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ES2293993T3 - Inhibidores de produccion de tnf-alfa. - Google Patents

Inhibidores de produccion de tnf-alfa. Download PDF

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ES2293993T3
ES2293993T3 ES01934447T ES01934447T ES2293993T3 ES 2293993 T3 ES2293993 T3 ES 2293993T3 ES 01934447 T ES01934447 T ES 01934447T ES 01934447 T ES01934447 T ES 01934447T ES 2293993 T3 ES2293993 T3 ES 2293993T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tnf
compound
present
production
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01934447T
Other languages
English (en)
Inventor
Masakazu SANTEN PHARM. CO. LTD. KENKYUSHO BAN
H. Santen Pharm. Co. Ltd. Kenkyusho Suhara
M. Santen Pharm. Co. Ltd. Kenkyusho Horiuchi
N. Santen Pharm. Co. Ltd. Kenkyusho Yamamoto
H. Santen Pharm. Co. Ltd. Kenkyusho Enomoto
H. Santen Pharm. Co. Ltd. Kenkyusho Inoue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
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Abstract

1-[2-(1-Adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]-urea, o una de sus sales.

Description

Inhibidores de producción de TNF-\alpha.
Campo técnico
La presente invención se refiere a inhibidores de producción de TNF-\alpha útiles como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide.
Técnica anterior
El TNF-\alpha (factor de necrosis tumoral \alpha) es reconocido como una citosina que participa ampliamente en el mecanismo inmunitario de la biofilaxis, a través de la inflamación. Se conoce que una producción prolongada y excesiva de TNF-\alpha es un factor que provoca las causas del daño tisular y diversas enfermedades. Los ejemplos de patologías en las que participa el TNF-\alpha son muchas patologías, tales como artrorreumatismo, lupus eritematoso sistémico (LES), caquexia, enfermedad infecciosa aguda, alergia, pirexia, anemia, y diabetes (Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995). También se ha informado de que el TNF-\alpha juega un papel importante en la patogénesis de la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, que son enfermedades autoinmunes (Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997).
A partir de estos informes, se espera que los compuestos que inhiben o suprimen la producción de TNF-\alpha sean eficaces para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, y se han hecho diversos estudios (la bibliografía anterior: Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995, Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997). Recientemente, se ha informado también de que la metaloproteasa, que es una enzima proteolítica, participa en la secreción de TNF-\alpha, y los inhibidores de metaloproteasa tienen efectos importantes en la inhibición de la producción de TNF-\alpha y similares (traducción japonesa publicada del documento PCT N° 508115/1997). Las publicaciones de patente japonesa abierta a consulta por el público N° 44533/2000 y 119249/2000 describen compuestos que tienen efectos inhibidores en la producción de TNF-\alpha. Todos estos compuestos son derivados de urea que tienen un átomo de azufre en cadenas laterales.
Los documentos WO-A-99/50238 y EP-A-1103543 describen 1-[2-(1-adamantil)etil]-1-(2-hidroxietil)-3-(4-piridilmetil)-urea y 1-[2-(acetiltio)etil]-1-[2-(1-adamantil)etil]-3-(4-piridilmetil)-urea.
Estos dos compuestos comprenden un grupo hidroxilo y un grupo acetiltio en cada cadena alquílica, los cuales son grupos funcionales muy reactivos.
Tiene sentido buscar compuestos que tengan actividades inhibidoras de producción de TNF-\alpha, y que sean útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, alergia y diabetes.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención prepararon compuestos que tenían diversas estructuras químicas, y llevaron a cabo ensayos farmacológicos. Como resultado, los presentes inventores encontraron que la 1-[2-(1-adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]-urea, o una de sus sales, muestra excelentes actividades inhibidoras de producción de TNF-\alpha, para lograr la presente invención.
La presente invención se refiere a la 1-[2-(1-adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]-urea o una sal (denominada en lo sucesivo "el compuesto de la presente invención" a menos que hubiera salvedades).
Este compuesto está representado por la siguiente fórmula.
1
El compuesto de la presente invención es apropiado para constituir composiciones farmacéuticas, y es un ingrediente activo de los inhibidores de producción de TNF-\alpha que son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, alergia, y diabetes.
Las sales en la presente invención hacen referencia a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, y están ejemplificadas por sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, o ácido tartárico, sales con un metal alcalino o alcalinotérreo tal como sodio, potasio, o calcio, y similares. También están incluidas en las sales de la presente invención las sales de amonio cuaternario de los compuestos de la presente invención. Además, cuando hay isómeros geométricos o isómeros ópticos en los compuestos de la presente invención, estos isómeros también están incluidos en el alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de hidratos y solvatos.
