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ES2225095T3 - Urea herociclica y compuestos relacionados, utiles como agentes antiinflamatorios. - Google Patents

Urea herociclica y compuestos relacionados, utiles como agentes antiinflamatorios.

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ES2225095T3
ES2225095T3 ES00907295T ES00907295T ES2225095T3 ES 2225095 T3 ES2225095 T3 ES 2225095T3 ES 00907295 T ES00907295 T ES 00907295T ES 00907295 T ES00907295 T ES 00907295T ES 2225095 T3 ES2225095 T3 ES 2225095T3
Authority
ES
Spain
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phenyl
pyridin
naphthalen
urea
ylmethyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00907295T
Other languages
English (en)
Inventor
Rajashehar Betageri
Steffen Breitfelder
Pier F. Cirillo
Thomas A. Gilmore
Eugene R. Hickey
Thomas M. Kirrane
Monica H. Moriak
Neil Moss
Usha R. Patel
John R. Proudfoot
John R. Regan
Rajiv Sharma
Sanxing Sun
Alan D. Swinamer
Hidenori Takahashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, benzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indolilo, indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en donde G está sustituido con uno o más R1, R2 o R3 ; Ar es naftilo; X es: fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo, estando cada uno de ellos opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, nitrilo, amino, mono- ó di-(alquil C1-3 )amino, mono- ó di-[(alquil C1-3)amino]carbonilo, NH2C(O), alquil(C1-6)-S(O)m o halógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Urea heterocíclica y compuestos relacionados, útiles como agentes antiinflamatorios.
Campo técnico de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la producción de citoquinas que toman parte en procesos inflamatorios y que, por tanto, son útiles para tratar enfermedades y estados patológicos que llevan consigo inflamación tales como la enfermedad inflamatoria crónica. Esta invención se refiere también a procedimientos de preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
Fundamento de la invención
El factor de la necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina-1 (IL-1) son entidades biológicas importantes a las que se alude colectivamente como citoquinas proinflamatorias. Éstas, junto con otras diversas moléculas afines, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria desempeña un papel importante en la limitación y el control de infecciones por agentes patógenos.
Niveles elevados de citoquinas proinflamatorias están asociados, asimismo, con diversas enfermedades de autoinmunidad tales como el síndrome del choque tóxico, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la diabetes y la enfermedad intestinal inflamatoria (Dinarello, C.A. et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). En estas enfermedades la elevación crónica de la inflamación exacerba u ocasiona gran parte de la patofisiología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoideo llega a quedar invadido con células inflamatorias lo que da por resultado la destrucción del cartílago y el hueso (Koch, A.E. et al., 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38). Un enfoque terapéutico importante y aceptado para la intervención potencial de fármacos en estas enfermedades, es la reducción de citoquinas proinflamatorias tales como el TNF (al que se alude también en su forma secretada libre de células como TNF\alpha) y la IL-1\beta. Algunas terapias anti-citoquina están actualmente en la fase de ensayos clínicos. Se ha demostrado eficacia con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TNF\alpha en cierto número de enfermedades autoinmunitarias (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNF\alpha Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Filadelfia, PA, Abril 24-5, 1997). Éstas incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (Rankin, E.C.C. et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342, y Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524). Se opina que el anticuerpo monoclonal actúa fijándose al TNF\alpha soluble y al TNF unido a la membrana, a ambos.
Se ha diseñado un receptor del TNF\alpha soluble que interacciona con el TNF\alpha. El enfoque es similar al descrito anteriormente para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el TNF\alpha; ambos agentes se unen al TNF\alpha soluble, reduciendo de este modo su concentración. Una versión de esta construcción, denominada Enbrel (Immunex, Seattle, WA) ha demostrado recientemente eficacia en un ensayo clínico de Fase III para el tratamiento de la artritis reumatoide (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Otra versión del receptor de TNF\alpha, Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) ha demostrado eficacia en diversos modelos de animales de inflamación pulmonar alérgica y daño pulmonar agudo. El Ro 45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor de TNF humano soluble de 55 kDa fusionado a la región de la rótula del gen IgG1 de la cadena pesada y que se expresa en células eucarióticas (Renzetti et al., 1997, Inflamm. Res. 46:S 143).
La IL-1 ha sido implicada como una molécula efectora inmunológica en gran número de procesos de enfermedades. El antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) había sido examinado en ensayos clínicos en el hombre. Se ha demostrado eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide (Antril, Amgen). En un ensayo clínico de fase III en el hombre, el IL-1ra redujo el grado de mortalidad de pacientes con el síndrome del choque séptico (Dinarello, 1995, Nitrution 11, 492). La osteoartritis es una enfermedad progresiva, lenta, que se caracteriza por la destrucción del cartílago articular. Se ha detectado IL-1 en el fluido sinovial y en la matriz del cartílago de las articulaciones osteoartríticas. Se ha puesto de manifiesto que los antagonistas de la IL-1 disminuyen la degradación de compuestos de la matriz del cartílago en una diversidad de modelos experimentales de artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother, 51, 58. El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasia cardiovascular, la neurotransmisión y la función inmunitaria; recientemente se ha puesto de manifiesto que tiene efectos importantes en la modulación de la remodelación ósea. Las citoquinas tales como IL-1 y TNF son estimuladores potentes de la producción de NO. El NO es una molécula reguladora importante del hueso con efectos sobre las células del linaje de osteoblastos y osteoclastos (Evans et al., 1996, J Bone Miner Res, 11, 300). La promoción de la destrucción de células beta que conduce a la diabetes mellitus dependiente de insulina, muestra dependencia de la IL-1. Algunos de estos daños pueden ser mediados a través de otros efectores tales como las prostaglandinas y los tromboxanos. La IL-1 puede efectuar este proceso regulando el nivel de expresión de la ciclooxigenasa II y de la óxido nítrico sintetasa inducible, ambas (McDaniel et al., 1996, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 211,24).
Es de esperar que los inhibidores de la producción de citoquinas bloqueen la expresión de la ciclooxigenasa inducible (COX-2). Se ha puesto de manifiesto que la expresión de la COX-2 se incrementa por citoquinas y se opina que es la isoforma de la ciclooxigenasa la responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888). Por consiguiente, sería de esperar que los inhibidores de citoquinas tales como la IL-1, muestren eficacia contra aquellas afecciones actualmente tratadas con inhibidores de la COX tales como los NSAIDs familiares. Estas afecciones incluyen el dolor agudo y crónico así como también síntomas de inflamación y de enfermedades cardiovasculares.
Se ha demostrado que la elevación de varias citoquinas durante la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) activa. Un desequilibrio mucosal de IL-1ra e IL-1 intestinal se encuentra presente en pacientes con IBD. La producción insuficiente de IL-1ra endógena puede contribuir a la patogénesis de la IBD (Cominelli, et al., 1996, Aliment pharmacol. Ther. 10, 49). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de proteínas beta-amiloides, nudos neurofibrilares y disfunción colinérgica en la región del hipocampo. El daño estructural y metabólico encontrado en el enfermedad de Alzheimer es debido, posiblemente, a una elevación sostenida de IL-1 (Holden et al., 1995, Med Hypotheses, 45 559). El papel que desempeña la IL-1 en la patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) ha sido indentificado. El IL-1ra ha mostrado una relación clara con episodios inflamatorios agudos así como también en las diferentes fases de enfermedad de la patofisiología de la infección por HIV (Kreuzer et al., 1997, Clin Exp Immunol, 109, 54). La IL-1 y el TNF están implicado, ambos, en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal puede ser debido a desarreglo de la IL-1 y del TNF (Howells, 1995, Oral Dis., 1,266).
Las citoquinas proinflamatorias tales como el TNF\alpha y la IL-1\beta, son también mediadores importantes del choque séptico y van asociados a la disfunción cardiopulmonar, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS) y el fallo multiorgánico. El TNF\alpha ha sido implicado, asimismo, en la caquexia y en la degradación muscular, asociadas con la infección por HIV (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). La obesidad está asociada con una incidencia creciente de infección, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Anomalías en la expresión del TNF\alpha han sido notadas en cada uno de los estados anteriores (Loffreda et al., 1998, faseb J. 12, 57). Se ha pensado que niveles elevados de TNF\alpha están involucrados en otros trastornos relacionados con la comida tales como la anorexia y la bulimia nerviosa. Paralelos patofisiológicos han sido deducidos entre la anorexia nerviosa y la caquexia cancerosa (Holden et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423). Se ha puesto de manifiesto que un inhibidor de la producción de TNF\alpha, el HU-211, mejora el resultado del daño cerebral cerrado en un modelo experimental (Shohami et al., 1997, J. Neuroimmunol. 72, 169). Se sabe que la aterosclerosis posee un componente inflamatorio y se ha sugerido que las citoquinas tales como la IL-1 y el TNF favorecen esta enfermedad. En un modelo de animal se mostró que un antagonista del receptor de la IL-1 inhibía la formación de líneas de grasa (Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242).
La expresión anormal de óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) ha sido asociada a la hipertensión en la rata espontáneamente hipertensa (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). La IL-1 desempeña un papel importante en la expresión de la iNOS y por consiguiente puede desempeñar asimismo un papel importante en la patogénesis de la hipertensión (Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867).
Se ha puesto de manifiesto también que la IL-1 induce uveitis en la rata, que podría inhibirse con bloqueantes de la IL-1 (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Se ha indicado también que las citoquinas, con inclusión de la IL-1, el TNF y GM-CSF, estimulan la proliferación de blastos de la leucemia mielógena aguda (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). Se ha puesto de manifiesto que la IL-1 es un factor esencial para el desarrollo tanto de la dermatitis irritante como de la dermatitis alérgica de contacto. La sensibilización epicutánea puede evitarse mediante la administración de un anticuerpo monoclonal anti-IL-1 antes de la aplicación epicutánea de un alergeno (Muller et al., 1996, Am. J. Contact Dermat. 7, 177). Los resultados obtenidos del aturdimiento por IL-1 de ratones indica la implicación crítica de esta citoquina en la fiebre (Kluger et al., 1998, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 25, 141). Una diversidad de citoquinas con inclusión de TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 inician la reacción de fase aguda que está estereotipada en la fiebre, malestar, mialgia, dolores de cabeza, hipermetabolismo celular y las respuestas múltiples, endocrina y enzimática (Beisel, 1995, Am. J. Clin. Nutr. 62, 813). La producción de estas citoquinas inflamatorias va seguida rápidamente de episodios traumáticos o invasión patogénica del organismo.
