PL204900B1 - Urządzenie oraz sposób rozdrabniania preparatów suchego proszku - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy inhalatorów suchego proszku do podawania leku lub mieszaniny leków do dróg oddechowych. Inhalatory suchego proszku są przeznaczone do przechowywania i dostarczania preparatu proszkowego zawierającego lek o prawidłowej wielkości cząstek do skutecznego osadzania głęboko w płucach z systemem dozowania do powtarzalnego podawania wymaganej ilości proszku pacjentowi, z systemem rozdrabniania do uwalniania cząstek leku z preparatu proszkowego oraz ustnika.

Według tradycji historycznej inhalatory suchych proszków dzieli się na:

(a) urządzenia jednodawkowe, (b) urządzenia o dawkach wielojednostkowych oraz (c) urządzenia wielodawkowe.

W przypadku inhalatorów pierwszego rodzaju pojedyncze dawki są odważ ane przez producenta do małych pojemników, którymi są przeważnie kapsułki z twardej żelatyny. Kapsułkę taką trzeba wyjąć z oddzielnego pudełka lub pojemnika i włożyć w obszar przyjmujący inhalatora. Następnie kapsułkę trzeba otworzyć lub przebić szpilką, lub ostrzem tnącym, aby część strumienia wdychanego powietrza mogła przepływać przez kapsułkę, by porywać proszek lub wyprowadzać go z kapsułki poprzez wymienione perforacje za pomocą siły odśrodkowej podczas inhalacji. Po inhalacji opróżnioną kapsułkę trzeba znów usunąć z inhalatora. Przeważnie trzeba rozmontować inhalator, by włożyć lub wyjąć kapsułkę, co jest dla niektórych pacjentów trudne i uciążliwe. Innymi wadami związanymi ze stosowaniem kapsułek z twardej żelatyny do inhalacji proszków są:

(a) słaba ochrona przed dostawaniem się wilgoci z powietrza z otoczenia, (b) problemy z otwieraniem lub perforowaniem po uprzednim narażeniu kapsułki na bardzo dużą wilgotność względną, co powoduje fragmentację lub wgniatanie oraz (c) ewentualne wdychanie fragmentów kapsułki.

Ponadto w odniesieniu do wielu inhalatorów kapsułek zauważono niecałkowite wypieranie (np. Nielsen i inni, 1997).

Niektóre inhalatory kapsułkowe mają pojemnik, z którego oddzielne kapsułki można przenosić do komory przyjmującej, w której przeprowadza się perforowanie i opróżnianie, jak opisano w publikacji WO 92/03175. Inne inhalatory kapsułkowe mają obrotowe magazynki z komorami na kapsułki, które można ustawić w jednej linii z przewodem powietrznym, by wyprowadzać dawkę (np. DE 3927170). Obejmują one rodzaj inhalatorów dawek wielojednostkowych wraz z inhalatorami blistrowymi, które mają ograniczoną liczbę dawek jednostkowych w zapasie na tarczy lub na pasku. Inhalatory blistrowe zapewniają lepszą ochronę leku przed wilgocią niż inhalatory kapsułkowe. Dostęp do proszku uzyskuje się przez perforowanie pokrywy jak również folii blistra albo przez odwarstwienie folii blistra. Kiedy zamiast tarczy stosowany jest pasek blistrowy, liczbę dawek można zwiększyć, ale dla pacjenta niewygodne jest wymienianie pustego paska. Dlatego takie urządzenia są często jednorazowego użytku ze scalonym systemem dawkowania, łącznie ze sposobem transportowania paska i otwierania wnęk blistra.

Inhalatory wielodawkowe nie zawierają z góry odmierzonych ilości preparatu proszkowego. Złożone są one ze stosunkowo dużego pojemnika i z zasady odmierzania dawki, którą musi posługiwać się pacjent. Pojemnik zawiera wiele dawek, które są oddzielane od masy proszku przez wypieranie objętościowe. Istnieją różne zasady odmierzania dawki, obejmujące obrotowe membrany (np. EP0069715) albo tarcze (np. FR 2447725); EP 0424790; DE 4239402 i US 5829434), obrotowe cylindry (np. EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i obrotowe stożki ścięte (np. US 5437270), a zawsze przewidziane są wnęki, które mają być wypełnione proszkiem z pojemnika. Inne urządzenia wielodawkowe mają suwaki odmierzające (np. US 2587215; US 5113855 i US 5840279) lub tłoczki odmierzające z lokalnym lub obwodowym wgłębieniem do przemieszczania pewnej objętości proszku z pojemnika do komory doprowadzają cej lub przewodu powietrza, np. EP 0505321, DE 4027391 i WO 92/04928.

Powtarzalne odmierzanie dawki jest jednym z głównych zagadnień dotyczących wielodawkowych inhalatorów. Preparat proszkowy musi wykazywać dobrą i stabilną sypkość, ponieważ napełnianie kubków lub wnęk odmierzania dawki przeprowadzane jest przeważnie pod wpływem siły grawitacji. Pacjent musi prawidłowo manipulować inhalatorem, a zwłaszcza trzymać urządzenie w poprawnym położeniu podczas odmierzania dawki według przewidzianej zasady. Znane jest tylko niewiele przykładów specjalnych środków ułatwiających napełnianie proszkiem, np. EP 0424790 (element wibracyjny) oraz WO 92/04928 (kołnierzowa część do prowadzenia proszku do zagłębienia w tłoku).

PL 204 900 B1

W przypadku inhalatorów z wstę pnie zał adowaną pojedynczą dawką i inhalatorów dawek wielojednostkowych dokładność i powtarzalność odmierzania dawki może być gwarantowana przez producenta. Z drugiej strony inhalatory wielodawkowe mogą zawierać znacznie większą liczbę dawek, podczas gdy liczba manipulacji przy przygotowaniu dawki jest zwykle mniejsza.

Ponieważ początkowy strumień powietrza w urządzeniach wielodawkowych jest często przeprowadzany prosto przez komorę odmierzania dawki i ponieważ masywne i sztywne systemy odmierzania dawki inhalatorów wielodawkowych nie mogą być pobudzane przez początkowy strumień powietrza, masę proszku wprowadza się po prostu z komory i uzyskuje się niewielkie rozdrobnienie podczas wyprowadzania. W konsekwencji konieczne są oddzielne środki rozdrabniania. Jednakże w praktyce nie zawsze są one częścią konstrukcji inhalatora. Ze względu na dużą liczbę dawek w urządzeniach wielodawkowych, adhezja proszku do wewnętrznych ścianek przewodów powietrznych oraz środki rozdrabniające muszą być zmniejszone do minimum i/lub musi być możliwe regularne czyszczenie tych części bez wpływu na pozostałe dawki w urządzeniu. Niektóre inhalatory wielodawkowe mają wymienialne pojemniki leku, które można wymieniać po pobraniu przewidzianej liczby dawek (np. patent USA nr 5840279).

W przypadku takich pół trwał ych inhalatorów wielodawkowych z wymienialnymi pojemnikami leków wymagania uniemożliwiania gromadzenia leku są nawet jeszcze surowsze.

Wiele zakresów wymiarów proponowano jako optymalne dla leków podawanych przez inhalację, obejmujących 1-5 μm (WO 95/11666), 0,1-5 μm (WO 97/03647), 0,5-7 μm (Davies i inni, 1976) oraz 2-7 μm (Kirk, 1986). Cząstki większe niż 7 μm osadzają się głównie w ustnej części gardła na skutek uderzenia bezwładnościowego. Większość cząstek o wielkości w zakresie 0,1-1 μm jest wydychana z powrotem na skutek swej słabej skuteczności osadzania się w całych drogach oddechowych (Martonen i Katz, 1993). Istnieją różne sposoby wytwarzania takich małych cząstek, np. rozdrabnianie większych kryształów za pomocą młyna strumieniowego lub innego urządzenia rozdrabniającego, wytrącanie z roztworu nasyconego lub przesyconego, suszenie rozpyleniowe lub metody płynów nadkrytycznych. Produkty otrzymane za pomocą różnych technik mogą różnić się swymi właściwościami powierzchniowymi, a zatem kohezyjnością i/lub adhezyjnością Stopień wzajemnego oddziaływania cząstek na siebie ma wpływ na proces rozdrabniania podczas wdychania.

Bardzo kohezyjna natura rozdrobnionych cząstek i małe ilości, w których leki są podawane przez inhalację, aby otrzymać żądane skutki terapeutyczne, zwykle w zakresie 10-400 μg, za wyjątkiem środków profilaktycznych (np. chromoglicynian disodowy) i antybiotyków (np. siarczan kolistyny) (oba w zakresie mg) bardzo utrudniają uzyskanie niezbędnej powtarzalności w podawaniu leku pacjentowi. Dlatego potrzebne jest przetwarzanie leku lub kombinacji leków do odpowiedniego preparatu proszkowego. Aktualnie dwa różne rodzaje preparatu proszkowego są szeroko stosowane do inhalatorów: kuliste granulki i mieszaniny klejowe. Mieszaniny klejowe są również nazywane mieszaninami zlecanymi (Hersey, 1975) lub mieszaninami interaktywnymi (Egermann, 1983). Specjalnym rodzajem mieszanin klejowych są skupienia zarodkowe, nazywane również przesyconymi mieszaninami zlecanymi (Schmidt i Benke, 1985) albo skupieniami rdzeniowymi (PCT/EP95/02392).

W kulistych granulkach rozdrobnione cząstki leku z rozdrobnioną zaróbką (laktoza) lub bez niej są zbrylane i następnie nadawany jest skupieniom kształt kulisty, aby utworzyć znacznie większe, kuliste i swobodnie pływające granulki. Zakres wielkości tych granulek jest w przybliżeniu 100-2000 μ^ι. Nie używa się żadnych spoiw, ale ilość pochłanianej wody można kontrolować w celu zwiększenia kohezyjności. Zwykle granulki do inhalacji są bardzo słabe i mają bardzo małą gęstość 0,28-0,38 g/cm³ (NL C1008019, 1999).

Mieszaniny klejowe złożone są ze stosunkowo dużych kryształów, zwykle monowodzianu laktozy typu alfa, niosących na swej powierzchni rozdrobnione cząstki leku. Można stosować znormalizowane sposoby mieszania w celu otrzymania żądanego stopnia homogeniczności. Dobra homogeniczność i odpowiednie właściwości płynięcia nie są jedynymi warunkami wstępnymi dla dobrej powtarzalności dawki. Jednakże podczas inhalacji cząstki leku muszą być odłączane od kryształów nośnika zanim wejdą w dolne drogi oddechowe. Zauważono, że właściwości powierzchni nośnika odgrywają ważną rolę we wzajemnym oddziaływaniu lek-nośnik, a zatem na stopień odłączania podczas inhalacji.

Istnieje kilka powodów, dlaczego te dwa rodzaje preparatów proszkowych mogą być niekompatybilne z pewną konstrukcją inhalatora. Ze względu na ich dużą czułość na siły uderzenia kuliste granulki korzystnie nie powinny być używane w inhalatorach posiadających pojemnik na proszek w połączeniu z zasadą odmierzania, która musi być stosowana przez pacjenta w celu oddzielenia pojedynczej dawki. Jeżeli pacjent upuści inhalator, swobodnie płynące granulki mogą być przerobione w bez4

PL 204 900 B1 kształtną masę proszku, która nie jest zdolna do wypełnienia komór pomiaru dawki objętościowej w sposób powtarzalny. Mieszaniny klejowe z niskimi stężeniami leku korzystnie nie powinny być z drugiej strony stosowane w połączeniu z wstępnie ładowanymi komorami dawek o znacznie większej objętości niż proszek. Cząstki leku mogą być przenoszone z kryształów nośnika do wewnętrznych ścianek komory w stopniu większym niż 30% dawki leku. Może to spowodować duże straty dla emitowanej dawki drobnych cząstek, ponieważ cząstki, które mogą być łatwo przenoszone z cząstek nośnika do ścianek komory, są również cząstkami, których siły usuwania podczas inhalacji mogą być najlepiej utrzymywane.

W mieszaninach klejowych do inhalacji najszerzej jako zaróbek w postaci noś nika stosuje się krystaliczny monowodzian laktozy typu alfa. Rozkład wymiarowy frakcji nośnika może się zmieniać w zależności od specyficznych wymagań dotyczących sypkości proszku, ładunku leku, opróż niania komory dawki, odłączania się drobnych cząstek podczas inhalacji oraz działań fizjologicznych powodowanych przez osadzanie się nośnika w drogach oddechowych itd. Bell i in. (1971) stwierdzili, że najlepsze wyprowadzanie z przebitych kapsułek z twardej żelatyny występowało w urządzeniu

Fisons Spinhaler dla frakcji 70-100 μm laktozy BP. Silvasti i in. (1996) opisali, że frakcja wielkości ziaren laktozy, użyta w urządzeniu Orion Easyhaler, jest wystarczająco duża, by uniknąć osadzania się materiału w dolnych częściach dróg oddechowych, jednakże bez podania dokładnego zakresu wielkości cząstek. Podczeck (1998) omawiał dokładniej duże cząstki nośnika w zakresie wielkości cząstek 50-200 μm, które są fizjologicznie obojętne. Prawie takie same frakcje 30-80 μm i odpowiednio 30-90 μm są wymienione w patencie USA nr 5478578 oraz przez Timsina i in. (1994). W publikacji WO 95/11666 zastrzeżono, że cząstki nośnika mają korzystnie wymiary 50-1000 μm, korzystnie są mniejsze niż 355 μ^ι (26-250 μm), a jeszcze korzystniej 90-250 μm, aby miały najlepsze właściwości płynięcia.

Opisano również zastosowanie granulowanych materiałów nośnych. Zgłoszenie patentowe WO 87/05213 opisuje konglomerat złożony z rozpuszczalnego w wodzie nośnika (np. laktoza) lub mieszaniny takich nośników i odpowiedniego środka nawilżającego (np. stearynianu magnezu) w zakresie wymiarów 30-150 μ^ι jako nowe zarobki w postaci nośnika do proszków inhalacyjnych. EP 0876814 A1 opisuje suszoną na walcach betalaktozę we frakcji wymiarowej 50-250 um (korzystnie 100-160 μm) jako odpowiedni nośnik do inhalacji suchych proszków. Ten rodzaj laktozy ma wygląd granulek, a szczególnie zalecana jest chropowatość w zakresie 1,9-2,4. W tym samym patencie krystaliczny monowodzian α-laktozy (chropowatość 1,75) i laktoza suszona rozpyleniowo (chropowatość 2,4-2,8) są odrzucone jako gorsze nośniki leków podawanych przez inhalację.

Wpływ właściwości powierzchni nośnika został zbadany bardziej szczegółowo przez: Podczeck (1998) oraz Kawashima i in. (1998). Podczeck zastosował dziesięć różnych rynkowych wyrobów z monowodzianu alfalaktozy do przygotowania mieszanin klejowych z 1-hydroksy-2-nafoesan salmetrolu Wyniki tych badań wykazują, że zależność pomiędzy właściwościami fizycznymi cząstek nośnika laktozowego a danymi dotyczącymi osadzania się substancji uderzającej jest złożona i że prosta wymiana nośnika na inny gatunek jest niemożliwa. Stwierdzono, że krystaliczne produkty z alfalaktozy, dostarczane przez firmy DMV International i Borculo Whey Products (obie z Holandii) wykazują chropowatość powierzchni malejącą wraz z wielkością cząstek, podczas gdy produkty firmy Meggle (Niemcy) wykazują odwrotną zależność. Kawashima i in. przygotowali mieszaniny hydrat praniukastu z podobnymi frakcjami wymiarowymi całkowicie odmiennych rodzajów i modyfikacji laktozy i stwierdzili, że dawka dostarczana z urządzenia Spinhaler (przy 60 l/min) zwiększa się wraz z rosnącym właściwym polem powierzchni frakcji nośnika, podczas gdy dawka drobnych cząstek maleje. Stwierdzili oni, że nie jest ważna bezwzględna chropowatość powierzchni kryształów nośnika, ale raczej skala chropowatości (mikroskopowa w funkcji makroskopowej). W przypadku granulek z tak zwaną chropowatością supercząstkową wiązania międzycząstkowe pomiędzy lekiem a nośnikiem są silne w wyniku sprzężenia. WO 95/11666 opisuje, że nierówności i szczeliny w powierzchni cząstek nośnika są często obszarem o dużej energii powierzchniowej, na którym aktywne cząstki mają skłonność do osadzania się i przywierają najsilniej. Buckton (1997) wyjaśnia znaczne różnice w fizycznych właściwościach powierzchniowych nośnika różnicami zarówno energii powierzchniowych jak i właściwości w stanie stałym, takich jak obecność materiału bezpostaciowego w kryształach nośnika.

Obróbka kryształów nośnika przed zmieszaniem z lekiem w celu polepszenia ich właściwości jako materiału nośnego została opisana w WO 95/11666, WO 96/23485 i WO 97/03649. Obróbka według WO 95/11666 polega na delikatnym mieleniu cząstek nośnika, korzystnie w młynie kulowym, przez kilka godzin przy małej prędkości obrotowej. Podczas tej obróbki nierówności, takie jak niewielPL 204 900 B1 kie ziarna, zostają odłączone od powierzchni nośnika i przymocowane do miejsc o dużej energii w szczelinach, podczas gdy wielkość cząstek nośnika pozostaje zasadniczo bez zmian. Publikacja WO 96/23485 opisuje dodawanie niewielkich ilości materiału przeciwadhezyjnego lub przeciwciernego, takiego jak stearynian magnezu, leucyna lub dwutlenek krzemu, w postaci drobnych cząstek do kryształów nośnika w celu zajęcia miejsc aktywnych.

Zwiększenie frakcji uwolnionych drobnych cząstek z mieszanin adhezyjnych podczas wdychania osiągnięto również przez dodawanie drobnych cząstek zarobki (laktozy) do tych mieszanin. Zeng i in. (1998) stwierdzili, że dodanie 1,5% laktozy o pośrednim rozmiarze (średnia średnica masowa = 15,9 μτη) do mieszaniny adhezyjnej z siarczanem salbutamolu i frakcji nośnika 63-90 μπ zwiększa frakcję drobnych cząstek leku z urządzenia Rotahaler w podwójnym urządzeniu uderzeniowym (60 l/min) o ponad 60% w porównaniu z mieszaniną bez frakcji drobnych cząstek laktozy. Dalsze zwiększenie do 9% (wag./wag.) drobnoziarnistej laktozy w mieszankach zwiększyło frakcję drobnych cząstek leku o dalsze 50%. W patencie USA nr 5 478 578 zastrzeżono, że wdychana część substancji aktywnej w proszkach do inhalacji może być kontrolowana w szerokich granicach przy równoczesnym utrzymywaniu dobrej dokładności odmierzania przez łączenie mikronizowanej substancji aktywnej z odpowiednimi ilościami mieszaniny możliwych do zaakceptowania zaróbek. Jeden składnik mieszanin zarobek musi mieć średnią wielkość cząstek mniejszą niż 10 μm, natomiast inny składnik musi mieć średnią średnicę większą niż 20 μm (zwykle poniżej 150 μm, korzystnie poniżej 80 μτη).

Odpowiednie rozdrabnianie proszku podczas inhalacji występuje wtedy, gdy siły rozdzielające przewyższają siły wzajemnego oddziaływania pomiędzy cząstkami. Siły rozdzielające mogą być wytwarzane różnymi sposobami i obejmują w urządzeniach znajdujących się aktualnie na rynku przykładowo:

(a) siły bezwładności po uderzeniu cząstek o siebie i o ścianki inhalatora, (b) siły tarcia lub ścinania działające na zbrylenia przesuwające się wzdłuż ścianki inhalatora oraz (c) siły dyspergowania w burzliwym przepływie powietrza, takie jak siła ciągu i siła unoszenia.

W inhalatorach suchego proszku uruchamianych oddechem siły rozdzielające zwykle stają się większe przy silniejszym wdechu na skutek zwiększonej prędkości powietrza. Sprawność, z jaką dostępna energia może być rozpraszana na rozerwanie lub rozłączenie, zależy również od wielu innych czynników, takich jak rodzaj preparatu (granulki lub mieszanina klejowa) podlegającej tym siłom, rząd wielkości sił międzycząsteczkowych w tym preparacie oraz kierunek, w jakim siły usuwające działają na zbrylenia proszku, a zwłaszcza na cząstki leku dołączone do powierzchni nośnych. Ponieważ orientacja cząstek po uderzeniu nie może być kontrolowana, może być konieczne powtórne zderzenie, by otrzymać właściwy kierunek odłączania takich cząstek.

Dotychczas opisano, że właściwości powierzchniowe kryształów nośnika z laktozy mogą mieć bardzo silny wpływ na wzajemne oddziaływanie pomiędzy cząstkami leku i cząstkami nośnika w mieszaninach klejowych. Mogą mieć one również wpływ na siły rozdzielające. Siły ciągu i unoszenia są raczej nieskuteczne, jeśli chodzi o odłączanie małych cząstek leku od większych kryształów nośnika. Jest tak zwłaszcza wtedy, gdy powierzchnia kryształów nośnika nie jest gładka (np. przy granulatach), a drobne cząstki mogą być przetrzymywane w nieciągłościach powierzchni. W przypadku cząstek nośnika o większych nierównościach powierzchni również siły tarcia są całkowicie niezdolne do ścinania przywierających cząstek leku po prostu dlatego, że takie drobne cząstki nie stykają się ze ściankami inhalatora, wzdłuż których cząstki nośnika grzechoczą toczą się lub ślizgają. Natomiast siły bezwładności, takie jak siły hamowania na skutek zderzenia, mogą być bardzo skuteczne w kierunku pierwotnego ruchu cząstki przed kolizją. Pęd małej cząstki, a zatem skuteczność oddzielania w tym kierunku zwiększa się nie tylko ze wzrostem prędkości powietrza, ale również ze wzrostem masy przywierającej cząstki, która może również być niewielką bryłką złożoną z drobnych cząstek. Niepełne odrywanie drobnych cząstek leku podczas mieszania wydaje się być zatem korzystne dla tego rodzaju sił oddzielania.

