ES2211650T3 - Compuestos de imidazoquinolina marcados con colorante. - Google Patents
Compuestos de imidazoquinolina marcados con colorante.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R1 es un grupo espaciador R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, amidoalquilo, alquilamidoalquilo, dialquilamidoalquilo, alcanoilalquilo, azidoalquilo, carbamoilalquilo, alquilo opcionalmente interrumpido por un heteroátomo; alquenilo, alqueniloxialquilo; cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo; arilo, aralquilo, aralquenilo, heteroarilalquilo, en el que el arilo es sustituido opcionalmente por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 o 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino o dialquilamino; aroilalquilo, o heteroaroilalquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, o si se consideran en conjunto, R3 y R4 forman un grupo arilo o heteroarilo condensado que, opcionalmente, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi y alcoximetilo; o R3 y R4 forman un anillo saturado condensado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y colorante es un resto colorante, con la condición de que el resto colorante no es dansilo; o una sal de adición de ácidos suya farmacéuticamente aceptable.
Description
Compuestos de imidazoquinolina marcados con
colorante.
La presente invención se refiere a compuestos de
imidazonaftiridina, de imidazopiridina y de imidazoquinolina que
tienen una actividad moduladora de la respuesta inmune y que
contienen un resto colorante, en particular, un resto colorante
fluorescente. La invención también se refiere a métodos para
preparar los compuestos marcados con colorantes.
Los compuestos que son marcados o etiquetados han
sido usados desde hace mucho tiempo en las ciencias de la química y
de la biología. Dichos compuestos pueden ser usados de varias
maneras. Por ejemplo, marcando un compuesto del que se conoce que es
activo biológicamente, uno puede identificar más fácilmente los
metabolitos del compuesto, uno puede determinar las posiciones de
unión y/o receptoras para la molécula, uno puede determinar cuánto
tiempo permanece el compuesto en el cuerpo o en otro sistema, y así
más.
Una manera conocida para marcar compuestos
consiste en la unión de un marcador colorante al compuesto.
Típicamente, esto se realiza mediante el anclaje de un resto
colorante sobre la molécula activa biológicamente o mediante la
incorporación del resto colorante a la molécula activa
biológicamente durante su síntesis. Es importante que el compuesto
marcado retenga las propiedades críticas del compuesto sin marcar
tal como la selectividad de unión a un receptor o a un ácido
nucleico, la activación o inhibición de una enzima concreta, o la
capacidad para incorporarse a una membrana biológica. Existe una
amplia variedad de restos colorantes disponibles, incluyendo por
ejemplo, colorantes de difluoruro de dipirrometenboro, fluoresceína,
derivados de la fluoresceína, rodamina, derivados de la rodamina y
el Rojo Texas.
Las imidazonaftiridinas, las imidazopiridinas y
las imidazoquinolinas forman parte de una clase única de compuestos
modificadores de la respuesta inmune que tienen la capacidad de
inducir la biosíntesis de interferón y otras citoquinas. Véase, por
ejemplo, Gerster, Patente de EE.UU. nº 4 689 338; Gerster y col.,
Patente de EE.UU. nº 4 929 624; Gerster, Patente de EE.UU. nº 5 268
376; Gerster y col., Patente de EE.UU. nº 5 389 640; Nikolaides y
col., Patente de EE.UU. nº 5 352 784; Lindstrom y col., Patente de
EE.UU. nº 5 494 916; y la Publicación Internacional WO 99/29693.
Típicamente los colorantes, en particular los colorantes
fluorescentes, son moléculas relativamente grandes, voluminosas y es
posible que un sustituyente tan grande pueda perjudicar a la
capacidad del compuesto para unirse o, en general, para
interaccionar con las células sujeto de la manera que causa una
respuesta biológica.
Hemos descubierto una clase de compuestos de
imidazonaftiridina, de imidazopiridina y de imidazoquinolina
marcados con colorante que retienen su capacidad para inducir
citoquinas. Estos compuestos emplean un grupo espaciador para
separar el resto colorante del núcleo activo del compuesto de tal
forma que el voluminoso resto colorante no interfiere con la
actividad biológica de la molécula. Los compuestos de la invención
tienen la fórmula general (I):
(I)
en la
que:
R_{1} es un grupo espaciador
R_{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
amidoalquilo, alquilamidoalquilo, dialquilamidoalquilo,
alcanoilalquilo, azidoalquilo, carbamoilalquilo, alquilo
opcionalmente interrumpido por un heteroátomo; alquenilo,
alqueniloxialquilo; cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo; arilo,
aralquilo, aralquenilo, heteroarilalquilo, en el que el arilo es
sustituido opcionalmente por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi de 1 ó 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino o
dialquilamino; aroilalquilo, o heteroaroilalquilo;
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino,
alquilamino, dialquilamino, o si se consideran en conjunto, R_{3}
y R_{4} forman un grupo arilo o heteroarilo condensado que,
opcionalmente, está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi y alcoximetilo; o
R_{3} y R_{4} forman un anillo saturado
condensado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, amino, halo y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
COLORANTE es un resto colorante, con la condición
de que el resto colorante no es dansilo; o una sal de adición de
ácidos suya farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la invención proporciona métodos
para preparar los compuestos de imidazonaftiridina, de
imidazopiridina y de imidazoquinolina marcados con colorante.
Figura 1: es la representación de un histograma
de la intensidad de fluorescencia de células incubadas sólo con un
colorante fluorescente.
Figura 2: es la representación de un histograma
de la intensidad de fluorescencia de células incubadas con un
compuesto marcado de la invención en el que la marca es el colorante
usado en la incubación de la Figura 1.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención
proporciona compuestos marcados con colorante que modifican la
respuesta inmune de fórmula (I):
(I)
en la
que:
R_{1} es un grupo espaciador
R_{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
amidoalquilo, alquilamidoalquilo, dialquilamidoalquilo,
alcanoilalquilo, azidoalquilo, carbamoilalquilo, alquilo
opcionalmente interrumpido por un heteroátomo; alquenilo,
alqueniloxialquilo; cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo; arilo,
aralquilo, aralquenilo, heteroarilalquilo, en el que el arilo es
sustituido opcionalmente por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi de 1 ó 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino o
dialquilamino; aroilalquilo, o heteroaroilalquilo;
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino,
alquilamino, dialquilamino, o si se consideran en conjunto, R_{3}
y R_{4} forman un grupo arilo o heteroarilo condensado que,
opcionalmente, está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi y alcoximetilo; o
R_{3} y R_{4} forman un anillo saturado
condensado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, amino, halo y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
COLORANTE es un resto colorante, con la condición
de que el resto colorante no es dansilo; o una sal de adición de
ácidos suya farmacéuticamente aceptable.
En este documento, los siguientes términos tienen
los significados que se les asigna a continuación, a no ser que se
indique de otra forma:
Los grupos alquilo y alquenilo contienen de 1 a 8
(o de 2 a 8) átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o
ramificados. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 8
miembros en el anillo y pueden estar sustituidos opcionalmente con
grupos alquilo. Los grupos heterocíclicos pueden contener de 3 a 8
miembros en el anillo y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma
independiente entre O, S, y N.
Los grupos arilo son anillos o sistemas de
anillos carbocíclicos aromáticos. Los grupos heteroarilo son anillos
o sistemas de anillos que contienen de 1 a 6 heteroátomos
seleccionados de forma independiente entre O, S, y N. Un grupo arilo
preferido es el benceno. Los grupos heteroarilo preferidos son
anillos sencillos que tienen de 5 a 6 miembros y de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, S, y
N.