Otras citoquinas proinflamatorias han sido correlacionadas con una diversidad de estados de enfermedad. La 
\hbox{IL-8}
se relaciona con el influjo de neutrófilos en sitos de inflamación o daño. Anticuerpos bloqueantes contra la IL-8 han demostrado que la IL-8 desempeña un papel importante en el daño para tejidos asociado a neutrófilos en la inflamación aguda (Harada et al., 1996, Molecular medicine Today 2, 482). Por consiguiente, un inhibidor de la producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades que cursan con mediación, predominantemente, de neutrófilos, tales como la apoplejía y el infarto de miocardio, solo o después de tratamiento terapéutico trombolítico, daño por calor, síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), el daño multiorgánico siguiente a episodios traumáticos, glomerulonefritis aguda, dermatosis con compuestos inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otras afecciones del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos y enterocolitis necrotizante.
Los rinovirus desencadenan la producción de varias citoquinas proinflamatorias, predominantemente la IL-8, lo que da por resultado dolencias sintomáticas tales como la rinitis aguda (Winther et al, 1998, Am. J. Rhinol. 12, 17).
Otras enfermedades efectuadas por la IL-8 incluyen isquemia miocárdica y reperfusión, la enfermedad intestinal inflamatoria y muchas otras.
La citoquina proinflamatoria IL-6 ha sido implicada en la respuesta de fase aguda. La IL-6 es un factor de crecimiento en muchas enfermedades oncológicas incluyendo el mieloma múltiple y las discrasias celulares plasmáticas afines (Treon et al., 1998, Current Opinion in Hemtology 5: 42). También se ha indicado que es un mediador importante de la inflamación en el sistema nervioso central. Se encuentran niveles elevados de IL-6 en diversas afecciones neurológicas incluyendo el complejo de demencia del SIDA, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, episodios trumáticos del SNC y la meningitis vírica y bacteriana (Grupol et al., 1997, Molecular neurobiology 15: 307). La IL-6 desempeña también un papel importante en la osteoporosis. En modelos murinos se ha puesto de manifiesto que efectúa resorción ósea e induce la actividad de los osteoclastos (Ershler
et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487). Diferencias de citoquinas acusadas, tales como niveles de IL-6, existen in vivo entre los osteoclastos de los huesos normales y los huesos que proceden de pacientes con enfermedad de Paget (Mills et al., 1997, Calcif. Tissue Int. 61, 16). Se ha indicado que algunas citoquinas están implicadas en la caquexia del cáncer. La gravedad de parámetros clave de la caquexia puede reducirse por tratamiento con anticuerpos anti-IL-6 o con antagonistas del receptor de la IL-6 (Strassmann et al., 1995, Cytokins Mol.Ther., 1, 107). Varias enfermedades infecciosas, tales como la influenza, indican que la IL-6 y el TFN\alpha son factores clave tanto en la formación de síntomas como en la defensa del huésped (Hayden et al., 1998, J. Clin. Invest. 101, 643). La sobreexpresión de IL-6 ha sido implicada en la patología de algunas enfermedades que incluyen el mieloma múltiple, la artritis reumatoide, la enfermedad de Castleman, la psoriasis y la osteoporosis post-menopáusica (Simpson et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Los compuestos que interferían con la producción de citoquinas, con inclusión de la IL-6 y el TNF, eran eficaces para bloquear una anafilaxis cutánea pasiva en el ratón (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41 1050).
La GM-CSF es otra citoquina proinflamatoria que tiene relevancia en algunas enfermedades terapéuticas. Esta citoquina influye no solamente en la proliferación y diferenciación de células pluripotentes si no también en la regulación de otras células que toman parte en la inflamación aguda y crónica. Se ha intentado el tratamiento con GM-CSF en algunos estados de enfermedad incluyendo la curación de quemaduras y la resolución de injertos de piel, así como las mucositis inducidas por tratamientos citostáticos y radioterápicos (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149). La citoquina GM-CSF parece que también desempeña un papel importante en la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en células de linaje de macrófagos, con importancia en el tratamiento terapéutico del SIDA (Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41). El asma bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio en los pulmones. Las citoquinas implicadas incluyen, entre otras, la GM-CSF (Lec. 1998, J R. Coll Physicians Lod 32: 56).
El interferon-\gamma ha sido involucrado en algunas enfermedades. Ha sido asociado con la deposición incrementada de colágeno que es una característica histopatológica central de enfermedades del hospedante frente al injerto. (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Después del trasplante de riñón, se diagnosticó un paciente con leucemia mielógena aguda. Un análisis retrospectivo de citoquinas de la sangre periférica reveló niveles elevados de GM-CSF y de IFN-\gamma. Estos niveles elevados coincidían con una elevación del recuento de globulos blancos de la sangre periférica (Burke et al., 1995, Leuk Lymphoma, 19, 173). El desarrollo de diabetes dependiente de insulina (Tipo 1) puede relacionarse con la acumulación en células de la isleta pancreática, de células T que producen IFN-\gamma (Ablumunits et al., 1998, J. Autoimmun. 11, 73). El IFN-\gamma junto con el TNF, la IL-2 y la IL-6 conducen a la activación de la mayor parte de las células T antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central para enfermedades tales como esclerosis múltiple (MS) y el complejo de demencia del SIDA (Martino et al, 1998, Ann Neurol. 43, 340). Las lesiones ateroscleróticas dan por resultado enfermedades arteriales que pueden conducir a infarto cardiaco e infarto cerebral. Muchas células inmunitarias activadas se encuentran presentes en estas lesiones, principalmente células T y macrófagos. Estas células producen grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias tales como TNF, IL-1 e IFN-\gamma. Se opina que estas citoquinas están implicadas en favorecer la apoptosis o muerte celular programada de las células de la musculatura lisa vascular circundante, dando como resultado las lesiones ateroscleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl. 12, 76).Los sujetos alérgicos producen mRNA específico del IFN-\gamma después de enfrentamiento con veneno de Vespula (Bonay et al., 1997, Clin. Exp. Immunol. 109, 342). Se ha indicado que la expresión de algunas citoquinas, incluyendo el IFN-\gamma, aumenta después de una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, lo que indica así el papel del 
\hbox{IFN- \gamma }
en la dermatitis atópica (Szepietowski et al, 1997, Br. J. Dermatol. 137, 195). Estudios histopatológicos e inmunohistológicos han sido llevados a cabo en casos de malaria cerebral fatal. Se observó evidencia de IFN-\gamma elevado entre otras citoquinas, lo que indica que desempeña un papel importante en esta enfermedad (Udomsangpetch et al., 1997, Am. J. Trop. Med. Hyg. 57, 501). La importancia de especies de radicales libres en la patogénesis de diversas enfermedades infecciosas ha sido establecida. El camino de la síntesis del óxido nítrico es activado en respuesta a infección por determinados virus mediante la inducción de citoquinas proinflamatorias tales como el IFN-\gamma (Akaike et al., 1998, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217, 64). Los pacientes, infectados crónicamente con virus de la hepatitis B (HBV) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión génica viral y la replicación en ratones transgénicos de HBV puede suprimirse mediante un mecanismo posterior a la transcripción mediado por IFN-\gamma, TNF e IL-2 (Chisari et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). El IFN-\gamma puede inhibir selectivamente la resorción ósea inducida por citoquinas. Esto parece hacerse mediante la intermediación de óxido nítrico (NO) que es una molécula reguladora importante en la remodelación ósea. El NO puede estar implicado, como mediador de enfermedades óseas, en enfermedades tales como la artritis reumatoide, la osteolisis asociada a tumores y la osteoporosis posterior a la menopausia (Evans et al., 1996, J. Bone Miner Res. 11, 300). Estudios llevados a cabo con ratones deficientes en genes han demostrado que la producción de IFN-\gamma dependiente de IL-2, es crítica en la regulación del crecimiento parasítico precoz. Aun cuando este proceso es independiente del óxido nítrico, el control de la infección crónica parece ser dependiente del NO (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355). El NO es un vasodilatador importante y existe evidencia convincente de su papel en el choque cardiovascular (Kilbourn et al., 1997, Dis Mon. 43, 277). Se requiere IFN-\gamma para la progresión de la inflamación intestinal crónica en enfermedades tales como la enfermedad de Crohn y la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), presumiblemente mediante la intermediación de linfocitos CD4+, probablemente del fenotipo TH1 (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Un nivel elevado de IgE sérica está asociado con diversas enfermedades atópicas tales como el asma bronquial y la dermatitis atópica. El nivel de IFN-\gamma se ha relacionado negativamente con la IgE sérica, lo que sugiere que el IFN-\gamma desempeña un papel importante en pacientes atópicos (Teramoto et al., 1998, Clin. Exp. Allergy 28, 74).
Los compuestos que modulan la liberación de una o más de las citoquinas inflamatorias anteriormente citadas, pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la liberación de estas citoquinas. Por ejemplo, el documento WO 98/52558 describe compuestos de heteroaril-urea de los que se ha indicado que son útiles para el tratamiento de enfermedades que cursan con mediación de citoquinas. El documento WO 99/23091 describe otra clase de compuestos de urea que son útiles como agentes antiinflamatorios.
La patente de EE.UU. No. 5.162.360 describe compuestos de urea sustituidos con heterociclo en N' y sustituidos con arilo en N, que se indica son útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.
El trabajo citado apoya el principio de que la inhibición de la producción de citoquinas es beneficioso para el tratamiento de diversos estados de enfermedad. Algunos tratamientos terapéuticos de proteínas están en desarrollo avanzado o han sido aprobados para su uso en enfermedades particulares. Los tratamientos terapéuticos con proteínas son costosos de producir y adolecen de problemas de biodisponibilidad y estabilidad. Por consiguiente, subsiste la necesidad de nuevos inhibidores de la producción de citoquinas, de molécula pequeña, con perfiles optimizados farmacocinéticos, de seguridad y eficacia.
Sumario breve de la invención
A la vista de los trabajos anteriormente citados queda claro que existe la necesidad de compuestos que inhiban la producción de citoquinas, con objeto de tratar diversos estados de enfermedad.
Por tanto, es un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos que inhiban la liberación de citoquinas inflamatorias tales como la interleuquina-1 y el factor de la necrosis tumoral, y para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y estados patológicos que implican inflamación, tales como la enfermedad inflamatoria crónica.
Es, todavía, otro objeto de la invención proporcionar procedimientos de preparación de los nuevos compuestos citados.