Siły hamowania mogą być skuteczne tylko przy oddzielaniu cząstek leku, kiedy jest dla tych cząstek wolna droga ruchu od kryształu nośnika. Kiedy ścianka inhalatora, z którą cząstka nośnika zderza się, przeszkadza, cząstki leku pomiędzy nośnikiem a tą ścianką inhalatora mogą przywierać jeszcze silniej do powierzchni nośnika niż przed zderzeniem. Jest to słuszne również wobec cząstek przymocowanych do przeciwległej powierzchni nośnika lub cząstek, którym na przeszkodzie stoją występy na powierzchniach nośnika prostopadłe do uderzanej ścianki inhalatora, chociaż w mniejszym stopniu, ponieważ zwiększenie siły mocowania do tych powierzchni nośnika jest zależne od pędu drobnej cząstki, a nie od znacznie większego pędu nośnika. Zwiększenia siły mocowania należy oczekiwać wtedy, gdy obszar stykowy pomiędzy cząstką leku a kryształem nośnika może być zwięk6

PL 204 900 B1 szany pod obciążeniem. Może to być powodowane przykładowo przez istnienie ciągliwych powierzchniowych warstw zanieczyszczeń laktozy. Dla zasad rozdrabniania polegających na siłach bezwładności nieciągłości powierzchni nośnika mogą być zaletą, ponieważ:

(a) są one zdolne zapewnić swobodną drogę odłączonym drobnym cząstkom oraz (b) mogą one magazynować większe zbrylenia drobnych cząstek, które pozostają nienaruszone podczas procesu mieszania i mają znacznie większy pęd, przetwarzany w siłę oddzielania po zderzeniu, niż główne cząstki leku.

Ponieważ odłączanie cząstek leku od kryształów nośnika zachodzi tylko w jednym kierunku i część przywierających cząstek leku może zostać jeszcze silniej przymocowana po zderzeniu, konieczne jest powtórne zderzenie ze stosunkowo dużą prędkością, by otrzymać możliwą do zaakceptowania frakcję drobnych cząstek z mieszanin klejowych podczas inhalacji.

Niezbędna energia do oddzielania miękkich kulistych granulek po zderzeniu zależy silnie od struktury tych granulek (Coury i Aquiar, 1995 oraz Boerefijn i in. 1998). Przedstawiono wiele różnych teoretycznych podejść do przewidywania wytrzymałości granulek i zbitek, zaczynając od prac Rumpfa (1962) i Chenga (1968). W większości tych podejść wytrzymałość granulki na rozrywanie wyrażana jest jako funkcja średniej siły wzajemnego oddziaływania w punkcie styku, wielkości głównych cząstek w granulce i średniej liczby koordynacyjnej. Założenia poczynione w przypadku tych teoretycznych sposobów sprawdzają się dość dobrze w przypadku mikronizowanych leków do inhalacji, złożonych zasadniczo z bardziej lub mniej kulistych cząstek, których wielkości nie różnią się bardzo od siebie. Ponadto siły wzajemnego oddziaływania pomiędzy cząstkami są wszystkie tego samego rzędu wielkości i rozrywanie granulek następuje w miejscach spojenia pomiędzy cząstkami.

Dalsze ulepszenia tych teoretycznych sposobów mogą dotyczyć siły wzajemnego oddziaływania na jednostkowe pole powierzchni styku oraz całkowitego pola powierzchni styku pomiędzy dwiema cząstkami. Liczbę koordynacyjną można wyrażać jako porowatość proszku, która jest bardzo duża w przypadku miękkich kulistych granulek do inhalacji. Odpowiadające podawanej gęstości (□p) około 0,30-0,40 g/cm³ (NL C1008019, 1999), wartości porowatości (□ = 1 - . s/. o) mogą być w zakresie od 0,69 do 0,77 (dla prawdziwej gęstości cząstek □o 1,3 g/cm³). Siły wzajemnego oddziaływania pomiędzy cząstkami w granulkach do inhalacji są zwykle typu sił van der Waalsa.

Ostatnie badania wykazały, że wady w granulkach mogą powodować powstawanie szczelin, wzdłuż których następuje pękanie (Coury i Aguiar, 1995). Takie wady zmniejszają znacznie energię niezbędną do rozerwania. Bardzo porowate, miękkie, kuliste granulki do inhalacji mają duży stopień nieciągłości, reprezentujący wiele wad, od których może rozpocząć się dezintegracja. Boerefijn i in. (1998) wykazali, że dezintegracja miękkich, kulistych granulek laktozy do inhalacji zwiększa się z kwadratem prędkości zderzenia. Badali oni również wpływ warunków składowania i wielkości granulek na rodzaj i wielkość pęknięcia. W odróżnieniu od litych materiałów stwierdzili oni, że mniejsze granulki wykazują znacznie większe pęknięcia niż większe zbrylenia (w przypadku granulek przechowywanych w eksykatorze przy względnej wilgotności 5%). Zaobserwowali oni również, że granulki wystawione na działanie 87% względnej wilgotności są znacznie bardziej odporne na pękanie niż suche granulki ze względu na zmianę sił między cząstkowych. Częściowe straty w przypadku granulek zderzających się na sucho (5-30% mas.) złożone są głównie z pojedynczych cząstek i tylko niewielu mniejszych zbitek głównych cząstek. Próbki poddane działaniu 87% wilgotności względnej mają znacznie mniejsze straty częściowe po zderzeniu (0-12% mas.) złożone z małych płatków znacznie mniejszych od pierwotnej wielkości granulki. Stwierdzono, że jądra suchych granulek odkształcają się znacznie silniej na skutek wewnętrznego ścinania niż w przypadku wilgotnych bryłek, które raczej podlegają pękaniu półkruchemu.

Analogicznie do mieszanin klejowych różne rodzaje sił rozdzielania różnią się dość znacznie pod względem skuteczności rozdrabniania miękkich granulek kulistych. Siły ciągu (np. w obszarach przepływu burzliwego) nie są tak skuteczne, gdy granulki zostały już utworzone w powietrzu. Jednak, kiedy granulki są wtłaczane w komorę dawkowania i przepływ powietrza jest nagle przepuszczany przez tę komorę z dużą prędkością proszek może być rozdrabniany w znacznym stopniu i unoszony z komory raczej w mniejszych fragmentach niż w dużych. Siły ciągu są szczególnie skuteczne przy rozdrabnianiu takiego proszku, kiedy przepływ powietrza może przechodzić przez samą silnie porowatą masę proszku zamiast przez duże pory międzycząstkowe, to znaczy, kiedy granulki zostały złączone w jedną bryłę proszku. Z tego powodu potrzebne jest bardzo duże zwiększenie natężenia przepływu, aż do wartości szczytowej. Można to jednak również uzyskać przez nagłe rozprężenie powietrza wewnątrz masy proszku, np. przez wytworzenie podciśnienia lub nadciśnienia w porach proszku w zamkniętym pomieszczeniu dawkowania względem ciśnienia panującego poprzednio w sąsiednim

PL 204 900 B1 przedziale i połączenie komory dawkowania dość gwałtownie z następnym przedziałem o znacznie większej objętości.

Siły tarcia są bardzo skuteczne, jeśli chodzi o rozdrabnianie miękkich granulek kulistych, jak to wykazano w przypadku Astra Turbuhaler (np. Steckel i Muller, 1997; de Boer i in., 1997 oraz de Koning, 2001). Większość dawki w granulkach może być rozbita na znacznie mniejsze jednostki podczas stosunkowo krótkiego przechodzenia przez kanał powietrzny ze śrubową wkładką dając in vitro frakcje drobnych cząstek w ilości 40-60%. Podczas kontaktu pomiędzy granulką a ściankami inhalatora siły tarcia, jak również siły przyciągania van der Waalsa są bezpośrednio i jedynie wywierane na główne cząstki wzdłuż obwodu granulki, aby oddzielić je od macierzystej granulki jako podstawowe jednostki lub małe zbitki. Wadą tej zasady jest to, że siły van der Waalsa i ewentualnie również siły przyciągania elektrostatycznego powodują, że te mniejsze jednostki przylegają w całkiem dużych ilościach do ścianek inhalatora. Całkiem normalne jest nagromadzenie się na ściankach inhalatora 15-25% dawki.

Najskuteczniejsze wobec kulistych granulek są jednak również siły bezwładności. Ze względu na ich bardzo porowatą i raczej anizotropową strukturę granulki te mogą ulegać bardzo łatwo odkształceniu po zderzeniu. Odkształcenie to powoduje wewnętrzne ścinanie i rozerwanie, a na skutek tego oddzielenie odłamków, jak to zostało zaobserwowane przez Boerefijna i in. (1998). Kiedy granulki cyrkulują z dużą prędkością w komorze wytwarzania aerozolu przez pewien czas, powtarzające się zderzenia pomiędzy cząstkami a ścianką komory, albo zderzenia cząstek ze sobą powodują całkowite rozdrobnienie większych oddzielonych fragmentów.

Ponieważ różne rodzaje sił rozdzielających mogą mieć różne skuteczności wobec tego samego rodzaju preparatu, istnieją niekorzystne kombinacje preparatu proszkowego i zasady rozdrabniania. Jak omówiono powyżej, siły ciągu i ścinania w burzliwych przepływach powietrza są bardzo nieskuteczne, jeśli chodzi o odłączanie drobnych cząstek leku od kryształów nośnika w mieszaninach klejowych. Niepełne rozdrobnienie dla tego rodzaju preparatu można również osiągnąć w przewodach powietrznych ze śrubowymi wkładkami.

W przypadku kulistych granulek z drugiej strony dobre rozdrobnienie można uzyskać w takich kanałach powietrznych, jak również w komorach cyrkulacyjnych, w których występują powtarzalne zderzenia pomiędzy cząstkami lub pomiędzy cząstkami a ścianką inhalatora. Jednakże intensywne kontakty cząstek ze ścianką nie mogą powodować znacznych strat dawki na skutek przywierania cząstek do ścianki. Konieczna jest optymalizacja (a) stopnia rozdrobnienia granulek i (b) gromadzenia drobnych cząstek.

Niekompatybilności powodują, że preparaty proszkowe nie mogą być dowolnie zamieniane dla danego rodzaju zasady rozdrobienia, ponieważ mogłoby to spowodować nieodpowiednie rozdrobnienie lub poważne straty cząstek leku na skutek adhezji. Zmniejsza to znacznie uniwersalność koncepcji inhalatora.

W wielu sterowanych oddechem inhalatorach suchego proszku rozdrabnianie proszku połączone jest z opróżnianiem systemu dawkowania. Całość lub część wdechu, względnie pomocniczy przepływ powietrza jest kierowany do, poprzez lub za komorę dawki, w której odważona jest pojedyncza dawka, aby opróżnić tę komorę i przetransportować zdyspergowany proszek do dróg oddechowych, jak to opisano np. w GB 1118341, DE 3016127, US 4811731, US 5113855, US 5840279 oraz WO 92/09322.

Przepływ powietrza może być burzliwy lub wykazywać specjalne układy przepływu, aby rozpraszać proszek za pomocą sił ścinających i ciągnących lub kolizji pomiędzy cząstkami (np. Hovione, patrz raport DY002-rew. 4, 1995), albo też przepływ powietrza może powodować rozpoczęcie pewnego ruchu (wirowanie lub drganie) przez pojemnik dawki, który sprzyja wyprowadzaniu i rozdrabnianiu dawki. Są to mechanizmy stosowane zwłaszcza do inhalatorów kapsułkowych, jak opisano np. w US 3507277; US 3669113; US 3635219; US 3991761; FR 2352556; US 4353365 i US 4889144.

Główna wada inhalatora kapsułkowego polega na tym, że wirowanie, kołysanie lub ruch drgający kapsułek podczas inhalacji powoduje intensywny kontakt pomiędzy proszkiem a wewnętrznymi ściankami kapsułki, a tarcie i ścinanie proszku wzdłuż tych ścianek często powoduje znaczne gromadzenie się leku.

W przeciwieństwie do kapsułek blistry nie są łatwo wprawiane w drgania lub wirowanie.

PL 204 900 B1

Zauważono, że zwykłe poprowadzenie (części) strumienia powietrza wdechu poprzez lub poza komorę dawki nie zapewnia żądanego stopnia rozbijania bryłek proszku. Proponowano różne rozwiązania ulepszenia dyspergowania proszku od wprowadzania:

(a) wąskich kanałów powietrznych, takich jak zwężki Venturiego, aby zwiększyć lokalne prędkości powietrza, (b) uderzeniowe przegrody, płytki lub ścianki, usytuowane w taki sposób w strumieniu powietrza, że duże, bezwładne bryłki uderzają w nie, (c) kanały powietrzne, w których powietrze jest zmuszane do ruchu po drodze krętej, np. za pomocą śrubowych wkładek i (d) specjalne komory cyrkulacyjne, w których cząstki cyrkulują i uderzają o siebie lub o ścianki komory.

Przykłady wąskich kanałów powietrznych dla strumienia powietrza obciążonego cząstkami opisano w US 2587215, FR 2447725, DE 4027391 i WO 93/09832. Dokładniej mówiąc, wąskie kanały typu zwężki Venturiego są znane np. z US 4046146, GB 2165159, US 5161524 i US 5437270. Środki rozdrabniania tego rodzaju mogą wykazywać raczej duże opory przepływu powietrza, a całkowite pole powierzchni ścianek inhalatora stykających się z rozdrabnianymi cząstkami leku jest dość duża, co jest niekorzystne ze względu na adhezję drobnych cząstek do tych ścianek. Ponadto lokalne duże prędkości powietrza w zwężce Venturiego mogą ułatwiać porywanie proszku z komory dawki w tym obszarze przez zasysanie (zjawisko Bernouilliego), ale nie jest prawdopodobne, by duża prędkość spowodowała skrajne turbulencje, które ułatwiają rozdrabnianie proszku, ponieważ zwężki Venturiego są zasadniczo przeznaczone do minimalizowania przepływu burzliwego.

Inhalatory ze ściankami lub przegrodami zderzeniowymi obejmują również urządzenia z wygiętymi sekcjami ustnikowymi. Przeszkody w przewodzie powietrza powodują zmianę kierunku przepływu powietrza obciążonego cząstkami. Większe cząstki o znacznie większej bezwładności niż powietrze nie mogą podążać krętą drogą i uderzają w przeszkody, co powinno powodować rozbijanie bryły. Zastosowanie przegród w przedłużeniu inhalatora opisano w WO 92/05825, natomiast rozdrabnianie przez uderzenia cząstek w wewnętrzne powierzchnie ustnika zostało przykładowo zastrzeżone przez Parry-Billings i in. (2000) w wielodawkowym inhalatorze Clickhaler.

Inhalatory, w których strumień wdychanego powietrza z bryłkami cząstek jest prowadzony przez kanały ustnika z wkładkami lub specjalnymi wewnętrznymi profilami, są liczne. Często wkładki takie mają kształt śrubowy, na skutek czego strumień powietrza podąża drogą śrubową. Cząstki w tym strumieniu powietrza podlegają działaniu siły odśrodkowej i mają tendencję do skupiania się po zewnętrznej stronie takiego śrubowego kanału. W jego zewnętrznym obszarze brzegowym bardziej lub mniej sferyczne bryłki typu granulek toczą się po cylindrycznej ściance kanału wyprowadzającego. Siły tarcia i siły ścinające powodują oddzielanie głównych cząstek lub małych zbitek od zewnętrznego płaszcza granulek. Znacznie bardziej nieregularne cząstki nośnika w mieszaninach klejowych raczej grzechoczą niż toczą się wzdłuż ścianki kanału, a powtarzające się zderzenia mogą prowadzić do odłączenia przywierających cząstek leku. Przykłady kanałów ustnikowych z wkładką śrubową przedstawiono np. w US 4907538, EP 0424790 i EP 0592601. W US 5829434 opisano inhalator z tak zwanym rurkowanym kominem o przekroju sześciokątnym. Cząstki wchodzące w ten komin ruchem wzdłuż drogi śrubowej powtarzalnie zderzają się z wewnętrznymi ściankami tego komina, przetwarzając na skutek tego swą energię kinetyczną w odłączenie drobnych cząstek lub rozbijanie bryłek.

Poniżej zostaną opisane bardziej szczegółowo zasady rozdrabniania z zastosowaniem specjalnych komór cyrkulacyjnych, w których cząstki cyrkulują i uderzają w siebie lub w ścianki komory.

Stopień rozdrobnienia proszku w sterowanych oddechem inhalatorach suchego proszku według wszystkich poprzednio wymienionych zasad rozdrabniania jest określany przez siłę wdechu pacjenta, to znaczy działanie inhalatora jest zależne od czynności wdychania. Jeżeli siła wdechu nie spełnia wymagań konkretnej konstrukcji inhalatora, wówczas porywanie i wytwarzanie drobnych cząstek może być niepełne. W konsekwencji osadzanie się leku w obszarze docelowym może być niewystarczające do uzyskania żądanego skutku terapeutycznego. Nawet przy maksymalnej sile wdechu szczytowy spadek ciśnienia na inhalatorze suchego proszku jest ograniczony do w przybliżeniu 2-20 kPa, podczas gdy maksymalna całkowita objętość wdechu wynosi 1-3 l, w obu przypadkach w zależności od obrazu klinicznego i wieku pacjenta, a zwłaszcza od oporów inhalatora stawianych przepływowi powietrza.

Zauważono, że praktycznie niemożliwe jest opracowanie zasady rozdrabniania, która zapewnia stały stopień rozdrobnienia proszku w szerokim zakresie natężenia przepływu, kiedy zasada taka otrzymuje potrzebną jej energię jedynie ze strumienia wdychanego powietrza (WO 94/23772). Jest to

PL 204 900 B1 spowodowane tym, że większe natężenia przepływ powietrza przy wdechu mają tendencję do powodowania większych prędkości powietrza wewnątrz inhalatora, a zatem większych sił zderzenia lub sił ścinających i większych turbulencji. Przy większej sile wdechu jest po prostu więcej energii do rozdrabniania bryłek złożonych z cząstek.

Przedstawiono kilka sposobów zmniejszania lub eliminowania zmienności wyprowadzania drobnych cząstek ze sterowanych oddechem inhalatorów suchego proszku na skutek zmian w charakterystykach przepływu wdechowego. Przykładowo zaproponowano zastosowanie zaworów otwierających się dopiero po osiągnięciu progowej wartości natężenia przepływu, by pacjent osiągał dobre rozdrobnienie (np. US 5301666). US 5161524 opisuje regulator maksymalnej prędkości umieszczony w pomocniczym kanale przepł ywu powietrza. Bardziej skomplikowane rozwią zania opisano w WO 94/23772 dla inhalatora o kompensacyjnym kształcie geometrycznym systemu rozdrabniającego do zmian w przepływie powietrza, a w DE 4237568 - do wytwarzania podciśnienia w komorze rozpraszania.

Wyprowadzanie dawki i rozdrabnianie proszku w zależności od siły wdechu można również wyeliminować przez zastosowanie sprężonego powietrza lub podciśnienia wytwarzanego mechanicznie. Ponadto można stosować znacznie większe różnice ciśnienia na systemie rozpraszania proszku (> 100 kPa, równa się 1 bar, dla nadciśnienia). Aerozol może być wyprowadzany z systemu dawkowania do komory dystansowej przed wdychaniem, a wdychanie może być przeprowadzane przy stosunkowo małych natężeniach przepływu, aby zmniejszyć osadzanie się proszku w gardle.

Przeciętne natężenie przepływu (Φ) 30 l/min jest dość rozsądne w inhalatorze sterowanym oddechem o umiarkowanym oporze przepływu powietrza (R) 0,04 kPa^0,5 • min • I^-1. Stąd można obliczyć przeciętny spadek ciśnienia (dP) podczas inhalacji 1,44 kPa (1,44 • 10³ N • m^-2) stosując uproszczone równanie na przewężenie przepływu typu dyszowego: \dP = R · Φ. Dla takich oporów inhalatora rozsądna jest również całkowita wdychana objętość (V) 1,5 l (1,5 • 10^-3 m³), odpowiadająca całkowitej energii (E = V • dP) 2,16 Nm dostępna do rozpraszania proszku. Komory dystansowe mają stosunkowo małe objętości, by utrzymać wymiary inhalatora w rozsądnych granicach. Ale nawet w przypadku komory dystansowej o objętości tylko 250 ml przeciętny spadek ciśnienia nie większy niż 8,64 kPa (= 0,09 bar) byłby konieczny do wytworzenia takiej samej energii, a więc takiego samego stopnia rozdrabniania proszku przy takiej samej zasadzie rozdrabniania. Konstrukcje i sprawności (wykorzystania dostępnej energii) zasad rozdrabniania mogą być jednak różne.

Przykłady inhalatorów suchego proszku, które stosują systemy sprężonego powietrza do rozdrabniania proszku, opisano w DE 2435186, US 3906950, US 5113855, DE 4027391 i WO 9962495.

Inne sposoby wykorzystywania energii pomocniczej do opróżniania komory dawki i rozdrabniania proszku polegają na zastosowaniu (a) elektrycznie napędzanych wirników, jak opisano np. w US 3948264, US 3971377, US 4147166 i WO 98/03217 albo (b) napędzanego bateryjnie tłoka wyciskającego cząstki leku z taśmy (WO 90/13327).

Systemy z energią pomocniczą mają często dużą objętość i są wrażliwe na przywieranie bardzo drobnych cząstek leku do ich dużych ścianek wewnętrznych, albo też mają skomplikowaną konstrukcję i są wrażliwe na wyczerpanie się baterii.

Specjalną grupą inhalatorów suchego proszku, które są bardziej lub mniej niezależne od siły wdechu pacjenta, jeśli chodzi o dokładność emisji dawki i wyprowadzanie drobnych cząstek, jest grupa utworzona przez systemy zgarniakowe. EP 0407028, DE 4027390 i WO 93/24165 opisuje zasady cięcia, zgarniania lub erodowania, które usuwają niewielkie ilości proszku z bryły leku przez ruch obrotowy ściernych ostrzy względem tej bryły przez zadany kąt obrotu. EP 0407028 opisuje połączenie tej zasady z komorą cyklonową, aby wybierać tylko drobniejsze cząstki do inhalacji i bardziej równomiernie rozprowadzać masę porwanego proszku, tak że dawka leku jest wdychana przez dłuższy czas. Zasady zgarniakowe mają również problem tabletkowania mikronizowanego proszku, który musi utworzyć całkowicie izotropową bryłę zachowującą stałą twardość przy różnych warunkach otoczenia. Otrzymanie żądanego rozkładu wymiarów leku do wdychania przez zgarnianie części takiej bryły jest raczej problematyczne.

