RU2362579C1 - Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием - Google Patents
Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2362579C1 RU2362579C1 RU2007143338/15A RU2007143338A RU2362579C1 RU 2362579 C1 RU2362579 C1 RU 2362579C1 RU 2007143338/15 A RU2007143338/15 A RU 2007143338/15A RU 2007143338 A RU2007143338 A RU 2007143338A RU 2362579 C1 RU2362579 C1 RU 2362579C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- pharmaceutical composition
- glu
- asp
- gly
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 claims abstract description 46
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 15
- DSPQRJXOIXHOHK-UHFFFAOYSA-N H-Glu-Asp-Gly-OH Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- XIXKMSRXBYUXOF-ABLWVSNPSA-N (4s)-2-benzyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIXKMSRXBYUXOF-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 BOC - tert-butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- AJDUMMXHVCMISJ-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJDUMMXHVCMISJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229950004157 sarcolysin Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам, используемым в клинической онкологии, и касается фармацевтической композиции, содержащей пептид, обладающий противоопухолевым действием, которая может быть использована в клинической практике для лечения опухолей. Предлагается фармацевтическая композиция и средство, обладающие противоопухолевым действием, содержащие в качестве действующего вещества эффективное количество пептида формулы H-Glu-Asp-Gly-OH и фармацевтически приемлемый носитель. При этом фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для парентерального введения. Заявленное изобретение обеспечивает противоопухолевое действие за счет торможения пролиферативной активности опухолевых клеток. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к лекарственным средствам, используемым в клинической онкологии, и касается фармацевтической композиции, содержащей пептид, обладающий противоопухолевым действием, которая может быть использована в клинической практике для лечения опухолей.
Современная медицина располагает достаточно обширным арсеналом лекарственных средств для лечения онкологических больных. Известно применение в клинической терапии опухолей препарата на основе циклического октапептида, выпускаемого фирмой «Сандос» (Н.Ф.Орел и др., ж. «Современная онкология», т.2, №1, 2000).
В клинической практике также широко применяют цитостатики: сарколизин, циклофосфан и цисплатин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. Харьков: Торсинг, 1997. С.437, 439, 458). Важно отметить, что при применении препаратов данной группы возможно серьезное побочное действие: нарушение функции почек, тошнота, рвота, потеря аппетита, головокружение, шум в ушах, понижение слуха, анафилактические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейропатия с преимущественным поражением нервов нижних конечностей. В связи с этим существует значительное число противопоказаний к применению этой группы препаратов: нарушение функций почек и печени, угнетение костномозгового кроветворения, нарушение кровообращения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, беременность.
Тем не менее, в онкологии ведется активный поиск противоопухолевых лекарственных средств пептидной природы, проявляющих высокую специфическую активность и одновременно не имеющих серьезных противопоказаний и побочного действия.
Из уровня техники известны средства пептидной природы, обладающие противоопухолевым действием.
Известен пентапептид, обладающий противоопухолевой активностью М2 Val-Mval-Pro-Pro-NH-Bzl HCl (патент RU №2153504, 1995). Известно противоопухолевое средство, представляющее собой нетоксичный гексапептид формулы Leu-Val-Val-Тyr-Рrо-Трr (патент RU 2067870, 1993). Известно применение пептида H-Lys-Gln-OH для подавления роста опухолевых клеток (WO 86/04334 А1, опубл. 31.07.1986). Известна фармацевтическая композиция с использованием новых производных пептидов, которые обладают опухоль-ингибирующей активностью (патент RU 2116312, 1998).
Несмотря на то что известные средства пептидной природы обеспечивают потенциально улучшенные терапевтические возможности медикаментозного лечения опухолей, разработка новых средств пептидной природы остается актуальной.
Из уровня техники известен пептид глутамил-аспартил-глицин общей формулы: Н-Glu-Asp-Gly-OH (Регистрационный номер RN-75007-24-8 согласно STN int. BD Registry Chemical abstract).
Известно также, что пептид H-Glu-Asp-Gly-OH обладает стресспротекторным действием (патент RU №2304444, 2006).
При экспериментальном изучении пептида глутамил-аспартил-глицин общей формулы: H-Glu-Asp-Gly-OH было выявлено его ранее неизвестное свойство, проявляющееся в оказании противоопухолевого действия.