Los heteroátomos son O, S, o N.
El término "oil" se usa para indicar la
presencia de un grupo carbonilo en el radical. Por ejemplo,
"aroil" se usa para referirse a un grupo aromático que está
unido mediante un grupo carbonilo al resto de la estructura.
El grupo espaciador es un grupo orgánico de unión
que permite a un resto colorante estar unido a un compuesto de
imidazonaftiridina, de imidazopiridina o de imidazoquinolina sin
reducir de forma sustancial su actividad biológica. Aunque la
invención no está sujeta a ninguna teoría de operación, se piensa
que el grupo espaciador establece una distancia suficiente entre el
núcleo activo de la molécula y el voluminoso resto colorante de tal
modo que el resto colorante no interfiere con las interacciones
entre el núcleo activo y las células que dan lugar a la inducción de
citoquina. Por lo tanto, el grupo espaciador puede ser cualquier
grupo orgánico divalente de unión que no interfiera por sí mismo con
la actividad biológica de la molécula y que permita que se incluya
un resto colorante en la molécula sin reducir de forma sustancial su
actividad biológica. En este contexto, la actividad biológica de un
compuesto no ha sido perjudicada de manera significativa si el
compuesto marcado induce la biosíntesis de interferón o de factor de
necrosis tumoral cuando se evalúa a una concentración inferior o
igual a aproximadamente 50 \mug/ml de acuerdo con el Método de
Prueba 1 proporcionado más adelante.
Un grupo espaciador preferido tiene la fórmula
estructural (II):
Preferiblemente, si el grupo espaciador tiene la
fórmula (II) el grupo metileno que está fuera del corchete se une al
resto colorante.
Otro grupo espaciador preferido tiene la fórmula
estructural (III):
---(CH_{2})_{2-12}---NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}---NH---
(III)
El resto colorante puede ser derivado a partir de
cualquier colorante conocido, particularmente de colorantes
fluorescentes, con la condición de que el resto colorante no sea
dansilo. Ejemplos de tipos de colorantes adecuados incluyen
colorantes de difluoruro de dipirrometenboro, fluoresceína,
derivados de la fluoresceína, rodamina, derivados de la rodamina y
el Rojo Texas. Se conocen muchos colorantes de difluoruro de
dipirrometenboro
(4,4-difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno),
véase por ejemplo, Haugland, y col., Patente de EE.UU. nº 4 774 339;
Kang, y col., Patente de EE.UU. nº 5 187 288; Haugland y col.,
Patente de EE.UU. nº 5 248 782; y Kang y col., Patente de EE.UU. nº
5 274 113. Muchos colorantes de difluoruro de dipirrometenboro están
disponibles comercialmente en Molecular Probes, Inc., Eugene,
Oregon, bajo la marca comercial fluoróforos BODIPY®. Los restos
colorantes preferidos incluyen fluoresceína y
4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno
que tiene la siguiente estructura.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen
N-[2-(4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-6-[(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3ª,4ª-diaza-s-indacen-3-propionil)amino]hexanoamida
que tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
5-{[({4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}amino)carbontioil]amino}-2-(6-hidroxi-3-oxo-3H-xanten-9-il)benzoico
que tiene la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el ácido
5-{[({2-[4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}amino)carbontioil]amino}-2-(6-hidroxi-3-
oxo-3H-xanten-9-il)benzoico que tiene la siguiente estructura:
oxo-3H-xanten-9-il)benzoico que tiene la siguiente estructura:
Los compuestos de la invención pueden ser
preparados de acuerdo con el método mostrado en el Esquema de
Reacción I mostrado a continuación. Una imidazonaftiridina, una
imidazopiridina o una imidazoquinolina de Fórmula IV se hace
reaccionar con un derivado colorante de Fórmula V para proporcionar
un compuesto de Fórmula I. R_{A} y R_{B} contienen ambos grupos
funcionales que son seleccionados para reaccionar uno con otro. Por
ejemplo, si R_{A} contiene una amina primaria, entonces se
selecciona un derivado colorante en el que R_{B} contiene un azide
de acilo, un aldehído, un anhídrido, un haluro de carbonilo, un
haluro, una haloacetamida, un éster de imido, un isocianato, un
isotiocianato, una maleimida, un éster de succinimidilo o un cloruro
de sulfonilo. R_{A} y R_{B} se seleccionan de tal forma que
reaccionen para proporcionar el grupo espaciador deseado R_{1}
(por ejemplo, si R_{A} es -CH_{2}CH_{2}NH_{2} y R_{B} es
-(CH_{2})_{2}C(O)NH
(CH_{2})_{5}COOH entonces R_{1} será -CH_{2}CH_{2}NHC(O)(CH_{2})_{5}NHC(O)(CH_{2})_{2}).
(CH_{2})_{5}COOH entonces R_{1} será -CH_{2}CH_{2}NHC(O)(CH_{2})_{5}NHC(O)(CH_{2})_{2}).
Los métodos para preparar los compuestos de
Fórmula IV en los que R_{A} contiene un grupo funcional son
conocidos. Véase por ejemplo, Gerster, Patente de EE.UU. nº 4 689
338; Gerster y col., Patente de EE.UU. nº 4 929 624; Gerster,
Patente de EE.UU. nº 5 268 376; Gerster y col., Patente de EE.UU. nº
5 389 640; Nikolaides y col., Patente de EE.UU. nº 5 352 784;
Lindstrom y col., Patente de EE.UU. nº 5 494 916; Andre, y col.,
Patente de EE.UU. nº 4 988 815; Gerster, Patente de EE.UU. nº 5 367
076; Gerster, Patente de EE.UU. nº 5 175 296; Nikolaides y col.,
Patente de EE.UU. nº 5 395 937; Gerster y col., Patente de EE.UU. nº
5 741 908; Lindstrom, Patente de EE.UU. nº 5 693 811; Nanba y col.,
Patente de EE.UU. nº 6 069 149, cuyas descripciones se incorporan
aquí a modo de referencia. Véase también, la Publicación
Internacional WO 99/29693. Muchos derivados de colorantes que
contienen un grupo funcional reactivo están disponibles
comercialmente (por ejemplo, fluoróforos BODIPY®, isocianato de
fluoresceína, 5-carboxifluoresceína) o pueden ser
preparados por rutas de síntesis conocidas. Véase por ejemplo,
Haugland, y col., Patente de EE.UU. nº 4 774 339; Kang, y col.,
Patente de EE.UU. nº 5 187 288; Haugland y col., Patente de EE.UU.
nº 5 248 782; y Kang y col., Patente de EE.UU. nº 5 274 113, cuyas
descripciones se incorporan aquí a modo de referencia. Generalmente,
la reacción se llevará a cabo combinando una disolución del
compuesto de Fórmula IV en un disolvente adecuado tal como la
piridina o el dimetilsulfóxido con una disolución del derivado de
colorante de Fórmula V en un disolvente adecuado tal como la
piridina o el dimetilsulfóxido. La reacción se puede llevar a cabo a
temperatura ambiente o a una temperatura elevada. A continuación se
aisla el producto de Fórmula I y se purifica usando métodos
convencionales.
Esquema de reacción
I
Los ejemplos mostrados a continuación se dan para
ilustrar la invención, pero no pretenden limitarla en ningún
sentido.
Método de prueba
I
Se usa un sistema de células sanguíneas humanas
in vitro para determinar la inducción de citoquina por acción
de los compuestos de la invención. La actividad se basa en la medida
de interferón y de factor de necrosis tumoral (\alpha) (IFN y TNF,
respectivamente) segregados al medio de cultivo como han descrito
Testerman y col. En "Cytokine Induction by the Immunomodulators
Imiquimod and S27609", Journal of Leukocyte Biology,
58, 365-372 (septiembre, 1995).