Większość opisanych powyżej zasad rozdrabniania ma wspólną jedną wielką wadę: wyprowadzanie dawki z urządzenia inhalacyjnego następuje raczej w bardzo krótkim czasie. Czas przebywania proszku w urządzeniu rozdrabniającym jest bardzo krótki w porównaniu z całym czasem wciągania powietrza przez inhalator. Sprawność wykorzystania dostępnej energii jest zatem dość niska i większość powietrza jest wykorzystywana tylko do transportowania wytworzonych cząstek leku do dróg oddechowych. W rezultacie rozdrobnienie proszku, zwłaszcza z mieszanin klejowych, jest często bar10

PL 204 900 B1 dzo niepełne, a ilość uwolnionych cząstek leku w żądanych zakresie wymiarów jest dość mała (20-40% nominalnej dawki). W związku z tym nie uzyskuje się optymalnego wyniku terapeutycznego z dawki. Ponadto wszystkie cząstki są wyprowadzane z inhalatora bez względu na ich rozmiar. W przypadku niektórych leków może to być niepożądane ze względu na poważne szkodliwe oddziaływania uboczne powodowane przez osadzanie się w ustach i w gardle. Przykładowo były doniesienia, że kortykosteroidy powodują chrypę i kandydozę po osadzeniu się w gardle (Selroos i in., 1994).

Zasady rozdrabniania polegające na stosowaniu specjalnych komór cyrkulacyjnych, z których cząstki mogą być wyprowadzane bardziej stopniowo do dróg oddechowych, mogą zmniejszać te niedogodności. Zwykle kołowe drogi przepływu wewnątrz takich komór powodowane są przez utworzenie jednego lub wielu stycznych kanałów wlotowych, które kończą się przy cylindrycznej ściance komory ukształtowanej dyskowo (lub rurowo). Czas przebywania proszku wewnątrz komory może zależeć od zrównoważenia siły ciągu i siły odśrodkowej, a w skrajnej sytuacji, gdy dominuje siła odśrodkowa, przepływ styczny powoduje możliwość zatrzymywania większych cząstek przez oddzielanie odśrodkowe. Wynalazek opisany w niniejszym zgłoszeniu patentowym dotyczy zasady rozdrabniania z zastosowaniem komory cyrkulacyjnej. Jest to koncepcja modułowa z różnymi modyfikacjami, z których każda ma dość znacznie różniące się właściwości. Poprzednio opisane zasady rozdrabniania, które dotyczą zwłaszcza niniejszego wynalazku, są albo tego samego typu (komora cyrkulacyjna), albo innego typu, ale mają wspólną jedną lub więcej właściwości, obejmujących:

(a) kontrolowanie czasu przebywania, (b) zatrzymywanie dużych cząstek i (c) kontrolowanie oporów przepływu powietrza, jak to zostanie dokładniej objaśnione poniżej.

Inhalatory z wewnętrznymi komorami cyrkulacji zostały opisane np. w GB 1478138,

FR 2447725, DE 4004904, EP 0407028, WO 91/13646, WO 92/04928, EP 0547429, DE 4239402, DE 19522416 i w nie opublikowanym PCT/NL01/00133. Bardzo wczesna koncepcja komory ze stycznym przepływem opisana jest w GB 1118341. Patent ten opisuje otwarte naczynie (np. kapsułkę) na dawkę proszku, która jest umieszczona na pionowym drążku wsporczym w środku wydrążonej komory. Strumień powietrza dopływającego poprzez otwór w pokrywie komory jest kierowany na to naczynie w celu wyprowadzenia proszku. Dodatkowe strumienie powietrza, wchodzące przez promieniowe otwory wlotowe w cylindrycznej ściance komory na tym samym poziomie, co otwarty koniec naczynia z proszkiem, są wtłaczane w styczną drogę przez specjalne bariery lub elementy powodujące zawirowanie powietrza. Turbulencja w strumieniu cyrkulującego powietrza ma pomóc w dyspergowaniu proszku w strumieniu powietrza.

Zasadniczo podobną koncepcję opisano w GB 1478138. Inhalator jest tu złożony z cylindrycznego pojemnika z rurką ustnikową, mającą taką samą oś wzdłużną, ale średnicę mniejszą niż pojemnik. Obie te części są ze sobą połączone wąskim rurowym występem rurki ustnikowej wystającej do wnętrza pojemnika. Ponadto wylot ustnika przeprowadzany jest przez wąską rurkę wchodzącą w cylinder ustnikowy. Powietrze dopływa do wnętrza urządzenia przez dwa zestawy doprowadzeń z utworzeniem ruchu wirowego wewnątrz pojemnika, jak również w cylindrze ustnikowym. Proszek umieszczony w pojemniku jest porywany przez cyrkulujący strumień powietrza. Siła odśrodkowa powoduje, że cięższe cząstki są odrzucane na zewnątrz do ścianek pojemnika, podczas gdy drobniejsze cząstki są wciągane przez wąskie rurki w drogi oddechowe przez działanie siły ciągu.

Całkowicie odmienna konstrukcja komory cyrkulacyjnej opisana jest w DE 4004904 A1. Kanał wyprowadzający rozdziela przepływ powietrza zawierającego cząstki na główny strumień i boczny strumień. Boczny strumień wchodzi do komory cyrkulacyjnej (w kształcie dysku), podobnej do oddzielacza cyklonowego. W obszarze, gdzie przepływ powietrza jest rozdzielany, główny strumień jest kierowany do góry przez zagięcie pod kątem 90 stopni w przewodzie powietrznym, kiedy inhalator jest trzymany w prawidłowym położeniu podczas inhalacji. W pionowo skierowanym kanale za tym zagięciem siła ciągu jest zwrócona przeciwnie do siły grawitacji. Na skutek tego większe bryłki opadają na dno kanału, natomiast tylko drobne cząstki mogą być wciągane dalej do ustnika inhalatora. Osiadające bryłki zbierają się w miejscu, gdzie boczny strumień powraca do głównego strumienia po obrocie o 180 stopni w komorze cylindrycznej. Turbulencje w tym obszarze rozdrabniają bryłki, aż staną się one dostatecznie małe, by były transportowane przez siłę ciągu głównego strumienia do ustnika inhalatora.

Komora cyrkulacyjna opisana w EP 0407028 A2 jest szczególnym układem kanałów powietrznych lub elementów cyklonowych, w których mogą cyrkulować porwane cząstki leku. Powietrze zawierające cząstki wchodzi do kanału poprzez pojedynczy wlot powietrza, który jest styczny do jej ścianki cylindrycznej. Zwężka przy połączeniu kanału wlotowego z komorą oddzielacza cyklonowego przyPL 204 900 B1 spiesza przepływ powietrza do komory. Wypływ z komory przebiega przez kanał wylotowy wzdłuż osi wzdłużnej komory.

Zalety takiego rozwiązania polegają na tym, że:

(a) tylko drobniejsze cząstki ze zbioru cząstek o różnej wielkości są wybierane do inhalacji, podczas gdy (b) porywany proszek jest rozprowadzany bardziej równomiernie tak, że dawka leku jest wdychana przez dłuższy czas.

Komora oddzielacza cyklonowego jest opisana w połączeniu ze skonsolidowanym doprowadzaniem leku i ostrzem zgarniającym jako elementem do odmierzania dawki. Porównywalne komory cyrkulacyjne lub wirowe o innych konstrukcjach z jednym stycznym kanałem wlotowym są przedstawione w WO 90/15635. Koncepcje te różnią się usytuowaniem kanału wylotowego i średnicą oraz kształtem komory wirowej, która jest rurą dyskiem lub dyskiem z lej owo ukształtowaną sekcją w kierunku do kanału wylotowego z osią wzdłużną wspólną z komorą wirową.

Dyskowo ukształtowana wnęka z dwoma przeciwległymi kanałami wlotowymi o specjalnym kształcie, zapewniającymi burzliwy przepływ powietrza wewnątrz wnęki, jest wymieniona w FR 2447725. W patencie tym opisano, że rozdrabnianie nie jest przeprowadzane we wnęce, ale raczej w obszarze śrubowej wkładki w środkowej rurze ssącej inhalatora, która jest również kanałem wylotowym wnęki. W przypadku rynkowej koncepcji tego wynalazku, inhalatora Pulvonal o dużych oporach, przeznaczonego do suchego proszku, opisanego przez Meakina i in. (1998), wnęka nazywana jest komorą tworzenia aerozolu. Rozdrabnianie przeprowadzane jest w wąskim kanale pomiędzy wzniesionym pośrodku dnem tej komory tworzenia aerozolu a rurą ssącą usytuowaną powyżej.

WO 92/04928 dotyczy tak zwanej komory mieszania wirowego, która ma kształt tarczy z zaokrągloną ścianką cylindryczną. Zasysanie odbywa się poprzez styczne kanały powietrzne wchodzące do komory przez otwory w jej zaokrąglonej ściance. Wewnątrz komory mieszania wirowego pierwszy przepływ powietrza jest prowadzony wzdłuż komory proszku, a drugi przepływ powietrza zderza się z tym pierwszym przepływem powietrza w kierunku zasadniczo poprzecznym. Ma to na celu mieszanie powietrza i proszku w żądany sposób. W innym przykładzie proszek jest wprowadzany do komory z mimośrodowego mechanizmu dozującego, podobnego do wytłaczarki.

EP 0547429 A1, DE 19522416 A1 i nie opublikowany PCT/NL01/00133 opisują różne koncepcje, każda do innego zastosowania, zasadniczo tego samego typu komory cyrkulacyjnej. Według podstawowej zasady opisanej w EP 0547429 A1 przepływ powietrza zawierającego proszek z komory dawki jest mieszany z przepływem powietrza pozbawionego cząstek stałych, zanim mieszanina obu strumieni wejdzie do komory cyklonowej poprzez specjalnie ukształtowane szczeliny w środkowej rurze wystającej z dna oddzielacza cyklonowego w tę komorę. Szczeliny te tworzą styczny przepływ w tej komorze, która ma kształt cylindra ze ściętymi stożkami u góry i u dołu cylindra. Mieszanie częściowych strumieni powietrza ma na celu zwiększenie prędkości cząstek wewnątrz komory cyklonowej, przez co zwiększa się siły rozdrabniania, zwłaszcza działające na mieszaniny klejowe. Odłączone drobne cząstki leku są wyprowadzane poprzez specjalny kanał, który jest współosiowy z osią cylindra komory cyklonowej i częściowo wystaje w tę komorę. Kanał wyprowadzający rozszerza się w kierunku do ust pacjenta, by zmniejszyć prędkość cząstek przy wlocie w drogi oddechowe i aby zapobiec trwającemu działaniu cyklonowemu wewnątrz tego kanału. Inna część przepływu wdychanego powietrza jest wykorzystywana do tworzenia pozbawionego cząstek, współosiowego przepływu płaszczowego wokół chmury aerozolu zawierającej drobne cząstki leku. Środkowy przewód wlotu wdychanego powietrza może być wyposażony w specjalny zawór otwierający się dopiero po wytworzeniu przez pacjenta wystarczającego spadku ciśnienia, by zapewnić dobre porywanie dawki i rozdrabnianie proszku. W alternatywnej konstrukcji komora cyrkulacyjna ma zaokrąglone dno, podczas gdy styczne strumienie powietrza są skierowane od cylindrycznej ścianki komory.

Nie opublikowane zgłoszenie PCT/NL01/00133 opisuje zastosowanie tej podstawowej zasady rozdrabniania wobec preparatu siarczanu kolistyny. Ponieważ duża ilość proszku w dużej dawce kolistyny w terapii CF może być obciążeniem dla pacjenta, zmieniono koncepcję, aby w szczególności utrzymywać większe kryształy zaróbki w preparacie przez oddzielanie bezwładnościowe. W konsekwencji osadzanie się proszku w drogach oddechowych może być ograniczone tylko do składnika aktywnego. Cząstki zaróbki w preparacie przy tego rodzaju zasadzie rozdrabniania nie działają jako nośnik ani jako rozcieńczalnik, ale jako wymiatacz, usuwający przywarte drobiny substancji aktywnej z wewnętrznej powierzchni komory rozdrabniania. Preparat może być fizyczną mieszaniną, w której nie ma zauważalnego wzajemnego oddziaływania pomiędzy kryształami wymiatacza a cząstkami

PL 204 900 B1 leku, jak w mieszaninach klejowych. Ma to tę zaletę, że właściwości powierzchni nośnika nie są związane z frakcją drobnych cząstek otrzymywaną podczas inhalacji.

Specjalna konstrukcja opisana w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 nie nadaje się do stosowania w przypadku preparatu z kulistymi granulkami bez kryształów wymiatacza ze względu na silną adhezję drobnych cząstek wobec wewnętrznych ścianek komory cyrkulacyjnej. Do takiego zastosowania opracowano trzecią koncepcję, opisaną w DE 19522416 A1. Konstrukcja ta ma taką samą komorę cylindryczną jak podstawowa konstrukcja w EP 0547429 A1, ale mieszanie przepływu zawierającego cząstki (przepływu proszku) z przepływem powietrza pozbawionym cząstek odbywa się teraz wewnątrz komory zamiast w kanale powietrznym przebiegającym do tej komory. W przedstawionym przykładzie zastosowano siedem tak zwanych kanałów bocznikowych dla przepływu dodatkowego powietrza, ale można stosować zarówno więcej jak i mniej takich kanałów. Ponadto przewidziana jest ósma styczna szczelina do przepływu proszku. Wyprowadzenie z komory rozdrabniania jest poprzez kanał zaczynający się w środku cylindrycznego końca tarczowo ukształtowanej komory i posiadający taką samą oś wzdłużną jak ta komora. W modyfikacji opisanej w DE 19522416 kanał wyprowadzający nie wchodzi w komorę rozdrabniania. Kanał wyprowadzający ma minimalną długość i bardzo zmniejszoną średnicę, aby zmniejszać do minimum straty drobnych cząstek na skutek adhezji do wewnętrznych ścianek tego kanału. Koncepcja przedstawiona w DE 19522416 może być również stosowana wobec mieszanin klejowych, chociaż skuteczność rozdrabniania jest nieco mniejsza niż w przypadku koncepcji opisanej w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133.

W przeciwieństwie do koncepcji opisanej w nie opublikowanym patencie PCT/NL01/00133 nie ma tu zatrzymywania dużych cząstek. Duże cząstki są wyprowadzane z komory rozdrabniania stopniowo w ilości określonej przez wymiary komory i rozkład wielkości cząstek nośnika. Pewien czas przebywania wewnątrz komory rozdrabniania jest uważany za korzystny, jak to omówiono poprzednio i jak to zostanie objaśnione bardziej szczegółowo dalej. Czas potrzebny do całkowitego wyprowadzenia nie powinien być jednak dłuższy od całkowitego czasu inhalacji. Ostatnie wytyczne przewidują że całkowita dawka leku jest wdychana w dwóch litrach, co odpowiada czasowi inhalacji 2 s przy średnim natężeniu przepływu 60 l/min.

Zasada rozdrabniania, opisana w EP 0547429 A1, DE 19522416 A1 i w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 obejmuje zastosowanie płaszczowego przepływu pozbawionego cząstek, który może zmniejszać osadzanie się drobnych cząstek w jamie ustnej pacjenta, pochodzących z przepływu zwrotnego. Ten przepływ płaszczowy jest szczególnie skuteczny w przypadku kulistych granulek, ponieważ wytwarzana chmura aerozolu, powstająca z tego rodzaju preparacie, nie zawiera dużych bryłek o dużej bezwładności, które mogą wędrować poprzez cienki płaszcz z czystego powietrza pod wpływem sił odśrodkowych na spiralnej drodze przepływu wyprowadzającego. W przypadku mieszanin klejowych ważność przepływu płaszczowego jest ograniczona głównie do utrzymywania oporów przepływu powietrza przez inhalator w granicach możliwych do zaakceptowania.

DE 4239402 A1 opisuje złożoną kombinację komory przebywania z komorą dostarczania i komorą rozdrabniania do wdychanych proszków, które mogą być złożone albo z kulistych granulek, albo z mieszaniny klejowej. Komora przebywania jest tarczowo ukształtowaną częścią kanału powietrznego pomiędzy systemem odmierzania dawki a wylotem ustnika. Jej oś wzdłużna jest prostopadła do osi wzdłużnej cylindra ustnika. Powietrze zawierające cząstki przepływa przez kanał przyspieszania, kończący się wraz z obwodem komory przebywania, i jest wyprowadzane stycznie w tę komorę. Kanał wylotu powietrza z komory przebywania jest przy końcu cylindrycznym usytuowany na wspólnej osi cylindra komory przebywania. Kończy się on w sąsiedniej komorze doprowadzania, która ma również kształt tarczy i ma taką samą oś wzdłużną jak komora przebywania. Do komory doprowadzania dołączony jest styczny kanał wylotowy, nazywany komorą rozdrabniania. Kanał przyspieszający do komory przebywania, kanał wylotowy komory dostarczania i cylinder ustnika mają równoległe osie wzdłużne. Zastrzeżono, że wyprowadzanie proszku z komory przebywania jest raczej stopniowe i że większość dawki nie jest jeszcze uwolniona, zanim przez pacjenta zostanie osiągnięte szczytowe natężenie przepływu. Podobnie jak w poprzednio opisanej zasadzie przedłużone przebywanie zwiększa do maksimum wykorzystanie sił rozpraszania. Dalsze rozdrabnianie odbywa się w komorze rozdrabniania, do której przepływ proszku jest przyspieszany z pośredniej komory dostarczania. Przy końcu od strony pacjenta kanał rozdrabniania rozszerza się, aby spowodować zmniejszenie prędkości przepływu powietrza i cząstek. Powoduje to zmniejszenie osadzania się w jamie ustnej i w gardle.

Wszystkie poprzednio wspomniane komory cyrkulacyjne są integralne z konstrukcją danego inhalatora. Natomiast WO 98/26827 dotyczy rozdrabniania proszku i sortowania cząstek w rzeczyPL 204 900 B1 wistości na przedłużeniu ustnika inhalatora suchego proszku. To zgłoszenie patentowe przywołuje wcześniejsze konstrukcje inhalatorów suchego proszku, w których komory cyklonowe były wykorzystywane do (a) powodowania rozdrobnienia i/lub (b) oddzielania od siebie cięższych i lżejszych cząstek w mieszaninie powietrza i proszku.

Takie zastosowanie oddzielaczy cyklonowych jest odrzucane przez twórców, ponieważ skuteczność w każdym z wymienionych zgłoszeń jest określana przez siłę zasysania, jaką pacjent może przyłożyć do ustnika. W przypadku wynalazku opisanego w WO 98/26827 głównym zadaniem komory cyklonowej nie jest ani powodowanie rozdrobnienia, ani sortowanie cząstek według wielkości, ale utrzymywanie na orbicie cięższych cząstek, które poprzednio były oddzielane od lżejszych cząstek przez „cyrkulacyjną sekcję” przed oddzielaczem cyklonowym. W przedstawionym przykładzie ta sekcja cyrkulacyjną jest bryłą w kształcie ściętego stożka wpasowaną ściśle w obudowę w kształcie leja. Kanał przepływowy ma kształt jednego lub więcej przewodów śrubowych przebiegających wzdłuż stożkowej powierzchni tej bryły w kształcie ściętego stożka pomiędzy tą bryłą a obudową w kształcie leja. Przejście od przepływu osiowego do przepływu śrubowego jest dość gwałtowne przy wierzchołku bryły w kształcie ściętego stożka. Cząstki są rozbijane po uderzeniu w tę powierzchnię. Zastrzeżono, że drobniejsze i większe cząstki rozdzielają się w znacznym stopniu w kanałach śrubowych na skutek działania odśrodkowego, przy czym drobniejsze cząstki podążają drogą śrubową o mniejszym promieniu niż większe cząstki.

Za sekcją cyrkulacyjną konstrukcji według tego wynalazku powietrze jest prowadzone z kanałów w pobliżu wewnętrznej ścianki obudowy w kształcie leja w kierunku do środkowej osi tej obudowy wzdłuż dna ściętego stożka. W tym obszarze przepływu, gdzie siła ciągu jest zwrócona przeciwnie do siły odśrodkowej, odbywa się dalsze sortowanie. Tylko drobne cząstki są następnie wyprowadzane przez przewód wylotowy, który jest współosiowy ze ściętym stożkiem, poprzez wąski kanał w pokrywie obudowy w kształcie ściętego stożka. Duże cząstki nadal cyrkulują podczas inhalacji w komorze cyklonowej sąsiadującej z sekcją cyrkulacyjną, albo gromadzą się przy podstawie tej komory, ale drobne cząstki odłączone podczas tej cyrkulacji nie są wyprowadzane do dróg oddechowych, ponieważ nie ma przepływu z tej komory do dróg oddechowych.

Inne specjalne zastosowanie komory cyrkulacyjnej przedstawiono w inhalatorze Twisthaler (US 5740792, US 5829434 oraz Fan i in., 2000), przeznaczonym do leku o nazwie Asmanex (furanonian mometasonowy). Dysza tego inhalatora Twisthaler do rozbijania bryłek proszku zawiera:

(a) wnękę, (b) element powodujący zawirowanie i (c) kominek.

Wnęka i element powodujący zawirowanie tworzą tak zwaną komorę wirową (Fan i in., 2000). Cząstki porwane z wnęki odmierzania dawki przez wdychane powietrze (lub jego część) wędrują poprzez kanał inhalacyjny w kierunku do komory wirowej. Ta komora wirowa jest zasadniczo cylindryczną wydrążoną komorą z wewnętrzną ścianką (element powodujący zawirowanie) przechodzącą przez tę komorę na drodze łukowej. Ścianka ta ma odchylać strumień powietrza zawierającego cząstki wzdłuż stycznego toru. Spowodowane zawirowanie trwa nadal, gdy powietrze przechodzi przez kominek. W rezultacie bryłki proszku, które są niesione przez powietrze, mające znacznie większą bezwładność niż powietrze, stale uderzają w wewnętrzne ścianki komory zawirowania i w prowadzącą powietrze ściankę przechodzącą przez tę komorę w celu spowodowania zawirowania (US 5829434). Bryłki zderzają się również ze sobą, co powoduje ich wzajemne mielenie lub rozdrabnianie. Opisano, że cząstki przyspieszają do krytycznej prędkości rozerwania wewnątrz komory zawirowania na skutek doprowadzania pomocniczego przepływu powietrza do tej komory (Fan i in., 2000 oraz US 5829434). W odróżnieniu od tego patentu (US 5829434) Fan i in. wyjaśniają, że zderzenia cząstek proszku ze ściankami w kominku stanowią kluczowy mechanizm rozdrabniania przy wytwarzaniu drobnych cząstek do inhalacji. W celu lepszego powodowania tego rozbijania drobnych cząstek w kominku wewnętrzne ścianki tej części urządzenia rozdrabniającego zostały wyposażone w żłobkowane krawędzie (np. by nadać im sześciokątny kształt przekroju).