Настоящим изобретением поставлена и решена задача получения средства пептидной природы, обладающего противоопухолевым действием.
Технический результат изобретения заключается в проявлении пептидом глутамил-аспартил-глицин формулы: H-Glu-Asp-Gly-OH противоопухолевого действия, использование которого в качестве действующего вещества в фармацевтической композиции при онкологических заболеваниях оказывает противоопухолевое действие за счет торможения пролиферативной активности опухолевых клеток.
Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата предложена группа изобретений, объединенных общим изобретательским замыслом.
В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевым действием, содержащей в качестве действующего вещества эффективное количество пептида глутамил-аспартил-глицин формулы: H-Glu-Asp-Gly-OH и фармацевтически приемлемый носитель.
При этом фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для парентерального введения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к средству, обладающему противоопухолевым действием, содержащему в качестве действующего вещества эффективное количество пептида глутамил-аспартил-глицин формулы: H-Glu-Asp-Gly-ОН и фармацевтически приемлемый носитель.
Пептид глутамил-аспартил-глицин формулы: H-Glu-Asp-Gly-OH получают классическим методом пептидного синтеза в растворе.
При экспериментальном изучении пептида глутамил-аспартил-глицин формулы: Н-Glu-Asp-Gly-OH выявлено, что он проявляет новую биологическую активность, проявляющуюся в оказании противоопухолевого действия.
Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, содержащими сведения экспериментального характера, полученные по методикам, принятым в данной области.
Изучение биологической активности проводили на животных в экспериментальной модели рака Эрлиха с использованием штамма перевиваемых опухолей мышей линии SHR.
Понятие «фармацевтическая композиция» подразумевает различные лекарственные формы, содержащие пептид, которые могут найти лечебное применение в медицине в качестве средства, обладающего противоопухолевым действием.
Для получения фармацевтических композиций, отвечающих изобретению, эффективное количество пептида H-Glu-Asp-Gly-OH как действующее вещество смешивают с фармацевтически приемлемым носителем согласно принятым в фармацевтике способам компаундирования.
Понятие «эффективное количество» подразумевает использование такого количества действующего вещества, которое в соответствии с его количественными показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной лекарственной форме.
В качестве носителя могут использоваться различные вещества в зависимости от лекарственной формы препарата, желаемой для введения в организм. Для парентерального введения в качестве носителя обычно используют физиологический раствор или стерильную воду.
Сущность изобретения поясняется таблицами.
В Таблице 1 представлено влияние фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-Gly-OH, на рост опухолей в экспериментальной модели рака Эрлиха у мышей линии SHR.
В Таблице 2 представлено влияние пептида H-Glu-Asp-Gly-OH, используемого в качестве действующего вещества в фармацевтической композиции, на морфологические и биохимические показатели периферической крови морских свинок при изучении хронической токсичности.
Изобретение иллюстрируется примером синтеза пептида глутамил-аспартил-глицин общей формулы: H-Glu-Asp-Gly-OH (пример 1), примером, подтверждающим противоопухолевое действие фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-Gly-OH (пример 2), а также примером изучения токсичности пептида H-Glu-Asp-Gly-OH, используемого в качестве действующего вещества в фармацевтической композиции (пример 3).
Пример 1. Синтез пептида H-Glu-Asp-Gly-OH
1. Название соединения: глутамил-аспартил-глицин.
2. Структурная формула H-Glu-Asp-Gly-OH
3. Брутто-формула без противоиона: C11H17N3O8.
4. Молекулярный вес без противоиона: 319,27.
5. Противоион: ацетат.
6. Внешний вид: белый аморфный порошок без запаха.
7. Способ синтеза: пептид получен классическим методом синтеза в растворе по схеме:
ВОС - трет.бутилоксикарбонильная группа,
OSu - N-оксисукцинимидный эфир,
DCC - N,N'-дициклогексилкарбодиимид,
OBzl - бензиловый эфир,
TFA - трифторуксусная кислота,
HOBt - N-оксибензотриазол.
