DE69526413T2

DE69526413T2 - Heterocyclische Carboxyalkylderivate

Info

Publication number: DE69526413T2
Application number: DE69526413T
Authority: DE
Inventors: Takayuki Kotani; Yasuhiro Nagaki; Kaoru Okamoto
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-12-20
Filing date: 1995-12-20
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2015-12-21
Also published as: EP0718290B1; ATE216368T1; ES2176277T3; EP0718290A1; DE69526413D1; US5912261A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carboxyalkylheterocyclische Derivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und auch eine diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
Diabetische Neuropathie, diabetische(r) Katarakt und Retinopathie, diabetische Nephropathie, diabetische Dermopathie und weitere diabetische Mikroangiopathien waren bekannt als chronische Krankheiten als Folge von Diabetes, die schwierig zu behandeln sind. Mitwirkung eines Polyolmetabolitischen Systems kann als ein Grund für diese diabetischen Komplikationen angegeben werden.
So wird die Verwendung von Glucose über einen Polyolmetabolischen Weg mehrere Male so stark im Vergleich zum normalen Zustand und die Herstellung von Sorbit durch eine Aldose-Reduktase ist beschleunigt, wenn ein hyperglykämischer Zustand aufgrund von Diabetes auftritt. Es wird angenommen, daß als Ergebnis davon intrazellulares Sorbit in peripheren Nerven, in der Retina, Niere, Linse, Arterie und ähnlichen übermäßig akkumuliert wird und zu Zellödem und Unterfunktion aufgrund eines abnormalen osmotischen Drucks in den Zellen führt.
Folglich wurden Mittel zum Inhibieren einer Aldose-Reduktase als wirksam für die Therapie und die Prävention von diabetischen Komplikationen angesehen und wurden untersucht. Herkömmliche Aldose-Reduktaseinhibitoren haben jedoch das Problem, daß sie andere Enzyme, die nicht am Polyolmetabolischen Weg teilnehmen, wie auch eine Aldehyd- Reduktase, stark inhibieren.
DE-A-26 12 926 offenbart die Verwendung, als synthetische Zwischenprodukte, der Verbindungen
worin R entweder Wasserstoff oder eine Ethyl-Gruppe darstellt. Keine pharmazeutisch Aktivität dieser Verbindungen ist genannt.
EP-A-0 353 198 offenbart durch drei Oxo-Gruppen substituierte Paraban-Derivate. Von solchen Verbindungen wird angegeben, daß sie nützlich als Arzneimittel für die Behandlung oder Verhinderung von diabetischen Zuständen sind.
Unter solchen Umständen haben die derzeitigen Erfinder eine Studie an Inhibitoren mit einer hohen Enzymselektivität zur Aldose-Reduktase, die an der Sorbit-Produktion teilnimmt, mit dem Ziel der Therapie und Verhinderung von den oben genannten diabetischen Komplikationen durchgeführt. Als Ergebnis haben die derzeitigen Erfinder herausgefunden, daß die erfindungsgemäßen Carboxyalkyl-heterocyclischen Derivate eine ausgezeichnete inhibitorische Wirkung mit einer hohen Enzymselektivität gegenüber Aldose-Reduktase zeigen, wodurch die vorliegende Erfindung geschafft wurde. Ein erfindungsgemäßes Ziel ist es, neue Carboxyalkylheterocyclische Derivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit einer ausgezeichneten inhibitorischen Wirkung gegenüber Aldose-Reduktase mit einer hohen Enzymselektivität und auch ein diese Verbindungen als wirksamen Bestandteil enthaltendes therapeutisches Mittel für diabetische Komplikationen anzubieten.
Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Carboxyalkyl-heterocyclisches Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (A)' oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
worin zwei von Ra, Rb und Rc Sauerstoff sind und der verbleibende ein Wasserstoffatom (in welchem Fall Rc ein Sauerstoffatom ist, und Z eine verbrückende Einheit enthaltend ein ungesättigtes Kohlenstoffatom darstellt, so daß entweder Ra oder Rb ein einzelnes Wasserstoffatom gebunden an den heterocyclischen Ring darstellt), zwei Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen oder ein Wasserstoffatom und eine Hydroxyl-Gruppe ist; X ist Benzyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, Benzothiazolylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, oder Naphthylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann; R ist ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl; n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3; und Z bezeichnet eine direkte Bindung (in welchem Fall der heterocyclische Ring 5-gliedrig ist) oder eine verbrückende Einheit enthaltend eine Kohlenstoffatom (in welchem Fall der heterocyclische Ring 6-gliedrig ist);
vorausgesetzt, daß falls X eine unsubstituierte Benzyl-Gruppe ist, Z eine direkte Bindung ist, Ra und Rc Sauerstoff sind, Rb zwei Wasserstoffatome darstellt und n 1 ist, R dann weder ein Wasserstoffatom noch eine Ethyl-Gruppe ist.
Gemäß einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Carboxyalkyl-heterocyclisches Derivat, dargestellt durch die allgemein Formel (A) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als ein Medikament bereit:
worin zwei von Ra, Rb und Rc Sauerstoff sind und der verbleibende ein Wasserstoffatom (in welchem Fall Rc ein Sauerstoffatom ist, und Z eine verbrückende Einheit, enthaltend ein ungesättigtes Kohlenstoffatom darstellt, so daß entweder Ra oder Rb ein einzelnes Wasserstoffatom gebunden an den heterocyclischen Ring darstellt), zwei Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen oder ein Wasserstoffatom und eine Hydroxyl-Gruppe ist; X ist Benzyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, Benzothiazolylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, oder Naphthylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann; R ist ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl; n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3; und Z bezeichnet eine direkte Bindung (in welchem Fall der heterocyclische Ring 5-gliedrig ist) oder eine verbrückende Einheit, enthaltend ein Kohlenstoffatom (in welchem Fall der heterocyclische Ring 6-gliedrig ist).
Im Detail schließen die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellten Dioxoimidazolidin-Derivate und die durch die folgende allgemeine Formel (II) dargestellten Dioxopyrimidin-Derivate ein.
In der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) sind zwei von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Sauerstoff, während der andere Niederalkylen (bevorzugt ein Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen und Propylen; insbesondere bevorzugt Methylen), unsubstituiert (d. h. zwei Wasserstoffatome sind dort gebunden) oder eine Kombination von Wasserstoff und Hydroxyl ist. In der allgemeinen Formel (II) ist einer von R&sub4; und R&sub5; Sauerstoff, während der andere unsubstituiert ist.
