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FR3005051A1 - Derives de la dolastatine 10 et d'auristatines - Google Patents

Derives de la dolastatine 10 et d'auristatines Download PDF

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FR3005051A1
FR3005051A1 FR1353793A FR1353793A FR3005051A1 FR 3005051 A1 FR3005051 A1 FR 3005051A1 FR 1353793 A FR1353793 A FR 1353793A FR 1353793 A FR1353793 A FR 1353793A FR 3005051 A1 FR3005051 A1 FR 3005051A1
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FR
France
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compound
methyl
equiv
mmol
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
FR1353793A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Perez
Lan Rilatt
Marie Lamothe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Publication date
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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : dans laquelle : - R2 représente H ou OH, - R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle, COOH, COO-((C1-C6)alkyle) ou thiazolyle, - R3 représente H ou un groupe (C1-C6)alkyle, et - R4 représente : ▪ une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée comprenant 1 à 8 atomes de carbone substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH et NR5R6, ▪ -(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4(CH2CH2X5)a5R7, ▪ aryl-(C1-C8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes aryle, OH, NR9R10 et COOR11, ▪ hétérocycle-(C1-C8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe (C1-C6)alkyle, OH et NR12R13, ou ▪ -CO-((C1-C8)alkyle) substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH et NR14R15, ou un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi que ses utilisations, notamment dans le traitement du cancer, les compositions pharmaceutiques le comprenant et ses procédés de préparation.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la dolastatine 10 et d'auristatines, leurs procédés de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament, notamment dans le traitement du cancer. La dolastatine 10 (D10) est un dérivé peptidique cytotoxique isolé d'un mollusque marin (Dolabella auricularia) dont la configuration absolue a été déterminée puis confirmée après la synthèse totale du produit (Pettit G. R. I Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6883 ; Pettit G. R. I Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7581 ; Pettit, G. R. Heterocycles 1989, 28, 553 ; Pettit, G. R. I Am. Chem. Soc. 1989,111, 5015 ; Pettit G. R. I Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6692). La D10 est constituée de 5 unités nommées dolavaline (Dov), valine (Val), dolaisoleucine (Dil), dolaproine (Dap) et dolaphenine (Doe). Un certain nombre d'analogues de ce composé ont été synthétisés en modifiant la nature des acides aminés le composant (Pettit G. R. I Med. Chem. 1990, 33, 3133 ; Miyazaki K. Peptide Chemistry 1993, 31, 85 ; Miyazaki K. Chem. Pham. Bull. 1995, 43, 1706). Des modifications de la partie C-terminale (partie droite) ont également été réalisées et ont conduit à de nombreux dérivés parmi lesquels on peut trouver l'auristatine E ou F (Pettit G. R. Anticancer Drug Design, 1998, 13, 243 ; Pettit G. R. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 1998, 2961). Dolastatine 10 Auristatine E Auristatine F La présente invention s'est focalisée sur la modification de la partie N-terminale (partie gauche) de dérivés de la dolastatine 10 et des auristatines E et F. Les quelques exemples publiés dans la littérature sur des modifications apportées sur cette position ont conduit à des pertes d'activités (Miyazaki K. Chem. Pham. Bull. 1995, 43, 1706). Les composés décrits dans la présente invention se distinguent de l'art antérieur par leurs structures chimiques originales et également par leur propriété biologique remarquable et tout à fait inattendue compte tenu des éléments publiés dans la littérature. Ces activités remarquables rendent ces composés aptes au traitement du cancer. De plus ces composés présentent l'avantage d'être à la fois actifs comme agents cytotoxiques et plus solubles que les composés parents. La présente invention a ainsi pour objet un composé de formule (I) suivante : NH 2 R3 (I) dans laquelle : R1 représente H ou OH, R2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle (tel que méthyle), COOH, C00-((Ci- C6)alkyle) (tel que COOMe) ou thiazolyle (tel que thiazol-2-yle), R3 représente H ou un groupe (Ci-C6)alkyle (tel que méthyle), et R4 représente : - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée comprenant 1 à 8 atomes de carbone tel qu'un groupe (Ci-C8)alkyle, ladite chaîne étant substituée par un ou plusieurs groupes (notamment un) choisis parmi OH et NR5R6 avec R5 et R6 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle (tel que méthyle), . un groupe -(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4(CH2CH2X5)a5R7 avec Xi, X2, X3, X4 et X5 représentant chacun, indépendamment les uns des autres, 0 ou NR8, az, a3, a4 et a5 représentant chacun, indépendamment les uns des autres, 0 ou 1 (avec notamment az + a3 + a4 + a5 = 1 ou 2, notamment 1), et R7 et R8 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle (tel que méthyle), - un groupe ary1-(Ci-C8)alkyle éventuellement substitué (et de préférence susbtitué) par un ou plusieurs groupes (notamment un, de préférence sur la partie aryle) choisis parmi les groupes aryle, OH, NR9R10 et COORii avec R9, Rio et R11 représentant chacun, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle (tel que méthyle),25 - un groupe hétérocycle-(Ci-C8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (notamment un, de préférence sur la partie hétérocycle) choisis parmi un groupe (Ci-C6)alkyle, OH et NR12R13 avec R12 et R13 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle (tel que méthyle), ou - un groupe -00-((Ci-C8)alkyle) substitué par un ou plusieurs groupes (notamment un) choisis parmi OH et NR14R15 avec R14 et R15 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle (tel que méthyle), ou un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Les radicaux R2 à R4, et en particulier R4, peuvent être des groupes chiraux et être sous la forme de leurs différents stéréoisomères et éventuellement sous forme d'un mélange de stéréoisomères. Par « stéréoisomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère géométrique ou un isomère optique.
Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur une double liaison qui peut avoir alors une configuration Z ou E. Les isomères optiques résultent notamment de la position différente dans l'espace des substituants sur un atome de carbone comprenant 4 substituants différents. Cet atome de carbone constitue alors un centre chiral ou asymétrique. Les isomères optiques comprennent les diastéréoisomères et les énantiomères. Les isomères optiques qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par « énantiomères ». Les isomères optiques qui ne sont pas des images superposables l'un de l'autre dans un miroir sont désignés par « diastéréoisomères ». Un mélange contenant des quantités égales de deux formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par « mélange racémique ». Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par « sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable » d'un composé, un sel, hydrate ou solvate qui est pharmaceutiquement acceptable, comme défini ici, et qui possède l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent.
Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent notamment : (1) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluènesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique et similaires, et (2) les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptable formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique pharmaceutiquement acceptable telle que la lysine, l'arginine et similaires ; ou avec une base inorganique pharmaceutiquement acceptable telle que la soude, la potasse, l'hydroxyde de calcium et similaires.
Ces sels peuvent être préparés à partir des composés selon l'invention contenant une fonction basique ou acide et les acides ou bases correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles. De préférence, les composés de formule (I) selon la présente invention seront sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, l'acide pouvant être par exemple l'acide trifluoroacétique, l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique, et notamment l'acide trifluoroacétique. Les composés de formule (I) selon l'invention seront préférentiellement sous forme de sel, et en particulier de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Les solvates comprennent les solvates conventionnels obtenus lors de la dernière étape de préparation des composés selon l'invention du fait de la présence de solvant, le solvant pouvant être par exemple l'éthanol.
Par « alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Par « (Cx-Cy)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne alkyle telle que définie ci-dessus comprenant x à y atomes de carbone. Ainsi, un groupe (Ci-C6)alkyle est une chaîne alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone. Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hydrocarboné aromatique comportant de préférence 6 à 10 atomes de carbone et pouvant comprendre un ou deux cycles accolés. A titre d'exemple on peut citer un phényle ou un naphtyle. Avantageusement il s'agit du phényle. Par « hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe hydrocarboné saturé, insaturé ou aromatique comprenant 1 ou 2 cycles accolés et dans lequel un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, des atomes de carbone sont remplacés chacun par un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre. Avantageusement, l'hétérocycle comprendra 5 à 10 atomes de carbone et hétéroatomes. A titre d'exemple on peut citer les furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pipérazine, pipéridine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, benzofurane, benzothiophène, indoline, indolizine, benzothiazole, benzothiophène, benzopyranne, benzoxazole, benzo[1,3]dioxole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane, chromène, dihydrobenzofurane, dihydrobenzothiophène, dihydroisoxazole, isoquinoline, dihydrobenzo[1,4]dioxine, imidazo[1,2-a]pyridine, furo[2,3-c]pyridine, 2,3-dihydro- 1H-indène, [1,3 ] dioxolo[4,5-c]pyridine, pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, pyrrolo[1,2- a]pyrimidine, tétrahydronaphtalène, et benzo[b][1,4]oxazine. Dans le cadre de la présente invention, l'hétérocycle sera plus particulièrement un cycle saturé, insaturé ou aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 atomes d'azote. A titre d'exemple on peut citer les cyles pyrrole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pipérazine, et pipéridine. De préférence, il s'agira d'une pyridine, d'une pipéridine, ou d'un imidazole. Par « ary1-(Ci-C8)alkyle », on entend, au sens de la présente invention un groupe aryle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et comprenant 1 à 8, notamment 1 à 6, avantageusement 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atomes de carbone. Il s'agira notamment d'un groupe benzyle ou phénéthyle. Par « hétérocycle-(Ci-C8)alkyle », on entend, au sens de la présente invention un groupe hétérocycle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et comprenant 1 à 8, notamment 1 à 6, avantageusement 1 à 4, de préférence 1 ou 2, atomes de carbone. Par « insaturé », on entend qualifier un composé comprenant une insaturation, c'est-à-dire une liaison double ou triple.
Parmi les composés selon l'invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule (I) dans laquelle R1 représente OH et R2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle, tel que le méthyle. Une autre classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un hydrogène et R2 représente un thiazole (notamment un groupe thiazole-2-yle). Une autre classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un hydrogène et R2 représente un groupe COO(Ci-C6)alkyle tel que COOMe.
Une autre classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un hydrogène et R2 représente un groupe COOH. Ainsi, les composés selon l'invention seront avantageusement des composés de formule (I) pour lesquels : - R1=0H et R2=Me (méthyle), ou - Ri=H et R2=COOH, COOMe ou thiazole-2-yle. Une autre classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un hétérocycle-(Ci-C8)alkyle substitué ou non par un groupement choisi parmi NR12R13 et OH.
De même, la présente invention concerne particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un ary1-(Ci-C8)alkyle substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi NR9R10 et OH.
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, R2 représentera plus particulièrement un groupe méthyle, COOH, COOMe ou thiazol-2-yle. R3 représentera notamment H ou un groupe méthyle.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, R4 représentera un groupe : (Ci-C6)alkyle, notamment (C2-C6)alkyle substitué par un groupe choisi parmi OH et NR5R6, (CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3R7 avec az a3 représentant avantageusement 1 ou 2, notamment 1, ary1-(Ci-C2)alkyle substitué par un groupe (de préférence sur le motif aryle) choisi parmi OH et NR9R10, hétérocycle-(C1-C2)alkyle éventuellement substitué par un groupe (de préférence sur le motif hétérocycle) choisi parmi un groupe parmi NR12R13, OH et (C1- C6)alkyle, de préférence choisi parmi OH et NR12R13, ou COCHR16NR14R15 avec R16 représentant H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, de préférence un groupe (Ci-C6)alkyle. Le groupe aryle sera avantageusement un groupe phényle. L'hétérocycle sera avantageusement un cycle saturé, insaturé ou aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 atomes d'azote. A titre d'exemple on peut citer les cyles pyrrole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pipérazine, ou encore pipéridine. De préférence, il s'agira d'une pyridine, d'une pipéridine ou d'un imidazole. Avantageusement, R4 représentera un groupe : -(CH2)NR5R6 avec m représentant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, notamment 2, 3 ou 4, -(CH2CH2)(1)(CH2CH2X2)(CH2CH2X3)R7 OU -(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)R7, de préférence -(CH2CH2)(1)(CH2CH2X2)R7, phényl-(Ci-C2)alkyle substitué par un groupe (de préférence sur le motif phényle) choisi parmi OH et NR9R10, hétérocycle-(Ci-C2)alkyle éventuellement substitué par un groupe (de préférence sur le motif hétérocycle) choisi parmi OH et NR12R13, l'hétérocycle étant un cycle saturé, insaturé ou aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 atomes d'azote, notamment choisi parmi la pyridine, la pipéridine et l'imidazole, ou -CO-CHR16-NR14R15 avec R16 représentant un groupe (Ci-C6)alkyle. R4 pourra en particulier être choisi parmi : -(CH2)2NH2, -(CH2)2NEIMe, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NEI1VIe, -(CH2)4NE12, -(CH2)4NHMe, -(CH2)20(CH2)20H, -(CH2)20(CH2)2N1{2, -(CH2)20(CH2)2NHIMe, I-12N HO MeHN 0 0 , H2 N HN I-12N HO MeHN( MeHN( 0 MeHN< , et Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, R4 représentera un groupe ary1-(Ci-C8)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes (notamment un, de préférence sur le motif aryle) choisis parmi OH, NR9R10 et COORii, et notamment parmi OH et NR9R10. Avantageusement, il s'agira d'un groupe ary1-(Ci-C2)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes (notamment un, de préférence sur le motif aryle) choisis parmi OH, NR9R10 et COORii, et notamment parmi OH et NR9R10. Le groupe aryle sera de préférence un groupe phényle. Selon ce mode de réalisation, R3 représentera avantageusement un groupe méthyle.
Avantageusement, le composé de formule (I) sera choisi parmi les composés 1 à 60 décrits dans les exemples ci-après.
La présente invention a également pour objet un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour utilisation comme médicament, notamment pour le traitement ou la prévention du cancer ou des désordres prolifératifs bénins. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement ou à la prévention du cancer ou des désordres prolifératifs bénins. La présente invention concerne également une méthode de traitement ou de prévention du cancer ou des désordres prolifératifs bénins comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Le cancer à traiter ou prévenir sera plus particulièrement un cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, de l'anus, de l'estomac, du colon, du sein, de l'oesophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, du système lymphatique, de la prostate, du rein, ou de la vessie, une leucémie aiguë ou chronique, ou encore une combinaison de deux ou plus de ces cancers. Par désordres prolifératifs bénins, on entend des désordres de la prolifération ne pouvant donner lieu à des métastases ou n'ayant pas encore évolué vers un cancer (tumeurs pre-cancéreuses).
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration par voie parentérale (sous-cutanée, intradermique, intramusculaire ou intraveineuse), les formes d'administration topique (sur la peau et les muqueuses, incluant les administrations intranasale et intraoculaire) et les formes d'administration rectale. De telles compositions peuvent se présenter sous une forme solide, liquide, d'émulsion, de lotion ou de crème.
Comme compositions solides, pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides, pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles, pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Un autre principe actif pourra être présent dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention. Il pourra s'agir en particulier d'un agent anticancéreux, et notamment un agent anticancéreux cytotoxique tel que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide, le cis-platine ou la carmustine (encore appelée BCNU) ; ou un agent anticancéreux hormonal comme le tamoxifène ou la médroxyprogestérone. Un traitement par radiations (rayons X ou gamma) peut également être associé à l'administration d'un composé selon la présente invention. De telles radiations peuvent être délivrées à l'aide d'une source externe ou par implantation de minuscules sources radioactives internes.
La présente invention concerne également la préparation des composés de formule (I) selon l'invention par les procédés généraux décrits dans les schémas synthétiques suivants complétés, le cas échéant, de toute manipulation standard décrite dans la littérature ou bien connue de l'homme de métier ou bien encore exemplifiée dans la partie expérimentale. IV 1- Couplage 2- Déprotection II 7/a- 2- Déprotection R3, VII R3^N I II a 14 Puis éventuellement déprotection O Schéma 1 Le schéma 1 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule (I). Dans les formules générales ci-dessus, R1, R2, et R3 sont tels que définis précédemment, R4a représente un groupe R4 tel que défini précédemment éventuellement sous une forme protégée et G représente un groupement protecteur.
La première étape consiste en la condensation du composé (II), protégé sur sa fonction amine par un groupement protecteur G, avec le composé (III). X peut représenter un groupement partant tel qu'un chlore. Dans ce cas, la première étape consiste en la réaction entre un chlorure d'acide et une amine. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir les deux entités en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple EI3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant tel que le THF, le dichlorométhane, le DMF, le DMSO, à une température comprise notamment entre -20°C et 100°C. X peut également représenter un hydroxyle (OH). Dans ce cas la première étape est une réaction de condensation entre l'acide carboxylique (II) et l'amine (III). Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir ces deux entités en présence d'un agent de couplage tel que 1-(3-diméthylaminopropy1)-3-éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane ou le DMF, à une température comprise notamment entre -15°C et 40°C. Une autre méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir ces deux entités en présence de phosphorocyanidate de diéthyle (DEPC), d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane ou le DMF, à une température comprise entre -15°C et 40°C. Une autre méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir ces deux entités en présence de 0-(7-azabenzotriazol-1- y1)-1,1,3,3-tétraméthyl-uroniumhexafluorophosphate (HATU), d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane ou le DMF, à une température comprise entre -15°C et 100°C.
Après déprotection de l'intermédiaire par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art (« Protective Groups in Organic Synthesis », T.W. Greene, John Wiley & Sons, 2006 et « Protecting Groups », P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994), le composé (IV) peut être condensé avec le composé (V) selon les méthodes et techniques décrites ci-dessus pour conduire au composé (VI) après une étape de déprotection. Ce composé peut ensuite conduire, après condensation avec l'intermédiaire (VII) et éventuellement déprotection, à la formation des composés de formule (I). Le composé (VI) peut aussi être couplé à un composé (VII') dans lequel R'3 représente un précurseur de R3, notamment un groupe R3 protégé par un groupement protecteur. Le couplage puis la déprotection du groupement R'3 pour conduire à R3 peuvent être réalisés selon les mêmes procédures que décrit précédemment.
Schéma 2 Le schéma 2 illustre le second procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule (I). Dans les formules générales ci-dessus, R1, R2, et R3 sont tels que définis précédemment, R4a représente un groupe R4 tel que défini précédemment éventuellement sous une forme protégée, R4b représente un précurseur d'un groupe R4 et G représente un groupement protecteur. La première étape consiste en la condensation du composé (IX), protégé sur sa fonction amine par un groupement protecteur G, avec le composé (VI). X peut représenter un groupement partant tel qu'un chlore. Dans ce cas la première étape consiste en la réaction entre un chlorure d'acide et une amine. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir les deux entités en présence d'une base R3 Oix 1- Couplage 2- Déprotection R4a-Y ou R4bCHO Puis éventuellement déprotection R3 organique ou inorganique telle que par exemple EI3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, K2CO3 dans un solvant tel que le THF, le dichlorométhane, le DMF, le DMSO à une température comprise notamment entre -20° et 100°C. X peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas la première étape est une réaction de condensation entre l'acide carboxylique (IX) et l'amine (VI). Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir ces deux entités en présence de 1-(3-diméthylaminopropy1)-3- éthyl-carbodiimide (EDC), de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane ou le DMF, à une température comprise notamment entre -15°C et 40°C. Une autre méthode particulièrement appréciée consiste à faire réagir ces deux entités en présence de phosphorocyanidate de diéthyle (DEPC), d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane ou le DMF, à une température comprise notamment entre -15°C et 40°C.
Après déprotection de l'intermédiaire par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art, le composé (VIII) obtenu peut conduire aux composés de formule (I) après réaction avec R4Y. Dans ce cas, Y représente un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle. La réaction sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple EI3N, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3, K2CO3, dans un solvant anhydre polaire tel que le dichlorométhane, le THF, le DMF, le DMSO à une température comprise notamment entre -20° et 100°C. Une autre méthode de préparation particulièrement appréciée consiste à faire réagir le composé (VIII) avec un aldéhyde de formule R4b-CHO dans laquelle R4b correspond à un précurseur de R4. Dans ce cas, la réaction consiste à réaliser une amination réductrice en présence d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, dans un solvant polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane, le THF, le DMF, le Me0H, en présence éventuellement d'isopropoxyde de titane (IV), à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise notamment entre -20°C et 100°C.
Dans les schémas synthétiques qui précèdent, un composé de formule (I) peut conduire à un autre composé de formule (I) après une étape réactionnelle additionnelle telle que par exemple une saponification par des méthodes bien connues de l'homme de l'art permettant de passer d'un groupement R2 représentant un ester, préférentiellement un ester méthylique, à un groupement R2 représentant un acide carboxylique. Lorsque l'on désire isoler un composé de formule (I) contenant au moins une fonction basique à l'état de sel d'addition d'acide, on peut y parvenir en traitant la base libre du composé de formule (I) (dans laquelle existe au moins une fonction basique) avec un acide approprié, de préférence en quantité équivalente. L'acide approprié pourra être notamment l'acide trifluoroacétique. La présente invention a ainsi également pour objet un premier procédé de préparation d'un composé de formule (I) comprenant une réaction de condensation entre un composé de formule (VI) suivante : dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, et un composé de formule (VII) suivante : R3 I 0 Rzia (VII) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, R4a correspond à un groupe R4 tel que défini précédemment, éventuellement sous une forme protégée, et X représente OH ou Cl. 20 Lorsque X = OH, la réaction de couplage peut être réalisée dans des conditions de couplage peptique bien connues de l'homme du métier. Un tel couplage peptidique peut être réalisé en présence d'un agent de couplage, tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de 1-(3 -dim éthyl aminopropy1)-3 -éthyl carb odiimi de (EDC), le15 carbonyldiimidazole (CDI), le 2-(1H-b enzotriazole-1-y1)-1, 1,3,3 -tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HB TU), le 2-(1H-b enzotriazole-1-y1)-1, 1,3,3 -tétraméthyluronium tetrafluoroborate (TB TU), le 0-(7-az ob enzotriaz ol-1-y1)-1, 1,3,3 -tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HATU), le phosphorocyanidate de diéthyle (DEPC) ou le 5 (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolodinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), éventuellement associé à un auxiliaire de couplage tel que le N-hydroxy succinimide (NHS), le N-hydroxy benzotriazole (HOBt), le 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3- benzotriazole (HOOBt), le 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HAt), le Nhydroxysylfosuccinimide (sulfo NHS) ou la diméthylaminopyridine (DMAP). De 10 préférence, l'agent de couplage sera le HATU ou le DEPC. La réaction pourra également être réalisée en présence d'une base telle que la DIEA (dii sopropyl éthyl amine). En particulier, le couplage peptide sera réalisé en présence de HATU ou DEPC et de DIEA. 15 Une telle réaction peut être réalisée dans un solvant polaire aprotique tel que le dichlorométhane (DCM) ou le diméthylformamide (DMF), notamment à une température comprise entre -15°C et 40°C. Lorsque X = Cl, la réaction de condensation sera réalisée en présence d'une base 20 qui peut être organique ou inorganique, telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2CO3, ou K2CO3. La réaction pourra être réalisée dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF), le dichlorométhane (DCM), le diméthylformamide (D1\11), ou le diméthylsulfoxyde (DMSO), notamment à une température comprise entre -20° et 25 100°C. Les composés de formules (VI) et (VII) pourront être préparés selon des protocoles de synthèse décrits dans la partie expérimentale ci-dessous ou selon des techniques connues de l'homme du métier. 30 La présente invention a également pour objet un deuxième procédé de préparation d'un composé de formule (I) comprenant une réaction de substitution entre un composé de formule (VIII) suivante : 0 H H N I II I II R3 O- I 0d N H VIII) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et un composé de formule (X) suivante : R4,-Y (X) dans laquelle R4a représente un groupe R4 tel que défini précédemment, éventuellement sous une forme protégée, et Y représente un groupe partant tel que Cl, Br, I, OSO2CH3, 10 OSO2CF3 ou 0-Tosyle. La réaction de substitution sera réalisée notamment en présence d'une base qui peut être organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3, ou K2CO3. 15 Cette réaction pourra être mise en oeuvre dans un solvant polaire, de préférence anhydre, tel que le DCM, le THF, le DMI ou le DMSO, notamment à une température comprise entre -20° et 100°C. Les composés de formules (VIII) et (X) pourront être préparés selon des protocoles de synthèse décrits dans la partie expérimentale ci-dessous ou selon des 20 techniques connues de l'homme du métier. La présente invention a également pour objet un troisième procédé de préparation d'un composé de formule (I) pour lequel R4 représente un groupe -CH2R4b avec R4b représentant : 25 - OH, NR5R6, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée comprenant 1 à 7 atomes de carbone (tel qu'un groupe (Ci-C7)alkyle) substituée par un ou plusieurs groupes (notamment un) choisis parmi OH et NR5R6, --CH2X1(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4(CH2CH2X5)a5R7, - un groupe aryle ou ary1-(Ci-C7)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (notamment un, de préférence sur le motif aryle) choisis parmi les groupes aryle, OH, NR9R10 et COORii, ou - un groupe hétérocycle ou hétérocycle-(Ci-C7)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (notamment un, de préférence sur le motif hétérocycle) choisis parmi un groupe (Ci-C6)alkyle, OH et NR12R13, comprenant une réaction d'amination réductrice entre un composé de formule (VIII) suivante : dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et un composé de formule (XI) suivante : R4a-CHO (XI) dans laquelle R4b est tel que défini ci-dessus. 0 HNyN R30 0. 0 01 NH R2 VIII) La réaction d'amination réductrice sera réalisée en présence d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN OU NaBH(OAc)3 et éventuellement d'isopropoxyde de titane (IV). Le pH pourra être contrôlé par l'addition d'un acide tel que l'acide acétique, notamment pour atteindre un pH entre 4 et 5. Cette réaction pourra être mise en oeuvre dans un solvant polaire tel que le DCE (1,2-dichloroéthane), le DCM, le THF, le DMI ou le méthanol, notamment à une température comprise entre -20° et 100°C.