Niektóre z poprzednio opisanych koncepcji mają specyficzne wady lub ograniczone zastosowania. Jedną z możliwych konsekwencji zastosowania komory cyrkulacyjnej jest zwiększenie całkowitego czasu przebywania przepływu powietrza w inhalatorze, jak to np. opisali Meakin i in. (1998) w odniesieniu do inhalatora suchego proszku o nazwie Pulvonal. Zwłaszcza w odniesieniu do koncepcji z więcej niż jedną komorą jak opisano w DE 4239402, zwiększenie to musi być znaczne. Chociaż

PL 204 900 B1 duże opory niekoniecznie stanowią wadę (np. Svartengren i in., 1995), pacjenci o zmniejszonej zdolności oddychania muszą być zdolni do wytworzenia przepływu powietrza wystarczającego do odpowiedniego działania takiego urządzenia. Jest to wymagane niezależnie od zasady rozdrabniania, chyba, że zastosuje się stałe zewnętrzne źródło energii do porywania dawki i rozdrabniania proszku. Wstępne sortowanie cząstek w sekcji cyrkulacyjnej kanału przepływowego przed komorą cyklonową jak opisano w WO 98/26827, nie zmniejsza ani nie eliminuje tego problemu, ponieważ odłączanie drobnych cząstek od kryształów nośnika nadal zależne jest od wartości sił rozdzielających w tej sekcji.

Głównym zagadnieniem jest adhezja drobnych cząstek do wewnętrznych ścianek środków rozdrabniania typu cyrkulacyjnego, jak opisano w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133. Całe pole powierzchni części inhalatora stykających się z drobnymi cząstkami leku jest często dość duże, np. w DE 4239402, WO 98/26827 i US 5829434. W regularnych odstępach czasu urządzenie rozdrabniające tego typu trzeba demontować w celu sprawdzenia i/lub oczyszczenia, co nie zawsze wydaje się możliwe (np. DE 4004904). Demontaż musi być łatwy i nie może być niewygodny dla pacjenta. Ponadto montowanie z powrotem po sprawdzeniu i/lub oczyszczeniu nie może powodować wadliwego działania inhalatora. Jedną z konsekwencji adhezji drobnych cząstek jest to, że większość inhalatorów suchego proszku z komorą cyrkulacyjną stanowiącą urządzenie rozdrabniające, nie nadaje się do kulistych granulek. W przypadku mieszanin klejowych problem ten jest mniej poważny, ponieważ większe cząstki nośnika mają zdolność wymiatania większości przywierających drobnych cząstek ze ścianek inhalatora.

Chociaż niektóre z poprzednio przejrzanych patentów odnoszą się do pewnego przebywania proszku wewnątrz urządzenia rozpylającego (np. DE 4004904, EP 0407028, DE 4239402 i DE 19522416), żadna z zasad nie wspomina o możliwości kontrolowania czasu przebywania. Jedynie w DE 19522416 opisana została możliwość zmieniania czasu przebywania za pomocą zmieniania stosunku częściowych natężeń przepływu odpowiednio wokół komory cyrkulacyjnej i przez zmienianie pewnych wymiarów tej komory, takich jak wysokość i średnica.

Kilka z poprzednio wymienionych patentów dotyczy w szczególności zatrzymywania dużych cząstek, np. GB 1478138, EP 0407028, WO 92/05825, WO 92/04928, EP 0547429, WO 98/26827 i nie opublikowane zgłoszenie PCT/NL01/00133. Cząstki o dużej bezwładności, które są odrzucane na zewnątrz przez wirowy ruch powietrza wewnątrz pojemnika opisanego w GB 1478138, cyrkulują wzdłuż wewnętrznej ścianki tego pojemnika. Nie mogą przejść przez wąskie rurowe przedłużenie cylindra ustnika, wystające w pojemnik wzdłuż wspólnej osi wzdłużnej z tym pojemnikiem. Drugą pułapką dużych cząstek jest wąski rurowy kanał przy wylocie cylindra ustnika.

Urządzenia cyklonowe opisane w EP 0407028 A2, EP 0547429, WO 98/26827 i w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 działają na tej samej zasadzie dwóch konkurujących sił, to znaczy siły odśrodkowej i siły ciągu. Jednakże koncepcja opisana w WO 92/04928 jest zasadniczo różna, chociaż rozdzielanie jest również przez wykorzystanie bezwładności cząstek. Opisano oddzielny element ssący za komorą wirową, w którym duże cząstki o dużym pędzie podążają prostą drogą w nieprzelotową rurę, podczas gdy mniejsze cząstki są wciągane przez strumień powietrza w boczną rurę. Oddzielone duże cząstki są gromadzone przy dnie rury nieprzelotowej (komora zbiorcza), która musi być od czasu do czasu opróżniana. Uderzenia bezwładnościowe są również mechanizmem rozdzielania przy uderzeniach strumieni w różne przegrody i płyty, opisane w WO 92/05825.

Niektóre poprzednio opisane zasady rozdzielania z wykorzystaniem działania odśrodkowego opisano jako urządzenia cyklonowe. Jest to nieprawidłowe, ponieważ nie są one przeznaczone do oddzielania całego materiału stałego ze strumienia powietrza, ale do sortowania cząstek zawartych w powietrzu na dwie klasy wielkości w zależności od ich bezwładności, co oznacza, że są to zasadniczo sortowniki powietrzne, jak opisano w GB 1478138. Jednakże w żadnym z tych patentów nie podano średnic odcięcia tych sortowników, za wyjątkiem WO 92/05825, gdzie podano wzory z doświadczalnymi stałymi dla różnych rodzajów uderzających strumieni. W tym zgłoszeniu patentowym wyjaśniono również, że średnicę odcięcia można ustawić tak, aby odpowiadała konkretnemu lekowi i konkretnemu zastosowaniu.

Znane są tylko dwie koncepcje, przy których opory przepływu powietrza mogą być w pewnych granicach kontrolowane. W US 5829434 opisano, że spadek ciśnienia na dyszy wirowej można zmieniać przez zmianę przekroju poprzecznego dla przepływu powietrza w kanale pomiędzy komorą wirową a kominkiem. Stwierdzono, że spadek ciśnienia na inhalatorze powinien być korzystnie mniejszy niż około 5 kPa, aby inhalatora takiego mogli używać pacjenci z upośledzonym oddychaniem. W przypadku zasady opisanej w DE 19522416 wyjaśniono, że strumień wdychanego powietrza może być

PL 204 900 B1 podzielony na częściowy przepływ przez komorę rozdrabniania i częściowy przepływ omijający tę komorę, by utworzyć pozbawiony cząstek przepływ płaszczowy wokół emitowanej chmury aerozolowej. Stosunek tych przepływów można zmieniać w pewnych granicach bez oddziaływania na porywanie dawki i rozdrabnianie proszku.

Wynalazek dotyczy uniwersalnego urządzenia rozdrabniającego do inhalatorów suchego proszku, do rozpraszania proszków przy inhalacji, które może być wykorzystywane w połączeniu z różnego rodzaju systemami dawkowania w zakresie ciężaru dawki 2-25 mg i przy różnych rodzajach preparatu proszkowego (z zaróbkami nośnikowymi lub bez nich). W jednej szczególnej konstrukcji takie urządzenie dyspergujące działa zarówno jako urządzenie rozdrabniające (dezintegracja, tworzenie aerozolu), jak i w charakterze sortownika pneumatycznego, zwłaszcza do mieszanin klejowych. Emitowane są tylko drobne cząstki leku, podczas gdy większe bryłki i kryształy nośnika są zatrzymywane przez urządzenie dyspergujące. Modyfikacja podstawowej konstrukcji umożliwia kontrolowane w czasie uwalnianie kryształów nośnika w tych mieszaninach. W innej modyfikacji koncepcja ta ma optymalizowane działanie jako urządzenie dyspergujące w połączeniu ze sferycznymi granulkami nie zawierającymi kryształów nośnika. Dalsze rozwinięcie tej zasady dyspergowania stwarza możliwość kontrolowania całkowitego czasu przebywania w inhalatorze i osadzania się proszku w górnych drogach oddechowych przez dodanie tak zwanego przepływu płaszczowego czystego powietrza. Modyfikacje umożliwiają również zatrzymywanie nośnika w ustniku i eliminowanie stycznej składowej przepływu wyprowadzanej chmury.

Koncepcje opisane w EP 0547429, DE 19522416 i w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 obejmują pewną grupę zasad rozdrabniania do różnych zastosowań, przy czym wszystkie one są różnymi modyfikacjami tej samej podstawowej konstrukcji. Przy wszystkich koncepcjach część przepływu wdychanego powietrza jest prowadzona poprzez komorę dawki w celu porwania proszku. Dalsza sekcja kanału proszku, łącząca komorę dawki z komorą rozdrabniania, jest styczna do cylindrycznej ścianki komory rozdrabniania. Komora rozdrabniania ma kształt tarczy o osi wspólnej z osią cylindra ustnika.

Rurowy kanał wyprowadzający, również z tą samą osią wzdłużną i o znacznie mniejszej średnicy niż średnica komory rozdrabniania, zaczyna się od środka cylindrycznego końca tej komory, który jest usytuowany najbliżej ustnika. Inna część przepływu wdychanego powietrza wchodzi w komorę rozdrabniania poprzez styczne szczeliny w jej cylindrycznej ściance. Liczba tych kanałów bocznikowych może być ograniczona do tylko jednego, jak w koncepcji opisanej w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT7NL01/00133, albo też może być większa, jak w DE 19522416, zależnie od konkretnego zastosowania komory rozdrabniania. Częściowy bocznikowy przepływ powietrza zwiększa wewnątrz komory prędkość stycznego przepływu powietrza i cząstek.

Trzecia część przepływu powietrza wdechowego nie jest prowadzona przez komorę rozdrabniania, ale jest bocznikowana w kierunku do pierścieniowego otworu współosiowego z wyprowadzającym kanałem komory rozdrabniania. Przepływ powietrza z tego pierścieniowego otworu jest współosiowy z przepływem powietrza zawierającego cząstki z komory rozdrabniania, przez co powstaje wokół aerozolu płaszcz z powietrza pozbawionego cząstek.

Cząstki cyrkulujące wewnątrz komory rozdrabniania podlegają działaniu trzech różnych sił: siły ciągu powietrza, siły odśrodkowej i siły ciężkości. Siła ciężkości nie dotyczy torów cząstek w powietrzu wewnątrz komory. Cząstki są odrzucane w kierunku do cylindrycznej ścianki komory rozdrabniania dopóki dominującą siłą jest siła odśrodkowa. To, czy toczą się one gładko wzdłuż tej ścianki, czy grzechoczą z tylko krótkimi chwilami kontaktu pomiędzy cząstką a ścianką, zależy od wielu czynników, takich jak obciążenie komory rozdrabniania, liczba kanałów bocznikowych i kształt cząstki. Ponadto ważny jest pod tym względem rozkład wielkości cząstek. Jeżeli cząstki są stosunkowo duże, wówczas liczba cząstek wewnątrz komory rozdrabniania dla pewnego ciężaru dawki jest mała, a liczba kolizji pomiędzy cząstkami jest ograniczona. Ponadto obciążenie komory cząstkami może być raczej niesymetryczne w zależności od ciężaru dawki i modelu wyprowadzania z kanału proszku. Jeśli z drugiej strony cząstki są stosunkowo małe, liczba cząstek wewnątrz komory jest znacznie większa i większa będzie również liczba kolizji pomiędzy cząstkami, natomiast obciążenie może być znacznie bardziej równomierne, ponieważ duża liczba cząstek może być rozłożona bardziej równomiernie.

Różnica pomiędzy koncepcjami opisanymi w DE 19522416 i w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 polega głównie na ich optymalizacji do specyficznego zastosowania. Koncepcja opisana w EP 0547429 jest pierwotną konstrukcją bez optymalizacji jako integralna część inhalatora wielu pojedynczych dawek, do którego oddzielne dawki zostały odważone do wnęk w obrotowych

PL 204 900 B1 tarczach. Koncepcja z DE 19522416 została zoptymalizowana do rozdrabniania miękkich kulistych granulek, ale służy ona bardzo dobrze również w przypadku mieszanin klejowych. Koncepcja opisana w nieopublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 jest przeznaczona do mieszanin klejowych w zastosowaniach, w których pożądane jest zatrzymywanie nośnika. Przyczyny zatrzymywania nośnika mogą być różne. Możliwe szkodliwe efekty uboczne znacznego osadzania się leku w gardle pacjenta zostały już wspomniane. Uwolnione cząstki nośnika rzeczywiście osadzają się w gardle na skutek swej dużej bezwładności nawet przy dużych natężeniach przepływu, gdy są one wyprowadzane z inhalatora i nadal przenoszą one cząstki leku na swej powierzchni po uwolnieniu. Przez usunięcie cząstek nośnika ze strumienia wdychanego powietrza można znacznie zmniejszyć osadzanie w gardle. Jednakże usunięcie nośnika może być również ważne przy badaniach preparatów z mieszaninami klejowymi. Zatrzymane cząstki nośnika mogą być poddawane analizie na zawartość resztek leku, aby otrzymać informacje o wzajemnym oddziaływaniu lek-nośnik i o odłączaniu leku podczas inhalacji. Informacje te są dokładniejsze i bardziej niezawodne niż informacje uzyskane z zebranych frakcji drobnych cząstek w urządzeniu uderzeniowym, na które mają wpływ niepowtarzalne straty powodowane przez przywieranie do wewnętrznych ścianek inhalatora, rury wlotowej i stopni urządzenia uderzeniowego oraz niepełne zbieranie w etapie końcowym.

Mechanizmy rozrywania dla tych dwóch rodzajów preparatów są zasadniczo różne dla dwóch koncepcji rozdrabniania według DE 19522416 i według nie opublikowanego zgłoszenia PCT/NL01/00133. Ponieważ miękkie kuliste granulki odtaczają się wzdłuż cylindrycznej ścianki komory rozdrabniania, zużywają się one głównie na skutek tarcia. Odłączone drobne cząstki lub małe zbitki cząstek pierwotnych albo przywierają do ścianki komory na skutek działania sił van der Waalsa (lub sił przyciągania elektrostatycznego), albo też są ciągnięte przez strumień powietrza w kierunku do kanału wyprowadzania. Ze względu na taką adhezję drobnych cząstek, zwłaszcza do cylindrycznej ścianki przy stosowaniu tej zasady rozdrabniania koncepcja opisana w EP 0547429 nie może być używana do miękkich kulistych granulek bez dodatku (dużych) tak zwanych kryształów wymiatających do preparatu, jak opisano w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133. Bez tych kryształów wymiatających rozdrabnianie kulistych granulek jest (prawie) całkowite po pewnym czasie przebywania w komorze rozdrabniania, ale zmniejszenie dawki emitowanych drobnych cząstek na skutek adhezji do ścianek inhalatora wynosi 50% lub nawet więcej, zależnie od rodzaju wdychanego leku.

W koncepcji opisanej w DE 19522416 liczba kanałów bocznikowych została zwiększona do siedmiu, aby zmniejszyć pole powierzchni cylindrycznej ścianki przez dużą liczbę przerwań i utworzyć model cyrkulacji wewnątrz komory, który zmusza granulki do uderzania w pozostające sekcje cylindrycznej ścianki pod kątami bardziej rozwartymi niż kąt pomiędzy sąsiadującymi sekcjami tej ścianki. Zamiast toczenia się wzdłuż ciągłej cylindrycznej ścianki komory granulki stale przechodzą przez „barierę powietrzną” pomiędzy granulkami a pozostałymi sekcjami. Raczej omiatają one te sekcje niż uderzają w nie, a na skutek silnie zmniejszonego pola powierzchni styku adhezja drobnych cząstek do cylindrycznej ścianki jest zmniejszona do minimum. Rozdrabnianie polega głównie na ścinaniu przepływów bocznikowych. Gdy granulki zbliżą się do następnej sekcji cylindrycznej ścianki komory, wchodzą one w obszar, w którym przepływ bocznikowy przecina ich tor pod kątem 45 stopni. Na skutek dużej prędkości powietrza przepływającego przez kanały bocznikowe, która wynosi w przybliżeniu 10 m/s przy natężeniu przepływu 60 l/min przez inhalator, stosunkowo słabe granulki są rozrywane na mniejsze fragmenty i w końcu rozdrabniane na podstawowe cząstki lub małe zbitki, które są wystarczająco małe, by były wciągane w kanał wyprowadzania.

Natomiast cząstki nośnika w mieszaninach klejowych, które cyrkulują według koncepcji opisanej w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133, odbijają się od cylindrycznej ścianki po uderzeniu w nią na skutek swego nieregularnego kształtu, co uniemożliwia im gładkie odtaczanie, jakie ma miejsce w przypadku kulistych granulek. Ich tor można tu najlepiej opisać jako drogę wzdłuż sąsiednich paraboli leżących w tej samej płaszczyźnie prostopadłej do osi cylindrycznej komory rozdrabniania, przy czym wierzchołki tych parabol są zwrócone ku środkowi tej komory. Po odbiciu od ścianki cząstki są odrzucane z powrotem do obwodu komory rozdrabniania przez działanie siły odśrodkowej, by nastąpiło następne zderzenie.

W międzyczasie cząstki przemieszczają się w kierunku stycznym przez komorę. Po uderzeniu drobne cząstki leku są odłączane od kryształów nośnika zależnie od kąta i prędkości zderzenia ze ścianką. W podstawowej koncepcji opisanej w EP 0547429 i w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 są tylko dwa przerwania w cylindrycznej ściance komory rozdrabniania. Na skutek tego występuje niewielkie zakłócenie torów cząstek i cząstki powyżej średnicy odcięcia przy danym

PL 204 900 B1 natężeniu przepływu wdechu są zatrzymywane z dość dużą skutecznością. Wierzchołki paraboli są usytuowane tylko w niewielkiej odległości od cylindrycznej ścianki komory, ponieważ kąt zderzenia jest całkiem rozwarty. Dlatego utrzymywana jest pewna odległość pomiędzy uderzającymi cząstkami a kanałem wyprowadzania, nawet kiedy cząstki te są usytuowane przy wierzchołku paraboli. Przedłużenie kanału wyprowadzania wewnątrz komory rozdrabniania przyczynia się do prawie całkowitego usuwania dużych cząstek przez zmniejszenie przekroju kanału pomiędzy komorą cyrkulacyjną a kanałem wyprowadzania. W tej podstawowej modyfikacji komora cyrkulacyjną działa zarówno jako urządzenie rozdrabniające, jak i jako sortownik pneumatyczny.

Figura 1 przedstawia skuteczność usuwania nośnika koncepcji sortownika pneumatycznego podobnej do koncepcji opisanej w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 dla różnych wąskich frakcji wymiarowych krystalicznego monowodzianu α-laktozy przy małym natężeniu przepływu 30 l/min lub 40 l/min. Tylko dla frakcji o przeciętnej średnicy mniejszej niż 50 μm skuteczność ta jest mniejsza niż 90 procent.

Na figurze 2 przedstawiono nominalne średnice odcięcia dla siarczanu kolistyny (próbka o rozkładzie wielkości cząstek od 0,7 do 87 μηι) w tym samym sortowniku według pomiaru dyfrakcji promieniowania laserowego powodowanej przez chmurę aerozolową przy stosowaniu specjalnego adaptera inhalatora. Przy zwiększaniu natężenia przepływu nie tylko maleje przeciętna średnica odcięcia, ale również rozrzut pomiędzy poszczególnymi inhalacjami.

Przerwania w cylindrycznej ściance komory rozdrabniania, wiele przepływów bocznikowych przecinających tory cząstek, jak również usunięcie przedłużenia rury wyprowadzającej, wystającej w komorę rozdrabniania według koncepcji z DE 19522416 mają wpływ na tory odbicia nośnika. Kąty uderzenia są nieco bardziej rozwarte, model przepływu wewnątrz komory rozdrabniania jest bardziej burzliwy, a przekrój poprzeczny kanału pomiędzy komorą cyrkulacyjną a kanałem wyprowadzającym jest zwiększony. W rezultacie cząstki nośnika mogą wchodzić w kanał wyprowadzający i uzyskuje się stopniowe opróżnianie komory cyrkulacyjnej. Jak można oczekiwać, przeciętny czas przebywania nośnika zwiększa się wraz ze zwiększającym się natężeniem przepływu pewnej frakcji wymiarowej nośnika ze względu na zwiększające się siły odśrodkowe, które utrzymują cząstki w cyrkulacji. Jednakże zależność od natężenia przepływu maleje wraz ze zwiększającym się przeciętnym wymiarem nośnika. W przypadku cząstek nośnika o masowo średniej średnicy powyżej 150 μm wpływ natężenia przepływu jest podrzędny w zakresie 30-90 l/min. Czas przebywania zmniejsza się wraz ze wzrostem przeciętnej średnicy nośnika, ponieważ zmiana torów odbicia cząstek zwiększa się wraz ze wzrastającą bezwładnością cząstek i z odchyleniem kształtu. Większe cząstki nośnika laktozowego mają tendencję do posiadania znacznie bardziej nieregularnego kształtu niż drobniejsze kryształy, nawet jeśli są one z tej samej partii laktozy, a korygujący wpływ siły ciągu wywieranej przez styczny przepływ powietrze wewnątrz komory cyrkulacyjnej zmniejsza się wraz ze wzrostem bezwładności cząstek. Na skutek stopniowego uwalniania cząstek nośnika przeciętny czas przebywania tych cząstek w koncepcji z DE 19522416 jest zwykle mniejszy niż całkowity czas inhalacji. Na skutek tego odłączanie drobnych cząstek w przypadku tej samej mieszaniny klejowej jest mniej kompletne niż stopień usuwania uzyskiwany przy koncepcji według nie opublikowanego zgłoszenia PCT/NL01/00133, dając zaletę prawie całkowitego usuwania nośnika.

Najbardziej charakterystyczne dla wynalazku są:

(a) rozdzielanie strumienia wdychanego powietrza na trzy różne przepływy częściowe oraz (b) obecność tarczowo ukształtowanej komory cyrkulacyjnej, co w połączeniu zapewnia następujące możliwości:

- tworzenie płaszcza z pozbawionego cząstek powietrza wokół chmury aerozolowej, by zmniejszać osadzanie się kulistych granulek w jamie ustnej,

- kontrolowanie oporów inhalatora w zakresie wygodnym dla pacjenta i korzystnym pod względem osadzania leku w górnych drogach oddechowych,

- tworzenie bariery powietrznej wewnątrz komory rozdrabniania, która zmniejsza adhezję drobnych cząstek na wewnętrznych ściankach tej komory w przypadku rozdrabniania kulistych granulek,

- powodowanie pewnego czasu przebywania dużych kryształów nośnika w komorze rozdrabniania, by polepszyć wykorzystanie dostępnej energii do odłączania drobnych cząstek,

- sortowanie cząstek na frakcję wymiarową, która jest korzystna do osadzania się w dolnych drogach oddechowych (do uwalniania) oraz frakcję, która jest za gruba, by dostawała się do miejsca działania (do zatrzymywania) oraz

PL 204 900 B1

- osadzanie się dużych cząstek w przedniej części jamy ustnej pacjenta zamiast w gardle dzięki stycznej składowej przepływu w chmurze wyprowadzanej z inhalatora, na skutek czego duże cząstki są natychmiast odrzucane w bok po opuszczeniu ustnika. Pozwala to pacjentowi wypłukać usta po inhalacji i uniknąć systemowych lub lokalnych efektów ubocznych powodowanych przez tę część dawki.