In den allgemeinen Formeln (I) und (II) ist X Benzyl, das mit Nitro und/oder Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, substituiert sein kann, Benzothiazolylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert sein kann, oder Naphthylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod substituiert sein kann; R ist Wasserstoff oder Niederalkyl (bevorzugt ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl); und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3 (bevorzugt 1). Die zwei durchbrochenen Linien in der allgemeinen Formel (II) stellen eine Einfachbindung und eine Doppelbindung dar, wobei die Einfachbindung auf der gleichen Seite ist wie der durch R&sub4; oder R&sub5; dargestellte Sauerstoff-Substituent.
Die erfindungsgemäßen Carboxyalkyl-heterocyclischen Derivat schließen die pharmazeutisch annehmbaren Salze der durch die oben angegebenen allgemeinen Formeln dargestellten Verbindungen ein. Sie sind Salze, z. B. mit Alkalimetall, wie Natrium und Kalium, mit Erdalkalimetall, wie Calcium und Magnesium, mit Metall, wie Aluminium, und mit Basen, wie Ammoniak und organischen Aminen.
Diese Salze können durch bekannte Verfahren aus den erfindungsgemäßen Carboxyalkyl-heterocyclischen Derivaten in einem freien Zustand hergestellt werden oder können gegenseitig zwischen den Salzen umgewandelt werden.
Wenn es sterische Isomere, wie cis-trans-Isomere, optische Isomere und konformationelle Isomere, für die erfindungsgemäßen Substanzen gibt, schließt die vorliegende Erfindung jedes und alle von ihnen ein.
Die erfindungsgemäßen Carboxyalkyl-heterocyclischen Derivate können z. B. durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
(1) Im Falle von Dioxoimidazolidin-Derivaten, in denen R&sub3; in der allgemeinen Formel (I) Methylen ist, wird zuerst Oxaminsäure mit einer Gruppe entsprechend einem Substituenten X veranlaßt mit Glycin, das z. B. mit der Trimethylsilyl- Gruppe verestert ist, zu reagieren, um einen Ester von X-substituiertem Oxamidacetat zu ergeben. Dieser wird unter Rückfluß in Essigsäureanhydrid mit Natriumacetat oder ähnlichem erwärmt, um einen Ester von 3-X-2-Methyliden-4,5- dioxoimidazolidin-1-carbonsäure zu ergeben, und dann wird der Ester, wie ein Trimethylsilylester, hydrolysiert, um eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R Wasserstoff ist, zu ergeben.
(3) Im Fall von Dioxoimidazolidin-Derivaten, in denen R&sub1; in der allgemeinen Formel (I) unsubstituiert ist, wird ein Aminoacetat mit einer Gruppe entsprechend einem Substituenten X zuerst veranlaßt, mit einem Alkylisocyanatacetat zu reagieren, um X-substituierten N,N'-Bis(alkoxycarbonylalkyl)harnstoff zu ergeben. Dieser wird dann unter Rückfluß in einem gemischten Lösungsmittel aus Essigsäure und konzentrierter Salzsäure erwärmt, um 1-X-2,4-Dioxoimidazolidin-3-carbonsäure herzustellen.
(4) Im Falle von Dioxoimidazolidin-Derivaten, in denen R&sub2; in der allgemeinen Formel (I) unsubstituiert ist, wird Alkyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-carboxylat veranlaßt mit einer Substituent-X-Verbindung, die mit Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl-SO&sub2;-O- oder Phenyl-SO&sub2;-O-, das mit Niederalkyl substituiert sein kann, zu reagieren, wodurch der Substituent X in ein Dioxoimidazolidin-Gerüst eingeführt wird, um einen erfindungsgemäßen Ester zu ergeben. Wenn dieser Ester einer geläufigen Hydrolyse, die gleiche wie oben erwähnt, unterworfen wird, wird eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R Wasserstoff ist, erhalten.
(5) Im Falle von Dioxoimidazolidin-Derivaten, in denen R&sub1; in der allgemeinen (I) Methylen ist, wird Alkylisocyanatcarboxylat veranlaßt mit Methyl-2-(X- substituiertes Amino)-3-hydroxypropiont zu reagieren, gefolgt von Behandeln mit einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohol, um 1-X-5-Methyliden-2,4-dioxoimidazolidin-3- carbonsäure herzustellen.
(6) Im Falle von Dioxoimidazolidin-Derivaten, in denen R&sub2; in der allgemeinen Formel (I) Methylen ist, wird 3-Xsubstituiertes 5-Benzylthioxymethylimidazolidin-2,4-dion mit Natriumhydrid behandelt, und dann veranlaßt mit Alkylhalocarboxylat zu reagieren, um Alkyl-3-X-5-methyliden- 2,4-dioxoimidazolidin-1-carboxylat zu ergeben. Wenn dieser Ester einer geläufigen Hydrolyse, die gleiche wie oben erwähnt, unterworfen wird, wird eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R Wasserstoff ist, hergestellt.
(7) Im Falle von Dioxoimidazolidin-Derivaten, in denen R&sub1; in der allgemeinen Formel (I) Wasserstoff und Hydroxyl ist, wird N-X-substituierter Harnstoff zuerst veranlaßt mit Benzyl-2- benzyloxy-2-hydroxyacetat zu reagieren, um 5-Hydroxy-1-X-2,4- dioxoimidazolidin zu ergeben. Dann wird dieses veranlaßt mit Alkylhalocarboxylat zu reagieren, um Alkyl-5-hydroxy-1-X-2,4- dioxoimidazolidin-3-carboxylat herzustellen. Dieser Ester kann in die erfindungsgemäße Verbindung, in der R Wasserstoff ist, umgewandelt werden, wenn er auf die gleiche Weise wie oben einer geläufigen Hydrolyse unterworfen wird.
(8) Im Falle von Dioxoimidazolidin-Derivaten, in denn R&sub2; in der allgemeinen Formel (I) Wasserstoff und Hydroxyl ist, wird Alkyl-N-carbamoylaminocarboxylat veranlaßt mit Benzyl-2- benzyloxy-2-hydroxyacetat zu reagieren, um 5-Hydroxy-2,4- dioxoimidazolidin-1-carboxylat zu ergeben. Dann wird dieses veranlaßt mit einer Substituent-X-Verbindung, die an Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl-SO&sub2;-O- oder Phenyl-SO&sub2;-O-, das mit Niederalkyl substituiert sein kann, zu reagieren, um einen Substituenten X in ein Dioxoimidazolidin-Gerüst einzuführen, worauf ein erfindungsgemäßer Ester erhalten wird. Wenn dieser Ester der gleichen geläufigen Hydrolyse wie oben erwähnt unterworfen wird, wird die erfindungsgemäße Verbindung, in der R Wasserstoff ist, hergestellt.
(9) Im Fall von Dioxopyrimidin-Derivaten, in denen R&sub5; in der allgemeinen Formel (II) ein Wasserstoffatom darstellt, wird Alkyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-carboxylat mit Natriumhydrid behandelt, und dann veranlaßt mit einer Substituent-X-Verbindung, die an Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl-SO&sub2;-O- oder Phenyl-SO&sub2;-O-, das mit Niederalkyl substituiert sein kann, zu reagieren, um einen Substituenten X in ein Dioxopyrimidin-Gerüst einzuführen, worauf Alkyl-3-X- 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-carboxylat erhalten wird. Dieser Ester kann in eine erfindungsgemäße Verbindung, in der R Wasserstoff ist, durch eine geläufige Hydrolyse umgewandelt werden.
(10) Im Fall von Dioxopyrimidin-Derivaten, in denen R&sub4; in der allgemeinen Formel (II) ein Wasserstoffatom darstellt, wird 3-X-Uracil mit Natriumhydrid behandelt und dann veranlaßt mit Alkylhalocarboxylat zu reagieren, um 1-X-2,4-Dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-3-carboxylat zu ergeben. Wenn dieser Ester der gleichen geläufigen Hydrolyse wie oben unterworfen wird, wird die erfindungsgemäße Verbindung, in der R Wasserstoff ist, hergestellt.
Die resultierenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch geläufige Mittel, wie Destillation, Chromatographie und Rekristallisation, gereinigt und mittels z. B. Elementaranalyse, Schmelzpunktmessung, IR, NMR und MS identifiziert.