Les composés de formules (VIII) et (XI) pourront être préparés selon des protocoles de synthèse décrits dans la partie expérimentale ci-dessous ou selon des techniques connues de l'homme du métier.
Le composé obtenu après l'étape de condensation/substitution/amination réductrice de l'un des trois procédés décrits ci-dessus pourra être soumis à des étapes additionnelles de déprotection concernant en particulier les substituants R2 et R4 et éventuellement des étapes de fonctionnalisation supplémentaires selon des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Lorsque R2 représente un groupe C 00H, la réaction de condensation/substitution/amination réductrice mentionnée ci-dessus pourra être réalisée à partir d'un composé de formule (VI) avec un groupe R2 représentant une fonction ester C00-((Ci-C6)alkyle), cette fonction ester pouvant ensuite être saponifiée pour donner un composé de formule (I) avec R2 = COOH.
Lorsque le groupe R4 comporte une fonction NH, celle-ci pourra être protégée avant de réaliser la réaction de condensation/substitution/amination réductrice en substituant l'atome d'azote par un groupe N-protecteur tel qu'un groupe Boc ou Fmoc. Par « groupe protecteur », on entend désigner, au sens de la présente invention, un groupe qui bloque sélectivement un site réactif dans un composé multifonctionnel de telle sorte qu'une réaction chimique peut être effectuée sélectivement au niveau d'un autre site réactif non protégé dans la signification classiquement associée à celui-ci en chimie de synthèse. Par « groupe N-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe NH contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans Greene, « Protective Groups In Organic synthesis », (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Methods », Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes N-protecteur comprennent les carbamates, les amides, les dérivés N-alkylés, les dérivés amino acétale, les dérivés N-benzylés, les dérivés imine, les dérivés énamine et les dérivés N-hétéroatome. En particulier, le groupe N-protecteur comprend le formyle, l'acétyle, le benzoyle, le pivaloyle, le phénylsulfonyle, le benzyle (Bn), le t-butyloxycarbonyle (Boc), le benzyloxycarbonyle (Cbz), le p-méthoxybenzyloxycarbonyle, le p-nitrobenzyl-oxycarbonyle, le trichloroéthoxycarbonyle (TROC), l'allyloxycarbonyle (Alloc), le 9- fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc), le trifluoro-acétyle, les carbamates de benzyle (substitués ou non) et similaires. Il pourra s'agir en particulier d'un groupe Boc ou Fmoc. La protection de la fonction amine NH par un groupe Boc ou Fmoc et sa déprotection ultérieure, après la réaction de condensation/substitution/amination réductrice, sont bien connues de l'homme du métier et sont décrites notamment dans la partie expérimentale qui suit. Le composé de formule (I) obtenu par l'un des trois procédés mentionnés ci-dessus pourra également être salifié par ajout d'une base ou d'un acide pharmaceutiquement acceptable, notamment un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide trifluoroacétique. Une telle étape pourra être réalisée éventuellement en même temps qu'une autre étape réactionnelle, notamment en même temps qu'une étape de déprotection, lorsque celle-ci doit être réalisée dans un milieu acide par exemple. Le composé obtenu par l'un de ces trois procédés, éventuellement après une ou des étapes additionnelles de déprotection, fonctionnalisation et/ou salification, pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration. Le composé pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC). Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLES I - Synthèse des composés selon l'invention Les abréviations suivantes ont été utilisées dans les exemples qui suivent : 5 aq. aqueux ee excès énantiomérique équiv équivalent EST ionisation par électrospray LC/MS chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse 10 HPLC chromatographie liquide haute performance RMN résonance magnétique nucléaire sat. saturé UV ultraviolet 15 Exemple 1 (S)-2-((S)-2-((3-aminopropyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N-((3R,4S, 5S)- 3-méthoxy-14(S)-24(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2-phény1-1- (thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1) -5-méthyl-1-oxoheptan-4-y1)-N,3- diméthylbutanamide, bis acide trifluoroacétique 20 Exemple lA : (4R, 5S)-4-méthy1-5-phény1-3-propanoy1-1,3-oxazolidin-2-one CI 0 BuLi, THF La (4R, 5S)-4-méthy1-5-phény1-1,3-oxazolidin-2-one (5.8 g, 32.7 mmol, 1.00 équiv) est dissoute dans du tétrahydrofurane (THF, 120 mL) sous atmosphère inerte. Le mélange est refroidi à -78°C puis le n-butyllithium (14.4 mL) est ajouté goutte à goutte. Après 30 minutes d'agitation à -78°C, le chlorure de propanoyle (5.7 mL) est introduit.
L'agitation est poursuivie durant 30 minutes à -78°C puis une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré puis repris dans 200 mL d'eau. Le pH de la solution est ajusté à 7 avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Cette phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle (Et0Ac). Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 6.8 g (89 %) de composé lA sous la forme d'une huile jaune. Exemple 1B : (2 S)-2-[(1R,2R)-1-hydroxy-2-méthy1-3 - [(4R,5 S)-4-méthy1-2-oxo5-phény1-1,3 -oxazoli din-3 -yl] -3 -oxopropyl] pyrroli dine-l-carb oxyl ate de tert-butyle Le composé lA (17.6 g, 75.45 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du dichlorométhane (DCM, 286 mL) sous atmosphère inerte. Cette solution est refroidie avec un bain de glace. La triéthylamine (TEA, 12.1 mL, 1.15 équiv) et le Bu2BOTf (78.3 mL, 1.04 équiv) sont ajoutés goutte à goutte tout en maintenant la température du mélange réactionnel en dessous de 2°C. L'agitation est poursuivie à 0°C pendant 45 minutes, puis la réaction est refroidie à -78°C. Une solution de (2S)-2- formylpyrrolidine-l-carboxylate de tert-butyle (8.5 g, 42.66 mmol, 0.57 équiv) dans du DCM (42 mL) est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est poursuivie 2 heures à -78°C, puis 1 heure à 0°C et enfin 1 heure à température ambiante. La réaction est neutralisée avec 72 mL de tampon phosphate (pH = 7.2 - 7.4) et 214 mL de méthanol, puis refroidie à 0°C. Une solution de 30 % d'hydrogène peroxyde dans le méthanol (257 mL) est ajoutée goutte à goutte tout en maintenant la température en dessous de 10°C. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure à 0°C. Le réaction est neutralisée avec 142 mL d'eau, puis concentrée sous pression réduite. La solution aqueuse résultante est extraite 3 fois avec 200 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne de Boc' Bu2BOTf, Et3N silice avec un mélange d'Et0Ac et d'éther de pétrole (Et0Ac : EDP = 1:8) pour donner 13.16 g (40 %) de composé 1B sous la forme d'une huile incolore. Exemple 1C : acide (2R,3R)-3-[(2S)-1-[(tert-butoxy)carbonyl]pyrrolidin-2-y1]- 3 -hy droxy-2-m éthylprop anoïque 0 HO Na2S03, THF HO 0 N Boe Li0H, H202 BocN OH Le composé 1B (13.16 g, 30.43 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du THF (460 mL) en présence d'hydrogène péroxyde (30 % dans l'eau, 15.7 mL), puis refroidi avec un bain de glace. Une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (0.4 mol/L, 152.1 mL) est ajoutée goutte à goutte tout en maintenant la température de la réaction en 10 dessous de 4°C. Le mélange réactionnel est agité 2.5 heures à 0°C. Une solution aqueuse de Na2503 (1 mol/L, 167.3 mL) est ajoutée goutte à goutte tout en maintenant la température à 0°C. Le mélange réactionnel est agité 14 heures à température ambiante, puis neutralisé avec 150 mL d'une solution saturée et froide de bicarbonate de sodium, et lavé 3 fois avec 50 mL de DCM. Le pH de la solution aqueuse est ajusté à 2- 15 3 avec une solution aqueuse 1M de KHSO4. Cette solution aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec une solution saturée en NaC1, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 7.31 g (88 %) de composé 1C sous la forme d'une huile incolore. Exemple 1D: acide (2R,3R)-3-[(2S)-1-[(tert-butoxy)carbonyl]pyrrolidin-2-y1]- 20 3 -méthoxy-2-m éthylprop anoïque Le composé 1C (7.31 g, 26.74 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans du THF (135 mL) en présence d'iodométhane (25.3 mL). Le milieu réactionnel est refroidi avec un bain de glace puis le NaH (60 % dans l'huile, 4.28 g) est 25 ajouté par portions. La réaction est agitée 3 jours à 0°C, puis neutralisée avec 100 mL d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, et lavée 3 fois avec 50 mL d'éther. Le pH de la solution aqueuse est ajusté à 3 avec une solution aqueuse 1M de BocN OH NaH, CH31, THF 3. BoeN HO OH5 KHSO4. Cette solution aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec 100 mL de Na2S203 (5 % dans l'eau), une fois avec une solution saturée en NaC1, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 5.5 g (72 %) de composé 1D sous la forme d'une huile incolore. Exemple lE : N-méthoxy-N-méthy1-2-phénylacétamide HCI H N DEPC, Et3N, DMF 0 L'acide 2-phénylacétique (16.2 g, 118.99 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du diméthylformamide (D1\11, 130 mL) puis refroidi à -10°C. Le phosphorocyanidate de diéthyle (DEPC, 19.2 mL), le chlorhydrate de méthoxy(méthyl)amine (12.92 g, 133.20 mmol, 1.12 équiv) et la triéthylamine (33.6 mL) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à -10°C puis 2.5 heures à température ambiante. Il est ensuite extrait deux fois avec 1 litre d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées deux fois avec 500 mL de NaHCO3 (sat.), une fois avec 400 mL d'eau, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 100 à 1 : 3) pour donner 20.2 g (95 %) de composé lE sous la forme d'une huile jaune. Exemple 1F: 2-phény1-1-(1,3-thiazol-2-y1)éthan-1-one n-BuLi, TMEDA, THF N S \=/ La tétraméthyléthylènediamine (TMEDA, 27.2 mL) est dissoute dans du THF (300 mL) sous atmosphère inerte, puis refroidie à -78°C avant l'addition goutte à goutte de n-BuLi (67.6 mL, 2.5 M). Le 2-bromo-1,3-thiazole (15.2 mL) est ajouté goutte à goutte et l'agitation est poursuivie 30 minutes à -78°C. Le composé lE (25 g, 139.50 mmol, 1.00 équiv) dissous dans du THF (100 mL) est introduit goutte à goutte.
L'agitation est poursuivie pendant 30 minutes à -78°C puis 2 heures à -10°C. La réaction est neutralisée avec 500 mL de KHSO4 (sat.), puis extraite 3 fois avec 1 litre d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées deux fois avec 400 mL d'eau et deux fois avec 700 mL de NaC1 (sat.), puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 100 à 1 : 10) pour donner 25 g (88 %) de composé 1F sous la forme d'une huile j aune. Exemple 1G: (1R)-2-phény1-1-(1,3-thiazol-2-y1)éthan-1-ol 0 HO (+)-I pc2BCI Et20 Sous atmosphère inerte, une solution du composé 1F (15 g, 73.8 mmol, 1.00 équiv.) dans de l'éther (300 mL) est ajoutée goutte à goutte sur le (+)-B- chlorodiisopinocampheylborane ((+)-Ipc2BC1, 110.8 mL). Le mélange réactionnel est agité 24 heures à 0°C, puis neutralisé avec 300 mL d'un mélange (1/1) de NaOH (10 % dans l'eau) et d'H202 (30 % dans l'eau), et enfin extrait trois fois avec 500 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées deux fois avec 300 mL de K2CO3 (sat.) et une fois avec 500 mL de NaCl (sat.), puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 20 à 1 : 2) pour donner 6.3 g (42 %) du composé 1G sous la forme d'un solide blanc. Exemple 1H: 2-[(1S)-1-azido-2-phényléthy1]-1,3-thiazole Ph3P, DEAD, DPPA THF Le composé 1G (6 g, 29.23 mmol, 1.00 équiv.) est dissous sous atmosphère inerte dans du THF (150 mL) en présence de triphénylphosphine (13 g, 49.56 mmol, 1.70 équiv.), puis refroidi à 0°C. Le diéthylazodicarboxylate (DEAD, 7.6 mL) est introduit goutte à goutte, suivi par le diphénylphosphorylazide (DPPA, 11 mL), puis le bain froid est retiré et la solution est agitée 48 heures à température ambiante. Le milieu est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 100 à 1 : 30) pour donner 8 g de composé 1H partiellement purifié sous la forme d'une huile jaune. Le composé 1H est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Exemple 1I : N-[(1S)-2-phény1-1-(1,3-thiazol-2-y1)éthyl]carbamate de tert- butyle a. Ph3P, THF, NH4OH b. Boc20, dioxane Le composé 1H (6.5 g, 28.2 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans du THF (100 mL) en présence de triphénylphosphine (6.5 g, 33.9 mmol, 1.20 équiv.), et chauffé à 50°C pendant 2 heures. L'ammoniaque (70 mL) est ensuite ajoutée et la chauffe est poursuivie pendant 3 heures. La réaction est refroidie, neutralisée avec 500 mL d'eau, puis extraite 3 fois avec 500 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées et extraites 2 fois avec 500 mL d'HC1 1N. Les phases aqueuses sont combinées, ramenées à pH 8-9 par ajout d'une solution d'hydroxyde de sodium (10 % dans l'eau), puis extraites 3 fois avec 500 mL de DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 4.8 g (83 %) de (1S)-2-phény1-1-(1,3-thiazol-2-y1)éthan-1-amine sous la forme d'une huile jaune. Ce composé est ensuite protégé avec un groupement Boc ((tert- butoxy)carbonyle) pour pouvoir le purifier. Il est dissous sous atmosphère inerte dans du 1,4-dioxane (40 mL), puis refroidi à 0°C. Le (Boc)20 (10.26 g, 47.01 mmol, 2.00 équiv) dilué dans 20 mL de 1,4-dioxane est ajouté goutte à goutte. Le bain froid est retiré et la solution est agitée une nuit à température ambiante avant d'être neutralisée avec 300 mL d'eau et extraite 2 fois avec 500 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 100 à 1 : 20, ee = 93 %). Il est ensuite recristallisé dans un mélange hexane/acétone (- 5-10 / 1, lg / 10 mL) pour donner 6 g (84 %) de composé 1I sous la forme d'un solide blanc (ee > 99 %).
Exemple 1J : (2 S)-2- [(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthy1-2- [ [(1 S)-2-phény1-1-(1,3- thiazol-2-y1)éthyl] carb amoyl] éthyl] pyrroli dine-l-carb oxyl ate de tert-butyle a. TFA, DCM 11. b. DIEA, DEPC, DCM composé ID Le composé 11 (3 g, 9.86 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans 10 mL de DCM. L'acide trifluoroacétique (TFA, 10 mL) est ajouté et la solution est agitée une nuit à température ambiante, puis concentrée sous pression réduite pour donner 2.0 g (64 %) de (1S)-2-phény1-1-(1,3-thiazol-2-y1)éthan-1-amine; acide trifluoroacétique sous la forme d'une huile jaune. Cet intermédiaire est repris dans 20 mL de DCM et le composé 1D (1.8 g, 6.26 mmol, 1.05 équiv), le DEPC (1.1 g, 6.75 mmol, 1.13 équiv) et la diisopropyléthylamine (DIEA, 1.64 g, 12.71 mmol, 2.13 équiv) sont introduits. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 100 à 1 : 3) pour donner 2.3 g (81 %) de composé 1J sous la forme d'un solide jaune pâle. Exemple 1K: (2R,3R)-3-méthoxy-2-méthyl-N-[(1S)-2-phény1-1-(1,3-thiazol-2- y1)éthyl]-3-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]propanamide; acide trifluoroacétique TFA BocN HN H Le composé 1J (2.25 g, 4.75 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans 10 mL de DCM. Le TFA (10 mL) est ajouté et la solution est agitée une nuit à température ambiante, puis concentrée sous pression réduite pour donner 2.18 g (94 %) de composé 1K sous la forme d'une huile jaune. Exemple 1L : acide (2 S,3 S)-2-(benzylamino)-3-méthylpentanoïque OH NaBH4, Na0H(2 N) 0 L'acide (25,35)-2-amino-3-méthylpentanoïque (98.4 g, 750 mmol, 1.00 équiv), est introduit à température ambiante et par portions dans une solution de soude 2N (375 mL). Le benzaldéhyde (79.7 g, 751.02 mmol, 1.00 équiv) est ajouté rapidement et la solution résultante est agitée 30 minutes. Le borohydrure de sodium (10.9 g, 288.17 mmol, 0.38 équiv) est introduit par petites portions, tout en maintenant la TFA DCM \ 0 0 température entre 5 et 15°C. L'agitation est poursuivie pendant 4 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau puis lavé 2 fois avec 200 mL d'Et0Ac. Le pH de la solution aqueuse est ajusté à 7 avec une solution d'acide chlorhydrique 2N. Le précipité formé est récupéré par filtration pour donner 149.2 g (90 %) de composé 1L sous la forme d'un solide blanc. Exemple 1M: acide (2 S,3 S)-2-[benzyl(méthyl)amino]-3-méthylpentanoïque OH Formaldehyde 0 HCOOH, 90°C Le composé 1L (25 g, 112.97 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans de l'acide formique (31.2 g) en présence de formaldéhyde (36.5 % dans l'eau, 22.3 g). La solution est agitée 3 heures à 90°C puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré dans 250 mL d'acétone, puis concentré. Cette opération de trituration/évaporation est répétée 2 fois avec 500 mL d'acétone pour donner 21.6 g (81 %) de composé 1M sous la forme d'un solide blanc. Exemple 1N : (2S,3 S)-2-[benzyl(méthyl)amino]-3-méthylpentan-1-ol OH LiAIH4, THF OH 0 Du LiA1H4 (0.36 g) est mis en suspension dans 10 mL de THF sous atmosphère inerte et à 0°C. Le composé 1M (1.5 g, 6.37 mmol, 1.00 équiv) est ajouté par petites portions tout en maintenant la température entre 0 et 10°C. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 65°C, puis refroidi à nouveau à 0°C avant d'être neutralisé par ajouts 20 successifs de 360 !IL d'eau, 1 mL de soude 15 % et 360 !IL d'eau. Les sels d'aluminium qui précipitent sont éliminés par filtration. Le filtrat est séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 50) pour donner 820 mg (58 %) de composé 1N sous la forme d'un huile jaune pâle. 25 Exemple 10 : (2S,3S)-2-[benzyl(méthyl)amino]-3-méthylpentanal CI Le chlorure d'oxalyle (0.4 mL) est dissous dans du DCM (15 mL) sous atmosphère inerte. La solution est refroidie à -70°C et une solution de diméthylsulfoxyde (DMSO (0.5 mL) dans le DCM (10 mL) est ajoutée goutte à goutte pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes puis une solution du composé 1N (820 mg, 3.70 mmol, 1.00 équiv) dans le DCM (10 mL) est ajoutée goutte à goutte pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes supplémentaires à basse température, puis la triéthylamine (2.5 mL) est introduite lentement. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à -50°C, puis le bain froid est retiré et la réaction neutralisée avec 25 mL d'eau tout en laissant la température revenir à la normale. La solution est lavée une fois avec 30 mL d'une solution aqueuse saturée en NaC1, puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 200) pour donner 0.42 g (52 %) de composé 10 sous la forme d'une huile jaune. Exemple 1P: (2S,3 S)-N-benzy1-1,1-diméthoxy-N,3-diméthylpentan-2-amine 0 0 y o H2SO4, Me0H Le composé 10 (4.7 g, 21.43 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 20 mL de méthanol à 0°C. L'acide sulfurique concentré (4.3 mL) est ajouté goutte à goutte, puis l'agitation est poursuivie pendant 30 minutes à 0°C. Le triméthyle orthoformate (21.4 mL) est introduit, puis le bain froid est retiré et le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'Et0Ac, lavé successivement avec 100 mL de Na2CO3 10 % et 200 mL de NaC1 saturé, puis séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous pression réduite pour donner 3.4 g (60 %) de composé 1P sous la forme d'une huile jaune pâle.
Exemple 10 : [[1-(tert-butoxy)éthényl]oxylitert-butyl)diméthylsilane ;Lo-< TBDMSCI TBDMS, LDA, THF, HMPA La diisopropylamine (20 g, 186.71 m mol, 1.08 équiv) est dissoute dans 170 mL de THF sous atmosphère inerte et refroidie à -78°C. Le nBuLi (2.4 M, 78.8 mL) est introduit goutte à goutte et la solution est agitée 30 minutes à basse température (pour donner le LDA-diisopropylamidure de lithium) avant d'ajouter le tert-butyl acétate (20 g, 172.18 mmol, 1.00 équiv). Le mélange réactionnel est agité 20 minutes à -78°C avant d'introduire l'hexaméthylphosphoramide (HMPA, 25.8 mL) et une solution de tertbutyldiméthylchlorosilane (TBDMSC1, 28 g, 185.80 mmol, 1.08 équiv) dans 35 mL de THF. L'agitation est poursuivie 20 minutes supplémentaires à basse température, puis le bain froid est retiré. La solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 mL d'eau et extrait 3 fois avec 100 mL d'EDP. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec 500 mL d'une solution aqueuse saturée en NaC1, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié par distillation pour donner 16.6 g (83 %) de composé 1Q sous la forme d'une huile incolore. Exemple 1R: (3R,4S,5S)-4-[benzyl(méthyl)amino]-3-méthoxy-5-méthyl heptanoate de tert-butyle 0 BF3.Et20, DMF, 0°C Le composé 1P (2.0 g, 7.54 mmol, 1.00 équiv) et le composé 1Q (2.6 g, 11.28 mmol, 1.50 équiv) sont dissous dans 33 mL de DCM sous atmosphère inerte. La solution est refroidie à 0°C. Le DMF (1.2 g) est ajouté goutte à goutte ainsi qu'une solution de BF3.Et20 (2.1 g) dans 7.5 mL de DCM. L'agitation est maintenue pendant 24 heures à 0°C. Le milieu réactionnel est lavé une fois avec 30 mL de carbonate de sodium (10 %) et deux fois avec 50 mL d'une solution aqueuse saturée en NaC1, puis séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 100) pour donner 1.82 g (91 %) de composé 1R sous la forme d'une huile jaune.
