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WO2001092229A1 - Inhibiteurs de production de tnf-$g(a) - Google Patents

Inhibiteurs de production de tnf-$g(a) Download PDF

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WO2001092229A1
WO2001092229A1 PCT/JP2001/004586 JP0104586W WO0192229A1 WO 2001092229 A1 WO2001092229 A1 WO 2001092229A1 JP 0104586 W JP0104586 W JP 0104586W WO 0192229 A1 WO0192229 A1 WO 0192229A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
adamantyl
pyridyl
ethyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/004586
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masakazu Ban
Hiroshi Suhara
Masato Horiuchi
Noriyoshi Yamamoto
Hiroshi Enomoto
Hiroyuki Inoue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to US10/168,777 priority patent/US7098226B2/en
Priority to DE60130658T priority patent/DE60130658T2/de
Priority to CA2409741A priority patent/CA2409741C/en
Priority to EP01934447A priority patent/EP1302461B1/en
Priority to DK01934447T priority patent/DK1302461T3/da
Priority to AU2001260674A priority patent/AU2001260674B2/en
Priority to AU6067401A priority patent/AU6067401A/xx
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Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US11/448,634 priority patent/US7491739B2/en
Priority to US11/472,603 priority patent/US7345064B2/en
Priority to NO20073371A priority patent/NO20073371L/no
Priority to US11/893,238 priority patent/US20080182881A1/en
Priority to US12/586,515 priority patent/US7923461B2/en
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel ⁇ F- ⁇ production inhibitor useful as a therapeutic agent for an autoimmune disease such as chronic rheumatism rheumatism.
  • Tumor necrosis factor- ⁇ (Tumor Necrosis Factor- ⁇ ) is recognized as a cytokine widely involved in biological protection and immune mechanisms through inflammation. Sustained and excessive production of TNF- ⁇ causes tissue damage and It is known to cause various diseases. For example, many pathological conditions involving TNF- ⁇ include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus-death (SLE), cachexia, acute infection, allergy, fever, anemia, and diabetes (Yamazaki) Clinical immunity, I, 1270, 1995. It has also been reported that TNF- ⁇ plays an important role in the development of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and clones (Andreas Eigler et al.). al., Immunology Today,] 1, 87, 1997).
  • the present inventors have created compounds having various chemical structures and conducted a pharmacological test. As a result, a novel compound having a structure represented by the following general formula [1] has been found to have excellent TNF- ⁇ production. The inventors have found that they have inhibitory activity, and have reached the present invention.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof (hereinafter referred to as “the present compound” unless otherwise specified), and a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient
  • ⁇ indicates-(NR 4 )-,-(CR 5 R 6 )-or 1-0-
  • alkylene group or alkenylene group which may be substituted, wherein the alkylene group and alkenylene group are substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, an aryl group, a hydroxy group, or a saturated or unsaturated heterocyclic ring. And may combine with A to form a 'saturated complex:
  • R 1 , R 2 , RR 5 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a hydroxy group, an acyl group or an amino group;
  • the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group includes a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cyclo'alkyl group, an adamantyl group, an aryl group, a propyloxyl group, an alkoxyl propyl group, 'It may be substituted by an aryloxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, a cyano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring;
  • R 1 and R 2 , R z and RR 2 and R 5, and R 2 and R 6 may form a saturated or unsaturated heterocyclic ring;
  • R 3 represents an aryl group or an unsaturated heterocyclic ring
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • n an integer of 1 to 5;
  • the hydrogen atom of each of the above amino, hydroxy, and aminocarbonyl groups is an alkyl group, a cycloalkyl group, an adamantyl group, an adamantyl alkyl group, an aryl group, an aryl alkyl group, an acyl group, an alkoxyalkyl group, or an alkoxy group.
  • the present compound represented by the above general formula [1] is suitable for constituting a pharmaceutical composition, and is a TNF- ⁇ production inhibitor useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, allergy, and diabetes. Of the active ingredient.
  • Alkylene groups are methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, octamethylene, decamethylene, dodecamethylene, methylmethylene, ethylethylene, dimethylethylene, Propylethylene group, isopropylethylene group, methyltrimethylene group, etc.
  • a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 12 carbon atoms having 1 to 12 carbon atoms.
  • An alkenylene group has at least one double bond such as a vinylene group, a probenylene group, a butenylene group, a pentenylene group, a hexenylene group, an octenylene group, a butanediylidene group, and a methylprobenylene group. And a straight-chain or branched alkenylene group having 2 to 12 carbon atoms.
  • An alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a hexyl group, an octyl group, a decyl group, a dodecyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, an isopentyl group, an isohexyl group, an isooctel group, and an isobutyl group.
  • Group, 1 to 1 such as 3,3-dimethylbutyl group
  • Alkoxy group has 1 to 12 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, hexoxy grave, octyloxy group, decyloxy group, dodecyloxy group, isopropoxy group, / -butoxy group, etc.
  • Linear or branched alkoxy group Is shown.
  • the alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms such as a vinyl group, an aryl group, a 3-butenyl group, a 5-hexenyl group and an isopropyl group.
  • the alkynyl group refers to a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms, such as an ethynyl group, a propynyl group, and a ptynyl group.
  • the cycloalkyl group is a cycloalkyl group having 3 to 20 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclodecyl group, a cyclododecyl group, and the like. Is shown.
  • the cycloalkenyl group refers to a cycloalkenyl group having 5 to 20 carbon atoms such as a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group and the like.
  • An aryl group refers to an aromatic hydrocarbon ring such as a phenyl group or a naphthyl tomb, which may have one or more substituents, such as an alkyl group, a cycloalkyl group, a carboxy group, Examples include an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, and an alkyloxy group.
  • the siloxy group means a silicon-containing organic group such as a trialkylsilyloxy group, a dialkyl (aryl) siloxy group, an alkyl (diaryl) oxy group, and a triarylsilyloxy group.
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the heterocyclic ring means, for example, a 5- to 20-membered saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms.
  • the ring may have one or more substituents, such as an alkyl group, a cycloalkyl group, a carboxy group, an amino group, a hydroxy group, an aminoalkyl group, a hydroxyalkyl group, Examples thereof include a nitro group, a cyano group, a halogen atom, an alkyloxy group, an aryl group, an arylalkyl group, and a saturated or unsaturated heterocycle. Also above When the heterocycle has a nitrogen atom or a sulfur atom in the ring, those atoms may be oxidized to form iV-oxide, S-oxide or the like.
  • saturated heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, homopyridine, piperazine having a nitrogen atom in the ring, morpholine having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, nitrogen atom and a sulfur atom.
  • monocyclic heterocycles such as thiomorpholine in the ring. These may be condensed with a benzene ring or the like to form a bicyclic heterocycle such as tetrahydroquinoline or tetrahydro'isoquinoline.
  • the unsaturated heterocyclic ring include monocyclic heterocyclic rings such as pyrrol, pyridine, pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridazine and pyrimidine having a nitrogen atom in the ring or indole, quinoline, isoquinoline, benzimidazole, Bicyclic heterocyclic ring such as naphthyridine, pyro-opened pyridine, imidazopyridine, etc .; monocyclic heterocyclic ring such as furan having an oxygen atom in the ring; bicyclic heterocyclic ring such as benzofuran; etc., having a sulfur atom in the ring A monocyclic heterocycle such as thiophene or a bicyclic heterocycle such as benzothiophene; a monocyclic heterocycle such as oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole having a nitrogen atom and an oxygen atom or a sulfur atom in
  • the salts in the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid And the like, and salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium, and calcium.
  • the quaternary ammonium salt of the present compound is included in the salts in the present invention.
  • a geometric isomer or an optical isomer is present in the present compound, those isomers are also included in the scope of the present invention.
  • the present compound may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • Preferred examples of the present invention include the following (1) to (3).
  • R 3 pyridine ring.
  • R l , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 At least one of R l , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 : adamantylalkyl group, adamantyloxyalkyl OCT group, adamantylaminoalkyl group or adamantylamino Carbonyl HG kill group.
  • At least one of R 1 and R 2 is an adamantylalkyl group, an adamantyloxyalkyl group, an adamantylamino Halkyl group or an adamantylaminocarbonylalkyl group.
  • At least one of R 1 and R 2 is an adamantyl alkyl group.
  • An alkylene group or an alkenylene group which may be substituted with a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, a siloxy group or a saturated or unsaturated complex ring; And may form a saturated heterocyclic ring by combining with
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a hydroxy group or an amino group, wherein the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group is Is a halogen atom, Substituted with a hydroxy group, amino group, cycloalkyl group, aryl group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, alkylaminocarbonyl group, adamantyl group, aryloxycarbonyl group, cyano group or saturated or unsaturated heterocyclic ring May be
  • each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group in R 1 are alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, arylalkyl group, acyl group, alkoxyl propyl group, cycloalkyl group. May be substituted with an oxycarbonyl group, an arylalkoxycarbonyl group, a halogenoalkyloxycarbonyl group, an imidazolylcarbonyl group, an unsaturated heterocyclic ring or an alkyl group substituted with an unsaturated heterocyclic ring,
  • R 2 adamantylalkyl group, adamantyloxyalkyl group, adamantylaminoalkyl group or adamantylaminocarponylalkyl group,
  • R 3 unsaturated heterocyclic ring
  • R 4 a hydrogen atom, an alkyl group, an adamantylalkyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, an amino group, an alkylamino group, an acylamino group, or an alkoxylaminopropyl group;
  • R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group, an amino group or an alkoxycarbonylamino group,
  • R 7 a hydrogen atom or an alkyl group
  • n an integer from 1 to 5.
  • R z is an adamantyl alkyl group and R 3 is a pyridine ring.
  • each group defined by the general formula [1] comprises the following groups, is particularly preferable. .
  • A One (NR 4 ) one, one (CR 5 R 6 ) one or one 0—,
  • alkylene group or alkenylene group which may contain
  • R ′ is an alkyl group or an alkenyl group, wherein the alkyl group may be substituted with a halogen atom or an amino group, and H is a C-amino group such as an alkyl group, an acyl group, or an arylalkyloxy group.
  • H is a C-amino group such as an alkyl group, an acyl group, or an arylalkyloxy group.
  • 2H may be substituted by a carbonyloxy group or an alkoxycarbonyl group
  • R 2 is an adamantyl alkyl group
  • R 5 and: R 6 a hydrogen atom
  • n an integer from 1 to 5.
  • R l is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a hydroxy group or an amino group, wherein the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group or cycloalkenyl group is A halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, a cyano group or a saturated or unsaturated heterocyclic ring.
  • each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group of R 1 may be an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, Cycloalkyloxycarbonyl group, aryl alcohol Shikarubo group, may be substituted with an alkyl group substituted with a heterocycle of the heterocyclic or Fu ⁇ sum of unsaturation,
  • R 2 alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, cycloalkylalkyl group or arylalkyl group,
  • R 3 pyridine ring
  • R hydrogen atom, alkyl group, adamantyl alkyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonylalkyl group, amino group, alkylamino group, acylamino 'group or alkoxycarbonylamino group,
  • R 5 and R 6 the same or different and a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 7 a hydrogen atom or an alkyl group
  • n an integer from 1 to 5.
  • each group defined by the general formula [1] comprises the following groups, is more preferable.
  • R 1 is an alkyl group or an alkenyl group, wherein the alkyl group is a halogen atom, an amino group, It may be substituted by a cycloalkyl group, an aryl group, an imidazole group or a pyridine ring, and the amino group is an alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a cycloalkyloxycarbonyl group or an arylalkoxycarbonyl group. May be replaced by
  • R 2 alkyl group, alkenyl group or arylalkyl group
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 hydrogen atom
  • R 1 is an alkyl group having 3 or more carbon atoms and R 2 is an alkyl group or an arylalkyl group are particularly preferred.
  • each group defined by the general formula [1] comprises the following groups, is more preferable.
  • R 1 is an alkyl group, an alkenyl group or a cycloalkyl group, wherein the alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an amino group, a cycloalkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, It may be substituted with a carbonyl group, an aminocarbonyl group, a pyridine ring or a thiophene ring, and the hydrogen atom of each amino group, hydroxy group and aminocarbonyl group in R 1 is an alkyl group, an aryl group, an aryl group.
  • R 2 is a cycloalkyl group or a cycloalkylalkyl group
  • R 3 pyridine ring
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5 and R 6 hydrogen atom
  • the most preferred specific examples of the present compound include the following compounds and salts thereof.
  • the present compound can be produced, for example, according to the following reaction routes 1 to 3, but can be produced not only by these reaction routes but also by various reaction routes.
  • the detailed synthesizing method will be described in an example described later.
  • a secondary amine (D) can be obtained by reducing (A) or by reacting a primary amine (B) with a compound (C) having a leaving group (note that It can be synthesized by replacing R 1 and R 2 in the above chemical reaction formula.
  • the secondary amine (G) can be obtained.
  • Primary (B) or secondary (D) and primary (F) or secondary (G) are condensed with a condensing agent (H) in the presence of a condensing agent (eg, 1,1'-carbonyldiimidazole) When reacted, the present compound [2] is obtained.
  • a condensing agent eg, 1,1'-carbonyldiimidazole
  • the compound [3] can be obtained by reacting in the presence of
  • the reactant when the reactant has a thiol group, a hydroxy group or an amino group in the molecule, those groups may be protected with an appropriate protecting group as necessary. These protecting groups can be removed by a conventional method after the reaction. Further, when the reactant has a propyloxyl group in the molecule, the lipoxyl group may be esterified as necessary, and the ester may be converted to a carboxylic acid by hydrolysis or another general method.