Se recoge sangre entera de donantes humanos sanos
mediante venipunción en tubos Vacutainer de EDTA. Se separan células
sanguíneas mononucleares periféricas (PBMCs, del inglés
"Peripheral blood mononuclear cells") de la sangre entera
mediante centrifugación de gradiente de densidad con
Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Las PBMCs se
lavan dos veces con Disolución de Sales Balanceadas de Hank (Sigma)
y a continuación se suspenden a 2 x 10^{6} células/ml en un medio
RPMI 1640 que contiene un 10% de suero fetal bovino,
L-glutamina 2 mM y una disolución de
penicilina/estreptomicina al 1% (RPMI completo). Se añaden porciones
de 1 ml de la suspensión de PBMC a placas de cultivo de tejido
esterilizadas de fondo plano de 12 a 24 pocillos.
Los compuestos son solubilizados en etanol, en
dimetilsulfóxido o en agua libre de pirógeno y a continuación se
diluyen con agua de cultivo de tejidos, hidróxido sódico 0,01 N o
ácido clorhídrico 0,01 N (la elección del disolvente dependerá de
las características químicas del compuesto que se esté probando). La
concentración de etanol o de DMSO no debería exceder una
concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo.
Generalmente los compuestos son probados usando un intervalo de
concentraciones desde aproximadamente 0,01 \mug/ml a
aproximadamente 50 \mug/ml.
La disolución de compuesto probado se añade a los
pocillos que contienen 1 ml de PBMCs en el medio. Las placas se
recubren con tapas de plástico, se mezclan suavemente y a
continuación se incuban durante 24 horas a 37ºC con una atmósfera de
dióxido de carbono al 5%.
Después de la incubación se elimina el
sobrenadante del cultivo libre de células con una pipeta de
polipropileno esterilizada y se transfiere a un tubo de
polipropileno de 12 x 75 mm. A continuación se centrífuga los tubos
a 1000 rpm (aproximadamente 800 xg) durante de 10 a 15 minutos a
4ºC. Se retira el sobrenadante y se lleva a viales de congelación
esterilizados de 2 ml. Se mantiene las muestras a -70ºC hasta que se
les analicen las citoquinas.
Las concentraciones de interferón se determinan
mediante bioensayo usando células de carcicoma de pulmón humano A549
puestas a prueba con encefalomiocarditis. Los detalles del método
del bioensayo han sido descritos por G. L. Brennan y L. H.
Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in
Micro-test Plates", Biotechniques, Junio/Julio,
78, 1983, incorporado aquí a modo de referencia. De forma breve el
método es como se indica a continuación: se incuban células A549 con
diluciones de patrón de IFN o con muestras de prueba a 37ºC durante
24 horas. A continuación, las células incubadas son infectadas con
un inóculo de virus de encefalomiocarditis. Las células infectadas
son incubadas durante otras 24 horas más a 37ºC antes de cuantificar
el efecto citopático vírico. El efecto citopático vírico se
cuantifica mediante tinción de los pocillos con un colorante vital
tal como cristal violeta seguido de un tanteo visual de las placas.
Los resultados se expresan como unidades alfa de referencia/ml
basadas en el valor obtenido para un patrón de IFN de Leucocito
Humano NIH.
La concentración de factor de necrosis tumoral
(\alpha) (TNF) se determina usando un kit ELISA disponible en
Genzyme, Cambridge, MA. Los resultados se expresan en pg/ml.
Método de prueba
2
Se usa un sistema de células sanguíneas humanas
in vitro para determinar la inducción de citoquina. La
actividad se basa en la medida de interferón y de factor de necrosis
tumoral (\alpha) (IFN y TNF, respectivamente) segregados al medio
de cultivo como han descrito Testerman y col. En "Cytokine
Induction by the Immunomodulators Imiquimod and
S-27609", Journal of Leukocyte Biology,
58, 365-372 (septiembre, 1995).
Se recoge sangre entera de donantes humanos sanos
mediante venipunción en tubos Vacutainer de EDTA. Se separan células
sanguíneas mononucleares periféricas (PBMCs, del inglés
"Peripheral blood mononuclear cells") de la sangre entera
mediante centrifugación de gradiente de densidad usando
Histopaque®-1077. Las PBMCs se lavan dos veces con Disolución de
Sales Balanceadas de Hank y a continuación se suspenden a
3-4 x 10^{6} células/ml en un medio RPMI completo.
Se añade la suspensión de PBMC a placas de cultivo de tejido
esterilizadas de fondo plano de 48 pocillos (Costar, Cambridge, MA o
Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) que contienen un volumen
igual de medio RPMI completo que contiene el compuesto de
prueba.
Los compuestos son solubilizados en
dimetilsulfóxido. La concentración de DMSO no debería exceder una
concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo.
Generalmente los compuestos son probados usando concentraciones que
oscilan entre 0,12 \mug/ml y 30 \mug/ml.
La disolución de compuesto probado se añade a 60
\muM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se realizan
diluciones a un tercio en serie en los pocillos. La suspensión de
PBMC se añade a continuación a los pocillos a volúmenes iguales,
llevando las concentraciones de compuesto probado al intervalo
deseado (0,12 a 30 \muM). La concentración final de la suspensión
de PBMC es de 1,5-2 x 10^{6} células/ml. Las
placas se recubren con tapas de plástico esterilizadas, se mezclan
suavemente y a continuación se incuban durante de 18 a 24 horas a
37ºC con una atmósfera de dióxido de carbono al 5%.
Después de la incubación se centrifugan las
placas durante 5-10 minutos a 1000 rpm
(aproximadamente 200 x g) a 4ºC. Se elimina el sobrenadante del
cultivo libre de células con una pipeta de polipropileno
esterilizada y se transfiere a tubos de polipropileno esterilizados.
Se mantiene las muestras a una temperatura de -30 a -70ºC hasta que
análisis. Se analiza las muestras para determinar interferón
(\alpha) y factor de necrosis tumoral (\alpha) mediante
ELISA.
La concentración de interferón (\alpha) se
determina mediante ELISA usando kit Multi-Especies
Humano de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Los
resultados se expresan en pg/ml. De forma breve el método es como se
indica a continuación: se incuban células A549 con diluciones de
patrón de IFN o con muestras de prueba a 37ºC durante 24 horas.
La concentración de factor de necrosis tumoral
(\alpha) se determina usando kits ELISA disponibles en Genzyme,
Cambridge, MA; en R&D Systems, Minneapolis, MN; ó en Pharmigen,
San Diego, CA. Los resultados se expresan en pg/ml.
Parte
A
Se añadió cloruro de tionilo (32,3 ml, 0,4338
moles) y N,N-dimetilformamida (32 ml, 0,4338 moles)
de forma secuencial a una suspensión de
4-hidroxi-3-nitroquinolina
(75 g, 0,3944 moles) en diclorometano (750 ml). Se calentó la mezcla
de reacción a reflujo durante aproximadamente 2 horas y media y a
continuación se dejó a temperatura ambiente toda la noche. Se enfrió
la mezcla de reacción en un baño de hielo y a continuación se añadió
lentamente una mezcla de trietilamina (82,5 ml, 0,5916 moles) y
etanolamina (35,7 ml, 0,5916 moles) en diclorometano. Se calentó a
reflujo la mezcla de reacción durante varias horas y a continuación
se añadieron 0,5 equivalentes adicionales tanto de trietilamina como
de etanolamina. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante otra
hora más y a continuación se dejó a temperatura ambiente toda la
noche. El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó primero
con diclorometano y después con agua, y se secó para dar lugar a 75
g de
2-[(3-nitro-4-quinolinil)amino]etanol.