Descripción detallada de la invención
Se proporcionan compuestos de la fórmula (II)
1
en la que,
G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, benzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indolilo, indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en donde G está sustituido con uno o más R_{1}, R_{2} o R_{3} ;
Ar es naftilo;
X es:
fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo, estando cada uno de ellos opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, amino, mono- ó di-(alquil C_{1-3})amino, mono- ó di-[(alquil C_{1-3})amino]carbonilo, NH_{2}C(O), alquil(C_{1-6})-
\hbox{S(O) _{m} }
o halógeno;
Y es:
un enlace o
una cadena de carbono saturada de C_{1-4} en la que uno de los átomos de carbono está reemplazado opcionalmente con O, N ó S y en el que Y está opcional e independientemente sustituido con un grupo oxo;
Z es:
fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, sulfóxido de dihidrotiazolilo, piranilo o pirrolidinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo de C_{1-2} ó alcoxi de C_{1-2};
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino sulfoxidilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo o tetrahidropirimidonilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo de C_{1-2} ó alcoxi de C_{1-2}; o
alcoxi de C_{1-3};
cada R_{1} es independientemente:
alquilo de C_{3-5}, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente sustituido con fenilo sustituido con cero a tres halógenos, alquilo de C_{1-3} que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, hidroxi, nitrilo o alcoxi de C_{1-3} que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, estando cada uno de ellos opcionalmente parcial o totalmente halogenado opcional, y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, CN, hidroxialquilo de C_{1-3} o fenilo; y un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, en los que un grupo metileno del anillo está reemplazado por O; y
sililo que contiene tres grupos alquilo independientemente de C_{1-2}, opcionalmente parcial o totalmente halogenados;
cada uno de R_{2} es, independientemente:
bromo, cloro, fluoro, metoxi, metilsulfonilo o nitrilo;
cada uno de R_{3} es, independientemente:
fenilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-dionilo, imidazolilo, pirazolilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C_{1-3} que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado halógeno, oxo, hidroxi, nitrilo y alquil(C_{1-3})oxi opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
alquilo de C_{1-3} ó alcoxi de C_{1-3}, estando cada uno de ellos, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con R_{17};
OR_{18} ó alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con OR_{18};
amino o mono- o di-[alquil(C_{1-3})]amino, opcionalmente sustituido con R_{19};
R_{20}C(O)N(R_{21})-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})- ó R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21});
alquenilo de C_{2-4} sustituido con R_{23}R_{24}NC(O)-; o
alquinilo de C_{2-4} sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo;
cada uno de R_{17}, R_{19}, R_{25} y R_{26} es, independientemente:
nitrilo, fenilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, amino o mono- o di- [al-
quil(C_{1-4})]amino opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
R_{18} es independientemente:
hidrógeno o alquilo de C_{1-4} opcional e independientemente sustituido con oxo o R_{25};
R_{20} es independientemente:
alquilo de C_{1-10} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, fenilo o piridinilo;
R_{21} es independientemente:
hidrógeno o alquilo de C_{1-3} opcionalmente, parcial o totalmente halogenado;
cada uno de R_{22}, R_{23} y R_{24} es, independientemente:
hidrógeno, alquilo de C_{1-6} opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, estando dicho alquilo de C_{1-6} opcionalmente interrumpido por uno o más O, N o S, estando también dicho alquilo de C_{1-6}, independientemente, opcionalmente sustituido con mono- o di-[(alquil C_{1-3})amino]carbonilo, fenilo, piridinilo, amino o mono. o di-(alquil C_{1-4})amino, cada uno de los cuales está opcionalmente, parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido con mono- o di-(alquil C_{1-3})amino;
ó R_{23} y R_{24} y el átomo de nitrógeno entre ellos tomado juntamente, forman opcionalmente morfolino;
m = 0, 1 ó 2;
W es O o S
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (II) según se ha descrito inmediatamente antes, y en la que
G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, iisoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo, indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en donde G está sustituido con uno o más R_{1}, R_{2} ó R_{3};
Ar es 1-naftilo;
X es:
fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo;
Y es:
un enlace o
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -S-, -NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -N(CH_{3})-, o -NH-;
cada R_{1} es, independientemente:
alquilo de C_{3-5} opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente sustituido con fenilo;
ciclopropilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo y biciclopentanilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos metilo opcionalmente, parcial o totalmente halogenados, CN, hidroximetilo o fenilo; ó 2-tetrahidrofuranilo sustituido con metilo; o
trimetilsililo;
cada R_{3} es, independientemente:
fenilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilidinilo, 2,5-pirrolidin-dionilo, imidazolilo o pirazolilo, en los que cualquiera de los mencionados está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-2} que está opcionalmente, parcial o totalmente halogenado;
alquilo de C_{1-3} o alcoxi de C_{1-3}, estando cada uno de ellos, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con dietilamino;
OR_{18} o alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con OR_{18};
amino o mono- o di-(alquil C_{1-3})amino opcionalmente sustituido con R_{19};
CH_{3}C(O)NH-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})- ó R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;
alquenilo de C_{2-4} sustituido con R_{23}R_{24}NC(O)-;
alquinilo de C_{2-4} sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo;
R_{23} y R_{24} son H ó R_{23} y R_{24} tomados juntamente forman, opcionalmente, morfolino; y
R_{26} es morfolino.
Todavía en otra realización de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (II) según se ha descrito inmediatamente antes, y en la que
\newpage
G es:
fenilo, piridinilo o naftilo, en donde G es sustituido con uno o más R_{1}, R_{2} y R_{3};
X es:
imidazolilo o piridinilo;
Y es:
-CH_{2}-, -NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- ó -NH-;
Z es morfolino;
cada R_{1} es, independientemente;
terc-butilo, sec-butilo, terc-amilo o fenilo;
R_{3} es cloro;
R_{3} es, independientemente;
metilo, metoxi, metoximetilo, hidroxipropilo, acetamida, morfolino o morfolinocarbonilo;
Todavía en otra realización de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (II) según se ha descrito inmediatamente antes, y en la que X es piridinilo.
Todavía en otra realización de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (II) según se ha descrito inmediatamente antes, y en la que el piridinilo está unido a Ar por medio de la posición 3 del piridinilo.
Los siguientes son compuestos representativos de la fórmula (II):
1-(3-Ciano-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Fluoro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3,4-Dimetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-m-tolil-urea
1-(3-Cloro-4-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,5-Dicloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-naftalen-2-il-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-fenil-urea
1-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-urea
1-(2,3-Dicloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,4-Dimetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,3-Dimetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-urea
1-Bifenil-4-il-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,5-Difluoro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Benciloxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea
1-(2-Metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Metoxi-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Etoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,5-Dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4,5-Dimetil-2-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Isopropil-6-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Difluorometoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Isopropil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Etil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Etoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Butoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,6-Dibromo-4-isopropil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,5-Dietoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
N-(2,5-Dietoxi-4-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-benzamida
4-Metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-N-fenil-benzamida
1-(2,3-Dimetil-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3,5-Dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea
1-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-terc-Butil-5-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Metil-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-Isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-sec-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-propil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-imidazol-1-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc_-Butil-2-metil-fenil)-3-{4-[6-(3-metoxi-propilamino)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-morfolin-4-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(6-terc-Butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea
1-[5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
N-[5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil-acetamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además de los compuestos representativos antes citados, pueden prepararse los siguientes compuestos predecibles de la fórmula (II) mediante el método general descrito más adelante en esta memoria:
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-piperidin-1-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-3-{4-[2-(4-oxo-piperidin-1-ilmetil)-pirimidin-5-il]naftalen-1-il}-urea
1-(2-Metoxi-5-trimetilsilanil-fenil)-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-naftalen-1-il}-urea
1-(3-Metoxi-naftalen-2-il)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-piperidin-1-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Metil-naftalen-2-il)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-terc-butil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Metoxi-bifenil-3-il)-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-imidazol-1-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-{4-[4-(2-piridin-4-il-etil)piperazin-1-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-prropil-fenil)-3-{4-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-piridin-3-il)-3-{4-[6-(4-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-pirrolidin-1-il-fenil)-3-[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-pirrolidin-1-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-pirimidin-5-il]-naftalen-1-il}-
urea
1-(6-Metoxi-3,3-dimetil-indan-5-il)-3-{4-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-naftalen-1-il}-urea
1-(6-terc-Butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[2-Metoxi-5-(1-metil-1-fenil-etil)-fenil]-3-{4-[6-(2-piridin-4-il-etil)-piridazin-3-il]-naftalen-1-il}-urea
1-[2-Metoxi-5-(1-metil-ciclohexil)-fenil]-3-{4-[4-(1-metil-piperidin-4-ilsulfanil)-fenil]]-naftalen-1-il}-urea
1-[2-Metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[2-Metoxi-5-(3-trifluorometil-biciclo[1.1.1]pent-1-il)-fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-[3-terc-Butil-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-[2-metoxi-5-(1-fenil-ciclopropil)-fenil]-urea
1-[5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-(1-Ciano-ciclopropil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-{4-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-naftalen-1-il}-urea
1-[5-terc-Butil-2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-{4-[6-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-
urea
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(5-piridin-4-ilmetil-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-{4-[5-2-pirrolidin-1-il-etil)-piridin-2-il]-naftalen-1-il}-urea
1-[5-terc-Butil-2-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propenil)-fenil]-3-[4-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-3-(2-dietilamino-etoxi)-2-metoxi-fenil]-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-naftalen-1-il]-urea
2-(4-terc-Butil-2-{3-[4-(5-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-ureido-fenoxi)-N-metil-acetamida
3-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acrilamida
4-terc-Butil-2-{3-[4-(2-cloro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-ureido}-benzamida
N-(4-terc-Butil-2-{3-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-2-morfolin-4-il-acetamida
N-[3-terc-Butil-5-(3-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-piridin-2-il]-naftalen-1-il}-ureido)-fenil]-2-morfolin-4-il-acetamida
N-[4-terc-Butil-2-(3-{4-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-naftalen-1-il}-ureido)-fenil]-acetamida
y sus sales farmacéuticamente aceptables
Todavía en otra realización de la invención se proporcionan los compuestos siguientes de la fórmula (II):
1-(2-terc-Butil-5-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-Metil-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-terc-Butil-bifenil-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-)6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-5-Isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-sec-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-propil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-imidazol-1-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-{4-[6-(3-metoxi-propilamino)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-morfolin-4-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(6-terc-Butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(6-terc-Butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[2-Metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1-Ciano-ciclopropil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(5-piridin-4-ilmetil-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
3-{4-[3-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-ureido]-naftalen-1-il}-benzamida;
4-terc-Butil-2-{3-[4-(2-cloro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-ureido}-benzamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todavía en otra realización de la invención se proporcionan los siguientes compuestos de la fórmula (II):
1-(2-terc-Butil-5-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-terc-Butil-bifenil-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-Isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-sec-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
N-[5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cualesquiera compuestos de esta invención que contenga uno o más átomos de carbono asimétricos pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros aislados, mezclas de diastereoisómeros y diastereoisómeros individuales. Todas tales formas isómeras de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Cada carbono estereógeno puede estar en la configuración R o S. o en una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmula (II) pueden existir en más de una forma tautómera. La invención incluye todos tales tautómeros.
Todos los términos y especificaciones utilizados en estas memoria descriptiva, a menos que se establezca de otro modo, han de entenderse en su significado ordinario tal como se conoce en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi de C_{1-4}" es un grupo alquilo de C_{1-4} con un oxígeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi y hexoxi. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo han de entenderse como ramificados o sin ramificar donde sea estructuralmente posible y a menos que se especifique de otro modo. Otras definiciones más específicas son las siguientes:
El término "aroilo" tal como se usa en la presente memoria descriptiva ha de entenderse que significa "benzoilo" o "naftoilo".