Dwoma dalszymi aspektami wynalazku są żądany czas przebywania nośnika w urządzeniu rozdrabniającym i możliwość kontrolowania czasu przebywania w komorze rozdrabniania.

Aby kontrolować czas przebywania, opracowano inną koncepcję z ulepszoną skutecznością rozdrabniania do mieszanin klejowych, jak to zostanie opisane poniżej jako nowy aspekt wynalazku. Dalszym aspektem opisanym poniżej jest modułowa konstrukcja urządzenia rozdrabniającego, która umożliwia zamianę różnych koncepcji w tym samym inhalatorze suchego proszku w zależności od typu stosowanego preparatu i/lub od specjalnych wymagań, takich jak specyficzne opory przepływu powietrza dla szczególnej grupy pacjentów lub całkowite zatrzymywanie nośnika.

W tym szczególnym aspekcie wynalazek proponuje:

Urządzenie rozdrabniające do inhalatorów suchego proszku zawierające zasadniczo cylindryczną komorę cyrkulacji powietrza oraz co najmniej dwa kanały doprowadzania powietrza, które wchodzą w komorę stycznie do jej cylindrycznej ścianki z zasadniczo przeciwległych stron tej ścianki, aby tworzyć kołowy przepływ powietrza wewnątrz komory, przy czym oba kanały powietrzne albo mają różne wloty, albo alternatywnie mają wspólny wlot, który jest rozdzielony tak, aby otrzymać jeden kanał do przechodzenia przez obszar odmierzania dawki lub obszar dostarczania dawki inhalatora, by umożliwić wciągnięcie do cyrkulacyjnej komory ilości proszku odpowiadającej pojedynczej dawce przez powietrze przepływające przez ten kanał oraz drugi kanał, służący jako bocznikowy kanał, przebiegający do cyrkulacyjnej komory, aby przyspieszać cząstki i tworzyć bardziej symetryczny przepływ wewnątrz wymienionej komory, charakteryzujące się tym, że wysokość komory cyrkulacyjnej jest mniejsza niż jej średnica, liczba bocznikowych kanałów wynosi 1-8, korzystnie trzy, przy czym korzystnie są one rozmieszczone zasadniczo symetrycznie na obwodzie ścianki cyrkulacyjnej komory, a ponadto kanał przechodzi przez urządzenie dozujące inhalatora, a kształt cyrkulacyjnej komory jest graniasty, korzystnie ośmiokątny z sekcjami ścianki komory o różnych długościach, przy czym dłuższe boki i sąsiadujące krótsze boki są usytuowane na przemian, a dłuższe boki służą jako boki przyspieszające, wzdłuż których cząstki nabierają prędkości ruchu, by zwiększyć prędkość uderzenia, zaś krótsze boki nadają się jako miejsca uderzenia.

Korzystnie, urządzenie według wynalazku ma rurowy wyprowadzający kanał posiadający w przybliżeniu tę samą wzdłużną oś, co cyrkulacyjna komora, ale znacznie mniejszą średnicę, przy czym przedłużenie tego kanału wystaje w wymienioną komorę na długość mniejszą niż całkowita wysokość cyrkulacyjnej komory.

Korzystniej, urządzenie to ma trzeci kanał powietrza oprócz dwóch poprzednio wymienionych kanałów doprowadzania powietrza do cyrkulacyjnej komory albo z oddzielnym wlotowym kanałem, albo z odgałęzieniem kanału bocznikującego urządzenie cyklonowe, poprzez który przepływ powietrza, będący częścią całego przepływu wdechowego, jest kontrolowany za pomocą zwężenia przepływu powietrza, przy czym ten kanał jest zakończony w pierścieniowym otworze pomiędzy wyprowadzającym kanałem cyrkulacyjnej komory a współosiowym ustnikowym cylindrem o średnicy wewnętrznej większej niż średnica kanału wyprowadzającego, by kontrolować całkowity opór przepływu powietrza inhalatora i tworzyć płaszcz z czystego powietrza wokół chmury aerozolu, który zmniejsza osadzanie w jamie ustnej cząstek leku uwolnionych od sferycznych granulek na skutek powrotnego przepływu występującego w jamie ustnej podczas inhalacji poprzez inhalator z rurowym cylindrem ustnikowym, zwykle posiadającym średnicę mniejszą niż wysokość lub szerokość jamy ustnej.

Jeszcze korzystniej, urządzenie to ma więcej niż jeden, korzystnie siedem kanałów doprowadzania powietrza do przepływu bocznikowego, przy czym wszystkie te kanały są zasadniczo symetrycznie rozmieszczone na obwodzie cylindrycznej ścianki cyrkulacyjnej komory, a ponadto kanał przechodzący przez komorę dawkowania inhalatora podczas działania tworzy tak zwaną barierę powietrzną pomiędzy cyrkulującymi cząstkami a wewnętrzną ścianką komory, utworzoną przez przepływy powietrza przez bocznikowe kanały, które są usytuowane bardzo blisko siebie oraz ma zmniejszone pole powierzchni tej ścianki w połączeniu z silnie zmniejszoną adhezją do wymienionej ścianki, zwłaszcza do połączenia z miękkimi granulkami kulistymi.

Korzystniej, w urządzeniu takim, rozwarte kąty około 135° pomiędzy pozostałymi sekcjami cylindrycznej ścianki są utworzone przez kanały doprowadzania powietrza wchodzące w cyrkulacyjną

PL 204 900 B1 komorę, co podczas działania zapewnia zwiększenie kąta uderzenia i powoduje odbijanie się cząstek od tych sekcji ścianki komory w kierunku do środka tej komory na większą odległość, umożliwiając zbliżanie się cząstek nośnika do lub przekraczanie środkowego obszaru cyrkulacyjnej komory, z której mogą one wejść w wyprowadzający kanał, co powoduje stopniowe uwalnianie cząstek nośnika z komory cyrkulacyjnej poprzez wymieniony wyprowadzający kanał.

Korzystniej górny koniec cyrkulacyjnej komory po stronie wyprowadzającego kanału tworzy górną płytkę tej komory, która ma średnicę większą niż zewnętrzna średnica samej komory, na skutek czego powstaje kołowy kołnierz odstający od zewnętrznej ścianki urządzenia cyklonowego i blokujący przechodzenie powietrza przez pierścieniowy kanał pomiędzy cylindryczną cyrkulacyjną komorą a współosiowym rurowym ustnikowym cylindrem o większej średnicy przez kontakt z wewnętrzną ścianką ustnikowego cylindra oprócz pewnych niewielkich przerw w wymienionym kołnierzu, które kontrolują opór przepływu powietrza w tym przejściu z dostosowaniem do określonego całkowitego oporu cyrkulacyjnej komory, by kontrolować częściowy przepływ płaszczowy poprzez pierścieniowy otwór pomiędzy współosiowym ustnikowym cylindrem a wyprowadzającym kanałem cyrkulacyjnej komory dalej za tym kołnierzem.

Korzystniej, w urządzeniu krótsze boki mają korzystnie rozwarte kąty około 135° z dłuższymi bokami.

Korzystniej, urządzenie charakteryzuje się tym, że rurowy wyprowadzający kanał ma różne średnice wewnętrzne na swej długości, aby kontrolować pole powierzchni wewnątrz cyrkulacyjnej komory, z której cząstki nośnika mogą dostawać się do tego kanału i tak, aby kontrolować prędkość wyprowadzania dawki nośnika o określonym rozkładzie wielkości z cyrkulacyjnej komory, a zwłaszcza by kontrolować przeciętny czas przebywania nośnika w komorze cyrkulacyjnej, który określa stopień odłączenia drobnych cząstek od nośnika, a więc emitowaną dawkę drobnych cząstek przy pewnym natężeniu przepływu wdechowego.

Korzystniej, urządzenie ma wzdłużne grzbiety lub pasy na wewnętrznej rurowej ściance wyprowadzającego kanału lub konstrukcję kratową utworzoną wewnątrz wymienionego kanału podobnie od ściany do ściany, która w przekroju ma korzystnie kształt krzyża dzielącego wyprowadzający kanał w przybliżeniu na cztery wzdłużne sekcje, przy czym wymienione grzbiety lub kratowa konstrukcja powodują korygowanie przepływu przez usuwanie stycznej składowej przepływu cząstek poruszających się przez rurowy wyprowadzający kanał, na skutek czego te cząstki są wyprowadzane zasadniczo w kierunku wzdłużnym zamiast odrzucania ich w bok przez działanie odśrodkowe.

Korzystniej, urządzenie ma dwa koncentryczne pierścieniowe kanały pomiędzy ustnikowym cylindrem a wyprowadzającym kanałem, przy czym jeden kanał służy jako kanał powietrza do przepływu bocznikowego w kierunku do urządzenia rozdrabniającego i do przepływu płaszczowego, a drugi kanał służy jako wewnętrzna przestrzeń magazynowania zatrzymanych cząstki nośnika, a ponadto ustnikowy cylinder jest przemieszczany w kierunku wzdłużnym względem wyprowadzającego kanału tak, aby otwierać komorę magazynowania nośnika podczas inhalacji lub zamykać tę komorę po zakończeniu inhalacji do stosowania w połączeniu z koncepcjami urządzeń rozdrabniających, które nie są przeznaczone do zatrzymywania nośnika.

Korzystniej, każde z wejść doprowadzających kanałów do cyrkulacyjnej komory ma zasadniczo prostokątny przekrój poprzeczny.

Korzystniej, różne wykonania urządzenia rozdrabniającego mogą być łatwo wymieniane w tym samym systemie inhalatora suchego proszku, tworząc system modułowy, który może być dostosowany do specyficznych wymagań preparatu proszkowego, stosowanego w inhalatorze.

Najkorzystniej, urządzenie ma mechaniczne elementy kodowania współpracujące z odpowiednimi mechanicznymi elementami kodowania w sensie działania antagonista-receptor pomiędzy systemem dawkowania a komorą rozdrabniania, aby umożliwić dołączenie urządzenia rozdrabniającego tylko do określonych systemów dozowania lub inhalatorów w celu zapewnienia właściwych kombinacji pomiędzy urządzeniem rozdrabniającym a określonym medycznym preparatem proszkowym.

Dalszym aspektem wynalazku jest inhalator zawierający opisane tu urządzenie rozdrabniające.

Według dalszego aspektu wynalazku opracowano sposób rozdrabniania sproszkowanych, bezspoiwowych preparatów leków, które zawierają lek w postaci zmikronizowanej, korzystnie rzędu wielkości 1-5 μm, a przeważnie, ale niekoniecznie, zaróbkę wypełniającą lub nośnikową mającą albo w przybliżeniu taki sam rozkład wielkości jak lek w tak zwanych miękkich granulkach kulistych, zwanych również miękkimi bryłkami kulistymi, albo znacznie większe kryształy, które przenoszą cząstki leku jako główne jednostki lub jako niewielkie zbitki w równomiernym rozkładzie na ich powierzchni,

PL 204 900 B1 przymocowane przez umiarkowane siły wzajemnego oddziaływania, takie jak siły van der Waalsa, w tak zwanych mieszaninach klejowych, interaktywnych lub uporządkowanych, w których każda cząstka nośnika z przywartymi cząstkami leku może być również traktowana jako bryłka, do stosowania w inhalatorach suchego proszku podczas przepływu powietrza przez inhalator, charakteryzujący się tym, że zawiera etap:

- uaktywnienia pojedynczej dawki w zakresie ciężaru w przybli ż eniu 2-25 mg,

- wyzwolenia znacznej ilości drobnych cząstek leku.

Korzystnie, sposób ten zawiera także etap:

- powtarzalnego zderzania się bryłek z cylindryczną ścianką cyrkulacyjnej komory i/lub ze sobą podczas swego cyrkulowania wewnątrz komory oraz

- etap odłączania czą stek leku od tych brył ek przez sił y uderzeń i sił y ś cinają ce.

Korzystniej, rozdzielanie cząstek w tym sposobie na zasadzie różnicy ich bezwładności przeprowadza się przez działanie sił ciągnących i sił odśrodkowych, przy czym większe cząstki, podlegające dominującemu działaniu siły odśrodkowej, są zatrzymywane w komorze a mniejsze cząstki podlegające dominującemu działaniu sił ciągnących są unoszone przez powietrze wypływające z inhalatora.

Najkorzystniej, chmura wyprowadzana z inhalatora ma silną składową styczną przepływu.

Żądany czas trwania cyrkulacji nośnika w komorze rozdrabniania zależy od prędkości, z którą cząstki leku mogą być odłączane od kryształów nośnika w tej komorze. Podstawowy sortownik pneumatyczny opisany w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 stwarza możliwość zbadania tej prędkości odłączania. Kryształy nośnika, które są zatrzymywane przez ten sortownik, mogą być analizowane na zawartość pozostałości leku (CR: pozostałość nośnika) po inhalacji w funkcji czasu inhalacji (cyrkulacji). Pozostałości nośnika (jako procent początkowej zawartości leku) dla mieszanin 0,4% budesonidu z trzema różnymi frakcjami nośnika w tej koncepcji sortownika pneumatycznego przedstawiono na fig. 3A dla natężenia przepływu wdechu 60 l/min (równe 9,3 kPa). Użyte były frakcje nośnika 45-63 μm, odpowiednio 150-200 μm z Pharmatose 150 M (DMV International, Holandia) oraz 150-200 μm z Capsulac 60 (Meggle GmbH, Niemcy). Ponieważ nastąpiło przechodzenie mniejszych cząstek nośnika (fig. 1), wszystkie wartości pozostałości nośnika zostały ekstrapolowane do 100% usuwania nośnika. Zastosowano dwa różne czasy mieszania: 10 i 120 minut w mieszalniku Turbula przy 90 obr/min (W.A. Bachofen, Szwajcaria). Krzywe uwalniania (100 minus CR) dla mieszanin po 10 minutach czasu mieszania przedstawiono na fig. 3B.

Figura 3A przedstawia, że pozostałość nośnika po czasie mieszania 10 minut (symbole nie zaczernione) zmniejsza się najsilniej w tego typu sortowniku w czasie pierwszej połowy sekundy inhalacji do około 50% początkowej zawartości nośnika. W następnych 1,5 s odłączone zostaje dalsze 20-25% leku, a pozostałość nośnika jest dalej zmniejszana do około 30% (po całkowitym czasie inhalacji 2 s). Nawet po 6 s inhalacji nie zostaje jeszcze osiągnięty punkt końcowy, który wydaje się wynosić około 10% początkowej zawartości leku. Wyniki te wykazują, że różnice pomiędzy różnymi frakcjami nośnika nie są tak istotne dla tego rodzaju sortownika (przy 60 l/min).

Figura 3A pokazuje również, że zwiększenie czasu mieszania powoduje zmniejszenie prędkości odłączania cząstek leku. Przykładowo średnia pozostałość nośnika (dla wszystkich trzech frakcji nośnika) po jednej sekundzie cyrkulacji w sortowniku zwiększa się z 42% do 70% na skutek zwiększenia czasu mieszania z 10 minut do 120 minut. Przy takim samym stopniu odłączania skutek czasu cyrkulacji 0,5 s po 10 minutach mieszania jest równy skutkowi czasu cyrkulacji prawie 3 s po 120 minutach czasu mieszania. Wyniki te są zgodne z całkowitą koncepcją mieszania wprowadzoną przez Stanifortha (1987) oznaczającą, że podczas mieszania następuje rozdrabnianie bryłek leku, które powoduje stopniową zmianę od dominującej kohezji pomiędzy cząstkami leku do dominującej adhezji pomiędzy podstawowymi cząstkami leku a cząstkami nośnika ze zwiększającym się czasem mieszania. W połączeniu z inną teorią, stwierdzającą, że siły usuwania podczas inhalacji mogą lepiej utrzymywać większe bryłki leku niż podstawowe jednostki leku (Aulton i Clarke, 1996), wyjaśnia to zmniejszenie prędkości odłączania drobnych cząstek leku powodowane przez zwiększający się czas mieszania proszku.

Podstawowy sortownik pneumatyczny, opisany w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133, jest wysoce skuteczną zasadą rozdrabniania w porównaniu z najbardziej rozpowszechnionymi na rynku inhalatorami suchego proszku, podobnie jak koncepcje opisane w DE 19522416 i EP 0547429. Pokazano to na fig. 4, przedstawiając frakcje drobnych cząstek z tych koncepcji i z pewnych urządzeń sprzedawanych na rynku przy spadku ciśnienia 4 kPa na tych urządzeniach, zebrane w kaskadowym impaktorze do mieszanin klejowych z różnymi lekami i różnymi rodzajami materiału nośnika. CII reprezentuje podstawowy sortownik tego rodzaju opisany w nieopublikoPL 204 900 B1 wanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 (taki sam, jak użyty na fig. 3 A i B), natomiast Novolizer jest handlową wersją koncepcji przedstawionej w DE 19522416. Frakcje drobnych cząstek otrzymane za pomocą CII pochodzą z mieszanin 0,4% budesonidu i handlowych rodzajów nośnika Pharmatose, wymienionych na rysunku. Rezultaty uzyskane przy użyciu Novolizera są dla menonin z 1 % budesonitu lub 1 % siarczanu salbutanolu oraz wymienionych materiałów nośnikowych znajdują się w opisie tej figury. W handlowych inhalatorach suchego proszku przebadano również dwa różne preparaty (patrz legenda). Czas inhalacji zawsze wynosił 3 s. Przeciętne frakcje drobnych cząstek otrzymane za pomocą CII i urządzenia Novolizer są średnio w przybliżeniu dwukrotnie większe niż otrzymane za pomocą handlowych inhalatorów suchego proszku przy takim samym spadku ciśnienia na inhalatorze.

Możliwe wyjaśnienia różnic pomiędzy frakcjami drobnych cząstek z inhalatorów handlowych i sortowników pneumatycznych w testowym inhalatorze CII i w urządzeniu Novolizer są następujące:

(a) różne sprawności wykorzystywania dostępnej energii z wdychania poprzez urządzenie oraz (b) różne właściwości użytych preparatów, które zawierają standardowe produkty laktozowe w przypadku urządzeń CII i Novolizer.

Ilość energii (Nm) dostępnej do rozdrabniania proszku można obliczyć mnożąc przeciętny spadek ciśnienia na inhalatorze (N • m^-2) przez przeciętne objętościowe natężenie przepływu powietrza przez urządzenie (m³ • s^-1) i czas trwania inhalacji (s).

Różne skuteczności rozdrabniania proszku mogą być wynikiem (a) różnych prędkości rozpraszania energii (Nm • s^-1) i/lub (b) różnych czasów trwania zużywania energii (s) w procesie rozdrabniania, przy czym ten ostatni czynnik jest rezultatem różnych czasów przebywania proszku wewnątrz inhalatora.

Jest całkowicie oczywiste, że w przypadku inhalatorów z mniejszą prędkością rozpraszania energii niż w sortowniku używanym w przypadku fig. 3A i B, prędkość odłączania leku również będzie mniejsza. Oznacza to, że konieczny będzie dłuższy czas przebywania, by uzyskać taki sam stopień odłączania drobnych cząstek od kryształów nośnika. Jeśli z drugiej strony prędkość rozpraszania energii ma być zmniejszona, można zmniejszyć czas przebywania, co powoduje ryzyko wdychania niepełnej dawki przez pacjentów, którzy nie są zdolni do prowadzenia niezbędnego manewru inhalacji przez pewien czas.

Ostatnie przepisy przewidują, że pełna dawka może być wdychana w dwóch litrach. Wymaganie to ogranicza czas przebywania dawki w komorze rozdrabniania do 2 s przy przeciętnym natężeniu przepływu 60 l/min. Rozważając ponadto wymaganie pewnej objętości powietrza do transportu odłączonych drobnych cząstek leku do miejsca działania w drogach oddechowych, odłączanie cząstek leku powinno korzystnie być zakończone w czasie 1-1,5 s od rozpoczęcia manewru inhalacji przy takim natężeniu przepływu. Ograniczenia takie wobec sortownika pneumatycznego są opisane w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 i obejmują one tylko w przybliżeniu 60-65% dawki, którą można odłączyć od materiałów nośnych stosowanych w eksperymentach przedstawionych na fig. 3A i B (to znaczy około 70% maksymalnego osiągalnego uwalniania z tych nośników). Wyjaśnia to, dlaczego dalsze zwiększenie prędkości rozpraszania energii przy rozdrabnianiu proszku (Nm • s^-1') jest ważnym aspektem niniejszego wynalazku.

Kontrolę czasu przebywania wewnątrz komory cyrkulacyjnej można uzyskać przez:

(a) wybranie odpowiedniego rozkładu wielkości cząstek nośnika do klejowej mieszaniny proszkowej, (b) ograniczenie osiąganych natężeń przepływu poprzez inhalator oraz (c) zmienianie średnicy kanału wyprowadzania komory cyrkulacyjnej.

Przykład wpływu przeciętnej średnicy cząstek nośnika i natężenia przepływu wdechu na czas przebywania w określonej komorze cyrkulacyjnej typu opisanego poniżej przedstawiono na fig. 5. Dane uzyskano przez pomiar zmniejszenia spadku ciśnienia na urządzeniu z powodu obecności cząstek w komorze. Bez tych cząstek turbulencja cyrkulacji powietrza wewnątrz komory jest znacznie większa niż w komorze cyrkulacyjnej zawierającej cząstki przy takim samym natężeniu przepływu. Cząstki wygładzają model przepływu wewnątrz komory na skutek swej większej bezwładności w porównaniu z bezwładnością powietrza. W konsekwencji spadek ciśnienia na komorze jest mniejszy w obecności cząstek. Różnicę można mierzyć jako funkcję czasu inhalacji. Kiedy zmniejszenie jest zredukowane do zera, wszystkie cząstki przeszły przez komorę, co sprawdzono przez skontrolowanie komory cyrkulacyjnej po zakończeniu inhalacji, jak również przez pomiar koncentracji optycznej chmury wyprowadzanej z inhalatora techniką dyfrakcji promieniowania laserowego podczas inhalacji.