Parte
B
Se combinó el
2-[(3-nitro-4-quinolinil)amino]etanol
(6 g) con etanol (200 ml) y un catalizador de platino sobre carbono.
Se hidrógeno la muestra en un aparato Parr. Este procedimiento se
repitió otras cuatro veces más usando un total de 30 g del material
de partida. Las mezclas de todas las cinco hidrogenaciones fueron
combinadas y a continuación filtradas a través de una capa de filtro
de Celite® para separar el catalizador. Se concentró el filtrado a
vacío para dar lugar a
2-[(3-amino-4-quinolinil)amino]etanol
en bruto.
\newpage
Parte
C
El material en bruto de la Parte B se combinó con
ácido etoxiacético (13,4 g). Se calentó la mezcla usando un baño de
aceite hasta que la reacción se completó. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente y a continuación se diluyó con agua y se llevó
a pH básico con hidróxido sódico (6N). Se extrajo la mezcla 3 veces
con diclorometano. Se combinó los extractos, se lavaron con agua, se
secaron con sulfato magnésico y a continuación se filtraron. Se
concentró el filtrado a vacío para dar lugar a 30,8 gramos de
2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
en bruto.
Parte
D
Se añadió ácido peracético (25 ml al 32%) a la
mezcla del material de la Parte C y de acetato de metilo (350 ml).
Se calentó la mezcla de reacción a 54ºC hasta que la cromatografía
de capa fina indicó que todo el material de partida se había
consumido. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se aisló un sólido por filtración, se lavó con acetato de
metilo y a continuación se secó para dar lugar a 28,5 g de
2-etoximetil-1-(2-hidroxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-5N-óxido
(tanda 1). El filtrado fue concentrado a vacío. El residuo se diluyó
con bicarbonato sódico acuoso y a continuación se extrajo 3 veces
con diclorometano. Se combinó los extractos, se lavaron una vez con
bicarbonato sódico acuoso, se lavaron dos veces con agua, se secaron
con sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se concentraron
a vacío para dar lugar a 1,6 g más de producto (tanda 2).
Parte
E
Se combinaron las tandas 1 y 2 de la Parte D y se
mezclaron con diclorometano (600 ml). Se añadió hidróxido amónico
concentrado (450 ml). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de
hielo y a continuación se añadió lentamente cloruro de
p-toluensulfonilo (22 g) a la mezcla. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La
cromatografía de capa fina indicó la presencia de una traza del
material de partida por lo que se añadió 1 g de cloruro de
p-toluensulfonilo y la mezcla de reacción se agitó
durante otra hora más. Se aisló un sólido por filtración, se lavó
con diclorometano y a continuación se secó para dar lugar a 20,2 g
de
4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
en bruto. Se disolvió una porción de 1 g de este material en acetona
(aproximadamente 10 ml). Se añadió cloruro/metanol (1 g/5 ml) hasta
que la disolución se volvió ácida. Se formó un precipitado de forma
inmediata. Se calentó la mezcla en un baño de vapor durante 10
minutos. Se aisló el sólido por filtración, se lavó con acetona y a
continuación se recristalizó a partir de metanol/acetona para dar
lugar a 0,7 g de hidrocloruro de
4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
como un sólido de color blancuzco. Análisis: calculado para
C_{15}H_{19}ClN_{4}O: %C, 55,81%; %H, 5,93; %N, 17,36;
Encontrado: %C, 55,91; %H, 5,90; %N, 17,35.
Parte
F
Se combinó cloruro de tionilo (5 ml) y
4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
(1 g) y se calentó sobre un baño de vapor hasta que la cromatografía
en capa fina (20% metanol/acetato de etilo) mostró la desaparición
del material de partida. La mezcla de reacción fue enfriada hasta
temperatura ambiente y a continuación se vertió lentamente en una
mezcla de agua y hielo. Se neutralizó la mezcla con bicarbonato
sódico y a continuación se extrajo 3 veces con diclorometano. Se
combinaron los extractos, se lavaron 3 veces con bicarbonato sódico
acuoso, se secaron con sulfato magnésico, se filtraron y a
continuación se concentraron a vacío. Se añadió acetona
(aproximadamente 10 ml) al residuo seguido de cloruro
hidrogenometanólico (aproximadamente 1 ml). Se llevó la mezcla a
reflujo y se formó un precipitado. Se enfrió la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente. Se aisló el precipitado mediante
filtración y a continuación se lavó con acetona. El sólido se
disolvió en metanol caliente y a continuación fue precipitado
mediante adición de acetona. Se aisló el precipitado mediante
filtración, se lavó con agua y a continuación se secó para dar lugar
a hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina.
Análisis: calculado para C_{15}H_{18}ClN_{4}: %C, 52,80%; %H,
5,32; %N, 16,42; Encontrado: %C, 52,67; %H, 5,21; %N, 16,29.
Parte
G
Se añadió azide de sodio (14,7 g) a una
disolución de
1-(2-cloroetil)-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(22,8 g preparados de acuerdo con el método de la Parte F) en
N,N-dimetilformamida (75 ml). Se calentó la mezcla
de reacción a reflujo durante varias horas y a continuación se
permitió que se enfriase hasta temperatura ambiente a lo largo de la
noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y a
continuación fue extraída 3 veces con acetato de etilo. Se
combinaron los extractos, se lavaron 3 veces con agua, se secaron
sobre sulfato magnésico, se filtraron y a continuación se
concentraron hasta sequedad a vacío para dar lugar a
1-(2-azidoetil)-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
en bruto en la forma de aceite.
Parte
H
Se añadió catalizador de platino sobre carbono a
una disolución del material en bruto de la Parte G en etanol (250
ml). La mezcla fue reducida en un aparato Parr. Se evacuó la botella
varias veces para eliminar el nitrógeno y se siguió el progreso de
la reacción mediante cromatografía de capa fina. Se filtró la mezcla
de reacción a través de un filtro Celite® para separar el
catalizador y se lavó el relleno del filtro con etanol caliente. Se
concentró el filtrado a vacío para dar lugar a un aceite que fue
purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo
con metanol/acetato de etilo). Un intento de recristalizar el aceite
purificado produjo un precipitado que fue aislado mediante
filtración. El filtrado fue concentrado a vacío para dar lugar a un
aceite. El aceite se disolvió en etanol. Una porción fue separada
para un uso posterior. El resto se combinó con cloruro de hidrógeno
al 10% en etanol y se llevó a reflujo. La mezcla se enfrió en un
baño de hielo y a continuación se filtró para aislar el sólido
resultante. El sólido fue recristalizado a partir de etanol para dar
lugar a tricloruro de
2-(4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanoamina.
Análisis: calculado para C_{15}H_{22}Cl_{3}N_{5}O: %C,
45,64%; %H, 5,62; %N, 17,74; Encontrado: %C, 46,14; %H, 5,64; %N,
17,83.