Exemple 1S : chlorhydrate de (3R,4S,5S)-3-méthoxy-5-méthy1-4- (méthylamino)heptanoate Le composé 1R (2.4 g, 6.87 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans 35 mL d'éthanol en présence de Pd/C (0.12 g) et d'acide chlorhydrique concentré (0.63 mL). L'atmosphère d'azote est remplacée par une atmosphère d'hydrogène et le milieu réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré dans 50 mL d'hexane et le surnageant est retiré pour donner, après séchage sous pression réduite, 1.66 g (82 %) de composé 1S sous la forme d'un solide blanc. Exemple 1T : (3R,45,5S)-4-[(25)-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-N,3- diméthylbutanamido]-3-méthoxy-5-méthylheptanoate de tert-butyle L'acide (25)-2-[[(benzyloxy)carbonyl]amino]-3-méthylbutanoïque (15 g, 0.40 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 300 mL de DCM en présence de DIEA (38.3 mL) et de bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBrOP, 32.3g). La solution est agitée 30 minutes à température ambiante avant l'ajout du composé 1S (15.99g, 0.42 mmol, 1.07 équiv). Le milieu réactionnel est agité 2 heures puis concentré. Le résidu est purifié en phase inverse (C18) avec un mélange d'acétonitrile (ACN) et d'eau (30 : 70 à 100 : 0 en 40 minutes) pour donner 17 g (58 %) de composé 1T sous la forme d'une huile incolore. Exemple 1U : (3R,45,5S)-4-[(25)-2-amino-N,3-diméthylbutanamido]-3- méthoxy-5-méthylheptanoate de tert-butyle 0 Pd/C, HCI, H2, EtoH .HCI HN 0 0 0 0 H Cbz,N . OH PyBrOP, DIEA, DCM 0 H Cbz'N 0 Pd/C, EtoH 0 Le composé 1T (76 mg, 0.15 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans 10 mL d'éthanol en présence de Pd/C (0.05 g). L'atmosphère d'azote est remplacée par une atmosphère d'hydrogène et la réaction est agitée 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite pour donner 64 mg de composé 1U sous la forme d'une huile incolore. Exemple 1V: (3R,4 S,5 S)-4-[(2 S)-2-[ [(9H-fluorèn-9-ylméthoxy)carb onyl] amino] -N,3 -dim éthylbutanami do] -3 -m éthoxy-5-m éthylheptanoate Fmoc-CI H NaHCO3 Fmoc' dioxane/H20 Le composé 1U (18.19 g, 50.74 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 400 mL d'un mélange 1,4-dioxane/eau (1/1) en présence de sodium bicarbonate (12.78 g, 152 mmol, 3.00 équiv) et de 9H-fluorèn-9-ylméthyl chloroformate (Fmoc-C1, 19.69 g, 76 mmol, 1.50 équiv), puis agité 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 500 mL d'eau et extrait 3 fois avec 200 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec 200 mL d'une solution aqueuse saturée en NaC1, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 40 g de composé 1V partiellement purifié sous forme d'une huile jaune pâle. Exemple 1W: acide (3R,4 S,5 S)-4- [(2 S)-2- [ [(9H-fluorèn-9-ylméthoxy) carbonyl]amino]-N,3-diméthylbutanamido]-3-méthoxy-5-méthylheptanoïque TFA, DCM H Fmoc _ N - 1 /\ 0 OH 0 Le composé 1V (40 g, 68.88 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère neutre dans 600 mL de DCM. Le TFA (300 mL) est ajouté. La solution est agitée pendant 2 heures à température ambiante, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange de méthanol et de DCM (1 : 10) pour donner 23.6 g (65 %) de composé 1W sous la forme d'une huile incolore. Exemple 1X : N-[(1S)-1-[[(3R,4S,5S)-3-méthoxy-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-1- méthoxy-2-méthy1-2-[[(1S)-2-phény1-1-(1,3-thiazol-2-y1)éthyl] carb amoyl] éthyl] pyrroli din-l-y1]-5-méthyl-l-oxoheptan-4-y1](m éthyl)carb am oy1]-2-m éthylpropyl] carbamate de 9H-fluorèn-9-ylméthyle 0 Composé 1K H Fmoc'N . Ne-r0H z 0 0 DIEA,DEPC,DCM Le composé 1W (2.53 g, 4.82 mmol, 1.08 équiv) est dissous dans 20 mL de DCM en présence du composé 1K (2.18 g, 4.47 mmol, 1.00 équiv), de DEPC (875 mg, 5.37 mmol, 1.20 équiv) et de DIEA (1.25 g, 9.67 mmol, 2.16 équiv). Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante, puis lavé successivement avec 50 mL de KHSO4 saturé et 100 mL d'eau, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange de méthanol et de DCM (1: 200 à 1 : 40) pour donner 2.8 g (71 %) de composé 1X sous la forme d'un solide jaune pâle.
Exemple 1Y: (2 S)-2-amino-N- [(3R,5 S)-3-méthoxy-1- [(2 S)-2- [(1R,2R)-1- méthoxy-2-méthy1-2- [ [(1 S)-2-phény1-1-(1,3 -thiazol-2-y1)éthyl] carb amoyl] éthyl] pyrroli din-l-yl] -5-méthyl-1-oxoheptan-4-yl] -N,3 -dim éthylbutanami de Pipéridine ACN Le composé lx (2.8 g, 3.18 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans de l'acétonitrile (ACN, 12 mL) en présence de pipéridine (3 mL) et agité 18 heures à température ambiante. La réaction est neutralisée avec 50 mL d'eau, puis extraite 2 fois avec 100 mL de DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange de méthanol et de DCM (1: 100 à 1 : 40) pour donner 1.2 g (57 %) de composé lY sous la forme d'un solide jaune. Exemple 1ZA : acide (2S)-2-[[(tert-butoxy)carbonyl] (méthyl)amino]-3-méthyl butanoïque OH Mel, NaH OH BocN THF 0 0 L'acide (2S)-2-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]-3-méthylbutanoïque (63 g, 289.97 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans du THF (1000 mL) en présence d'iodométhane (181 mL). La solution est refroidie à 0°C avant d'ajouter l'hydrure de sodium (116 g, 4.83 mol, 16.67 équiv) par petites portions. Le mélange réactionnel est agité pendant 1,5 heure à 0°C, puis le bain froid est retiré et l'agitation est poursuivie pendant 18 heures. La réaction est neutralisée avec 200 mL d'eau puis concentrée sous pression réduite. La phase aqueuse résiduelle est diluée avec 4 litres d'eau, lavée une fois avec 200 mL d'Et0Ac et son pH ajusté entre 3 et 4 avec une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange obtenu est extrait 3 fois avec 1,2 L d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 60 g (89 %) du composé 1ZA sous la forme d'une huile jaune. Exemple 1ZB : (2S)-2-[[(tert-butoxy)carbonyl](méthyl)amino]-3-méthyl butanoate de benzyle OBn Le composé 1ZA (47 g, 203.21 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du DMI (600 mL) en présence de Li2CO3 (15.8 g, 213.83 mmol, 1.05 équiv). La solution est refroidie à 0°C puis le bromure de benzyle (BnBr 57.9 g, 338.53 mmol, 1.67 équiv) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante avant d'être neutralisé avec 400 mL d'eau puis filtré. La solution ainsi obtenue est extraite 2 fois avec 500 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 100 à 1 : 20) pour donner 22.5 g (34 %) de composé 1ZB sous la forme d'une huile jaune. Exemple 1ZC : chlorhydrate de (2S)-3-méthy1-2-(méthylamino)butanoate de benzyle OBn HCI HCI OBn HN 0 DCM Le composé 1ZB (22.5 g, 70.00 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 150 mL de DCM. De l'acide chlorhydrique gazeux est mis à buller. La réaction est agitée 1 heure à température ambiante puis concentrée sous pression réduite pour donner 17 g (94 %) de composé 1ZC sous la forme d'un solide jaune. Exemple 1ZD : N-(3,3-diéthoxypropyl)carbamate de tert-butyle Boc20, NEt3 H2NO dioxane BocH N La 3,3-diéthoxypropan-1-amine (6 g, 40.76 mmol, 1.00 équiv) est dissoute dans du 1,4-dioxane (30 mL) en présence de TEA (4.45 g, 43.98 mmol, 1.08 équiv), puis refroidie à 0°C. Le (Boc)20 (9.6 g, 43.99 mmol, 1.08 équiv) dilué dans 20 mL de 1,4- dioxane est ajouté goutte à goutte. La solution est agitée 2 heures à 0°C puis une nuit à température ambiante avant d'être neutralisée avec 10 mL d'eau. Le pH est ajusté à 5 avec de l'HC1 (1 %). La solution est extraite 3 fois avec 50 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 8.21 g (81 %) de composé 1ZD sous la forme d'une huile jaune. Exemple 1ZE : N-(3-oxopropyl)carbamate de tert-butyle 0 AcOH, H20 H BocHNO BocN' Le composé 1ZD (8.20 g, 33.15 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 18.75 mL d'acide acétique et agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite extrait 3 fois avec 30 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées 3 fois avec 30 mL d'une solution saturée en NaC1, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 5 g (87 %) de composé 1ZE sous la forme d'une huile rouge foncée. Exemple 1ZF : acide (2S)-2-[(3-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino] propyl)(méthyl) 25 amino]-3-méthylbutanoïque OBri 37 H HN Boc 0 Pd/C,H2(g) Boc,_ [\COH 'N NaBH(OAc)3, Me0H Le composé 1ZE (2.4 g, 13.86 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 50 mL de THF en présence du composé 1ZC (3.56 g, 13.81 mmol, 1.00 équiv) et de DIEA (9.16 mL, 4.00 équiv). Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante avant d'ajouter le triacétoxyborohydrure de sodium (5.87 g, 27.70 mmol, 2.00 équiv). L'agitation est poursuivie une nuit, puis la réaction est neutralisée avec 100 mL d'eau et extraite 3 fois avec 50 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est partiellement purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 4). Le brut ainsi obtenu est repris dans 20 mL de méthanol en présence de Pd/C (1.2 g) et hydrogéné pendant 20 minutes à température et pression normale. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite pour donner 200 mg (5 %) de composé 1ZF sous la forme d'un solide blanc. Exemple 1ZG : N-(3- [ [(1 S)-1- [ [(1 S)-1-[ [(3R,4 S,5 S)-3-méthoxy-1- [(2 S)-2- [(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthy1-2-[[(1S)-2-phény1-1-(1,3-thiazol-2-y1)éthyl] carbamoyl] éthyl] pyrroli din-l-yl] -5-méthyl-1-oxoheptan-4-y1](m éthyl)carb am oyl] -2-méthyl propyl]carbamoy1]-2-méthylpropylliméthyl)amino]propyl)carbamate de tert-butyle Composé lY OH H 1 0 Le composé 1Y (50 mg, 0.08 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 2 mL de DMF en présence du composé 1ZF (26.2 mg, 0.09 mmol, 1.20 équiv), de DIEA (37.7 mL) et de 0-(7-azab enzotri azol-1 -y1)-N,N,N' ,N' -tetram éthyluronium hexafluorophosphate (HATU, 43.3 mg, 0.11 mmol, 1.50 équiv). La réaction est agitée une nuit à température ambiante, puis diluée avec 10 mL d'eau et extraite 3 fois avec 5 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées 1 DIEA, THF HATU,DIEA,DMF pour donner 100 mg de composé 1ZG sous la forme d'une huile incolore partiellement purifiée. Exemple 1 : Le composé 1ZG (90 mg, 0.10 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère neutre dans 2 mL de DCM et la solution est refroidie avec un bain de glace.
Le TFA (1 mL) est ajouté, et la réaction est agitée pendant 2 heures à température ambiante, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 1.1m, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 18 % à 31 % d'ACN en 7 minutes puis de 31 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm). Le composé 1 est obtenu avec un rendement de 25 % (23 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Atlantis T3, 3 1.1m, 4.6 x 100 mm ; 35°C; 1 mL / min, de 30 % à 60 % d'ACN dans l'eau (20 mM acétate d'ammonium en 6 minutes) ; EST (C44H73N7065, masse exacte 827.53) m/z: 829 (mx+), 5.84 min (93.7 %, 254 nm).
RMN 1F1 (300MHz, CD30D, ppm): (Présence de rotamères) 7.85 - 7.80 (m, 1H) ; 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 5H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.22 -4.00 (m, 1H), 3.89 - 0.74 (m, 58H). Exemple 2 (S)-24(S)-2-(((2-aminopyridin-4-yl)méthyl)(méthyl)amino) -3-méthylbutanamido)- N-((3R,4S,5S)-14(S)-2-((lR,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phénylpropan-2- yl)amino)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-y1) -3-méthoxy-5-méthyl1-oxoheptan-4-y1)-N,3-diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique Exemple 2A: (S)-24(1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phénylpropan-2-y1) amino)-1-méthoxy-2-méthy1-3-oxopropyl)pyrrolidine-l-carboxylate de tert-butyle OH OH I-12N Et3N, DEPC, DCM / Bac Le composé 1D (2.5 g, 8.70 mmol, 1.00 équiv) et le (1S,2R)-2-amino-1phénylpropan-1-ol (1.315 g, 8.70 mmol, 1.00 équiv) sont dissous sous atmosphère inerte dans du DMF (35 mL). La solution est refroidie à 0 °C puis le DEPC (1.39 mL) et la TEA (1.82 mL) sont introduits goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 0 °C puis 4 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau et extrait trois fois avec 50 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec 50 mL de KHSO4 (1 mol/L), une fois avec 50 mL de NaHCO3 (sat.), une fois avec 50 mL de NaC1 (sat.), puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 3.6 g (98 %) de composé 2A sous la forme d'un solide jaune. Exemple 2B: 2,2,2-trifluoroacétate de (2R,3R)-N-((1 S,2R)-1-hydroxy-1- phénylprop an-2-y1)-3 -méthoxy-2-méthy1-3 -((S)-pyrroli din-2-yl)propanami de OH H TFA Bo ô DCM H TFA OH Le composé 2A (2.7 g, 6.42 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans du DCM (40 mL) puis refroidi à 0 °C. Le TFA (25 mL) est introduit puis la solution est agitée pendant 2 heures à 0 °C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner 4.4 g de composé 2B sous la forme d'une huile jaune. Exemple 2C : ((S)-1-(((3R,4 S,5 S)-1-((S)-2-((lR,2R)-3 -(((1 S,2R)-1-hydroxy-1- 20 phénylpropan-2-yl)amino)-1-méthoxy-2-méthy1-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-y1) -3- méthoxy-5-méthyl-1-oxoheptan-4-y1)(méthyl)amino)-3-méthyl-1-oxobutan-2-y1) carbamate de (9H-fluorèn-9-yl)méthyle Les composés 2B (4.4 g, 10.13 mmol, 1.00 équiv) et 1W (5.31 g, 10.12 mmol, 1.00 équiv) sont dissous sous atmosphère inerte dans du DCM (45 mL). La solution est refroidie à 0 °C puis le DEPC (1.62 mL) et la DIEA (8.4 mL) sont introduits goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 0 °C puis à température ambiante pendant la nuit. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 mL d'eau et extrait trois fois avec 50 mL de DCM. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec 50 mL de KHSO4 (1 mol/L), une fois avec 50 mL de NaHCO3 (sat.), une fois avec 50 mL de NaC1 (sat.), puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 3.3 g (39 %) de composé 2C sous la forme d'un solide jaune. Exemple 2D : (S)-2-amino-N-((3R,4 S,5 S)-1-((S)-24(1R,2R)-3 -(((1 S,2R)-1- hy droxy-l-phénylprop an-2-yl)amino)-1-m éthoxy-2-méthy1-3 -oxopropyl)pyrroli din-1- y1)-3 -méthoxy-5-m éthyl-l-oxoheptan-4-y1)-N,3 -dim éthylbutanami de o o FmocHN H2N N/rN pipéridine ' 0 0 ' 0 0 0 MeCN NH 0 OH Le composé 2C (300 mg, 0.36 mmol, 1.00 éq.) est dissous sous atmosphère inerte dans de l'ACN (2 mL) et de la pipéridine (0.5 mL). La solution est agitée à température ambiante pendant une nuit puis évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange de DCM et de Me0H (1 : 100) pour donner 150 mg (68 %) de composé 2D sous la forme d'un solide blanc. H ,N OH Frnoc" FmocHN DIEA, DEPC, DCM Exemple 2E : 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)isonicotinate de méthyle H H2N COOM e Boc2O N C OOM e N t-BuOH N Le 2-aminopyridine-4-carboxylate de méthyle (2 g, 13.14 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du tert-butanol (20 mL) puis le dicarbonate de di-tert-butyle (4.02 g, 18.42 mmol, 1.40 équiv) est introduit. Le mélange réactionnel est agité à 60 °C pendant une nuit puis la réaction est arrêtée par l'addition d'une solution aqueuse de NaHCO3 1M (50 mL). Le solide est récupéré par filtration, lavé avec 50 mL d'Et0H puis séché sous vide pour donner 2,5 g (75 %) de composé 2E sous forme de solide blanc. Exemple 2F: (4-(hydroxyméthyl)pyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle H H NICOO Me NaBH4,CaCl2 ,N Bo c Boc 1771 OH N 00H N Le composé 2E (2.5 g, 9.91 mmol, 1.00 équiv) et le CaCl2 (1.65 g) sont dissous dans de l'Et0H (30 mL). La solution est refroidie à 0 °C puis le NaBH4 (1.13 g, 29.87 mmol, 3.01 équiv) est ajouté petit à petit. La solution est agitée à température ambiante pendant la nuit puis la réaction est arrêtée par l'addition d'eau (50 mL). Le 15 mélange est extrait trois fois avec 20 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées deux fois avec 20 mL de NaCl (sat.) puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 2.0 g (90 %) de composé 2F sous la forme d'un solide incolore. Exemple 2G: (4-formylpyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle H Mn02 H Boc,N OH ,N Boc- N 20 DCE Le composé 2F (2.5 g, 11.15 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du DCE (25 mL) puis 19.4 g (223.14 mmol, 20.02 équiv) de Mn02 sont ajoutés. Le mélange est agité à 70 °C pendant la nuit puis les solides sont enlevés par filtration. Le filtrat est évaporé à sec pour donner 1.4 g (57 %) de composé 2G sous forme de solide blanc. 25 Exemple 2H: (S)-2-(((2-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyridin-4-yl)méthyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanoate de benzyle HCI HN H Boc 0 N THF,DIEA,NaBH(OAc)3 H ,N Bac' 11 N N Le composé 2G (2.3 g, 10.35 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 25 mL de THF en présence du composé 1ZC (2.93 g, 11.37 mmol, 1.10 équiv), de DIEA (5.39 g, 41.71 mmol, 4.03 équiv) et de NaBH(OAc)3 (4.39 g, 20.71 mmol, 2.00 équiv). Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à température ambiante puis neutralisé avec 60 mL de NaHCO3 (sat.) et extrait avec 3 fois 20 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, lavées avec 2 fois 20 mL de NaC1 (sat.), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 15) pour donner 2.7 g (61 %) de composé 2H sous forme de solide blanc. Exemple 2!: acide (S)-2-(((2-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyridin-4-y1) méthyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanoïque H H OH ,N N Boo' Y.-N I 3.- I Et0AdMe0H I I N N Pd/C, H2 Boo', N Le composé 2H (500 mg, 1.17 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 10 mL d'AcOEt et 2 mL de méthanol et en présence de Pd/C (250 mg) et hydrogéné pendant 3 heures à température ambiante et pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite pour donner 254 mg (64 %) de composé 21 sous la forme d'un solide incolore. Exemple 2J: (4-((3 S,6 S,9 S,10R)-94(S)-sec-buty1)-10-(2-((S)-2-((lR,2R)-3 - 20 (((1S,2R)-1-hydroxy-1-phénylpropan-2-yl)amino) -1-méthoxy-2-méthyl-3-oxopropyl) pyrrolidin-1-y1)-2-oxoéthyl)-3,6-diisopropy1-2,8-diméthyl-4, 7-dioxo-11-oxa-2,5,8- triazadodécyl)pyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle H OH H Boc.'N N Boc-. HATU, DIEA, DMF Le composé 2J est préparé de la même façon que le composé 1ZG à partir de l'amine 2D (85.2 mg, 0.14 mmol, 1.50 équiv), de l'acide 21 (31.7 mg, 0.09 mmol, 1.00 équiv), de HATU (42.9 mg, 0.11 mmol, 1.20 équiv) et de DIEA (36.7 mg, 0.28 mmol, 3.02 équiv) dans le DMF (3 mL). Après évaporation à sec, 100 mg de produit brut sont obtenus sous forme de solide blanc. Exemple 2 : Le composé 2J (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 2 mL de DCM et 1 mL de TFA. La réaction est agitée pendant 1 heure à température ambiante, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu (80 mg) est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm). Le composé 2 est obtenu avec un rendement de 6 % (6.3 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.8 mL/min, de 10 % à 95 % d'ACN dans l'eau (0.05 % TFA) en 6 minutes) ; EST (C45H73N707, masse exacte 823.56) m/z: 824.5 (mx+) et 412.9 (M.2H+/2, 100 %), 3.21 min (99.2%, 210 nm) RMN 1E1 (400MHz, CD30D, ppm): (Présence de rotamères) 7.81 - 7.79 (m, 1H) ; 7.39 - 7.29 (m, 5H) ; 6.61 - 6.59 (m, 2H) ; 4.84 - 4.52 (m, 1H) ; 4.32 - 4.02 (m, 1H) ; 3.90 - 2.98 (m, 10H) ; 2.90 - 2.78 (m, 1H) ; 2.55 - 0.81 (m, 39H). Exemple 3 ((S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-diméthyl-2-((S)-3-méthyl-2- (méthyl(pyridin-4-ylméthyl)amino)butanamido)butanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoate de méthyle, acide trifluoroacétique H I II N o10 0 0 TFA 0 o NH Exemple 3A: (S)-24(1R,2R)-1-méthoxy-3-(((S)-1-méthoxy-1-oxo-3- phénylpropan-2-yl)amino)-2-méthyl-3-oxopropyl)pyrrolidine-1-carboxylate de tertbutyle OH là^ Et3N, DEPC, DMF Le composé 1D (3 g, 10.44 mmol, 1.00 équiv) et le (S)-2-amino-3- phénylpropanoate de méthyle (2.25 g, 12.55 mmol, 1.20 équiv) sont dissous sous atmosphère inerte dans du DMF (40 mL). La solution est refroidie à 0 °C puis le DEPC (1.67 mL, 1.05 équiv) et la TEA (3.64 mL, 2.50 équiv) sont introduits goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 0 °C puis à température ambiante pendant la nuit. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 mL d'eau et extrait trois fois avec 50 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec 100 mL de KHSO4 (1 mol/L), une fois avec 100 mL de NaHCO3 (sat.), une fois avec 100 mL de NaC1 (sat.), puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 4 g (85 %) de composé 3A sous la forme d'une huile incolore. Exemple 3B: 2,2,2-trifluoroacétate de (S)-2-((2R,3R)-3-méthoxy-2-méthy1-3- ((S)-pyrrolidin-2-yl)propanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle TFA I \I L II DCM Bac Le composé 3A (5 g, 11.15 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère 20 inerte dans du DCM (40 mL). Le TFA (25 mL) est introduit et la solution est agitée pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour donner 8 g de composé 3B sous la forme d'une huile jaune. Exemple 3C: (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,45,5S)-4-((S)-2-((((9H-fluorèn-9- yl)méthoxy)carbonyl)amino)-N,3-diméthylbutanamido) -3-méthoxy-5-méthylheptanoyl) 25 pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle Les composés 3B (8.03 g, 17.36 mmol, 1.00 équiv) et 1W (9.1 g, 17.34 mmol, 1.00 équiv) sont dissous sous atmosphère inerte dans du DCM (80 mL). La solution est refroidie à 0 °C puis le DEPC (2.8 mL) et la DIEA (12 mL) sont introduits goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 0 °C puis à température ambiante pendant la nuit. Le mélange réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau et extrait trois fois avec 50 mL de DCM. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec 50 mL de KHSO4 (1 mol/L), une fois avec 50 mL de NaHCO3 (sat.), une fois avec 50 mL de NaC1 (sat.), puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 5 g (34 %) de composé 3C sous la forme d'un solide jaune. Exemple 3D : (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-amino-N,3- diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5-méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1) -3-méthoxy-2- méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle 45 DIEA, DEPC, DCM 0.1% TBAF in DMF Le composé 3C (5.5 g, 6.43 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans une solution de fluorure de tetrabutylammonium (TBAF, 2.61 g, 9.98 mmol, 1.55 équiv) dans du DMI (100 mL). La solution est agitée à température ambiante pendant 2 heures puis diluée avec 100 mL d'eau et extraite trois fois avec 50 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 3.3 g (81 %) de composé 3D sous la forme d'un solide jaune.
Exemple 3E : (S)- 3-méthy1-2-(méthyl(pyridin-4-ylméthyl)amino)butanoate de benzyle HC I Ti (OP 04I N- N H N Na BH (0Ac)3 N D CE Le pyridine-4-carbaldéhyde (1 g, 9.34 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 10 mL de 1,2-dichloroéthane (DCE) en présence du composé 1ZC (2.9 g, 11.25 mmol, 1.21 équiv) et de l'isopropoxyde de titane (IV) (4.19 mL, 1.40 équiv). Le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes puis 2.77 g de NaBH(OAc)3 (13.07 mmol, 1.40 équiv) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit puis neutralisé avec 100 mL d'eau puis le mélange est extrait avec 3 fois 50 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées puis évaporées à sec. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 20) pour donner 1.3 g (45 %) de composé 3E sous forme d'huile incolore. Exemple 3F: acide (S)-3-méthy1-2-(méthyl(pyridin-4-ylméthyl) amino)butanoïque Pd/C H2 Et0 Ac Le composé 3E (800 mg, 2.56 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 30 mL d'AcOEt en présence de Pd/C (300 mg) et hydrogéné pendant 3 heures à température ambiante et pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange de DCM et de Me0H (100: 1 à 5 : 1) pour donner 100 mg (18 %) de composé 3F sous forme de solide blanc. Exemple 3 : Les composés 3D (50 mg, 0.08 mmol, 1.00 équiv) et 3F (26.34 mg, 0.12 mmol, 1.50 équiv) sont dissous dans 3 mL de DCM. La solution est refroidie à 0 °C puis 0.018 mL de DEPC et 0.0392 mL de DIEA sont ajoutés. La réaction est agitée à 0 °C pendant 2 heures puis à température ambiante pendant la nuit. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu (70 mg) est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 3 est obtenu avec un rendement de 27 % (20 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 pm, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % d'ACN dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C46H72N608, masse exacte 836.5) m/z : 837.5 (mx+) et 419.4 (M.2H+/2 (100 %)), 7.04 min (90.0 %, 210 nm) RMN1F1 (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.76 - 8.74 (m, 2H) ; 8.53 - 8.48 (m, 0.4H, NHCO échange incomplet) ; 8.29 - 8.15 (m, 0.8H, NHCO échange incomplet) ; 8.01 (s, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 5H), 4.88 - 4.68 (m, 3H) ; 4.31 - 4.07 (m, 2H) ; 3.94 - 2.90 (m, 18H) ; 2.55 - 0.86 (m, 38H). Exemple 4 Acide (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-diméthyl-2-((S)-3-méthyl-2- (méthyl(pyridin-4-ylméthyl)amino)butanamido)butanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoïque, acide trifluoroacétique Exemple 4 : Le composé 3 (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans un mélange d'eau (5 mL), d'ACN (5 mL) et de pipéridine (2.5 mL). Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm), pour donner 20 mg (20 %) du composé 4 sous la forme d'un solide blanc.
LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % d'ACN dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C45H70N608, masse exacte 822.5) m/z : 823.5 (mx+) et 412.4 (M.2H+/2, 100 %), 6.84 min (89.1 %, 210 nm).
RMN1F1 (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.79 - 8.78 (m, 2H) ; 8.09 (m, 2H) ; 7.30 - 7.21 (m, 5H) ; 4.80 - 4.80 (m, 1H), 4.36 - 0.87 (m, 58H). Exemple 5 (S)-N-((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-2-((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(( (S)- 2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1)-5-méthyl-1- oxoheptan-4-y1)-N,3-diméthy1-24(S)-3-méthy1-2-(méthyl(pyridin-4- ylméthyl)amino)butanamido)butanamide, acide trifluoroacétique Exemple 5 : Le composé 5 a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 1Y (50 mg, 0.08 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 3F (25 mg, 0.11 mmol, 1.48 équiv), de DEPC (0.0174 mL, 1.5 équiv) et de DIEA (0.0377 mL, 3 équiv) dans le DCM (3 mL). Le produit brut (80 mg) est purifié par HPLC préparative (PreHPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm), pour donner 20 mg (27 %) du composé 5 sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Eclipse Plus C8, 3.5 lm, 4.6 x 150 mm ; 40°C; 1.0 mL/min, de 40 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; EST (C47H7iN7085, masse exacte 861.5) m/z : 862.5 (mx+) et 431.9 (M.2H+/2, 100 %), 12.69 min (88.9 %, 254 nm).
RMN1H:(400M1-1z, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.78 (d, 2H, J = 6.8 Hz) ; 8.27 - 8.16 (m, 0.4H, NHCO échange incomplet) ; 8.08 (d, 2H, J = 6.4 Hz) ; 7.85 - 7.79 (m, 1H) ; 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.19 - 7.38 (m, 5H), 5.79 - 5.60 (m, 1H) ; 4.90 - 4.69 (m, 2H) ; 4.34 - 2.97 (m, 18H) ; 2.59 - 0.81 (m, 35H).
Exemple 6 (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((3-aminopropyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoate de méthyle, bis acide trifluoroacétique 0, Exemple 6A: (2 S)-2- [(2R)-2-[(R)-[(2 S)-1-[(3R,4 S,5 S)-4-[(2 S)-2-[(2 S)-2-[(3 - [ [(tert-butoxy)carb onyl]amino]propyl)(méthyl)amino]-3 -méthylbutanamido]-N,3- diméthyl butanamido]-3-méthoxy-5-méthylheptanoyl]pyrrolidin-2-y1](méthoxy)méthyl] propanamido]-3-phénylpropanoate de méthyle OH H 1 0 H DEPC,DIEA,DCM o Le composé 3D (157.5 mg, 0.25 mmol, 1.00 équiv) est dissous, à 0°C et sous atmosphère inerte, dans 3 mL de DCM en présence de l'acide carboxylique 1ZF (78.7 mg, 0.27 mmol, 1.10 équiv), de DEPC (46 pl) et de DIEA (124 pl). Le mélange réactionnel est agité 2 heures à basse température puis le bain froid est retiré et l'agitation poursuivie pendant 4 heures. Il est ensuite concentré sous pression réduite pour donner 200 mg du composé 6A sous la forme d'une huile jaune brute. Il est utilisé tel quel dans l'étape suivante. Exemple 6 : Le composé 6A (200 mg, 0.22 mmol, 1.00 équiv) est dissous, sous 25 atmosphère inerte et à 0°C, dans 2 mL de DCM. Le TFA (1 mL) est ajouté goutte à goutte et le bain froid est retiré. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm), pour donner 60 mg (26 %, rendement 2 étapes) du composé 6 sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (Zorbax Eclipse Plus C8, 3.5 iam, 4.6 x 150 mm ; 1 mL/min, 40°C, 30 à 80 % de méthanol dans l'eau (0.1 % H3PO4) en 18 minutes) ; EST (C43H74N608, masse exacte 802.56) m/z : 804 (mx+) ; 11.50 min (91.5%, 210 nm). RMN1F1 (300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.52 (d, 0.3H, NHCO échange incomplet) ; 8.25 (d, 0.5H, NHCO échange incomplet) ; 7.30-7.22 (m, 5H) ; 4.9-4.6 (m, 3H) ; 4.2-4.0 (m, 1H) ; 4.0-0.86 (m, 61H).
Exemple 7 Acide (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((3-aminopropyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl) pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoïque, bis acide trifluoroacétique 0 0 0 OH Exemple 7 : Le composé 6 (70 mg, 0.08 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans un mélange d'eau (5 mL), d'ACN (2.5 mL) et de pipéridine (5 mL). Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm), pour donner 14.6 mg (21 %) du composé 7 sous la forme d'un solide blanc. 0 = 0 2 TFA NH LC/MS/UV (Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 1.5 mL/min, 40°C, 0 à 80 % de méthanol dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C42H72N608, masse exacte 788.54) m/z : 790 (mu), 5.71 min (96.83 %, 210 nm). RMN1F1 (300MElz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.42 (d, 0.3H, NHCO échange incomplet) ; 8.15 (d, 0.2H, NHCO échange incomplet) ; 7.31-7.21 (m, 5H) ; 4.9-4.6 (m, 3H) ; 4.25-4.0 (m, 1H) ; 4.0-0.86 (m, 59H). Exemple 8 (S)-2-((S)-2-(((2-aminopyridin-4-yl)méthyl)(méthyl)amino) -3-méthylbutanamido)- N-((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-24(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S) -2- phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1) -5-méthyl-1-oxoheptan4-y1)-N,3-diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique Exemple 8A : (4-((3 S,6 S,9 SJOR)-94(S)-sec-buty1)-3,6-dii sopropy1-10-(2-((S)- 15 24(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthy1-3-oxo-3-(((S)-2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl) amino) propyl)pyrrolidin-l-y1)-2-oxoéthyl)-2,8-diméthyl-4,7-dioxo-11-oxa-2,5, 8-triazadodécyl) pyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle H II Boc'N- I II 0 = I 0 0 0 NH H OH Boc"-N C***-N HATU,DIEA,DCM Le composé 8A a été synthétisé de la même façon que le composé 2J à partir de 20 l'amine lY (39 mg, 0.06 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 21 (20 mg, 0.06 mmol, 1.00 équiv), de HATU (27 mg, 0.07 mmol, 1.20 équiv) et de DIEA (23.2 mg, 0.18 mmol, 3.01 équiv) dans le DCM (3 mL). Le produit brut n'est pas purifié.
Exemple 8 : Le composé 8 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 a partir de l'intermédiaire 8A (100 mg, 0.10 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut (100 mg) est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 18% à 31 % d'ACN en 7 minutes puis de 31 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm). Le composé 8 est obtenu avec un rendement de 8 % (8 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Atlantis T3, 3 iam, 4.6 x 100 mm ; 35°C; 1.8 mL / min, de 10 25 % à 80 % d'ACN dans l'eau (0.05 % TFA) en 7 minutes) ; EST (C47H72N8065, masse exacte 876.5) m/z: 877.5 (mx+) et 439.5 (M.2H+/2, 100 %), 4.87 min (95.1 %, 254 nm). RMN1F1 (400MHz, CD30D, ppm): (Présence de rotamères) 7.83 - 7.78 (m, 2H) ; 7.56 - 7.52 (m, 1H) ; 7.34 - 7.17 (m, 5H) ; 6.64 - 6.62 (m, 2H) ; 5.77 - 5.61 (m, 1H) ; 4.86 - 4.68 (m, 2H) ; 4.25 - 4.05 (m, 1H) ; 3.87 - 2.83 (m, 17H) ; 2.56 - 0.84 (m, 15 37H). Exemple 9 (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(( (2-aminopyridin-4-yl)méthyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5- 20 méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoate de méthyle, acide trifluoroacétique 0, Exemple 9A : (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,45,5S)-44(S)-24(S)-2-(((2-((tert- butoxycarbonyl)amino)pyridin-4-yl)méthyl)(méthyl)amino) -3-méthylbutanamido)-N,3- 25 diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5-méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1) -3-méthoxy-2- méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle Le composé 9A a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 3D (170 mg, 0.27 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 21 (99.7 mg, 0.30 mmol, 1.10 équiv), de DEPC (0.049 mL, 1.05 équiv) et de DIEA (0.133 mL, 3.00 équiv) dans le DCM (5 mL). Le produit brut est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 1) pour donner 200 mg (78 %) de composé 9A sous forme de solide jaune pâle. Exemple 9 : Le composé 9 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 9A (200 mg, 0.21 mmol, 1.00 équiv) dans le DCM (4 mL) et le TFA (2 mL). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 9 est obtenu avec un rendement de 10 % (20 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C46H73N708, masse exacte 851.6) m/z : 852.5 (mx+) et 426.9 (M.2H+/2, 100 %), 6.92 min (92.7 %, 254 nm).
RMN1F1 (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.51 - 8.45 (m, 0.5H, NH échange incomplet) ; 8.30 - 8.24 (m, 0.3H, NH échange incomplet) ; 8.17 - 8.07 (m, 0.8H, NH échange incomplet) ; 7.79 - 7.77 (m, 1H) ; 7.36 - 7.18 (m, 5H) ; 7.21 - 7.16 (m, 1H) ; 6.94 - 6.89 (m,1H) ; 4.85 - 4.65 (m, 3H) ; 4.20 - 3.10 (m, 20H) ; 3.00 - 2.85 (m, 2H) ; 2.55 - 0.80 (m, 36H).
Exemple 10 Acide (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-(((2-aminopyridin-4- yl)méthyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3- H 53 Boc 0 DEPC, DIEA, DCM méthoxy-5-méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido) -3- phénylpropanoïque , acide trifluoroacétique Exemple 10 : Le composé 9 (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 5 un mélange d'eau (5 mL), d'ACN (5 mL) et de pipéridine (2.5 mL). Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis 10 de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm), pour donner 32.2 mg (33 %) du composé 10 sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C45H7iN706, masse exacte 837.5) m/z : 838.5 (mx+) et 419.9 (M.2H+/2, 100 %), 15 6.81 min (97.7%, 220 nm). RMN1F1 (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.41 - 8.32 (m, 0.3H, NH échange incomplet) ; 8.20 - 8.07 (m, 0.8H, NH échange incomplet) ; 7.82 - 7.75 (m, 1H) ; 7.36 - 7.158 (m, 5H) ; 7.12 - 7.03 (m, 1H) ; 6.94 - 6.88 (m,1H) ; 4.85 - 4.66(m, 3H) ; 4.20 - 3.10 (m, 16H) ; 3.00 - 2.85 (m, 2H) ; 2.57 - 0.80 (m, 37H). 20 Exemple 11 (S)-N-((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-2-((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(( (S)- 2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1)-5-méthyl-1- oxoheptan-4-y1)-N,3-diméthy1-24(S)-3-méthy1-2-(méthyl(4- 25 (méthylamino)phénéthyl)amino) butanamido)butanamide, acide trifluoroacétique H Exemple 11A : N44-(2-hydroxyéthyl)phényl]carbamate de tert-butyle Le composé 11A est obtenu avec un rendement de 75 % après réaction à température ambiante du 2-(4-aminophényl)éthanol avec le BOC20 dans le THF.
Exemple 11B : N-[4-(2-oxoéthyl)phényl]carbamate de tert-butyle H H Boc'N Dess-Martin Boc'N OH DCM Le composé 11A (2.5 g, 10.5 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 25 mL de DCM puis refroidi à -78°C. Une solution de Dess-Martin Periodinane (DMP, 6.71 g, 15.8 mmol, 1.5 équiv) dans le DCM (10 mL) est ajoutée goutte à goutte. Le bain froid est retiré et l'agitation est poursuivie 1 heure à température ambiante. La réaction est neutralisée avec 60 mL d'un mélange 50/50 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de soude et d'une solution aqueuse saturée en Na2S203. La solution résultante est extraite 3 fois avec 30 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées 2 fois avec une solution aqueuse saturée en NaC1, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP 1/15) pour donner 1.0 g (40 %) de composé 11B sous la forme d'un solide jaune pâle. Exemple 11C: (2S)-24[2-(4-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]phényl)éthyl] (méthyl)amino]-3-méthylbutanoate de benzyle. H Boc'N HCI HN 1 0 THF,DIEA,NaBH(OAc)3 H Boc'N20 Le composé 1ZC (3.5 g, 13.6 mmol, 1.1 équiv) est dissous dans du THF (30 mL) en présence de DIEA (6.4 g, 49.7 mmol, 4.0 équiv), de l'aldéhyde 11B (2.9 g, 12.3 mmol, 1.0 équiv) et de triacétoxyborohydrure de sodium (5.23 g, 49.7 mmol, 2.0 équiv). Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis neutralisé avec 60 mL d'une solution saturée en bicarbonate de soude. La solution résultante est extraite 3 fois avec 30 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées 2 fois avec une solution aqueuse saturée en NaC1, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP 1/20) pour donner 3.7 g (68 %) de composé 11C sous la forme d'une huile jaune. Exemple 11D : acide (28)-24[2-(4-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]phényl)éthyl] (méthyl)amino]-3-méthylbutanoïque H ' H OH Bod'N H2, Pd/C Boc Me0H 0 Le composé 11C (2 g, 4.5 mmol, 1 équiv) est dissous dans 10 mL de méthanol en présence de Pd/C (2 g) et hydrogéné pendant 2 heures à température et pression normales. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite pour donner 1.2 g (75 %) de composé 11D sous la forme d'une huile jaune. Exemple 11E: acide (28)-24[2-(4-[[(tert-butoxy)carbonyl] (méthyl)amino] phényl)éthyl](méthyl) amino]-3-méthylbutanoïque H Mel Boc'N Bod'N OH OH NaH,THF 0 Le composé 11D (1.2 g, 3.4 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans du THF (20 mL). Le milieu réactionnel est refroidi avec un bain de glace puis le NaH (60 % dans l'huile, 549 mg, 13.7 mmol, 4.0 équiv) est ajouté par portions, suivi par l'iodométhane (4.9 g, 34 mmol, 10 équiv). La réaction est agitée une nuit à température ambiante, puis neutralisée avec de l'eau, et lavée avec 100 mL d'Et0Ac. Le pH de la solution aqueuse est ajusté à 6-7 avec de l'HC1 1N. Cette solution aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 800 mg (64 %) de composé 11E sous la forme d'un solide jaune. Exemple 11F : N- [4-(2- [ [(1 S)-1- [ [(1 S)-1-[ [(3R,4 S,5 S)-3-méthoxy-1- [(2 S)-2- [(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthy1-2- [ [(1 S)-2-phény1-1 -(1,3 -thiazol-2-y1)éthyl]carbamoyl] éthyl]pyrrolidin-l-y1]-5-méthyl-l-oxoheptan-4-y1](méthyl)carbamoyl] -2-méthylpropyl] carbamoy1]-2-méthylpropylliméthyl)amino]éthyl)phény1]-N-méthylcarbamate de tertbutyle \ NH N- Le composé 11F est préparé de la même façon que le composé 6A à partir de l'amine 1Y (150 mg, 0.22 mmol, 1.2 équiv) et de l'acide 11E (70 mg, 0.19 mmol, 1.0 équiv). Après purification sur gel de silice (Et0Ac/EDP 1/1) 100 mg (52 %) de produit désiré sont obtenus sous la forme d'un solide jaune pâle. Exemple 11 : Le composé 11 est préparé de la même façon que le composé 1 à partir de l'intermédiaire 11F (100 mg, 0.1 mmol). Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm). Le composé 11 est obtenu avec un rendement de 39 % (39.7 mg) sous la forme d'un solide blanc.
LC/MS/UV (Eclipse Plus C8, 3.5 iam, 4.6 x 150 mm ; 1 mL/min, 40°C, 50 à 95 % de méthanol dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; EST (C501-177N706S, masse exacte 903.57) m/z: 904.5 (mu), 7.53 min (93.68 %, 254 nm). RMN1F1 (300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.84 (d, 0.5H, NHCO échange incomplet) ; 8.7-8.5 (m, 0.9H, NHCO échange incomplet) ; 7.76-7.73 (m, 1H) ; 7.55 - 7.4 (m, 1H) ; 7.28-7.22 (m, 7H) ; 7.08-7.05 (m, 2H) ; 5.51-5.72 (m, 1H) ; 4.9-4.80 (m, 2H) ; 4.3-0.7 (m, 60H). -) H2N,.LN I 0, OH Boc" H ° . N 0 \ Boc" DEPC,DIEA,DCM N - Exemple 12 (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-diméthyl-2-((S)-3-méthyl-2- (méthyl (4-(méthylamino)phenéthyl)amino)butanamido)butanamido)-3-méthoxy-5-méthyl heptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido) -3-phénylpropanoate de méthyle, acide trifluoroacétique H Exemple 12 : De la même façon que les phases ultimes de la synthèse du composé 1, le composé 12 est préparé en deux étapes à partir de l'amine 3D (118 mg, 0.19 mmol) et de l'acide 11E (82 mg, 0.22 mmol). Le résidu final est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm). Le composé 12 est obtenu avec un rendement de 7 % (13.7 mg) sous la forme d'un solide blanc.
LC/MS/UV (Eclipse Plus C8, 3.5 iam, 4.6 x 150 mm ; 1 mL/min, 40°C, 40 à 95 % de méthanol dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; EST (C49H78N608, masse exacte 878.59) m/z : 879.7 (mu), 10.07 min (90.6 %, 254 nm). RMN1H:(300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.40 (se, 2H) ; 7.38-7.22 (m, 7H) ; 4.95-4.7 (m, 3H) ; 4.2-4.0 (m, 1H) ; 3.9-0.86 (m, 62H).
Exemple 13 Acide (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-diméthyl-2-((S)-3-méthyl-2- (méthyl(4-(méthylamino)phénéthyl)amino)butanamido)butanamido)-3-méthoxy-5- méthyl heptanoyDpyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoïque, acide trifluoroacétique OH Exemple 13 : Le composé 13 est préparé de la même façon que le composé 7 à partir du composé 12 (100 mg, 0.10 mmol). Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 .tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm). Le composé 13 est obtenu avec un rendement de 20 % (20 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 1.5 mL/min, 40°C, 10 à 95 % de méthanol dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C48H76N608, masse exacte 864.57) m/z : 865.6 (mu), 6.05 min (90.9 %, 210 nm). RMN 1F1 :(300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.32-7.19 (m, 9H) ; 4.9-4.65 (m, 3H) ; 4.2-4.0 (m, 1H) ; 3.9-0.86 (m, 59H).
Exemple 14 (S)-2-((S)-2-((3-aminobenzyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N-((3R,4S, 5S)- 3-méthoxy-14(S)-24(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2-phény1-1- (thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1) -5-méthyl-1-oxoheptan-4-y1)-N,3- diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique H2N 59 H Exemple 14A: (3-(hydroxyméthyl)phényl)carbamate de tert-butyle H N Boc2O OH OH Boc,N THF H Le (3-aminophényl)méthanol (3 g, 24.36 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du THF (60 mL) puis le dicarbonate de di-tert-butyle (6.38 g, 29.23 mmol, 1.20 équiv) est introduit. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit puis la réaction est diluée par l'addition de 200 mL d'eau. Le produit est extrait avec 3 fois 100 mL d'AcOEt puis les phases organiques sont recombinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner le produit brut (13.85 g de composé 14A) sous la forme d'une huile jaune.
Exemple 14B : (3-formylphényl)carbamate de tert-butyle Boc,N Mn02 H OH Boc, DCE H Le composé 14A (13.8 g, 61.81 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du DCE (400 mL) puis le Mn02 (54 g, 621.14 mmol, 10.05 équiv) est introduit. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 jours puis les solides sont enlevés par filtration.
Le filtrat est évaporé à sec puis le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 30) pour donner 3 g (22 %) de composé 14B sous forme de solide blanc. Exemple 14C : (S)-24(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzyl)(méthyl)amino)- 3-méthylbutanoate de benzyle H Boc'N Boc,N H THF,DIEA,NaBH(OAc)3 Le composé 14B (1 g, 4.52 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 20 mL de THF en présence du composé 1ZC (1.16 g, 4.50 mmol, 1.00 équiv), de DIEA (3 mL) et de NaBH(OAc)3 (1.92 g, 9.06 mmol, 2.01 équiv). Le mélange réactionnel est agité pendant la nuit à température ambiante puis neutralisé avec 100 mL d'eau et extrait avec 3 fois 50 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 50) pour donner 1.9 g (99 %) de composé 14C sous forme de solide blanc. Exemple 14D : acide (S)-24(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzyl)(méthyl) amino)-3 -méthylbutanoïque H H OH Eoc'N Pd/C,H2 Boc'N Et0Ac/Me0H Le composé 14C (1 g, 2.34 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 30 mL d'AcOEt et 4 mL de méthanol et en présence de Pd/C (400 mg) et hydrogéné pendant 1 heure à température ambiante et pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite pour donner 680 mg (86 %) de composé 14D sous la forme d'un solide blanc. Exemple 14E: (3 -((3 S,6S,9S,1 OR)-94(S)-sec-buty1)-3,6-diisopropyl-10-(2-((S)- 2-((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2-phényl-1-(thiazol-2-y1) éthyl)amino) propyl)pyrrolidin-1-y1)-2-oxoéthyl)-2, 8-diméthy1-4, 7-dioxo-11-oxa-2,5, 8-triazadodécyl) phényl)carbamate de tert-butyle H OH Boc"-N DEPC,DIEA,DCM H Boc'N Le composé 14E a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 1Y (100 mg, 0.15 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 14D (102.27 mg, 0.30 mmol, 2.00 équiv), de DEPC (0.053 mL) et de DIEA (0.046 mL) dans le DCM (3 mL). Le produit brut (80 mg) est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 1) pour donner 100 mg (67 %) du composé 14E sous la forme d'un solide jaune pâle. Exemple 14 : Le composé 14 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 14E (100 mg, 0.10 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut (80 mg) est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 14 est obtenu avec un rendement de 10 % (10 mg) sous la forme d'un solide blanc.
LC/MS/UV (colonne Eclipse plus C8, 3.5 i.tm, 4.6 x 150 mm ; 40°C; 1.0 mL / min, de 40 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; EST (C48F173N7065, masse exacte 875.5) m/z : 876.5 (mx+) et 438.9 (M.2H+/2, 100 %), 11.35 min (95.6%, 210 nm). RMN1F1 (400MElz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.92 - 8.86 (m, 0.4H, NH échange incomplet) ; 8.70 - 8.54 (m, 0.6H, NH échange incomplet) ; 7.88 - 7.78 (m, 1H) ; 7.60 - 7.50 (m, 1H) ; 7.45 - 6.97 (m, 9H) ; 5.80 - 5.65 (m, 1H) ; 4.85 - 4.70 (m, 1H) ; 4.40 - 0.80 (m, 56H). Exemple 15 (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((3-aminobenzyl) (méthyl) amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoate de méthyle, acide trifluoroacétique H2N 0, Exemple 15A : (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3R,45,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((3-((tert- butoxycarbonyl)amino)benzyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N, 3-diméthyl butanamido)-3-méthoxy-5-méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1) -3-méthoxy-2-méthyl propanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle Boo' DEPC, DIEA, DCM H OH Boo'N 0- Le composé 15A a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 3D (200 mg, 0.32 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 14D (212.6 mg, 0.63 mmol, 2.00 équiv), de DEPC (0.1103 mL) et de DIEA (0.157 mL, 3.00 équiv) dans le DCM (5 mL). Le produit brut est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 1) pour donner 200 mg (67 %) de composé 15A sous forme de solide jaune. Exemple 15 : Le composé 15 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 15A (200 mg, 0.21 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 10 OBD, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 15 est obtenu avec un rendement de 19 % (38.6 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 15 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C47H74N608, masse exacte 850.5) m/z : 851.5 (mx+) et 426.4 (M.2H+/2, 100 %), 6.61 min (91.1 %, 210 nm). RMN1F1 (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.53 - 7.42 (m, 1H) ; 7.35 - 7.18 (m, 8H) ; 4.88 - 4.79 (m, 2H) ; 4.42 - 4.00 (m, 3H) ; 3.93 - 2.71 (m, 20 22H) ; 2.61 - 0.81 (m, 33H). Exemples 16 à 20 o H I o x TFA 0 NH Les composés 16 à 20 sont préparés de la même façon que le composé 1, à partir des amines 1Y et 1ZC et des aldéhydes correspondants. Le (4-oxobutyl)carbamate de tert-butyle, intervenant dans la préparation du composé 16, est préparé comme le composé 1ZE en 2 étapes à partir de la 4,4- diéthoxybutan-l-amine. Le tert-butyl-N-méthyl-N-(2-oxoéthyl)carbamate, intervenant dans la préparation du composé 17, est commercial. Le 2-(2-((tert-butyldiméthylsilyl)oxy)éthoxy)acétaldéhyde, intervenant dans la préparation du composé 18, est préparé en 2 étapes comme suit : Le 2-(2-hydroxyéthoxy)éthan-1-ol (7 g, 66 mmol, 9.9 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans de la pyridine (10 mL) en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP, 80 mg, 0.65 mmol, 0.1 équiv). La solution est refroidie à 0°C puis le TBDMSC1 (1 g, 6.6 mmol, 1.0 équiv) est ajouté par portions. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis dilué avec 100 mL d'Et0Ac et lavé successivement deux fois avec 100 mL d'HC1 1N et deux fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 1.3 g (88 %) de 242-[(tertbutyldiméthylsilyl)oxy]éthoxy]éthan-1-ol sous la forme d'une huile incolore. Le chlorure d'oxalyle (760 mg, 6 mmol, 1.3 équiv) est dissous sous atmosphère 20 inerte dans du DCM (40 mL) et refroidi à -78°C. Le diméthylsulfoxide (DMSO, 1.07 g, 13.7 mmol, 3 équiv) dilué dans du DCM (5 mL) est ajouté goutte à goutte. Après 30 minutes d'agitation à basse température, le 2-[2-[(tert- butyldiméthylsilyl)oxy]éthoxy]éthan-1-ol (1 g, 4.5 mmol, 1.0 équiv) dissous dans 5 mL de DCM est introduit. L'agitation est poursuivie durant 1 heure à basse température 25 avant l'ajout de TEA (2.78 g, 27 mmol, 6 équiv). Le mélange réactionnel est agité 15 minutes à -78°C et une nuit à température ambiante avant d'être neutralisé avec 100 mL d'eau. Il est ensuite extrait 3 fois avec 100 mL de DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP 1/20) pour donner 0.8 g 30 (80 %) de 2[2-[(tert-butyldiméthylsilyl)oxy]éthoxy]acétaldéhyde sous la forme d'une huile incolore.
