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ES2233928T3 - Derivados de dolastatina. - Google Patents

Derivados de dolastatina.

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Publication number
ES2233928T3
ES2233928T3 ES94927086T ES94927086T ES2233928T3 ES 2233928 T3 ES2233928 T3 ES 2233928T3 ES 94927086 T ES94927086 T ES 94927086T ES 94927086 T ES94927086 T ES 94927086T ES 2233928 T3 ES2233928 T3 ES 2233928T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
under
group
compound
sup
rent
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES94927086T
Other languages
English (en)
Inventor
Kyoichi Sakakibara
Masaaki Gondo
Koichi Miyazaki
Takeshi Ito
Akihiro Sugimura
Motohiro Kobayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd filed Critical Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2233928T3 publication Critical patent/ES2233928T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K—PEPTIDES
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    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

UN DERIVADO PEPTIDO REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL (I) O UNA SAL DE LA MISMA, TENIENDO UNA ACTIVIDAD ANTITUMOR MAS POTENTE QUE LA DOLASTINA 10 Y SIENDO UTILIZADO COMO FARMACOS ANTITUMOR Y ANTICANCER DONDE A Y B REPRESENTAN LOS GRUPOS DE COMBINACION (A) O COMBINACION (B): (A) A REPRESENTA HIDROGENO; Y B REPRESENTA FENIL O HETEROARIL SUBSTITUIDO POR HALOGENO, HIDROXI, BAJO ALQUILO O BAJO ALCOXI; Y (B) A REPRESENTA -CONH-R {SUP,1}, -CSNHR{SUP,1}, HIDROXIMETILO,BAJO ALCOXILCARBONILO O CARBOXI (DONDE R{SUP,1} REPRESENTA BAJO ALQUILO O HEROARIL); Y B REPRESENTA FENIL QUE PUEDE SER SUSTITUIDO POR HALOGENO, HIDROXI, BAJO ALQUILO O BAJO ALCOXI.

Description

Derivados de dolastatina.
Campo técnico
Esta invención se refiere a un nuevo derivado peptídico que tiene actividad antitumoral y, más detalladamente, se refiere a un derivado peptídico representado por la fórmula siguiente o una de sus sales
1
en la que
A representa un átomo de hidrógeno, y B representa un grupo fenilo sustituido con un grupo o-fluoro o un grupo hidroxilo, o un grupo heteroarilo.
Antecedentes
Se han aislado péptidos que tienen una actividad citostática y/o una actividad antineoplasma a partir de moluscos marinos, liebre de mar Dolabella auricularia y estos péptidos se llaman dolastatinas 1 a 15. Entre ellos la dolastatina 10 es un pentapéptido extraído a partir de la Dolabella auricularia del océano Índico en 1987 por G. R. Petit, et al. y que tiene la siguiente fórmula estructural, y se supone que es la sustancia citostática más fuerte conocida hasta la fecha (véase G. R. Petit, et al. 3 Am. Chem. Soc. 109, 6883 (1987) y la patente de EE.UU. nº 4.816.444).
2
Además, recientemente se ha publicado un estudio sobre la síntesis total de la propia dolastatina 10 (véase la patente de EE.UU. nº 4.978.744).
En esta conexión, estos inventores previamente describieron algunos derivados de dolastatina 10 en la solicitud de patente de aplicación internacional WO93/03054 que describe un derivado tetrapeptídico representado por la fórmula general (A) o su sal
3
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa hidrógeno, un alquilo o aralquilo inferior; y Q representa (a) o -A_{2}-R_{7}, en que A_{1} representa un enlace directo o -CHR_{5}-, Y representa hidrógeno o -COR_{6}, R_{5} representa hidrógeno, aralquilo o alquilo inferior, R_{6} representa hidroxi, alcoxi inferior, aralquiloxi o -NR_{8}R_{9} en la que R_{8} y R_{9} pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros que lleva uno o dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N, o alternativamente R_{8} y R_{9} pueden formar juntos con el átomo de nitrógeno al que está unido un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que además puede llevar un heteroátomo seleccionado entre S, O y N, A_{2} representa un enlace directo o un alquileno inferior, y R_{7} representa cicloalquilo, aril orindolilo, siempre que se excluya el caso en que tanto R_{1} como R_{2} representen isopropilo, R_{3} represente sec-butilo, R_{4} represente metilo, y Q represente \alpha-(2-tiazol-il)fenetilo.