El término "carbociclo" ha de entenderse que significa un radical hidrocarbonado alifático de tres a doce átomos de carbono. Los carbociclos incluyen anillos hidrocarbonados que contienen de tres a diez átomos de carbono. Estos carbociclos pueden ser o bien sistemas cíclicos aromáticos o bien sistemas cíclicos no aromáticos. Los sistemas cíclicos no aromáticos pueden ser mono- o poliinsaturados. Los carbociclos preferidos incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo. Ciertos términos empleados para cicloalquilo tales como ciclobutanilo y ciclobutilo, se usan indistintamente.
El término "heterociclo" se refiere a un radical no aromático, estable, de 4-8 miembros (pero preferiblemente de 5 ó 6 miembros) monocíclico, o a un radical heterocíclico bicíclico, no aromático, de 8-11 miembros, que puede ser saturado o insaturado. Cada heterociclo consta de átomos de carbono y uno o más, preferiblemente de 1 a 4, heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por cualquier átomo del anillo, lo que da por resultado la creación de una estructura estable. A menos que se establezca de otro modo, los heterociclos incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, por ejemplo oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametileno sulfonilo, tetrametileno sulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo, ditianilo ó 2-oxa- o 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo.
El término "heteroarilo" ha de entenderse que significa un anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 8-11 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos tales como N, O, y S. A menos que se establezca de otro modo, tales heteroarilos incluyen: piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo, benzo[1,4]oxazin.3.onilo, benzodioxolilo, benzo[1,3]dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, o ftalimidilo.
El término "heteroátomo" tal como se usa en esta memoria, ha de entenderse que significa átomos distintos del átomo de carbono, tales como O, N, S y P.
El término "arilo" tal como se usa en esta memoria, ha de entenderse que significa carbociclo o heteroarilo aromático según se ha definido en esta memoria.
Los términos que son análogos de los restos cíclicos anteriormente indicados, tales como ariloxi o heteroarilamina, ha de entenderse que significan un arilo, heteroarilo o heterociclo tal como se han definido anteriormente, unido a su grupo respectivo.
Tal como se emplea en esta memoria, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y de azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.
El término "halógeno" tal como se emplea en la presente memoria descriptiva, ha de entenderse que significa bromo, cloro, flúor o yodo.
Los compuestos de la invención son solamente aquellos que se contempla que son "químicamente estables" como puede apreciarse por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto que tuviera una "valencia bamboleante" o un "carbanión" no son compuestos contemplados por la invención.
La invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (II).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos que derivan de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfúrico y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aun cuando no en si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados para la preparación de sales útiles como intermedios para la obtención de los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales que derivan de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), sales de amonio y sales de N-(alquilo de C_{1}-C_{4})_{4}^{+}.
Métodos de uso
Según la invención, se proporcionan métodos de uso de los compuestos de la fórmula (II). Los compuestos de la invención bloquean eficazmente la producción de citoquinas inflamatorias desde las células. La inhibición de la producción de citoquinas es un medio interesante para prevenir y tratar una diversidad de enfermedades asociadas con una producción excesiva de citoquinas, por ejemplo, enfermedades y estados patológicos que llevan consigo inflamación. Así pues, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de tales estados. Estos estados patológicos abarcan enfermedades inflamatorias crónicas que incluyen, aun cuando no se limitan a ellas, osteoartritis, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, psoriasis, la enfermedad del hospedante frente al injerto, el lupus eritematoso sistémico y la diabetes mellitus dependiente de insulina. Los compuestos de la invención pueden usarse también para tratar otros trastornos asociados con la actividad de niveles elevados de citoquinas proinflamatorias tales como respuestas a diversos agentes infecciosos y a varias enfermedades autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide, el síndrome del choque tóxico, la diabetes y las enfermedades intestinales inflamatorias sin relación con las anteriormente indicadas y discutidas en el Fundamento de la Invención.
Además, los compuestos de la invención que son inhibidores de la producción de citoquinas, se espera que bloqueen la expresión inducible de ciclooxigenasa (COX-2). Se ha puesto de manifiesto que la expresión de COX-2 es incrementada por las citoquinas y se opina que es la isoforma de la ciclooxigenasa la responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,1992, 89, 4888). Por tanto, sería de esperar que los nuevos compuestos presentes pusieran de manifiesto eficacia contra aquellas afecciones tratadas actualmente con inhibidores de la COX tales como los NSAIDs familiares. Estas afecciones incluyen el dolor agudo y crónico así como también los síntomas de inflamación y de enfermedades cardiovasculares.
Como se ha descrito en el Fundamento de la Invención, la IL-8 desempeña un papel importante en el influjo de neutrófilos en los sitios de inflamación o daño. Por consiguiente, todavía en otro aspecto de la invención, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades que cursan con mediación, predominantemente, de neutrófilos, tales como la apoplejía y el infarto de miocardio, solos o después de tratamiento terapéutico trombolítico, daño por calor, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), daño multiorgánico secundario a traumas, glomerulonefritis aguda, dermatosis con compuestos inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitosy enterocolitis necrotizante.
Para uso terapéutico los compuestos de la invención pueden ser administrados en cualquier forma farmacéutica convencional de cualquier modo convencional. Las vías de administración incluyen, aun cuando no se limitan a ellas, la vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, por ingusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos de administración preferidos son el oral y el intravenoso.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados de modo aislado o en mezcla con coadyuvantes que mejoran la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionan una disolución o una dispersión aumentadas, aumentan la actividad inhibitoria, proporcionan un tratamiento terapéutico adjunto, y semejante, con inclusión de otros ingredientes activos. Ventajosamente, tales tratamiento terapéuticos de combinación utilizan dosis más bajas de los compuestos terapéuticos convencionales, evitando de este modo la posible toxicidad y los efectos secundarios adversos en que se incurre cuando tales agentes se emplean en tratamientos monoterápicos. Los compuestos de la invención pueden mezclarse físicamente con los compuestos terapéuticos convencionales u otros adyuvantes, en una composición farmacéutica única. Ventajosamente, los compuestos pueden ser administrados entonces juntos, en una forma farmacéutica única. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos, contienen al menos aproximadamente 5%, pero más preferiblemente al menos aproximadamente 20%, de un compuesto de fórmula (II) (p/p) o una de sus combinaciones. El porcentaje óptimo (p/p) de un compuesto de la invención, puede variar y está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Alternativamente, los compuestos pueden ser administrados por separado (o bien en serie o en paralelo). La administración por separado permite mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.
Como se ha mencionado anteriormente, las formas farmacéuticas de los compuestos de esta invención incluyen excipientes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables, conocidos por aquellos de una experiencia ordinaria en la técnica. Estos excipientes y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, sustancias tampón, agua, sales o electrólitos y sustancias a base de celulosa. Las formas farmacéuticas preferidas incluyen comprimidos, cápsulas, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, trociscos, jarabes, polvos reconstituibles, gránulos, supositorios y parches transdérmicos. Se conocen métodos de preparación de tales formas farmacéuticas (véase, por ejemplo, la publicación de H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª edición, Lea y Febiger (1990). Los niveles de dosis y sus requisitos están bien reconocidos en la técnica y pueden ser seleccionados por los expertos en la misma partiendo de métodos y técnicas de que se dispone, adecuados para un paciente particular. En algunas realizaciones, los niveles de dosis varían desde aproximadamente 1-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aun cuando puede ser suficiente una dosis por día, pueden administrarse hasta 5 dosis por día. Para dosis orales pueden necesitarse hasta 2000 mg/día. Como puede apreciar el experto en la técnica, pueden necesitarse dosis inferiores o superiores, dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, las dosis específicas y los regímenes específicos de tratamiento dependerán de factores tales como el perfil de salud general del paciente, la gravedad y el curso de la enfermedad del paciente o su disposición hacía ella y el juicio del médico que lleva a cabo el tratamiento.
Con objeto de que esta invención sea entendida más completamente, se exponen los ejemplos que siguen. Estos ejemplos tienen la finalidad de ilustrar realizaciones preferidas de esta invención y no han de ser interpretados, en modo alguno, como limitaciones al alcance de la invención.
Los ejemplos que siguen son ilustrativos y, como puede reconocerse por los expertos en la técnica, los reactivos o las condiciones particulares podrían modificarse según las necesidad de los compuestos individuales. Los materiales de partida utilizados en el esquemas que figura seguidamente o bien se encuentran disponibles en el comercio o pueden prepararse con facilidad por los expertos en la técnica a partir de materiales que pueden adquirirse en el comercio.
Métodos generales de síntesis
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante el Método A, B ó C, según se ilustra en el Esquema I, preferiblemente el Método C. A este respecto puede hacerse una referencia adicional a la solicitud de patente PCT, número de solicitud PCT/US99/29165, solicitud provisional de EE.UU. números 60/124.128 y 60/165.867. Cada una de las solicitudes de patente citadas se incorporan en esta memoria por referencia en su totalidad.
Esquema I
2 
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En los Métodos anteriores, D = G; D' = Ar-X-Y-Z (o su precursor).
En el Método A, una mezcla de una amina de fórmula IV y un isocianato de fórmula V, se disuelve en un disolvente aprótico anhidro tal como THF, éter, tolueno, dioxano o acetato de etilo. El disolvente preferido es el THF. La mezcla se agita a una temperatura entre 0 - 45ºC, preferiblemente a 25ºC, durante 2-24 horas, y se separan los compuestos volátiles. La purificación del residuo por recristalización en un disolvente apropiado tal como acetato de etilo/hexanos, acetato de etilo/metanol, THF/éter de petróleo, etanol/agua o mediante cromatografía en gel de sílice, usando como eluyentes, por ejemplo, hexanos y acetato de etilo, proporciona el producto de fórmula II.
En el Método B, se disuelve una amina de fórmula IV en un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano. El disolvente preferido es cloruro de metileno. La mezcla se diluye con solución acuosa de un álcali tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio, se enfría en un baño de hielo y se añade fosgeno. La mezcla se agita fuertemente durante 5 - 30 minutos, siendo preferible 10 minutos. La capa orgánica se seca con agentes tales como MgSO_{4} ó Na_{2}SO_{4}, y se separan los compuestos volátiles obteniendo el isocianato correspondiente, D-N=C=O. El isocianato y la amina VI se mezclan en un disolvente anhidro aprótico tal como THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno o acetato de etilo. El disolvente preferido es el THF. La mezcla se agita a una temperatura entre 0 y 45ºC, preferiblemente 25ºC, durante 2 - 24 horas, y se separan los compuestos volátiles. La purificación del residuo por recristalización o por cromatografía en gel de sílice, como anteriormente, proporciona el producto de fórmula II.