Характеристики готового препарата:
- содержание основного вещества: 97,93% (по ВЭЖХ, 220 нм),
- ТСХ - индивидуален, Rf=0,45 (ацетонитрил-вода 1:2),
- содержание влаги: 6%,
- рН 0,01% раствора: 4,9,
- удельное оптическое вращение: [α]D 22: -31° (с=1, Н2О), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.
Пример синтеза:
1) BOC-Glu(OBzl)-OSu, N-оксисукцинимидный эфир N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутаминовой кислоты (I).
N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутаминовую кислоту BOC-Glu(OBzl)-OH (33,7 г, 0,1 моль) растворяли в 50 мл N,N'-диметилформамида, охлаждали до температуры -10°С, добавляли при перемешивании охлажденные (4-6°С) растворы N,N'-дициклогексилкарбодиимида (23,0 г, 0,11 моль) в 30 мл N,N'-диметилформамида и N-гидроксисукцинимида (13,0 г, 0,11 моль) в 20 мл N,N'-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при охлаждении льдом и далее в течение 1 суток при комнатной температуре. Выпавшую N,N'-дициклогексилмочевину отфильтровывали и полученный раствор активированного эфира использовали без выделения на следующей стадии.
2) BOC-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-OH, N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутамил-(β-бензил)аспартат (II).
(β-Бензил) аспарагиновую кислоту H-Asp(OBzl)-OH (28,0 г, 0,12 моль) и 36 мл (0,12 моль) триэтиламина суспендировали в 50 мл N,N'-диметилформамида и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили порциями раствор активированного эфира BOC-Glu(OBzl)-OSu (I), полученный на предыдущей стадии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем подкисляли 0,5 н серной кислотой до рН 2-3 и экстрагировали этилацетатом 4х50 мл. Вытяжки объединяли и последовательно промывали 0,5 н H2SO4 3×50 мл, водой 2×50 мл, 5% раствором NaHCO3 2×50 мл, водой 2×50 мл, насыщенным раствором NaCl 2×50 мл. Органический слой сушили над Na2SO4, упаривали растворитель в вакууме, остаток кристаллизовали под гексаном. Получено 50 г продукта (92%). Rf=0,34 (бензол-ацетон 2:1).
3) BOC-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl (III), бензиловый эфир N-трет.бутилоксикарбонил-(γ-бензил)глутамил-(β-бензил)аспартил-глицина (III).
2,7 г (5 ммоль) дипептида и 0,95 г (7 ммоль) оксибензотриазола растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали до температуры - 10°С. 1,44 г (7 ммоль) дициклогексилкарбодиимида растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и охлаждали до той же температуры. 3,4 г (10 ммоль) тозилата бензилового эфира глицина растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, добавляли 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина и охлаждали до той же температуры. При охлаждении на ледяной бане и интенсивном перемешивании объединяли растворы дипептида с оксибензотриазолом и карбодиимида, через 10 мин добавляли раствор тозилата бензилового эфира глицина. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при охлаждении льдом и в течение 1 суток при комнатной температуре. Выпавшую дициклогексилмочевину отфильтровывали, фильтрат упаривали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Раствор промывали последовательно 0,5 н серной кислотой, водой, 5% раствором бикарбоната натрия, водой, сушили над безводным сульфатом натрия. Этилацетат упаривали в вакууме, кристаллизация остатка в системе этилацетат/ гексан. Перекристаллизация из изопропанола. Получено после сушки в вакууме 2,74 г продукта (85%). Rf=0,78 (бензол-ацетон 1:1).
4) H-Glu-Asp-Gly-OH (IV), глутамил-аспартил-глицин.
Защищенный трипептид BOC-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl (III) (2,7 г) растворяли в смеси метиловый спирт - вода (4:1) (50 мл) и гидрировали над катализатором Pd/C (5%) в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали, растворитель упаривали в вакууме, остаток сушили в вакууме над KОН и P2O5. Далее продукт растворяли в 15 мл смеси хлористый метилен-трифторуксусная кислота (5:1) и выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полноту прохождения реакции деблокирования контролировали по ТСХ в системе ацетонитрил-вода (1:3). Растворитель упаривали в вакууме, остаток сушили в вакууме над КОН.