[Beispiele]

Unten werden mehrere Beispiele der Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.

Beispiel 1

(1) Eine Reaktionsmischungslösung, umfassend 150 ml Methylenchlorid-Lösung, enthaltend 6,96 g N-(3-Nitrobenzyl)oxaminsäure, 6,8 g 2-(Trimethyl)silylethylester von Glycin und 0,1 g 4-N,N'-Dimethylaminopyridin wurde mit 8,62 g wasserlöslichen Carbodiimidhydrochlorid bei 0ºC behandelt. Nachdem die obige Mischung bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt wurde, wurde sie über Wasser gegossen und mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Diese wurden durch eine Silicagel-Säule gereinigt und aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Aceton rekristallisiert, um 4,41 g N-2-(Trimethylsilyl)ethyl-N'-(3- nitrobenzyl)oxamidacetat zu ergeben.
(2) Das oben hergestellte Produkt (4,90 g) und 3,35 g Natriumacetat wurden zwei Tage in Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säule gereinigt und aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Aceton rekristallisiert, um 2,19 g 2-(Trimethylsilyl)ethyl-3-(3- nitrobenzyl)-2-methyliden-4,5-dioxoimidazlidin-1-acetat zu ergeben.
(3) Das oben hergestellte Produkt (0,76 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Hexan gelöst, dann wurde eine 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wurde 2,5 h kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, gefolgt von Rekristallisieren aus Ethanol, um 3-(3-Nitrobenzyl)-2-methyliden-4,5-dioxoimidazolidin-1- essigsäure [Verbindung 1] zu ergeben.
Schmelzpunkt: 160,0-160,5ºC.
MS (EI, 70eV): 305 (M+'30), 288 (32), 176 (30), 136 (100), 100 (45), 90 (91), 89 (65), 54 (56).
IR(KBr): 3020 (OH), 1740 (C=O), 1684 (C=O), 1533 (NO&sub2;), 1437, 1348 (NO&sub2;), 1192 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,10 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 4,47 (s, 1H, CH&sub2;=), 4,52 (s, 1H, CH&sub2;=), 4,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H, CH&sub2;-Ar), 4,80 (d, J = 16,2 Hz, 1H, CH&sub2;-Ar), 7,65 (dd, J = 12,3, 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,83 (d, J = 12,3 Hz, 1H, Ar), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 8,24 (s, 1H, Ar), 12,96 (brs, 1H, OH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub6;0,9H&sub2;O): berechnet (C = 48,57, H = 4,01, N = 13,07), gefunden (C = 48,84, H = 3,92, N = 12,77).

Beispiel 2

(1) Zu 3,0 g N-(Ethoxycarbonylmethyl)-N'-(3- nitrobenzyl)harnstoff wurden 5,0 g Lawsons-Reagens, gelöst in 30 ml 1,4-Dioxan zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säule gereinigt, um 2,5 g N-(Ethoxycarbonylmethyl)-N'-(3- nitrobenzyl)thioharnstoff zu ergeben.
(2) Das oben hergestellte Produkt (2,5 g) wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde in 10 ml Methylenchlorid enthaltend 1,0 ml Oxalylchlorid bei Raumtemperatur getropft. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert. Dies wurde dann durch eine Silicagel-Säule gereinigt, um Ethyl-3- (3-nitrobenzyl)-4,5-dioxo-1-thioxoimidazolidin-1-acetat zu ergeben.
(3) Das oben hergestellte Produkt wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus 4,5 ml Essigsäure und 1,5 ml Salzsäure eine Stunde unter Rückfluß erwärmt und konzentriert. Zu dem resultierenden Rückstand wurden 4,5 ml Essigsäure und 1,5 ml Salzsäure zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach Konzentration wurde der Rückstand aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und Hexan rekristallisiert, um 0,23 g 3-(3-Nitrobenzyl)-4,5-dioxo-2- thioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 2] zu ergeben
Schmelzpunkt: 188,0-188,5ºC.
MS (EI, 70eV): 323 (M+'67), 177 (55), 161 (63), 136 (90), 90 (100).
IR(KBr): 3000 (OH), 1784 (C=O), 1722 (C=O), 1531 (NO&sub2;), 1435 (C=S), 1346 (NO&sub2;), 1113 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,56 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 5,20 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,65 (dd, J = 8,0, 7,3 Hz, 1H, Ar), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,26 (s, 1H, Ar), 13,38 (brs, 1H, OH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub3;O&sub6;S): berechnet (C = 44,58, H = 2,81, N = 13,00), gefunden (C = 44,55, H = 2,98, N = 12,79).

Beispiel 3

(1) Eine Lösung (50 ml) aus Ether, in der 5,3 g N-Benzylaminoacetat gelöst waren, wurde zu 50 ml einer Lösung von Ether, enthaltend 3,4 ml Ethylisocyanatacetat bei Raumtemperatur zugegeben, und die Mischung wurde 14 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säule gereinigt, um 5,5 g N-Benzyl-N,N'-bis(ethoxycarbonylmethyl)harnstoff zu ergeben. Der Schmelzpunkt war 64,0 bis 65,0ºC.
(2) Eine Mischung von 1,7 g des oben hergestellten Produkts, gelöst in 3 ml Essigsäure und 1 ml konzentrierter Salzsäure wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurden 3 ml Essigsäure und 1 ml konzentrierte Salzsäure zu dem Rückstand zugegeben, gefolgt von 2 Stunden Rühren. Dies wurde konzentriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Ethanol rekristallisiert, um 1,2 g 1-Benzyl-2,4- dioxoimidazolidin-3-essigsäure [Verbindung 3] zu ergeben.
Schmelzpunkt: 139,5-141,0ºC.
MS (EI, 70eV): 248 (M&spplus;, 27), 202 (24), 189 (11), 132 (34), 118 (39), 91 (100), 65 (32).
IR(KBr): 2940 (OH), 1759 (C=O), 1749 (C=O), 1684 (C=O), 1470, 1207, 752, 702 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 3,99 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 4,11 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 4,53 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,20-7,40 (m, 5H, Ar), 13,15 (brs, 1H, OH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;) berechnet (C = 58,06, H = 4,87, N = 11,28), gefunden (C = 57,54, H = 5,00, N = 11,02).
(3) Die gleichen Arbeitsschritte wie oben wurden unter Verwenden von N-3-Nitrobenzylaminoacetat als Ausgangsmaterial durchgeführt, um 1-(3-Nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3- essigsäure [Verbindung 4] zu ergeben.
Schmelzpunkt: 168,0-170,0ºC.
MS (EI, 70eV): 293 (M&spplus;, 6), 276 (85), 246 (20), 163 (24), 147 (31), 136 (97), 90 (100), 56 (55), 42 (88).
IR(KBr): 3100 (OH), 1774 (C=O), 1745 (C=O), 1714 (C=O), 1533 (NO&sub2;), 1469, 1359 (NO&sub2;), 1238, 1151, 752, 700 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,08 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 4,12 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 4,68 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,67 (dd, J = 8,6, 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,16 (s, 1H, Ar), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 13,20 (brs, 1H, OH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub6;): berechnet (C = 49,15, H = 3,78, N = 14,33), gefunden (C = 49,02, H = 3,84, N = 14,13).