El isocianato requerido puede prepararse también a partir del ácido carboxílico D-CO_{2}H por reacción con un cloroformiato tal como el cloroformiato de etilo, en presencia de una base adecuada tal como la trietilamina, en el seno de un disolvente adecuado, tal como THF, a aproximadamente 0ºC. El anhídrido mixto resultante se trata con una solución acuosa de azida de sodio. El calentamiento en solución de la azida de acilo resultante en el seno de un disolvente adecuado tal como tolueno, a reflujo, da por resultado una transposición de Curtius, proporcionando in situ el isocianato D-N=C=O.
En el Método C, se disuelve una amina de fórmula IV en un disolvente adecuado tal como un disolvente halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano. El disolvente preferido es el cloruro de metileno. Puede añadirse una base adecuada tal como la trietilamina, seguida de cloroformiato de fenilo. La mezcla se agita a una temperatura entre 0 - 85ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 2 - 24 horas, y se separan los compuestos volátiles obteniendo el carbamato VII. El carbamato y la amina VI se mezclan en un disolvente anhidro aprótico tal como THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno y acetato de etilo. El disolvente preferido es el THF. La mezcla se agita a una temperatura entre 0 y 110ºC, de preferencia a la temperatura de reflujo, durante 2 - 24 horas, y se separan los compuestos volátiles. La purificación del residuo como anteriormente proporciona el producto de fórmula II. Este Método puede emplearse también en sentido inverso, es decir, puede formarse el carbamato a partir de D'NH_{2} y hacerse reaccionar este carbamato con amina la D-NH_{2}.
El método utilizado para producir aminas de fórmula IV dependerá de la naturaleza del grupo D deseado. En general, pueden prepararse intermedios de fórmula IV mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos métodos generales se ilustran en los esquemas que figuran más adelante. Los compuestos D'-NCO ó
D'-NH_{2} que figuran en el Esquema I, pueden adquirirse en el comercio o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Si D' es un precursor de Ar-X-Y-Z, el producto final deseado de fórmula II puede ser construido mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos están contenidos en la sección de Ejemplos de Síntesis que figuran más adelante.
Los intermedios IV de aril amina y heteroaril amina (G-NH_{2}) para la síntesis de compuestos de fórmula II, o bien pueden obtenerse en el comercio o se preparan con facilidad mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden obtenerse las aril aminas y las heteroarilaminas deseadas por nitración y reducción de un anillo arilo o heteroarilo sustituido. Alternativamente, puede convertirse un éster arílico sustituido en una aril amina. Varias síntesis adicionales de G-NH_{2} se proporcionan en la sección de Ejemplos de Síntesis.
Métodos mediante los que pueden prepararse los intermedios V y VI (Esquema I, D' = Ar-X-Y-Z) se describen más adelante. En el Método K (Esquema XVI), una bromoarilamina LX, que puede obtenerse en el comercio o que puede prepararse con facilidad por los expertos en la técnica, se hace reaccionar con una cicloalquenona LXI en presencia de un catalizador constituido por un metal de transición, por ejemplo un catalizador de paladio (II) tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), en presencia de un agente de quelación de bis(trifenilfosfina), tal como 1,2-bis(difenilfosfino)etano (DPPE), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP), preferiblemente DPPP, y una base, preferiblemente bicarbonato de sodio, en el seno de un disolvente adecuado, preferiblemente DMF a una temperatura de aproximadamente 150ºC, obteniendo LXII. El compuesto LXII puede usarse luego (como VI) en el Método B (Esquema I), o convertirse en el isocianato LXIII por reacción con fosgeno o un equivalente de fosgeno, en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, en el seno de un disolvente adecuado tal como diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC, y usarse (como V) en el Método A.
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Esquema XVI
3
En el Método L se hace reaccionar bromuro LXV con una base fuerte tal como t-butil-litio en el seno de un disolvente adecuado, tal como THF, con cloruro de tributilestaño a una temperatura de aproximadamente -50ºC a -100ºC, de preferencia aproximadamente -78ºC, para obtener LXVI. El LXVI se hace reaccionar luego con LX en el seno de un disolvente adecuado tal como THF ó 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de un metal de transición, preferiblemente tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), a una temperatura de aproximadamente 50ºC a 150ºC, de preferencia aproximadamente 100ºC y en un tubo herméticamente cerrado, obteniendo el compuesto LXVII. El compuesto
LXVII puede utilizarse luego (como VI) en el Método B o C (Esquema I), o convertirse en el isocianato correspondiente según se describe en el Método A.
Métodos mediante los que Y y Z pueden unirse a X se ilustran en el Esquema XVII. Como ilustra el Método M, si se desea un producto en el que Y incluye un nitrógeno amínico unido a X, un X que contiene una cetona puede hacerse reaccionar con un Y-Z que contiene una amina primaria o secundaria terminal en condiciones de aminación reductora. Por ejemplo, la cetona LXIV se combina con una amina primaria o secundaria en el seno de un disolvente adecuado tal como THF. Se añade un ácido tal como ácido acético, seguido de un agente reductor adecuado, de preferencia cianoborohidruro de sodio o (triacetoxi)borohidruro de sodio, obteniendo el producto deseado LXVIII.
El Método N ilustra un procedimiento de obtención de un grupo metileno para Y y una amina primaria o secundaria para Z. Un grupo X que lleva un aldehído y un halógeno, preferiblemente bromo (LXIX), puede hacerse reaccionar con una amina primaria o secundaria en condiciones de aminación reductora según se describe en el Método M para proporcionar LXX. Este intermedio puede ser empleado luego según se ha descrito en el Método L.
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Esquema XVII
4
Como en los casos anteriormente descritos, la síntesis de intermedios adicionales correspondientes a V, VI y VII puede llevarse a cabo mediante métodos similares a los descritos en la bibliografía científica o conocidos por los expertos en la técnica. Se proporcionan varios ejemplos en la sección de Ejemplos de Síntesis que figura a continuación.
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Ejemplos de síntesis Ejemplo 17 1-(6-terc-Butil-2-cloro-3-metilpiridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]urea
5
A una solución agitada de N-Boc-1-amino-4-bromo naftaleno (15,5 mmoll en el seno de THF anhidro (40 ml), a -78ºC, se añadió n-BuLi (47 mmol). La solución de color amarillo verdoso resultante se agitó a -78ºC durante dos horas y luego se hizo pasar a una solución de borato de trimetilo (5,64 gramos, 54,2 mmol) en el seno de THF anhidro (25 ml), a -42ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche a medida que se calentaba el baño. Después de agitar durante 16 horas, se añadió solución acuosa al 5% de HCl (25 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa acuosa se saturó con NaCl y se dejaron separar las capas. La porción acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 60 ml) y los extractos orgánicos reunidos se extrajeron con NaOH 0,5 M (6 x 30 ml). Los extractos básicos reunidos se acidificaron a \simpH 2 con HCl 3 M (\sim 30 ml) y la suspensión se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos etéreos reunidos se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se separó el disolvente obteniendo el ácido borónico XCI en forma de un sólido de color beige (2,3 g) que se usó sin purificación posterior.
5-Bromo-2-(morfolin-4-ilmetil)piridina (0,70 mmol) y XCI (0,70 mmol) se disolvieron en una mezcla bifásica de dimetoxietano (2 ml) y solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} (1 ml). La mezcla de reacción se purgó con una corriente de N_{2} durante 15 minutos, se añadió el catalizador de Pd y se calentó la mezcla a 85ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se sometió a reparto entre agua (10 ml) y EtOAc (75 ml). Se separaron las capas y la parte orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se separó el disolvente obteniendo un sólido de color pardo. Por cromatografía en columna se obtuvo el producto XCII en forma de un sólido de color beige.
XCII (0,50 mmol) se disolvió en 2 ml de dioxano anhidro y se añadió HCl (2,5 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la suspensión resultante se añadió éter dietílico (5 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. La neutralización con solución acuosa de NaOH y filtración proporcionó 4-[6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]-1-aminonaftaleno (XCIII) en forma de un sólido de ligero color pardo (100 mg)
6
Una mezcla del éster metílico del ácido 2-terc-butil-6-cloro-5-metilpiridina-4-carboxílico (2,27 g, 9,39 mmol) y LiOH monohidrato (2,36 g, 56,3 mmol) en MeOH (30 ml) y agua (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró luego y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente TFA al 5% en diclorometano) obteniendo el ácido carboxílico correspondiente (1,41 g, 66,3%).
A una solución agitada del ácido carboxílico anterior (0,54 g, 2,36 mmol) y trietilamina (0,66 ml, 4,75 mmol) en el seno de THF (6 ml) a -10ºC se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0,34 ml, 3,51 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de azida de sodio (0,40 g, 6,0 mmol) en agua (2 ml) y se continuó agitando durante otra hora. La mezcla se sometió a extracción con tolueno. Se separó la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta 15 ml. Luego se calentó a reflujo durante 2 horas formando el isocianato in situ, antes de añadir una solución de XCIII (0,39 g, 1,23 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Por concentración y cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc) se obtuvo el compuesto 17 del epígrafe (0,60 g, 89,9%).
Ejemplo 19 1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)naftalen-1-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)urea
7
Una solución agitada de 3-trifluorometilanilina (4,7 mmol) en THF anhidro (30 ml) a 0ºC se trató con cloroformiato de fenilo (4,8 mmol). Al cabo de 2 horas, la mezcla de reacción se apagó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se sometió a extracción con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4} sólido. Por concentración se obtuvo el carbamato XCVI (97%). Una mezcla de XCIII (Ejemplo 17) (0,06 mmol) y el carbamato antes citado (0,05 mmol) se calentó en tubo cerrado durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron resinas de PS-trisamina (100 mg, Argonaut) y PS-isocianato (150 mg, Argonaut), y la mezcla de reacción se agitó fuertemente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y se concentró obteniendo el compuesto 19, del epígrafe.
Los Ejemplos 20-25 indican la síntesis de aril y heteroaril aminas que pueden utilizarse como el intermedio IV en los Métodos A-C (Métodos Generales de Síntesis) para preparar compuestos de fórmula II.
Ejemplo 20 1-[5-terc-Butil-2-1H-pirazol-4-il)-fenil]amina
8
Se disolvió en MeOH (160 ml), 4-terc-butilfenilacetato de metilo (20 mmol) y se trató con agua (40 ml) y LiOH monohidrato (30 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se separaron los compuestos volátiles a presión reducida y el residuo restante se diluyó con agua y se neutralizó a pH 14 con ácido sulfúrico 1 N. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron quedando el ácido 4-terc-butilfenilacético en forma de un sólido de color blanco sucio (3,8 g, 99%).