Le tert-butyl 4-formylphényl carbonate intervenant dans la préparation du composé 19 est préparé en une étape comme suit : Le 4-hydroxybenzaldéhyde (2.5 g, 20.5 mmol, 1.0 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans du THF (20 mL) en présence de 18-crown-6 (0.25 g) et de carbonate de potassium (5 g). Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis le dicarbonate de di-tert-butyle (5.8 g, 26.58 mmol, 1.30 équiv) est introduit. L'agitation est poursuivie 1 heure à basse température puis la réaction est neutralisée avec 30 mL d'eau. La solution résultante est extraite trois fois avec 200 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP 1/10) pour donner 4.2 g (92 %) de tert-butyl 4-formylphényl carbonate sous la forme d'un solide jaune pâle. Le 4-nitrobenzaldéhyde intervenant dans la préparation du composé 20 est commercial. La synthèse du composé 18 se termine par la déprotection de l'alcool silylé.
Celle-ci est réalisée comme suit : Le (S)-N-((S)-1-(((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3- (((1 S,2R)-1-hy droxy-l-phénylprop an-2-yl)amino)-1-méthoxy-2-m éthy1-3 -oxopropyl) pyrroli din-l-y1)-3 -méthoxy-5-méthyl-1-oxoheptan-4-y1)(m éthyl)amino)-3 -méthy1-1- oxobutan-2-y1)-11-i sopropy1-2,2,3,3,10-pentaméthy1-4, 7-dioxa-10-aza-3 -siladodécan12-amide (40 mg, 0.04 mmol, 1.0 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans du THF (10 mL) en présence de TBAF (2 mg, 0.09 mmol, 2 équiv) et agité 4 heures à température ambiante. La réaction est neutralisée avec 50 mL d'eau, puis extraite trois fois avec 50 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner le composé 18 à l'état brut.
La synthèse du composé 20 se termine par la réduction du groupement nitro. Celle-ci est réalisée comme suit : Le (2S)-N-[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-2- [[(1S,2R)-1-hydroxy-l-phénylpropan-2-yl]carbamoy1] -1-méthoxy-2-méthyléthyl] pyrroli din-l-yl] -3 -méthoxy-5-méthyl-1-oxoheptan-4-yl] -N,3 -dim éthy1-2- [(2 S)-3 - méthy1-2- [méthyl[(4-nitrophényl)méthyl] amino]butanamido]butanamide (40 mg, 0.05 mmol, 1.0 équiv) est dissous dans 15 mL d'éthanol. Le chlorure d'étain (II) dihydraté (317 mg, 1.4 mmol, 30 équiv) est ajouté et la solution est agitée durant 3 jours à température ambiante. La réaction est neutralisée avec 50 mL d'eau, puis extraite trois fois avec 50 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner le composé 20 à l'état brut. N° Nom x R Pureté* Quantité 16 (S)-2-((S)-2-((4-aminobutyl) (méthyl)amino)-3- méthylbutanamido)-N((3R,4S,5S)-3-méthoxy-1-((S)-2- ((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthy1-3- oxo-3-(((S)-2-phény1-1-(thiazol-2- y1)éthyl)amino)propyl) pyrrolidin1-y1)-5-méthyl-1-oxoheptan-4-y1)- N,3-diméthylbutanamide, bis acide trifluoroacétique 2 I-12N ........., 94.9% 11.5 mg ss 17 (S)-N-((3R,4S,5S)-3-méthoxy-1- ((S)-2-((1R,2R)-1-méthoxy-2- méthyl-3-oxo-3-(((S)-2-phényl-1- (thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl) pyrrolidin-1-y1)-5-méthy1-1- oxoheptan-4-y1)-N,3-diméthy1-2- ((S)-3-méthy1-2-(méthyl(2- (méthylamino)éthyl)amino) butanamido)butanamide, bis acide trifluoroacétique 2 H 99.6% 65.5 mg N 5.s.s.s. s .5 N° Nom x R Pureté* Quantité 18 (S)-2-((S)-2-((2-(2- 1 HO.---...'..,-.0'.....,...,.. js3 94.5% 46.4 mg hydroxyethoxy)éthyl) (méthyl) amino)-3-méthylbutanamido)-N((3R,4S,5S)-3-méthoxy-1-((S)-2- ((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthy1-3- oxo-3-(((S)-2-phény1-1-(thiazol-2- y1)éthyl)amino)propyl) pyrrolidin-l-y1)-5-méthyl-loxoheptan-4-y1)-N,3-diméthyl butanamide, acide trifluoroacétique ssi- 19 (S)-2-((S)-2-((4-hydroxybenzyl) (méthyl)amino)-3-méthyl butanamido)-N-((3R,45,5S)-3- méthoxy-14(S)-24(1R,2R)-1- méthoxy-2-méthy1-3-oxo-3-(((S)- 2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl) amino)propyl) pyrrolidin-l-y1)-5- méthyl-l-oxoheptan-4-y1)-N,3- diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique 1 HO * / 93.2% 21.6 mg 20 (S)-2-((S)-2-((4-aminobenzyl) (méthyl)amino)-3-méthyl butanamido)-N-((3R,45,5S)-3- méthoxy-14(S)-2-((lR,2R)-1- méthoxy-2-méthy1-3-oxo-3-(((S)- 2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl) amino)propyl) pyrrolidin-l-y1)-5- méthyl-l-oxoheptan-4-y1)-N,3- diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique 1 HN . sersjà 96.7 % 21.1 mg 2 * Les composés sont purifiés par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm), pour donner les sels de TFA correspondants sous la forme de solides blancs. Caractérisation des produits finaux : Composé 16 LC/MS/UV (Eclipse Plus C8, 3.5 pm, 4.6 x 150 mm ; 1 mL/min, 40°C, 5 à 95 % de méthanol dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; EST: (C45H75N7065, masse exacte 841.55) m/z 842.5 (mx+) , 10 421.9 (100 %, (M.2H+)/2) ; UV: 14.02 min (94.9 %, 210 nm). RMN 1E1 (300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.55-8.2 (m, 0.8H, NHCO échange incomplet) ; 8.0 (0.55H, NHCO échange incomplet) ; 7.70 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.217.15 (m, 5H) ; 5.65-5.45 (m, 1H) ; 4.8-4.5 (m, 2H) ; 4.15-3.9 (m, 2H) ; 3.8-0.6 (m, 59H). Composé 17 LC/MS/UV EST: (C44H73N7065, masse exacte 827.53) m/z 828 15 (mu), 415 [100 %, (M.2H+)/2] ; UV: RT = 6.72 min (99.6 %, 254 nm) RMN 1E1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.82-7.80 (m, 1H) ; 7.56-7.54 (m, 1H) ; 7.35-7.20 (m, 5H) ; 5.8-5.55 (m, 1H) ; 4.85-4.6 (m, 1H) ; 4.25-4.05 (m, 1H) ; 3.95-0.8 (m, 60H). Composé 18 LC/MS/UV (Atlantis T3, 3 pm, 4.6 x 100 mm ; 1.2 mL/min, 40°C, 5 à 95 % de méthanol dans l'eau (0.05 % TFA) en 7 minutes) ; EST: 20 (C45H74N6085, masse exacte 858.53) m/z 859 (mi-e) , 881 (MNa+), 430 (100 %, (M.2H+)/2) ; UV: 4.85 min (96.8 %, 220 nm). RMN 'H: (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.75-8.55 (m, 0.5H, NHCO échange incomplet) ; 7.85-7.80 (m, 1H) ; 7.6-7.5 (m, 1H) ; 7.40-7.15 (m, 5H) ; .5.8-5.6 (m, 1H) ; 4.8-4.55 (m, 2H) ; 4.154.0 (m, 1H) ; 4.0-0.8 (m, 60H). Composé 19 LC/MS/UV EST: (C48H72N6075, masse 25 exacte 876.52) m/z 877 (MH+), 439 [100 %, (M.2H+)/2] ; UV : RT = 1.76 min (93.2 %, 220 nm). Composé 20 1E1 RMN :(4001V11{z, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.85-7.80 (m, 1H) ; 7.6-7.5 (m, 1H) ; 7.4-7.15 (m, 5H) ; 7.1-7.05 (m, 2H) ; 6.73-6.70 (m, 2H) ; 5.8-5.55 (m, 1H) ; 5.0-4.7 (m, 2H) ; 4.25-4.05 (m, 1H) ; 4.0-0.8 (m, 54H). LC/MS/UV EST: (C48H73N7075, masse exacte 875.53) m/z 876 (mu), 439 [75 %, 30 (M.2H+)/2] ; UV: RT = 4.83 min (96.8 %, 254 nm). RMN 1E1 (4001V11{z, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.85-7.80 (m, 1H) ; 7.6-7.5 (m, 1H) ; 7.4-7.1 (m, 7H) ; 6.76-6.72 (m, 2H) ; 5.8-5.55 (m, 1H) ; 4.9-4.65 (m, 2H) ; 4.25-4.05 (m, 1H) ; 4.0-0.8 (m, 54H). Exemples 21 à 24 Les composés 21 à 24 sont préparés de la même façon que les composés 17 à 20, en remplaçant l'amine 1Y par l'amine 2D. N° Nom x R Pureté* Quantité 21 (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R, 2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1phénylpropan-2-yl)amino)-1- méthoxy-2-méthyl-3-oxopropyl) pyrrolidin-l-y1)-3-méthoxy-5- méthyl-l-oxoheptan-4-y1)-N,3- diméthy1-2-((S)-3- méthy1-2- (méthyl(2-(méthylamino)éthyl) amino)butanamido)butanamide, bis acide trifluoroacétique 2 H 97.5 % 24.4 mg N 5.,f5 N° Nom x R Pureté* Quantité 22 (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R, 2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1phénylpropan-2-yl)amino)-1- méthoxy-2-méthyl-3-oxopropyl) pyrrolidin-1-y1)-3-méthoxy-5- méthy1-1-oxoheptan-4-y1)-24(S)-((S) 2-((2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl) (méthyl)amino)-3-méthyl butanamido)-N,3-diméthyl butanamide, acide trifluoroacétique 1 HC)°,,rss' 95.5 % 26.1 mg 23 (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R, 2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1phénylpropan-2-yl)amino)-1- méthoxy-2-méthyl-3-oxopropyl) pyrrolidin-1-y1)-3-méthoxy-5- méthyl-l-oxoheptan-4-y1)-2-((S)- 2-((4-hydroxybenzyl)(méthyl) amino)-3-méthylbutanamido)-N,3- diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique 1 Ho el / 98.5 % 5.8 mg 24 (S)-2-((S)-2-((4-aminobenzyl) (méthyl)amino)-3-méthyl butanamido)-N-((3R,45,5S)-1- ((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1- hydroxy-1-phénylpropan-2-y1) amino)-1-méthoxy-2-méthy1-3- oxopropyl)pyrrolidin-l-y1)-3 - méthoxy-5-méthyl-1-oxoheptan-4- y1)-N,3-diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique 1 H N * srsjjà 99.1% 6.9 mg 2 * Les composés sont purifiés par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm), pour donner les sels de TFA correspondants sous la forme de solides blancs. Caractérisation des produits finaux : Composé 21 LC/MS/ UV (EST) (C42H74N607, masse exacte 774.56) m/z 775 (MH+), 797 (MNa+), 388 (100 %, (M.2H+)/2) ; UV: 3.14 min (97.6 %, 215 nm). RMN1H (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.05-7.7 (m, 0.8H, NHCO échange incomplet) ; 7.45-7.15 (m, 5H) ; 4.9-4.45 (m, 2H) ; 4.35-4.00 (m, 2H) ; 3.95-0.8 (m, 61H). Composé 22 LC/MS/UV (EST) (C43H75N509, masse exacte 805.56) m/z 806 (MH+), 828 (MNa+), 404 (100 %, (M.2H+)/2) ; UV: 4.47 min (95.6 %, 215 nm). RMN1H : (400MHz, CD30D, ppm): (Présence de rotamères) 8.1-7.7 (m, 0.4H, NHCO échange incomplet) ; 7.45- 7.15 (m, 5H) ; 4.9-4.5 (m, 3H) ; 4.4-4.05 (m, 2H) ; 4.05-0.8 (m, 61H). Composé 23 LC/MS/UV (EST) (C46H73N508, masse exacte 823.55) m/z 824 (MH+), 846 (MNa+), 413 (100 %, (M.2H+)/2) ; UV: 4.76 min (98.5 %, 215 nm). RMN1H (400MHz, CDC13, ppm) : (Présence de rotamères) 7.5-7.2 (m, 5H) ; 7.9-7.75 (m, 2H) ; 5.5-5.3 (m, 1H) ; 4.9-4.6 (m, 2H) ; 4.55-4.15 (m, 4H) ; 4.0-0.8 (m, 55H). Composé 24 LC/MS/UV (EST) (C46H74N607, masse exacte 822.56) m/z 823 (MH+), 845 (MNa+), 861 (MK+) ; UV: 3.68 min (99.15 %, 254 nm). RMN1H (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.0-7.7 (m, 0.5H, NHCO échange incomplet) ; 7.5-7.0 (m, 7H) ; 6.75-6.65 (m, 2H) ; 4.85-4.5 (m, 2H) ; 4.4-4.05 (m, 2H) ; 4.0-0.8 (m, 56H).
Exemple 25 (S)-N-((3R,4S,5S)-14(S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1- phénylpropan-2-y1)amino)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-l-y1)- 3-méthoxy-5-méthy1-1-oxoheptan-4-y1)-N,3-diméthy1-24(S)-3-méthyl-2- (méthyl(pyridin-4-ylméthyl)amino)butanamido)butanamide, acide trifluoroacétique NH OH Exemple 25 : Le composé 25 est préparé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 2D (50 mg, 0.08 mmol, 0.67 équiv), de l'acide 3F (27.56 mg, 0.12 mmol, 1.00 équiv), de DEPC (0.0189 mL) et de DIEA (0.041 mL) dans le DCM (3 mL). Après évaporation à sec, le produit brut (80 mg) est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 25 est obtenu avec un rendement de 17 % (20 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Waters XBridge Shield RP18, 3.5 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.0 mL / min, de 50 % à 85 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 13 minutes puis 85 % de Me0H pendant 5 minutes) ; EST (C45H72N607, masse exacte 808.6) m/z : 809.5 (MH+) et 405.4 (M.2H+/2, 100 %), 10.60 min (87.0 %, 210 nm).
RMN1F1 (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.79 (s, 2H) ; 8.26 - 8.14 (m, 0.6H, NH échange incomplet) ; (8.12 - 8.00 (m, 2H) ; 7.50 - 7.20 (m, 5H) ; 4.85 - 4.52 (m, 3H) ; 4.37 - 4.02 (m, 3H) ; 4.00 - 3.40 (m, 10H) ; 3.25 - 2.95 (m, 3H) ; 2.63 - 0.80 (m, 41H).
Exemple 26 (S)-2-((S)-2-((2-aminoéthyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N-((3R,4S, 5S)-3- méthoxy-14(S)-24(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2-phény1-1- (thiazol- 2-yDéthyl)amino)propyl)pyrrolidin-l-y1)-5-méthyl-1-oxoheptan-4-y1)-N,3- diméthylbutanamide, bis acide trifluoroacétique Exemple 26A: (S)-2-((2-((tert-butoxycarb onyl)amino)éthyl)(méthyl)amino)-3- méthylbutanoate de benzyle H IO» Boc NaBH(OAc)3,DIEA,THF Le composé 26A est préparé de la même façon que le composé 2H à partir de l'amine 1ZC (1.3 g, 5.04 mmol, 1.00 équiv), (2-oxoéthyl)carbamate de tert-butyle (800 mg, 5.03 mmol, 1.00 équiv), de DIEA (3.52 g, 27.24 mmol, 5.42 équiv) et de NaBH(OAc)3 (2.25 g, 10.62 mmol, 2.11 équiv) dans le THF (25 mL). Le mélange est agité pendant la nuit et neutralisé avec 50 mL d'eau. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (10: 1) pour donner 0.6 g (33 %) de composé 26A sous forme d'huile incolore. Exemple 26B: acide (S)-2((2-((tert-butoxycarbonyl)amino)éthyl)(méthyl) amino)-3 -méthylbutanoïque Pd/C,H2 OH THF Le composé 26A (600 mg, 1.65 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 40 mL de THF en présence de Pd/C (300 mg) et hydrogéné pendant 1 heure à température ambiante et pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et de Me0H pour donner 0.4 g (89 %) de composé 26B sous forme d'huile incolore. Exemple 26C: ((3R,4S,7S,10S)-44(S)-sec-buty1)-7,10-diisopropyl-3-(2-((S)-2- ((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2-phényl-1-(thiazol-2-y1)éthyl) amino) propyl)pyrrolidin-l-y1)-2-oxoéthyl)-5,11-diméthyl-6,9-dioxo-2-oxa-5,8,11- triazatridécan-13-y1)carbamate de tert-butyle ,)CL r OH DIEA,DEPC,DCM Le composé 26C est préparé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine lY (70 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv), de l'acide 26B (58.4 mg, 0.21 mmol, 2.00 équiv), de DEPC (0.032 mL) et de DIEA (0.053 mL) dans le DCM (3 mL). Après évaporation à sec, le composé 26C est obtenu sous forme d'huile jaune (100 mg). Exemple 26 : Le composé 26 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 26C (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv) dans le DCM (3 mL) et le TFA (1.5 mL). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 20 % à 45 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 26 est obtenu avec un rendement de 38 % (38.1 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.0 mL/min, de 5 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; EST (C43H7iN7065, masse exacte 813.52) m/z : 814.5 (MH+) et 407.9 (M.2H+/2, 100 %), 15.78 min (91.2%, 210 nm). RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.90 - 8.82 (m, 0.5 H, NH échange incomplet) ; 8.71 - 8.65 (m, 0.3H, NH échange incomplet) ; (7.85 - 7.77 (m, 1H) ; 7.60 - 7.49 (m, 1H) ; 7.37 - 7.15 (m, 5H) ; 5.78 - 5.55 (m, 1H) ; 4.82 - 4.62 (m, 16H); 4.32 - 3.83 (m, 3.6H) ; 3.75 - 3.35 (m, 7.4H) ; 3.30 - 2.60 (m, 13H) ; 2.58 - 0.80 (m, 42H). H Boc' N Exemple 27 (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((4-hydroxyphénéthyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoate de méthyle, acide trifluoroacétique HO Exemple 27 : Le composé 27 est préparé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 3D (70 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv), de l'acide 49C (55.5 mg, 0.22 mmol, 2.00 équiv), de DEPC (0.034 mL, 2.00 équiv) et de DIEA (0.055 mL, 3.00 équiv) dans le DCM (3 mL). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre- HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 45 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 27 est obtenu avec un rendement de 3 % (2.9 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Eclipse Plus C8, 3.5 lm, 4.6 x 150 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C48F175N509, masse exacte 866.56) m/z : 866.5 (mx+) et 433.9 (M.2H+/2, 100 %), 6.61 min (89.1 %, 210 nm).
RMN1F1 (4001V11{z, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.70 - 8.49 (m, 0.9 H, NH/OH échange incomplet) ; 8.30 - 8.22 (m, 0.3H, NH échange incomplet) ; 7.36 - 7.02 (m, 7H) ; 6.86 - 6.62 (m, 2H) ; 4.82 - 4.69 (m, 2H) ; 4.20 - 4.03 (m, 1H) ; 3.91 - 3.33 (m, 12H) ; 3.30 - 2.90 (m, 17H) ; 2.55 - 0.80 (m, 35H).
Exemple 28 (S)-2-((S)-2-((3-aminobenzyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N-((3R,4S, 5S)- 1-((S)-2-((lR,2R)-3-(((lS,2R)-1-hydroxy-1-phénylpropan-2-y1)amino) -1-méthoxy-2- méthy1-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-y1)-3-méthoxy-5-méthy1-1-oxoheptan-4-y1) -N,3- diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique Exemple 28A: (3 -((3 S,6 S,9 S,10R)-9-((S)-sec-buty1)-10-(2-((S)-2-((lR,2R)-3 - (((1S,2R)-1-hydroxy-1-phénylpropan-2-yl)amino) -1-méthoxy-2-méthyl-3-oxopropyl) pyrrolidin-1-y1)-2-oxoéthyl)-3,6-diisopropy1-2,8-diméthyl-4, 7-dioxo-11-oxa-2,5,8- triazadodécyl)phényl)carbamate de tert-butyle Le composé 28A est préparé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 2D (100 mg, 0.17 mmol, 1.00 équiv), de l'acide 14D (111.25 mg, 0.33 mmol, 2.00 équiv), de DEPC (0.058 mL) et de DIEA (0.05 mL) dans le DCM (3 mL). Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et de héxane (1 : 1) pour donner 100 mg (66 %) de composé 28A sous forme de solide blanc. Exemple 28 : Le composé 28 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 28A (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut (80 mg) est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 28 20 est obtenu avec un rendement de 20 % (20 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C46H74N607, masse exacte 822.56) m/z : 823.5 (mx+) et 412.4 (M.2H+/2, 100 %), 12.45 min (87.2 %, 210 nm). H2N NH OH ol H H2N Boc-.N ,Â, N = 0 0 NH OH DEPC, DIEA, DOM RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.47 - 7.20 (m, 5H) ; 7.10 - 7.01 (m, 1H) ; 6.80 - 6.56 (m, 3H) ; 4.82 - 4.52 (m, 3H) ; 4.33 - 4.03 (m, 2H) ; 3.91 - 3.82 (m, 05H); 3.75 - 3.35 (m, 9.5H) ; 3.28 - 3.10 (m, 2H) ; 2.79 - 2.90 (m, 1H) ; 2.60 - 2.40 (m, 2H) ; 2.30 - 0.80 (m, 40H).
Exemple 29 Acide (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((3-aminobenzyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoïque, acide trifluoroacétique Exemple 29 : Le composé 15 (100 mg, 0.10 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans un mélange d'eau (5 mL), d'ACN (5 mL) et de pipéridine (2.5 mL). Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm), pour donner 20 mg (20 %) du composé 29 sous la forme d'un solide blanc.
LC/MS/UV (colonne Eclipse Plus C8, 3.5 i.tm, 4.6 x 150 mm ; 40°C; 1.0 mL/min, de 40 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; EST (C46H72N608, masse exacte 836.54) m/z: 837.5 (mx+) et 419.4 (M.2H+/2, 100 %), 10.61 min (92.5 %, 210 nm). RMN 'H: (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.38 - 7.15 (m, 6H) ; 7.00 - 6.99 (m, 3H) ; 4.85 - 4.68 (m, 2H) ; 4.37 - 3.38 (m, 11H) ; 3.31 - 2.70 (m, 8H) ; 2.60 - 0.82 (m, 35H). H2N TFA 0 HO NH Exemple 30 (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((4-aminobutyl) (méthyl)amino)- 3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5-méthylheptanoyl) pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle, bis-acide trifluoroacétique Exemple 30 : Le composé 30 est préparé de la même façon que le composé 16, à partir de l'amine 3D et de l'acide carboxylique correspondant. LC/MS/UV (Ascentis Express C18, 2.7 pm, 4.6 x 100 mm ; 1.5 mL/min, 40°C, 10 à 95 % de méthanol dans l'eau (0.05 % TFA) en 15 minutes) ; EST (C44H76N608, masse exacte 816.57) m/z : 817.6 (mu), 409.4 (M 2H/2) 12.0 min (9000 210 nm). RMN 1H (300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.7-8.2 (m, 1H, NHCOs, échange incomplet) ; 7.4-7.1 (m, 5H) ; 4.95-4.7 (m, 3H) ; 4.2-4.0 (m, 1H) ; 3.9-0.8 (m, 63H).