Beispiel 4

(1) Konzentrierte Salzsäure (24,0 ml) wurde allmählich in 350 ml einer wäßrigen Lösung enthaltend 27,5 g Diethyliminodiacetat und 23,3 g Kaliumcyanat getropft. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden vereinigt, gefolgt von Trocknen über Natriumsulfat. Dies wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Ethanol rekristallisiert, um 11,1 g Ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1- acetat als weiße Kristalle zu ergeben.
(2) Eine Lösung von 815 mg des oben hergestellten Produkts, gelöst in 30 ml Dimethylformamid wurde in eine Suspension von 221 mg Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid bei nicht höher als 0ºC getropft. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei den gleichen Temperaturbedingungen gerührt, und dann wurde eine Lösung von 1,3 g 3-Nitrobenzylbromid gelöst in 30 ml Dimethylformamid bei 0ºC dazugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt und zu einer eisgekühlten 2 N Salzsäure unter kräftigem Rühren gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, und der vereinigte Extrakt wurde mit gesättigter physiologischer Salzlösung gewaschen und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben. Dies wurde durch eine Silicagel-Säule gereinigt, um 1,32 g Ethyl-3-(3- nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1-acetat zu ergeben.
(3) Das oben hergestellte Produkt (1,7 g) wurde unter Rückfluß in einem gemischten Lösungsmittel aus 12 ml Essigsäure und 4 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde erwärmt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 12 ml Essigsäure und 40 ml konzentrierte Salzsäure zu dem Rückstand gegeben, und die Mischung wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erwärmt. Diese wurde über eine gemischte Lösung von Ethylacetat und 10% Natriumhydroxid gegossen, die Mischung mit 10% Natriumhydroxid mehrere Male extrahiert und der resultierende wäßrige Extrakt wurde mehrere Male einer Umkehrextraktion unterworfen. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und aus Ethanol rekristallisiert, um 350 mg 3-(3-Nitrobenzyl)-2,4- dioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 6] zu ergeben.
Schmelzpunkt: 165,0-166,0ºC.
MS (EI, 70eV): 277 (M-OH&spplus;, 8), 276 (21), 248 (67), 232 (45), 219 (23), 161 (66), 136 (59), 91 (100), 89 (86), 77 (63).
IR(KBr): 2990 (OH), 1789 (C=O), 1732 (C=O), 1686 (C=O), 1525 (NO&sub2;), 1464, 1351 (NO&sub2;), 1217, 949, 756 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,08 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 4,10 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 4,73 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,65 (dd, J = 7,9, 7,4 Hz, 1H, Ar), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,14 (s, 1H, Ar), 8,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Ar), 13,09 (brs, 1H, OH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub6;) berechnet (C = 49,15, H = 3,78, N = 14,33), gefunden (C = 48,82, H = 3,83, N = 14,14).
(4) Ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-acetat wurde den gleichen Reaktionen wie oben mit Benzylbromid, 4-Brombenzylbromid, 2-Brommethyl-4-chlorbenzothiazol, 2-Brommethyl-5- chlorbenzothiazol oder 2-Brommethyl-1-bromnaphthalin unterworfen, um Ethyl-3-benzyl-2,4-dioxoimidazolidin-1- acetat, Ethyl-3-(4-brombenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1- acetat, Ethyl-3-[2-(4-chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4- dioximidazolidin-1-acetat, Ethyl-3-[2-(5- chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4-dioxoimidazolidin-1-acetat oder Ethyl-3-[2-(1-bromnaphthyl)methyl]-2,4- dioxoimidazolidin-1-acetat zu ergeben. Die gleiche saure Hydrolyse wie oben wurde durchgeführt, um 3-Benzyl-2,4- dioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 5], 3-(4- Brombenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 7], 3-[2-(4-Chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4- dioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 9], 3-[2-(5- Chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4-dioxoimidazolidin-1- essigsäure [Verbindung 10] und 3-[2-(1-Bromnaphthyl)methyl]- 2,4-dioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 11] zu ergeben.

[Verbindung 5]

Schmelzpunkt: 169,5-170,5ºC.
MS (EI, 70eV): 248 (M&spplus;, 30), 208 (18), 123 (15), 104 (19), 91 (100), 42 (78).
IR(KBr): 3030 (OH), 1765 (C=O), 1718 (C=O), 1670, 1207, 1153, 957, 764, 700 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,07 (s, 4H, N-CH&sub2;-CO), 4,57 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,20-7,40 (m, 1H, Ar), 13,25 (brs, 1H, OH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;) berechnet (C = 58,06, H = 4,87, N = 11,28), gefunden (C = 58,02, H = 4,73, N = 11,32).

[Verbindung 7]

Schmelzpunkt: 139,0-140,0ºC.
MS (EI, 70eV): 328 (M&spplus;, &sup8;¹Br, 18), 326 (M&spplus;, &sup7;&sup9;Br, 20), 171 (38), 169 (40), 132 (26), 42 (100).
IR(KBr): 3100 (OH), 1774 (C=O), 1732 (C=O), 1705 (C=O), 1471, 1406, 1244, 1203, 760 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,07 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 4,55 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 13,00 (brs, 1H, OH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;BrN&sub2;O&sub4;): berechnet (C = 44,06, H = 3,39, N = 8,56), gefunden (C = 43,96, H = 3,45, N = 8,49).

[Verbindung 9]

Schmelzpunkt: 114,0-115,0ºC (Zersetzung).
MS (EI, 70eV) m/z: 341 (M&spplus;, ³&sup7;Cl, 14), 339 (M&spplus;, ³&sup5;Cl, 38), 224 (19), 169 (24), 42 (100).
IR(KBr): 3283 (NH), 3281 (NH), 1662 (C=O), 1397, 1034 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,12 (s, 2H, CH&sub2;-CO), 4,18 (s, 2H, CH&sub2;-CO), 5,08 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,45 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,63 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, Ar-H), 8,08 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H, Ar-H).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;S): berechnet (C = 45,96, H = 2,97, N = 12,37), gefunden (C = 45,96, H = 2,93, N = 12,59).

[Verbindung 10]

Schmelzpunkt: 228,0-229,0ºC.
MS (EI, 70eV) m/z: 341 (M&spplus;, ³&sup7;Cl, 17), 339 (M&spplus;, ³&sup5;Cl, 43), 224 (23), 169 (24), 42 (100).
IR(KBr): 3300 (OH), 1772, 1713 (C=O), 1458, 1206, 1137 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,12 (s, 2H, CH&sub2;-CO), 4,17 (s, 2H, CH&sub2;-CO), 5,05 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-H), 8,08 (s, 1H, Ar-H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-H), 13,05 (brs, 1H, COOH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;S&sub2;H&sub2;O): berechnet (C = 45,47, H = 3,05, N = 12,23), gefunden (C = 45,70, H = 3,01, N = 11,86).

