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DE60130658T2 - Tnf-alpha-produktions-inhibitoren - Google Patents

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DE60130658T2
DE60130658T2 DE60130658T DE60130658T DE60130658T2 DE 60130658 T2 DE60130658 T2 DE 60130658T2 DE 60130658 T DE60130658 T DE 60130658T DE 60130658 T DE60130658 T DE 60130658T DE 60130658 T2 DE60130658 T2 DE 60130658T2
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Germany
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tnf
present
compound
formation
salt
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DE60130658T
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DE60130658D1 (de
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Masakazu Osaka-shi BAN
H. Osaka-shi SUHARA
M. Osaka-shi HORIUCHI
N. Osaka-shi YAMAMOTO
H. Osaka-shi ENOMOTO
H. Osaka-shi INOUE
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Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren der Bildung von TNF-α, die als Therapeutika für Autoimmunkrankheiten wie Rheumatoidarthritis brauchbar sind.
  • Stand der Technik
  • TNF-α (Tumor-Nekrose-Faktor-α) ist als Cytokin erkannt, das am Biophylaxe-Immunmechanismus über eine Entzündung umfassend teilnimmt. Es ist bekannt, dass eine anhaltende und übermäßige Bildung von TNF-α ein Faktor ist, der Ursachen für Gewebeschäden und verschiedene Krankheiten bewirkt. Beispiele für eine Pathologie, an der TNF-α beteiligt ist, sind viele Pathologien wie Arthrorheumatismus, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Kachexie, akute Infektionskrankheit, Allergie, Pyrexie, Anämie und Diabetes (Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995). Es ist auch berichtet worden, dass TNF-α eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von rheumatoider Arthritis und der Crohnschen Krankheit spielt, bei denen es sich um Autoimmunkrankheiten handelt (Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997).
  • Anhand dieser Berichte wird erwartet, dass Verbindungen, die die Bildung von TNF-α hemmen oder unterdrücken, zur Behandlung der oben erwähnten Krankheiten wirksam sind, und verschiedene Untersuchungen sind durchgeführt worden (die oben erwähnten Literaturstellen: Yamazaki, Clinical Immunology, 27, 1270, 1995, Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997). Kürzlich wurde auch berichtet, dass Metalloprotease, bei der es sich um ein proteolytisches Enzym handelt, an der Sekretion von TNF-α teilnimmt, und Metalloprotease-Inhibitoren haben wichtige Auswirkungen auf die Hemmung der Bildung von TNF-α und dergleichen (veröffentlichte japanische Übersetzung von PCT Nr. 508115/1997). Die japanischen Offenlegungsschriften Nr. 44533/2000 und 119249/2000 offenbaren Verbindungen mit hemmenden Auswirkungen auf die Bildung von TNF-α. Alle diese Verbindungen sind Harnstoffderivate mit einem Schwefelatom in Seitenketten.
  • WO-A-99/50238 und EP-A-1 103 543 offenbaren 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-(2-hydroxyethyl)-3-(4-pyridylmethyl)harnstoff und 1-[2-(Acetylthio)ethyl]-1-[2-(1-adamantyl)ethyl]-3-(4-pyridylmethyl)harnstoff.
  • Diese zwei Verbindungen umfassen eine Hydroxylgruppe und eine Acetylthiogruppe in jeder Alkylkette, bei denen es sich um sehr reaktive funktionelle Gruppen handelt.
  • Es ist wichtig, Verbindungen zu suchen, die hemmende Auswirkungen auf die Bildung von TNF-α haben und als Therapeutika für Autoimmunkrankheiten wie rheumatoide Arthritis, Allergie und Diabetes brauchbar sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Verbindungen mit verschiedenen chemischen Strukturen hergestellt und pharmakologische Tests durchgeführt. Als Ergebnis haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-pentyl-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoff oder ein Salz davon hervorragende hemmende Auswirkungen auf die Bildung von TNF-α hat, wodurch die vorliegende Erfindung bewerkstelligt wurde.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-pentyl-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoff oder ein Salz davon (hiernach als die "vorliegende Verbindung" bezeichnet, sofern keine Bedingungen aufgeführt sind).
  • Diese Verbindung wird durch die folgende Formel veranschaulicht.