  • the compound obtained by the above synthesis method can be converted into the salts as described above by a conventional method.
  • the present invention relates to a method for inhibiting TNF- ⁇ production, comprising administering to a patient a composition comprising an effective amount of the present compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable additive.
  • the present invention provides a method for treating sexual diseases and a method for treating rheumatism.
  • the compounds can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, and the like, and can be prepared using widely used techniques.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropylcellulose, polyviel Binders such as pyrrolidone, disintegrators such as calcium carboxymethylcellulose and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, and silicon resin, and film agents such as gelatin film as required Add I just need.
  • the dose of this compound can be appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc., but in the case of an oral preparation, it is usually 0.1 to 5000 nfig, preferably 1 to 1000 mg per day, divided into one or several doses. It may be administered.
  • the extract was washed with an aqueous sodium chloride solution (100 ml), the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography-I. g, 6.10 mMol 1) in ethyl acetate (0.50 ml) solution, 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (3. lml) The precipitated solid was washed with ethyl acetate and collected by filtration to give 1.33 g (60%) of the target compound.
  • ⁇ iV cyclohexyl-3,4-dimethoxyphenethylamine (intermediate 1-45)
  • the compound could also be converted to the hydrochloride salt with a 4 N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate.
  • 2-(1-adamantyl) ethylamine hydrochloride (1.0 g, 4.6 mmo 1) Dissolve in ethanol (10 ml) and add triethylami (0.65 ml,, 6 mmol) and acrylic acid monobutyl ester (0.75 ml to 5. lmol) under ice-cooling. After the addition, the mixture was returned to room temperature and stirred for a while. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (3 ° ⁇ 1) and ethyl acetate (50 ml) were added to the residue, followed by separation.
  • the ethyl acetate layer was washed with water (50 ml), saturated sodium chloride solution (50 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, purification was performed by silica gel column chromatography. The obtained oil (0.50 g, 1.6 mmo 1) was dissolved in getyl ether (20 ml), and the solution was cooled with ice to a 4 N hydrogen chloride ethyl acetate solution (1.0 mL, 4.Ommo). When 1) was added, a solid precipitated. This was filtered through a gel filter to obtain 0.33 g (23%) of the target compound.
  • the target compound is not isolated as a hydrochloride.
  • tri-hydroxy-2,2-dimethyl-3- (4-pyridyl) propionitrile (1.00 g, 5.67 mmol) was added to a dichloromethane (20 ml) solution.
  • Chillamine (1.57 m and 11.3 mmo I) was added.
  • p-toluenesulfonyl chloride (1.30 g, 6.80 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 3 days.
  • Lithium aluminum hydride (345 mg, 9. l Ommol) was added under a nitrogen atmosphere, and anhydrous getyl ether (10 ml) was added dropwise under ice-water cooling. Subsequently, a solution of 2,2-dimethyl-3- (4-pyridyl) -13- (p-tolylsulfonyloxy) propionitryl (600 mg, 1.82 mmo 1) in tetrahydrofuran (1 Om 1) was prepared. Dropped. The mixture was stirred overnight at room temperature, and cooled vigorously under ice-cooling with water (3241), a 15% aqueous solution of sodium hydroxide (3241) and water (9721). added. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound (83. Omg, 0.555 mmo1, 28%) as a pale yellow oil.
  • diisopropylamine (1.98 g, 19.6 mmo 1) was added to a solution of butyllithium hexane solution (10.5 ml, 16.8 mmo 1) in anhydrous tetrahydrofuran (20 m 1) for 5 min.
  • the mixture was heated to 0 "C and stirred for 30 minutes.
  • acetonitrile (573 mg, 14.0 mm ⁇ > 1) was added dropwise over 7 minutes, and further 20 minutes Thereafter, 4-pyridinecarboxaldehyde (758 mg, 7.08 mmol) was added dropwise over 10 minutes, 50 minutes later, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (20 ml) was added, and the mixture was returned to room temperature.
  • 1-Adamantine acetic acid (1.50 g, 7.72 mmo 1) in anhydrous methylene chloride (30.Om 1) solution was added to 1-hydroxybenzotriazole (1.15 g, 8.49 mm).
  • o 1), ⁇ -alanineethyl ester hydrochloride (1.30 g, 8.49 mmo 1), 1-ethyl-3- '(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.6 3 g, 8.49 mmo 1) and / V-methylmorpholine (2.05 m 1, 18.7 mmo 1) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature overnight.
  • the reaction wave was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (50 ml) was added to the residue.
  • 2.48 g (quantitative) of 3- [1-1 (adamantyl) methylcarpoxamide] ethyl ester propionate was obtained as a white solid.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (50 ml) was added to the residue.
  • a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (30 ml), water (30 ml), and a saturated aqueous solution of sodium chloride (30 ml) were added. And dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (30 ml) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (30 ml), and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 119 mg (34%) of the target compound.
  • compound 1-1 is [1- (2-adamantyl) ethyl] -1-1-pentyl- 3- [3- (4-pyridyl) propyl] ⁇ rea (3.0 g, 7.3 mm o 1 ))
  • dichloromethane 24 ml was added with in-chloroperbenzoic acid (2.5 g, 15 mmo 1), and the mixture was stirred at room temperature.
  • the reaction wave was partitioned between black form (20 ml) and 1 N aqueous sodium hydroxide solution (60 ml.).
  • N [ ⁇ ] -dimethylformamide (20 ml) was added to the free base of compound 3-1 in the form of 1- [2- (1-adamantyl) ethyl] 1-1-1 (2-methylaminoethyl) 1 3— [3 — (4-Pyridyl) propyl] perylene (1.50 g, 3.76 mmo 1), potassium carbonate (1.56 g, 11.3 mmol), sodium iodide (1.69 g, 11.3 mmo 1) ), followeded by the addition of 2-chloroethyl methyl ether (4 12 ju 1, 4.51 mmo 1) and heating to 8 O. After stirring overnight, the reaction mixture was mixed with getyl.
  • Ether (50 m 1) and water (10 Om 1) were added for extraction, and the obtained organic layer was washed with water (10 OmL), saturated sodium chloride aqueous solution (50 m 1), and anhydrous sulfuric acid. After drying with magnesium acid, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound (552 mg, 32.1%) as a pale yellow oil.
  • Bromoacetic acid (0.50 g, 3.6 mmo 1) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) and stirred at 15 under a nitrogen atmosphere. To this were added JV-methylmorpholine (0.40 ml, 3.6 mmol) and isobutyl carbonate (0.45 ml, 3.5 mmol). Then, a solution of the free base of the intermediate 1-1, 2- (1-adamantyl) -W-pentylletylamine hydrochloride (1.0 g, 3.5 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise. .
  • the getyl ether layer was saturated twice with water (700 ml).
  • the extract was washed I times with an aqueous solution of sodium chloride (120 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure and purification by silica gel column chromatography, 0.6 g (40%) of the target compound was obtained as an oil.
  • V- ⁇ -Butoxycarbonyl-L-proline (1.7 g ′ 8.Ommol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) and stirred at 115 under a nitrogen atmosphere.
  • JV-methylmorpholine (0.90 ml, 8.0 mmo 1)
  • isobutyl carbonate 1.0 mml, 8.0 mmo 1
  • a solution of the free base of Intermediate 1-1 2.0 g, 8.0 mrao 1
  • anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was added for 5 minutes. It dripped over. After stirring at 0 for 45 minutes, the mixture was returned to room temperature and stirred for 10 minutes.
  • a 2N aqueous sodium hydroxide solution (70 ml) and getyl ether (70 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was partitioned.
  • the getyl ether layer was separated with water (70 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (70 ml). And dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure and purification by silica gel column chromatography, the target compound 0.0SOg (47%) was obtained as an oil.
  • lithium aluminum hydride S (890 mg, 23.5 mmo 1) was suspended in anhydrous geethyl ether (10 ml), and the compound was stirred under ice cooling with stirring.
  • a solution of 4 mmo 1) in anhydrous tetrahydrofuran (60 ml) was added dropwise over 2 hours, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 70 hours.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (10 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was filtered with dizopropyl ether to obtain the target compound (730 mg, 73.0%).
  • compound 23—1-1 of 2- [1- (1-adamantyl) ethyl] —3-—3- (4- [2- (2-cyano) pyridyl] propyl] —1-pentylperea (0.20 g, 0.
  • 6 N hydrochloric acid 1.5 ml, 9.2 mmo 1
  • the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the crystals were collected by filtration with acetone.
  • the mixture was made pestilized with a black mouth form (40 ml) and washed with water (40 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 132 mg (63.0%) of the target compound.
  • the organic layer is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound (200 mg, 21.7%) as an oil.
  • compound 29-1-1 4- [2-CN- [2- (1-adamantyl) ethyl] W-pentylcarbonylmethoxy] ethoxy] pyridine iV-oxide (39 mg, 0.088 mmo 1 ) And acetic anhydride (201, 0.18 mmo1) in a mixture of methanol (0.4 ml) and acetic acid (0.1 m1) in a 10% catalyst volume. ⁇ Muon carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 4 days.
  • reaction solution was evaporated under reduced pressure, and partitioned between ethyl acetate (20 ml) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography to obtain 16 mg (42%) of the target compound as an oil.
  • the reaction solution was distributed between ethyl acetate (5 O ml) and water (10 ml), and the organic layer was saturated aqueous sodium sulfite (5 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (5 ml), and saturated aqueous sodium chloride (25 ml). ml). After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give the target compound as colorless crystals (8.7.3 mg, 8.78%).
  • This compound 5 mg lactose. 145 mg
  • a desired capsule can be obtained.
  • Sterile purified water A desired injection can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the present compound and additives.
  • test animals female rats weighing about 200 g and around 8 weeks of age (5 rats per group) were used.
  • LPS from Salmonella was dissolved in physiological saline to prepare an LPS solution (lmg / ml).
  • the test substance was dissolved or uniformly suspended in a 1% aqueous methylcellulose solution to obtain a test substance preparation.
  • the above LPS solution (0.5 ml / kg) was administered to rats by foot administration.
  • a test substance preparation (containing 1 Omg / kg or 3 mg / kg of the test substance) was orally administered.
  • blood was collected from the abdominal aorta, and centrifuged at 4 ° C and 300,000 rpm for 10 minutes.
  • the TNF- ⁇ level in the obtained plasma was measured using a rat TNF-a; specific ELI S ⁇ kit. In the LPS-non-administered group (control), TNF- production was not observed in plasma.
  • the TNF- ⁇ production inhibition rate of the test substance was determined by the following equation. A— B
  • this compound has an excellent inhibitory effect on TNF-synthesis, so that autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, and whole body lupus erythematosus, etc., are implicated in TNF- ⁇ . It is widely applicable to medical use as a therapeutic agent for sexual diseases, cachexia, acute infections, allergies, fever, anemia, diabetes and the like.