[Verbindung 11]

Schmelzpunkt: 81,0-82,0ºC (Zersetzung).
MS (EI, 70eV) m/z: 378 (M&spplus;, &sup8;¹Br, 2,8), 376 (M&spplus;, &sup7;&sup9;Br, 2,8), 297 (100), 182 (25), 139 (22), 42 (73).
IR(KBr): 3300 (OH), 1766, 1714 (C=O), 1464, 1246, 761 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,12 (s, 2H, CH&sub2;-CO), 4,18 (s, 2H, CH&sub2;-CO), 4,88 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,63 (dd, J = 8,4 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,71 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 13,07 (brs, 1H, COOH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;BrN&sub2;O&sub4;): berechnet (C = 50,95, H = 3,47, N = 7,43), gefunden (C = 50,92, H = 3,45, N = 7,44).

Beispiel 5

(1) Eine Lösung von 5,2 ml Diethylazodicarboxylat in 30 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 5,13 g 3-Nitro-4- chlorbenzylalkohol, 4,70 g Ethyl-2, 4-dioxoimidazolin-1-acetat und 8,68 g Triphenylphosphin in 30 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit Ethylacetat mehrere Male extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Dies wurde durch eine Silicagel- Säule gereinigt und aus einem gemischten Lösung aus Ethanol und Wasser rekristallisiert, um 7,01 g Ethyl-3-(3-nitro-4- chlorbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1-acetat zu ergeben.
(2) Das oben hergestellte Produkt wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 4(3) genannt, hydrolysiert, um 1,42 g 3-(3-Nitro-4-chlorbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 8] zu ergeben.
Schmelzpunkt: 167,0-168,5ºC.
MS (EI, 70eV) m/z: 327 (M&spplus;, 1,6), 310 (13), 195 (15), 170 (13), 42 (100).
IR(KBr): 3160 (OH), 1749 (C=O), 1707 (C=O); 1531 (NO&sub2;), 1477, 1336 (NO&sub2;), 1053, 756 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,08 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 4,10 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 4,69 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 7,97 (s, 1H, Ar), 13,08 (brs, 1H, OH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub6;): berechnet (C = 43,99, H = 3,08, N = 12,82), gefunden (C = 43,99, H = 3,22, N = 12,50).

Beispiel 6

(1) Ethylisocyanatoacetat (1,9 ml) wurden zu einer Lösung von 3,46 g Methyl-2-(3-nitrobenzyl)amino-3-hydroxypropionat in 50 ml Ether bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von 7 Stunden kräftigen Rührens. Der Niederschlag, der daraus abgetrennt wurde, wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert, um 4,15 g N-(3-Nitrobenzyl)-N-[(1-methoxycarbonyl-2-hydroxy)ethyl]-N'- ethoxycarbonylmethylharnstoff als weiße Kristalle zu ergeben.
(2) Das oben hergestellte Produkt (2,53 g) wurde bei 0ºC zu einer Lösung von 0,38 g Kaliumhydroxid in einer Mischung aus Ethanol und Wasser gegeben. Die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat 3-mal gewaschen. Dies wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und die wäßrige Schicht wurde einer Umkehrextraktion mit Ethylacetat unterworfen. Der Extrakt wurde konzentriert und durch eine Silicagel-Säule gereinigt, um 0,10 g 1-(3-Nitrobenzyl)-5- methyliden-2,4-dioxoimidazolidin-3-essigsäure [Verbindung 12] zu ergeben.
Schmelzpunkt: 169,0-171,0ºC.
IR(KBr): 3000 (OH), 1738 (C=O), 1718 (C=O), 1662 (C=O), 1527 (NO&sub2;), 1452, 1439, 1354 (NO&sub2;) 1250 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,24 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 5,01 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 5,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H, CH&sub2;=), 5,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H, CH&sub2;=), 7,66 (dd, J = 8,1, 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 8,20 (s, 1H, Ar), 13,32 (brs, 1H, OH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub6;): berechnet (C = 51,95, H = 3,63, N = 13,77), gefunden (C = 50,95, H = 3,61, N = 13,70).

Beispiel 7

(1) Eine Lösung von 10 ml Dimethylformamid, in der 1,12 g Natriumhydrid suspendiert waren, wurde in eine Lösung von 4,0 g 3-(3-Nitrobenzyl)-5-benzylthioxymethylimidazolidin-2,4- dion in 50 ml Dimethylformamid bei nicht höher als 0ºC getropft. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei den gleichen Temperaturbedingungen gerührt und dann in eine Lösung von 2,7 m Ethylbromacetat in 40 ml Dimethylformamid bei 0ºC gtropft. Dies wurde 2,5 Stunden gerührt, und die Reaktionsmischung wurde zu einer eisgekühlten 2 N Salzsäure unter kräftigem Rühren zugegeben. Dann wurde dies mit Ethylacetat mehrere Male extrahiert, und der vereinigte Extrakt wurde mit einer gesättigten physiologischen Salzlösung zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Silicagel- Säule gereinigt und aus Ethanol rekristallisiert, um 0,69 g Ethyl-3-(3-nitrobenzyl)-5-methyliden-2,4-dioxoimidazolidin-1- acetat zu ergeben.
(2) Das oben hergestellte Produkt (241 mg) und 50,3 mg Kaliumhydroxid wurden in einer gemischten Lösung von Methanol-Wasser suspendiert, gefolgt von 24 Stunden kräftigem Rühren. Der pH der Reaktionsmischung wurde unter Verwenden von 2 N Salzsäure auf ungefähr 4 eingestellt, konzentriert und mit Ethylacetat mehrere Male extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert, mit Chloroform gewaschen, und die unlösliche Materie wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 106 mg 3-(3-Nitrobenzyl)-5-methyliden-2,4-dioxoimidazolidin- 1-essigsäure [Verbindung 13] zu ergeben.
IR(KBr): 3000, 1781 (C=O), 1714 (C=O), 1664 (C=O), 1527 (NO&sub2;), 1450, 1444, 1351 (NO&sub2;) cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,40 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 4,84 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 5,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H, CH&sub2;=), 5,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H, CH&sub2;=), 7,66 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H, Ar), 7,73 (d, J) 7,6 Hz, 1H, Ar), 8,14 (s, 1H, Ar), 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar).

