.
-
- 11.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por que las entradas de los canales (2, 9) de suministro a la cámara (3) de circulación tienen cada una secciones transversales sustancialmente rectangulares.
-
- 12.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por dimensiones esenciales adaptadas a un sistema inhalador de manera que diversas realizaciones de los medios de disgregación son fácilmente intercambiables dentro del mismo sistema inhalador de polvo seco, para comprender así un sistema modular que se pueda adaptar a los requerimientos específicos de la formulación de polvo usada en el inhalador.
-
- 13.
- Un medio de disgregación para inhaladores de polvo seco según cualquier reivindicación precedente, caracterizado por medios de codificación mecánica que interactúan con los correspondientes medios de codificación mecánica en el sentido de una función receptora de antagonistas entre el sistema de dosificación y la cámara de disgregación, para permitir la unión de los medios de disgregación sólo para sistemas de dosificación predeterminada o inhaladores para asegurar combinaciones correctas entre los medios de disgregación y una formulación de polvo médica predeterminada.
-
- 14.
- Un inhalador caracterizado por un medio de disgregación según cualquier reivindicación precedente.
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