Se enfrió DMF anhidro (139 mmol) a 0ºC y se trató con POCl_{3} (79,6 mmol). Al cabo de 5 minutos se añadió ácido 4-terc-butilfenilacético (19,9 mmol) y el recipiente de reacción se hizo pasar a una baño de aceite a 110ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, en cuyo tiempo todos los sólidos se disolvieron. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución agitada de NaPF_{6} (19,8 mmol) en agua (200 ml). Una vez completada la precipitación de sólidos, se filtraron, se lavaron con agua y se secaron, obteniendo el XCVII (7,8 g, 97%).
XCVII (5 mmol) se tomó en EtOH (50 ml), y la suspensión resultante se trató con hidrato de hidrazina (5 mmol). El recipiente de reacción se hizo pasar a un baño de aceite a 90ºC, y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Se separaron los compuestos volátiles a presión reducida después de dejar enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción. El residuo se tomó en agua helada, se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron, obteniendo el 4-(4-t-butilfenil)pirazol (973 mg, 97%).
El 4-(4-t-butilfenil)pirazol (0,5 mmol) se suspendió en MeCN (2 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con NO_{2}BF_{4} (0,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron los compuestos volátiles a presión reducida después de apagar la reacción con solución acuosa de NaHCO_{3}. El residuo se tomó con agua y se sometió a extracción con CH_{2}Cl_{2}. Lasa capas orgánicas de reunieron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, dejando un aceite amarillo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 6:4) obteniendo 4-(4-t-butil-2-nitrofenil)pirazol en forma de un sólido cristalino amarillo (71 mg, 58%).
Se disolvió el 4-(4-t-butil-2-nitrofenil)pirazol (0,27 mmol) en EtOH (3 ml) y se trató con Pd al 10%/C (0,2 eq. en peso de nitrocompuesto), seguido de NH_{4}CO_{2}H (2,7 mmol). Al cabo de 30 minutos, se filtró el catalizador a través de un lecho de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se tomó en agua, se filtraron los sólidos resultantes, se lavaron con agua y se secaron (54 mg, 93%), obteniendo el compuesto 20 del epígrafe.
Ejemplo 21 3-Amino-2-metoxi-5-terc-butilpiridina
9
Se añadió nitroacetato de etilo (3,3 ml, 4,0 g, 29,7 mmol) a hidróxido de amonio (25 ml, 11%) y se agitó durante la noche según ha sido descrito por A.V. Amet et al., Russian Chemical Bulletin, 1996, 45(2), 393-398. La mezcla de reacción se basificó con ácido clorhídrico 4 N, se extrajo con éter (3 x 25 ml) y después con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos de EtOAc reunidos se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron a sequedad obteniendo nitroacetamida en forma de un sólidos de color amarillo pálido (1,7 g, 16,3 mmol, 55%).
Tricloroaluminio (45,5 g, 341 mmol) se añadió lentamente a 100 ml de nitrometano enfriado con hielo, bajo nitrógeno. Esto fue seguido por una solución de malononitrilo (21,5 ml, 22,6 g, 341 mmol) en el seno de 50 ml de nitrometano, añadida gota a gota a lo largo de una hora, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Seguidamente, se añadió lentamente una solución de cloruro de terc-butilo (88 ml, 74,9 g, 809 mmol) en el seno de 25 ml de nitrometano, a lo largo de 2,5 horas, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se tapó y se guardo en el refrigerador durante 60 horas. La reacción se apagó añadiendo solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 ml), gota a gota, a lo largo de 4 horas, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla heterogénea se neutralizó después con bicarbonato sódico sólido (50 g). Se dejaron separar las capas y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato magnésico) y se concentraron en vacío obteniendo 42 g de un aceite de color pardo parcialmente cristalino. El residuo se destiló en vacío a 100ºC. La primera fracción se recogió y después comenzó a formarse en el condensador un sólido. El agua de enfriamiento se retiró y el condensador se calentó con una pistola de calefacción para fundir el sólido. Esta fracción se recogió hasta que no se formó más sólido en el condensador cuando se hizo circular agua fría a través de éste, obteniendo el dinitrilo deseado en forma de un sólido de color crema de punto de fusión bajo (19 g, 155 mmol, 46%).
Una solución del dinitrilo anterior (961 mg, 7,9 mmol) en el seno de hexanos anhidros (50 ml) se enfrió a -70ºC en un baño de hielo seco/acetona, bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota a lo largo de 20 minutos DIBAL-H (17,5 ml, 1,0 M en el seno de ciclohexano). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 minutos y después a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico (45 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se dejaron separar las capas y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 25 ml). Los extractor orgánicos reunidos se secaron (sulfato magnésico), se filtraron y se evaporaron a sequedad obteniendo el dialdehído deseado en forma de un aceite viscoso de color amarillo (600 mg, 4,68 mmol, 60%).
Una solución del aldehído anterior (271 mg, 2,11 mmol), nitroacetamida (223 mg, 2,14 mmol), y piperidina (al 20% en EtOH) (250 ul, 0,51 mmol) en EtOH absoluto (3 ml) se calentó a 65ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice (EtOAc) obteniendo la nitropiridona deseada en forma de un sólido amarillo (280 mg, 1,43 mmol, 67%).
Una mezcla de la nitropiridona (150 mg, 0,76 mmol), pentacloruro de fósforo (199 mg, 0,96 mmol) y oxicloruro de fósforo (1 gota) se calentó a reflujo en tubo cerrado. Al cabo de 2 horas se separó en vacío el oxicloruro de fósforo y el residuo se agitó en agua helada (10 ml) durante 18 horas. El producto deseado se recogió en forma de un sólido de color pardo (95 mg, 0,44 mmol, 58%).
A una solución de 2-cloro-3-nitro-5-terc-butil piridina (30 mg, 0,14 mmol) en el seno de MeOH anhidro (1,5 ml), bajo nitrógeno, se añadió una solución de metóxido de sodio (1,57 g sodio en 40 ml de MeOH anhidro)(85 ul, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se calentó en tubo cerrado en un baño de aceite a 80-90ºC durante la noche. Se separaron los compuestos volátiles en vacío, el residuo se tomó con EtOAc (15 ml), se lavó con agua (10 ml), y salmuera (10 ml), se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó a sequedad. Por cromatografía súbita del residuo sobre gel de sílice (EtOAc al 10% en hexanos) se obtuvo la 2-metoxi-3-nitro-5-terc-butil piridina deseada en forma de un sólido vítreo de color amarillo (12 mg, 0,057 mmol, 41%).
A una suspensión del intermedio anterior (12 mg, 0,057 mmol) y Pd/C (10%, 14 mg) en el seno de EtOH absoluto (1 ml) se añadió formiato de amonio (22 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó a sequedad obteniendo el compuesto 21 epigrafiado en forma de un sólido de color pardo (10 mg, 0,055 mmol, 100%).
Ejemplo 22 N-Acetil-5-amino-3,3-dimetilindolina
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Una solución de oxindol (5,0 g, 37,5 mmol) en anhídrido acético (7,1 ml, 75,1 mmol) y ácido acético (25 ml), se calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, obteniendo N-acetil-oxindol en forma de un sólido blanco (5,2 g, 79%).
Una mezcla de N-acetil-oxindol (2,0 g, 11,4 mmol), yodometano (1,56 ml, 25,1 mmol y carbonato de potasio 
\hbox{(3,1 g,}
22,8 mmol) en DMSO (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron, obteniendo el N-acetil-dimetil-oxindol en forma de un sólido de color anaranjado (1,9 g, 84%).
Una solución de N-acetil-dimetil-oxindol (500 mg, 2,5 mmol) en solución de ácido sulfúrico 3 N (7 ml) y THF (7 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter. La capa etérea se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato magnésico), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc al 30% en hexanos) obteniendo dimetil-oxindol en forma de un sólido rojo (228 mg, 57%).
Una solución de dimetil-oxindol (220 mg, 1,4 mmol) en el seno de tolueno (5 ml) se trató con solución al 65% de Red-Al en tolueno (0,64 ml, 2,05 mmol) a 80ºC. Después de agitar a 100ºC durante 4 horas la mezcla de reacción se apagó con solución 1N de hidróxido de sodio. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc al 25% en hexanos) obteniendo dimetil-indolina en forma de un aceite de ligero color azul (121 mg, 60%).
Una solución de dimetil-indolina (65 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (0,32 ml, 0,88 mmol) en diclorometano seco (3 ml) se trató con cloruro de acetilo (0,05 ml, 0,66 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Luego la mezcla de reacción se apagó con agua y el producto se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice (eluyentye; EtOAc al 30% en hexanos) obteniendo N-acetil-dimetil-indolina en forma de un aceite de ligero color amarillo (68 mg, 82%).
Una solución de N-acetil-dimetil-indolina (65 mg, 0,34 mmol) en ácido acético (2 ml) se trató con ácido nítrico fumante (24 \mul, 0,57 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 50% en hexanos), obteniendo la indolina nitrada deseada en forma de un sólido de ligero color anaranjado (66 mg, 67%).
Una mezcla de N-acetil-3,3-dimetil-5-nitroindolina (64 mg, 0,27 mmol), formiato de amonio (86 mg, 1,36 mmol) y paladio al 10% sobre carbón (5 mg) en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc al 50% en hexanos) obteniendo el compuesto 22 del epígrafe en forma de un sólido blanco (48 mg, 87%).
Los Ejemplos 31-36 exponen síntesis de naftilaminas sustituidas que pueden usarse como intermedio VI (D'-NH_{2}) según se describe en los Métodos B y C en los Métodos Generales de Síntesis, para producir diversos compuestos de la invención.
Ejemplo 31 5-(4-Aminonaftalen-1-il)-2-piridin-3-ilmetilfenol 
\vskip1.000000\baselineskip
11
A un tubo que contenía una solución de 2,0 g de 1-amino-4-bromonaftaleno (9,0 mmol, 1 equivalente) en el seno de 70 ml de DMF, se añadieron 1,75 ml de 2-ciclohexen-1-ona (18,0 mmol, 2,0 equivalentes), 2,3 g de bicarbonato de sodio (27,0 mmol, 3,0 equivalentes) y 186 mg de 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (dppp; 0,45 mmol, 0,05 equivalentes). Una corriente de nitrógeno gaseoso anhidro se hizo burbujear a través de la mezcla durante 15 minutos, se añadieron después 316 mg de cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,45 mmol, 0,05 equivalentes) y el tubo se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 150ºC durante 8 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (150 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas. La mezcla se lavó con agua y luego con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiO_{2} utilizando como eluyentes EtOAc al 10 - 50% en mezclas de hexanos, obteniendo 2,9 g de un líquido espeso constituido por 3-(4-aminonaftalen-1-il)cicloxex-2-enona y DMF (relación molar 1:2, respectivamente; 5,22 mmol de naftilamina; 58% de rendimiento teórico).