Exemple 31 Acide (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((4-aminobutyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoïque, bis acide trifluoroacétique Exemple 31 : Le composé 31 est préparé de la même façon que le composé 4, à partir de l'ester méthylique 30. LC/MS/UV (Ascentis Express C18, 2.7 pm, 4.6 x 100 mm ; 1.5 mL/min, 40°C, 10 à 95 % de méthanol dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; EST (C43H74N608, masse exacte 802.56) m/z : 803.6 (mu), 402.4 (M.2H+/2) ; 13.68 min (98.9 %, 210 nm). RMN1F1 (300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.4-7.1 (m, 5H) ; 4.95-4.7 (m, 3H) ; 4.2-4.0 (m, 1H) ; 3.9-0.8 (m, 61H).
Exemple 32 (S)-N-((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-2-((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(( (S)- 2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1)-5-méthyl-1- oxoheptan-4-y1)-N,3-diméthy1-24(S)-3-méthyl-2-(méthyl(3- (méthylamino)propyl)amino) butanamido)butanamide, bis acide trifluoroacétique Exemple 32A : (3,3-diéthoxypropyl)(méthyl)carbamate de tert-butyle 0 CH3I,NaH 0 Boc,NO THF/DMF Boc,N H Le composé 1ZD (247 mg, 1 mmol, 1.00 équiv) est dissous sous atmosphère inerte dans 30 mL d'un mélange 1/1 de THF et de DMF. Le milieu réactionnel est refroidi avec un bain de glace puis le NaH (60 % dans l'huile, 60 mg, 1.5 équiv) est ajouté par portions, suivi par le MeI (0.28 mL) goutte à goutte. La réaction est agitée 2 jours à température ambiante, puis neutralisée avec 5 mL d'une solution aqueuse saturée en NH4C1, et exraite 2 fois avec 15 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 200 mg (77 %) de composé 32A sous la forme d'un solide jaune. Exemple 32B: acide (S)-24(3-((tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino)propyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanoïque HCI 0 AcOH 0 Boc,NOH20 Boc,N) HN NaBH(OAc)3,THF,DIEA Pd/C,H2 OH Et0H Le composé 32B est préparé selon le même protocole décrit pour la préparation du composé 1ZF, en remplaçant le composé 1ZD par le composé 32A. Exemple 32: Le composé 32 est préparé en deux étapes, selon le même protocole décrit pour la préparation du composé 1, à partir de l'amine 1Y et de l'acide carboxylique 32B. LC/MS/UV (Zorbax SB-Aq, 1.8 iam, 4.6 x 100 mm, 40°C, 10 à 95 % de méthanol dans l'eau (0.05 % TFA) en 13 minutes) ; EST (C45H75N706S, masse exacte 842.19) m/z : 843 (mu), 421.9 (M.2H+/2) ; 11.91 min (88%, 210 nm). RMN1F1 : (300MElz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.5 - 9.0 (m, 0.5H, échange incomplet NHC05), 7.85 - 7.80 (m, 1H) ; 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 5H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.30 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 0.80 (m, 61H). Exemples 33 et 3420 Les composés 33 et 34 sont préparés de la même façon que les composés 6 et 7, en remplaçant l'acide carboxylique 1ZF par le composé 32B. N° Nom R Pureté* Quantité 33 (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((7S,10S,13 S,14R)-13- ((S)-sec-buty1)-7,10-diisopropy1-14-méthoxy6,12-diméthy1-8,11-dioxo-2,6,9, 12- tétraazahexadécan-16-oyl)pyrrolidin-2-y1)-3- méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoate de méthyle, bis acide trifluoroacétique Me 95 % 32 mg 34 acide (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1- H 98 % 18 mg ((7 S,10 S,13 S,14R)-13-((S)-sec-buty1)-7,10- diisopropy1-14-méthoxy-6,12-diméthy1-8,11- dioxo-2,6,9,12-tetraazahexadécan-16-oyl) pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthyl propanamido)-3-phénylpropanoïque, bis acide trifluoroacétique * Les composés sont purifiés par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm), pour donner les sels de TFA correspondants sous la forme de solides blancs. Caractérisation des produits finaux : Composé 33 LC/MS/UV (EST) (C44H76N608, masse exacte 816.57) m/z 817.6 (mu), 409.4 (M.2H+/2) ; UV: 5.94 min (95 %, 210 nm). RMN 'H: (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.6 - 8.2 (m, 0.8H, NHCO échange incomplet) 7.30 - 7.22 (m, 5H), 4.80 (m, 2H), 4.23 - 0.86 (m, 66H). Composé 34 LC/MS/UV (EST) (C43H74N608, masse exacte 802.56) m/z 803.6 (mu), 402.4 (M.2H+/2) ; UV: 5.94 min (97.5 %, 210 nm).
RMN 1F1 :(400MHz, CD30D, ppm): (Présence de rotamères) 7.30 - 7.20 (m, 5H), 4.80 (m, 2H), 4.25 - 0.86 (m, 63H).
Exemple 35 (S)-2-((S)-2-((2-(2-aminoéthoxy)éthyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido) -N- ((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-24(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2- phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1) -5-méthyl-1-oxoheptan- 4-y1)-N,3-diméthylbutanamide, bis acide trifluoroacétique Exemple 35A: (2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)carbamate de tert-butyle H2N (Boc)20 BocHN C)OH THF Le 2-(2-aminoéthoxy)éthanol (5 g, 47.56 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du THF (100 mL) à 0°C puis de la soude (2 g, 50.00 mmol, 1.05 équiv) est introduite (solution dans 25 mL d'eau). Une solution de dicarbonate de di-tert-butyle (10.38 g, 47.56 mmol, 1.00 équiv) dans le THF (20 mL) est ajoutée goutte à goutte puis la réaction est agitée à température ambiante pendant la nuit. La réaction est diluée par l'addition de 50 mL d'eau et le produit est extrait avec 3 fois 75 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec 100 mL de NaC1 (sat.), puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 9 g (92 %) de composé 35A sous la forme d'une huile jaune. Exemple 35B : (2-(2-oxoéthoxy)éthyl)carbamate de tert-butyle 0 CI 0 Boc,N 0 Boc,N OH iii- 0 H DMSO H Et3N, DCM Une solution de DMSO (3.46 mL, 5.00 équiv) dans du DCM (20 mL) est introduite goutte à goutte dans une solution de chlorure d'oxalyle (1.9 mL, 2.30 équiv) dans du DCM (20 mL) à -78 °C sous azote. Après l'addition (30 min), la solution est CI agitée pendant 30 minutes puis une solution de composé 35A (2 g, 9.74 mmol, 1.00 équiv) dans 20 mL de DCM est introduite. Après l'addition de TEA (12.2 mL), la réaction est agitée à -78 °C pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant la nuit. La réaction est diluée par l'addition de 100 mL d'eau et le produit extrait avec 3 fois 50 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 1.9 g de composé 35B sous la forme d'une huile jaune. Exemple 35C: (S)- 12-i sopropy1-2,2, 11-triméthy1-4-oxo-3 ,8-dioxa-5, 11- diazatridécan-13-oate de benzyle BocNO. 0 H NaBH(OAc)3, DIEA, THF Le composé 35C a été synthétisé de la même façon que le composé 14C à partir de l'amine 1ZC (2.4 g, 9.31 mmol, 1.00 équiv) de l'aldéhyde 35B (1.9 g, 9.35 mmol, 1.00 équiv), de NaBH(OAc)3 (3.96 g, 18.68 mmol, 2.00 équiv) et DIEA (6.2 mL) dans le THF (40 mL). Le mélange réactionnel est neutralisé avec 200 mL d'eau et extrait avec 3 fois avec 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 2.3 g de composé 35C sous forme d'huile j aune. Exemple 35D: acide (S)-12-isopropy1-2,2, 11-triméthy1-4-oxo-3 ,8-dioxa-5, 11- diazatridécan-13 -oïque Boc,N Boc,N COH Pd/C,H2 H Et0H H 1 0 1 0 Le composé 35C (200 mg, 0.49 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 10 mL d'Et0H en présence de Pd/C (200 mg) et hydrogéné pendant la nuit. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite pour donner 150 mg (96 %) de composé 35D sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 35E: ((3R,45,75,10S)-44(S)-sec-buty1)-7,10-diisopropyl-3-(2-((S)-2- ((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2-phényl-1-(thiazol-2-y1)éthyl) amino) propyl)pyrrolidin-1-y1)-2-oxoéthyl)-5,11-diméthyl-6,9-dioxo-2,14-dioxa-5, 8,11- triazahexadécan-16-y1)carbamate de tert-butyle Le composé 35E a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine lY (70 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 35D (40.6 mg, 0.13 mmol, 1.20 équiv), de DEPC (0.0324 mL) et de DIEA (0.0527 mL) dans le DCM (3 mL). Le produit brut (100 mg, 98 %) est isolé sous forme d'une huile jaune et utilisé tel quel pour la suite. Exemple 35 : Le composé 35 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 35E (100 mg, 0.10 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-010) Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 19 x 100 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 35 est obtenu avec un rendement de 23 % (22.9 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 pm, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C45H75N7075, masse exacte 857.54) m/z : 858.5 (MH+) et 429.9 (M.2H+/2, 100 %), 5.89 min (89.7 %, 210 nm).
RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.9 - 8.5 (m, 0.5H, NHCO échange incomplet), 7.8 - 7.7 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.1 (m, 5H), 5.45 - 5.5 (m, 1H), 4.9 -4.6 (m, 1H), 4.3 - 0.75 (m, 62H). Exemple 36 (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((7S,10S,13S,14R)-1-amino-13-((S)-sec-buty1)-7,10- diisopropyl-14-méthoxy-6,12-diméthyl-8,11-dioxo-3-oxa-6,9, 12-triazahexadécan- 16-oyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle, bis acide trifluoroacétique Boc N N OH H 1 0 DIEA,DEPC,DCM Exemple 36A : (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((12S,15S,18S,19R)-18-((S)-sec-buty1)- 12,15-diisopropy1-19-méthoxy-2,2,11,17-tétraméthy1-4,13,16-trioxo-3, 8-dioxa-5,11, 14,17-tetraazahenicosan-21-oyl)pyrrolidin-2-y1) -3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- 5 phénylpropanoate de méthyle 0 H2N,,J-L. . N BocO,....---,NNLN ......"\ - 1 0 ^ 0 1 NH 0 1 0 NH DEPC,DIEA,DCM Le composé 36A a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 3D (50 mg, 0.08 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 35D (25 mg, 0.11 mmol, 1.48 10 équiv), de DEPC (0.0337 mL) et de DIEA (0.0548 mL) dans le DCM (3 mL). Le produit brut (100 mg) est isolé sous la forme d'une huile jaune et utilisé tel quel pour la suite. Exemple 36 : Le composé 36 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 36A (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut est 15 purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 100 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 36 est obtenu avec un rendement de 13 % (12.7 mg) sous la forme d'un solide blanc. 20 LC/MS/UV (colonne Agilent ZORBAX 5B-Aq, 1.8 i.tm, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, 2 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) pendant 1 minute puis de 2 % à 95 % de Me0H dans l'eau en 13 minutes puis 95 % de Me0H dans l'eau pendant 2 minutes) ; EST (C44H76N609, masse exacte 832.57) m/z : 833.5 (mx+) et 417.4 (M.2H+/2, 100 %), 11.58 min (98.5%, 210 nm). 0 RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.1 - 8.5 (m, 0.8H, NHCO échange incomplet), 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 64H).
Exemple 37 Acide (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((7S,10S,13S,14R)-1-amino-13-((S)-sec-buty1)-7,10- diisopropyl-14-méthoxy-6,12-diméthyl-8,11-dioxo-3-oxa-6,9, 12-triazahexadécan16-oyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido) -3-phénylpropanoïque, bis acide trifluoroacétique 0 N" H2N z 0 2 TFA Exemple 37 : Le composé 37 est préparé de la même façon que le composé 4, à partir du composé 36 (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv). Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne Atlantis Prep OBD T3, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm), pour donner 18.4 mg (19 %) du composé 37 sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C43H74N609, masse exacte 818.6) m/z : 819.6 (mx+) et 410.4 (M.2H+/2, 100 %), 5.48 min (96.7 %, 210 nm). RMN 'H: (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.35 - 7.2 (m, 5H), 5.0 - 4.65 (m, 3H), 4.3 - 0.8 (m, 61H).
Exemple 38 (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((2- aminoéthyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3- méthoxy-5-méthylheptanoyDpyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido) -3- phénylpropanoate de méthyle, bis acide trifluoroacétique Exemple 38A : (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((9S,12S,15S,16R)-15-((S)-sec-buty1)- 9,12-diisopropy1-16-méthoxy-2,2,8,14-tétraméthy1-4,10,13-trioxo-3-oxa-5,8, 11,14- tétraazaoctadécan-18-oyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido) -3-phényl propanoate de méthyle o Le composé 38A a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 3D (70 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 26B (60.7 mg, 0.22 mmol, 2.00 équiv), de DEPC (0.0337 mL) et de DIEA (0.0548 mL) dans le DCM (3 mL). Le produit brut (100 mg) est isolé sous forme d'huile jaune. Exemple 38 : Le composé 38 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 38A (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 38 est obtenu avec un rendement de 10 % (10.3 mg) sous la forme d'un solide blanc.
LC/MS/UV (colonne Agilent ZORBAX SB-Aq, 1.8 i.tm, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, 2 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) pendant 1 minute puis de 2 % à 95 % de Me0H dans l'eau en 13 minutes puis 95 % de Me0H dans l'eau pendant 2 minutes) ; EST (C42H72N608, masse exacte 788.5) m/z: 789.5 (mx+) et 395.4 (M.2H+/2, 100 %), 12.97 min (91.0%, 210 nm). NH OH H Boc'N H2N = 0 0 DIEA,DEPC,DCM o o ^^- RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 60H). Exemple 39 Acide (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((2- aminoéthyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3- méthoxy-5-méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido) -3- phénylpropanoïque, bis acide trifluoroacétique Exemple 39 : Le composé 39 est préparé de la même façon que le composé 4, à partir du composé 38 (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv). Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm), pour donner 8.2 mg (8 %) du composé 39 sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Eclipse Plus C18, 3.5 iam, 4.6 x 150 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C41E1701\1608, masse exacte 774.5) m/z : 775.5 (mx+) et 388.4 (M.2H+/2, 100 %), 6.47 min (93.6 %, 210 nm). RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.35 - 7.15 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 57H). Exemple 40 (S)-N-((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-2-((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(( (S)- 2-phényl-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1)-5-méthyl-1- oxoheptan-4-y1)-N,3-diméthy1-24(S)-3-méthy1-2-(méthyl(4- (méthylamino)butyl)amino)butanamido)butanamide, bis acide trifluoroacétique Exemple 40A: (4,4-diéthoxybutyl)(méthyl)carbamate de tert-butyle L J 0 0 Mel, DMF I .. Boc'EN-I0 NaH, THF Boc'NO Le composé 40A est préparé de la même façon que le composé 11E, à partir de (4,4-diéthoxybutyl)(méthyl)carbamate de tert-butyle (5.5 g, 19.97 mmol, 1.00 équiv), du NaH (60 % dans l'huile, 3.2 g, 80.00 mmol, 4.01 équiv) et de l'iodométhane (14 mL) dans le THF/DIVII (40/20 mL). La réaction est neutralisée avec 50 mL de NH4C1(aq). Le composé 40A est isolé sous forme d'huile jaune, 5.5 g (95 °A). Exemple 40B : méthyl(4-oxobutyl)carbamate de tert-butyle 0 HOAc ' Boc'NO H20 Boc 0 Le composé 40A (3 g, 10.89 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans un mélange d'AcOH et de l'eau (15/4 mL) puis la solution est agitée pendant la nuit. Le pH est ramené à 7-8 avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 puis extraite 2 fois avec 50 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées 2 fois avec 50 mL d'une solution aqueuse saturée en NaC1, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le composé 40B est isolé sous forme d'huile jaune, 2.1 g (96 °A). Exemple 40C : (S)- 2((4-((tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino)butyl) (méthyl) amino)-3-méthylbutanoate de benzyle YI» 0 HCI HN Boc'N0 OBn NaBH(OAc)3,DIEA,THF Le composé 40C a été synthétisé de la même façon que le composé 14C à partir de l'amine 1ZC (2.45 g, 9.53 mmol, 0.80 équiv) de l'aldéhyde 40B (2.4 g, 11.92 mmol, 1.00 équiv), de NaBH(OAc)3 (5.06 g, 23.87 mmol, 2.00 équiv) et DIEA (6.16 g, 47.66 mmol, 4.00 équiv) dans le THF (15 mL). Le mélange réactionnel est neutralisé avec 100 mL d'eau et extrait avec 2 fois 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP (1:100-1:20)) pour donner 1.2 g (25 %) de composé 40C sous la forme d'une huile jaune. Exemple 40D: acide (S)-2((4-((tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino) 10 butyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanoïque OBn Pd/C, H2 OH Et0H 0 Le composé 40C (500 mg, 1.23 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 20 mL d'Et0H et en présence de Pd/C (550 mg) et hydrogéné pendant 1 heure à température ambiante et pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous 15 pression réduite pour donner 350 mg (90 %) de composé 40D sous la forme d'une huile incolore. Exemple 40E: ((3R,4S,7S,10S)-44(S)-sec-buty1)-7,10-diisopropyl-3-(2-((S)-2- ((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2-phényl-1-(thiazol-2-y1)éthyl) amino) propyl)pyrroli din-l-y1)-2-oxoéthyl)-5, 11-diméthy1-6,9-dioxo-2-oxa-5, 8, 11- 20 triazapentadécan-15-y1)(méthyl)carbamate de tert-butyle DIEA,DEPC,DCM Le composé 40E a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 1Y (60 mg, 0.09 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 40D (57.8 mg, 0.18 mmol, 2.00 25 équiv), de DEPC (0.0278 mL) et de DIEA (0.0452 mL) dans le DCM (3 mL). Le produit brut (100 mg) est utilisé tel quel pour la suite.
Exemple 40 : Le composé 40 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 40E (100 mg, 0.10 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 100 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 95 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 40 est obtenu avec un rendement de 24 % (24.6 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 pm, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; 10 EST (C46H77N7065, masse exacte 855.6) m/z: 856.6 (mx+) et 428.8 (M.2H+/2, 100 %), 5.89 min (97.0 %, 210 nm). RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.9 - 8.5 (0.7H, NHCO échange incomplet), 7.8 - 7.7 (m, 1H), 7.55 - 4.45 (m, 1H), 7.35 - 7.1 (m, 5H), 5.5 - 5.75 (m, 1H), 4.9 - 4.6 (m, 2H), 4.2 - 0.8 (m, 64H). 15 Exemple 41 (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((8S,11S,14S,15R)-144(S)-sec-buty1)-8, 11-diisopropyl-15- méthoxy-7,13-diméthyl-9,12-dioxo-2,7,10,13-tétraazaheptadécan-17-oyl) pyrrolidin2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle, bis acide 20 trifluoroacétique Exemple 41A : (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((11S,14S,17S,18R)-17-((S)-sec-buty1)- 11,14-diisopropyl-18-méthoxy-2,2,5,10,16-pentaméthyl-4,12, 15-trioxo-3-oxa-5,10, 13,16-tétraazai cosan-20-oyl)pyrroli din-2-y1)-3 -méthoxy-2-méthylpropanami do)-3 - 25 phénylpropanoate de méthyle 2 TFA Le composé 41A a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 3D (170 mg, 0.27 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 40D (170 mg, 0.54 mmol, 2.09 5 équiv), de DEPC (0.0819 mL) et de DIEA (0.133 mL) dans le DCM (5 mL). Le produit brut (200 mg) est utilisé tel quel pour la suite. Exemple 41 : Le composé 41 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 41A (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 10 OBD, 5 iam, 19 x 100 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 95 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 41 est obtenu avec un rendement de 25 % (25 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Agilent Zorbax SB-Aq, 1.8 pm, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 15 1.5 mL/min, 2 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) pendant 1 minute puis de 2 % à 95 % de Me0H dans l'eau en 13 minutes, puis 95 % de Me0H dans l'eau pendant 2 minutes) ; EST (C45H78N608, masse exacte 830.6) m/z : 831.6 (MH+) et 416.4 (M.2H+/2, 100 %), 11.58 min (97.2%, 210 nm). RMN 'H: (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.55 - 8.15 20 (0.75H, NHCO échange incomplet), 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 67H). Exemple 42 Acide (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((8S,11S,14S,15R)-14-((S)-sec-buty1)-8,11- 25 diisopropy1-15-méthoxy-7,13-diméthyl-9,12-dioxo-2,7,10, 13-tétraazaheptadécan- 17-oyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido) -3-phénylpropanoïque, bis acide trifluoroacétique DIEA,DEPC,DCM NH NH Exemple 42 : Le composé 42 est préparé de la même façon que le composé 4, à partir du composé 41 (100 mg, 0.11 mmol, 1.00 équiv). Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne Atlantis Prep OBD T3, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm), pour donner 30.6 mg (31 %) du composé 42 sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 10 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C44H76N608, masse exacte 816.6) m/z: 817.6 (mx+) et 409.4 (M.2H+/2, 100 %), 5.75 min (100 %, 210 nm). RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.5 - 8.1 (0.3H, NHCO échange incomplet), 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 64H). 15 Exemple 43 (S)-N-((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-2-((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(( (S)- 2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1)-5-méthyl-1- oxoheptan-4-y1)-N,3-diméthy1-24(R)-3-méthy1-2-(méthyl(2-(2-(méthylamino) 20 éthoxy)éthyl)amino)butanamido)butanamide, bis acide trifluoroacétique 0 H 0 ç-NH H - 2 TFA \ 0 N / S Exemple 43A : (2-(2-((tert-butyldiméthylsilyl)oxy)éthoxy)éthyl)carbamate de tert-butyle Boc,N 00H Boc,N OTBDMS H H H TBDMSCI, DCM Le composé 35A ((2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)carbamate de tert-butyle) (8.21 g, 40.00 mmol, 1.00 équiv) et l'imidazole (6 g, 88.14 mmol, 2.20 équiv) sont dissous sous atmosphère inerte dans du DCM (200 mL). Le chlorure de tertbutyldiméthylsilane (TBDMSC1, 6.62 g, 43.92 mmol, 1.10 équiv) est introduit goutte à goutte puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 mL de DCM puis lavé 2 fois avec 200 mL de HC10.5 M, puis 2 fois avec 200 mL de NaHCO3 (sat.), puis 300 mL de NaC1 (sat.). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP (1:3) pour donner 10 g (78 %) de composé 43A sous la forme d'un solide blanc. Exemple 43B: (2-(2-((tert-butyldiméthylsilyl)oxy)éthoxy)éthyl)(méthyl) carbamate de tert-butyle Boc,N OOTBDMS M el , NaHi\j-\C)OTBDMS H DMF Boc Le composé 43B est préparé de la même façon que le composé 11E, à partir du composé 43A (10 g, 31.30 mmol, 1.00 équiv), de NaH (60 % dans l'huile, 5 g, 208.33 mmol, 4.00 équiv) et de l'iodométhane (22 g, 5.00 équiv) dans du DMF (200 mL). Le milieu réactionnel est neutralisé avec 200 mL d'eau puis lavé 3 fois avec 100 mL d'AcOEt puis 300 mL de NaCl (sat.). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 10 g (96 %) de composé 43B sous la forme d'un solide blanc. Exemple 43C: (2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)(méthyl)carbamate de tert-butyle N (:)'-OTBDMS TBAF.3H20 N H Boc THF Boc Le composé 43B (10 g, 29.89 mmol, 1.00 équiv) et du TBAF.3H20 (20.8 g, 65.93 mmol, 2.20 équiv) sont dissous dans du THF (200 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures puis extrait 3 fois avec 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont recombinées puis lavé 2 fois avec 300 mL d'eau puis 2 fois avec 300 mL de NaC1 (sat.) puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP (1:3 - 1:1) pour donner 6,6 g de composé 43C sous la forme d'une huile incolore. Exemple 43D : méthyl(2-(2-oxoéthoxy)éthyl)carbamate de tert-butyle /C)OH o Boc Boc CI o DMSO Et3N, DCM Le composé 43D est préparé de la même façon que le composé 35B, à partir du composé 43C (2 g, 9.12 mmol, 1.00 équiv), de chlorure d'oxalyle (1.9 mL), de la TEA (11.3 mL) et du DMSO (3.3 mL). Le composé 43D (2 g) est isolé sous forme d'huile jaune. Exemple 43E: (S)- 12-isopropy1-2,2,5,11-tetraméthy1-4-oxo-3,8-dioxa-5,11- diazatridecan-13-oate de benzyle di0C OBn Boc I 0 lie NaBH(OAc)3,DIEA,THF Le composé 43E a été synthétisé de la même façon que le composé 14C à partir de l'amine 1ZC (2.4 g, 9.31 mmol, 1.00 équiv) de l'aldéhyde 43D (2 g, 9.16 mmol, 1.00 équiv), de NaBH(OAc)3 (4 g, 18.87 mmol, 2.06 équiv) et DIEA (6 mL) dans le THF (100 mL). Le mélange réactionnel est neutralisé avec 100 mL d'eau et extrait avec 3 fois avec 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP (4:1) pour donner 1 g (37 %) de composé 43E sous la forme de solide blanc. Exemple 43F: acide (S)-12-isopropy1-2,2, 5,11-tétraméthy1-4-oxo-3 , 8-dioxa5, 11-diazatridécan-13-oïque N OBn Pd/C,H2 N Or\)COH Boc 0 Me0H Boc I 0 Le composé 43E (1 g, 2.37 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 40 mL de Me0H et en présence de Pd/C (1 g) et hydrogéné pendant 1 heure à température ambiante et pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite pour donner 600 mg (76 %) de composé 43F sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 43G: ((3R,4S,7S,10R)-44(S)-sec-buty1)-7,10-diisopropyl-3-(2-((S)-2- ((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2-phényl-1-(thiazol-2-y1)éthyl) amino) propyl)pyrroli din-l-y1)-2-oxo éthyl)-5, 11-dim éthy1-6,9-dioxo-2,14-dioxa-5, 8, 11- triazahexadécan-16-y1)(méthyl)carb amate de tert-butyle Le composé 43G a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine lY (50 mg, 0.08 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 43F (50 mg, 0.08 mmol, 1.00 équiv), de DEPC (24.79 mg, 0.15 mmol, 2.00 équiv) et de DIEA (29.46 mg, 0.23 mmol, 3.00 équiv) dans le DCM (1 mL). Le produit brut (59 mg) est utilisé tel quel pour la suite. Exemple 43 : Le composé 43 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 43G (81 mg, 0.08 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 100 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 95 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 43 est obtenu avec un rendement de 64 % (52.6 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 pm, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, De 10 % à 95 % de MeCN dans l'eau (0.05 % TFA) pendant 8 minutes 25 puis 95 % de MeCN dans l'eau pendant 2 minutes) ; EST (C48F177N7075, masse exacte 871.6) m/z : 872.5 (MH+) et 436.9 (M.2H+/2, 100 %), 3.90 min (100 %, 210 nm). RMN 'H: (4001V11{z, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.8 - 7.7 (m, 1H), 7.55 - 4.45 (m, 1H), 7.35 - 7.1 (m, 5H), 5.5 - 5.75 (m, 1H), 4.9 - 4.6 (m, 2H), 4.2 - 0.8 (m, 64H). 0 H2N 0, NH 0 DIEA,DEPC,DCM OH Exemple 44 (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((9S,12S,15S,16R)-15-((S)-sec-buty1)-9, 12-diisopropyl-16- méthoxy-8,14-diméthy1-10,13-dioxo-5-oxa-2,8,11,14-tétraazaoctadécan-18- oyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle, bis acide trifluoroacétique 0, Exemple 44A : (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((12S,15S,18S,19R)-18-((S)-sec-buty1)- 12,15-diisopropy1-19-méthoxy-2,2,5,11,17-pentaméthy1-4,13,16-trioxo-3, 8-dioxa-5,11, 14,17-tétraazahenicosan-21-oyl)pyrrolidin-2-y1) -3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- 10 phénylpropanoate de méthyle 0 N OH 130c DIEA, DEPC, DOM 0 Le composé 44A a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 3D (60 mg, 0.09 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 43F (47 mg, 0.14 mmol, 1.50 15 équiv), de DEPC (31 mg, 0.19 mmol, 2.00 équiv) et de DIEA (37 mg, 0.28 mmol, 3.00 équiv) dans le DCM (1.5 mL). Le produit brut (58 mg) est utilisé tel quel pour la suite. Exemple 44 : Le composé 44 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 44A (58 mg, 0.06 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 20 OBD, 5 i.tm, 19 x 100 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 95 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 44 est obtenu avec un rendement de 40 % (23.7 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 25 1.5 mL/min, De 10 % à 95 % de MeCN dans l'eau (0.05 % TFA) pendant 8 minutes puis 95 % de MeCN dans l'eau pendant 2 minutes) ; EST (C45H78N609, masse exacte 846.6) m/z : 847.6 (MH+) et 424.4 (M.2H+/2, 100 %), 3.20 min (100 %, 210 nm). RMN 1E1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.3 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 67H).