Beispiel 8

(1) N-(3-Nitrobenzyl)harnstoff (78 g) wurde in 500 ml 80%iger Essigsäure gelöst, 120 g Benzyl-2-benzyloxy-2-hydroxyacetat wurden bei 80ºC dazugegeben, und die Mischung wurde bei 80ºC 2 Stunden gerührt. Dies wurde im Vakuum konzentriert, und das Lösungsmittel wurde mittels einer azeotropen Destillation mit Toluol abgezogen. Der Rückstand wurde durch eine Silicagel- Säule gereinigt, und aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert, um 49 g 5-Hydroxy-1- (3-nitrobenzyl)-2, 4-dioxoimidazolidin zu ergeben.
(2) Das oben hergestellte Produkt (12,5 g) und 10 g Kaliumbicarbonat wurden in 150 ml Aceton suspendiert, 9 ml tert- Butylbromacetat wurden dazugegeben, und die Mischung wurden 8 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Unlösliche Materie wurde abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Dann wurde dies über Natriumsulfat getrocknet, Ethylacetat wurde abgezogen, und der resultierende Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säule gereinigt, um 12,4 g tert-Butyl-5-hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin- 3-acetat zu ergeben.
(3) Das oben hergestellte Produkt (3,6 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus 4 N Salzsäure und Dioxan gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockene konzentriert, und dann wurde Chloroform zu dem Rückstand zugegeben, gefolgt von Anwenden einer Stimulierung, um es starr werden zu lassen. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet, um 0,8 g 5-Hydroxy-1-(3-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3- essigsäure [Verbindung 14] als amorphe Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 123,0-125,0ºC.
MS (SIMS, Glycerol) m/z: 310 [M + H]&spplus;.
IR(KBr): 1782, 1718, 1529, 1466, 1352, 1236 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,09 (d, J = 17,6 Hz, 2H, CH&sub2;-CO&sub2;), 4,13 (d, J = 17,6 Hz, 2H, CH&sub2;-CO&sub2;), 4,58 (d, J = 16,2 Hz, 2H, CH&sub2;-Ar), 4,68 (d, J = 16,2 Hz, 2H, CH&sub2;-Ar), 5,28 (s, 1H, CH), 7,36 (brs, 1H, OH), 7,65 (dd, J = 8,1, 7,7 Hz, 1H, Ar-H-5), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar-H-6), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar-H-4), 8,20 (s, 1H, Ar-H-2), 13, 13 (brs, 1H, COOH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub7;) berechnet (C = 46,61, H = 3,58, N = 13,59), gefunden (C = 46,35, H = 3,60, N = 13,72).

Beispiel 9

(1) Ethyl-N-carbamoylaminoacetat wurde veranlaßt mit Benzyl- 2-benzyloxy-2-hydroxyacetat auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8(1) genannt, zu reagieren, um Ethyl-5-Hydroxy-2,4- dioxoimidazolidin-1-acetat zu ergeben.
(2) Das oben hergestellte Produkt wurde mit 3-Nitrobenzylbromid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8(2) genannt, kondensiert, um Ethyl-5-Hydroxy-3-(3-nitrobenzyl)-2,4- dioxoimidazolidin-1-acetat zu ergeben.
(3) Das oben hergestellte Produkt (15 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Essigsäure und Salzsäure suspendiert, und die Mischung wurden unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Dann wurde dies im Vakuum konzentriert, Etherchloroform wurde dazugegeben, und eine Stimulierung wurde angewendet, um es erstarrt zu machen. Der Feststoff wurde mit Ether gewaschen und aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und Wasser rekristallisiert, um 8,1 g 5-Hydroxy-3-(3-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-1- essigsäure [Verbindung 15] zu ergeben.
Schmelzpunkt: 153,0-155,0ºC.
MS (SIMS, Glycerol) m/z: 310 [M + H]&spplus;.
IR(KBr): 3533, 3494, 3431, 1776, 1735, 1713, 1527, 1468, 1350, 1238 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 3,90 (d, J = 18,0 Hz, 2H, CH&sub2;-CO&sub2;), 4,16 (d, J = 18,0 Hz, 2H, CH&sub2;-CO)&sub2;, 4,73 (d, J = 15,6 Hz, 2H, CH&sub2;-Ar), 4,78 (d, J15,6 Hz, 2H, CH&sub2;-Ar), 5,24 (s, 1H, CH), 7,20 (brs, 1H, OH), 7,66 (ddd, J = 8,0 7,6, 1,0 Hz, 1H, Ar-H-5), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H-6), 8,15-8,17 (m, 2H, Ar-H-2, Ar-H-4), 13,00 (brs, 1H, COOH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub7;): berechnet (C = 46,61, H = 3,58, N = 13,59), gefunden (C = 46,88, H = 3,72, N = 13,81).

Beispiel 10

(1) Eine Dimethylsulfoxid-Lösung (150 ml) enthaltend 10,02 g Uracil, 3,3 ml Ethylbromacetat, 13,85 g Kaliumcarbonat und 4,52 g Natriumjodid wurde bei 90ºC 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dies wurde über eine gesättigte Salzlösung gegossen, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentration wurde der resultierende Rückstand aus Ethylacetat rekristallisiert, um 2,30 g Ethyl-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-acetat zu ergeben.
(2) Das oben hergestellte Produkt wurde in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und die Lösung wurde in eine Suspension von 0,58 g Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid bei nicht höher als 0ºC getropft. Die Mischung wurde weitere 1,5 Stunden gerührt, und eine Lösung von 3,42 g 3-Nitrobenzylbromid in 70 ml Dimethylformamid wurde bei 0ºC dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 2 Stunden gerührt, über Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit Ethylacetat mehrere Male extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Dann wurde es durch eine Silicagel-Säule gereinigt und aus Ethanol rekristallisiert, um 1,86 g Ethyl- 3-(3-Nitrobenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1- acetat zu ergeben.
(3) Das oben hergestellte Produkt (1,60 g), 6 ml Essigsäure und 2 ml Salzsäure wurden gemischt, gefolgt von 2 Stunden Erwärmen unter Rückfluß. Nach Konzentration wurde es zwei weitere Stunden unter Rückfluß mit 6 ml Essigsäure und 2 ml Salzsäure erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Ethanol rekristallisiert, um 1,39 g 3-(3-Nitrobenzyl)-2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-essigsäure [Verbindung 16] als weiße Kristalle zu ergeben.
Schmelzpunkt: 161,0-161,5ºC.
MS (EI, 70eV): 305 (M&spplus;, 47), 288 (40), 161 (48), 128 (19), 82 (100).
IR(KBr): 2980 (OH), 1734 (C=O), 1703 (C=O), 1637, 1601, 1537 (NO&sub2;), 1470, 1350 (NO&sub2;), 1238, 1200 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,50 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 5,10 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 5,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H, COCH=C), 7,62 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H, COC=CH), 8,12 (s, 1H, Ar), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 13,20 (brs, 1H, OH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub6;): berechnet (C = 51,15, H = 3,63, N = 13,77), gefunden (C = 50,95, H = 3,83, N = 13,76).
(4) Genau so wurden Ethyl-3-(3-Chlor-4-nitrobenzyl)-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-acetat, Ethyl-3-[2-(4- chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-acetat, Ethyl-3-[2-(5- chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-acetat oder Ethyl-3-[2-(1- bromnaphthyl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1- acetat hergestellt. Diese wurden dann einer sauren Hydrolyse unterworfen, um 3-(3-Chlor-4-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-essigsäure [Verbindung 17], 3-[2-(4-Chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-essigsäure [Verbindung 18], 3-[2-(5-Chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-essigsäure [Verbindung 19] und 3-[2-(1-Bromnaphthyl)methyl]-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-1-essigsäure [Verbindung 20] als weiße Kristalle zu ergeben.