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Description

明 細 書 TNF - α産生阻害物質 技術分野
本発明は、 慢性鬨節リゥマチ等の自己免疫性疾患の治療剤として有用な新規な ΤΝ F— α産生阻害物質に関する。 背景技術
TNF- a (Tumor Necrosis Factor-α ：腫瘍壊死因子） は、 炎症を通した生体防 御 ·免疫機構に広く関わるサイトカインとして認識されており、 TNF— αの持続的 かつ過剰な産生は組織障害やさまざまな病気を引き起こす原因となることが知られて いる。 例えば TNF— αが関与する病態例として、 関節リウマチ、 全身性エリテマト —デス （S LE〉 、 悪液質、 急性感染症、 アレルギー、 発熱、 貧血、 糖尿病など多く の病態が挙げられている （山崎、 臨床免疫， I, 1270, 1995) 。 また、 TNF— αが 自己免疫性疾患である慢性関節リウマチおよびクローン の発症に重要な役割を果た していることも報告されている （Andreas Eigler et al. , Immunology Today, ]1, 87, 1997) 。
このようなことから、 TNF—ひの産生を阻害または抑制する化合物は、 前記疾患 の治療に有効であると期待され、 種々の研究がなされている （上記文献：山崎、 臨床 免疫， および 1270, 1995、 Andreas Eigler et al. , Immunology Today, 18) 。 最近では、 蛋白質分解酵素であるメタ口プロテアーゼが TNF— αの分泌に関与して いることやメタ口プロテアーゼ阻害剤が TNF— α産生阻害に重大な影響を及ぼして いることなども報告されている （特表平 9一 5 Q 8 1 1 5号） 。 また、 特開 2000 - 44533号および特開 2000 - 1 19249号公報には、 TNF— αの産生阻 害作用を有する化合物が開示されているが、 これらの化弯物は.いずれも側鎖に硫黄原 子を有することを特徵とするゥレア誘導体である。 慢性関節リウマチ、 アレルギ一、 糖尿病などの自己免疫性疾患の治療剤として有用 な TNF— α産生阻害活性を有する化合物を探索することは意義深い。 . 発明の開示
本発明者等は、 種々の化学構造を有する化合物を創製して薬理試験を実施したとこ ろ、 下記一般式 [1] で表される構造を有する新規な化合物が、 優れた TNF— α産 生阻害活性を有することを見出し本発明に至った。
' 本発明は、 下記一般式 [ 1] で示される化合物またはその塩類 （以下特記なき限り 「本化合物」 とする） 並びにそれらを有効成分とする医薬組成物に関するものである
〔1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 Αは、 ― （NR4) —、 - (CR5R6) —または一 0—を示し
Bは鎖中に、 — 0—、 一 S―、 一 (NR7) 一、 —CO—、 -N =
若しくは -CH—— CH-
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、 該アルキレン基および アルケニレン基はヒドロキシ基、 アルコキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 シ 口キシ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、 Aと結合して ' 飽和複素璋を形成してもよく ：
R 1 , R 2, R R 5および R 6は同一または異なって水素原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ヒドロキシ基、 ァシ ル基またはアミノ基を示し、 該アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロア ルキル基またはシクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シ クロ'アルキル基、 ァダマンチル基、 ァリール基、 力ルポキシル基、 アルコキシ力ルポ ニル基、' ァリールォキシカルボニル基、 ァミノカルポニル基、 シァノ基または飽和若 しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく ； '
R 1と R 2、 R zと R R 2と R 5および R 2と R 6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成し ていてもよく ；
R 3はァリール基または不飽和の複素環を示し；
R 7は水素原子またはアルキル基を示し ；
Xは-◦または = Sを示し ；
nは 1〜 5の整数を示し ；
上記された各ァミノ基、 ヒドロキシ基およびアミノカルポニル基の水素原子はアルキ ル基、 シクロアルキル基、 ァダマンチル基、 ァダマンチルアルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基、 ァシル基、 アルコキシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルアミノカルボニル基、 シクロアルキルォキシカルボ二ル基、 ァリールアルコ キシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ハロゲノアルキ ルォキシカルポニル基、 イミダゾリルカルボニル基、 ピリジルカルボニル基、 飽和若 しくは不飽和の複素環または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されたアルキル基で 置換されていてもよい。 以下同じ。 ]
上記一般式 [ 1 ] で示される本化合物は、 医薬組成物を構成するのに適しており、 慢性関節リウマチ、 アレルギー、 糖尿病などの自己免疫性疾患の治療剤として有用な T N F— α産生阻害剤の有効成分となる。
—般式 [ 1 ] で規定された各基について詳しく説明する。
アルキレン基とはメチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基， テ トラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基、 ォクタメチレン基、 デカメ チレン基、 ドデカメチレン基、 メチルメチレン基、 ェチルエチレン基、 ジメチルェチ レン基、 プロピルエチレン基、 イソプロピルエチレン基、 メチルトリメチレン基等の
1 ~ 1 2個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。
アルケニレン基とは、 ビニレン基、 プロべ二レン基、 ブテニレン基、 ペンテ二レン 基、 へキセニレン基、 ォクテ二レン基、 ブタンジイリデン基、 メチルプロベニレン基 等の 1個以上の二重結合を有し、 2 ~ 1 2個の炭素原子を有する直鎖または分枝のァ ルケ二レン基を示す。
アルキル基とはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 へキシル基、 ォクチ ル基、 デシル基、 ドデシル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 イソペンチル基、 ィ ソへキシル基、 イソォクテル基、 卜ブチル基、 3 , 3—ジメチルプチル基等の 1 ~ 1
2個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。
アルコキシ基とはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 へキシル ォキシ墓、 ォクチルォキシ基、 デシルォキシ基、 ドデシルォキシ基、 イソプロポキシ 基、 /-ブトキシ基等の 1〜 1 2個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基 を示す。
アルケニル基とはビニル基、 ァリル基、 3—ブテュル基、 5—へキセニル基、 イソ プロぺニル基等の 2〜 1 2個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を示 す。
アルキニル基とは、 ェチニル基、 プロピニル基、 プチニル基等の 2〜 1 2個の炭素 原子を有する直鎖または分枝のアルキニル基を示す。
シクロアルキル基とはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロデシル基、 シクロド デシル基等の 3〜 2 0個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
シクロアルケニル基とはシクロペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロへプテ ニル基等の 5〜 2 0個の炭素原子を有するシクロアルケ二ル基を示す。
ァリール基とはフエニル基、 ナフチル墓等の芳香族炭化水素環を示し、 それらは 1 個以上の置換基を有してもよく、 置換基としては、 例えばアルキル基、 シクロアルキ ル基、 カルポキシ基、 アミノ基、 ヒドロキシ基、 アミノアルキル基、 ヒドロキシアル キル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキルォキシ基などが挙げられる。 シロキシ基とは、 トリアルキルシリルォキシ基、 ジアルキル （ァリール） シリルォ キシ基、 アルキル （ジァリール） ォキシ基、 トリァリールシリルォキシ基などの珪素 含有有機基を示す。
ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示す。
複素環とは、 例えば窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を 1〜4個を含む 5 ~ 2 0員環 の飽和若しくは不飽和の単環式複素環または 2環式複素環を示し、 これらの複素環は 、 1個以上の置換基を有してもよく、 その置換基としては、 例えばアルキル基、 シク 口アルキル基、 カルボキシ基、 ァ.ミノ基、 ヒドロキシ基、 アミノアルキル基、 ヒドロ キシアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アルキルォキシ基、 ァリール 基、 ァリールアルキル基、 飽和若しくは不飽和の複素環などが挙げられる。 また上記 の複素環が環内に窒素原子または硫黄原子を有するとき、 それらの原子が酸化され、 iV—ォキシド、 S —ォキシドなどの形になっていてもよい。
飽和の複素環の具体例としては、 窒素原子を環内に有するピロリジン、 ピぺリジン 、 ホモピぺリジン、 ピぺラジン、 窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリン、 窒 素原子と硫黄原子を環内に有するチオモルホリンなどの単環式複素環が挙げられ、 そ ■ れらはベンゼン環等と縮合してテトラヒドロキノリン、 テトラヒド'口イソキノリンな どの 2環式複素環を形成してもよい。
不飽和の複素環の具体例としては、 窒素原子を環内に有するピロ一ル、 ピリジン、 ピラゾール、 イミダゾール、 ピラジン、 ピリダジン、 ピリミジンなどの単環式複素環 またはインドール、 キノリン、 イソキノリン、 ベンズイミダゾール、 ナフチリジン、 ピロ口ピリジン、 イミダゾピリジンなどの 2環式複素環、 酸素原子を環内に有するフ ランなどの単環式複素環またはべンゾフランなどの 2環式複素環、 硫黄原子を環内に 有するチォフェンなどの単環式複素環またはベンゾチォフェンなどの 2環式複素環、 窒素原子と酸素原子若しくは硫黄原子を環内に有するォキサゾール、 イソォキサゾ一 ル、 チアゾール、 イソチアゾールなど'の単環式複素環またはベンゾォキサゾ一ル、 ベ ンゾチアゾール、 チェノピリジン、 ォキサゾロピリジン、 チアゾロピリジン、 フロピ リジンなどの 2環式複素環などが挙げられる。 さらに、 上記の不飽和複素環は部分的 に飽和結合を含む形であってもよい。
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 酒 石酸等の有機酸との塩、 また、 ナトリウム、 カリウム、 ，カルシウム等のアルカリ金属 またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。 また、 本化合物の第四級アンモニ ゥム塩も本発明における塩類に包含される。 さらに、 本化合物に幾何異性体または光 学異性体が存在する場合には.、 それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。 なお、 本 化合物は水和物および溶媒和物の形態をとつていてもよい。 本発明の好ましい例としては、 下記 （1) 〜 （3) のものが挙げられる。
(1) —般式 [1] で規定された各基が以下の基から選択され、 またはそれらの組み 合わせからなる化合物またはその塩類
1) R3： ピリジン環。
2) Rl、 R2、 R4、 R5および R6のうち 少なくとも 1つ： ァダマンチルアルキル 基、 ァダマンチルォキシアルキ OCTル基、 ァダマ チルァミノアルキル基またはァ ダマンチルァミノカルポニルアル H Gキル基。
3) R1および R2のうちの少なくとも 1つ ：ァダマンチルアルキル基、 ァダマンチ ルォキシアルキル基、 ァダマンチルァミノ Hアルキル基またはァダマンチルアミ ノカルポニルアルキル基。
4) R1および R2のうちの少なくとも 1つ ： ァダマンチルアルキル基。
(2 )·一般式 [ 1 ] で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類 A： - (NR4) ―、 ― (C SR6) 一または— O—、
B ：鎖中に、 — 0—、 一 S—、 一 (NR7) —、 — CO—、 一 N =
若しくは
Figure imgf000009_0001
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基であって、 該アルキレン基はヒ. ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール基、 シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複 素環で置換されていてもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよい、
R1：水素原子、'アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ヒドロキシ基またはァミノ基であって、 該アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 カルボキシル基、 アルコ キシカルボニル基、 アルキルアミノカルポニル基、 ァダマンチル基、 ァリールォキシ カルボニル基、 シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく
、 R1中の各ァミノ基、 ヒ ロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル 基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 ァリ一ルアルキル基、 ァシル基、 アルコキシ力 ルポニル基， シクロアルキルォキシカルボニル基、 ァリールアルコキシカルボニル基 、 ハロゲノアルキルォキシカルボニル基、 イミダゾリルカルポニル基、 不飽和の複素 環または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で邋換されていてもよい、
R2：ァダマンチルアルキル基、 ァダマンチルォキシアルキル基、 ァダマンチルァミノ アルキル基またはァダマンチルァミノカルポニルアルキル基、
R3 :不飽和の複素環、
R4:水素原子、 アルキル基、 ァダマンチルアルキル基、 カルポキシアルキル基、 アル コキシカルボニル基， アルコキシカルボニルアルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ァシルァミノ基またはアルコキシ力ルポニルァミノ基、
R5および R6： 同一または異なって水素原子、 アルキル基、 アミノ基またはアルコキ シカルボニルァミノ基、
R7 ：水素原子またはアルキル基、
X： = 0または = S、
n ： 1 ~ 5の整数。
これらのうち、 Rzがァダマンチルアルキル基であって、 R3がピリジン環であるも のがより好ましい。
さらに、 一般式 [1] で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類 が特に好ましい。 .