Se combinó una disolución que contiene ácido
6-((4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-propionil)amino)hexanoico,
éster de succinimidilo (5 mg, BODIPY®FL-X,SE de
Molecular Probes) disuelto en dimetilsulfóxido (1 ml) con
trihidrocloruro de
2-(4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanamina
(2,5 mg). Se añadió piridina (5 gotas) y la mezcla de reacción se
agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
fue purificada mediante cromatografía de líquidos de alta resolución
usando una columna de fase inversa Bondapack C18 de 12,5 nm
(disponible en Waters, Milford, MA) eluyendo con un gradiente
compuesto de acetonitrilo en agua. En una elución típica, el
contenido de acetonitrilo se incrementó desde 5% hasta 30% durante
los primeros 15 minutos, seguido por una elución isocrática durante
10 minutos con 30% de acetonitrilo, un gradiente de 5 minutos hasta
50% de acetonitrilo, a continuación una elución isocrática durante 5
minutos con 50% de acetonitrilo. Todos los disolventes contenían
0,1% de ácido trifluoracético. Las fracciones que contienen el
compuesto marcado fueron identificadas inicialmente mediante la
comparación de cromatogramas del fluoróforo libre y del compuesto
sin marcar con los de la mezcla de reacción. A continuación, las
fracciones que contienen el compuesto marcado fueron recogidas,
reunidas y liofilizadas. El compuesto marcado tenía una masa
molecular de 672,08 determinada por electrospray con espectroscopía
de masas. La masa calculada es 672,35 basada en la fórmula empírica
propuesta C_{35}H_{45}N_{8}O_{3}BF_{2}. El espectro de
absorción UV-visible mostró bandas de absorción a
505 nm y a 325 nm que son características de la marca fluorescente y
del compuesto sin marcar respectivamente.
El compuesto marcado del Ejemplo 1 y el
intermedio sin marcar (tricloruro de
2-(4-amino-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanoamina)
fueron probados juntos en cuanto a su capacidad para inducir
biosíntesis de citoquina usando el Método de Prueba 1 descrito
antes. El compuesto del Ejemplo 1 fue solubilizado en etanol. El
intermedio sin marcar fue solubilizado en agua de cultivo de tejido.
Los resultados se muestran en la tabla siguiente.
Se recogió sangre entera por venipunción en tubos
Vacutainer de EDTA a partir de donantes humanos sanos. Se separan
PBMCs a partir de la sangre entera mediante centrifugación de
gradiente de densidad con ficoll hypaque (Sigma Chemicals, St.
Louis, MO) como se ha descrito en Testerman. Las PBMCs fueron
suspendidas a 2 x 10^{6} células/ml en medio RPMI 1640 que
contiene un 10% de suero fetal bovino, L-glutamina 2
mM y una disolución de penicilina/estreptomicina (RPMI completo).
Las células fueron incubadas a continuación en tubos de
polipropileno de 12 x 75 mm durante 1 hora a 37ºC tanto con el
compuesto marcado del Ejemplo 1 como con el fluroróforo BODIPY usado
para preparar el compuesto marcado. Después de la incubación las
células son lavadas dos veces con tampón de tinción (Tampón salino
de fosfato de Dulbecco, sin calcio y magnesio, 1% de suero fetal
bovino desactivado por calor, y 0,1% de azide de sodio). Las células
fueron suspendidas en el tampón de tinción y fueron transferidas a
tubos de poliestireno de 12 x 75 mm para ser analizadas por
citometría de flujo. La unión a las células mononucleares fue
determinada por fluorescencia usando un citómetro de flujo FACScan
(comprado a Becton Dickinson).
Los histogramas de las Figuras 1 y 2 muestran la
intensidad de fluorescencia habiendo sido vistas las poblaciones de
células más altamente fluorescentes aún más hacia la derecha. El
área de la señal marcada como M3 en los histogramas indica la unión
de la fluorescencia a la población de monocitos en las células
sanguíneas mononucleares periféricas. Se ha demostrado que estos
monocitos son las células principales que producen citoquinas en
respuesta a las imidazoquinolinas (Gibson y col., en "Cellular
Requirements for Cytokine Production in Response to the
Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal
of Interferon and Cytokine Research, 15,
537-545 (1995). El histograma de la Figura 1 fue
obtenido a partir de células incubadas con el fluoróforo BODIPY. El
histograma de la Figura 2 fue obtenido a partir de células incubadas
con el compuesto marcado con BODIPY del Ejemplo 1. Estos histogramas
demuestran que el compuesto marcado del Ejemplo 1 se une a células
sanguíneas mononucleares periféricas humanas mientras que el
fluoróforo BODIPY no lo hace por sí mismo, y que los monocitos se
unen más eficazmente que otras PBMCs.
El compuesto marcado del Ejemplo 1 no mostró una
unión significativa a los monocitos cuando se incuba con PBMCs
humanas a 4ºC durante 1 hora. Se obtuvo un histograma similar al de
la Figura 1, lo que indica que la unión probablemente es
intracelular.
Parte
A
Se añadió lentamente oxicloruro de fósforo (30
ml, 0,32 moles) durante un periodo de 1 hora a una disolución de
3-nitroquinolin-4-ol
(50 g, 0,26 moles) en N,N-dimetilformamida (150 ml).
La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante media
hora y a continuación se vertió sobre una mezcla de hielo y agua. El
sólido resultante fue aislado por filtración y a continuación fue
suspendido en cloroformo (750 ml). La suspensión fue calentada sobre
un baño de vapor y a continuación fue filtrada aún caliente. El
filtrado se vertió en un embudo de decantación y la capa de
cloroformo fue separada del agua residual. Se añadió trietilamina
(29 ml) a la capa de cloroformo seguido de una lenta adición de
terc-butil-N-(4-aminobutil)carbamato.
Se siguió la evolución de la reacción mediante cromatografía de capa
fina. Cuando todo el material de partida había desaparecido, la
mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico
y a continuación se concentró a vacío para dar lugar a 66 g de
1,1-dimetiletil-N-{4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]butil}carbamato
en la forma de un sólido amarillo.
Parte
B
Se añadió platino sobre carbono (3,6 g al 5%) a
una disolución de
1,1-dimetiletil-N-{4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]butil}carbamato
(36,1 g, 100 mmol) en tolueno (1,5 l). La mezcla se hidrógeno a 350
KPa (3,5 Kg/cm^{2}) durante tres horas. La mezcla de reacción fue
filtrada a través de una capa de filtro Celite® para separar el
catalizador. El filtrado fue concentrado a vacío para dar lugar a
30,1 g de
1,1-dimetiletil-N-{4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]butil}carbamato
en bruto en la forma de un jarabe naranja viscoso.
Parte
C
En atmósfera de nitrógeno, se enfrió una
disolución del material de la Parte B en diclorometano (1 l) hasta
0ºC. Se añadió trietilamina (13 ml, 93,3 mmol). Se añadió cloruro de
metoxipropionilo (11,5 g, 91,2 mmol) a lo largo de un periodo de 10
minutos. Se retiró el baño de hielo. Después de 1 hora la mezcla de
reacción fue concentrada para dar lugar a un sólido naranja pálido.
Este material fue combinado con etanol (1 l) y trietilamina (39 ml).
Se calentó la mezcla a aproximadamente 75ºC toda la noche. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a
continuación fue concentrada a vacío para dar lugar a un aceite. El
aceite fue combinado con dietil éter (750 ml), fue agitado durante
aproximadamente 15 minutos y a continuación fue filtrado. El
filtrado fue concentrado a vacío para dar lugar a 34,5 g de
1,1-dimetiletil-N-[4-(2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]
carbamato en bruto en la forma de un jarabe marrón.
Parte
D
En atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (12,86 g a >77%) a una
disolución de
1,1-dimetiletil-N-[4-(2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]
quinolin-1-il)butil]
carbamato (21,3 g, 53,5 mmol) en diclorometano (200 ml). La mezcla
de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente toda la noche.