Estos inventores han encontrado que ciertos derivados de dolastatina 10 en los que la dolafenina (que significa un grupo \alpha-(tiazolil)fenetilamino) en el extremo-C de la dolastatina 10 se sustituye con otro sustituyente tienen una actividad antitumoral mucho más fuerte que la de la dolastatina 10.
Descripción de la invención
En esta descripción, el término "inferior" significa que el número de átomos de carbono de un grupo o compuesto al que este grupo está unido es 6 o menos, preferiblemente 4 o menos.
El "grupo heteroarilo" significa un grupo heterocíclico que contiene hetero átomo(s) seleccionado(s) entre O, S y N, preferiblemente, un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, como grupos tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazlilo, pirimidinilo, triazinilo, etc.
El grupo fenilo sustituido representado por el símbolo B incluye un grupo fenilo sustituido por un grupo hidroxilo, y 2-fluorofenilo.
Los compuestos de esta invención son compuestos de la anterior fórmula (I) en la que A representa un átomo de hidrógeno y B representa un grupo fenilo sustituido con un grupo o-fluoro o hidroxilo, o un grupo heteroarilo, particularmente un grupo tienilo; o un grupo piridilo.
En los compuestos de la anterior fórmula (I) de esta invención, los átomos de carbono a los que se unen un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo, un grupo metoxi y un grupo metilo respectivamente, son átomos de carbono asimétricos y por tanto, pueden tener arbitrariamente una configuración R- o S-. Todos estos compuestos están incluidos en el alcance de la invención, pero en vista de la actividad farmacológica, se prefieren los compuestos que tienen la misma configuración que la dolastatina 10.
Los compuestos peptídicos de la anterior fórmula (I) además pueden existir como sales, y como ejemplos de dichas sales, pueden mencionarse hidrocloruros, hidrobromuros, trifluoroacetatos, p-toluenosulfonatos, acetatos, etc.
De acuerdo con la invención, puede prepararse un compuesto peptídico de la anterior fórmula (I), condensando los aminoácidos o fragmentos peptídico respectivos, por ejemplo, de acuerdo con un método de síntesis de fase líquida (véase, E. Schröder y K. Lübke, "The peptides", volumen 1, páginas 76-136, 1965, publicado por Academic Press) conocido en el campo de la química de péptidos.
Por ejemplo, para evitar la racemización en la reacción de condensación, se prefiere llevar a cabo la síntesis condensando un fragmento tripéptido de la siguiente fórmula (II)
4
con un fragmento de la fórmula siguiente (III)
5
en la que A y B son como se definió antes.
Además, para sintetizar muchos compuestos de la invención eficazmente, se prefiere llevar a cabo la síntesis condensando un fragmento tetrapeptídico de la siguiente fórmula (IV)
6
con un fragmento de la siguiente fórmula (V)
(V)H_{2}N --- 
\delm{C}{\delm{\para}{A}}
H --- CH_{2} --- B
en la que A y B son como se definió antes.
La reacción de condensación puede llevarse a cabo generalmente tratando los fragmentos con un agente de condensación, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenilfosforiazida (DPPA) o dietilfosforocianidato (DEPC), el llamado reactivo BOP, o similares en un disolvente inerte como por ejemplo, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo, si es necesario en presencia de una base orgánica como, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina (DIEA).
La temperatura de reacción es generalmente -10ºC a temperatura ambiente, preferiblemente alrededor de 0º. Las proporciones del compuesto de fórmula (III), la base orgánica y el agente de condensación para el compuesto de fórmula (II) no están limitadas estrictamente, pero, generalmente, es ventajoso utilizar el compuesto de la fórmula (III) de al menos un mol, preferiblemente del orden de 1,0 a 1,1 moles, la base orgánica del orden de 2 moles, y el agente de condensación del orden equimolar, respectivamente por mol del compuesto de la fórmula (II).