[Verbindung 17]

Schmelzpunkt: 184,0-185,0ºC.
MS (EI, 70eV) m/z: 341 (M&spplus;, ³&sup7;Cl, 8,7), 339 (M&spplus;, ³&sup5;Cl, 26), 324 (14), 332 (38), 195 (43), 82 (100).
IR(KBr): 1735 (C=O), 1706 (C=O), 1662, 1658, 1553 (NO&sub2;), 1461, 1349 (NO&sub2;), 770 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,48 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,05 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 5,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH=), 7,57 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH=), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H, Ar-H), 13,20 (brs, 1H, COOH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub6;): berechnet (C = 45,97, H = 2,97, N = 12,37), gefunden (C = 46,17, H = 2,82, N = 12,43).

[Verbindung 18]

Schmelzpunkt: 184,0-185,0ºC (Zersetzung).
MS (EI, 70eV) m/z: 353 (M&spplus;, ³&sup7;Cl, 27), 351 (M&spplus;, ³&sup5;Cl, 73), 224 (73), 196 (23), 169 (78), 128 (69), 82 (100).
IR(KBr): 3300 (OH), 1729, 1705 (C=O), 1661 (C=O), 1447, 1107 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,53 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,43 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 5,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH=), 7,45 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CH=), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar-H), 13,20 (brs, 1H, COOH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;S): berechnet (C = 47,80, H = 2,86, N = 11,95), gefunden (C = 48,21, H = 2,79, N = 11,88).

[Verbindung 19]

Schmelzpunkt: 208,0-209,0ºC.
MS (EI, 70eV) m/z: 353 (M&spplus;, ³&sup7;Cl, 34), 351 (M&spplus;, ³&sup5;Cl, 75), 224 (91), 196 (30), 169 (100), 128 (57), 82 (98).
IR(KBr): 1716 (C=O), 1685 (C=O), 1453, 1362 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,53 (s, 2H, CH&sub2;-CO), 5,41 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 5,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H, C=), 7,49 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, Ar-H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H, CH=), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar-H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;S): berechnet (C = 47,80, H = 2,86, N = 11,95), gefunden (C = 47,94, H = 3,01, N = 11,83).

[Verbindung 20]

Schmelzpunkt: 208,0-209,0ºC.
MS (EI, 70eV) m/z: 309 (M&spplus;-Br, 100), 219 (10), 182 (55).
IR(KBr): 3452 (OH), 1739, 1705 (C=O), 1658 (C=O), 1455, 1199 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,53 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,24 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 5,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H, CH=), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,61 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,71 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H, CH=), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar-H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar-H), 13,25 (brs, 1H, COOH).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;BrN&sub2;O&sub4;): berechnet (C = 52,46, H = 3,48, N = 7,11), gefunden (C = 52,75, H = 3,84, N = 6,77).

Beispiel 11

(1) Eine Lösung von 100 ml Hexamethyldisilazan enthaltend 5,29 g Uracil und 12,0 ml Chlortrimethylsilan wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die transparente Reaktionslösung wurde im Vakuum konzentriert, eine Lösung von 14,0 g 3-Nitrobenzylbromid und 1,11 g Tetrabutylammoniumjodid in 100 ml Methylenchlorid wurde dazugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wurde über Wasser gegossen, und die daraus abgetrennten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 8,60 g 3-(3-Nitrobenzyl)uracil zu ergeben.
(2) Das oben hergestellte Produkt (5,91 g) wurde in 100 ml Dimethylsulfoxid gelöst, die Lösung wurde zu einer Suspension von 1,21 g Natriumhydrid in 20 ml Dimethylsulfoxid bei 0ºC gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden gerührt. Eine Lösung von 2,7 mg Ethylbromacetat in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde in die Reaktionsmischung getropft, 2,5 Stunde gerührt ud über Wasser gegossen. Das Produkt wurde durch eine Silicagel-Säule gereinigt und aus Ethanol rekristallisiert, um 3,15 g Ethyl-1-(3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-3-acetat zu ergeben.
(3) Das oben hergestellte Produkt (2,29 g) wurde einer sauren Hydrolyse auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8(3) genannt unterworfen, um 1,82 g 1-(3-Nitrobenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrimidin-3-essigsäure [Verbindung 21] zu ergeben.
Schmelzpunkt: 200,0-201,5ºC.
MS (EI, 70eV): 305 (M&spplus;, 47), 287 (26), 203 (74), 187 (70), 136 (94), 90 (100).
IR(KBr): 2900 (OH), 1741 (C=O), 1705 (C=O), 1637, 1608, 1524 (NO&sub2;), 1463, 1350 (NO&sub2;), 920, 771 cm&supmin;¹.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,46 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 5,10 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 5,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H, COCH=C), 7,68 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H, Ar), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H, Ar), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H, COC=CH), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 8,22 (s, 1H, Ar), 12,99 (brs, 1H, OH).
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird wie folgt genannt.