  • Figure 00030001
  • Die vorliegende Erfindung ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zweckmäßig und stellt einen Wirkstoff von Inhibitoren der Bildung von TNF-α dar, die als Therapeutika für Autoimmunkrankheiten wie rheumatoide Arthritis, Allergie und Diabetes brauchbar sind.
  • In der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff "Salze" auf beliebige pharmazeutisch annehmbare Salze, und sie werden durch Salze mit einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Salze mit einer organischen Säure wie Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure, Salze mit einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall wie Natrium, Kalium oder Calcium und dergleichen veranschaulicht. Quaternäre Ammoniumsalze der vorliegenden Verbindungen sind auch in die Salze der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Weiterhin sind geometrische Isomere oder optische Isomere der vorliegenden Verbindungen, wenn es sie gibt, auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die vorliegenden Verbindungen können in Form von Hydraten und Solvaten vorliegen.
  • Die vorliegende Verbindung kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren wird in den Beispielen unten beschrieben.
  • Die in freier Form vorliegende Verbindung kann mittels eines herkömmlichen Verfahrens in die oben erwähnten Salze umgewandelt werden.
  • Die hemmenden Wirkungen auf die Bildung von TNF-α wurden untersucht, um den Nutzen der vorliegenden Verbindung zu untersuchen. Einzelheiten sind im Abschnitt "pharmakologischer Test" unten beschrieben. Bei einer in-vivo- Untersuchung der hemmenden Wirkungen auf die Freisetzung von TNF-α, die durch eine Stimulation von Lipopolysaccharid (LPS) bewirkt wurde, wies die vorliegende Verbindung hervorragende hemmende Wirkungen auf die Bildung von TNT-α auf.
  • Es ist bekannt, dass die Bildung von TNF-α eine enge Beziehung zur Pathogenese von Autoimmunkrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Crohnscher Krankheit und systemischem Lupus erythematodes, Kachexie, einer akuten Infektionskrankheit, Allergie, Pyrexie, Anämie, Diabetes und dergleichen aufweist. Es wird erwartet, dass Verbindungen, die die Bildung von TNF-α wie die vorliegende Verbindung hemmen, zur Behandlung dieser verschiedenen Krankheiten brauchbar sind.
  • Die vorliegende Verbindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Beispiele für Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Körner, Pulver, Injektionen und dergleichen. Die vorliegende Verbindung kann mittels der herkömmlichen Verfahren zu Präparaten formuliert werden. Beispielsweise können orale Präparate wie Tabletten, Kapseln, Körner und Pulver hergestellt werden, indem gegebenenfalls ein Verdünnungsmittel wie Lactose, kristalline Cellulose, Stärke oder pflanzliches Öl, ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, ein Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidin, ein zerfallsförderndes Mittel wie Calciumcarboxymethylcellulose oder eine niedrig substituierte Hydroxypropylmethylcellulose, ein Beschichtungsmittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, Macrogol oder ein Siliconharz oder ein filmbildendes Mittel wie ein Gelatinefilm zugegeben wird.
  • Die Dosierung der vorliegenden Verbindung kann gemäß dem Symptom, dem Alter, der Dosierungsform und dergleichen auf geeignete Weise ausgewählt werden. Im Fall des oralen Präparats kann die vorliegende Erfindung ein- bis mehrmals täglich mit einer täglichen Dosis von 0,1 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, verabreicht werden.
  • Beispiele für Präparate von Zwischenstufen zur Synthetisierung der vorliegenden Erfindung, Beispiele für Präparate und Formulierungen der vorliegenden Verbindung und Ergebnisse für den pharmakologischen Test sind unten aufgeführt. Diese Beispiele schränken den Rahmen der Erfindung nicht ein, sondern sollen die Erfindung noch klarer verständlich machen.