El aislamiento y purificación del compuesto peptídico de fórmula (I) así obtenido a partir de la mezcla de reacción puede realizarse por medio de procedimientos conocidos per se, por ejemplo por recristalización, cromatografía de intercambio de iones, filtración a través de gel, cromatografía de líquidos de alto rendimiento, etc.
Los compuestos de las fórmulas anteriores (III) y (IV) usados como materiales de arranque en la reacción anterior son compuestos nuevos no descritos en publicaciones previas, y pueden prepararse fácilmente por condensación de aminoácidos, que son constituyentes suyos, según un método de síntesis en fase líquida.
Los compuestos peptídicos de fórmula (I) de la invención tienen una actividad antitumoral mayor que la dolastatina 10, y tienen un amplio índice terapéutico, y son útiles para el tratamiento de la leucemia mielocítica aguda, la leucemia linfocítica aguda, el melanoma crónico, el adenocarcinoma pulmonar, el neuroblastoma, el carcinoma de células pequeñas pulmonares, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer de ovarios, el cáncer de vesícula, etc.
La actividad antitumoral de los compuestos puede ensayarse como sigue.
(1) Ensayo de la actividad antitumoral
0,1 ml (10^{6} células/ratón) porciones de células P388 de leucemia de ratón se implantaron intraperitonealmente en ratones CDF1 de 7 semanas de edad. Se administró intraperitonealmente un compuesto en el primer día (el día después de la implantación) y el quinto día después de la implantación, y se observó la vida o muerte de los ratones durante 60 días. A partir de los resultados se calcularon aumentos en la esperanza de vida de acuerdo con la siguiente ecuación. En la siguiente ecuación, T significa los días de supervivencia media del grupo de administración química, y C significa los días de supervivencia media del grupo de control.
ILS = \frac{T - C}{C} \ \times \ 100
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla. La actividad antitumoral se muestra como la proporción relativa en el caso en el que el ILS de dolastatina se supone que es 100.
\newpage
Ejemplo nº de compuesto Actividad antitumor
8 190
12 190
14 190
dolastatina 10 100
El compuesto de la invención, cuando se usa como un fármaco, puede usarse por reformulación en cualquier forma de dosificación de formas sólidas (por ejemplo, comprimidos, cápsulas duras, cápsulas blandas, gránulos, polvos, gránulos finos, píldoras, tabletas, etc.), formas semisólidas (por ejemplo, supositorios, pomadas, etc.) y formas líquidas (por ejemplo, inyecciones, emulsiones, suspensiones, lociones, pulverizaciones, etc.). Como aditivos no tóxicos utilizables en las anteriores formulaciones, pueden mencionarse, por ejemplo, almidones, gelatina, glucosa, lactosa, fructosa, maltosa, carbonato de magnesio, talco, estearato de magnesio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o una de sus sales, goma arábiga, polietilenglicol, alquilésteres del ácido p-hidroxibenzoico, siropes, etanol, propilenglicol, vaselina, carbowax, glicerol, cloruro sódico, sulfito sódico, fosfato sódico, ácido cítrico, etc. El fármaco puede contener también otro fármaco efectivo terapéuticamente.
El contenido del compuesto de la invención en el fármaco varía dependiendo de la forma de dosificación, pero generalmente se prefiere que el fármaco contenga el compuesto a una concentración de 0,1 a 50% en peso en el caso de las formas sólidas y semisólidas, y a una concentración de 0,05 a 10% en el caso de una forma líquida.
La dosis del compuesto de la invención puede variarse ampliamente dependiendo del tipo de animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos, como sujeto, las vías de administración, la seriedad de los síntomas, el diagnóstico de los doctores, etc., pero puede generalmente ser del orden de 0,01 a 50 mg/kg por día. Sin embargo, por supuesto, es posible administrar el compuesto en una cantidad más pequeña que el límite inferior del intervalo anterior o en una cantidad más grande que el limite superior de acuerdo con la seriedad del síntoma del paciente y la diagnosis del doctor como se mencionó antes. La dosis anterior puede administrarse una vez al día o dividida en varias porciones al día.