Для очистки 300 мг препарата растворяли в 4 мл 0,01% трифторуксусной кислоты и подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке с обращенной фазой 50×250 мм Diasorb-130-C16T, 7 mkm. Хроматограф Beckman System Gold, 126 Solvent Module, 168 Diode Array Detector Module. Условия хроматографирования А: 0,1% TFA; В: MeCN/0,1% TFA, градиент В 0→50% за 100 мин. Объем пробы 5 мл, детекция при 215 нм, сканирование 190-600 нм, скорость потока 10 мл/мин. Отбирали фракцию основного пика. Растворитель упаривали в вакууме при температуре не выше 40°С, упаривание многократно (5 раз) повторяли с 10 мл 10% раствора уксусной кислоты.
Окончательно остаток растворяли в 20 мл деионизованной воды и лиофилизовывали. Получено 150 мг очищенного препарата в виде аморфного белого порошка без запаха.
5) Анализ готового препарата.
- Содержание основного вещества определяли методом ВЭЖХ на колонке Phenomenex С 18 LUNA 4,6×150 mm. A: 0,1% TFA, В: MeCN; grad.B 0-100% in 10 min. Скорость потока 1 мл/ мин. Детекция при 220 нм, сканирование 190-600 нм, проба 20µ1. Содержание основного вещества 97,93%.
- ТСХ: индивидуален, Rf=0,45 (ацетонитрил-вода 1:2, пластинки ПТСХ-П-В-УФ Sorbfil, силикагель СТХ-1ВЭ 8-12 мкм, проявление хлор/бензидин).
- Содержание влаги: 6% (гравиметрически по потере массы при сушке 20 мг при 100°С).
- рН 0,01% раствора: 4,9 (потенциометрически).
- Удельное оптическое вращение: [α]D 22: -31° (с=1, H2O), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.
Пример 2. Изучение противоопухолевого действия фармацевтической композиции, содержащей пептид H-Glu-Asp-Gly-OH
Изучение противоопухолевого действия фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-Gly-OH, проводили на модели рака Эрлиха - штамма перевиваемых опухолей мышей, широко используемого для отбора и дальнейшего изучения противораковых средств.
Рак Эрлиха привили 80 мышам-самкам линии SHR под кожу правого бока в количестве 107 клеток в 0,1 мл физиологического раствора.
Спустя 48 часов после перевивки опухоли животных методом рандомизации разделили на 4 группы.
20 животным контрольной группы подкожно вводили по 0,2 мл стерильного физиологического раствора 5 раз в неделю в течение 1 месяца (всего 20 инъекций).
20 животным I подопытной группы вводили по 0,1 мкг на мышь, а 20 животным II подопытной группы - по 2 мкг на мышь пептида H-Glu-Asp-Gly-OH в 0,2 мл стерильного физиологического раствора 5 раз в неделю в течение 1 месяца (всего 20 инъекций).
20 животным группы сравнения однократно внутрибрюшинно вводили общепринятый цитостатический препарат цисплатин в дозе 5 мг/кг, используя его в качестве препарата сравнения.
Два раза в неделю у животных измеряли длину и ширину опухолевых узлов. Объем опухоли рассчитывали по формуле:
V=(a·b2)/2,
где а - больший, a b - меньший линейный размер узла.
Эффективность терапии оценивали по торможению роста опухоли. Процент торможения роста опухоли рассчитывали по формуле:
(VK-VO)/VK·100%,
где VK - средний объем опухоли у животных контрольной группы, a VO - средний объем опухоли у животных подопытной группы.
Результаты исследования влияния препаратов на рост солидного рака Эрлиха представлены в Таблице 1.
Из данных, приведенных в Таблице 1, следует, что при введении в указанных дозах и режимах фармацевтическая композиция, содержащая пептид H-Glu-Asp-Gly-OH в дозе 0,1 мкг/мышь на ранних стадиях проявляет статистически недостоверную (за исключением 18 дня роста опухоли) тенденцию к торможению роста опухоли, но на более поздних стадиях неэффективна.
Из данных, приведенных в Таблице 1, также следует, что введение фармацевтической композиции в дозе 2 мкг/мышь статистически достоверно тормозит рост рака Эрлиха на 71%.