Exemple 45 (S)-N-((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-2-((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(( (S)- 2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1)-5-méthyl-1- oxoheptan-4-y1)-N,3-diméthy1-24(S)-3-méthy1-2-(méthyl(2-(pipérazin-1- yl)éthyl)amino)butanamido)butanamide, tris acide trifluoroacétique HN H NH 3 TFA Exemple 45A: 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle ,N H N Boc20 Boc H H DCM Le 2-(pipérazin-1-y1)éthan-1-ol (5 g, 38.41 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du DCM (100 mL) puis une solution de dicarbonate de di-tert-butyle (8.38 g, 38.40 mmol, 1.00 équiv) dans le DCM (20 mL) est ajoutée goutte à goutte. La réaction est agitée à température ambiante pendant la nuit. La réaction est évaporée à sec puis le résidu est dissous dans 200 mL d'AcOEt, lavé 5 fois avec NaC1 (sat.), séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré sous pression réduite pour donner 8.5 g (96 %) de composé 45A sous la forme d'un solide blanc. Exemple 45B : 4-(2-oxoéthyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle 0 Boc,N ci )\CI Boc'N 0 OH DMSO Et3N, DCM Le composé 45B est préparé de la même façon que le composé 35B, à partir du composé 45A (1 g, 4.34 mmol, 1.00 équiv), de chlorure d'oxalyle (610 mg, 4.80 mmol, 1.12 équiv), de la TEA (2.13 g, 21.09 mmol, 4.90 équiv) et du DMSO (0.82 g, 2.40 équiv). Le composé 45B (0.8 g, 81 %) est isolé sous forme d'huile incolore.
Exemple 45C: (S)- 4-(2((1-(benzyloxy)-3-méthy1-1-oxobutan-2-y1)(méthyl) amino)éthyl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle HCI OBn Boc,N HN 11. NaBH(OAc)3,DIEA,THF Le composé 45C a été synthétisé de la même façon que le composé 14C à partir de l'amine 1ZC (720 mg, 2.79 mmol, 0.80 équiv) de l'aldéhyde 45B (800 mg, 3.50 mmol, 1.00 équiv), de NaBH(OAc)3 (1.6 g, 7.55 mmol, 2.15 équiv) et de DIEA (2.5 mL) dans le THF (50 mL). Le mélange réactionnel est neutralisé avec 5 mL d'eau et extrait avec 3 fois avec 5 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP (3:1) pour donner 400 mg (33 %) de composé 45C sous la forme d'huile incolore. Exemple 45D: acide (S)-24(2-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-1-y1)éthyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanoïque Boc,N Boc,N Ni\)C0Bn Pd/C,H2 OH Me0H 0 Le composé 45C (400 mg, 0.92 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 30 mL de Me0H et en présence de Pd/C (400 mg) et hydrogéné pendant 1 heure à température ambiante et pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite pour donner 300 mg (95 %) de composé 45D sous la forme d'un solide blanc. Exemple 45E : 4-((3R,45,75,10S)-44(S)-sec-buty1)-7,10-diisopropyl-3-(2-((S)- 25 24(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthy1-3-oxo-3-(((S)-2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl) amino) propyl)pyrrolidin-l-y1)-2-oxoéthyl)-5,11-diméthyl-6,9-dioxo-2-oxa-5,8,11- triazatridécan-13-y1)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle 0 Le composé 45E a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 1Y (60 mg, 0.09 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 45D (62.7 mg, 0.18 mmol, 2.00 5 équiv), de DEPC (0.0278 mL) et de DIEA (0.0452 mL) dans le DCM (3 mL). Le produit brut (100 mg) est utilisé tel quel pour la suite. Exemple 45 : Le composé 45 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 45E (100 mg, 0.10 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 10 OBD, 5 i.tm, 19 x 100 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 95 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 45 est obtenu avec un rendement de 19 % (19.4 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Agilent ZORBAX SB-Aq, 1.8 .tm, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 15 1.0 mL/min, 2 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) pendant 1 minute puis de 2 % à 95 % de Me0H dans l'eau en 13 minutes puis 95 % de Me0H dans l'eau pendant 2 minutes) ; EST (C47H78N8065, masse exacte 882.6) m/z : 883.5 (mx+) et 442.4 (M.2H+/2, 100 %), 10.95 min (98.8 %, 210 nm). RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères), 7.80 - 7.70 (m, 20 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 5H), 5.70 - 5.51 (m, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 4.20 - 0.75 (m, 66H). Exemple 46 (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-diméthyl-2-((S)-3-méthyl-2- (méthyl(2-(pipérazin-1-yDéthyl)amino)butanamido)butanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoate de méthyle, tris acide trifluoroacétique 0 OH o DIEA,DEPC,DCM 1 0 Exemple 46A: 4-((3R,4S,7S,10S)-44(S)-sec-buty1)-7,10-diisopropyl-3-(2-((S)- 2-((1R,2R)-1-méthoxy-3-(((S)-1-méthoxy-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)amino)-2- méthy1-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-y1)-2-oxoéthyl)-5,11-diméthyl-6, 9-dioxo-2-oxa- 5,8,11-triazatridécan-13-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle Le composé 46A a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 3D (170 mg, 0.27 mmol, 1.00 équiv) de l'acide 45D (184.6 mg, 0.54 mmol, 10 2.00 équiv), de DEPC (0.0819 mL) et de DIEA (0.133 mL) dans le DCM (5 mL). Le produit brut (200 mg) est utilisé tel quel pour la suite. Exemple 46 : Le composé 46 a été synthétisé de la même façon que le composé 2 à partir de l'intermédiaire 46A (100 mg, 0.10 mmol, 1.00 équiv). Le produit brut est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne SunFire Prep C18 15 OBD, 5 i.tm, 19 x 100 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 95 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm). Le composé 46 est obtenu avec un rendement de 19% (19.1 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 20 1.5 mL/min, De 10 % à 95 % de MeCN dans l'eau (0.05 % TFA) pendant 8 minutes puis 95 % de MeCN dans l'eau pendant 2 minutes) ; EST (C46H79N708, masse exacte 857.6) m/z : 858.6 (MH+) et 429.9 (M.2H+/2, 100 %), 5.93 min (100 %, 210 nm). RMN 1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.58 - 8.50 (m, 0.5 H, NHCO, échange incomplet), 8.29 - 8.22 (m, 0.4 H, NHCO, échange incomplet), 25 7.35 - 7.15 (m, 5H), 4.87 - 4.69 (m, 3H), 4.22 - 0.82 (m, 68H). HN = 0,, 0 OH ol NH DIEA,DEPC,DCM 0 2 Exemple 47 Acide (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-diméthyl-2-((S)-3-méthyl-2- (méthyl(2-(pipérazin-1-y1)éthyl)amino)butanamido)butanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoïque, tris acide trifluoroacétique HN Le composé 47 est préparé de la même façon que le composé 4, à partir du composé 46 (100 mg, 0.10 mmol, 1.00 équiv). Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne Atlantis Prep OBD T3, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm), pour donner 32.6 mg (33 %) du composé 47 sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C46H77N708, masse exacte 843.6) m/z : 844.6 (mx+) et 422.9 (M.2H+/2, 100 %), 5.73 min (100 %, 210 nm). RMN 'H: (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.66 - 8.57 (m, 0.3 H, NHCO, échange incomplet), 8.41 - 8.32 (m, 0.3 H, NHCO, échange incomplet), 8.13 - 8.06 (m, 0.2 H, NHCO, échange incomplet), 7.30 - 7.10 (m, 5H), 4.80 - 4.61 (m, 3H), 4.19 - 0.78 (m, 65H). Exemple 48 (S)-24(S)-2-(((1H-imidazol-2-yl)méthyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido) -N- ((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-24(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2- phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1) -5-méthyl-1-oxoheptan4-y1)-N,3-diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique H 0 /\ 3 TFA 3 Le composé 48 est préparé de la même façon que le composé 1, à partir des amines lY et 1ZC et du /H-imidazole-2-carbaldéhyde. Le produit final est purifié par HPLC préparative selon les conditions suivantes : colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19x150 mm, phases mobiles tamponnées avec 0.05 % de TFA, gradient de 15.0 à 30 % d'ACN dans l'eau en 10 minutes puis jusqu'à 95.0 % d'ACN en 2 minutes, Détection UV 220 nm. LC/MS/UV (Zorbax Eclipse Plus C8, 1.8 pm, 4.6 x 100 mm ; 1 mL/min, 40°C, 2 % de méthanol dans l'eau (phases éluantes tamponnées avec 0.05 % de TFA) pendant 1 minute, puis de 2 % à 95 % de Méthanol pendant 12 minutes ; EST (C45H70N8065, masse exacte 850.51) m/z : 851.2 (mu), 873.5 (MNa+), 426.3 (M.2H+/2) ; 12.75 min (90.5 %, 210 nm). RMN 'H: (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.22 (m, 5H), 5.6 -5.8 (m, 1H),5.0 - 4.6 (m, 2H); 4.6 - 0.85 (m, 55H). Exemple 49 (S)-2-((S)-2-((4-hydroxyphenéthyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N- ((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-24(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3-oxo-3-(((S)-2- phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-l-y1) -5-méthyl-1-oxoheptan- 4-y1)-N,3-diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique HO 4 Exemple 49A: 2-(4-hydroxyphényl)acétaldéhyde HO OH S03.Py HO DMSO,Et3N Le 4-(2-hydroxyéthyl)phénol (4 g, 28.95 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans du DMSO (32 mL) puis de la TEA (8.8 mL, 2.20 équiv) est ajoutée goutte à goutte. Une solution de S03.Py (10 g, 2.20 équiv) dans du DMSO (36 mL) est introduite puis le mélange est agité à température ambiante pendant la nuit. Le mélange réactionnel est neutralisé avec 250 mL d'eau et extrait avec 3 fois 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, lavées 5 fois avec de l'eau (100 mL) puis 2 fois avec 150 mL de NaC1 (sat.), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP (1:10) pour donner 1 g (25 %) de composé 49A sous la forme d'une huile incolore. Exemple 49B: (S)- 2-((4-hydroxyphénéthyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanoate de benzyle HO HO NaBH(OAc)3,DIEA,THF Le composé 49B a été synthétisé de la même façon que le composé 14C à partir de l'amine 1ZC (1.5 g, 5.82 mmol, 0.99 équiv) de l'aldéhyde 49A (800 mg, 5.88 mmol, 1.00 équiv), de NaBH(OAc)3 (2.7 g, 12.74 mmol, 2.17 équiv) et de DIEA (4.23 mL) dans le THF (25 mL). Le mélange réactionnel est neutralisé avec 50 mL d'eau et extrait avec 3 fois avec 50 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié sur gel de silice (Et0Ac/EDP (1:10) pour donner 600 mg (37 %) de composé 49B sous la forme de solide blanc. Exemple 49C: acide (S)-2-((4-hydroxyphénéthyl)(méthyl)amino)-3-méthyl 25 butanoïque HO OH 5 Le composé 49B (0.5 g, 1.46 mmol, 1.00 équiv) est dissous dans 40 mL de Me0H et en présence de Pd/C (250 mg) et hydrogéné pendant 3 heures à température ambiante et pression atmosphérique. Le milieu réactionnel est filtré et concentré sous pression réduite pour donner 0.4 g de composé 49C sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 49 : Le composé 49 a été synthétisé de la même façon que le composé 3 à partir de l'amine 1Y (53.4 mg, 0.08 mmol, 2.00 équiv) de l'acide 49C (70 mg, 0.28 mmol, 1.00 équiv), de DEPC (0.032 mL, 2.00 équiv) et de DIEA (0.053 mL, 3.00 équiv) dans le DCM (3 mL). Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC001 SHIMADZU, Colonne Atlantis Prep OBD T3, 5 lm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : 10 eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 20 % à 45 % d'ACN en 10 minutes puis de 45 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm), pour donner 3 mg (1 %) du composé 49 sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; 15 EST (C49H74N6075, masse exacte 890.5) m/z: 891.5 (mx+) et 446.4 (M.2H+/2, 100 %), 6.69 min (100 %, 210 nm). RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.92 - 8.87 (m, 0.5 H, NHCO, échange incomplet), 8.70 - 8.63 (m, 0.4 H, NHCO, échange incomplet), 8.85 - 8.77 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.03 (m, 7H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 5.77 20 - 5.58 (m, 1H), 5,81 - 5.70 (m, 1H), 4.21 - 0.80 (m, 58H). Exemple 50 Acide (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((4-hydroxyphénéthyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5- 25 méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoïque, acide trifluoroacétique HO TFA 6 Exemple 50 : Le composé 50 est préparé de la même façon que le composé 4, à partir du composé 27 (100 mg, 0.10 mmol, 1.00 équiv). Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-001 SHIMADZU, Colonne Atlantis Prep OBD T3, 5 i.tm, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA ; Gradient de 20 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2545 à 254 nm et 220 nm), pour donner 10.7 mg (11 %) du composé 50 sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C47H73N509, masse exacte 851.5) m/z : 852.5 (mx+) et 426.8 (M.2H+/2, 100 %), 6.46 min (91.7%, 210 nm). RMN1F1 : (400MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.34 - 7.15 (m, 5H) ; 7.15 - 7.04 (se, 2H), 6.82 - 6.83 (m, 2H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 2.86 (m, 20H), 2.56 - 0.80 (m, 36H). Exemple 51 (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-2-((S)-2-((4-hydroxybenzyl) (méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthylbutanamido)-3-méthoxy-5- méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3- phénylpropanoate de méthyle, acide trifluoroacétique HO Exemple 51A : le tert-buty1(4-formylphényl)carbonate. 0 Boc20 HO DMAP Boc, 0 7 Le 4-hydroxybenzaldéhyde (3.0 g, 24 mmol) est dissous dans 30 mL de DCM en présence de 4-DMAP (300 mg, 2.46 mmol, 0.1 équiv.) et de dicarbonate de di-tertbutyle (5.35 g, 24 mmol, 1.0 équiv.) et agité 1 heure à température ambiante. La solution est ensuite diluée avec 200 mL d'eau et extraite 3 fois avec 100 mL de DCM.
Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 5 g (92 %) de composé 51A sous la forme d'un solide blanc. Exemple 51B : (S)-2-((4-((tert-butoxycarb onyl)oxy)benzyl)(méthyl)amino)-3- méthylbutanoate de benzyle Boc.. Boc, NaBH(OAc)3,DIEA,THF Le composé 51A (220 mg, 0.99 mmol) est dissous dans 5 mL de THF en présence du composé 1ZC (255 mg, 0.99 mmol, 1.0 équiv.), de NaBH(OAc)3 (420 mg, 2 mmol, 2.0 équiv.) et de DIEA (654 pl) et agité une nuit à température ambiante. La solution est ensuite diluée avec 100 mL d'eau et extraite 3 fois avec 50 mL d'Et0Ac.
Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de silice avec un mélange d'Et0Ac et d'EDP (1: 100) pour donner 200 mg (47 %) de composé 51B sous la forme d'un solide blanc. Exemple 51C : acide (S)-2((4-((tert-butoxycarbonyl)oxy)benzyl)(méthyl) 20 amino)-3-méthyl butanoïque Pd/C,H2 i)COH 0 Boc, Et0Ac Boc,0 0 Le composé 51C est préparé par hydrogénation du composé 51B (200 mg), selon le protocole utilisé pour la préparation du composé 3F. Exemple 51D : (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3R,4 S,5 S)-44(S)-24(S)-2-((4-((tert- 25 butoxycarb onyl)oxy)benzyl)(méthyl)amino)-3-méthylbutanamido)-N,3-diméthyl 8 butanamido)-3-méthoxy-5-méthylheptanoyl)pyrrolidin-2-y1) -3-méthoxy-2-méthyl propanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle 0 Le composé 51D est préparé par couplage du composé 51C avec l'amine 3D, selon le protocole utilisé pour la préparation du composé 3 pour donner le produit désiré sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 60 %. Exemple 51 : Le composé 51D (80 mg, 0.08 mmol) est dissous dans 1 mL de DCM en présence de 0.5 mL de TFA, agité 2 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC- 010, Colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 150 mm ; Phase éluante : eau / ACN tamponnées avec 0.05 % de TFA; Gradient de 23 % à 40 % d'ACN en 10 minutes puis de 40 % à 95 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm). Le composé 51 est obtenu avec un rendement de 24 % (20 mg) sous la forme d'un solide blanc.
LC/MS/UV (Zorbax SB-Aq, 1.8 i.tm, 4.6 x 100 mm ; 2 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) pendant 1 minute puis de 2 % à 95 % de Me0H en 13 minutes) ; EST (C47H73N509, masse exacte 851.54) m/z : 874.5 (MNa+), 426.9 (M.2H+/2) ; 12.48 min (96 %, 210 nm). RMN 1F1 : (300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.1 - 8.6 (m, 0.9H, NHCO échange incomplet) ; 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 6.86 (m, 5H), 6.84 - 6.83 (m, 2H), 4.83 - 4.72 (m, 3H), 4.26 - 0.82 (m, 58H). Exemple 52 (S)-N-((S)-1-(((S)-1-(((3R,4S,5S)-3-méthoxy-1-((S)-2-((lR,2R) -1-méthoxy-2-méthyl- 3-oxo-3-(((S)-2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-l-y1) -5- méthy1-1-oxoheptan-4-y1)(méthyl)amino)-3-méthy1-1-oxobutan-2-yl)amino)-3- méthy1-1-oxobutan-2-y1)-N,4-diméthy1-2-(méthylamino)pentanamide, acide trifluoroacétique OH Boc, DIEA,DEPC,DCM . N Boc0 , = 0 0 0 0 1 0 9 Exemple 52A : acide (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino)-4-méthyl pentanoïque H 0 CH3I 0 Boc'N OH Boc'NI NaH,THF OH La Boc-Leu-OH (4.7 g, 30 mmol) est dissoute dans 150 mL de THF sous atmosphère inerte. De l'hydrure de sodium (3.2 g, 133 mmol, 4.0 équiv.) est ajouté à 0°C par portions. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à basse température avant d'ajouter l'iodométhane (14.2 g, 100 mmol, 5.0 équiv.). La réaction est agitée une nuit à température ambiante puis neutralisée avec 100 mL d'eau et lavée 3 fois avec 200 mL d'Et0Ac. La phase aqueuse est ramenée à pH 3 avec de l'HC1 1N, puis extraite 3 fois avec 100 mL d'Et0Ac. Les phases organiques sont combinées, lavées une fois avec 300 mL d'une solution aqueuse saturée en NaC1, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 4.7 g (94 %) du composé 52A sous la forme d'une huile rouge.
Exemple 52B: ((S)-24(S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino)-N,4- diméthylpentanamido)-3-méthylbutanoate de benzyle Boc'N OH HATU,DIEA,DMF Le composé 52B est préparé de la même façon que le composé 1ZG à partir de l'amine 1ZC (1.9 g, 7.4 mmol, 0.9 équiv.), de l'acide 52A (2.0 g, 8.1 mmol), de HATU 20 (4.7 g, 12 mmol, 1.5 équiv.) et de DIEA (9 mL) dans le DMF (150 mL). Après 0 purification sur colonne de silice (Et0Ac/EP = 1/10), le composé 52B (0.8 g, 24 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Exemple 52C : acide (S)-24(S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(méthyl)amino)-N,4- diméthyl pentanamido)-3-méthylbutanoïque Pd/C,H2 Boc'N OH Me0H Le composé 52C est préparé par hydrogénation du composé 52B (300 mg), selon le protocole utilisé pour la préparation du composé 3F, avec un rendement de 83 %. Exemple 52D : ((3R,4S,7S,10S,13 S)-44(S)-sec-buty1)-7,10-dii sopropy1-3 -(2- ((S)-24(1R,2R)-1-méthoxy-2-méthy1-3-oxo-3-(((S)-2-phény1-1-(thiazol-2-y1) éthyl) amino)propyl)pyrrolidin-l-y1)-2-oxoéthyl)-5,11,15-triméthyl-6,9, 12-trioxo-2-oxa-5,8, 11-triaza hexadécan-13-y1)(méthyl)carbamate de tert-butyle DIEA,DEPC,DCM Le composé 52D est préparé par couplage du composé 52C avec l'amine 1Y, selon le protocole utilisé pour la préparation du composé 1ZG. Le produit désiré est obtenu sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 94 %. Exemple 52: Le composé 52 est préparé par déprotection du composé 52D, selon le protocole utilisé pour la préparation du composé 1. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-010, colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 100 mm, phases éluantes tamponnées avec 0.05% de TFA, de 20% à 45% d'ACN dans l'eau en 10 minutes puis de 45 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm). Le composé 52 est obtenu avec un rendement de 13% (14 mg) sous la forme d'un solide blanc.