Ejemplos
La invención se describe además a continuación de acuerdo con los Ejemplos y Ejemplos Referenciales.
Como para la estructura de los compuestos correspondientes a los números de los compuestos utilizados en los Ejemplos y Ejemplos Referenciales, por favor, véase el siguiente Organigrama 1.
Ahí, Bu^{t} representa un grupo terc-butilo, Boc un grupo terc-butoxicarbonilo, Bzl un grupo bencilo, Me un grupo metilo, B un grupo fenilo sustituido con un grupo o-fluoro o un grupo hidroxilo, o un grupo heteroarilo.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Organigrama pasa a página siguiente)
\newpage
Organigrama 1
7 
\newpage
Ejemplo Referencial 1
Preparación del compuesto 2
30 ml de una solución de tetrahidrofurano-n-hexano (1 : 1) de diisopropilamida de litio al 23,8% (LDA, 66,4
mmoles) se vierten gradualmente en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo agitación a -20ºC en atmósfera de nitrógeno, la mezcla se enfría a -78ºC y se añaden gota a gota 9,84 g (60 mmoles) de propionato de bencilo durante un período de 30 minutos. 5 minutos después se añade gota a gota una solución de 7,96 g (40 mmoles) de Boc-prolinal en 40 ml de tetrahidrofurano a la misma temperatura durante un período de 1 hora. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 15 minutos, se añade 150 ml de ácido clorhídrico 1 N enfriado en hielo y la mezcla se calienta a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se lava con agua y se seca, el disolvente se destila bajo presión reducida y la materia oleosa restante se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo-n-hexano (1 : 5) como un eluyente para obtener el compuesto deseado 2 como una materia grasa incolora. 3,86 g (26,6%).
[\alpha]_{D}^{27} -28,4º (c = 0,82 MeOH).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta) 1,30 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 1,6-2,1 (m), 2,61 (1H, quintete, J=7,0 Hz), 3,0-3,6 (m), 3,7-4,1 (m), 5,13 (2H, s), 7,34 (5H, s).
Ejemplo Referencial 2
Preparación del compuesto 3
730 mg (2,01 mmoles) del compuesto 2 obtenido en el Ejemplo Referencial 1 se disuelven en 10 ml de dimetilformamida, 0,7 ml (11,22 mmoles) de yoduro de metilo se vierten ahí bajo agitación, y se añaden 0,16 g (4,00 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). La agitación continuó a 0º durante 1 hora, se añadió agua con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-benceno (4 : 1). La capa orgánica se lava con sulfato de hidrógeno potasio al 5%, bicarbonato sódico acuoso saturado, tiosulfato de sodio al 5% y solución salina saturada, por este orden, y se seca. El producto crudo resultante se purifica por cromatografía instantánea de gel de sílice utilizando acetato de etilo-n-hexano (1 : 10) como eluyente para obtener el compuesto deseado 3 como una materia oleosa incolora. 530 mg (72,5%).
[\alpha]_{D}^{27} -25,7º (c = 0,389 MeOH).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta) 1,26 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,65-2,1 (m), 2,56 (1H, quintete, J=7,0 Hz), 3,0-4,0 (m), 3,38 (3H, s), 5,14 (2H, s), 7,34 (5H, s).
Ejemplo Referencial 3
Preparación del compuesto 4
(a) Se añade 1 ml de ácido clorhídrico concentrado a 97,1 mg (0,2 mmoles) de compuesto 1 (compuesto conocido) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agita a 0º durante 1 hora y se evapora hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 2 ml de dimetilformamida, se añade gota a gota 0,15 ml de trietilamina a 0º y la mezcla se evapora de nuevo hasta la sequedad bajo presión reducida.
(b) Por otro lado, 76 mg (0,2 mmoles) del compuesto 3 obtenido en el Ejemplo Referencial 2 se disuelven en 0,5 ml de acetato de etilo, se añade 2,0 ml de cloruro de hidrógeno 2 N/acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se mantiene a temperatura ambiente, se agita durante 1,5 horas, se evapora hasta la sequedad bajo presión reducida y después.