Важно отметить, что в данном эксперименте препарат сравнения - цисплатин не более активен, чем фармацевтическая композиция, содержащая пептид H-Glu-Asp-Gly-OH в дозе 2 мкг/мышь: цисплатин статистически достоверно тормозит рост рака Эрлиха на 60%.
Таким образом, как видно из данных, представленных в Таблице 1, введение фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-Gly-OH в дозе 2 мкг/мышь, при подкожном введении 20-кратно оказывает противоопухолевое действие, выражающееся в торможении роста опухоли Эрлиха, сравнимое по эффективности с цитостатическим препаратом цисплатином.
Результаты, полученные при проведении исследований, свидетельствуют также о свойстве фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-Gly-OH, оказывать противоопухолевое действие.
Согласно изобретению фармацевтическая композиция, введенная в указанных дозах животным, обеспечивает противоопухолевый эффект. При этом дозы могут варьироваться в зависимости от природы и тяжести заболевания, веса пациента, сопутствующего лечения и других факторов, известных специалистам.
Вместе с тем, в основном, фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-Gly-OH, согласно настоящему изобретению может быть введена в количестве 100 мкг/кг массы тела пациента (животного или человека) в виде одноразовой дозы. Предпочтительная доза для одного пациента, нуждающегося в таком лечении, составляет в пределах от 1 до 10 мг в день, а предпочтительный курс лечения составляет от 10 до 20 дней.
С целью подтверждения отсутствия токсичности пептида H-Glu-Asp-Gly-OH при указанных дозах введения ниже приводится пример 3.
Пример 3. Изучение токсичности пептида H-Glu-Asp-Gly-OH
Общетоксическое действие пептида H-Glu-Asp-Gly-OH, используемого в качестве действующего вещества в фармацевтической композиции, исследовали в соответствии с требованиями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (2000): острой токсичности при однократном введении препарата, а также подострой и хронической токсичности при длительном введении пептида.
Исследование по изучению острой токсичности проведено на 66 белых беспородных мышах-самцах массой 20-22 г. Животные были рандомизированно разделены на 6 равных групп. Препарат вводили животным однократно внутримышечно в дозах 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг в 0,25 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. Животным контрольной группы в том же объеме вводили 0,9% раствор NaCl.
Исследования по изучению подострой токсичности проведено на 64 белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г. Ежедневно однократно животным подопытных групп вводили препарат внутримышечно в течение 90 дней в дозах 1 мкг/кг, 0,1 мг/кг, 1 мг/кг в 0,5 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. Животным контрольной группы вводили в том же объеме стерильный 0,9% раствор NaCl. До введения препарата, на 30, 60 и 90 сутки после начала введения препарата у животных исследовали морфологический состав и свойства периферической крови. При завершении эксперимента исследовали биохимические и коагулологические показатели крови.
Исследования по изучению хронической токсичности проводили в течении 6 месяцев, исходя из длительности рекомендуемого клинического назначения препарата, на 92 морских свинках-самцах массой 310-350 г. Животные подопытных групп получали ежедневно однократно внутримышечно пептид в течение 6 мес в дозах 1 мкг/кг, 0,1 мг/кг, 1 мг/кг в 0,5 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. В контрольной группе животным вводили по аналогичной схеме стерильный 0,9% раствор NaCl в том же объеме. У животных в периферической крови общепринятыми методами определяли: количество эритроцитов, гемоглобина, ретикулоцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарную формулу, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), резистентность эритроцитов. Наряду с этим определяли содержание в сыворотке крови общего белка по методу Лоури, калия и натрия методом плазменной спектрофотометрии. После завершения эксперимента проводили патоморфологическое исследование головного и спинного мозга, спинномозговых ганглиев, щитовидной железы, паращитовидных желез, надпочечников, семенников, гипофиза, сердца, легких, аорты, печени, почки, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка, тонкой кишки, толстой кишки, тимуса, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга.
При изучении острой токсичности установлено, что однократное введение исследуемого пептида животным в дозе, превышающей терапевтическую, рекомендованную для клинического применения, более чем в 5000 раз, не вызывает токсических реакций, что свидетельствует о большой терапевтической широте препарата.