A una solución de 4,0 g de 3-(4-aminonaftalen-1-il)cicloxex-2-enona:DMF (1:2; 10,4 mmol; 1 equivalente) en 50 ml de tolueno se añadió 2,72 g de dicarbonato de di-terc-butilo (12,5 mmol, 1,2 equivalentes) y 1,5 ml de trietilamina (10,4 mmol, 1 equivalente). La mezcla se calentó a 100ºC durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa al 0,1% de HCl (2 x 50 ml), agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Precipitó el producto crudo y se lavó con EtOAc al 10% en hexano, obteniendo, después de filtrar, 2,5 g carbamato de terc-butilo deseado (7,4 mmol, 71% de rendimiento teórico).
A una solución de 186 mg del carbamato de terc-butil-naftilo anterior (0,55 mmol, 1 equivalente) en 1,6 ml de terc-butanol anhidro, se añadieron 52 ul de piridina-3-carboxaldehído (0,55 mmol, 1 equivalente) y 1,65 ml de solución de terc-butóxido de potasio (1,0 M, 1,32 mmol, 3 equivalentes). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y después se enfrió. Se añadieron MeOH (5 ml) y solución de HCl en dioxano (4,0 M), hasta pH \sim 1 y la mezcla de reacción se agitó luego durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se apagó entonces con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa acuosa se trató con solución acuosa 4 N de NaoH hasta pH \sim 12 y se extrajo 2 veces más. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, obteniendo una mezcla de productos crudos, incluyendo naftilamina protegida todavía como el carbamato. El residuo se tomo luego con diclorometano (3 ml), se trató con 2 ml de TFA y se dejó agitar a lo largo de un fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se apagó y se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se filtró. Se separaron los compuestos volátiles en vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiO_{2} usando mezclas de eluyentes de 50 a 100% de EtOAc en hexano obteniendo 35 mg (0,11 mmol, 20% de rendimiento teórico) del compuesto 31 epigrafiado.
Ejemplo 32 5-(4-Aminonaftalen-1-il)-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)fenol
12
A una solución de 3,16 g de ácido tetrahidro-3-furoico (27 mmol, 1 equivalente) en el seno de 25 ml de diclorometano nahidro, se añadieron 7,85 g de diciclohexilcarbodiimida (38 mmol, 1,4 equivalentes) y 4,54 ml de trietilamina (32,6 mmol, 1,2 equivalentes). Se añadió luego hidrocloruro de N-metil-metanolamina, seguido de 60 mg de DMAP (4-dimetilamino)piridina. Sobrevino una reacción exotérmica y se añadieron otros 25 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró luego a través de tierra de diatomeas y se concentró. El residuo se trató con éter y el sólido blanco se filtró y se separó. El disolvente se separó de las aguas madres y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre SiO_{2} usando 15-25% de EtOAc en hexanos como mezclas de eluyentes obteniendo la amida deseada en forma de un aceite incoloro (55% de rendimiento teórico) que contenía todavía 10% de diciclohexil-urea. Éste se usó sin purificación posterior en la reacción siguiente.
A una solución de 1,0 g de la amida anterior (6,28 mmol, 1 equivalente) en el seno de 60 ml de THF anhidro a -78ºC, se añadieron 12,5 ml de solución de DIBAL-H 1,0 M en tolueno, gota a gota, por medio de una jeringuilla (12,6 mmol, 2,0 equivalentes). Después de agitar 30 minutos a -78ºC la mezcla de reacción se apagó con 50 ml de MeOH y 50 ml de agua. La mezcla de reacción se hizo pasar a un embudo de separación y se añadieron 250 ml de éter. Se añadió solución acuosa 1 N de HCl hasta que todos los sólidos se hubieron disuelto. Se dejaron separar las capas y la parte acuosa se extrajo después con 2 x 100 ml de éter. Las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, después con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando 0-5% de MeOH en diclorometano como mezclas eluyentes, El aldehído 3-tetrahidrofuroico deseado, se obtuvo como un aceite incoloro, impuro, muy volátil (200 mg).
A una solución de 200 mg de carbamato de terc-butil-naftilo (0,59 mmol, 1 equivalente) en el seno de 1,6 ml de terc-butanol anhidro, se añadieron 200 mg de aldehído 3-tetrahidrofuroico procedente de la fase anterior (exceso) y 1,78 ml de solución de terc-butóxido de potasio en terc-butanol (1,0M, 1,78 mmol, 3 equivalentes). La mezcla se calentó a 40ºC durante la noche, se enfrió luego y se apagó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. El producto se extrajo con una mezcla de diclorometano/metanol (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El análisis de NMR del ^{1}H reveló que solamente el 10% de la enona se había consumido. El residuo (300 mg) se disolvió en 4,0 ml de diclorometano y se trató con 4 ml de una mezcla 
\hbox{1 :
1}
de diclorometano:TFA. La mezcla se agitó durante 1,5 horas, luego se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se basificó con una solución 4 N de NaOH y se extrajo con diclorometano/metanol (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 10 a 50% de EtOAc en hexano como mezclas eluyentes, obteniendo el compuesto 32 epigrafiado (35 mg, 0,11 mmol, 19% de rendimiento teórico). Ejemplo 33 4-[5-(4-Aminonaftalen-1-il)piridin-2-iloxi]butironitrilo
13
A 2,5-dibromopiridina (500 mg, 2,1 mmol) y 3-ciano-1-propanol (270 mg, 3,1 mmol), en el seno de DMSO (2 ml), se añadió hexametildisilazida sódica 1 M (2,1 ml, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió EtOAc a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml). La fracción de EtOAc se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó en un evaporador rotatorio, El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna súbita sobre gel de sílice usando EtOAc al 40% en hexanos, obteniendo 200 mg de 5-bromo-2-cianopropiloxipiridina en forma de un sólido de color amarillo pálido (39,3%).
Al intermedio anterior (100 mg, 0,4 mmol) y ácido naftilborónico protegido con CBZ, XCVIX, (preparado según se ha descrito para el análogo de Boc XCI del Ejemplo 17) (200 mg, 0,62 mmol) en el seno de DME (4 ml) se añadió solución 2 M de carbonato de sodio (2 ml). La solución se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y a esto se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio (20 mg). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 48 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc a la reacción y la mezcla se lavó con éter (2 x 10 ml). La fracción de EtOAc se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40%/hexanos obteniendo 70 mg de producto (39%).
Al producto copulado anterior (70 mg, 0,16 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió ciclohexano (263 mg, 3,2 mmol) y Pd al 10%/C (20 mg). La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con MeOH y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50%/hexanos, obteniendo 15 mg del compuesto 33 epigrafiado (31%).
Ejemplo 34 Dihidrocloruro de [5-(4-Aminonaftalen-1-il)piridin-2-il]-(tetrahidrotiopiran-4-il)amina
14
A tetrahidro-1,4-tiopirona (2,0 g, 17,2 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,0 g, 28,7 mmol) en el seno de EtOH (10 ml) se añadió acetato sódico trihidrato (4,0 g, 29,4 mmol) en 20 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a 15 ml en un evaporador rotatorio. El residuo se enfrió en un baño de hielo y se filtró obteniendo como producto 2,0 g de la oxima en forma de un sólido blanco, p.f. 80-83ºC (88,7%).
A un matraz seco que contenía THF (20 ml) e hidruro de litio y aluminio 1M en éter dietílico (19 ml) a temperatura ambiente, se añadió la oxima procedente de la fase anterior (500 mg, 3,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el hidruro de litio y aluminio en exceso se apagó con agua helada. Por extracción con EtOAc y concentración se obtuvieron 340 mg (76%) del 4-aminotetrahidrotiopirano deseado.
A la amina anterior (170 mg, 1,4 mmol) en el seno de piridina anhidra (1 ml) se añadió 2,5-dibromopiridina (250 mg, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110-120ºC durante 5 días. La mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, obteniendo el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 30% en hexanos como eluyente, obteniendo 100 mg de producto puro (33,3%).
Al intermedio anterior (80 mg, 0,293 mmol) y ácido naftil-boronico protegido con BOC, XCI, (Ejemplo 17) (140 mg, 0,488 mmol) en el seno de DME (4 ml) se añadió carbonato sódico 2 M (2 ml) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (15 mg). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC bajo nitrógeno, durante 18 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, obteniendo el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 30% en hexanos como eluyente, obteniendo 110 mg de producto puro, XCX (86,0%).
Al XCX (35 mg, 0,08 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Por adición de éter dietílico se obtuvo el producto en forma de la sal hidrocloruro que se filtró, proporcionando 18 mg (55%) del compuesto 34 del epígrafe.
Ejemplo 35 Dihidrocloruro de [5-(4-Aminonaftalen-1-il)piridin-2-il]-(tetrahidropiran-4-il)amina
15
A 2-amino-5-bromopiridina (250 mg, 1,44 mmol) y ácido naftilborónico protegido con BOC, XCI, (Ejemplo 17) (688 mg, 2,4 mmol) en 5 ml de DME, se añadió carbonato de sodio 2 M (2,5 ml) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (30 mg). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC bajo nitrógeno durante 18 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40% en hexanos, obteniendo 370 mg del producto copulado XCX (76,4%).
Al intermedio anterior (200 mg, 0,597 mmol) y tetrahidropiranona (120 mg, 1,19 mmol) en dicloroetano (5 ml) se añadió ácido acético glacial (0,2 ml, 3,58 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (380 mg, 1,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice usando como eluyente EtOAc al 50% en hexanos, obteniendo 120 mg de XCXI (48,0%).
El producto anterior, XCX, se disolvió en diclorometano (3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró, obteniendo 90 mg del compuesto 35 del epígrafe (98,5%).
Ejemplo 36 [5-(4-Aminonaftalen-1-il)piridin-2-il]-(1-metilpiperidin-4-il)amina
16
A una mezcla de XCX (Ejemplo 35) (110 mg, 0,33 mmol) y 1-metil-4-piperidona (80 mg, 0,7 mmol) en el seno de diclorometano (6 ml) se añadió ácido acético glacial (120 mg, 2,0 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (220 mg, 1,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas y después se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice usando MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}/TEA al 0,1% como eluyente, obteniendo 60 mg de producto puro (42,0%).
El producto anterior se disolvió en diclorometano (3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas y el concentrado proporcionó 94 mg del compuesto 36 del epígrafe (100%).
Los ejemplos adicionales que siguen fueron preparados mediante métodos análogos a los descritos anteriormente.:
1-(2-terc-Butil-5-metil-piridin-4-il)-3-]4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metilfenil)-3-{4-[6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]naftalen-1-il}-urea;
1-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-Amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-terc-Butil-bifenil-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-Isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-sec-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(1-oxo-1\lambda4-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-1--ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida;
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-N-metil-aceta-
mida;
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-2,2,2-trifluoro-
acetamida.