A：一 (NR4) 一、 一 (C R5R6) 一または一 0—、
B ：鎖中に一 S—若しくは -CH— CH-
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基、
R'； アルキル基またはアルケニル基であって、 該アルキル基はハロゲン原子またはァ ミノ基で置換されていてもよく、 さらに H該 Cァミノ基はアルキル基、 ァシル基、 ァリ一 ルアルキルォキシカルボ二ル基、 シクロアル H
2キルォキシカルボニル基またはアルコキ シカルボニル基で置換されていてもよい、 1 H
R2： ァダマンチルアルキル基、
R3 ピリジン環、
4 水素原子、
R5および： R6：水素原子、
X： =〇、
n： 1〜 5の整数。
(3) 一般式 [1] で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類 A： - (NR4) —、 一 （CR5R6) —または一 0—、
B :鎖中に、 — 0—、 — S—、 - (NR7) ―、 一 N =若しくは
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基であって、 該アルキレン基はヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換さ れていてもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよい、 . Rl :水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ヒドロキシ基またはァミノ基であって、 該アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 カルボキシル基、 アルコ キシカルポニル基、 ァリールォキシカルボ二ル基、 ァミノカルポニル基、 シァノ基ま たは飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、 R1の各ァミノ基、 ヒドロ キシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリ —ル基、 ァリールアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルポニル基、 シクロアルキル ォキシカルポニル基、 ァリールアルコキシカルボ二ル基、 不飽和の複素環または不飽 和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよい、
R2 :アルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基また はァリールアルキル基、
R3： ピリジン環、
R :水素原子、 アルキル基、 ァダマンチルアルキル基、 カルポキシアルキル基、 アル コキシカルボニルアルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ'基または アルコキシカルボニルァミノ基、
R5および R6： 同一または異なって水素原子またはアルキル基、
R7 ：水素原子またはアルキル基、
X ： =0または =S、
n ： 1 ~ 5の整数。
これらのうち、 一般式 [ 1] で規定された各基が以下の基からなる化合物またはそ の塩類がより好ましい。
A ： - (NR4) —または一 （CR5R6) ―、
B ：アルキレン基またはアルケニレン基、 ■
R1 : アルキル基、 アルケニル基であって、 該アルキル基はハロゲン原子、 アミノ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 イミダゾ一ル基またはピリジン環で置換されていて もよく、 さらに該ァミノ基はアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルポニル基、 シク 口アルキルォキシカルボニル基またはァリールアルコキシカルポニル墓で置換されて いてもよい、
R2 :アルキル基、 アルケニル基またはァリールアルキル基、
R3： ピリジン環、
R4：水素原子、
R5および R6：水素原子、 '
X： =0。
さらに、 これらのうち、 R1が炭素数 3以上のアルキル基であって、 R2がアルキル 基またはァリールアルキル基であるものが特に好ましい。
また、 一般式 [1] で規定された各基が以下の基からなる化合物またはその塩類が より好ましい。
A ： - (NR4) 一または— （CR5R6) —、
B ：アルキレン基またはアルケニレン基、
R1 : アルキル基、 アルケニル基またはシクロアルキル基であって、 該アルキル基はハ ロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 カルポキシ ル基、 アルコキシカルポニル基、 ァリ一ルォキシカルボ二ル基、 アミノカルポニル基 、 ピリジン環またはチオフヱン環で置換されていてもよく、 さらに R1中の各ァミノ基 、 ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、 ァリール基、 ァ リールアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 シクロアルキルォキシカル ボニル基、 ァリールアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、
R2 : シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基、
R3： ピリジン環、
R4:水素原子、 R5および R6：水素原子、
X : =o。
本化合物の最も好ましい具体例として、 下記化合物およびその塩類が挙げられる。
1 - [2— ( 1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一ペンチルー 3— [3— （4—ピ リジル） プロピル] ゥレア
Figure imgf000014_0001
.〇、 一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 3— [3 - (4一ピリジル〉 プロピ ル] 1 - (3, 3, 3—トリフルォロプロピル） ゥレア
Figure imgf000014_0002
〇1— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] - 1 - (2—ブテニル） 一 3— [3— ( 4—ピリジル） プロピル] ゥレア
Figure imgf000014_0003
〇1一 [2— （1ーァダマンチル） エヂル] — 1一 [2— [N- ( ίーブ卜キシカル ボニル） 一 V—メチルァミノ] ェチル] — 3 — [ 3 - (4一ピリジル） プロピル] ゥ レア
Figure imgf000015_0001
〇1一 [ 3 — （1ーァダマンチル） プロピル] 一 1一プロピル— 3— [ 3— (4—ピ リジル） プロピル] ゥレア
Figure imgf000015_0002
〇 ( Z) — 1 — [ 2— (1—ァダマンチル） ェチル] — 1一ペンチルー 3— [ 3— ( 4—ピリジル） 一 2—プロべニル] ゥレア
Figure imgf000015_0003
O (一） — 1— [2— （1—ァダマンチル） ェチル】 一 3— [2—メチル— 3— (4 —ピリジル） プロピル] — 1一ペンチルゥレア
Figure imgf000016_0001
〇1— [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] — 3— [1—メチル— 3— (4—ピリジ ル） プロピル] 一 1一ペンチルゥレア
Figure imgf000016_0002
〇 （+ ) - 1 - [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] ー 1一 [2— [ - ( t—ブト キシカルポニル） 一 —メチルァミノ] ェチル〕 — 3— [2—メチルー 3— （4ーピ リジル） プロピル] ゥレア
Figure imgf000016_0003
〇5— （4一ピリジル） 吉草酸 W— [2— （ 1ーァダマンチル） ェチル] 一 N—ぺ ンチルアミ ド
Figure imgf000017_0001
〇3— （4一ピリジルメチルチオ） プロピオン酸 Λ— [ 2— （1ーァダマンチル） ェチル] —iV—ペンチルアミド
Figure imgf000017_0002
〇2— [2 - (4一ピリジル） ェチルチオ〗 酢酸 ΛΓ— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 AT—ペンチルアミド
Figure imgf000017_0003
0
〇6— (4—ピリジル） カブロン酸 N— [2 ( 1ーァダマンチル) ェチル] 一 N 一ペンチルアミ ド
Figure imgf000018_0001
O c i s - 1 - [2— （1ーァダマンチル） ェチル] ― 1—ペンチル— 3— [ 2— ( 4—ピリジル） シクロプロピルメチル] ゥレア
Figure imgf000018_0002
〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 3— [2—メチルー 3— (4—ピリジ ル） プロピル] - 1一ペンチルゥレア
Figure imgf000018_0003
〇1 _ [2— （ 1ーァダマンチル〉 ェチル] 1一 [2— [JV— （ t一ブトキシカル ポニル） —W—メチルァミノ] ェチル] 一 3 [2—メチルー 3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア -
Figure imgf000019_0001
丫
〇 (B) 一 1一 [2 - ( 1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一ペンチル一 3— [ 3— ( 4—ピリジル） 一 2—プロべニル】 ゥレア
ノ '
〇 (+ ) 一 1一 [2 - ( 1ーァダマンチル) ェチル] 一 3— [ 2—メチルー 3 (4 一ピリジル) プロピル] ― 1—ペンチルゥレア
Figure imgf000019_0002
〇'1 , 1一ジブチルー 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア
Figure imgf000020_0001
〇3— [2—メチルー 3 (4—ピリジル） フ口ピル] 一 1一ペンチルー 1ーフエネ チルゥレア
Figure imgf000020_0002
〇5— （4—ピリジル） 吉草酸 7 —ペンチルー iV—フエネチルアミド
Figure imgf000020_0003
〇 1一 (2—シクロへキシルェチル) - 3 - [2—メチル— 3— (4一ピリジル) プ 口ピル] — 1一ペンチルゥレア
Figure imgf000020_0004
つぎに、 本化合物は例えば下記反応経路 1〜 3に従って製造できるが、 これらの反 応経路に限らず種々の反応経路によっても製造できる。 なお、 詳細な合成方法は後述 の実施例で説明する。
反応経路 1
Figure imgf000021_0001
アミ ド ： (A) を還元することにより、 また第 1ァミン （B) と脱離基を有する化 合物 （C) を反応させることにより、 第 2ァミン （D) を得ることができる （なお、 上記化学反応式において R1と R2を入れ替えて合成することができる。 ） 。 同様に脱 離基を有する化合物 （E) と第 1ァミン （F) を反応させることにより第 2ァミン (G) を得ることができる。 第 1ァミン （B) あるいは第 2ァミン （D) と、 第 1ァ ミン （F) あるいは第 2ァミン （G) を縮合剤 （H) [例えば 1 , 1 ' 一カルボニル ジイミダゾール] の存在下で反応させれば、 本化合物 [2] が得られる。
反応経路 2
Figure imgf000022_0001
(D) 第 1ァミン （B〉 あるいは反応経路 1で合成した第 2ァミン （D) とカルボン酸 ( I ) を縮合剤 [例えば 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド塩酸塩] の存在下で反応させれば、 本化合物 [3] が得られる。
反応経路 3
R3
Figure imgf000022_0002
第 1ァミン （Β) あるいは反応経路 1で合成した第 2ァミン （D) とアルコール体 ( J ) を縮合剤 （K) [例えば炭酸 W'—ジスクシンィミジルエステル] の存在下 で反応させれば、 本化合物 [4〗 が得られる。
上記合成方法において、 反応物質が分子内にチオール基、 ヒドロキシ基またはアミ ノ基を有する場合、 それらの基は必要に応じて適当な保護基で保護しておいてもよく 、 またそれらの保護基は反応後常法により除去することもできる。 また、 反応物質が 分子内に力ルポキシル基を有する場合、 力ルポキシル基は必要に応じてエステル化し てもよく、 またエステルは加水分解その他の一般的な方法でカルボン酸にすることも できる。
上記の合成方法によって得られた化合物は、 常法により前述の様な塩類とすること ができる。
上記合成方法によって得られた化合物の有用性を調べるべく、 T N F - α産生阻害 作用を検討した。 詳細については後述の藥理試験の項で示すが、 リポポリサッカライ ド （L P S ) の刺激によって引き起こされた T N F— αの遊離に対する抑制効果を i n vi vo で検討した結果、 本化合物は優れた T N F— α産生阻害作用を示した。
ところで、 T N F —ひの産生は慢性関節リウマチ、 クローン病、 全身エリテマト一 デス等の自己免疫性疾患、 悪波質、 急性感染症、 アレルギー、 発熱、 貧血、 糖尿病等 の発症と深く関わり合いがあることが知られており、 本化合物のように T N F— の 産生を阻害する化合物はこれらの幅広い疾患の治療に有用であると期待される。 本発明は、 本化合物またはその薬理的に許容される塩類の有効量を、 薬理的に許容 される添加剤と共に含む組成物を、 患者に投与することからなる T N F — α産生阻害 法、 自己免疫性疾患治療法およびリウマチ治療法を提供するものである。
本化合物は経口でも、 非経口でも投与することができる。 投与剤型としては、 錠剤 、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤等が挙げられ、 汎用されている技術を用いて製 剤化することができる。 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤であれ ば、 乳糖、 結晶セルロース、 デンプン、 植物油等の増量剤、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 タルク等の滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビエルピロリドン等の 結合剤、 カルボキシメチルセルロース カルシウム、 低匱換ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース等の崩壊剤、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール、 シ リコン樹脂等のコーティング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えれ ばよい。
本化合物の投与.量は症状、 年令、 剤型等によって適宜選択できるが、 経口剤であれ ば通常 1日当り 0. l〜5000nfig、 好ましくは 1 ~ 1000 m gを 1回または数 回に分けて投与すればよい。
以下に、 中間体の製造例、 本化合物の製造例、 製剤例および薬理試験の結果を示す が、 これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定 するものではない。 発明を実施するための最良の形態