  • [A] Herstellung von Zwischenstufen zur Synthetisierung der vorliegenden Verbindung
  • Zwischenstufen-Herstellungsbeispiel 1
  • 2-(1-Adamantyl)-N-pentylethylaminhydrochlorid (Zwischenstufe Nr. 1-1)
  • Pentylamin (2,69 ml, 23,2 mmol), Kaliumcarbonat (2,14 g, 15,5 mmol) und Natriumiodid (2,30 g, 15,3 mmol) wurden zu einer Lösung von 2-(1-Adamantyl)ethylmethansulfonat (2,07 g, 8,01 mmol) in Ethanol (45,8 ml) gegeben, und die Mischung wurde 17 h lang unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und das Konzentrat wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt. Es wurde mit einer wässrigen 1 N Natriumhydroxid-Lösung (100 ml) und anschließend einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung (100 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Eine 4 N Lösung von Hydrogenchlorid in Ethylacetat (3,1 ml) wurde zu einer Lösung der resultierenden freien Form (1,52 g, 6,10 mmol) der Titelverbindung in Ethylacetat (0,50 ml) gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen und abfiltriert, wodurch 1,33 g (60 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
    IR (KBr): 2924, 2850, 2519, 1456 cm–1
    Schmelzpunkt: 263,0–264,5 °C
  • Zwischenstufen-Herstellungsbeispiel 2
  • 4-(3-Aminopropyl)pyridin (Zwischenstufe Nr. 2-1)
  • N-[3-(4-Pyridyl)propyl]phthalimid (67,1 g, 252 mmol) wurden mit Methanol (504 ml) und Hydrazinmonohydrat (18,3 ml, 378 mmol) vermischt, und die Mischung wurde 3 h lang unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde stehen gelassen, dann wurde unlösliches Material abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Chloroform (1 l) und 4 N wässrige Natriumhydroxid-Lösung (500 ml) wurden zum Rückstand gegeben, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann unter vermindertem Druck destilliert, wodurch 20,5 g (60 %) der Titelverbindung als farblose, ölige Substanz erhalten wurden.
    IR (unverdünnt): 3362, 2933, 1603 cm–1
    Siedepunkt: 76,0–79,0 °C/40 Pa
  • [B] Herstellung der vorliegenden Verbindung
  • Beispiel 1
  • 1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-pentyl-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoff
  • (Verbindung Nr. 1-1)
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (427 mg, 2,63 mmol) wurden zu einer Lösung von 4-(3-Aminopropyl)pyridin (Zwischenstufe Nr. 2-1) (285 mg, 2,09 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt. 2-(1-Adamantyl)-N-pentylethylaminhydrochlorid (Zwischenstufe Nr. 1-1) (571 mg, 2,00 mmol) wurde zur Mischung gegeben, und das Ganze wurde 1 h lang unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmi schung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, das Ganze wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) und anschließend einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der ausgefallene Feststoff wurde mit Diisopropylether gewaschen und abfiltriert, wodurch 606 mg (73 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
    IR (KBr): 2900, 2845, 1618, 1534 cm–1
    Schmelzpunkt: 124,0 – 124,7 °C
  • [C] Formulierung
  • Allgemeine Formulierungsbeispiele für orale Präparate und Injektionen unter Verwendung der vorliegenden Verbindung sind unten aufgeführt. 1) Tablette Formulierung 1 (in 100 mg)
    Vorliegende Verbindung 1 mg
    Lactose 66,4 mg
    Maisstärke 20 mg
    Calciumcarboxymethylcellulose 6 mg
    Hydroxypropylcellulose 4 mg
    Magnesiumstearat 0,6 mg
  • Tabletten mit der obigen Formulierung werden mit 2 mg/Tablette eines Beschichtungsmittels (einem herkömmlichen Beschichtungsmittel wie Hydroxypropylmethylcellulose, Macrogol oder Siliconharz) beschichtet, wodurch die gewünschten beschichteten Tabletten erhalten wurden. (Dasselbe wird auf die unten erwähnten Tabletten aufgetragen). Gewünschte Tabletten können erhalten werden, indem die Mengen der vorliegenden Verbindung und die Additive zweckmäßig geändert werden. 2) Kapsel Formulierung 1 (in 150 mg)
    Vorliegende Verbindung 5 mg
    Lactose 145 mg
  • Gewünschte Kapseln können erhalten werden, indem das Mischungsverhältnis der vorliegenden Verbindung zu Lactose entsprechend geändert wird. 3) Injektion Formulierung 1 (in 10 ml)
    Vorliegende Verbindung 10–100 mg
    Natriumchlorid 90 mg
    Natriumhydroxid q.s.