Evaluación de propiedades biológicas Inhibición de la producción de TNF en células THP
La inhibición de la producción de citoquinas puede ser observada mediante la medida de la inhibición del TNF\alpha en células THP estimuladas por lipopolisacáridos véase, por ejemplo, el trabajo de W. Prichett et al., 1955, J. Inflamma-tion, 45, 97). La totalidad de las células y los reactivos se diluyeron en RPMI 1640 con rojo fenol y L-glutamina, suplementado con L-glutamina adicional (total: 4 mM), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml de cada una) y suero fetal bovino (FBS, 3%) (GIBCO, todo concentración final). El ensayo se llevó a cabo en condiciones estériles; solamente la preparación del compuesto a ensayar no era estéril. La soluciones de reserva iniciales se prepararon en DMSO seguido de dilución en RPMI 1640 2 veces superiores a la concentración de ensayo final deseada. Células THP.1 confluentes (2x10^{6} células/ml, concentración final; American Type Culture Company, Rockville, MD) fueron añadidas a placas de cultivo de fondo redondo, de prolipropileno, de 96 pocillos (Costar 3790; estériles) que contenían 125 \mul de compuesto a ensayar (doble concentrado) o vehículo DMSO ( testigos, blancos). La concentración de DMSO no excedía de 0,2% final. La mezcla de células se dejó preincubar durante 30 minutos, 37ºC, CO_{2} al 5%, antes de la estimulación con lipopolisacárido (LPS; 1 \mug/ml final; Siga L-2630, procedente de serotipo de E. coli 0111.B4; mantenido como "stock" de 1 mg/ml en H_{2}O destilada explorada para contenido de endotoxinas, a -80ºC). Los blancos (sin estimular) recibieron vehículo de H_{2}O: volumen final de incubación, 250 \mul. La incubación durante la noche 
\hbox{(18-24}
horas) tuvo lugar como se ha descrito antes. El ensayo se concluyó centrifugando las placas 5 minutos a temperatura ambiente, 1600 rpm (400 x g); los sobrenadantes se hicieron pasar a placas de 96 pocillos limpias y se mantuvieron a -80ºC hasta que se analizaron para determinar el TNF\alpha mediante un kit ELISA obtenible en el comercio (Biosource nº KHC3015, Camarillo, CA). Los resultados obtenidos fueron analizados mediante regresión no lineal (ecuación de Hill) generando una curva de respuesta a la dosis, usando SAS Software System (Instituto SAS, Inc., Cary, NC). El valor IC_{50} calculado es la concentración del compuesto en ensayo que originó un descenso del 50% en la producción máxima de TNF\alpha.
Se evaluaron los compuestos preferidos incluyendo los de los ejemplos de síntesis anteriores encontrándose que tenían, en este ensayo, IC_{50} < 10 \muM.
Inhibición de otras citoquinas
Mediante métodos similares empleando células monocíticas de sangre periférica, estímulos apropiados y kits ELISA obtenibles en el comercio (u otro método de detección tal como radioinminoensayo), para una citoquina particular, puede demostrarse la inhibición de IL-1\beta, GM-CSF, IL-6 e IL-8 (por ejemplo, véase el trabajo de J.C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol. 10, 835).

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que,
G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, benzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indolilo, indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en donde G está sustituido con uno o más R_{1}, R_{2} o R_{3} ;
Ar es naftilo;
X es:
fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo, estando cada uno de ellos opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, amino, mono- ó di-(alquil C_{1-3})amino, mono- ó di-[(alquil C_{1-3})amino]carbonilo, NH_{2}C(O), alquil(C_{1-6})-
\hbox{S(O) _{m} }
o halógeno;
Y es:
un enlace o
una cadena de carbono saturada de C_{1-4} en la que uno de los átomos de carbono está reemplazado opcionalmente con O, N ó S y en el que Y está opcional e independientemente sustituido con un grupo oxo;
Z es:
fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, sulfóxido de dihidrotiazolilo, piranilo o pirrolidinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo de C_{1-2} ó alcoxi de C_{1-2};
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino sulfoxidilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo o tetrahidropirimidonilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo de C_{1-2} ó alcoxi de C_{1-2}; o
alcoxi de C_{1-3};
cada R_{1} es, independientemente:
alquilo de C_{3-5}, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente sustituido con fenilo sustituido con cero a tres halógenos, alquilo de C_{1-3} que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, hidroxi, nitrilo o alcoxi de C_{1-3} que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, estando cada uno de ellos opcionalmente parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, CN, hidroxialquilo de C_{1-3} o fenilo; y un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, en los que un grupo metileno del anillo está reemplazado por O; y
sililo que contiene tres grupos alquilo independientemente de C_{1-2}, opcionalmente parcial o totalmente halogenados;
cada uno de R_{2} es, independientemente:
bromo, cloro, fluoro, metoxi, metilsulfonilo o nitrilo;
cada uno de R_{3} es, independientemente:
fenilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-dionilo, imidazolilo, pirazolilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C_{1-3} que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, oxo, hidroxi, nitrilo y alquil(C_{1-3})oxi opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
alquilo de C_{1-3} ó alcoxi de C_{1-3}, estando cada uno de ellos, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con R_{17};
OR_{18} ó alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con OR_{18};
amino o mono- o di-alquil(C_{1-3})amino, opcionalmente sustituido con R_{19};
R_{20}C(O)N(R_{21})-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})- ó R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;
alquenilo de C_{2-4} sustituido con R_{23}R_{24}NC(O)-; o
alquinilo de C_{2-4} sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo;
cada uno de R_{17}, R_{19}, R_{25} y R_{26} es, independientemente:
nitrilo, fenilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, amino o mono- o di-al-
quil(C_{1-4})amino opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
R_{18} es, independientemente:
hidrógeno o alquilo de C_{1-4} opcional e independientemente sustituido con oxo o R_{25};
R_{20} es, independientemente:
alquilo de C_{1-10} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, fenilo o piridinilo;
R_{21} es independientemente:
hidrógeno o alquilo de C_{1-3} opcionalmente, parcial o totalmente halogenado;
cada uno de R_{22}, R_{23} y R_{24} es, independientemente:
hidrógeno, alquilo de C_{1-6} opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, estando dicho alquilo de C_{1-6} opcionalmente interrumpido por uno o más O, N o S, estando también dicho alquilo de C_{1-6}, independientemente, opcionalmente sustituido con mono- o di-(alquil C_{1-3})aminocarbonilo, fenilo, piridinilo, amino o mono. o di-(alquil C_{1-4})amino, cada uno de los cuales está opcionalmente, parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido con mono- o di-(alquil C_{1-3})amino;
ó R_{23} y R_{24} y el átomo de nitrógeno entre ellos tomados juntos, forman opcionalmente morfolino;
m = 0, 1 ó 2;
W es O o S
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto según la reivindicación 1 en el que
G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, iisoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo, indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en donde G está sustituido con uno o más R_{1}, R_{2} ó R_{3};
Ar es 1-naftilo;
X es:
fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo;
Y es:
un enlace o
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -S-, -NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -N(CH_{3})-, o -NH-;
cada R_{1} es, independientemente:
alquilo de C_{3-5} opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente sustituido con fenilo;
ciclopropilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo y biciclopentanilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos metilo opcionalmente, parcial o totalmente halogenados, CN, hidroximetilo o fenilo; ó 2-tetrahidrofuranilo sustituido con metilo; o
trimetilsililo;
cada R_{3} es, independientemente:
fenilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilidinilo, 2,5-pirrolidin-dionilo, imidazolilo o pirazolilo, en los que cualquiera de los mencionados está opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-2} que está opcionalmente, parcial o totalmente halogenado;
alquilo de C_{1-3} o alcoxi de C_{1-3}, estando cada uno de ellos, opcionalmente, parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con dietilamino;
OR_{18} o alquilo de C_{1-3} opcionalmente sustituido con OR_{18};
amino o mono- o di-(alquil C_{1-3})amino opcionalmente sustituido con R_{19};
CH_{3}C(O)NH-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})- ó R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;
alquenilo de C_{2-4} sustituido con R_{23}R_{24}NC(O)-; o
alquinilo de C_{2-4} sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo;
R_{23} y R_{24} son H ó R_{23} y R_{24} tomados juntos forman, opcionalmente, morfolino; y
R_{26} es morfolino.
3. El compuesto según la reivindicación 2 en el que
G es:
fenilo, piridinilo o naftilo, en donde G está sustituido con uno o más R_{1}, R_{2} y R_{3};
X es:
imidazolilo o piridinilo;
Y es:
-CH_{2}-, -NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- ó -NH-;
Z es morfolino;
cada R_{1} es, independientemente;
terc-butilo, sec-butilo, terc-amilo o fenilo;
R_{2} es cloro;
R_{3} es, independientemente;
metilo, metoxi, metoximetilo, hidroxipropilo, acetamida, morfolino o morfolinocarbonilo;
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que X es piridinilo.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el piridinilo está unido a Ar por medio de la posición 3 del piridinilo.
6. Un compuesto seleccionado entre:
1-(2-terc-Butil-5-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-Isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-sec-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-nafta-len-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida;
1-(3-Metil-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida;
1-[5-terc-Butil-3-(2,3-dihidroxi-propil)-2-hidroxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-
urea;
1-(2,3-Dimetil-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-3-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-
urea;
1-(5-terc-Butoxi-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1-Ciano-ciclopropil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-3-(2-dietilamino-etil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-pirrolidin-1-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-dimetilamino-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-propoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-Ciclohexil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(2,4-Dimetoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-etoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-isopropoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-imidazol-1-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-3-etilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(1-oxo-1,4-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{4-[6-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(morfolin-4-carbonil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-Amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 6.
8. El uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad que cursa con mediación de citoquinas.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad que cursa con mediación de citoquinas está seleccionada entre artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, psoriasis, enfermedad del hospedante frente al injerto, lupus eritematoso sistémico, diabetes, síndrome del choque tóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, dermatitis de contacto y aterosclerosis.
10. El uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad que cursa con mediación de neutrófilos, seleccionada entre apoplejía, infarto de miocardio, daño térmico, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), daño multiorgánico secundario a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda, hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados a las transfusiones de granulocitos y enterocolitis necrotizante.
11. Un método de preparación de un compuesto de la fórmula (II) según la reivindicación 1, que comprende:
a)
hacer reaccionar una arilamina con cloroformiato de fenilo en el seno de un disolvente halogenado adecuado, con una base adecuada, a 0-85ºC durante aproximadamente 2 - 24 horas:
18
b)
aislar y seguidamente hacer reaccionar el producto de la etapa a), con una arilamina según se indica a continuación, en el seno de un disolvente anhidro aprótico, a 0 - 110ºC, durante aproximadamente 2 - 24 horas, para producir un compuesto de la fórmula (II):
19
en la que W es O y G, Ar, X, Y y Z son como se ha definido en la reivindicación 1.
12. Un compuesto escogido entre:
20
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