PL 204 900 B1

W przypadku cząstek większych niż 125 μm wpływ natężenia przepływu jest prawie pomijalny w koncepcji użytej na fig. 5. Ponadto czas przebywania takich cząstek w tej koncepcji jest zgodny z żądanym zakresem do 1,5 s, jak omówiono poprzednio. Jest to wynikiem określonej konstrukcji i wymiarów tej zasady rozdrabniania. Wpływ natężenia przepływu zwiększa się wraz ze zmniejszaniem średniej wielkości cząstek nośnika i powoduje maksymalną wartość większą niż 3 s przy tej szczególnej koncepcji przy 90 l/min. Przy znacznie mniejszych natężeniach przepływu czas przebywania jest prawie niezależny od rozkładu wielkości cząstek nośnika.

Lepszą kontrolę czasu przebywania można uzyskać zmieniając średnicę kanału wyprowadzania komory cyrkulacyjnej. Pokazano to na fig. 6 dla takiej samej koncepcji, jaką użyto w doświadczeniach z fig. 5, z dwoma różnymi średnicami: 7 i 8 mm. Niezaczernione symbole na tym rysunku reprezentują handlowe produkty laktozo we o stosunkowo szerokim rozkładzie wielkości, natomiast symbole zaczernione dotyczą wąskich frakcji otrzymywanych z urządzenia Pharmatose 110M. Przeciętne zmniejszenie czasu przebywania produktów o średniej średnicy 150 μm (lub większej) wynikające ze zwiększenia średnicy kanału wyprowadzania z 7 do 8 mm wynosi prawie 50% przy tego rodzaju komorze cyrkulacyjnej (przy 60 l/min). Są to jedynie przykłady, które wyjaśniają:

(a) wiele możliwości kontrolowania czasu przebywania w tego rodzaju komorze rozdrabniania oraz (b) zakres czasu, w jakim można zmieniać cyrkulację cząstek w takiej komorze.

Oprócz wszystkich poprzednio wymienionych oddziaływań może wystąpić oddziaływanie obciążenia lekiem na czas przebywania nośnika wewnątrz komory cyrkulacyjnej, jak pokazano (przykładowo) dla trzech różnych materiałów nośnika i dwóch różnych obciążeń lekiem na fig. 7 przy takiej samej koncepcji, jak użyta na fig. 5 i 6, z kanałami wyprowadzania 7 i 8 mm (ciężar dawki w przybliżeniu 14 mg). Wpływ obciążenia lekiem na czas przebywania frakcji nośnika jest dość niewielki przy nośnikach o stosunkowo dużej średnicy, ale przy znacznie mniejszych cząstkach wpływ ten może być dość znaczny. Powodem wydłużenia czasu przebywania jest zwiększenie bezwładności powietrza cyrkulującego wewnątrz komory rozdrabniania przez zdyspergowanie w powietrzu odłączonych drobnych cząstek. Na skutek tej większej bezwładności aerozolu w porównaniu z powietrzem pozbawionym cząstek tory cząstek nośnika wewnątrz komory mogą być lepiej przekierowane do pierwotnego ruchu kołowego po rozproszeniu w innych kierunkach w wyniku zderzeń cząstek nośnika ze ściankami inhalatora i/lub ze sobą. Skuteczność korygowania jest największa w przypadku najmniejszych kryształów nośnika, posiadających najmniejszą bezwładność. Wpływ ten maleje wraz ze wzrostem średnicy kanału wyprowadzania. Już przy koncepcji z kanałem 8 mm wpływ ten został zmniejszony nawet wobec frakcji 63-100 μm.

Jak wspomniano poprzednio, zmienne, które mają wpływ na czas przebywania preparatu wewnątrz komory cyrkulacyjnej, mogą być kontrolowane poza czynnością wdychania przez pacjenta. Jednakże, przez wybranie odpowiedniego rozkładu wielkości cząstek materiału nośnika można zmniejszyć do minimum wpływ natężenia przepływu wdechu (fig. 5). Użycie stosunkowo dużych cząstek materiałów nośnika nie jest problematyczne z punktu widzenia odłączania drobnych cząstek leku przy zasadzie rozdrabniania opisanej poniżej. Stanowi to przeciwieństwo wobec wielu innych zasad, jak omówiono poprzednio. Można to zrozumieć na podstawie fig. 3 i 4. Frakcje 150-200 μm na fig. 3 wykazują taką samą prędkość odłączania drobnych cząstek również do takiej samej wartości końcowej jak frakcja znacznie mniejszych cząstek 45-63 μm (przy 60 l/min). Przeciętne średnice (otrzymane z analizy suchej dyfrakcji promieniowania laserowego) dla urządzeń Pharmatose 11 OM i Capsulac 60 w mieszaninach przedstawionych na fig. 4 wynoszą w przybliżeniu 130 μ^ι (X₁₀₀ = 365 μτη), odpowiednio 190 μm (X₁₀₀ = 360 do 460 μτη), zależnie od partii. Większa średnica jest nawet korzystna z punktu widzenia powtarzalności dawki.

Czasy przebywania mierzone metodą różnicowego zmniejszenia spadku ciśnienia są równe czasom potrzebnym do pełnego wyprowadzenia nośnika z komory cyrkulacyjnej. Ponieważ przechodzenie cząstek nośnika odbywa się bardziej lub mniej stopniowo od początku inhalacji, przeciętny czas przebywania w komorze cyrkulacyjnej jest znacznie krótszy. Jeżeli inhalacja całej dawki powinna być przeprowadzona w 2 l, przejście całego nośnika powinno korzystnie być zakończone w 1,5 l, aby pewna objętość (0,5 l) pozostała do transportu drobnych cząstek do miejsca działania. Przeciętny czas przebywania w komorze rozdrabniania jest odpowiednio znacznie krótszy niż 1,5 s przy 60 l/min (w przypadku doskonale stałej prędkości wyprowadzania około 0,75 s).

Z figury 3 można wywnioskować, że odłączanie małych cząstek po 0,75 s stanowi tylko około 60% dawki (dla już wysoce skutecznego podstawowego sortownika pneumatycznego w nie opublikoPL 204 900 B1 wanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 i raczej pospolitych materiałach nośnika, takich jak frakcje Pharmatose lub Capsulac). Oznacza to, że 40% dawki jest tracone przez osadzanie się łącznie z kryształami nośnika w jamie ustnej i w gardle pacjenta. Ta część dawki ma możliwość powodowania szkodliwych lokalnych działań ubocznych w tych miejscach. Z uwolnionej 60% dawki leku pewna ilość jest również tracona przez gromadzenie się w inhalatorze i w ustach, co oznacza, że mniej niż połowa dawki może dostać się do obszaru docelowego pod warunkiem, że wszystkie cząstki leku (lub małe bryłki) w tej części dawki mają prawidłowy rozkład wielkości. Stanowi to argument za dalszym ulepszeniem tej koncepcji. Jedną możliwością zwiększenia wyprowadzania drobnych cząstek z inhalatora jest zoptymalizowanie preparatu proszkowego pod względem właściwości nośnika i czasu mieszania (np. fig. 3A i 3B). Podejście takie mieści się w zakresie wynalazku. Innym sposobem jest zwiększenie sprawności inhalatora w sensie ilości energii zużywanej do rozdrobnienia proszku. Takie ulepszenie sprawności inhalatora do mieszanin klejowych jest jednym aspektem niniejszego wynalazku, jak już wcześniej wspomniano.

W tym samym czasie cyrkulacji skuteczność odłączania drobnych cząstek od macierzystych kryształów nośnika wewnątrz komory cyrkulacyjnej można zwiększyć przez:

(a) zwiększenie prędkości cząstek nośnika po uderzeniu, (b) zwiększenie liczby zderzeń w wymienionym czasie cyrkulacji oraz (c) optymalizację kąta uderzenia.

Prędkość cząstek po uderzeniu nie zależy jedynie od prędkości powietrza wewnątrz komory cyrkulacyjnej, ale również od czasu dostępnego pomiędzy dwoma zderzeniami dla powtórnego przyspieszenia cząstki przez siłę ciągu. Kiedy cząstki nośnika zderzają się ze ścianką inhalatora, muszą tracić część swego pędu, by wytworzyć siły bezwładności, a dokładniej siły opóźnienia, działające na przywierające cząstki leku. Dla niezbędnego czasu przyspieszania pomiędzy zderzeniami najważniejsze są:

(a) resztkowa prędkość (w nowym kierunku) po zderzeniu, (b) odległość pomiędzy dwoma obszarami zderzeń, (c) prędkość powietrza wewnątrz komory oraz (d) masa cząstki.

Dla resztkowej prędkości po zderzeniu w kierunku do nowej strefy zderzenia ważny jest również kąt uderzenia.

Cylindryczna ścianka komory cyrkulacyjnej opisanej w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT7NL01/00133 ma tylko dwa miejsca zakłócenia przez kanały powietrzne. W przypadku cząstek cyrkulujących w tej komorze kąt zderzenia ze ścianką komory cylindrycznej jest dość rozwarty. Zmniejszenie momentu po zderzeniu nie jest zatem ekstremalne i w rezultacie resztkowa prędkość jest dość duża. Cząstki cyrkulują wewnątrz tej komory z dużą prędkością, kiedy prędkość powietrza jest duża, a ponadto liczba kolizji na jednostkę czasu jest również dość duża. Duża prędkość i duża liczba kolizji kompensują raczej rozwarty kąt uderzenia. A ponieważ nie ma żadnego przechodzenia nośnika, zużycie energii na odłączanie drobnych cząstek odnosi się do całego czasu trwania inhalacji, a to czyni tę zasadę rozdrabniania wysoce skuteczną. Z definicji frakcja drobnych cząstek otrzymana dzięki tego typu zasadzie jest silnie zależna od natężenia przepływu.

Przy koncepcji opisanej w DE 19522416 kąt uderzenia w pozostałe sekcje wewnętrznej ścianki komory cyrkulacyjnej wynosi 45 stopni, co jest optymalnie w równowadze pomiędzy kątem uderzenia a resztkową prędkością cząstki, ale odległość pomiędzy sekcjami jest dość mała. Ponadto liczba bocznikowych kanałów powietrznych dołączonych do komory cyrkulacyjnej jest duża, co zmniejsza prędkość powietrza wewnątrz tych kanałów. Z tego powodu przyspieszanie cząstek nośnika w nowym kierunku po zderzeniu nie jest maksymalne. Koncepcja ta jest bardzo odpowiednia przy rozdrabnianiu miękkich granulek sferycznych, jak opisano poprzednio, ale w przypadku mieszanin klejowych nie można uzyskać najlepszych możliwych wyników.

Dla nowo opracowanej koncepcji mieszanin klejowych, opisanej poniżej (opis techniczny) podstawowym kształtem komory cyrkulacyjnej jest ośmiokąt z ośmioma kątami każdy po 45 stopni. Jednakże w przeciwieństwie do DE 19522416 nie wszystkie boki tego ośmiokąta mają taką samą długość. Cztery dłuższe boki są usytuowane na przemian z czterema krótszymi bokami. Te ostatnie zawierają miejsca uderzenia cząstek nośnika. Również w przeciwieństwie do tej dokładnie opisanej koncepcji liczba kanałów bocznikowych wynosi tylko trzy. Dlatego prędkość powietrza wewnątrz tych kanałów jest znacznie większa przy tym samym wdechowym natężeniu przepływu przez komorę cyrkulacyjną. Siła ciągu dla przyspieszania cząstek nośnika wewnątrz komory jest odpowiednio znacznie

PL 204 900 B1 większa. Cząstki są przyspieszane wzdłuż najdłuższych boków ośmiokąta i uderzają w sąsiedni krótszy bok. Większa początkowa siła ciągu oraz dłuższe tory przyspieszania cząstek wspólnie przyczyniają się do zwiększenia prędkości uderzenia.

Przeciętnie cząstki odbijają się od boku zderzeniowego w przybliżeniu pod takim samym kątem jak kąt uderzenia, a po odchyleniu są natychmiast przyspieszane w kierunku do następnego boku zderzeniowego. Jednakże występuje pewien rozrzut cząstek w innych kierunkach na skutek nieregularnego kształtu kryształów nośnika. Na skutek tego rozrzutu przy większej prędkości (w porównaniu z prędkością uderzania cząstek nośnika przy takim samym natężeniu przepływu w koncepcji opisanej w DE 19522416) prędkość przechodzenia przez kanał wyprowadzania jest większa. Chociaż ta prędkość wyprowadzania może być kontrolowana dość dobrze przez wybranie odpowiedniego rozkładu wielkości cząstek nośnika i średnicy kanału wyprowadzania, jak opisano poprzednio.

Największa prędkość cyrkulacji nośnika (przy wszystkich koncepcjach) w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 nie powoduje największej prędkości wyprowadzania nośnika z tej podstawowej koncepcji sortownika pneumatycznego ze względu na rozwarty kąt uderzenia i wymiar rury wyprowadzania wystającej w komorę cyrkulacyjną. Największe cząstki w tej koncepcji nie są rozrzucane w kierunku kanału wyprowadzania, a te niewiele cząstek, które są rozrzucane, nie nadaje się (z pewną niewielką liczbą wyjątków) do wchodzenia w ten kanał ze względu na jego wymiar wystawania z górnej ścianki sortownika.

Przeciętna prędkość cząstek cyrkulujących wewnątrz tej nowo opracowanej koncepcji jest pomiędzy koncepcją opublikowaną w DE 19522416 a nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 przy takim samym natężenie przepływu wdechu. Jest to spowodowane tym, że odległość pomiędzy miejscami uderzania w tej nowej koncepcji jest mniejsza niż odległość potrzebna do przyspieszenia cząstek do prędkości powietrza wewnątrz tej komory. Ma to tę zaletę, że frakcja drobnych cząstek jest tu mniej zależna od natężenia przepływu wdechu niż w przypadku nie opublikowanego zgłoszenia PCT/NL01/00133.

Jak przy koncepcji z prawie całkowitym zatrzymywaniem nośnika (nie opublikowane zgłoszenie PCT/NL01/00133), frakcja drobnych cząstek jest zależna od czasu przebywania w komorze cyrkulacyjnej również w przypadku nowo opracowanej koncepcji do mieszanin klejowych. Pokazano to na fig. 8 dla dwóch różnych konstrukcji tej nowej koncepcji (symbole nie zaczernione i zaczerni one) w porównaniu z frakcją drobnych cząstek z urządzenia rozdrabniającego opisanego w DE 19522416 (gwiazdki) przy stosowaniu mieszaniny z Capsulac 60 i 2% budesonidu. Symbole zaczernione reprezentują frakcje drobnych cząstek z najskuteczniejszej konstrukcji według tej koncepcji. Zwiększona skuteczność zmniejszyła niezbędny czas odwirowania w celu odłączenia w przybliżeniu 40% cząstek leku z kryształów nośnika z 2 s do mniej niż 1 s.

Rysunek ten przedstawia taki sam rodzaj korelacji pomiędzy czasem przebywania a frakcją drobnych cząstek, jak na fig. 3B, ale są pewne istotne różnice. W przypadku podstawowego klasyfikatora pneumatycznego z fig. 3B nie stosuje się przepływu płaszczowego. W konsekwencji cały przepływ wdychanego powietrza był prowadzony przez komorę rozdrabniania podczas eksperymentów. Według nowo opracowanej koncepcji do mieszanin klejowych z kontrolowanym przechodzeniem nośnika według fig. 8 około 1/3 całkowitego natężenia przepływu jest wykorzystywana jako przepływ płaszczowy w celu ograniczania oporów przepływu powietrza w tej koncepcji do wartości dogodnej dla pacjenta. Krzywe z fig. 3B reprezentują procenty leku oddzielonego od kryształów nośnika, natomiast krzywe z fig. 8 dotyczą zebranej frakcji drobnych cząstek w impaktorze kaskadowym. Różnica pomiędzy oboma rodzajami krzywych polega na adhezji leku w inhalatorze i na rurze wlotowej do impaktora. Mogą również wystąpić pewne straty frakcji najdrobniejszych cząstek leku na skutek przechodzenia przez końcowy stopień impaktora. Wreszcie czas przebywania na fig. 3B dotyczy prawie kompletnej frakcji nośnika, natomiast czas przebywania z fig. 8 jest czasem potrzebnym do pełnego wyprowadzenia nośnika. Przeciętny czas trwania cyrkulacji nośnika w nowo opracowanej koncepcji jest, jak pokazano, w przybliżeniu równy połowie czasu przebywania.

Uwzględniając wszystkie te różnice można wywnioskować z porównania fig. 3B i 8, że różnica skuteczności pomiędzy nowo opracowaną koncepcją a koncepcją przedstawioną w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 jest dość znaczna. Otrzymana frakcja drobnych cząstek w przypadku zoptymalizowanej koncepcji z fig. 8 stanowi prawie 45% dawki po czasie przebywania 1 s, co oznacza, że przeciętny czas cyrkulacji wynosił tylko w przybliżeniu 0,5 s. Jest to w przybliżeniu taki sam procent, jaki stwierdzono dla odłączania cząstek leku na fig. 3B po 0,5 s.

PL 204 900 B1

Tak więc, po skorygowaniu:

(a) strat frakcji drobnych cząstek na skutek adhezji w inhalatorze i w rurze wlotowej oraz (b) różnicy natężenia przepływu przez komorę rozdrabniania (zmniejszenie o jedną trzecią według nowo opracowanej koncepcji w wyniku zastosowania przepływu płaszczowego), odłączanie leku w czasie 0,5 s jest znacznie większe przy tej nowej koncepcji.

Przez zmniejszenie przepływu płaszczowego możliwe jest dalsze zwiększenie skuteczności, ale powodowane zwiększenie oporów przepływu powietrza może powodować, że używanie inhalatora jest mniej wygodne dla pacjenta.

Zmniejszenie czasu przebywania do wartości mniejszej niż 1-1,5 s lub nawet mniejszej w przypadku natężenia przepływu większego niż 60 l/min wydaje się bardziej lub mniej obowiązkowe biorąc pod uwagę ostatnie zalecenia prawne, które wymagają by cała dawka mogła być wdychana w 2 litrach.

Jak pokazano na fig. 8, praktycznie ogranicza to frakcję drobnych cząstek do około 40-50% nominalnej dawki w przypadku mieszanin klejowych, nawet kiedy są one wdychane z bardzo skutecznego urządzenia rozdrabniającego. Zwłaszcza dla zakresu do 1 s frakcja drobnych cząstek silnie maleje wraz ze skróceniem czasu cyrkulacji. Konieczne jest zatem bardzo ostrożne dostrojenie czasu przebywania, aby otrzymać najlepszy możliwy wynik terapeutyczny z wdychanej dawki. W takim samym zakresie czasu cyrkulacji (0-1 s) właściwości nośnika w mieszaninach klejowych, dotyczące odłączania cząstek leku, są również najbardziej krytyczne. Dlatego trudno jest uzyskać dobre rozdrabnianie proszku aż do czasu przebywania 1 s i powinno to być poważnym argumentem do uznania wymienionego poprzednio zapotrzebowania.

Opis tej świeżo opracowanej koncepcji zostanie podany na podstawie załączonych rysunków.

Innym aspektem wynalazku jest modułowa konstrukcja urządzenia rozdrabniającego. Umożliwia to wymienianie różnych koncepcji (np. podstawowego sortownika pneumatycznego zastępowanego przez zoptymalizowaną zasadę rozdrabniania w odniesieniu do mieszanin klejowych) w tym samym inhalatorze i/lub stosowanie takich koncepcji w różnych inhalatorach.

Wybór koncepcji zależy od (a) specyficznego zastosowania lub (b) od rodzaju preparatu.

Oprócz modułowej konstrukcji z różnymi koncepcjami komory rozdrabniania, użyteczne i korzystne są różne wykonania i odmiany i obejmują one zastosowanie podłużnych przegród przepływu wewnątrz kanału wyprowadzania komory cyrkulacyjnej, które eliminują styczną składową przepływu (kosztem zwiększonego nagromadzenia leku wewnątrz tego kanału oraz użycie specjalnego ustnika do wychwytywania dużych cząstek nośnika, które są odrzucane w kierunku promieniowym przez działanie odśrodkowe natychmiast po wyprowadzeniu z ustnika. Zmniejsza to podrażnienie jamy ustnej i kandydozę powodowane przez osadzanie się nośnika w ustach. Ustnik może być skonstruowany jako podwójny (współosiowy) cylinder w taki sposób, że pomiędzy obydwoma cylindrami jest utworzona pierścieniowa komora do składowania zatrzymanych cząstek nośnika. Przed inhalacją zewnętrzny ustnik zastępuje się wewnętrznym cylindrem (przez obrócenie, stosując gwint lub przez ciągnięcie) w kierunku wzdłużnym w celu utworzenia kanału na cząstki nośnika. Po inhalacji pierścieniowa komora zostaje z powrotem zamknięta.

Figura 1 jest wykresem skuteczności wyciągania nośnika sortownika pneumatycznego podobnego do pomysłu opisanego w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 w funkcji przeciętnej średnicy cząstek nośnika w odniesieniu do wąskich frakcji wymiarowych różnych rodzajów krystalicznego monowodzianu laktozy typu alfa przy 30 i 40 l/min; ciężar dawki wynosi 25 mg.

Figura 2 jest wykresem przedstawiającym średnicę odcięcia sortownika pneumatycznego podobnego do pomysłu opisanego w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 jako funkcję natężenia przepływu przez sortownik w przypadku siarczanu kolistyny o stosunkowo szerokim rozkładzie wielkości cząstek 0,7-87 μτη mierząc urządzeniem pracującym na zasadzie dyfrakcji promieniowania laserowego (Sympatec, HELOS compact, model KA z obiektywem 100 mm) po dyspersji RODOS. Wartości odcięcia są równe X100 - wartości z analizy dyfrakcji promieniowania laserowego chmury aerozolu z inhalatora testowego dołączonego do specjalnego adaptera inhalatorowego (model testowy RuG).

Figura 3A jest wykresem przedstawiającym pozostałość nośnika, ekstrapolowaną do wyciągania 100%, w przypadku mieszanin klejowych z 0,4% budesonidu w funkcji czasu inhalacji przy 60 l/min dla sorto wnika pneumatycznego podobnego do pomysłu opisanego w nie opublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133. Linie ciągłe ze znakami pustymi reprezentują mieszaniny po 10 min

PL 204 900 B1 mieszania. Znaki zaczernione z liniami przerywanymi odnoszą się do mieszanin po 120 min mieszania. Materiały nośnikowe są sitowymi frakcjami 45-63 μm i 150-200 μm z Pharmatose 150M oraz frakcją 150-200 μm z Capsulac 60. Ciężar dawki wynosi 25 mg.