[A] 中間体の製造例
製造例 1
〇2— ( 1—ァダマンチル) 一 JV—ペンチルェチルァミン 塩酸塩 （中間体 1— 1) メタンスルホン酸 2— （1—ァダマンチル） ェチルエステル （2. 07 g, 8.. 0 1 mm o l ) のエタノール （45. 8m l ) 溶液に、 ペンチルァミン （2. 69m 1 , 23. 2mmo 1 ) 、 炭酸カリウム （2. 1 g , * 15. 5 mm o 1 ) 、 よう化 ナトリウム （2. 30 g, 15. 3 mm o l〉 を加え、 17時間.加熱還流した。 反応 溶液を減圧濃縮し、 クロ口ホルム （ 100 m 1 )'で希釈した。 これを 1N水酸化ナト リゥム水溶液 （100m l) 、 飽和塩化ナトリゥム水溶液 （100m l ) で洗浄し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製した。 得.られた檩的化合物のフリー体 （ 1 , 52 g， 6. 10m mo 1 ) の酢酸ェチル （0. 50m l ) 溶液に、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （3. lm l) を加えた。 析出した固体を酢酸ェチルで洗浄し、 濾取すると、 標的化合物 1. 33 g (60%) が得られた。
I (KB r ) ： 2924, 2850, 251 9, 1456 cm-1
mp ： 263. 0 - 264. 5 °C 製造例 1と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。 なお、 標的化 合物を塩酸塩として単離しないこともある。
ΟΛΓ'- [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 JV— （ベンジルォキシカルボニル） 一 W—メチルエチレンジァミン （中間体 1一 2)
I R (n e t) ： 290 1, 2844, 1 704 cm-1
02 - (1ーァダマンチル） 一 JV— (シクロペンチルメチル） ェチルァミン 塩酸塩 (中間体 1— 3)
I R (KB r ) : 2907， 2847, 14 52 cm"1
mp ： 3 0 0. 0 - 3 1 0. 0で
ON'- [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — Ν— ( ί一ブトキシカルボニル） — Ν 一メチルエチレンジァミン (中間体 1—4)
1 R (n e a t) : 3307, 2 90 2, 2 846, 1 698 cm-1
02 , 2 ' ―ジ （1ーァダマンチル） ジェチルァミン 塩酸塩 （中間体 1— 5〉 I R (KB r ) ： 2 9 0 0, 2845, 2 7 3 5, 245 3 cm"1
mp ： 3 2 5 〇2— （ 1ーァダマンチル） 一 ΛΓ—プロピルェチルァミン （中間体 1— 6)
I R (n e a t ) ： 3276, 2 90 3, 2 846, 1450 cm-1
ON'- [2— （1—ァダマンチル） ェチル] — Ν, JV—ジメチルエチレンジァミン 二塩酸塩 （中間体 1一 7)
I R (KB r ) ： 3424, 290 1， 2846, 2445 cm"1 mp : 2 54. 5 - 2 5 9. 0"C
〇2— ( 1ーァダマンチル) 一 JV—シクロペンチルェチルァミン 塩酸塩 （中間体 1 一 8)
I R (KB r ) ： 2 9 1 0 , 2 8 46 , 2 7 7 1 , 2 4 5 0 c m"1
mp ： 3 0 0 - 3 1 2 ;
〇2— （1ーァダマンチル） 一 JV—シクロプロピルェチルァミン （中間体 1— 9) I R (n e a t ) : 3 2 7 2 , 2 9 0 1 , 2 84 5 c m-'
〇2—' (1ーァダマンチル) _ N— (2—メトキシェチル） ェチルァミン 塩酸塩 （ 中間体 1一 1 0)
I R (KB r ) : 2 9 0 9 , 2 846 , 2 7 9 2 , 1 4 5 1 cm-'
mp : 2 7 8. 5 - 2 8 1. 5°C
〇 ( 1ーァダマンチル〉 — N— ( 2—プロピニル） ェチルァミン （中間体 1— 1 1 ) I R (n e a t ) ： 2 9 0 0, 2 84 5 , 1 4 5 0 c m-'
〇iV—ペンチルー 2— （2—ビリジル） ェチルァミン （中間体 1一 1 2)
I R (n e a t ) ： 3 3 0 5 , 2 9 2 7 , 2 8 5 7 , 1 5 9 1 c m-1
〇2— （1 -ァダマンチル） —JV—ベンジルェチルァミン 塩酸塩 （中間体 1— 1 3 )
I R (KB r ) ： 2 9 0 0 , 2 8 4 6, 2 7 5 0 , 2 5 2 8., 24 6 8, 2 3 7 2 , .. 1 5 8 5 cm-' mp ： 264. 0 - 265. OX:
〇2— (1 -ァダマンチル） 一 iV—フルフリルェチルァミン 塩酸塩 （中間体 1— 1 4)
I R (KB r ) ： 3456, 2903, 2846, 2741, 2426 cm-1 mp : 225. 0-233. O
〇2— （1—ァダマンチル） 一 —プチルェチルァミン （中間体 1― 1 5)
I (n e a t) : 2903, 1683, 1450 cm'1 却 2—シクロへキシル—W— （2—チェニル） メチルェチルァミン 塩酸塩 （中間体 1 - 16)
〇ΛΓ—ペンチルフエネチルァミン 塩酸塩 （中間体 1— 17)
I R (KB r) ： 3028, 2957, 2786, 1456 cm-1
mp : 260. 0-28, 5. 0°C
〇2—シクロへキシル— JV—ブチルェチルアミン 塩酸塩 （中間体 1— 18) I R (KB r ) : 292 1, 2853, 2794, 2739， 2442, 1590, 1484, 1451 cm-'
mp ： 250で以上
〇2—シクロへキシルー —ペンチルェチルァミン 塩酸塩 （中間体 1— 19) I R (KB r) : 2924, 2793, 1451 cm-1
mp ： 250 以上 ON- ( f 一ブトキシカルボニル） — Ν'— (2—シクロへキシルェチル） 一 iV—メチ ルエチレンジァミン （中間体 1— 2 0)
I R (n e a t) : 33 50， 2 92 3, 2 8 5 0, 1 6 97, 1 48 1, 1 449 c m"1
ON ' - ( 2—シク口へキシルェチル) 一 N, iV—ジメチルエチレンジァミン （中間 体 1一 2 1 )
I R (n e a t) : 3310, 2 92 1, 28 50, 28 1 5, 1 448 c m"1
'
ON- [2 - ( 1—ァダマンチル) ェチル] - 3 - (4一ピリジル) プロピルアミン (中間体 1— 2 2) '
1 R (n e a t) : 32 9 1， 2 902, 2845, 1 60 2,, 14 50 cm-1 〇2— （1ーァダマンチル） —JV—イソプロピルェチルァミン 塩酸塩 （中間体 1—
2 3)
I R (KB r ) ： 2 909, 2 846, 2 7 54， 2464, 1 58 8, 147 6, 1 45 1 c m_1
mp ： 26 6. 0 - 26 9. 5で
ON- (2—ピベリジノエチル） ペンチルァミン （中間体 1— 24)
I R (n e a t) : 2 9 32, 28 54, 146 6 cm-1
〇2— （1—ァダマンチル） — V— [ (2—メチルチアゾールー 4一ィル） メチル] ェチルァミン （中間体 1一 2 5) I R (n e a t) : 290 1 , 2844, 1449 cm-'
ON- 〔2— (1—ァダマンチル） ェチル] シンナミルァミン （中間体 1—26) ' I R (n e a t) : 29 0 1 , 2 845, 1449 cm"1
-
ON- [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 2—メチルー 2—プロべニルァミン （ 中間体 1— 2 7)
I R (n e a t) ： 29 0 2, 2845, 1 450 c m-! ON- [2— （ 1ーァダマンチル） ェチル] 一 3—メチル一 2—ブテニルァミン （中 間体 1 - 2 8 )
I R (n e a t) ： 2 9 0 3, 2 846, 1450 cm-'
ON - [2— ( 1ーァダマンチル) ェチル〕 デシルァミン 塩酸塩 （中間体 1— 29 )
I R (KB r ) : 2 9 26， 2849, 2778, 246 9 cm-1
mp ： 204. 0 - 20 8. 5 X：
ON- [2 - (1—ァダマンチル） ェチル] へキシルァミン 塩酸塩 （中間体 1一 3 0 )
I R (KB r ) ： 2 90 9, 2848, 27 66, 2446 cm-'
mp ： 230. 0 - 243. 0 X：
〇2— (1—ァダマンチル） 一 N— (ベンジルォキシ） ェチルァミン （中間体 1— 3 1 ) I R (n e a t) ： 2 90 1, 2 846, 145 2 cm-1
〇2— （1—ァダマンチル） 一 N— [ (2—チェニル） メチル] ェチルァミン 塩酸 塩 （中間体 1一 32)
I R (KB r) : 2 9 0 8, 2846, 2 7 57 , 2426 cm-'
mp ： 2 57. 0— 2 6 0. 0 =C
O - [2— （ 1ーァダマンチル） ェチル] — 2—ブテニルァミン （中間体 1一 3 3 )
I R (n e a t) : 2 90 1 , 1450 cm"1
ON— [2 - (1—ァダマンチル） ェチル] ァリルアミン （中間体 1— 34) I R (n e a t) : 2 90 2, 1 450 cm-1 ON- [2— （1—ァダマンチル） ェチル] シクロプロピルメチルァミン （中間体 1 一 3 5)
I R (n e a t) ： 2 90 1, 1450 cm"1
ON- [2— (1—ァダマンチル） ェチル〗 — 3, 3， 3—トリフルォロプロピルァ ミン 塩酸塩 （中間体 1ー3 6)
I R (KB r ) : 2 9 1 0, 2849, 27 6 7 , 2 598, 245 7 cm-' mp ： 30 0. 0 - 3 1 0. 0
〇1— [2— (1—ァダマンチル） エヂル] — 2— （ ί一ブトキシカルポニル） ヒド ラジン （中間体 1一 37) I R (KB r ) ： 3288， 2 8 9 9， 1 70 5 cm"1
mp ： 7 3. 5 - 8 1. 0で
ON- ( ί一ブトキシカルポニル） 一 W—メチルー V' —フエネチルエチレンジアミ ン （中間体 1一 38)
I R (n e a t) ： 3 3 2 6, 302 5， 2 97 5, 2 9 30, 1 6 94, 1 4 5 4 c m"'
ON— ( ί—ブトキシカルポニル） —I —メチルー W' —ペンチルエチレンジァミン (中間体 1— 3 9)
I R (n e t) : 2 9 58, 2929, 1 6 94, 1 45 7 cm-1
ON - (ベンジルォキシカルポニル) 一 N— チルー N' —フエネチルエチレンジァ ミン （中間体 1一 40)
I R (n e a t) ： 33 0 9, 3027, 2 9 36, 2 8 24, 1 6 9 8, 1454 c m"1
ON- (ベンジルォキシカルボニル） 一 N— チルー N' 一ペンチルエチレンジアミ ン （中間体 1— 4 1)
I R (n e a t) : 29 2 8, 2 8 58, 1 7 0 3, 1 45 5 cm-'
〇2—シクロへキシルー iV— （2—メトキシェチル） ェチルァミン 塩酸塩 （中間体 1 -42)
I (KB r) ： 2 92 3, 28 5 5, 2 7 84, 247 8, 2444 cm-' mD ： 2 0 5. 0 - 208. 0 V 〇iV—ェチルー 3 , 4, 5—トリメトキシフエネチルァミン （中間体 1一 43) I R (n e a t ) : 3 3 0 0 , 2 9 3 6 , 2 8 2 8, 1 5 8 8 , 1 5 0 8 , 14 5 7 , 1 4 1 9 , 1 3 3 1 , 1 2 3 6, 1 1 2 6 , 1 0 0 8 cm-'
,
05 - [2— （イソペンチルァミノ） ェチル] イミダゾ一ル 二塩酸塩 （中間体 1一 44)
I R (KB r ) ： 2 8 0 6, 246 7, 1 6 1 9 , 1 6 04, 1 44 6 , 1 34 7， 1 0 8 9 , 9 1 4, 8 2 7, 7 3 5, 6 2 7 , 6 2 2 c m"1
mp ： 2 3 5. 2 - 2 3 8. 0
〇iV—シクロへキシルー 3， 4ージメトキシフエネチルァミン （中間体 1一 4 5) I R (n e a t ) : 2 9 2 8, 2 8 5 2 , 1 5 9 1 , 1 5 1 5 , 14 6 3 , 1 449 , 1 4 1 6, 1 2 6 1 , 1 2 36， 1 1 5 5, 1 1 3 9, 1 0 2 9, 8 0.2 , 7 6 1 cm-1
b p ： 1 7 0 °C/ 2 1 0 P a
〇iV—シクロプロピル一 3， 4, 5—トリメトキシフエネチルァミン （中間体 1一 4 6)
I (n e a t ) ： 3 3 04, 2 9 3 2 , 2 8 3 2 , 1 5 8 8, 1 5 0 5， 1 4 5 9 ， 1 4 1 8, 1 3 3 2 , 1 2 3 6， 1 1 26 , 1 0 0 9 c m-1
O ' - [ 2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 N— ( t一ブトキシカルボニル） 一 —メチル一 1 , 3—プロパンジァミン （中間体 1一 4 7)
I R (n e a t ) : 3 3 0 8 , 2 9 0 2 , 2 8 4 5., 1 6 9 8, 14 8 0 c m'1 〇JV—シクロへキシル （フエニル） メチルー 3— (4—メトキシフエ二ル） プロピル ァミン 塩酸塩 （中間体 1— 4 8)
I R (KB r) ： 2 9 2 8 , 2 8 5 7 , 2 7 6 5, 1 5 9 2 , 1 5 1 0， 14 5 5 , 1 2 3 0 , 1 0 6,4, 1 0 3 3, 8 1 7 cm-1
mp ： 1 8 7. 5'— 1.8 9. 5V
〇JV—ジフエ二ルメチルー 3—フエニルプロピルアミン （中間体 1一 4 9)
I R (n e a t ) : 3 0 24， 2 9 3 1 , 1 6 0 1 , 1 4 9 3, 1 4 5 2 cm-1
〇J —ペンチルー 3—フエニルプロピルアミン 塩酸塩 （中間体 1一 5 0)
I R (KB r ) : 3 02 7， 2 9 5 5, 2 8 7 0, 2 7 8 0, 24 9 2, 24 1 3 c m-1 ,
mp ： 2 3 0. 0 - 2 3 8. 0°C
ON—ァセチル— N' [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] エチレンジァミン 塩 酸塩 （中間体 1— 5 1)
I R (n e a t ) ： 2 8 9 7 , 2 8 4 5 , 2 3 6 1 , 1 8 2 6, 1 7 0 7, 1 5 6 7 mp : 2 4 5. 0 - 24 7. 0V
ΟΛΓ—イソペンチルー 3, 3， 3 -トリフルォロプロピルアミン 塩酸塩 （中間体 1 - 5 2)
I R (KB r) : 2 9 6 1 , 2 8 0 0, 1 2 5 3, 1 1 7 3 m'1
mp ： 2 8 8で以上 ON- [2— （ 1—ァダマンチル） ェチル] 一 2, 2， 2—トリフルォロェチルアミ ン 塩酸塩 中間体 1一 5 3)