LC/MS/UV (colonne Eclipse Plus C8, 3.5 lm, 4.6 x 150 mm ; 40°C; 1.0 mL/min, de 5 % à 95 % d'ACN dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; 1 EST (C48E179N7075, masse exacte 897.58) m/z : 898.5 (mu), 449.9 (M.2H+/2) ; 16.46 min (88 %, 210 nm). RMN 1E1 (300MElz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.1 - 8.6 (m, 0.9H, NHCO échange incomplet); 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 5H), 5.70 (m, 1H), 4.80 -0.86 (m, 68H). Exemple 53 (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3S,6S,9S,12S,13R)-12-((S)-sec-buty1)-3-isobutyl-6, 9- diisopropy1-13-méthoxy-5,11-diméthy1-4,7,10-trioxo-2,5,8, 11-tétraazapentadécan- 15-oyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle, acide trifluoroacétique Exemple 53A : (S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((6S,9S,12S,15S,16R)-15-((S)-sec- buty1)-6-isobuty1-9,12-diisopropyl-16-méthoxy-2,2,5,8,14-pentaméthyl-4,7, 10,13- 15 tétraoxo-3-oxa-5,8,11,14-tétraazaoctadécan-18-oyl)pyrrolidin-2-y1) -3-méthoxy-2- méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle. Le composé 53A est préparé par couplage du composé 52C avec l'amine 3D, 20 selon le protocole utilisé pour la préparation du composé 3. Le produit désiré est obtenu en mélange avec un diastéréoisomère sous la forme d'une huile jaune. Il est utilisé tel quel dans l'étape suivante. Exemple 53: Le composé 53 est préparé par déprotection du composé 53A, selon le protocole utilisé pour la préparation du composé 1. Le résidu est purifié par NH TFA H N - I 0 0 JNH DIEA,DEPC,DCM o NH 2 HPLC préparative (Pre-HPLC-010, colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 i.tm, 19 x 100 mm, phases éluantes tamponnées avec 0.05 % de TFA, de 20 % à 45 % d'ACN dans l'eau en 10 minutes puis de 45 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm). Le composé 53 est obtenu avec un rendement de 12 % (13 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (Ascentis Express C18, 2.7 iam, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % d'ACN dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C47E1801\1609, masse exacte 872.60) m/z : 873.6 (mu), 437.4 (M.2H+/2); 6.97 min (91 %, 210 nm).
RMN 'H: (300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.1 - 8.6 (m, 0.7H, NHCO échange incomplet); 7.70 - 7.10 (m, 5H), 4.80 -0.8 (m, 72H). Exemple 54 Acide (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3S,6S,9S,12S,13R)-12-((S)-sec-buty1)-3-isobutyl-6, 9- diisopropy1-13-méthoxy-5,11-diméthy1-4,7,10-trioxo-2,5,8, 11-tétraazapentadécan- 15-oyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido) -3-phénylpropanoïque, acide trifluoroacétique Exemple 54 : Le composé 54 est préparé par saponification du composé 53, selon le protocole utilisé pour la préparation du composé 4. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Pre-HPLC-010, colonne SunFire Prep C18 OBD, 5 iam, 19 x 100 mm, phases éluantes tamponnées avec 0.05 % de TFA, de 20 % à 45 % d'ACN dans l'eau en 10 minutes puis de 45 % à 100 % d'ACN en 2 minutes ; Détecteur UV Waters 2489 à 254 nm et 220 nm). Le composé 54 est obtenu avec un rendement de 23 % (22 mg) sous la forme d'un solide blanc. LC/MS/UV (Zorbax SB-Aq, 1.8 i.tm, 4.6 x 100 mm ; 2 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) pendant 1 minute puis de 2 % à 95 % de Me0H en 13 minutes) ; EST 3 (C46H78N609, masse exacte 859.15) m/z : 860 (MH+), 430.4 (M.2H+/2) ; 12.19 min (86 %, 210 nm). RMN 'H: (300MElz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.70 - 7.10 (m, 5H), 4.80 -0.8 (m, 69H).
Exemple 55 (2S,3S)-N-((S)-1-(((S)-1-(((3R,4S,5S)-3-méthoxy-1-((S)-24(1R,2R) -1-méthoxy-2- méthy1-3-oxo-3-(((S)-2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl) pyrrolidin-l-y1)- 5-méthy1-1-oxoheptan-4-y1)(méthyl)amino)-3-méthy1-1-oxobutan-2-yl)amino) -3- méthy1-1-oxobutan-2-y1)-N,3-diméthy1-2-(méthylamino)pentanamide, acide trifluoroacétique 0 o z rs**** o TFA Exemple 55 : Le composé 55 est préparé selon la même séquence d'étapes intervenant dans la préparation du composé 52, en remplaçant la Boc-Leu-OH par la 15 Boc-Ile-OH. LC/MS/UV (colonne Eclipse Plus C8, 3.5 lm, 4.6 x 150 mm ; 40°C; 1.0 mL/min, de 5 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; EST (C48H79N707S, masse exacte 898.25) m/z : 899.5 (mu), 449.9 (M.2H+/2); 16.34 min (92 %, 210 nm). 20 RMN1F1 : (300MElz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.9 - 8.5 (0.65H, NHCO échange incomplet) , 7.76 (m, 1H), 7.6 - 7.4 (m, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 5H), 5.7 - 5.5 (m, 1H), 4.8 - 0.8 (m, 68H). Exemple 56 25 (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3S,6S,9S,12S,13R)-3,12-di((S)-sec-buty1)-6, 9-diisopropyl- 13-méthoxy-5,11-diméthyl-4,7,10-trioxo-2,5,8,11-tétraazapentadécan-15-oyl) o NH 4 pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle, acide trifluoroacétique o H N N H NH o TFA Exemple 56 : Le composé 56 est préparé selon la même séquence d'étapes intervenant dans la préparation du composé 53, en remplaçant la Boc-Leu-OH par la Boc-Ile-OH. LC/MS/UV (colonne Eclipse Plus C8, 3.5 iam, 4.6 x 150 mm ; 40°C; 1.0 mL/min, de 5 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 18 minutes) ; EST (C47E1801\1609, masse exacte 872.6) m/z : 873.6 (mu), 437.4 (M.2H+/2); 16.18 min (90 %, 210 nm). RMN1F1 : (300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.6 - 7.4 (1.5H, NHCO échange incomplet) , 7.4 - 7.2 (m, 5H), 4.8 - 0.8 (m, 72H). Exemple 57 Acide (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3S,6S,9S,12S,13R)-3,12-di((S)-sec-buty1)-6,9- diisopropyl-13-méthoxy-5,11-diméthyl-4,7,10-trioxo-2,5,8, 11-tétraazapentadécan15-oyl)pyrrolidin-2-y1) -3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3-phénylpropanoïque, acide trifluoroacétique 5 Exemple 57 : Le composé 57 est préparé selon la même séquence d'étapes intervenant dans la préparation du composé 54, en remplaçant la Boc-Leu-OH par la Boc-Ile-OH. LC/MS/UV (Zorbax SB-Aq, 1.8 pm, 4.6 x 100 mm ; 2 % de Me0H (0.05 % TFA) pendant 2 minutes, puis de 2 % à 95 % pendant 12 minutes) ; EST (C46H78N609, masse exacte 858.58) m/z : 859.6 (mu), 430.4 (M.2H+/2) ; 12.81 min (91 %, 210 nm). RMN1F1 : (300MIlz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.6 - 7.4 (0.8H, NHCO échange incomplet), 7.4 - 7.2 (m, 5H), 4.8 - 0.8 (m, 69H).
Exemple 58 (S)-24(S)-24(S)-N,3-diméthyl-2-(méthylamino)butanamido)-3-méthyl butanamido)-N-((3R,4S,5S)-3-méthoxy-14(S)-2-((1R,2R)-1-méthoxy-2-méthyl-3- oxo-3-(((S)-2-phény1-1-(thiazol-2-y1)éthyl)amino)propyl)pyrrolidin-1-y1) -5-méthyl- 1-oxoheptan-4-y1)-N,3-diméthylbutanamide, acide trifluoroacétique Exemple 58 : Le composé 58 est préparé selon la même séquence d'étapes intervenant dans la préparation du composé 52, en remplaçant la Boc-Leu-OH par la Boc-Val-OH. LC/MS/UV (colonne Ascentis Express C18, 2.7 pm, 4.6 x 100 mm ; 40°C; 20 1.5 mL/min, de 10 % à 95 % de Me0H dans l'eau (0.05 % TFA) en 8 minutes) ; EST (C47H77N7075, masse exacte 883.56) m/z: 884.6 (MH+), 442.9 (M.2H+/2); 6.84 min (95 %, 210 nm). RMN 'H: (300MIlz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.9 - 8.2 (1H, NHCO échange incomplet) , 7.80 (m, 1H), 7.6 - 7.4 (m, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 5H), 5.7 - 25 5.6 (m, 1H), 4.8 - 0.8 (m, 66H). 6 Exemple 59 (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3S,6S,9S,12S,13R)-12-((S)-sec-buty1)-3,6, 9-triisopropyl- 13-méthoxy-5,11-diméthy1-4,7,10-trioxo-2,5,8,11-tétraazapentadécan-15-oyl) pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido)-3-phénylpropanoate de méthyle, acide trifluoroacétique Exemple 59 : Le composé 59 est préparé selon la même séquence d'étapes intervenant dans la préparation du composé 53, en remplaçant la Boc-Leu-OH par la Boc-Val-OH.
LC/MS/UV (Zorbax SB-Aq, 1.8 um, 4.6 x 100 mm ; 30 % de Me0H (0.05 % TFA) pendant 1 minutes, puis de 30 % à 95 % pendant 13 minutes) ; EST (C46H78N609, masse exacte 858.58) m/z : 859.6 (mu), 430.4 (M 2H/2) 12.18 min (91 %, 210 nm). RMN 1H : (300MHz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 8.5 - 8.0 (0.6H, NHCO échange incomplet), 7.3 -7.1 (m, 5H), 4.8 - 0.8 (m, 70H).
Exemple 60 Acide (S)-24(2R,3R)-34(S)-1-((3S,6S,9S,12S,13R)-12-((S)-sec-buty1)-3,6,9- triisopropyl-13-méthoxy-5,11-diméthyl-4,7,10-trioxo-2,5,8, 11-tétraazapentadécan- 15-oyl)pyrrolidin-2-y1)-3-méthoxy-2-méthylpropanamido) -3-phénylpropanoïque, acide trifluoroacétique TFA 7 Exemple 60 : Le composé 60 est préparé selon la même séquence d'étapes intervenant dans la préparation du composé 54, en remplaçant la Boc-Leu-OH par la Boc-Val-OH. LC/MS/UV (Zorbax SB-Aq, 1.8 pm, 4.6 x 100 mm ; 30 % de Me0H (0.05 % TFA) pendant 1 minutes, puis de 30 % à 95 % pendant 13 minutes) ; EST (C45H76N609, masse exacte 844.57) m/z : 845.6 (mu), 423.4 (M.2H+/2); 11.64 min (86%, 210 nm). RMN 'H: (300MIlz, CD30D, ppm) : (Présence de rotamères) 7.7 - 7.4 (0.6H, NHCO échange incomplet), 7.3 - 7.2 (m, 5H), 4.8 - 0.8 (m, 67H).
II- Activité biologique des composés selon l'invention Les dérivés de la présente invention sont des cytotoxiques puissants. Leurs activités antiprolifératives ont été déterminées sur une lignée tumorale selon les méthodes et techniques suivantes : Culture cellulaire : Les cellules MDA-MB-231 (adénocarcinome mammaire - ATCC HTB-26) ont été cultivées en milieu Minimum Essential Medium Eagle (MEM) avec 5% de sérum de veau foetal (SVF) et milieu Dulbecco' s modified Eagle Medium (DMEM) avec 10% de SVF respectivement. Tous les milieux contenaient un mélange de fungizone (1.25 lag/mL) et de pénicilline-streptomycine (100 U / 100 lag/mL). Les cellules ont été entretenues dans les conditions standards de culture et maintenues à 37°C, 5% de CO2 et 95% d'humidité. Activité antiproliférative : Les activités antiprolifératives des composés selon l'invention ont été mesurées à l'aide d'un kit « ATPlite proliferation assay » (Perkin Elmer, Villebon sur Yvette, France). Les cellules ont été ensemencées dans des plaques 96 puits (2.103 cellules/puits) à une concentration permettant aux cellules d'être dans la phase exponentielle de croissance tout au long des 72 h de traitement. Elles ont ensuite été incubées pendant 24 h pour permettre leur adhésion puis traitées par des doses croissantes de composé (11 1.1.1 d'une solution dix fois plus concentrée que la concentration testée (0.1% de DMSO en concentration finale) - 6 puits / condition). Pour éliminer les problèmes éventuels d'adhérence au plastique, les pointes de pipette ont été changées entre deux dilutions successives. Les cellules ont été incubées à 37°C, 8 % de CO2 pendant 72 h. La viabilité cellulaire a ensuite été mesurée par dosage de l'ATP relargué par les cellules vivantes. Pour chaque dose de composé, le pourcentage de cellules vivantes par rapport au contrôle solvant a été calculé. Les valeurs de CE50 (concentration effectrice à 50%) ont été déterminées en utilisant l'algorithme du logiciel 5 GraphPad (GraphPad Software Inc., CA, USA) correspondant à une analyse dose- réponse sigmoïdale (modèle de régression non linéaire, avec pente de Hill variable). Résultats : Les composés de la présente invention décrits dans les exemples précédents ont été testés pour déterminer leur activité antiproliférative sur une lignée cellulaire (MDA10 MB-231 ; adénocarcinome mammaire - ATCC HTB-26) selon la méthode ci-dessus. Les activités mesurées ont donné des CE50 < 0.11.1M. Les quelques exemples qui suivent, choisis parmi les composés de la présente invention, illustrent les propriétés antiprolifératives tout à fait remarquables de ces composés comparativement à l'un des composés parents : 15 Produit parent (Monométhyle auristatine F méthyle ester ; MMAF-méthyle ester) : CE50= 0.73 nM. Exemple 3 : CE50= 0.41 nM ; Exemple 12 : CE50= 0.58 nM ; Exemple 15 : CE50 = 0.17 nM; Exemple 27: CE50 = 0.12 nM; Exemple 53 : CE50 = 0.56 nM; Exemple 56 : CE50= 0.25 nM ; Exemple 59 : CE50= 0.54 nM. 20

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) suivante : (I) dans laquelle : R1 représente H ou OH, R2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle, COOH, C00-((Ci-C6)alkyle) ou thiazolyle, R3 représente H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, et R4 représente : - une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée comprenant 1 à 8 atomes de carbone tel qu'un groupe (Ci-C8)alkyle, ladite chaîne étant substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH et NR5R6 avec R5 et R6 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, . un groupe -(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4(CH2CH2X5)a5R7 avec Xi, X2, X3, X4 et X5 représentant chacun, indépendamment les uns des autres, 0 ou NR8, a2, a3, a4 et a5 représentant chacun, indépendamment les uns des autres, 0 ou 1, et R7 et R8 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, - un groupe ary1-(Ci-C8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes aryle, OH, NR9R10 et COORi 1 avec R9, R10 et R11 représentant chacun, indépendamment les uns des autres, H ou un groupe (CiC6)alkyle, - un groupe hétérocycle-(Ci-C8)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe (Ci-C6)alkyle, OH et NR12R13 avec R12 et R13 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, OU0 - un groupe -00-((Ci-C8)alkyle) substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH et NR14R15 avec R14 et R15 représentant chacun, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe (Ci-C6)alkyle, ou un sel, hydrate ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : R1=0H et R2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle, ou Ri=H et R2 représente un groupe COOH, C00-(Ci-C6)alkyle ou thiazole.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 représente un groupe méthyle, COOH, COOMe ou thiazole-2-yle.
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente H ou un groupe méthyle. 15
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R4 représente un groupe : (Ci-C6)alkyle substitué par un groupe choisi parmi OH et NR5R6, -(CH2CH2X1)(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3R7, 20 ary1-(Ci-C2)alkyle substitué par un groupe choisi parmi OH et NR6R10, hétérocyle-(Ci-C2)alkyle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi NR12R13, OH et (Ci-C6)alkyle, ou -CO-CHR16-NR14R15 avec R16 représentant H ou un groupe (Ci-C6)alkyle. 25
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R4 représente un groupe ary1-(Ci-C8)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, NR6R10 et COORii, et notamment parmi OH et NR6R10.
  7. 7. Composé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que le groupe aryle 30 est un groupe phényle et l'hétérocycle est un cycle saturé, insaturé, ou aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 atomes d'azote, notamment choisi parmi une pyridine, une pipéridine et un imidazole.1
  8. 8. Composé selon la revendication 1, choisi parmi : H2 N N 0 N H 2N .'... N H 0 N 0 N H H 0 I N .... \ OH N \ N H N 0 4 N 0 0 ........z,' N \ te N ,.....- I 0 0 .....'0 N N ....'1-7" i 0 0 N 0 N H H N 0 H N ......0 0 0 OH - ..'.7. I 0 N H i 0 '0 .'.....---...' \ 0 /0 4 N - I 0 0 0,, N I H2 0 N 0 NH di H N 0 0 N 0,, 0 0 0 ,.......-^ I 0 'A.,' I 1 1 N H 0 N \___ * 0 H 0 ' N I I 0 N N 0 N H N ,.......J.1'. 0 0 N .'_./..., H 0,, 0 0 N ,A..., \ QNH Ide - \ \ te 0 0 '.....--^, OH H2N N H 0 0' N H 2 N N 0 N N N H I I N N 0 N --' I H I , 0 0 0 0 N .'41,---- 0 ',...-7,'' I 0 N \ 0 'o NH te 0 ...7...' 0 H 0 0 0 -..., ----PI op pi 0 0 ..., N H N 0 N 0 N H ille ..."Y"..'' N o N I N 0,, 0 0 0 o-. 0 '..,.....,....,- I N ..-- . . N \ °\ H te 0 ,.."..._, I s2 H N 0 HN 5 0 0 NH * NN N N H N___ \ te 0 I 0 0 I N N 0 N I 0, ....-,.., 0 NH * 0 0 \ OH H2N - ri 0 H2N,,,..-.,N 0 0 N H H I H L N __ \ * N N N'r N N 0 ....',..',- 1 0 0 0 ,,,, i 0 0 N \ 0 \ 0 \ \ 0 NH * 0 0-. H N H H 0() N 0 0 N H I NeYY N 1 M N . - I 0 NeY-rN \ 0 0 ...'....*....'. \ 0 1 0 \ N H o_ 0'......, \ 0 0 \ S . HO . 0 101 o \ 0 NH N H2N 0 44. \ 1 H 0 ,,,,,,, 0 0 N 1 N(Y N 0 1 NH 0 0 0 S te \ 0 \ H I 0 HOC)N 0 0 NH H H OH N N N)-LN N - 0 I 0 0 _ ,,,......., 0 0 0 0 'o NH \ OH * HO . 0 N 0 0 NH H Fi2N 01101 I H OH N N N N * N N '.'..-...,.., I 0 0 0 ..'..-7., I 00 0 0 \ \ NH 0 OH *3 0 N N 0 00 N N 0 H 0 1 NH OH N I N H 0 o__- I 0 - N - - HO -H N N 0 N H2N - H 0 0,, N N 00 N N 0 NH N 0 0 0 '.--\'» I i N H OH 0 0 0 . / a H2 N 0 N H2 N 0 N . NII 0 H 0 0 H 0 0 N N 0 N N \ N H 0 NH N 0 HO I 0 0 - 0 / te H2N ,'.'..-^,,---'N 0 N N .....0 0 0 \ N H N 0 \N.--\''.'----\ N H 0 0 ,,..z. \ N H H I N \ NH 0 N 0 0 I KI_ OH * \ . N N 0 0,, 0 0 H I 0 o o H i 0 N 0 0 ' o ..-7. I 0 ,--., 0 /0 4 0 OH . H 2N °N 0 N H2N °N 0 N (:) N I H N ? \ O H N I 0 N 0 I 0 ? N H 0 .----- \ 1 1 N H 0 0 0 N 0 * / S - H2N °N 0 ,,--..' H2N H 0 0 0 N I0 H N N N 0 N N NH N 1 N H 0 0 '..."--', I 0 0 0 OH a 0 a /4 H2N 0 0 NH i 0 H ° C) o 0 0 N H N H 0 H N ............-..'....,--, N N N I N - - I N N OH . I I N N ,...-"... a.. ° 0 I 0 H N 0 N _ H 0 H N 0 (:) N 0 N H N I H 0...., 0 0 N H N N - N ° 0 0 N I 0 i I OH a 0 .., I 0 0 . / H I 0 0,, 0 0 N H .-.. N ----.,_,O..'........ N H 0 0 N 0 N H * 0 H \ 0 H I N I 0 0 0 -._ 0 .,..."..' N- 0 \ S - H N N H 0 N 0N H N- H N N I N N H N I N 0,, 0 0 N - N 0 0 N I N i I 0 0 .., I 0 . HN".--.'""i I H 0 N i0 N H N .......--,.. N 0 --, N N H N (:).. o 0 N H N 0 1 0 0 0 ..--*". 0 \ H 1 = 0 N 0 \ \ OH - * HO,H N N N 0 N 0 NH ._,,, ._, H N I N NH I I n n N.,.,- s - HO N . 0 1 0 0 ...'....'. 1 N 0 0 H a le N 0 ,,,0 N H 0 H N ..........-..... N (:) N 0 N H HO I1 H N N 0 H 0 1 0 N N , 0 0 / N 0 \ S * - I 0 /O$ \ \ H 0 N 0 0 1 0 \ 0 N 0 NH 0 1 0 0 1 (D 0 N 0 NH ...-' 1 H N 0 0 OH ge H H N \ 0 0 /0 de ,..'......./ .......--,...._ \ ..,,..2.', \ H 0 0 0 1 0 ,, 0 N 0 N H 0 1 0 0 1 N 0 N 0 NH / H N 0 N S * H H N (D 0 0 0 1 ...'.... \ ..'...;,....' \ \ /04 H 0 N 0 0 ...'....."..',, N 0 N H 0 N 0 1 N 0 N 0 N H / H N N 0 0 0H4 H 1 H N (D \ 0 N S te 1 \ / ,--.' \ \ - ,-- \ ,_ H 0 N 0 0 N (D 0 N 0 NH 0 1 0 0 1 0 0 N 0 0 / 1 H N 1 \ 0 0 /0 * H H N \ 0 NH ...'....- .-.....,,,- - \ - ....'---..- \ OH * '...."-...., et leurs sels pharmaceutiquement acceptab es tels que les sels formés avec l'acide trifluoroacétique.
  9. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour utilisation 5 comme médicament.
  10. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour utilisation comme médicament destiné au traitement du cancer ou des désordres prolifératifs bénins.106
  11. 11. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  12. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, comprenant en outre un autre principe actif, avantageusement choisi parmi les agents anticancéreux, comprenant notamment les agents anticancéreux cytotoxiques tel que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide, le cis-platine ou la carmustine ; et les agents anticancéreux hormonaux tel que le tamoxifène ou la médroxyprogestérone.
  13. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 comprenant une réaction de condensation entre un composé de formule (VI) suivante : (VI) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1, et un composé de formule (VII) suivante : (VII) dans laquelle R3 est tel que défini à la revendication 1, R4a représente un groupe R4 tel que défini à la revendication 1, éventuellement sous une forme protégée, et X représente OH ou Cl. H2 N ^.)& N I 0 R27
  14. 14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 comprenant une réaction de substitution entre un composé de formule (VIII) suivante : (VIII) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, et un composé de formule (X) suivante : R4a-Y (X) dans laquelle R4a représente un groupe R4 tel que défini à la revendication 1, éventuellement sous une forme protégée, et Y représente un groupe partant tel que Cl, 10 Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou 0-Tosyle.
  15. 15. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour lequel R4 représente un groupe -CH2R4b avec R4b représentant : 15 - OH, NR5R6, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée comprenant 1 à 7 atomes de carbone substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH et NR5R6, . -CH2X1(CH2CH2X2)a2(CH2CH2X3)a3(CH2CH2X4)a4(CH2CH2X5)a5R7, - un groupe aryle ou ary1-(Ci-C7)alkyle éventuellement substitué par un ou 20 plusieurs groupes choisis parmi les groupes aryle, OH, NR9R10 et COORii, ou - un groupe hétérocycle ou hétérocycle-(Ci-C7)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe (Ci-C6)alkyle, OH et NRi2R13, comprenant une réaction d'amination réductrice entre un composé de formule (VIII) 25 suivante :8 (VIII) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, et un composé de formule (XI) suivante : R4,-CHO (XI) dans laquelle R4b est tel que défini précédemment.
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