(1) Wirkung beim Inhibieren einer Aldose-Reduktase

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Hemmen einer Aldose-Reduktase wurde unter Verwenden der Aldose- Reduktase, die aus Linsen von Ratten hergestellt wurde, untersucht. So wurde eine Verbindung zu einem Reaktionssystem, umfassend einen Phosphatpuffer, NADPH und Aldose-Reduktase gegeben, und nach Bestätigen, daß die Extinktionen über mehrere Minuten stabil wurden, wurde Glyceraldehyd dazugegeben und mit einer Zeitverzögerung wurde eine Abnahme in der Extinktion bei 340 nm gemessen, wodurch die Inhibitionswirkung der Verbindung auf die Aldose- Reduktase bestimmt wurde.
Beispiele der Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben, in der die Inhibitionsrate der Aldose-Reduktase der Wert ist, wenn die Konzentration der Verbindung 1 · 10&supmin;&sup7; M war. Tabelle 1
Es ist aus den oben genannten Ergebnissen der pharmakologischen Tests klar, daß die erfindungsgemäßen Carboxyalkyl-heterocyclischen Derivate eine ausgezeichnete inhibitorische Wirkung auf Aldose-Reduktase mit einer niedrigen Toxizität zeigen, wodurch sie als therapeutische Mittel für diabetische Komplikationen sehr nützlich sind. Daher sind sie nützlich als Arzneimittel für Therapie und Prävention von verschiedenen Arten von diabetischen Komplikationen, die durch eine übermäßige Akkumulierung von intrazellularem Sorbit hervorgerufen werden, wie diabetische Neuropathie, diabetische(r) Katarakt und Retinopathie, diabetische Nephropathie, diabetische Dermopathie und andere diabetische Mikroangiopathien.
In der Zwischenzeit wurde eine inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf eine Aldehyd-Reduktase, erhalten aus Rattennieren unter Verwenden der Verbindungen bei einer Konzentration von 1 · 10&supmin;&sup4; M gemessen, aber die Hemmung wurde kaum festgestellt. Daher haben die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer hohen Enzymselektivität gegenüber Aldose-Reduktase, die in der Herstellung von Sorbit teilnimmt, das die diabetischen Komplikationen hervorruft, eine niedrige Toxizität und hohe Sicherheit, und daher sind sie insbesondere nützlich für die Therapie der oben angegebenen chronischen Krankheiten, die eine Verabreichung des Arzneimittels über eine lange Zeitspanne erfordern.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können in pharmazeutische Präparate durch eine Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger oder Streckstoff hergestellt werden. Sie können in verschiedene Arten von Präparaten durch herkömmliche Methoden hergestellt werden und sind in der Lage in feste, halbfeste, flüssige oder Aerosol-Formulierungen zur Verabreichung durch orale oder parenterale Mittel hergestellt zu werden.
Beim Herstellen der Präparate kann die erfindungsgemäße Substanz entweder einzeln oder gemeinsam mit anderen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verwendet werden.
Im Falle der Präparate zur oralen Verabreichung wird die erfindungsgemäße Substanz wie sie ist oder zusammen mit häufig verwendeten Exzipienten, wie geeigneten Additiven (z. B. Lactose, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke, usw.) mit Bindemitteln, wie kristalliner Cellulose, Cellulose- Derivaten, Gummi arabicum, Maisstärke, Gelatine, usw., Sprengmitteln, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Kaliumcarboxymethylcellulose, usw., Gleitmitteln wie Talk, Magnesiumstearat, usw. und anderen einschließlich Füllmitteln, Feuchthaltemitteln, Puffern, Konservierungsmitteln, Geruchsstoffen und ähnlichen gemischt, um Tabletten, verdünnte Pulver, Granulate oder Kapseln zu ergeben.
Alternativ können Zäpfchen durch Mischen mit fetten/öligen Basen (z. B. Kakaobutter), Emulsionsbasen, wasserlöslichen Basen (z. B. Macrogol), hydrophilen Basen usw. hergestellt werden.
Im Fall von Injektionen ist es möglich, die Lösungen oder die Suspensionen in wäßrigen und nicht-wäßrigen Lösungsmitteln, wie destilliertem Wasser zur Injektion, physiologischer Salzlösung, Ringer's-Lösung, Pflanzenöl, synthetischen Fettsäureglyceriden, höheren Fettsäureestern, Propylenglycol, usw. herzustellen.
Im Fall von Inhalationen oder Aerosol-Präparaten kann die erfindungsgemäße Verbindung in Form einer Flüssigkeit oder eines zerkleinerten Pulvers in einem Aerosol-Container mit gasförmigen oder flüssigen Sprühmitteln, und falls gewünscht, mit herkömmlichen Zusätzen wie anfeuchtenden Mitteln oder Dispersionsmitteln aufgefüllt werden. Sie können auch als Pharmazeutika für nicht unter Druck stehende Präparate, wie in einem Zerstäuber oder einem Atomiseur, verwendet werden.
Um die erfindungsgemäßen Verbindungen in Augenwasser aufzumachen, können sie als eine Lösung oder Suspension zusammen mit einem wäßrigen Lösungsmittel, wie sterilem, gereinigtem Wasser und physiologischer Salzlösung, oder einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel zur Injektion, falls gewünscht mit Konservierungsmitteln, keimtötenden Mitteln, usw. hergestellt werden.
Es ist auch möglich, pharmazeutische Präparate, die andere sind als diejenigen die bereits genannt wurden, und die für die Therapie geeignet sind, wie z. B. Salben, Umschläge usw. abhängig von der Art der Krankheit herzustellen.
Die bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen Substanz kann abhängig von dem Gegenstand, der dem Patienten verabreicht werden soll, der Form des Präparats, dem Verfahren der Verabreichung, der Zeit der Verabreichung usw. variieren, und, um eine gewünschte Wirkung zu erzielen, können 10 bis 3 000 mg pro Tag, bevorzugt 20 bis 1 500 mg pro Tag gewöhnlich an normale Erwachsene über den oralen Weg gegeben werden.
Im Falle von einer parenteralen Verabreichung, wie durch Injektion, ist es bevorzugt, daß aufgrund des Einflusses der Absorption usw. ein Anteil von 1/3 bis 1/10 der oben angegebenen Dosis für den oralen Weg verabreicht wird.

Claims

1. Carboxyalkyl-heterocyclisches Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (A)' oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,

worin zwei von Ra, Rb und Rc Sauerstoff sind und der verbleibende ein Wasserstoffatom (in welchem Fall Rc ein Sauerstoffatom ist, und Z eine verbrückende Einheit enthaltend ein ungesättigtes Kohlenstoffatom darstellt, so daß entweder Ra oder Rb ein einzelnes Wasserstoffatom gebunden an den heterocyclischen Ring darstellt), zwei Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen oder ein Wasserstoffatom und eine Hydroxyl-Gruppe ist; X ist Benzyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, Benzothiazolylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, oder Naphthylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann; R ist ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl; n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3; und Z bezeichnet eine direkte Bindung (in welchem Fall der heterocyclische Ring 5- gliedrig ist) oder eine verbrückende Einheit enthaltend eine Kohlenstoffatom (in welchem Fall der heterocyclische Ring 6-gliedrig ist);

vorausgesetzt, daß falls X eine unsubstituierte Benzyl- Gruppe ist, Z eine direkte Bindung ist, Ra und Rc Sauerstoff sind, Rb zwei Wasserstoffatome darstellt und n 1 ist, R dann weder ein Wasserstoffatom noch eine Ethyl-Gruppe ist.

2. Carboxyalkyl-heterocyclisches Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (A) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als ein Medikament:

worin zwei von Ra, Rb und Rc Sauerstoff sind und der verbleibende ein Wasserstoffatom (in welchem Fall Rc ein Sauerstoffatom ist, und Z eine verbrückende Einheit, enthaltend ein ungesättigtes Kohlenstoffatom darstellt, so daß entweder Ra oder Rb ein einzelnes Wasserstoffatom gebunden an den heterocyclischen Ring darstellt), zwei Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen oder ein Wasserstoffatom und eine Hydroxyl-Gruppe ist; X ist Benzyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, Benzothiazolylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, oder Naphthylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann; R ist ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl; n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3; und Z bezeichnet eine direkte Bindung (in welchem Fall der heterocyclische Ring 5- gliedrig ist) oder eine verbrückende Einheit, enthaltend ein Kohlenstoffatom (in welchem Fall der heterocyclische Ring 6-gliedrig ist).

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Z eine direkte Bindung darstellt.

4. Verbindung gemäß Anspruch 3, mit der allgemeinen Formel (I)

worin zwei von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Sauerstoff sind und der verbleibende zwei Wasserstoffatome, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylen, oder ein Wasserstoffatom und eine Hydroxyl-Gruppe darstellt; X Benzyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, Benzothiazolylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, oder Naphthylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, ist; R ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Z eine verbrückende Einheit, enthaltend ein Kohlenstoffatom darstellt.

6. Verbindung gemäß Anspruch 5 mit der allgemeinen Formel (II)

worin einer von R&sub4; und R&sub5; Sauerstoff ist und der andere ein Wasserstoffatom (in welchem Fall R&sub4; oder R&sub5; nur einfach an den heterocyclischen Ring gebunden ist) ist; X Benzyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, Benzothiazolylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, oder Naphthylmethyl, das mit Nitro und/oder Halogen substituiert sein kann, ist; R ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist; n 1 bis 3 ist; und die zwei durchbrochenen Linien eine Einzelbindung und eine Doppelbindung darstellen, wobei die Einzelbindung auf der gleichen Seite wie der durch R&sub4; oder R&sub5; dargestellte Sauerstoff-Substituent ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens ein Carboxyalkyl-heterocyclisches Derivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

8. Verwendung eines Carboxyalkyl-heterocyclischen Derivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer diabetischen Komplikation.