I R (KB r ) ： 2 904, 2849, 1 2 73, 123 3, 1 1 76, 1 145 m"
1 mp ： 26 3. 0— 26 5. 0
〇3—シクロへキシル— AT—プロピルプロピルアミン 塩酸塩 （中間体 1— 54) I R (KB r ) ： 2 9 24, 2 8 54, 2 7 79 m"1
mp ： 234. 6 - 235. 4で
ON' 一 [ 3一 ( 1ーァダマンチル) プロピル] -N- ( t一ブトキシカルボニル) — AT—メチルエチレンジァミン （中間体 1— 5 5)
!H-NMR (40 0 MH ¾ , CD C 1 3) δ 0.9 9-1.1 0 (m, 2H), 1. 3 2-1.52 (m, 1 7 H), 1. 55- 1.6 5 (m, 4H)， 1.70 (d, = 1 1. 8 H z， 3 H), 1.93 (s , 3 H), 2.5 8 ( t， J = 1.2 Hz， 2 H), 2.7 7 (b r , 2 H), 2.9 1 (s， 3 H), 3.33 (b r , 2 H) 製造例 2
〇4一 （3—ァミノプロピル〉 ピリジン （中間体 2— 1)
- [ 3 - (4一ピリジル) プロピル] フタルイミド （6 7. l g、 2 5 2 mm o 1 ) とメタノール （ 5 04m l ) とヒドラジン一水和物 （1 8. 3m l . 378 mm o 1 ) を混ぜ、 3時間加熱環流した。 放冷後不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物にクロ口ホルム （ 1 L) と 4N水酸化ナトリウム水溶液 （50 0 m 1 ) を加え、 分波後、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後減圧蒸留すると、 標的化合 物 20. 5 g (60%) が無色油状物として得られた。
I R (n e a t) ： 3362, 2933， 1603 cm-'
b p ： 76. 0 - 79. 0 P a 製造例 2と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
〇3— （4—ピリジル） 一 2—プロべニルァミン （中間体 2— 2)
1 R (n e a t) ： 3280, 3024, 1599 cm'1
02 - (4一ピリジルォキシ） ェチルァミン （中間体 2— 3)
I R (KB r ) ： 3298, 3102, 1610, 12 16, 1049 c
m p ： 108. 0— 11 1. 5
03 - (4—キノリル） ー 2—プロべニルァミン （中間体 2— 4)
I R (n e a t) ； 3270, 2944， 1585, 1 568, 1508 cm"1 製造例 3
〇2— (1—ァダマンチル） —W—メチルェチルァミン （中間体 3— 1)
水素化リチウムアルミニウム （ 569 mg, 1 5. Ommo 1 ) のジェチルエーテ ル （34. Oml ) 溶液に、 氷冷下、 1—ァダマンタン酢酸 IV—メチルアミド （1. 54 g, 7. 45 mm o l) のテトラヒドロフラン （15. Oml ) 溶液を 5分間で 滴下した。 6時間加熱還流した.後、 再び氷冷下で撹拌し、 酢酸ェチルを加えて過剰の 水素化リチウムアルミニウムを処理した後、 反応溶液を 1 N塩酸 （50ml) で 2回 抽出した。 抽出波を 4 N水酸化ナトリウム水溶液の添加で塩基性にし、 ジェチルエー テル （80m l) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液 (60ml ) で洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 標的化合物 890 mg (66%) を得た。
I R (n e a t) ： 2902, 2845, 1449 cm-' 製造例 3と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
なお、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液により、 該化合物を塩酸塩にすることもできた
〇2— （1—ァダマンチル） 一 IV—ェチルエヂルァミン 塩酸塩 （中間体 3 - 2) I R (KB r ) : 2896, 2847， 2753, 2468, 1610 cm-1 mp ： 230 -.245X:
〇iV—メチル— 3— (4—ピリジル） プロピルアミン （中間体 3— 3)
I R (n e a t) ： 3292, 2934， 1602 cm"1
〇1ーァダマンチルー JV—プロピルメチルァミン 塩酸塩 （中間体 3— 4)
I R (KB r ) ： 2905, 1 584, 1451 cm'1
mp ： 340 ;
〇2— （1ーァダマンチル） 一 W—メチルェチルァミン 塩酸塩 （中間体 3— 5〉 I R (KB r ) : 3422， 2900, 2846, 2676, 2450, 1630 c m"1
mp ： 200 - 220で
〇3— （1ーァダマンチル） 一JV—プロピルプロピルアミン 塩酸塩 （中間体 3— 6 )
I R (KB r ) : 2899, 2467, 1449 cm"1 mp ： 159. 5 - 162. 0
〇1—ァダマンチルー W—ペンチルメチルァミン 塩酸塩 （中間体 3— 7)
I R (KB r ) : 2916, 2603', 2509, 2418, 1477 cm-1 mp ： l 70-235 :
ON- [3— （1—ァダマンチル） プロピル] ペンチルァミン 塩酸塩 （中間体 3— 8)
I R (KB r ) : 2901， 2847， 1466, 1453 cm-'
mp : 199-224
ON- [2 - ( 1—ァダマンチル) ェチル] 一 4， 4, 4 トリフルォロブチルアミ ン 塩酸塩 （中間体 3— 9)
I R (KB r ) ： 3422, 2908， 2852, 2770, 2518, 1452, 1255, 1 148 cm-' ■
mp ： 243_ 274
ON- [2— ( 1ーァダマンチル) ェチル] 一 5， 5， 5—トリフルォロペンチルァ ミン （中間体 3— 10)
I R (ne a t) : 2903， 2846, 1450, 1255, 1 142 cm-'
ON- [3 - (1—ァダマンチル） プロピル] プチルァミン 塩酸塩 （中間体 3— 1 1)
I R (KB r) ： 2904, 2847, 2756, 1453 cm"1
mp : 275. 0— 276. 8で 03 - (1—ァダマンチル） 一 N— (2 , 2, 2—トリフルォロェチル） プロピルァ ミン 塩酸塩 （中間体 3.— 1 2)
I R (KB r) : 2 90 2, 28 50, 27 39， 1 2 7 4, 1 258, 1 1 7 6, 1 1 39 cm"1
mp ： 262. 0 - 26 8. 0 =C θ4 - (1—ァダマンチル） 一 Ν—ェチルプチルァミン 塩酸塩 （中間体 3— 1 3)
1 R (KB r ) : 2 90 1, 2847， 2457 , 1 45 1 cm'1
mp : 224 - 2 3 0 :
〇4一 ( 1—ァダマンチル) 一 iV—プロピルプチルァミン 塩酸塩 （中'間体 3— 14 )
I R (KB r) : 28 9 9, 2848, 27 5 1 , 24 1 0, 145 1 cm"1 mp : 2 34— 249で
ON- (1—ァダマンチル） 一 N' 一プロピルエチレンジァミン 二塩酸塩 （中間体 3 - 1 5)
I R (KB r) ： 2 92 7, 27 1 9, 2 508, 242 9, 147 1 cm-1 mp : 288. 5 - 2 8 9. 5 V 製造例 4
〇3— [N- [2 - (1—ァダマンチル） ェチル] ァミノ] プロピオン酸 ί一ブチル エステル 塩酸塩 （中間体 4一 1)
2 - （ 1—ァダマンチル） ェチルァミン塩酸塩 （1. 0 g, 4. 6 mmo 1 ) をェ タノ一ル （ 1 0 m l ) に溶解し、 氷冷下トリェチルアミ （0. 6 5 m 1， , 6 m mo 1 ) 及びアクリル酸 一ブチルエステル （0. 7 5 mし 5. l mmo l ) を加 えた後、 混合物を室温に戻し一晚攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残留物に 1 N水 酸化ナトリゥム水溶液 （3 ◦ ιπ 1 ) ,と酢酸ェチル （5 0 m l ) を加え、 分液した。 酢 酸ェチル層を水 （5 0m l ) 、 飽和塩化ナトリウム.水溶液 （5 0m l ) で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製を行った。 得られた油状物 （0. 5 0 g, 1. 6 mmo 1 ) をジェチルェ一 テル （2 0 m l ) に溶解し、 氷冷下 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 1. Om l , 4. Ommo 1 ) を加えると固体が析出した。 これをジェチルェ一テルで瀘取すると標的 化合物 0. 3 3 g (2 3 %) が得られた。
I R (KB r) : 2 9 0 2， 2 846， 1 7 3 3 , 1 1 6 6 cm"1
mp ： 2 1 0で 製造例 4と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。 なお、 標的化 合物を塩酸塩として単離しないこともある。
〇3— [ΛΓ- ( 2—シクロへキシルェチル） ァミノ] プロピオン酸メチルエステル 塩酸塩 （中間体 4一 2) '
I R (KB r) : 2 9 2 4, 2 8 5 3, 2 7 9 2 , 1 7 3 6 , 1 4 5 5 , 143 9 c m"1
mp : 1 8 5. 0 - 1 8 7. 5
〇3— LN- ( 2—シクロへキシルェチル） ァミノ] プロピオン酸 ί一ブチルエステ ル （中間体 4一 3)
I R (n e a t ) ： 2 9 7 7 , 2 9 2 2 , 2 8 5 0 , 1 7 2 8 , 1 44 9 cm-' 03 - [JV- [ 3— （4一ピリジル） プロピル] ァミノ] プロピオン酸 ί一プチルェ ステル塩酸塩 （中間体 4一 4)
I R (n e t ) ： 3 322, 2 9 7 7, 2 9 3 3 , 1 7 2 4, 1 6 0 2, 1 3 6 7 , 1 1 5 3 c m-1 製造例 5 '
〇5— (4—ピリジル） 吉草酸 （中間体 5— 1 )
臭化 （ベンジルォキシカルポニルメチル） トリフエニルホスホニゥム （4. 6 0 g、 9. 3 6 mmo 1 ) β — (4一ピリジル） ァクロレインしゅう酸塩 （1. 9 0 g、 8. 5 1 mmo 1 ) に W, JV—ジメチルホルムアミド （ 1 7 m 1 ) を加え、 氷冷下攪 拌した。 炭酸力リウム （4. 7 0 g、 34. Ommo 1 ) を加え、 反応溶液を室温と した。 これを一夜攪拌後酢酸ェチル （1 0 0m l ) で希釈し、 水 （ 1 0 0 m 1 ) 2回、 飽和食塩水 （ 5 0 m〖） の順で洗浄した。 硫酸ナ卜リゥムで乾燥後酢酸ェチルを減圧 留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、 5— (4一ピリジル） 吉草酸— 2， 4一ジェンベンジルエステル 2. 2 9 g (定量的） が 淡黄色油状物として得られた。
つぎに、 5— （4一ピリジル） 吉草酸一 2， 4一ジェンベンジルエステル （2. 2 5 g、 8. 4 8 mm o 1 ) にメタノ一ル （42m l ) 、 酢酸 （ 1. 0 m 1、 1 8 mm o 1 )■ を加え、 窒素ガスを 1 0分間通気した。 触媒量の水酸化パラジウムオンカーボ ンを加え、 水素雰囲気下室温で一夜攪拌した。 セライ ト濾過により不溶物を濾去した 後、 濾液を減圧濃縮した。 固化した残留物に酢酸ェチル （5 0m l ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 結晶を濾取すると、 標的化合物 1. 0 0 g (6 6 %) が淡黄色結晶 として得られた。
I R (KB r ) ： 2 9 43, 1 7 1 9 , 1 6 3 6 , 1 6 0 5 cm-1
mp : 1 5 5. 0— 1. 8 0. 0で 製造例 6
〇3— [ ,- (2—シクロへキシルェチル） ァミノ] プロピオン酸アミ ド 塩酸塩 (中間体 6— 1)
氷冷下、 中間体 4一 3の 3— [Ν- (2—シクロへキシルェチル） ァミノ] プ ロピオン酸 έ一ブチルエステル （2. 0 g 7. 8mmo 1 ) にトリフルォロ酢酸 （ 6m l ) を加えた。 一夜攪拌後、 減圧濃縮した。 残留物に 4 N塩化水素酢酸ェチル溶 液を加え、 減圧濃縮後、 生じた結晶をジェチルエーテルで瀘取すると、 3 - [JV- ( 2—シクロへキシルェチル〉 ァミノ] プロピオン酸塩酸塩 1. 5 g (9 6 %) が得ら れた。
つぎに、 3— [N- ( 2—シクロへキシルェチル） ァミノ] プロピオン酸塩酸塩 (1, 0 g、 4. 2mmo 1 ) にテトラヒドロフラン （8m l ) を加え、 室温で攪拌 した。 炭酸ジ— ί—ブチルエステル （ 1. l g: 5. lmmo 1 ) 及びトリェチルァ ミン （1. 3mし 9. 3mmo 1 ) を加え一夜攪拌後、 5 %クェン酸水溶液 （ 1 0 m l ) を加えた。 クロ ΰホルム （6 0m l ) 抽出後、 有機層を飽和食塩水 （2 0 m 1 ) で洗诤した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムク αマトグラフィ一で精製すると、 3— [Ν- ( t—ブトキシカルボニル） — N - (2—シクロへキシルェチル) ァミノ] プロピオン酸 0. 7 9 g (6 2%) が無色 油状物と.して得られた。
つぎに、 3— [N- ( t _ブトキシカルポニル） 一 N— (2—シクロへキシルェチ ル） ァミノ] プロピオン酸 （0. 5 9 g、 2. Ommo 1 ) に無水テトラヒドロフラ ン （7m l ) を加え、 ― 7 8°Cで攪拌した。 V—メチルモルホリン （0. 2 2m 1、 2. Ommo 1 ) 次いでクロ口蟻酸イソブチルエステル （0. 38mし 2. 9 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （3m l ) 溶液を加えた。 1時間後 28 %アンモニア水 溶液 （6. 0 m 9. 8mmo 1 ) を加え、 1. 5時間攪拌した。 クロ口ホルム (5 0m l ) を加え室温とし、 飽和重曹水 （2 0m l ) 、 飽和食塩水 （2 0m l ) の 順で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一で精製すると、 3— [N- ( ί—ブトキシカルボニル） - Ν— (2 ーシクロへキシルェチル） ァミノ] プロピオン酸アミ ド 0. 34 g (58 %) が無色 結晶として得られた。
つぎに、 3— [ - ( t一ブトキシカルボニル） 一 W— （2—シクロへキシルェチ ル） ァミノ] プロピオン酸アミド （0. 3 7 g、 1. 2mmo 1 ) に 4 N塩化水素 1， 4一ジォキサン溶液 （3. lm l ) を加え室温で一夜攪拌した。 減圧濃縮後、 生じた 固体にジイソプロピルエーテルを加え濾取すると、 標的化合物 0. 3 0 g (定量的） が無色結晶として得られた。
I R (KB r ) ： 3 386, 3 1 96, 2 9 2 1 , 2 8 52, 2808, 1 7 0 5,
1 6 5 6, 1 452 cm"1