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico adicional (200
mg a >77%). Después de 2 horas la mezcla de reacción fue lavada
con agua, con bicarbonato sódico acuoso, con agua y finalmente con
salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico y a
continuación fue concentrada en atmósfera de nitrógeno para dar
lugar a 22 g de
1-{4-[(1,1-dimetiletilcarbonil)amino]butil}-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido
en bruto en la forma de un jarabe pegajoso.
Parte
E
Se añadió hidróxido amónico concentrado
(aproximadamente 50 ml) a una disolución del material de la Parte D
en diclorometano (200 ml). En atmósfera de nitrógeno, la mezcla de
reacción se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de tosilo (10,2 g,
53,5 mmol) con una agitación rápida a lo largo de un periodo de 10
minutos. Se retiró el baño de hielo y se dejó agitando la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. Las capas fueron separadas. La capa
orgánica fue lavada con carbonato sódico al 1% (3 veces), con agua y
con salmuera; fue secada sobre sulfato sódico y a continuación fue
concentrada a vacío para dar lugar a 20,0 g de
1,1-dimetiletil-N-[4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo
[4,5-c]quinolin-1-il)butil]
carbamato en bruto en la forma de un sólido amarillo mostaza.
Parte
F
Se calentó una mezcla de
1,1-dimetiletil-N-[4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]
carbamato (18 g) y cloruro de hidrógeno/etanol (40 ml 2M) hasta aproximadamente 70ºC. Después de 90 minutos se añadió otros 40 ml de cloruro de hidrógeno/etanol. Después de aproximadamente otra hora más, se dejó enfriar la mezcla de reacción a la vez que se purgaba con nitrógeno para eliminar el exceso de cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se concentró hasta casi sequedad. El residuo fue triturado con dietil éter. El sólido resultante fue aislado por filtración y a continuación fue secado a alto vacío para dar lugar a 15,8 g de la sal de dihidrocloruro en la forma de sólido marrón claro.
carbamato (18 g) y cloruro de hidrógeno/etanol (40 ml 2M) hasta aproximadamente 70ºC. Después de 90 minutos se añadió otros 40 ml de cloruro de hidrógeno/etanol. Después de aproximadamente otra hora más, se dejó enfriar la mezcla de reacción a la vez que se purgaba con nitrógeno para eliminar el exceso de cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se concentró hasta casi sequedad. El residuo fue triturado con dietil éter. El sólido resultante fue aislado por filtración y a continuación fue secado a alto vacío para dar lugar a 15,8 g de la sal de dihidrocloruro en la forma de sólido marrón claro.
Se disolvió una porción de la sal (10 g) en agua.
Se ajustó la disolución a pH 11 mediante la adición de hidróxido
amónico y a continuación fue extraída varias veces con cloroformo.
Los extractos fueron combinados y concentrados a vacío. El residuo
se transformó en pasta con tolueno y a continuación fue concentrado
hasta sequedad (3X) para dar lugar a 6,6 g de
4-(4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butanoamina
en la forma de un sólido marrón/amarillo.
Se añadió lentamente una disolución de
4-(-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butanoamino
(0,11 g, 0,35 mmol) en piridina caliente (2 ml) a una disolución de
fluorescein-5-isotiocianato (0,138
g, 0,35 mmol) en piridina caliente (2 ml). Se mantuvo la mezcla de
reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió metanol (15
ml) para apagar la mezcla de reacción y a continuación se agitó
durante una hora. El sólido resultante fue aislado por filtración,
se llevó a pasta con metanol hirviendo, y a continuación se secó
para dar lugar a 0,12 g del producto deseado en la forma de un
aceite naranja, p.f. >245ºC. Tanto el análisis de cromatografía
de capa fina como el análisis de cromatografía de líquidos de alta
resolución indicaron que era un producto puro. Análisis: Calculado
para C_{38}H_{34}N_{6}O_{6}S: %C, 64,94; %H, 4,88; %N,
11,96; Encontrado: %C, 61,33; %H, 5,09; %N, 11,39. Espectroscopia de
masas de alta resolución: TM = 703,2339 Da., MM = 703,2315 Da.
Parte
A
Se añadió trietilamina (66,8 g, 0,66 mmol) a una
disolución de
terc-butil(N-2-aminoetil)carbamato
(55,0 g, 0,34 mmol) en diclorometano anhidro (500 ml). Se añadió
lentamente
4-cloro-3-nitroquinolina
(68,2 g, 0,33 mmol). La mezcla de reacción era exotérmica. Se dejó
la mezcla de reacción agitando toda la noche. El precipitado
resultante fue aislado por filtración y fue enjuagado con agua para
dar lugar a un sólido amarillo. El filtrado fue lavado con agua, fue
secado sobre sulfato magnésico y a continuación fue concentrado para
dar lugar a un sólido amarillo. Se combinaron las dos cargas de
sólido, se llevaron a pasta con hexano, se filtraron y a
continuación se secaron para dar lugar a 101 g de
1,1-dimetiletil-N-{2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etil}carbamato
en la forma de un sólido amarillo.
Parte
B
Se añadió platino sobre carbono (1,0 g al 10%) y
sulfato sódico (2 g) a una pasta de
1,1-dimetiletil-N-{2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]etil}carbamato
(100 g, 0,30 mol) en tolueno (500 ml). Se colocó el recipiente de
reacción sobre un aparato Parr a 350 Kpa (3,5 Kg/cm^{2}) de
presión de hidrógeno toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró
la mezcla de reacción a través de una capa de filtro Celite® para
eliminar el catalizador. El filtrado fue concentrado a vacío para
dar lugar a 73 g de
1,1-dimetiletil-N-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etil}carbamato
en la forma de un aceite de color oro oscuro. El análisis de
cromatografía de capa fina (gel de sílice; 10% de metanol en
diclorometano) indicó que el material era puro.
Parte
C
Se añadió trimetilortovalerato (5,9 g, 36,4 mmol)
con agitación a una disolución de
1,1-dimetiletil-N-{2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]etil}carbamato
(10,0 g, 33,1 mmol) en tolueno anhidro (100 ml). Se calentó la
mezcla de reacción a reflujo. Se elimino una porción de 10 ml de
tolueno usando una trampa Dean Stark y la mezcla de reacción se
mantuvo durante 36 horas. Se eliminaron 40 ml adicionales de tolueno
y a continuación se dejó enfriar la reacción hasta temperatura
ambiente bajo continua agitación. El precipitado resultante fue
aislado por filtración y fue secado para dar lugar a 6,2 g de
1,1-dimetiletil-N-[2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato
en la forma de un sólido marrón claro. El análisis de cromatografía
de capa fina (gel de sílice; 10% de metanol en diclorometano) indicó
que el material era puro.
Parte
D
Se añadió lentamente ácido
3-cloroperbenzoico (5,15 g al 60%, 17,9 mmol) con
fuerte agitación a una disolución de
1,1-dimetiletil-N-[2-(2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato
(6,0 g, 16,3 mmol) en cloroformo (60 ml). Se mantuvo la mezcla de
reacción a temperatura ambiente toda la noche y a continuación se
apagó con carbonato sódico acuoso (250 ml al 1%). Se separaron las
capas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato magnésico y a
continuación fue concentrada a vacío para dar lugar a
aproximadamente 6,3 g de
1-{2-[(1,1-dimetiletilcarbonil)amino]etil}-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido
en la forma de una espuma marrón claro.