El compuesto de la presente invención puede prepararse por diversos procedimientos. Un procedimiento se describirá en los ejemplos de más adelante.
El compuesto de la presente invención que esté en forma libre puede convertirse en las sales mencionadas anteriormente por el procedimiento convencional.
Se examinaron los efectos inhibidores de producción de TNF-\alpha para estudiar la utilidad del compuesto de la presente invención. Los detalles se describirán en la sección de "Ensayo farmacológico" más adelante. Al estudiar los efectos inhibidores in vivo en la liberación de TNF-\alpha provocada por la estimulación con lipopolisacáridos (LPS), el compuesto de la presente invención mostró los excelentes efectos inhibidores de producción de TNF-\alpha.
Se conoce que la producción de TNF-\alpha está estrechamente relacionada con la patogénesis de enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, y lupus eritematoso sistémico, caquexia, enfermedad infecciosa aguda, alergia, pirexia, anemia, diabetes, y similares. Se espera que los compuestos que inhiben la producción de TNF-\alpha, como el compuesto de la presente invención, sean útiles para el tratamiento de estas diversas enfermedades.
El compuesto de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral. Los ejemplos de formas farmacéuticas son comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, inyecciones, y similares. El compuesto de la presente invención puede formularse en preparaciones por los procedimientos convencionales. Por ejemplo, las preparaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos, pueden prepararse añadiendo opcionalmente un diluyente tal como lactosa, celulosa cristalina, almidón, o aceite vegetal; un lubricante tal como estearato magnésico, o talco; un aglutinante tal como hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona; un disgregante tal como carboximetilcelulosa cálcica, o hidroxipropilmetilcelulosa poco sustituida; un agente de recubrimiento tal como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol, o resina de silicona; o un agente formador de película tal como película de gelatina.
La posología del compuesto de la presente invención puede seleccionarse de manera adecuada según el síntoma, edad, formas farmacéuticas, y similares. En caso de preparación oral, el compuesto de la presente invención puede administrarse de una a varias veces por día, con una dosis diaria de 0,1 a 5000 mg, preferentemente de 1 a 1000 mg.
Se muestran a continuación los ejemplos de preparaciones de productos intermedios para sintetizar el compuesto de la presente invención, ejemplos de preparaciones y formulaciones del compuesto de la presente invención, y resultados del ensayo farmacológico. Estos ejemplos no limitan el alcance de la invención, sino que se pretende que hagan la invención más claramente entendible.
[A] Preparación de productos intermedios para sintetizar el compuesto de la presente invención
Ejemplo 1 de preparación de un producto intermedio
Clorhidrato de 2-(1-adamantil)-N-pentiletilamina (producto intermedio N° 1-1)
Se añadieron pentilamina (2,69 ml, 23,2 mmoles), carbonato potásico (2,14 g, 15,5 mmoles), y yoduro sódico
(2,30 g, 15,3 mmoles) a una disolución de metanosulfonato de 2-(1-adamantil)etilo (2,07 g, 8,01 mmoles) en etanol (45,8 ml), y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el concentrado se diluyó con cloroformo (100 ml). Éste se lavó sucesivamente con una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N (100 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice. Se añadió una disolución 4 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (3,1 ml) a una disolución en acetato de etilo (0,50 ml) de la forma libre resultante (1,52 g, 6,10 mmoles) del compuesto del título. El sólido precipitado se lavó con acetato de etilo y se separó por filtración, para proporcionar 1,33 g (60%) del compuesto del título.
IR (KBr): 2924, 2850, 2519, 1456 cm^{-1}.
P.f.: 263,0-264,5°C.
Ejemplo 2 de preparación de un producto intermedio
4-(3-Aminopropil)piridina (producto intermedio N° 2-1)
Se mezcló N-[3-(4-piridil)propil]-ftalimida (67,1 g, 252 mmoles) con metanol (504 ml) e hidracina monohidratada (18,3 ml, 378 mmoles), y la mezcla se mantuvo a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se dejó estar, y luego se filtró una sustancia insoluble, y las aguas de filtrado se concentraron a presión reducida. Se añadieron al residuo cloroformo (1 l), y una disolución acuosa de hidróxido sódico 4 N (500 ml), se separaron las capas, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y luego se destiló a presión reducida, para proporcionar 20,5 g (60%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.
IR (puro): 3362, 2933, 1603 cm^{-1}.
P.e.: 76,0-79,0°C/40 Pa.
[B] Preparación del compuesto de la presente invención
Ejemplo 1
1-[2-(1-Adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]-urea (compuesto N° 1-1)
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (427 mg, 2,63 mmoles) a una disolución de 4-(3-aminopropil)piridina (producto intermedio N° 2-1) (285 mg, 2,09 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió clorhidrato de 2-(1-adamantil)-N-pentiletilamina (producto intermedio N° 1-1) (571 mg, 2,00 mmoles) a la mezcla de reacción, y se mantuvo a reflujo todo durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó todo sucesivamente con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (50 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido precipitado se lavó con éter diisopropílico, y se separó por filtración, para proporcionar 606 mg (73%) del compuesto del título.