Fiurag 3B jest wykresem przedstawiającym uwalnianie dawek leku dla mieszanin z 0,4% budesonidu przy 60 l/min dla sortownika pneumatycznego podobnego do pomysłu opisanego w nie publikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133. Krzywe zostały obliczone jako 100 po odjęciu wartości z fig. 3a.

Figura 4 jest wykresem przedstawiającym frakcje drobnych cząstek niektórych sprzedawanych inhalatorów suchego proszku i dwóch różnych koncepcji wynalazku, wszystkie w odniesieniu do mieszanin klejowych, otrzymanych przy spadku ciśnienia 4 kPa na inhalatorach Glaxo Diskus i Diskhaler, oba z preparatami Flixotide i Serevent; inhalator ISF z budesonidem (Cyclocaps, Pharbita) oraz Foradil (Ciba Geigy). Sortownik pneumatyczny CII, podobny do koncepcji opisanej w nieopublikowanym zgłoszeniu PCT/NL01/00133 z 0,4%-owymi mieszaninami budesonidu dla wskazanych nośników Pharmatose; Novolizer (z koncepcją z DE 19522416) z mieszaninami 1% budensonidu lub 1% salbutamolu na Capsulac 60 (lewe słupki dla leku) oraz z mieszaniną Capsulac 60 i 5% Pharmatose 450M (prawe słupki dla leku).

Figura 5 jest wykresem przedstawiającym czas przebywania wąskich frakcji sitowych otrzymanych z Pharmatose 11 OM w funkcji przeciętnej średnicy frakcji przy trzech różnych natężeniach przepływu w nowo opracowanej koncepcji dla mieszanin klejowych z kanałem wyprowadzania 8 mm. Ciężar dawki wynosi 10-11 mg.

Figura 6 jest wykresem przedstawiającym czasy przebywania różnych rodzajów materiału nośnika w nowo opracowanej koncepcji dla mieszanin klejowych przy dwóch różnych kanałach wyprowadzania przy 60 l/min. Znaki zaczernione dotyczą wąskich frakcji sitowych otrzymanych z Pharmatose 110M. Znaki niezaczernione odnoszą się do handlowych produktów laktozowych o różnych przeciętnych średnicach. Ciężar dawki wynosi w przybliżeniu 11 mg.

Figury 7A i B są wykresami przedstawiającymi czasy przebywania mieszanin klejowych z dwoma różnymi obciążeniami lekiem (0,4 i 4,0% budensonidu) w porównaniu z niemieszanymi materiałami nośnymi w odniesieniu do nowo opracowanej koncepcji z kanałem wyprowadzania 7 mm (fig. 7A) lub 8 mm (fig. 7B) przy 60 l/min. Ciężar dawki wynosi w przybliżeniu 14 mg. Frakcje nośnika otrzymano z Pharmatose 110M (63-100 i 150-200 μ^ι) oraz Capsulac 60 (150-200 μm).

Figura 8 jest wykresem przedstawiającym frakcję drobnych cząstek w funkcji czasu przebywania przy różnych koncepcjach nowo opracowanych zasad rozdrabniania w odniesieniu do mieszanin klejowych przy mierzeniu za pomocą czterostopniowego miernika zderzeń Lenz Labor typu Fisons przy około 4 kPa spadku ciśnienia na urządzeniach. Mieszanina: Capsulac 60 z 2% budensonidu. Czasy przebywania z fig. 5, 6, 7 i 8 otrzymano z pomiaru tłumienia spadku ciśnienia.

Figura 9 jest widokiem perspektywicznym w rozłożeniu na części podstawowej koncepcji sortownika pneumatycznego urządzenia rozdrabniającego z zatrzymywaniem nośnika.

Figura 9A jest przekrojem zmontowanej podstawowej koncepcji z fig. 9.

Figura 10 jest wykresem przedstawiającym główne składowe przepływu w postaci linii przepływu powietrza i torów cząstek wewnątrz komory cyrkulacyjnej podstawowego sortownika pneumatycznego w odniesieniu do sił działających na te cząstki.

Figura 11 jest widokiem perspektywicznym w rozłożeniu na części koncepcji z barierą powietrzną wewnątrz komory cyrkulacyjnej, która zapobiega adhezji drobnych cząstek do wewnętrznej ścianki komory, zwłaszcza podczas rozdrabniania miękkich granulek kulistych.

Figura 12 jest widokiem w rozłożeniu na części koncepcji z oddzielnymi stronami przyspieszania i stronami uderzania oraz z kontrolowaną prędkością uwalniania kryształów nośnika.

Figury 13A-E są widokami w rozłożeniu na części różnych modyfikacji górnej płytki komory cyrkulacyjnej z kanałem wyprowadzającym dołączonym do niej w przypadku koncepcji pokazanych na fig. 11 i 12.

Przedstawiony powyżej wynalazek i jego specyficzne właściwości, jak częściowo przedstawiono na fig. 1-8, staną się bardziej zrozumiałe na podstawie zamieszczonego poniżej opisu technicznego, który trzeba czytać w nawiązaniu do rysunków na fig. 9-13.

Dla fachowców będzie zrozumiałe, że fig. 9-13 przedstawiają możliwe wykonania przykładowo i że można je modyfikować różnymi sposobami nie odchodząc od zakresu wynalazku, przedstawionego przy opisywaniu jego istoty i określonego w zastrzeżeniach patentowych.

Na rysunkach takie same lub podobne elementy mają takie same oznaczenia dla łatwiejszego zrozumienia wynalazku.

PL 204 900 B1

Figura 9 przedstawia podstawowy sortownik pneumatyczny dołączony do korpusu i inhalatora bez pokazywania szczegółów mechanizmu dozującego, z którego ilość proszku, reprezentująca pojedynczą dawkę, jest porywana przez część wdychanego powietrza przepływającego przez kanał 2 proszku. Cyrkulacyjna komora 3 pneumatycznego sortownika jest cylindryczna i ma wysokość mniejszą niż jej średnica, a ponadto posiada niewielkie zaokrąglenie 4 w miejscu przejścia od cylindrycznej ścianki 5 do dennej ścianki 6 komory 3. Powietrze wraz z cząstkami, przepływające przez kanał 2 proszku, jest zmuszane do zmiany swego kierunku przepływu po dojściu do górnej płytki 8 cyrkulacyjnej komory 3 ze zmianą kierunku o 90° w końcową sekcję 2A kanału 2 proszku, która dochodzi do komory cyrkulacyjnej stycznie do jej cylindrycznej ścianki 5. Po przeciwnej stronie cyrkulacyjnej komory 3 usytuowany jest wlot bocznikowego przepływu do tej komory, który stanowi drugą część przepływu wdechowego, która jest końcową sekcją 9A kanału 9 przepływu bocznikowego. Ta końcowa sekcja 9A bocznikowego kanału przepływowego 9 jest również zbudowana jako styczna do cylindrycznej ścianki 5 cyrkulacyjnej komory 3, aby wspomagać podstawowy kołowy przepływ powietrza wewnątrz tej komory 3, jak pokazano na fig. 10. Głębokości końcowych sekcji 2A i 9A kanału 2 przepływu proszku oraz bocznikowego kanału 9, które mają przekroje prostokątne, są w przybliżeniu równe połowie głębokości cyrkulacyjnej komory 3 sortownika. Kanał 9 przepływu bocznikowego przed końcową sekcją 9A został utworzony przez zmniejszenie grubości sekcji 10A zewnętrznej cylindrycznej ścianki cyrkulacyjnej komory 3 przy sekcji 9A tego kanału do takiej samej średnicy, jaką ma cieńsza sekcja 10B i na takiej samej wysokości jak głębokość końcowej sekcji kanału 9A przepływu bocznikowego.

Cylindryczna ścianka 10 cyrkulacyjnej komory 3 ma dwie cieńsze sekcje 10B i dwie grubsze sekcje 10A, poprzez które zbudowane zostały powietrzne kanały 2 i 9, przy czym wszystkie cztery sekcje przebiegają na jednakowych częściach obwodu tej ścianki, odpowiadających kątom w przybliżeniu 90°. W górnej płytce 7 centralnej obudowy i inhalatora w miejscach odpowiadających cieńszym sekcjom ścianki 10 wykonane są otwory 11, które służą jako kanały dla częściowego przepływu bocznikowego i przepływu płaszczowego. Powietrze przepływające przez te kanały 11 wchodzi w pierścieniową komorę 12, jak pokazano na fig. 9A, pomiędzy rurowym ustnikowym cylindrem 13 a cylindryczną ścianką 10 cyrkulacyjnej komory 3. Na skutek lokalnych różnic grubości cylindrycznej ścianki 10 cyrkulacyjnej komory 3 pierścieniowa komora 12 ma różne szerokości. Fig. 9 i 9A nie pokazują wlotowego otworu przepływu wdechowego i rozdzielenia tego przepływu na (a) częściowy przepływ przechodzący przez sekcję odmierzania lub sekcję dostarczania dawki inhalatora przed wejściem w komorę cyrkulacyjną poprzez kanał 2 proszku oraz (b) inny częściowy przepływ dopływający do pierścieniowej komory 12 poprzez otwory 11. Aspekty te są częścią konstrukcji inhalatora i nie są związane z wynalazkiem.

Na figurze 9 górna płytka 8 cyrkulacyjnej komory 3 jest oddzielną częścią, która jest wciśnięta w ustnikowy cylinder 13 z umiarkowanym zakleszczeniem w tym cylindrze. Ustnikowy cylinder 13 jest umieszczony nad cylindryczną ścianką 10 cyrkulacyjnej komory 3 i jest przymocowany do obudowy 1 inhalatora za pomocą mocowania bagnetowego, którego występy 15, dołączone do ustnikowego cylindra 13, pasują w nieco zwężone szczeliny 15A pod lokalnie przerwanym wzniesionym obrzeżem 16 przy zewnętrznej ściance 10 cyrkulacyjnej komory 3. W położeniu końcowym występów 15 w zwężonych szczelinach 15A górna płytka 8 jest dociśnięta silnie do obrzeża 17 cylindrycznej ścianki 10 cyrkulacyjnej komory 3. Fig. 13E pokazuje, że ta górna płytka 8 może być również integralną częścią cyrkulacyjnej komory 3. Alternatywnie (nie pokazano) może ona być integralną częścią samego ustnikowego cylindra 13. Górna płytka 8, jak pokazano na fig. 9 i 9A, jest zasadniczo kołowa, ale ma dwie różne średnice 14A i 14B dla różnych sekcji tej płytki w zależności od różnych średnic 10A i 10B cylindrycznej ścianki 10 cyrkulacyjnej komory 3, kiedy ustnikowy cylinder 13 jest zamocowany zatrzaskowo w swym miejscu. Na fig. 9A przestrzeń 18 pomiędzy wewnętrzną ścianką ustnikowego cylindra 13 a górną płytką 8 cyrkulacyjnej komory 3 w miejscach, gdzie górna płytka ma zmniejszoną średnicę, służy jako kanał do przepływu płaszczowego, który jest trzecią częścią całego przepływu wdechowego. Całe pole przekroju poprzecznego dwóch ćwiartek zasadniczo pierścieniowej szczeliny pomiędzy wewnętrzną ścianką ustnikowego kanału 13 a górną płytką 8 komory cyrkulacyjnej uczestniczy w stawianym przepływowi powietrza oporze całego kanału przepływu płaszczowego.

Górna płytka 8 cyrkulacyjnej komory 3 ma rurowy kanał 19 do uwalniania chmury aerozolu z wymienionej komory 3. Wylotowy kanał 19 ma oś wspólną z cyrkulacyjną komorą 3, ale jego średnica jest mniejsza niż średnica komory 3. Dolna część 19A kanału 19 wystaje w cyrkulacyjną komorę 3 na odległość nieco większą niż połowa głębokości komory 3. Druga część 19B kanału 19 wystaje poprzez górną płytkę 20 ustnikowego cylindra 13. Zewnętrzna średnica wylotowego kanału 19 jest nieco

PL 204 900 B1 mniejsza niż średnica kołowego otworu 28 (fig. 11) w górnej płytce 20, aby dzięki temu utworzyć wąski pierścieniowy kanał 21 dla przepływu płaszczowego. Ten wąski kanał 21 ma również swój udział w całym oporze stawianym przepływowi powietrza dla przepływu płaszczowego. Wymienione opory dla przepływu płaszczowego są starannie dobrane w odniesieniu do oporu przepływu powietrza w cyrkulacyjnej komorze 3, aby sterować częściowymi natężeniami przepływu przez inhalator. Pierścieniowa szczelina 21 pomiędzy wylotowym kanałem 19 a górną płytką 20 ustnikowego cylindra 13 nie ma żadnych przerw, aby utworzyć nieprzerwany współosiowy płaszcz z pozbawionego cząstek powietrza wokół chmury aerozolu z wylotowego kanału 19.

Zasada działania podstawowego sortownika pneumatycznego wyjaśniona jest na fig. 10. Fig. 10A przedstawia odpowiednie składowe przepływu powietrza wewnątrz tej komory, natomiast fig. 10B przedstawia schematycznie siły działające na cząstki o różnych wielkościach i w różnych obszarach cyrkulacji. Główna składowa przepływu wzdłuż obwodu cyrkulacyjnej komory 3 na fig. 10A ma kierunek styczny, natomiast bliżej wylotowego kanału 19, który zaczyna się od środka komory 3, składowe przepływu w kierunkach promieniowym i wzdłużnym rosną, gdy powietrze wchodzi w ten kanał. Bryłki o stosunkowo dużej bezwładności, wchodzące w cyrkulacyjną komorę 3 wzdłuż jej obwodu, zaczynają zasadniczo kołową trajektorię wzdłuż jej wewnętrznej ścianki 5, gdy dominująca jest odśrodkowa siła F (fig. 10B). Nawet po zderzeniu z wewnętrzną ścianką 5 cyrkulacyjnej komory 3, na skutek czego cząstki mogą odbijać się od ścianki i zbliżać do wylotowego kanału 19 w środku tej komory 3, największe bryłki wracają na początkowy tor kołowy dzięki swemu dużemu pędowi mV i są wzdłuż tego toru przyspieszane przez siłę ciągu Fd, drobne cząstki, które są odłączone od takich bryłek, mają znacznie mniejszy pęd, podczas gdy siła ciągu jest stosunkowo duża w porównaniu z siłą odśrodkową, zwłaszcza w obszarach cyrkulacji w pewnej odległości od ścianki 5 cyrkulacyjnej komory 3. Cząstki te mogą poruszać się zgodnie z liniami przepływu powietrza i są wyprowadzane z komory cyrkulacyjnej 3, podczas gdy większe bryłki są utrzymywane wewnątrz tej komory 3 przez działanie siły odśrodkowej.

Podstawowy sortownik pneumatyczny jest szczególnie przydatny do rozdrabniania mieszanin klejowych, w których duże kryształy nośnika działają jako kryształy wymiatające, dzięki którym wewnątrz cylindrycznej ścianki 5 cyrkulacyjnej komory 3 nie ma klejących się drobnych cząstek leku. Bez obecności tych kryształów wymiatających drobne cząstki w znacznym stopniu gromadzą się wewnątrz komory 3 jak w podobnych komorach wirowych lub cyklonowych, stosowanych w innych inhalatorach suchych proszków.

W innym przykładzie realizacji wynalazku, jak pokazano na fig. 11, zasada ta jest szczególnie przydatna do rozdrabniania miękkich kulistych granulek lub klejowych mieszanin, na których większe cząstki, takie jak kryształy nośnika, nie są przytrzymywane, ale są stopniowo uwalniane z cyrkulacyjnej komory 3. Koncepcja ta różni się od koncepcji z fig. 9 pod względem kształtu i głębokości cyrkulacyjnej komory 3, liczby i kształtu kanałów 9 przepływu bocznikowego, kształtu kanału 2 proszku, górnej płytki 8 cyrkulacyjnej komory i wylotowego kanału 19 z dołączonej cyrkulacyjnej komory, jak również pod względem kanałów powietrza w kierunku do bocznikowych kanałów 9. Ponadto przedstawiono pewne różnice konstrukcyjne pomiędzy koncepcjami z fig. 9 i 11, które nie są istotne dla zakresu wynalazku.

Koncepcja z fig. 11 ma siedem identycznych kanałów 9 przepływu bocznikowego, z których każdy ma w przekroju poprzecznym kształt zasadniczo prostokątny i głębokość w przybliżeniu taką samą jak komora cyrkulacyjna. Kanały 9 tworzą cyrkulacyjną komorę 3, która w widoku z góry ma zasadniczo kształt ośmiokąta z ośmioma identycznymi rozwartymi kątami 135 stopni pomiędzy pozostałymi sekcjami 22 wewnętrznej ścianki 5 cyrkulacyjnej komory 3. Kanał 2 przepływu proszku jest taki sam jak na fig. 9, z tym wyjątkiem, że głębokość końcowej sekcji 2A kanału 9 jest taka sama jak głębokość cyrkulacyjnej komory 3. Przepływy powietrza z bocznikowych kanałów 9 i z kanału 2 proszku oczyszczają te pozostałe sekcje 22, które są strefami uderzeń większych bryłek. Tylko większe cząstki mogą przedostawać się poprzecznie przez te przepływy na skutek swego dużego pędu. Drobne cząstki o znacznie mniejszej bezwładności zmieniają swą trajektorię na skutek działania przepływów bocznikowych, które tworzą tak zwaną wewnętrzną barierę powietrzną pomiędzy tymi cząstkami a pozostałymi sekcjami 22 ścianki. W konsekwencji drobne cząstki nie mogą uderzać w te sekcje 22. Na skutek tego adhezja drobnych cząstek na uderzeniowych strefach sekcji 22 jest niezwykle mała w porównaniu z adhezją na wewnętrznej ściance 5 cyrkulacyjnej komory 3 w koncepcji pokazanej na fig. 9 nawet przy rozdrabnianiu granulek kulistych. Komora cyrkulacyjna 3 według tego pomysłu nie ma zaokrąglenia pomiędzy pozostałymi sekcjami 22 swej wewnętrznej ścianki i swego dna 6.

PL 204 900 B1

Wyprowadzający kanał 19 w środku górnej płytki 8 cyrkulacyjnej komory 3 w wykonaniu z fig. 11 nie wystaje w tę cyrkulacyjną komorę 3. Kanał 19 ma wewnętrzną ściankę 23 o stałej średnicy, ale zewnętrzna ścianka 24 ma średnicę zwiększającą się wykładniczo od górnej krawędzi 19C do górnej płytki 8 cyrkulacyjnej komory 3. Służy to do kierowania płaszczowego przepływu możliwie gładko przez pierścieniowy kanał 21 pomiędzy wyprowadzającym kanałem 19 a górną płytką 20 ustnikowego cylindra 13 z wnęki 25 (jak pokazano na fig. 9) pomiędzy obiema górnymi płytkami 20 i 8. Ze względu na brak części 19A wyprowadzającego kanału 19 wystającej z górnej płytki 8 cyrkulacyjnej komory 3 w tę komorę 3 przejście prowadzące do wyprowadzającego kanału 19 dla większych cząstek, które odbijają się od pozostałych sekcji 22 cylindrycznej ścianki cyrkulacyjnej komory 3 po uderzeniu jest znacznie szersze. Zwiększa to obszar, z którego duże cząstki mogą wchodzić w wyprowadzający kanał 19. Ponadto kąty, pod którymi cząstki odbijają się od stref 22 zderzenia, są mniej rozwarte niż kąty w podstawowym sortowniku pneumatycznym z kołową wewnętrzną ścianką 5 (wykonanie z fig. 9). W konsekwencji tory cząstek wewnątrz cyrkulacyjnej komory 3 w wykonaniu z fig. 11 częściej przechodzą przez strefę, z której cząstki te mogą dostawać się do wyprowadzającego kanału 19. Duże cząstki są zatem stopniowo uwalniane z cyrkulacyjnej komory 3 i przy tej szczególnej koncepcji zasady rozdrabniania nośnik nie jest zatrzymywany.

Górna płytka 8 cyrkulacyjnej komory 3 w wykonaniu z fig. 11 ma taką samą średnicę na całym swym obwodzie. Przepływ płaszczowy z pierścieniowej komory 12 (fig. 9A) do wnęki 25 (fig. 9) pomiędzy tą górną płytką 3 a górną płytką 20 ustnikowego cylindra 13 odbywa się przez wiele nacięć 26 wzdłuż obwodu 14 górnej płytki 8, które mają starannie kontrolowany kształt i wymiary. W wykonaniu z fig. 11 liczba nacięć 26 wynosi sześć i są one rozmieszczone symetrycznie na obwodzie 14 górnej płytki 8 w odstępach kątowych co 60 stopni. Całkowity opór stawiany przez te nacięcia 26 przepływowi powietrza w połączeniu z oporem stawianym przepływowi powietrza przez pierścieniowy kanał 21 pomiędzy wyprowadzającym kanałem 19 a górną płytką 20 ustnikowego cylindra 13 określa natężenie przepływu płaszczowego w odniesieniu do natężenia przepływu bocznikowego i natężenia przepływu proszku przez inhalator.

Z istotą wynalazku nie jest szczególnie związany kształt ustnikowego cylindra 13, który jest kołowy ze średnicą stopniowo zmniejszającą się od dolnej krawędzi 29 do górnej krawędzi 27 w wykonaniu z fig. 9, ale raczej z przechodzeniem od kształtu kołowego do kształtu owalnego w tym samym kierunku w wykonaniu przedstawionym na fig. 11. Górna krawędź 27 może być wzniesiona względem górnej płytki 20 ustnikowego cylindra 13.

Inna koncepcja zasady rozdrabniania przedstawiona jest na fig. 12. Według tej koncepcji cyrkulacyjna komora 3 ma zasadniczo kształt ośmiokąta, ale osiem boków tego ośmiokąta ma dwie różne długości. Cztery dłuższe boki 32 o korzystnie zasadniczo identycznej długości są usytuowane na przemian z czterema krótszymi bokami 22 o korzystnie zasadniczo identycznej długości. Dłuższe boki 32 służą jako strefy przyspieszania bryłek, które mają stosunkowo dużą bezwładność i wymagają pewnej odległości, na której mogą być one ciągnięte przez strumień powietrza, by zwiększyć ich prędkość, natomiast krótsze boki 22 służą jako strefy uderzenia dla tych cząstek. Liczba kanałów 9 przepływu bocznikowego została zmniejszona do trzech w porównaniu z wykonaniem z fig. 11. Przekrój poprzeczny tych kanałów jest zasadniczo prostokątny, a pole przekroju poprzecznego jednego kanału 9 jest nieco większe niż w przypadku bocznikowych kanałów 9 w wykonaniu pokazanym na fig. 11. Mimo to suma pól przekroju poprzecznego wszystkich kanałów 9 jest mniejsza niż w wykonaniu z fig. 11. W rezultacie prędkość powietrza wewnątrz kanałów 9 przepływu bocznikowego jest największa w wykonaniu z fig. 12, podczas gdy całkowity opór takiego kanału bocznikowego stawiany przepływowi powietrza jest również nieco większy.