Parte
E
Se enfrió una disolución de
1-{2-[(1,1-dimetiletilcarbonil)
amino]etil}-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-
óxido (39 g, 101 mmol) en cloroformo (300 ml) en un baño de hielo. Se añadió isocianato de tricloroacetilo (21 g, 112 mmol) con agitación. Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se apagó la mezcla de reacción con hidróxido amónico concentrado (40 ml) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción. Se separó las capas. La capa orgánica fue secad sobre sulfato magnésico y a continuación fue concentrada a vacío para dar lugar a un aceite de color dorado. Este material fue recristalizado a partir de isopropanol al 90% para dar lugar a 30,2 g de 1,1-dimetiletil-N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato.
óxido (39 g, 101 mmol) en cloroformo (300 ml) en un baño de hielo. Se añadió isocianato de tricloroacetilo (21 g, 112 mmol) con agitación. Se mantuvo la mezcla de reacción a temperatura ambiente toda la noche. Se apagó la mezcla de reacción con hidróxido amónico concentrado (40 ml) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción. Se separó las capas. La capa orgánica fue secad sobre sulfato magnésico y a continuación fue concentrada a vacío para dar lugar a un aceite de color dorado. Este material fue recristalizado a partir de isopropanol al 90% para dar lugar a 30,2 g de 1,1-dimetiletil-N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato.
Parte
F
Se añadió ácido trifluoracético (100 ml) con
agitación a una disolución de
1,1-dimetiletil-N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato
(30,0 g, 78,2 mmol) en acetonitrilo (100 ml). Se mantuvo la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación
fue concentrada a vacío. El residuo fue disuelto en una cantidad
mínima de agua y se ajustó el pH de la disolución a pH 13 usando
hidróxido sódico al 10%. El precipitado resultante fue aislado por
filtración y fue secado a alto vacío para dar lugar a 18,1 g de
2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanoamina
en la forma de un sólido blancuzco, p.f.
196-199ºC.
Se añadió una disolución de
fluorescein-5-isotiocianato (778 mg,
2,0 mmol) en piridina (5 ml) a una disolución de
2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etanoamina
(566 mg, 2,0 mmol) en piridina (5 ml). Se calentó a reflujo la
mezcla de reacción durante 30 minutos y a continuación se vertió en
agua (50 ml). El sólido naranja resultante fue aislado por
filtración, fue secado a alto vacío y a continuación fue
recristalizado a partir de piridina para dar lugar a 0,76 g del
producto deseado en la forma de un sólido naranja, p.f. >245ºC.
El análisis con cromatografía de líquidos de alta resolución indicó
que el producto era puro. Análisis: Calculado para
C_{37}H_{32}N_{6}O_{5}S: %C, 66,06; %H, 4,79; %N, 12,49;
Encontrado: %C, 63,03; %H, 4,89; %N, 12,59. Espectroscopia de masas
de alta resolución: TM = 673,2233 Da., MM = 673,2251 Da.
Los compuestos marcados de los Ejemplos 2 y 3
fueron evaluados en su capacidad para inducir biosíntesis de
citoquina usando el Método de Prueba 2 descrito anteriormente. Los
resultados se muestran en la tabla siguiente en la que un "+"
indica que el compuesto inducía la citoquina indicada a esa
concentración en particular y un "-" que el compuesto no
inducía la citoquina indicada a esa concentración en particular.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I):
(I)
en la
que:
R_{1} es un grupo espaciador
R_{2} es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
amidoalquilo, alquilamidoalquilo, dialquilamidoalquilo,
alcanoilalquilo, azidoalquilo, carbamoilalquilo, alquilo
opcionalmente interrumpido por un heteroátomo; alquenilo,
alqueniloxialquilo; cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo; arilo,
aralquilo, aralquenilo, heteroarilalquilo, en el que el arilo es
sustituido opcionalmente por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi de 1 ó 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino o
dialquilamino; aroilalquilo, o heteroaroilalquilo;
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halo, amino,
alquilamino, dialquilamino, o si se consideran en conjunto, R_{3}
y R_{4} forman un grupo arilo o heteroarilo condensado que,
opcionalmente, está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino,
hidroxi y alcoximetilo; o
R_{3} y R_{4} forman un anillo saturado
condensado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, halo o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
COLORANTE es un resto colorante, con la condición
de que el resto colorante no es dansilo; o una sal de adición de
ácidos suya farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} tiene la siguiente estructura:
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{1} tiene la siguiente estructura:
---(CH_{2})_{2-12}---NH---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{S}}---NH---4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
COLORANTE es un resto colorante fluorescente.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
el resto colorante fluorescente se selecciona del grupo que consiste
en colorantes de difluoruro de dipirrometenboro, fluoresceína,
derivados de la fluoresceína, rodamina, derivados de la rodamina y
el Rojo Texas.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
el resto colorante fluorescente es un colorante de difluoruro de
dipirrometenboro.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
COLORANTE tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
el resto colorante fluorescente es fluoresceína.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{3} y R_{4} en conjunto forman un grupo arilo condensado, que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos y que está sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi y
alcoximetilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{3} y R_{4} en conjunto forman un anillo bencénico.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{3} y R_{4} en conjunto forman un anillo saturado
condensado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente uno o más
heteroátomos y que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, amino, halo y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente hidrógeno, un
alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1
a 4 átomos de carbono, halo, amino, alquilamino o dialquilamino.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{2} es hidrógeno, alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de
carbono, o alcoxialquilo en el que el grupo alcoxi contiene de 1 a 4
átomos de carbono y el grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de
carbono.
14. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la siguiente estructura:
16. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la siguiente estructura:
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|---|---|---|---|---|
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| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
| CA2598144A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| UA75622C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| JP2005501550A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
| AU2002343728A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways |
| JP4447914B2 (ja) * | 2001-11-29 | 2010-04-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節物質を含む医薬品 |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| HUE025145T2 (en) * | 2002-02-22 | 2016-01-28 | Meda Ab | A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation |
| CA2488801A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| DK1545597T3 (da) | 2002-08-15 | 2011-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons |
| EP1542688A4 (en) * | 2002-09-26 | 2010-06-02 | 3M Innovative Properties Co | 1H-imidazo dimers |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| NZ540826A (en) | 2002-12-20 | 2008-07-31 | 3M Innovative Properties Co | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| EP2572715A1 (en) | 2002-12-30 | 2013-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory Combinations |
| WO2004071459A2 (en) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8 |
| WO2004075865A2 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-10 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of tlr-mediated biological activity |
| EP1601365A4 (en) | 2003-03-04 | 2009-11-11 | 3M Innovative Properties Co | PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| EP1605943A4 (en) * | 2003-03-07 | 2008-01-16 | 3M Innovative Properties Co | 1-AMINO-1H-imidazoquinolines |
| CA2518082C (en) * | 2003-03-13 | 2013-02-12 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| US8426457B2 (en) * | 2003-03-13 | 2013-04-23 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Methods of improving skin quality |
| US7179253B2 (en) | 2003-03-13 | 2007-02-20 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| WO2004108072A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| EP1617845A4 (en) * | 2003-04-28 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS |
| US20050032829A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| CA2533128A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Bioactive compositions comprising triazines |
| WO2005016273A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Infection prophylaxis using immune response modifier compounds |
| AU2004266658A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds |
| US7799800B2 (en) | 2003-08-14 | 2010-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| US20050048072A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
| CA2536249A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| BRPI0413998A (pt) * | 2003-08-27 | 2006-11-07 | 3M Innovative Properties Co | imidazoquinolinas arilóxi e arilalquilenóxi substituìdas |
| US20060216333A1 (en) * | 2003-09-02 | 2006-09-28 | Miller Richard L | Methods related to the treatment of mucosal associated conditions |
| US20050054665A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
| WO2005033049A2 (en) * | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF |
| BRPI0414856A (pt) | 2003-10-03 | 2006-11-21 | 3M Innovative Properties Co | imidazoquinolinas alcóxi-substituìdas |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| JP2007508305A (ja) | 2003-10-03 | 2007-04-05 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ピラゾロピリジンおよびその類似物 |
| US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US20050096259A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
| CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| WO2005048933A2 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
| WO2005051324A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| CA2547020C (en) * | 2003-11-25 | 2014-03-25 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US8940755B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-01-27 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| WO2005076783A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
| JP2007530450A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-11-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物 |
| WO2005066170A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| JP2007517055A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答の増強 |
| AU2004312508A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| EP1729768B1 (en) * | 2004-03-15 | 2018-01-10 | Meda AB | Immune response modifier formulations and methods |
| TW200612932A (en) * | 2004-03-24 | 2006-05-01 | 3M Innovative Properties Co | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| AU2005244260B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-08-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
| MXPA06012451A (es) * | 2004-04-28 | 2007-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa. |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| CA2571360C (en) * | 2004-06-18 | 2014-11-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals |
| US7897609B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| WO2006009826A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
| EP1784180A4 (en) | 2004-09-02 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD |
| ATE555786T1 (de) * | 2004-09-02 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Co | 1-alkoxy 1h-imidazo-ringsysteme und verfahren |
| US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
| US20110070575A1 (en) * | 2004-12-08 | 2011-03-24 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| NZ556399A (en) * | 2004-12-30 | 2009-03-31 | Takeda Pharmaceutical | 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-C][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-C][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| HUE025749T2 (en) * | 2004-12-30 | 2016-04-28 | Meda Ab | Use of Imiquimod to treat skin metastases from breast cancer |
| AU2005322898B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds |
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| US9248127B2 (en) * | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| CA2602083A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| AU2006212765B2 (en) * | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| CA2597446A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US8178677B2 (en) * | 2005-02-23 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| EP1850849A2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-11-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| US8158794B2 (en) * | 2005-02-23 | 2012-04-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| US8343993B2 (en) | 2005-02-23 | 2013-01-01 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| BRPI0608011A2 (pt) | 2005-03-14 | 2009-11-03 | Graceway Pharmaceuticals Llc | uso de uma formulação para o tratamento da queratose actìnica e uso de 2-metil-1-(2-metilpropil)-1h-imidazo[4,5-c][1,5] naftiridin-4-amina |
| CA2602683A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| WO2006107851A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| AU2006241166A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| BRPI0615788A2 (pt) * | 2005-09-09 | 2011-05-24 | Coley Pharm Group Inc | derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| KR20080083270A (ko) * | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
| US8951528B2 (en) * | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| US8329721B2 (en) * | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
| WO2008008432A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| US8178539B2 (en) * | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| PL2276486T3 (pl) * | 2008-03-24 | 2014-04-30 | 4Sc Discovery Gmbh | Nowe podstawione imidazochinoliny |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| SI2606047T1 (sl) | 2010-08-17 | 2017-04-26 | 3M Innovative Properties Company | Lipidirani sestavki spojine, ki modificira imunski odgovor, formulacije in postopki |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| US9475804B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-10-25 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| EP2718292B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-03-14 | 3M Innovative Properties Company | Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| NZ701324A (en) | 2012-05-04 | 2016-09-30 | Pfizer | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| HUE051988T2 (hu) | 2013-01-07 | 2021-04-28 | Univ Pennsylvania | Készítmények és eljárások bõr T-sejt lymphoma kezelésére |
| SG11201603218UA (en) | 2013-11-05 | 2016-05-30 | 3M Innovative Properties Co | Sesame oil based injection formulations |
| US10548985B2 (en) | 2014-01-10 | 2020-02-04 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors |
| CA2954446A1 (en) | 2014-07-09 | 2016-01-14 | Shanghai Birdie Biotech, Inc. | Anti-pd-l1 combinations for treating tumors |
| CN105017329B (zh) * | 2015-07-23 | 2017-11-03 | 北京大学 | 一类基于三齿阴离子配体的铕配合物发光材料 |
| US10526309B2 (en) | 2015-10-02 | 2020-01-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors |
| MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
| CN106943596A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
| CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
| CN115252792A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-01 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
| CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
| CN110769827A (zh) * | 2017-06-23 | 2020-02-07 | 博笛生物科技有限公司 | 药物组合物 |
| CN111511740B (zh) | 2017-12-20 | 2023-05-16 | 3M创新有限公司 | 用作免疫应答调节剂的带有支链连接基团的酰胺取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物 |
| BR112020016859A2 (pt) | 2018-02-28 | 2020-12-29 | Pfizer Inc. | Variantes de il-15 e usos da mesma |
| SG11202010580TA (en) | 2018-05-23 | 2020-12-30 | Pfizer | Antibodies specific for cd3 and uses thereof |
| KR102584675B1 (ko) | 2018-05-23 | 2023-10-05 | 화이자 인코포레이티드 | GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도 |
| US20220370606A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Pfizer Inc. | Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist |
| CN115397853A (zh) | 2019-12-17 | 2022-11-25 | 辉瑞大药厂 | 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途 |
| JP2023533793A (ja) | 2020-07-17 | 2023-08-04 | ファイザー・インク | 治療用抗体およびそれらの使用 |
| WO2025104289A1 (en) | 2023-11-17 | 2025-05-22 | Medincell S.A. | Antineoplastic combinations |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
| US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US4774339A (en) | 1987-08-10 | 1988-09-27 | Molecular Probes, Inc. | Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes |
| US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
| US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| US5274113A (en) | 1991-11-01 | 1993-12-28 | Molecular Probes, Inc. | Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates |
| DE69108920T2 (de) | 1990-10-05 | 1995-11-30 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul, Minn. | Verfahren zur herstellung von imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen. |
| US5248782A (en) | 1990-12-18 | 1993-09-28 | Molecular Probes, Inc. | Long wavelength heteroaryl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
| US5187288A (en) | 1991-05-22 | 1993-02-16 | Molecular Probes, Inc. | Ethenyl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes and their synthesis |
| US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| IL105325A (en) | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
| DE4222254A1 (de) * | 1992-07-07 | 1994-01-13 | Bayer Ag | Fotochemische Markierung von Nukleinsäuren mit Digoxigenin-Reagenzien und ihre Verwendung in Gensondentestsystemen |
| DE4239430A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Merck Patent Gmbh | Mittel und Verfahren zur immunoloigschen Bestimmung von Amiodaron und dessen Metaboliten |
| US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| ATE195735T1 (de) | 1993-07-15 | 2000-09-15 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo (4,5-c)pyridin-4-amine |
| US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
| US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US5585612A (en) | 1995-03-20 | 1996-12-17 | Harp Enterprises, Inc. | Method and apparatus for voting |
| JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| US5693811A (en) | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
| WO1998015564A1 (en) * | 1996-10-08 | 1998-04-16 | Kreatech Biotechnology B.V. | Methods for labeling nucleotides, labeled nucleotides and useful intermediates |
| EP0938315B9 (en) | 1996-10-25 | 2008-02-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases |
| US5939090A (en) | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| WO1998030562A1 (en) | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Terumo Kabushiki Kaisha | Novel amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof |
| WO1999024452A2 (en) * | 1997-11-07 | 1999-05-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| JPH11255926A (ja) | 1998-03-13 | 1999-09-21 | Toray Ind Inc | シリコーン成型品およびその製造方法 |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
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