mp ： 1 65. 0 °C 製造例 7
〇ジ— 5—へキセニルァミン （中間体 7— 1)
3—ァミノプロピオ二トリル （0. 9 8 g、 1 4mmo 1 ) に iV, IV—ジメチルホ ルムアミド （2 8m l ) を加え、 室温で攪拌した。 6—プロモー 1一へキセン （5. 0 g、 3 1 mmo I ) 、 ヨウ化ナトリウム （ 1 1 g、 7 3mmo 1 ) 、 炭酸力リゥム (5. 8 g、 42 mmo 1 ) を加え、 一夜攪拌した。 ジェチルエーテル （ 1 0 0 m 1 ) で希釈し、 水 （ 1 00m l、 2回） 、 飽和食塩水 （50m l ) の順で洗浄した。 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 有機層を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で分離精製すると、 3— (ジー 5—へキセニル） ァミノプロピオ二トリル
2. 2 g (6 6 %) が無色油状物として得られた。
つぎに、 3— (ジ— 5—へキセニル） ァミノプロピオ二トリル （2. 0 g、 8. 6 mmo 1 ) にエタノール （8. 6m l ) と水酸化カリウム （0. 85 g、 13 mmo 1 ) を加え 7. 5時間加熱環流した。 放冷後水 （150m l ) 、 クロ口ホルム （15 0m l) を加え分配し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後残留物を塩 基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、 標的化合物 0. 32 g (21 %) が淡黄色油状物として得られた。
I R (n e a t) : 3076， 2976, 2928, 2856, 1679, 1640 c m"1 製造例 7と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
〇ジ一 7—ォクテニルァミン （中間体 7— 2)
I R (n e a t) ： 3075, 2976, 2926， 2854， 1 640 cm"1 製造例 8
ON- [2— ( 1—ァダマンチルォキシ) ェチル] プロピルアミン 塩酸塩 （中間体 8 - 1 )
2一 （プロビルアミノ） エタノール （2. 4 g、 23 mmo 1 ) 、 1—プロモアダ マンタン （0. 50 g、 2. 3 mmo 1 ) 、 トリエチルアミン'（0. 32 m 1、 2. 3mmo 1 ) を混ぜ、 外温 100"Cで 2時間、 130 で 5時間、 150°Cで 3時間 撹拌した。 放冷後酢酸ェチル （50ml ) を加え、 水 （50ml) 2回、 飽和食塩水 ( 30 ml) の順で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離後、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （ 2m l ) を加え減圧濃縮し、 生じた結晶を酢酸ェチルで'减取すると、 標的化合物 0. 16 g (25%) が無色結晶と'して得られた。
I R (KB r ) : 3.544, 2907， 2502, 1584 cm-'
mp ： 232. 0 - 232. 7 "C 製造例 9
〇2—プロピルアミノ酢酸 N— ( 1—ァダマンチル） アミド （中間体 9一 1 ) プロモ酢酸 （5. 0 0 g、 3 6. Omrao 1 ) にエタノール （3 6m l ) を加え、 氷水冷下撹拌した。 プロピルアミン （ 1 4. 8m 1、 1 8 Ommo 1 ) を 1分間で加 えた後、 外温 8 O )で 2. 5時間撹拌した。 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （2 7 m 1 ) を加え減圧濃縮後、 水 （2 7m l ) とテトラヒドロフラン （3 0m l ) を加え室温 で撹拌した。 炭酸ジー t一ブチルエステル （9. 4 3 g、 4 3. 2mmo 1 ) のテト ラヒドロフラン （6m l ) 溶液を加え、 1 5分後クェン酸一水和物を加え弱酸性にし た。 酢酸ェチル （ 1 5 0m l ) で抽出後、 水 （1 0 0m l ) 、 飽和食塩水 (5 0m l ) の順で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後滅圧濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで分離すると、 2— [N- ( ί—ブトキシカルボニル ) プロピルァミノ] 齚酸 5. 0 6 g (6 5 %) が無色固体として得られた。 つぎに、 2— [ΛΓ— （ ί—ブトキシカルボニル） 一 AT—プロピルァミノ] 酢酸 （4 . 5 2 g、 2 0. 8mmo l ) 、 1ーァダマンタンアミン （ 3. 4 6 g、 2 2. 9 m mo 1 ) に塩化メチレン （ 2 0 8 m l ) を加え、 室温で撹拌した。 N、 i —ジイソプ 口ピルェチルアミン （7. 2 5 m 4 1. 6 mmo 1 ) 次いで O— （7—ァザベン ゾトリァゾ一ルー 1一ィル） 一 JV, N, N' , IV' —テトラメチルゥロニゥム六フッ 化燐酸塩 （8. 7 1 g、 2 2. 9 mmo 1 ) を加え、 一夜撹拌した。 反応溶液を減圧 濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離すると、 2— ίΝ'~ ( —ブトキシカルボニル） —プロピルアミノ] 酢酸 Ν- ( 1ーァダマンチル） アミ ド 7. 8 8 g (定量的） が無色油状物として得られた。 得られた油状物は室温で 固化した。
つぎに、 2— ίΝ'- ( t—ブトキシカルポニル） 一 iV '—プロピルァミノ] 酢酸 N- ( 1—ァダマンチル） アミ ド （7. 6 8 g、 2 1. 9 mm o 1 ) に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 （5 5mし 0. 2 2mo 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 生じ た結晶に酢酸ェチルを濾取後酢酸ェチルで洗净すると、 標的化合物 5. 9 7 g (9 5 %) が無色結晶として得られた。
I R (KB r) : 3 2 7 2, 2 9 0 6 , 2 8 48 , 2 5 8 9 , 1 6 7 6 , 1 5 6 2 c m"1
mp ： 2 7 8. 0 - 2 7 9. 2 "Ό 製造例' 1 0
〇7V— '（ ί一ブトキシカルポニル） 一' 2— （4一ピリジルォキシ） ェチルァミン （中 間体 1 0— 1 )
氷冷下、 中間体 2 - 4 ( 2 0 0 g , 1. 4 5 mmo 1 ) のテ卜ラヒドロフラン （5 m 1 ) 溶液にジー t一プチルジカルボナート （3 8 Omg, 1. 7 4mmo l ) とト リエチルァミン （2 40 〗， 1.. 7 4mmo l ) を加え、 室温にして 2 5分攪拌し た。 反応波を減圧下溶媒留去した後、 酢酸ェチル （5 0m l ) と飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （5 0 m l ) で分配した。 水層をさらにクロ口ホルム （5 Om l ) で抽出 し、 あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して得た残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標的化合物 7 Omg (2 0 . 2 %) が得られた。 .
I R (n e a t ) ： 3 2 3 0 , 2 9 7 6 , 1 7 0 6, 1 5 9 6 c m-' 製造例 1 1
O ( R S) 一 2—メチルー 3— （4—ピリジル） プロピルアミン （中間体 1 1-1 ) 窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （5. .3 6 g、 1 3 4 mmo 1 ) に IV, W—ジメ チルホルムアミド （ 1 4 3m l ) を加え、 氷冷下攪拌した。 メチルマロン酸ジェチル エステル （ 1 1. 7 g、 6 7. 1 mmo 1 ) の iV, IV—ジメチルホルムアミド （4 0 m 1 ) 溶液を 5分間で滴下し、 10分後 4—塩化ピコリル 酸塩 （10. 0 g、 6 1 . Ommo 1 ) を少しずつ 5分間かけて加え室温とした。 1時間後飽和重曹水 （50 Om l) を加え、 ジェテルエ一テル （400ml ) で坤出した。 有機層を水 （100 ml1) 飽和食塩水 （50m l) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮す ると、 2—メチル— 2— （4一ピリジルメチル） マロン酸ジェチルエステル 17. 2 g (定量的、 水素化ナトリウムオイルを含む） が茶色油状物として得られた。
つぎに、 2—メチルー 2— （4—ピリジルメチル） マロン酸ジェチルエステル （1 7. 2 g、 64. 6 mmo 1 ) に 6N塩酸 （96. 8ml , 581 mmo 1) を加え 一夜加熱環流した。 放冷後へキサン （100ml ) で洗浄することにより 2—メチル - 2 - (4一ピリジルメチル） マロン酸ジェチルエステルに含まれていた水素化ナト リウムオイルを除去し減圧濃縮した。 生じた結晶を酢酸ェチルで濾取すると、 2—メ チルー 3— （4—ピリジル） プロピオン酸 10. 7 g (82 %) が薄ピンク色結晶と して得られた。 '
つぎに、 2—メチル—3— (4—ピリジル） プロピオン酸 （1. 69 g、 10. 2 mmo 1 ) にクロ口ホルム （8ml) 、 塩化チォニル （2. 2m l , 30. 6 mmo 1) 、 iV, iV—ジメチルホルムアミド （1滴） を加え、 攪拌しながら 1時間加熱環流 した。 減圧濃縮後クロ口ホルム （8ml) を加え、 氷冷下攪拌している 28 %アンモ ニァ水溶液にゆっくり加えた。 10分後室温とし、 一夜攪拌した。 減圧濃縮後酢酸ェ チル （100m l ) を加え、 生じた不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮し、 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、 生じた結晶をジェチルエーテル で濾取すると、 2—メチル— 3— （4—ピリジル） プロピオン酸アミド 0. 72 g ( 43%) が淡黄色結晶として得られた。
つぎに、 窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （0· 45 g、 12mmo 1 ) に無水ジェテルエ一テル （20ml) を加え氷冷下攪拌した。 2—メチル—3— ( 4—ピリジル） ブロピオン酸アミド （0. 68 g、 4. 1 mm o 1 ) の無水塩化メチ レン （2 0m l ) 溶液を 5分間で滴下し、 室温として一夜攒拌した。 再び氷冷下とし 、 酢酸ェチル （5 m U をゆっくり加え、 次いで 1 N水酸化ナトリウム水溶液を初め はゆつくり加え、 全量 1 0 0m l加えた。 クロ口ホルム （1 00m l ) で抽出後、 有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すると、 標的化合物 0. 5 6 g (90 %) が 淡黄色油状物として得られた。 .
I R (n e a t ) ： 3 2 9 3, 2 9 5 7, 2 9 2 5, 1 6 0 2 cm-1 製造例 1 1と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。 また、 光学 活性な酸を用いて光学分割することにより、 光学活性体を得ることができた。
〇2— （4一ピリジルメチル） プチルァミン （中間体 1 1 — 2)
I R (n e a t ) ： 3 2 9 6 , 3 0 2 5, 2 9 6 0 , 2 8 74, 1 6 02 c m-1
〇2—ベンジルー 3— （4一ピリジル） プロピルアミン （中間体 1 1一 3)
I R (n e a t ) ： 32 9 6, 3 0 6 2 , 3 0 2 5， 1 6 0 2 c m-'
〇2 , 2—ビス （4—ピリジルメチル） ェチルァミン （中間体 1 1— 4)
I R (n e a t ) . : 3 2 9 0 , 3 0 2 6 , 2 9 2 4, 1 6 0 2 , 1 5 5 7 cm"1
〇 （一） 一 2—メチルー 3— (4—ピリジル） プロピルアミン （中間体 1 1一 5) I R (n e a t) : 3 3 6 2， 3 30 1 , 2 9 5 8, 1 6 0 3 cm-1
[ α ] 20 D： - 1 0. 6 ° (Me OH, C I . 0 )
〇 (+) 一 2—メチルー 3— （4一ピリジル） プロピルアミン （中間体 1 1一 6) ' I· R (n e a t ) ： 3 3 6 2 , 3 2 94, 2 9 5 8, 1 6 0 3 c m-'
[ α ] 20 D： + 9. 9 ° (Me〇H, C 1. 0) 製造例 1 2
03 - (4一キノリル） プロピルアミン （中間体 1 2— 1 )
室温窒素棼囲気下、 製造例 2で得られた 3— （4—キノリル） 一 2—プロべニルァ ミン （中間体 2— 4) ( 1 8 8mg, 1. 0 2 mmo 1 ) のメタノール （3m l ) 溶 液に触媒量の 1 0 %パラジウムオンカーボンを加え、 水素雰囲気下一晩撹拌した。 反 応液をセライ トろ過した後、 減圧下溶媒留去して得られた残留物を酢酸ェチル （30 m l ) と飽和塩化アンモニゥム水溶液 （3 0rii l ) で分配した。 水層に 4 N水酸化ナ トリゥム水溶液 （30m l ) を加え、 クロ口ホルム （1 0 0 m l ) で抽出し、 得られ た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾^した。 減圧下溶媒留去することにより、 標的 化合物 1 4 5m g (7 6. 3 %) が得られた。
I R (n e a t) ： 3 3 50, 2 9 3 8， 1 5 9 1 , 1 5 1 0 c m-' 製造例 1 3
〇3— （4一ピリジル） プチルァミン （中間体 1 3— 1 )
4一.ァセチルビリジン （2. 0 0 g、 1 6. 5 mmo 1 ) 、 臭化 （ベンジルォキシ カルボニル） トリフエニルホスホニゥム （8. 9 4 g、 1 8. 2 mm 0 1 ) に N, N ージメチルホルムアミド （3 3m l ) を加え、 氷冷下攪拌した。 炭酸カリウム （9. I 2 g、 6 6. 0 mmo 1 ) を加え外温 7 O :とし、 一夜攪拌した。 ジェチルェ一テ ル （ 1 0 0 m 1 ) で希釈後、 水 （ 1 0 0 mし 2回） 、 飽和食塩水 （5 0m l ) の順 で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で分離精製すると、 3— （4一ピリジル） — 2—ブテン酸べンジル エステル 1. 7 7 g (42 % ： _E体と 2体の混合物） が淡黄色油状物として得られた つぎに 3— （4—ピリジル） 一 2—ブテン酸べンジルエステル （1. 7 5 g> 6. 20 mmo 1 ) にメタノール （3 1m l ) 、 酢酸 （0. 7 lm 1、 1 2. rnmo 1 ) を加え、 室温で 1 0分間窒素ガスを通気した。 触媒量の 1 0 パラジウムオン力