Изучение подострой и хронической токсичности пептида свидетельствует об отсутствии побочных эффектов при длительном применении препарата в дозах, превышающих терапевтическую в 100-1000 раз. При исследовании влияния пептида на морфологический состав крови морских свинок установлено увеличение количества лейкоцитов через 3 месяца после начала введения препарата, которое нормализовалось к 6-му месяцу наблюдения (Таблица 2). Остальные показатели морфологического состава крови животных практически не изменялись. Не отмечено достоверного влияния препарата на СОЭ, резистентность эритроцитов и биохимические показатели сыворотки крови.
При оценке общего состояния животных, морфологических и биохимических показателей периферической крови, морфологического состояния внутренних органов, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, функции печени и почек патологические изменения в организме не обнаружены.
Отсутствие общетоксического действия позволяет рекомендовать фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего вещества пептид H-Glu-Asp-Gly-OH, для проведения клинических испытаний в качестве лекарственного средства, используемого в клинической онкологии для лечения опухолей.
| Таблица 1 | |||||||||
| Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием | |||||||||
| День после перевивки | 3 | 11 | 14 | 18 | 21 | 25 | 28 | 31 | |
| Контроль - физраствор | |||||||||
| Средний объем опухолей, мм3 | 0 | 162 | 358 | 919 | 1445 | 2456 | 4111 | 5916 | |
| ошибка среднего | 0 | 33 | 78 | 173 | 336 | 551 | 868 | 1094 | |
| Фармацевтическая композиция, содержащая пептид H-Glu-Asp-Gly-OH в дозе 0,1 мкг/мышь × 20 | |||||||||
| Средний объем опухолей, мм3 | 0 | 135 | 275 | 498 | 912 | 1559 | 2611 | 3663 | |
| ошибка среднего | 0 | 22 | 50 | 65 | 152 | 270 | 485 | 818 | |
| p | 0,51 | 0,38 | 0,03 | 0,16 | 0,16 | 0,15 | 0,11 | ||
| опыт/контроль | 0,84 | 0,77 | 0,54 | 0,63 | 0,63 | 0,64 | 0,62 | ||
| торможение роста опухоли | 16% | 23% | 46% | 37% | 37% | 36% | 38% | ||
| Фармацевтическая композиция, содержащая пептид H-Glu-Asp-Gly-OH в дозе 2 мкг/мышь × 20 | |||||||||
| Средний объем опухолей, мм3 | 0 | 1161 | 202 | 564 | 940 | 1297 | 1995 | 1731 | |
| ошибка среднего | 0 | 39 | 63 | 113 | 167 | 447 | 431 | 436 | |
| p | 0,38 | 0,12 | 0,09 | 0,14 | 0,08 | 0,04 | 0,002 | ||
| опыт/контроль | 0,72 | 0,56 | 0,61 | 0,65 | 0,53 | 0,49 | 0,29 | ||
| торможение роста опухоли | 28% | 44% | 39% | 35% | 47% | 51%* | 71%* | ||
| Цисплатин 5 мг/кг однократно | |||||||||
| Средний объем опухолей, мм3 | 0 | 190 | 116 | 383 | 505 | 1127 | 1966 | 2371 | |
| ошибка среднего | 0 | 20 | 27 | 58 | 123 | 270 | 440 | 513 | |
| p | 0,17 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,04 | 0,04 | 0,01 | ||
| опыт/контроль | 0,67 | 0,32 | 0,42 | 0,35 | 0,46 | 0,48 | 0,40 | ||
| торможение роста опухоли | 33% | 68%* | 58%* | 65%* | 54%* | 52%* | 60%* | ||
| * p<0,05 статистически достоверно по сравнению с контролем. | |||||||||
| Таблица 2 | ||||
| Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием | ||||
| Показатель | Введение пептида H-Glu-Asp-Gly-OH (1 мкг/кг) | |||
| 3 месяца | 6 месяцев | |||
| Контроль (n=24) | Пептид (n=24) | Контроль (n=24) | Пептид (n=24) | |
| Эритроциты, ×1012/л | 5,3±0,6 | 5,2±0,1 | 5,4±0,3 | 5,2±0,7 |
| Гемоглобин, г/л | 14,2±1,4 | 14,4±0,9 | 14,5±1,3 | 14,8±1,1 |
| Ретикулоциты, % | 1,3±0,07 | 1,1±0,08 | 1,1±0,05 | 1,2±0,04 |
| Тромбоциты, ×109/л | 143,7±7,9 | 143,1±4,5 | 144,5±8,6 | 142,8±6,2 |
| Лейкоциты, ×109/л | 9,4±0,5 | 11,8±0,2* | 9,6±0,5 | 10,3±0,6 |
| Нейтрофилы палочкоядерные, % | 0,31±0,04 | 0,30±0,02 | 0,33±0,04 | 0,35±0,01 |