Los productos obtenidos en (a) y (b) se combinan y disuelven en 0,8 ml de dimetilformamida, se añaden 34,3 mg (1,1 equivalentes) de DEPC, la mezcla se enfría en hielo, se añaden 56 \mul (2 equivalentes) de trietilamina y se continúa la agitación bajo enfriamiento en hielo durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evapora bajo presión reducida, el residuo se disuelve en diclorometano, y la solución se lava con bicarbonato sódico acuoso saturado y solución salina saturada y se seca. El producto crudo resultante se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando diclorometano-metanol (20 : 1) como eluyente, y después por cromatografía sobre Sephadex LH-20 utilizando n-hexano-diclorometano-metanol (2 : 7,5 : 2,5) como eluyente para obtener el compuesto deseado 4 como un sólido amorfo, 117 mg (85,0%).
[\alpha]_{D}^{26} -44,0º (c = 0,80 MeOH).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta) 0,7-1,5 (m), 1,27 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,5-2,25 (m), 2,25-2,9 (m), 3,01 (3H, s), 3,84-4,3 (m), 4,5-5,0 (m), 5,13 (2H, s), 7,34 (5H, s).
Ejemplo 1
(Dado sólo como referencia)
Preparación del compuesto 5-A
(en el compuesto 5, B = 8 )
(a) 400 mg (0.58 mmoles) del compuesto 4 obtenido en el Ejemplo Referencial 3 se disuelven en 6 ml de
t-butanol-agua (9 : 1), se añaden 80 mg de paladio-carbono al 5% y después la solución se agita bajo una corriente de hidrógeno durante 5 horas. El catalizador se filtra y se lava, y el filtrado y los lavados se evaporan hasta sequedad bajo presión reducida y se secan para obtener el compuesto 4', un ácido carboxílico, como un sólido vítreo incoloro. 337 mg (cuantitativo).
(b) 35 mg (60 \mumoles) del ácido carboxílico obtenido en (a) y 14 mg (1,5 equivalentes) de p-clorofenetilamina se disuelven en 0,5 ml de dimetilformamida y bajo enfriamiento con hielo y agitación, se añade 12,4 mg (1,2 equivalentes) de DEPC y 16 \mul (1,88 equivalentes) de trietilamina, y la agitación se continúa a 0º durante al menos 3 horas y después durante toda la noche dejando que el hielo se funda. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se disuelve en diclorometano, y la solución se lava con bicarbonato sódico acuoso saturado y solución salina saturada y se seca. El producto crudo resultante se purifica por TLC preparativa utilizando diclorometano-metanol (10 : 1) como disolvente de desarrollo y después cromatografía sobre Sephadex LH-20 utilizando n-hexano-diclorometano-metanol (2 : 7,5 : 2,5) como eluyente para obtener el compuesto deseado 5-A como un polvo amorfo. 35,2 mg (79,6%).
[\alpha]_{D}^{28} -25,7 (c = 0,389 MeOH).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta) 0,7-1,1 (m), 1,22 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,26 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,36 (3H, s),
3,7-4,2 (m), 4,79 (1H, dd, J=9,2 Hz, 6,6 Hz), 6,86 (1H, br. d), 7,1-7,3 (4H, m).
Ejemplos 2 a 15
Los siguientes compuestos se obtienen haciendo reaccionar el compuesto 4' con el correspondiente derivado de fenetilamina de la misma forma que en el Ejemplo 1.
En la siguiente Tabla, los compuestos marcados con un asterisco (es decir, Ejemplos 2, 4-6, 9-11 y 13) se dan sólo para comparación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
9
10
11
12

Claims (1)

1. Un derivado peptídico representado por la siguiente fórmula o una de sus sales
13
en que A representa un átomo de hidrógeno y B representa un grupo fenilo sustituido con un grupo o-fluoro o un grupo hidroxilo o un grupo heteroarilo.
ES94927086T 1993-10-01 1994-09-22 Derivados de dolastatina. Expired - Lifetime ES2233928T3 (es)

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