    Salzsäure q.s.
    Steriles gereinigtes Wasser q.s.
  • Gewünschte Injektionen können erhalten werden, indem das Mischungsverhältnis der vorliegenden Verbindung zu den Additiven zweckmäßig geändert wird.
  • [D] Pharmakologischer Test
  • Hemmende Wirkungen auf die Bildung von TNF-α, die durch eine Lipopolysaccharid-Stimulation (LPS) induziert werden, wurden mittels in-vivo-Tests nach dem Verfahren von Tsuji et al. (Inflamm. Res. 46 (1997) 193–198) untersucht.
  • Weibliche Ratten (fünf pro Gruppe) mit einem Körpergewicht von etwa 200 g, und einem Alter von etwa 8 Wochen wurden als Versuchstiere verwendet. LPS aus Salmonella wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, wodurch eine LPS-Lösung (1 mg/ml) hergestellt wurde. Die vorliegende Verbindung wurde in einer 1 %igen Methylcellulose-Lösung gelöst oder gleichmäßig suspendiert, wodurch eine Testsubstanzpräparat-Flüssigkeit erhalten wurde.
  • Die oben erwähnte LPS-Lösung (0,5 ml/kg) wurde in den Fußballen einer Ratte verabreicht. Unmittelbar nach der Verabreichung des LPS wurde die Testsubstanzpräparat-Flüssigkeit (10 mg/kg enthaltend) verabreicht. Zwei Stunden nach der LPS-Verabreichung wurde Blut aus der Bauchaorta entnommen und 10 min lang bei 4 °C und 3000 U./min zentrifugiert. TNF-α-Konzentrationen im erhaltenen Plasma wurden mit einem für Ratten-TNF-α spezifischen ELISA-Test gemessen. Bei einer Gruppe, der LPS nicht verabreicht worden war (Kontrolle), wurde im Plasma kein TNF-α beobachtet.
  • Die Rate der Hemmung der Bildung von TNF-α der Testsubstanzen wurden nach der folgenden Gleichung bestimmt. Hemmungsrate (%) = [(A – B)/A] × 100
    • A:
    TNF-α-Konzentration im Plasma der Gruppe, der die Testsubstanz nicht verabreicht wurde
    B:
    TNF-α-Konzentration im Plasma der Gruppe, der die Testsubstanz verabreicht wurde
  • (Ergebnisse)
  • Gemäß der Berechnung der Rate der Hemmung der Bildung von TNF-α (%) wies die vorliegende Verbindung hohe Raten der Hemmung der Bildung, d.h. 92,1 %, auf.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Ergebnisse des pharmakologischen Tests zeigen klar, dass die vorliegende Verbindung, weil sie hervorragende Wirkungen einer Hemmung der Bildung von TNF-α hat, auf extensive medizinische Verwendungen wie Therapeutika für Krankheiten, an denen TNF-α teilnimmt, beispielsweise Autoimmunkrankheiten wie rheumatoide Arthritis, die Crohnsche Krankheit und systemischen Lupus erythematodes, Kachexie, eine akute Infektionskrankheit, Allergie, Pyrexie, Anämie, Diabetes und dergleichen, angewandt werden kann.

Claims (6)

1-[2-(1-Adamantyl)ethyl]-1-pentyl-3-[3-(4-pyridyl)propyl]harnstoff oder ein Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1 als Wirkstoff und ein pharmakologisch annehmbares Additiv.
Therapeutikum, das die Bildung von TNF-α hemmt, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung oder eines Salzes davon nach Anspruch 1 als Wirkstoff und ein pharmakologisch annehmbares Additiv.
Therapeutikum für Autoimmunkrankheiten, umfassend die Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1 als Wirkstoff und ein pharmakologisch annehmbares Additiv.
Antirheumatikum, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung oder eines Salzes davon nach Anspruch 1 als Wirkstoff und ein pharmakologisch annehmbares Additiv.
Therapeutikum nach Anspruch 4, wobei die Autoimmunkrankheit Rheumatoidarthritis, Allergie oder Diabetes ist.
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