| Нейтрофилы сегментоядерные, % | 45,8±2,1 | 43,9±1,8 | 46,2±3,5 | 45,4±3,0 |
| Эозинофилы, % | 0,69±0,05 | 0,67±0,06 | 0,72±0,04 | 0,73±0,04 |
| Базофилы, % | 0,61±0,04 | 0,63±0,03 | 0,72±0,03 | 0,65±0,08 |
| Моноциты, % | 2,5±0,02 | 2,6±0,01 | 2,6±0,06 | 2,4±0,04 |
| Лимфоциты, % | 48,9±2,5 | 51,3±2,2 | 51,3±2,7 | 49,7±1,9 |
| СОЭ, мм/ч | 1,69±0,05 | 1,98±0,09 | 2,01±0,05 | 1,85±0,06 |
| Резистентность эритроцитов, % NaCl | ||||
| - максимальная | 0,41±0,02 | 0,42±0,02 | 0,42±0,04 | 0,43±0,02 |
| - минимальная | 0,32±0,05 | 0,31±0,01 | 0,34±0,04 | 0,33±0,06 |
| Общий белок в сыворотке крови, г/л | 72,9±3,1 | 73,6±2,8 | 73,1±3,4 | 72,3±2,9 |
| Натрий в сыворотке крови, ммоль/л | 153,9±5,7 | 155,6±4,7 | 155,5±6,2 | 155,2±4,9 |
| Калий в сыворотке крови, ммоль/л | 5,1±2,3 | 5,3±2,0 | 5,2±2,1 | 5,1±2,5 |
| * - p<0,05 по сравнению с контролем. | ||||
Claims (3)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием, содержащая в качестве действующего вещества эффективное количество пептида формулы H-Glu-Asp-Gly-OH и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она находится в форме, подходящей для парентерального введения.
3. Средство, обладающее противоопухолевым действием, содержащее в качестве действующего вещества эффективное количество пептида глутамил-аспартил-глицин формулы H-Glu-Asp-Gly-OH и фармацевтически приемлемый носитель.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007143338/15A RU2362579C1 (ru) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007143338/15A RU2362579C1 (ru) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2362579C1 true RU2362579C1 (ru) | 2009-07-27 |
Family
ID=41048366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007143338/15A RU2362579C1 (ru) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2362579C1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012102645A2 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | «Garmonia», Ltd. | Peptide pharmaceutical composition, means for treatment of helicobacter pylori induced gastroduodenal diseases on the basis thereof, and a method of use thereof |
| RU2659240C2 (ru) * | 2016-05-23 | 2018-06-29 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный университет" (КемГУ) | Способ получения функционального продукта питания для реабилитации онкологических больных |
| CN111793115A (zh) * | 2019-04-07 | 2020-10-20 | 首都医科大学 | 二羟甲基四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG，其合成，活性和应用 |
| CN112898381A (zh) * | 2019-12-02 | 2021-06-04 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG,其制备,抗炎及抗栓活性和应用 |
| CN112979750A (zh) * | 2019-12-02 | 2021-06-18 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗转移活性和应用 |
| CN112979752A (zh) * | 2019-12-02 | 2021-06-18 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤活性和应用 |
| CN115466307A (zh) * | 2021-06-10 | 2022-12-13 | 首都医科大学 | 抗粘附迁移和侵袭的18β-甘草次酸-Glu-Asp-Gly及其合成、活性和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2067870C1 (ru) * | 1993-09-30 | 1996-10-20 | Михайлова Августа Алексеевна | Противоопухолевое средство |
-
2007
- 2007-11-26 RU RU2007143338/15A patent/RU2362579C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2067870C1 (ru) * | 1993-09-30 | 1996-10-20 | Михайлова Августа Алексеевна | Противоопухолевое средство |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RN - 75007-24-8 (STN int. BD Registry Chemical abstract). * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012102645A2 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | «Garmonia», Ltd. | Peptide pharmaceutical composition, means for treatment of helicobacter pylori induced gastroduodenal diseases on the basis thereof, and a method of use thereof |