Podobnie jak w wykonaniu z fig. 11 wyprowadzający kanał 19 nie ma części 19A wystającej w cyrkulacyjna komorę 3. Wewnętrzna średnica kanału 12 jest dostosowana do potrzebnego czasu przebywania kryształów nośnika wewnątrz cyrkulacyjnej komory 3. Przez zmianę tej średnicy można kontrolować obszar wewnątrz komory 3, z którego cząstki nośnika mogą dostawać się do kanału 19, jak to pokazano na fig. 8, gdzie podobne oznaczenia odnoszą się do czasów przebywania przy tym samym wykonaniu jednakże przy innych średnicach wyprowadzającego kanału 19. Górne płytki 8 dołączone do wyprowadzających kanałów 19 o różnych średnicach mogą być takie same pod każdym innym względem, jak pokazano na fig. 13B1-B3, za wyjątkiem liczby nacięć 26 na przepływ płaszczowy (ewentualnie, ale nie jest to konieczne). Mają one dostosowane ustnikowe cylindry 13, których kołowe otwory 28 w ich górnych płytkach 20 są dostosowane do zewnętrznych średnic kanału 19 w taki sposób, że pola przekroju poprzecznego przepływu płaszczowego poprzez pierścieniowe kanały 21

PL 204 900 B1 pomiędzy wewnętrznymi ściankami 30 kołowych otworów 28 a zewnętrznymi ściankami 24 wyprowadzających kanałów 19 są w przybliżeniu takie same. Liczbę nacięć 26 na przepływ płaszczowy wzdłuż obwodu 14 górnej płytki 8 cyrkulacyjnej komory 3 można zmieniać (fig. 13B1) w celu dokładnego dostrojenia oporu przepływu powietrza całej drogi przepływu płaszczowego w stosunku do oporów przepływu powietrza w cyrkulacyjnej komorze 3.

W innym przykładzie wykonania górnej płytki 8 cyrkulacyjnej komory 3 wyprowadzający kanał 19 ma dwie różne sekcje, to znaczy górną sekcję 23A o stałej średnicy wewnętrznej i dolną sekcję 23B o średnicy zwiększającej się w kierunku do komory cyrkulacyjnej (fig. 13B4). Przejście jest usytuowane w przybliżeniu w punkcie środkowym kanału 19. Dolna część tego kanału 19 ma kształt ściętego stożka. W celu kontrolowania czasu przebywania nośnika wewnątrz cyrkulacyjnej komory 3 można zmieniać szerokość podstawy tego ściętego stożka. Ma to tę zaletę, że nie potrzeba żadnego dostosowania ustnikowego kanału 13 i że różne wyprowadzające kanały 19, zapewniające różne czasy przebywania, mogą być stosowane w połączeniu z tym samym ustnikowym cylindrem 13.

Figura 13C przedstawia górną płytkę 8 cyrkulacyjnej komory 3 z wyprowadzającymi kanałami 19, których wzdłużne grzbiety 31 są usytuowane w jednakowych odległościach od siebie na ich ściankach wewnętrznych. Takie wzdłużne grzbiety 31, przebiegające na całej długości wyprowadzającego kanału 19 i odstające od jego wewnętrznej ścianki 23 w ten kanał 19 na odległości mniejszej niż wewnętrzna średnica kanału 19 są zdolne transformować ruch cząstek wewnątrz tego kanału 19 zasadniczo ze śrubowego na ruch przebiegający w kierunku wzdłużnym. Zmniejsza to osadzanie w przedniej części jamy ustnej na skutek odśrodkowego odchylania cząstek o stosunkowo dużej bezwładności, takich jak kryształy nośnika, które nadal niosą część dawki leku na swej powierzchni po opuszczeniu cyrkulacyjnej komory 3. Zmniejsza się wtedy odczucie w ustach, ale zwiększa się osadzanie w gardle. W większości zastosowań korzystna zatem będzie konstrukcja bez takich grzbietów 31. Grzbiety 31 mogą wystawać w wyprowadzający kanał 19 tak daleko, że sięgają do siebie i tworzą litą konstrukcję ramową 34, która w widoku z góry ma kształt krzyża (fig. 13D).

Wreszcie na fig. 13(E) przedstawiono w widoku z dołu konstrukcję, w której górna płytka 8 cyrkulacyjnej komory 3 jest integralną częścią tej komory. Konstrukcja taka ma tę zaletę, że przejście wzdłużnej części kanału 2 proszku w końcową sekcję 2A, która jest styczna do cyrkulacyjnej komory 3 i w której kierunek przepływu jest prostopadły do kierunku przepływu w sekcji 2, może być skonstruowane z pewnym zaokrągleniem 33. Takie zaokrąglenie powoduje znaczne zmniejszenie gromadzenia się proszku w tej strefie przejściowej przepływu.

Szczegóły dotyczące literatury nie patentowej przywołanej w zgłoszeniu

Aulton, M., Clarke, A. Powder Technology and Powder Characterization in Dry Powder Inhalation Systems. W: Pharmaceutical Aerosols and Dry Powder Systems;

Proceedings of the Eur. Continuing Education College, Londyn, listopad 1996. Bell, J. H.,

Hartley, P. S. i Cox, J. S. G. Dry powder aerosols in a new powder inhalation device. J. Pharm. Sci. 60 (1971) 1559-1564;

De Boer, A. H., Bolhuis, G. K., Gjaltema, D. i Hagedoom, P. Inhalation characteristics and their effects on in vitro drug delivery from dry powder inhalers. Część 3: The effect of flow increase rate (FIR) on the in vitro drug release from the Pulmicort 200 Turbuhaler. Int. J. Pharm. 153 (1997) 67-77;

Boerefijn, R., Ning, Z. i Ghadiri, M. Disintegration of weak lactose agglomerates for inhalation applications. Int. J. Pharm. 172 (1998) 199-209;

Cheng, D. C. H. Chem. Eng. Sci. 23 (1968) 1405-1420;

Coury, J. R. i Aguiar, M. L Rupture of dry agglomerates. Powder Technol. 85 (1995) 37-45;

Davies, P. J., Hanlon, G. W. i Molyneux, A. J. An investigation into the deposition of inhalation aerosol particles as a function of air flow rate in a modified “Kirk Lung”. J. Pharm. Pharmac. 28 (1976) 908-911;

Egermann, H. Ordered mixtures-Interactive mixtures. Powder Technol. 36 (1983) 117-118;

Fan, B. J., Yang, T. T. i Kenyon, D. Application of computer modeling in the design and development of the new mometasone furoate dry powder inhaler (MF-dpi) nozzle. Resp. Drug Delivery VII (2000) 585-587;

Hersey, J. A. Ordered mixing: a new concept in powder mixing practice. Powd. Technol. 11 (1975) 41-44;

Hovione, Flow Caps Information Pack, Ref. no. DY002 - rev.4 (1995).

PL 204 900 B1

Kawashima, Y., Serigano, T., Hino, T., Yamamoto, H. i Takeuchi, H. Effect of surface morphology of carrier lactose on dry powder inhalation property of pranlukast hydrate. Int. J. Pharm. 172 (1998) 179-188;

Kirk, W. F. Aerosols for inhalation therapy. Pharm. International (1986) 150-154;

De Koning, J. P. Dry powder inhalation; technical and physiological aspects, prescribing and use. Thesis, University of Groningen, 2001. ISBN 90-367-1393-5;

Martonen, T. B. i Katz, I. M. Deposition patterns of aerosolized drugs within human lungs: effects of ventilatory parameters. Pharm. Res. 10 (1993) 871-878;

Meakin, B. J., Ganderton, D., Panza, I. i Ventura, P. The effect of flow rate on drug delivery from Pulvinal, a high-resistance dry powder inhaler. J. Aerosol Med. 11 (1998) 143-152;

Nielsen, K. G., Skov, M., Klug, B., Ifversen, M. i Bisgaard, H. Flow-dependent effect of formoterol dry-powder inhaled from the Aerolizer^®, Eur. Resp. J. 10 (1997) 2105-2109;

Parry-Billings, M., Boyes, R. N., Clisby, L. M., Braithwaite, P., Williamson, S. i Harper, A. E. Design, development and performance of a multidose dry powder inhaler. Pharm. Technol. Europe (luty 2000) 38-45;

Podczeck, F. The relationship between physical properties of lactose monohydrate and the aerodynamic behaviour of adhered drug particles. Int. J. Pharm. 160 (1998) 119-130;

Rumpf, H., wyd. Knepper, W. A. Agglomeration. Interscience, Nowy Jork (1962) 379-418;

Schmidt, P. C. i Benke, K. “Supersaturated” ordered mixtures on the basis of sorbitol. Drugs made in Germany 28 (1985) 49-55;

Selroos, O., Backman, R., Forsen, K-O., Lofroos, A-B., Niemisto, M., Pietinalho A., Akas C. I Riska, H. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids - a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler^®. Allergy 39 (1994) 888-890;

Silvasti, M. Sormunen, H., Laurikainen, K., Lahelma, S. i Toivanen, P. Easyhaler^®, A novel multidose powder inhaler - comparison with metered dose inhaler. Drugs of Today 32 (1996) 353-363;

Staniforth, J. N. Order out of chaos. J. Pharm. Pharmacol. 39 (1987) 329-334;

Steckel, H. i Miiller, B. W. In vitro evaluation of dry powder inhalers in drug deposition of commonly used devices. Int. J. Pharm. 154 (1997) 19-29;

Svartengren, K., Lindestad, P-A., Svartengren, M., Philipson, K., Bylin, G. i Camner, P. Added external resistance reduces oropharyngeal deposition and increases lung deposition of aerosol particles in asthmatics. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152 (1995) 32-37;

Timsina, M. P., Martin, G. P., Marriott, D., Ganderton, D. i Yianneskis, M. Drug delivery to the respiratory tract using dry powder inhalers. Int. J. Pharm. 101 (1994) 1-13;

Wetterlin, K. Turbuhaler: a new powder inhaler for administration of drugs to the airways. Pharm. Research 5 (1988) 506-508;

Zeng, X. M., Martin, G. P., Tee, S-K. i Marriott, C. The role of fine particle lactose on the dispersion and deaggregation of salbutamol sulphate in an air stream in vitro. Int. J. Pharm. 176 (1998) 99-110.

Claims (18)

1. Urządzenie rozdrabniające do inhalatorów suchego proszku zawierające zasadniczo cylindryczną komorę cyrkulacji powietrza oraz co najmniej dwa kanały doprowadzania powietrza, które wchodzą w komorę stycznie do jej cylindrycznej ścianki z zasadniczo przeciwległych stron tej ścianki, aby tworzyć kołowy przepływ powietrza wewnątrz komory, przy czym oba kanały powietrzne albo mają różne wloty, albo alternatywnie mają wspólny wlot, który jest rozdzielony tak, aby otrzymać jeden kanał do przechodzenia przez obszar odmierzania dawki lub obszar dostarczania dawki inhalatora, by umożliwić wciągnięcie do cyrkulacyjnej komory ilości proszku odpowiadającej pojedynczej dawce przez powietrze przepływające przez ten kanał oraz drugi kanał, służący jako bocznikowy kanał, przebiegający do cyrkulacyjnej komory, aby przyspieszać cząstki i tworzyć bardziej symetryczny przepływ wewnątrz wymienionej komory, znamienne tym, że wysokość komory (3) cyrkulacyjnej jest mniejsza niż jej średnica, liczba bocznikowych kanałów (9) wynosi 1-8, korzystnie trzy, przy czym korzystnie są one rozmieszczone zasadniczo symetrycznie na obwodzie ścianki (5, 10) cyrkulacyjnej komory (3), a ponadto kanał (2) przechodzi przez urządzenie dozujące inhalatora, a kształt cyrkulacyjnej komory (3) jest graniasty, korzystnie ośmiokątny z sekcjami (22, 32) ścianki (5) komory (3) o różnych długościach, przy czym dłuższe boki (32) i sąsiadujące krótsze boki (22) są usytuowane na przemian,

PL 204 900 B1 a dłuższe boki (32) służą jako boki przyspieszające, wzdłuż których cząstki nabierają prędkości ruchu, by zwiększyć prędkość uderzenia, zaś krótsze boki (22) nadają się jako miejsca uderzenia.

2. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że ma rurowy wyprowadzający kanał (19) posiadający w przybliżeniu tę samą wzdłużną oś, co cyrkulacyjna komora (3), ale znacznie mniejszą średnicę, przy czym przedłużenie (19A) tego kanału (19) wystaje w wymienioną komorę (3) na długość mniejszą niż całkowita wysokość cyrkulacyjnej komory (3).

3. Urządzenie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że ma trzeci kanał (12, 18, 21,25, 26) powietrza oprócz dwóch poprzednio wymienionych kanałów (2, 9) doprowadzania powietrza do cyrkulacyjnej komory (3) albo z oddzielnym wlotowym kanałem, albo z odgałęzieniem kanału (9) bocznikującego urządzenie cyklonowe, poprzez który przepływ powietrza, będący częścią całego przepływu wdechowego, jest kontrolowany za pomocą zwężenia (21, 26) przepływu powietrza, przy czym ten kanał (12, 18, 21, 25, 26) jest zakończony w pierścieniowym otworze (21) pomiędzy wyprowadzającym kanałem (19) cyrkulacyjnej komory (3) a współosiowym ustnikowym cylindrem (13) o średnicy wewnętrznej większej niż średnica kanału wyprowadzającego (19), by kontrolować całkowity opór przepływu powietrza inhalatora i tworzyć płaszcz z czystego powietrza wokół chmury aerozolu, który zmniejsza osadzanie w jamie ustnej cząstek leku uwolnionych od sferycznych granulek, na skutek powrotnego przepływu występującego w jamie ustnej podczas inhalacji poprzez inhalator z rurowym cylindrem ustnikowym, zwykle posiadającym średnicę mniejszą niż wysokość lub szerokość jamy ustnej.

4. Urządzenie według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że ma więcej niż jeden, korzystnie siedem kanałów (9) doprowadzania powietrza do przepływu bocznikowego, przy czym wszystkie te kanały są zasadniczo symetrycznie rozmieszczone na obwodzie cylindrycznej ścianki (5) cyrkulacyjnej komory (3), a ponadto kanał (2) przechodzący przez komorę dawkowania inhalatora podczas działania tworzy tak zwaną barierę powietrzną pomiędzy cyrkulującymi cząstkami a wewnętrzną ścianką komory, utworzoną przez przepływy powietrza przez bocznikowe kanały (9), które są usytuowane bardzo blisko siebie oraz ma zmniejszone pole powierzchni tej ścianki (5) w połączeniu z silnie zmniejszoną adhezją do wymienionej ścianki (5), zwłaszcza do połączenia z miękkimi granulkami kulistymi.

5. Urządzenie według zastrz. 4, znamienne tym, że rozwarte kąty około 135° pomiędzy pozostałymi sekcjami (22) cylindrycznej ścianki (5) są utworzone przez kanały (9) doprowadzania powietrza wchodzące w cyrkulacyjną komorę (3), co podczas działania zapewnia zwiększenie kąta uderzenia i powoduje odbijanie się cząstek od tych sekcji (22) ścianki komory (3) w kierunku do środka tej komory (3) na większą odległość, umożliwiając zbliżanie się cząstek nośnika do lub przekraczanie środkowego obszaru cyrkulacyjnej komory (3), z której mogą one wejść w wyprowadzający kanał (19), co powoduje stopniowe uwalnianie cząstek nośnika z komory cyrkulacyjnej (3) poprzez wymieniony wyprowadzający kanał (12).

6. Urządzenie według jednego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że górny koniec cyrkulacyjnej komory (3) po stronie wyprowadzającego kanału (19) tworzy górną płytkę (8) tej komory (3), która ma średnicę większą niż zewnętrzna średnica samej komory (3), na skutek czego powstaje kołowy kołnierz odstający od zewnętrznej ścianki (10) urządzenia cyklonowego i blokujący przechodzenie powietrza przez pierścieniowy kanał (12) pomiędzy cylindryczną cyrkulacyjną komorą (3) a współosiowym rurowym ustnikowym cylindrem (13) o większej średnicy przez kontakt z wewnętrzną ścianką ustnikowego cylindra (13) oprócz pewnych niewielkich przerw w wymienionym kołnierzu (18, 26), które kontrolują opór przepływu powietrza w tym przejściu z dostosowaniem do określonego całkowitego oporu cyrkulacyjnej komory (3), by kontrolować częściowy przepływ płaszczowy poprzez pierścieniowy otwór (21) pomiędzy współosiowym ustnikowym cylindrem (13) a wyprowadzającym kanałem (19) cyrkulacyjnej komory (3) dalej za tym kołnierzem.

7. Urządzenie według jednego z zastrz. 1-6, znamienne tym, że krótsze boki (22) mają korzystnie rozwarte kąty około 135° z dłuższymi bokami (32).

8. Urządzenie według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, że rurowy wyprowadzający kanał (19) ma różne średnice wewnętrzne na swej długości, aby kontrolować pole powierzchni wewnątrz cyrkulacyjnej komory (3), z której cząstki nośnika mogą dostawać się do tego kanału (19) i tak, aby kontrolować prędkość wyprowadzania dawki nośnika o określonym rozkładzie wielkości z cyrkulacyjnej komory (3), a zwłaszcza by kontrolować przeciętny czas przebywania nośnika w komorze cyrkulacyjnej (3), który określa stopień odłączenia drobnych cząstek od nośnika, a więc emitowaną dawkę drobnych cząstek przy pewnym natężeniu przepływu wdechowego.

PL 204 900 B1

9. Urządzenie według jednego z zastrz. 1-8, znamienne tym, że ma wzdłużne grzbiety (31) lub pasy na wewnętrznej rurowej ściance wyprowadzającego kanału (19) lub konstrukcję kratową (34) utworzoną wewnątrz wymienionego kanału (19) podobnie od ściany do ściany, która w przekroju ma korzystnie kształt krzyża dzielącego wyprowadzający kanał (34) w przybliżeniu na cztery wzdłużne sekcje, przy czym wymienione grzbiety (31) lub kratowa konstrukcja (34) powodują korygowanie przepływu przez usuwanie stycznej składowej przepływu cząstek poruszających się przez rurowy wyprowadzający kanał (19), na skutek czego te cząstki są wyprowadzane zasadniczo w kierunku wzdłużnym zamiast odrzucania ich w bok przez działanie odśrodkowe.

10. Urządzenie według jednego z zastrz. 1-9, znamienne tym, że ma dwa koncentryczne pierścieniowe kanały pomiędzy ustnikowym cylindrem (13) a wyprowadzającym kanałem (19), przy czym jeden kanał (12) służy jako kanał powietrza do przepływu bocznikowego w kierunku do urządzenia rozdrabniającego i do przepływu płaszczowego, a drugi kanał służy jako wewnętrzna przestrzeń magazynowania zatrzymanych cząstki nośnika, a ponadto ustnikowy cylinder (13) jest przemieszczany w kierunku wzdłużnym względem wyprowadzającego kanału tak, aby otwierać komorę magazynowania nośnika podczas inhalacji lub zamykać tę komorę po zakończeniu inhalacji do stosowania w połączeniu z koncepcjami urządzeń rozdrabniających, które nie są przeznaczone do zatrzymywania nośnika.

11. Urządzenie według jednego z zastrz. 1-10, znamienne tym, że każde z wejść doprowadzających kanałów (2, 9) do cyrkulacyjnej komory (3) ma zasadniczo prostokątny przekrój poprzeczny.

12. Urządzenie według jednego z zastrz. 1-11, znamienne tym, że różne wykonania urządzenia rozdrabniającego mogą być łatwo wymieniane w tym samym systemie inhalatora suchego proszku, tworząc system modułowy, który może być dostosowany do specyficznych wymagań preparatu proszkowego, stosowanego w inhalatorze.

13. Urządzenie według jednego z zastrz. 1-12, znamienne tym, że ma mechaniczne elementy kodowania współpracujące z odpowiednimi mechanicznymi elementami kodowania w sensie działania antagonista-receptor pomiędzy systemem dawkowania a komorą rozdrabniania, aby umożliwić dołączenie urządzenia rozdrabniającego tylko do określonych systemów dozowania lub inhalatorów w celu zapewnienia właściwych kombinacji pomiędzy urządzeniem rozdrabniającym a określonym medycznym preparatem proszkowym.

14. Inhalator, znamienny tym, że zawiera urządzenie rozdrabniające według zastrz. 1-13.

15. Sposób rozdrabniania sproszkowanych, bezspoiwowych preparatów leków, które zawierają lek w postaci zmikronizowanej, korzystnie rzędu wielkości 1-5 μm, a przeważnie, ale niekoniecznie, zaróbkę wypełniającą lub nośnikową mającą albo w przybliżeniu taki sam rozkład wielkości jak lek w tak zwanych miękkich granulkach kulistych, zwanych również miękkimi bryłkami kulistymi, albo znacznie większe kryształy, które przenoszą cząstki leku jako główne jednostki lub jako niewielkie zbitki w równomiernym rozkładzie na ich powierzchni, przymocowane przez umiarkowane siły wzajemnego oddziaływania, takie jak siły van der Waalsa, w tak zwanych mieszaninach klejowych, interaktywnych lub uporządkowanych, w których każda cząstka nośnika z przywartymi cząstkami leku może być również traktowana jako bryłka, do stosowania w inhalatorach suchego proszku podczas przepływu powietrza przez inhalator, znamienny tym, że zawiera etap:

- uaktywnienia pojedynczej dawki w zakresie ciężaru w przybliżeniu 2-25 mg,

- wyzwolenia znacznej ilości drobnych cząstek leku.

16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera także etap:

- powtarzalnego zderzania się bryłek z cylindryczną ścianką cyrkulacyjnej komory i/lub ze sobą podczas swego cyrkulowania wewnątrz komory oraz

- etap odłączania cząstek leku od tych bryłek przez siły uderzeń i siły ścinające.

17. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że rozdzielanie cząstek na zasadzie różnicy ich bezwładności przeprowadza się przez działanie sił ciągnących i sił odśrodkowych, przy czym większe cząstki, podlegające dominującemu działaniu siły odśrodkowej, są zatrzymywane w komorze, a mniejsze cząstki podlegające dominującemu działaniu sił ciągnących są unoszone przez powietrze wypływające z inhalatora.

18. Sposób według jednego z zastrz. 15-17, znamienny tym, że chmura wyprowadzana z inhalatora ma silną składową styczną przepływu.