IR (KBr): 2900, 2845, 1618, 1534 cm^{-1}.
P.f.: 124,0-124,7°C.
[C] Formulación
Se muestran a continuación ejemplos generales de formulación de preparaciones orales e inyecciones, que usan el compuesto de la presente invención.
1) Comprimido
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos según la formulación anterior se recubren con 2 mg/comprimido de un agente de recubrimiento (este es un agente de recubrimiento convencional tal como hidroxipropil-metilcelulosa, macrogol, o resina de silicona), para obtener los comprimidos recubiertos deseados. (Lo mismo se aplica a los comprimidos mencionados a continuación). Pueden obtenerse comprimidos deseados cambiando apropiadamente las cantidades del compuesto de la presente invención y los aditivos.
2) Cápsula 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\newpage
Pueden obtenerse las cápsulas deseadas cambiando apropiadamente la relación de mezcla del compuesto de la presente invención y lactosa.
3) Inyección
4
Pueden obtenerse las inyecciones deseadas cambiando apropiadamente la relación de mezcla del compuesto de la presente invención y los aditivos.
[D] Ensayo farmacológico
Se estudiaron mediante ensayos in vivo los efectos inhibidores de producción de TNF-\alpha inducida por estimulación con lipopolisacáridos (LPS), según el procedimiento de Tsuji et al. (Inflamm. Res. 46 (1997) 193-198).
Se usaron como animales de ensayo ratas hembra (cinco por grupo), de peso corporal de aproximadamente 200 g, y aproximadamente ocho semanas de edad. Se disolvió LPS de Salmonella en disolución salina, para preparar una disolución de LPS (1 mg/ml). El compuesto de la presente invención se disolvió, o suspendió uniformemente, en una disolución de metilcelulosa al 1%, para proporcionar un líquido de preparación de la sustancia de ensayo.
La disolución de LPS mencionada anteriormente (0,5 ml/kg) se administró en una almohadilla plantar de la rata. Inmediatamente después de la administración de LPS, el líquido de preparación de la sustancia de ensayo (que contenía 10 mg/kg) se administró por vía oral. Dos horas después de la administración de LPS, se recogió sangre de la aorta abdominal, y se centrifugó a 4°C y 3000 rpm durante diez minutos. Se determinaron los niveles de TNF-\alpha en el plasma obtenido, con un kit ELISA específico para TNF-\alpha de ratas. No se observó TNF-\alpha en el plasma con respecto a un grupo al que no se administró LPS (testigo).
Se determinaron las tasas de inhibición de producción de TNF-\alpha de las sustancias de ensayo, mediante la siguiente ecuación.
Tasa de inhibición (%) = [(A-B)/A] x 100
A:
nivel de TNF-\alpha en plasma del grupo al que no se ha administrado la sustancia de ensayo.
B:
nivel de TNF-\alpha en plasma del grupo al que se ha administrado la sustancia de ensayo.
Resultados
Al calcular las tasas de inhibición de producción de TNF-\alpha (%), el compuesto de la presente invención mostró altas tasas de inhibición de producción, es decir, de 92,1%.
Aplicabilidad industrial
Los resultados del ensayo farmacológico muestran claramente que ya que el compuesto de la presente invención tiene excelentes efectos inhibidores de la producción de TNF-\alpha, el compuesto de la presente invención puede aplicarse a amplios usos médicos, como agente terapéutico para enfermedades en las que participa el TNF-\alpha, por ejemplo, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, y lupus eritematoso sistémico, caquexia, enfermedad infecciosa aguda, alergia, pirexia, anemia, diabetes, y similares.
\newpage
Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante se incluye sólo para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente Europea. Incluso aunque se ha puesto un gran cuidado en la recopilación de las referencias, no podemos excluir errores u omisiones y la EPO se exime de toda responsabilidad a este respecto.
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Claims (6)

1. 1-[2-(1-Adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-piridil)propil]-urea, o una de sus sales.
2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, como un ingrediente activo, y un aditivo farmacológicamente aceptable.
3. Un agente terapéutico que inhibe la producción de TNF-\alpha, que comprende una cantidad eficaz del compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, como un ingrediente activo, y un aditivo farmacológicamente aceptable.
4. Un agente terapéutico para enfermedades autoinmunes, que comprende el compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, como un ingrediente activo, y un aditivo farmacológicamente aceptable.
5. Un agente antirreumático, que comprende una cantidad eficaz del compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1, como un ingrediente activo, y un aditivo farmacológicamente aceptable.
6. El agente terapéutico según la reivindicación 4, en el que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, alergia, o diabetes.
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