| RU2659240C2 (ru) * | 2016-05-23 | 2018-06-29 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный университет" (КемГУ) | Способ получения функционального продукта питания для реабилитации онкологических больных |
| CN111793115A (zh) * | 2019-04-07 | 2020-10-20 | 首都医科大学 | 二羟甲基四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG，其合成，活性和应用 |
| CN112898381A (zh) * | 2019-12-02 | 2021-06-04 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG,其制备,抗炎及抗栓活性和应用 |
| CN112979750A (zh) * | 2019-12-02 | 2021-06-18 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗转移活性和应用 |
| CN112979752A (zh) * | 2019-12-02 | 2021-06-18 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤活性和应用 |
| CN112898381B (zh) * | 2019-12-02 | 2022-06-24 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG,其制备,抗炎及抗栓活性和应用 |
| CN112979750B (zh) * | 2019-12-02 | 2022-06-24 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗转移活性和应用 |
| CN112979752B (zh) * | 2019-12-02 | 2022-06-24 | 首都医科大学 | 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤活性和应用 |
| CN115466307A (zh) * | 2021-06-10 | 2022-12-13 | 首都医科大学 | 抗粘附迁移和侵袭的18β-甘草次酸-Glu-Asp-Gly及其合成、活性和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100623104B1 (ko) | 감마-글루타밀 및 베타-아스파르틸을 함유하는 면역조절화합물 및 그의 제조 방법 | |
| RU2362579C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием | |
| SK283677B6 (sk) | Použitie dipeptidu R'-Glu-Trp-R'' na liečenie neovaskularizácie | |
| US20050054580A1 (en) | Methods for production of the oxidized glutathione composite with cis-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells | |
| JPH0232095A (ja) | 免疫機構の機能を仰制する新規ペプチド、それらを含む医薬組成物、並びに前記ペプチド及び医薬組成物の調製方法 | |
| US7371411B2 (en) | Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells | |
| EP1325026B1 (en) | Tetrapeptide stimulating functional activity of hepatocytes and its therapeutical use | |
| EA010575B1 (ru) | Пептид, обладающий иммуногеропротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| RU2161501C1 (ru) | Способ получения пептидов, обладающих тканеспецифической активностью, и фармацевтические композиции на их основе | |
| RU2295970C1 (ru) | Пептид, повышающий резистентность капилляров, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| RU2304444C1 (ru) | Пептид, обладающий стресспротекторным действием, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| ES2350039T3 (es) | Compuestos inmunomoduladores que contienen gamma-glutamilo y beta-aspartilo y métodos con ellos. | |
| KR101106609B1 (ko) | 당뇨병에서 혈중 글루코즈 수준을 조절하는 테트라펩티드 | |
| MXPA04011502A (es) | Compuestos capaces de bloquear la respueta a sustancias quimicas o estimulos termicos o mediadores de la inflamacion de los nociceptores, un metodo para su obtencion y composiciones que los contienen. | |
| EP1758922B1 (en) | Peptide substance restoring function of respiratory organs | |
| RU2255756C1 (ru) | Пептидное соединение, восстанавливающее функцию миокарда | |
| EP1353939B1 (en) | Tetrapeptide regulating prostate functions and its compositions and uses | |
| CN101302245B (zh) | 黑色素皮质激素受体四肽类激动剂及其制备方法和用途 | |
| CN101153053B (zh) | 骨生肽、其制备方法和其药物组合物与用途 | |
| JPH06306096A (ja) | ペプチド誘導体及びその用途 | |
| RU2297239C1 (ru) | Пептид, стимулирующий регенерацию ткани печени, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения | |
| JPH06298797A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| DE102010036261A1 (de) | Peptidgebundene α-Hydroxy-4(1H)-pyridinon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| JPH06321987A (ja) | ペプチド誘導体及びその用途 | |
| CS228547B2 (cs) | Způsob výroby pentapeptidů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130130 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210715 |