—ボンを加え、 水素雰囲気下室温で一夜攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を減圧濃縮 した。 生じた結晶をアセトンで濾取すると、 3— (4—ピリジル） 酪酸 0. 6 1 g ( '6 0 %) が淡黄色結晶として得られた。
つぎに、 3— （4一ピリジル） 酪酸 （0. 6 0 g、 3. 6 mmo 1 ) にクロ口ホル ム （5m 1 ) , 塩化チォニル （0. 8 Om I、 1 1 mmo 1 ) , N, J —ジメチルホ ルムアミド （1滴） を加え、 攪拌しながら 1 If間加熱環流した。 減圧濃縮後クロロホ ルム （5m l ) を加え、 氷冷下攪拌している飽和アンモニア/テトラヒドロフラン （ 5m 1 ) 溶液にゆっくり加えた。 2. 5時間後不溶物を濾去し、 濾液を減圧濃縮した 。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、 3— （4一ピリ ジル） 酪酸アミ ドとその酸化ォレフィン体の混合物 0. 34 gが淡黄色結晶として得 られた。
つぎに、 窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （0. 1 6 g、 4. 2mmo 1〉 に無水エーテル （8m l ) を加え、 氷冷下攪拌した。 3— （4一ピリジル） 酪酸 アミド （0. 2 2 g、 1. 4 mmo 1 ) の無水塩化メチレン （8m l ) 溶波を 2分間 で滴下後室温とし、 一夜攛拌した。 酢酸ェチル （1m l ) 、. IN水酸化ナトリウム水 溶液 （2 0m l ) を加えた後クロ口ホルム （50m l ) で抽出した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で分離精製すると、 檫的化合物 0. 1.5 g ( 7 5 が淡黄色油状物として得られた
I R (n e a t) ： 3350, 29 6 3, 2 87 3, 1 60 1 cm"1 製造例 1 4
ON— (4一ピリジル） エチレンジァミン （中間体 14— 1) 窒素雰囲気下、 4一ブロモピリジン塩酸塩 （3. 00 g、 1 5. 5mmo I ) にェ チレンジアミン （1 0. 4m l、 1 5 5 mmo 1 ) を加え 1. 5時間加熱還流した。 室温とし、 炭酸カリウム （8. 5 7 g、 62. 0 mmo 1 ) を加えて 1 0分間撹拌後 固体を濾別し、 固体をトルエン、 2—プロパノールで洗浄した。 濾液を減圧濃縮後、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で分離精製後、 生じた固体をジ イソプロピルエーテルで濾取すると、 標的化合物 1. 63 g (7 7 %) が淡黄色固体 として得られた。
1 R (KB r ) : 332 0， 3240, 3028, 2 9 30, 1 6 1 5 cm-1 mp ： 1 14. 0- 1 1 6. 5 製造例 1 5
04 - (3—アミノブチル） ピリジン （中間体 1 5— 1)
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （2. 8 1 g 70. 3mmo I〉 に無水 iV, iV —ジメチルホルムアミ ド （41m l ) を加え、 氷水冷下撹拌した。 ァセト酢酸 ίーブ チルエステル （6. 33 g、 40. Ommo 1 ) の N, JV—ジメチルホルムアミド （
20m l ) 溶液を 1 0分間で滴下し、 更に 1 0分後窆素気流下として 4— (クロロメ チル） ピリジン塩酸塩 （5. 00 g、 3 0. 5 mmo 1 ) を少しずつ 3分間で加えて 室温とした。 2時間後飽和重曹水 .（ 1 5 Om 1 ) を加え、 酢酸ェチル ' （ 1 0 Om 1 ) で抽出した。 有機層を水 （ 1 00m l ) 、 飽和食塩水 （50ml ) で洗诤後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —で分離精製すると、 2—ァセチル— 3― (4—ピリジル） プロピオン酸ェチルエス テル 1. 34 g (1 8 が淡黄色油状物として得られた。
つぎに、 2—ァセチルー 3— （4一ピリジル〉 プロピオン酸ェチルエステル （1. 2 0 g、 4. 8 1 mmo 1 ) に 6 N塩酸 （.8m 1 ) を加え、 1. 5時間加熱還流した 。 減圧濃縮後 2—プロパノール （1 0m l ) を加え、 再度減圧濃縮した。 生じた固体 に酢酸ェチルを加え濾取すると、 4一 （4一ピリジル） —2—ブタノン 0. 79 g ( 89 %) が淡黄色固体として得られた。
つぎに、 4一 （4一ピリジル） 一 2—ブタノン （736mg、 3. 96 mm o 1 ) に水 （12ml) 、 テトラヒ'ドロフラン （1. 2ml) を加え、 室温で撹拌した。 炭 酸ナトリウム （483mg、 4. 56mmo 1 ) とヒドロキシルァミン塩酸塩 （ 35 8mg、 5. 15mmo l ) を加え、 1. 5時間攪拌後酢酸ェチル （ 50 m 1〉 を加 えて希釈した。 炭酸水素ナトリウムを加え分液後飽和食塩水 （1 Om l) で洗浄した 。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 生じた結晶にシクロへキサン を加え濾取すると、 4— (4—ピリジル） 一 2—ブ夕ノンォキシム 584mg (90 %) が淡黄色結晶として得られた。
つぎに、 窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （257 mg、 6. 77 mm o 1 ) に無水エーテル （19ml) を加え、 氷冷下撹拌した。 4一 （4—ピリジル〉 ― 2—ブ夕ノンォキシム （556mg、 3. 38mmo 1 ) のエーテル （15m l ) 溶波を 7分間で滴下後室温とし一夜撹拌した。 更に二日間加熱還流後氷冷下撹拌した 。 酢酸ェチルをゆっくり加えた後 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （最初はゆっくり、 全 20m l) を加えた。 クロ口ホルム （80m l) を加え不溶物をセライトで濾去し、 分液後クロ口ホルムを減圧濃縮した。 残留物と水層を合わせ、 テトラヒドロフラン （ 20m l) を加え、 室温で撹拌した。 炭酸ジ一 ί一ブチルエステル （1. 48 g、 6 , 78mmo 1 ) を加え一夜撹拌した。 クロ口ホルム （50m l) を加え抽出後無水 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で分離精製した。 残留物に 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （3m l ) とエタノール (lm l) を加え室温で撹拌した。 3時間後減圧濃縮し、 残留物にクロ口ホルム （5 m l ) 、 メタノール （5m l ) 、 トリェチルァミン （lm l) を加え減圧濃縮後、 残 留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、 標的化合物 1 61 mg (32%) が茶色油状物として得られた。 I R (ne a t) : 3354， 3280， 2958, 2925, 2866, 1602 c m— 1 製造例 15と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
O 1 , 2一ジメチルー 3— (4—ピリジル） プロピルアミン （中間体 1 5— 2)
I R (ne a t) ： 3360, 3287， 2963, 2930, 2876, 1602 c m"1
〇 1—ェチルー 3— （4一ピリジル） プロピルアミン （中間体 15— 3)
I R (n e a t) ： 3357, 2963， 2934, 2875, 1605 cm-〖 製造例 16
〇2, 2—ジメチルー 3— （4一ピリジル） プロピルアミン （中間体 16— 1 ) 窒素雰囲気下、 ジイソプロピルアミン （10. Omし 7 1. 5mmo 1) のテト ラヒドロフラン （150m l ) 溶液を— 78 に冷却し、 ブチルリチウムのへキサン 溶液 （1. 6 N) を 10分間かけて滴下した。 氷冷水で 20分間冷却後、 再度一 78 でに冷却し、 イソプチロニトリル （3. 03m l , .33. 3 mm o 1 ) を 5分間かけ て滴下した。 更に 4—ピリジンカルボキシアルデヒド （3. 18m l , 33. 3 mm o 1 ) を 5分間かけて滴下し、 1時間 20分攪拌した。 水 （100m l ) を加え、 反 応混合物を 3日間連続抽出装置にかけ、 酢酸ェチル （200 ml) で抽出した。 得ら れた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下濃縮し、 得られた固体をジェチル ェ一テルで濾取することにより 3—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルー 3— （4一ピリ ジル） プロピオ二トリル 4. 20 g (71. 6 %) が無色固体として得られた。 室温下、 3—ヒドロキシー 2, 2—ジメチルー 3— （4一ピリジル） プロピオニト リル （ 1. 00 g、 5. 67 mm o l ) のジクロロメタン （20ml) 溶液にトリェ チルァミン （1. 5 7mし 1 1. 3mmo I ) を加えた。 更に塩化 p—トルエンス ルホニル （1. 3 0 g、 6. 8 0mmo l ) を加え、 5 0 °Cで 3日間過熱攪拌した。 放冷後、 反応混合物を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する と 2, 2—ジメチルー 3— (4—ピリジル） 一 3— （J3—トリルスルホニルォキシ） プロピオ二トリル 6 9 9 mg ( 3 7. 4 %〉 が淡黄色固体として得られた。
窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （3 4 5mg, 9. l Ommo l ) を 加え、 氷水冷下、 無水ジェチルエーテル （ 1 0m l ) を.滴下した。 続いて 2, 2—ジ メチル— 3— （4—ピリジル） 一 3— （p—トリルスルホニルォキシ） プロピオニト リル （6 0 0 mg, 1. 8 2mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （ 1 Om 1 ) 溶液を滴 下した。 室温下、 一夜攪拌し、 氷水冷下、 反応混合物を激しく攪拌しながら、 水 （3 24 1 ) 、 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3 2 4 1 ) 、 水 （ 9 7 2 1 ) を順 次加えた。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製すると標的化合物 （8 3. Omg, 0. 5 0 5 mm o 1 , 2 8 %) が淡黄色油状物として得られた。
I R (n e a t ) : 3 2 9 0 , 3 0 7 4， 2 9 6 0 , 1 6 5 2, 1 6 0 2 , 1 4 1 7 c m"1 製造例 1 7
〇 (R S) — 2—メチル— 3— （4—ピリジル). プロパノール （中間体 1 7— 1) 製造例 1 1の合成過程で得られた 2—メチル— 3— （4一ピリジル） プロピオン酸 ( 1 3 6 g, 0. 6 7 6 m o 1 ) をテトラヒドロフラン （ 1 5 0 0m l ) に溶解し、 氷水冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （ 5 6. 2 g, 1. 4 9 mo 1 ) を加えた。 3 0 分後、 ヨウ素 （8 5. 8 g, 0. 3 3 8mo l ) 、 テトラヒドロフラン （5 0 0m l ) の混合液を氷水冷却下滴下し、 室温とした.。 2時間後氷水冷下とし、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液 （1 0 0m l ) を滴下した。 飽和塩化ナトリゥム水溶液 （ 9 0 0m 1 ) 、 水 （400m l ) を加え、 クロ口ホルム （ 1 L X 2 ).で抽出し 。 有機層を 0 . 01 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液 （ 1 L) 、 飽和塩化ナトリゥム水溶液 （500m 1) の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮すると、 標的化合物 1 27. 1 g (定量的） が黄色油状物として得られた。
I R (n e a t) : 3292, 2928, 1606, 1558, 1419 c m"1 製造例 18 ,
〇3— ( t—プチルジフエニルシリルォキシ) 一 3— (4—ピリジル)' プロピルアミ ン （中間体 18— 1)
一 80で下， ブチルリチウムへキサン溶液 （ 10. 5m l , 16. 8 mm o 1 ) の 無水テトラヒドロフラン （20m 1 ) 溶波にジイソプロピルアミン （1. 98 g， 1 9. 6mmo 1) を 5分かけて滴下し， 0 "Cに昇温して 30分間攪拌した。 再び一 8 0でに冷却後， ァセトニトリル （573mg, 14. 0 mm ς> 1 ) を 7分かけて滴下 し， さらに 20分後， 4-ピリジンカルボキシアルデヒド （ 758mg, 7. 08 mm o 】） を 10分かけて滴下した。 50分後， 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20m 1 ) を加えて室温に戻.した。 反応液を 4日間連続抽出 （酢酸ェチル， 水） した。 有機層 を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後， 溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一で精製すると， 3—ヒドロキシー 3— (4—ピリジル） プロピオ二トリル （ 666mg( 無色結晶， 63. 5 %) が得られた。
つぎに、 得られた 3—ヒドロキシー 3— （4一ピリジル） プロピオ二トリル （1. 00 g 6. 75mmo 1 ) にィミダゾ一ル （4. 60 g、 67. 5 mm o 1 ) 、 iV ， JV—ジメチルホルムアミ ド （30m l) を加え、 室温で撹拌した。 t一プチルジフ ェニルクロロシラン （2. 23 g 8. 1 Ommo 1 ) を加え一日撹拌後、 外温 50 で更に 3時.間撹拌した。 酢酸ェチル （50m l ) エーテル （50m】） を加え、 水 ( 20 ml ) 3回、 飽和食塩水 （30ml) の順で洗诤後、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分 離精製すると、 3— ( t—プチルジフエ二ルシロキシ） 一 3— （4一ピリジル） プロ ピオ二トリル 2. 5 8 g ( 9 8. 9 %) が無色油状物として得られた。
窒素雰囲気下， 水素化リチウムアルミニウム （2 9 9 mg， 7： 8 7mmo l ) を 無水ジェチルェ一テル （1 0m i ) に懸濁させ、 氷冷下攪拌しながら、 得られた 3— ( ί一プチルジフエ二ルシロキシ） 一 3— （4—ピリジル） プロピオ二トリル （1.
0 0 g, 2. 5 9 mmo 1 ) の無水ジェチルエーテル （ 1 5m 1 ) 溶液を 8分かけて 滴下し， 室温に戻して 7 5分間攪拌した。 氷冷にして酢酸ェチル （1 5m l ) を加え てから， 水 （ 0. 2 8m I ) ， 1 5 %水酸化ナ卜リゥム水溶液 （0. 2 8m l ) ， 水 (0. 8 5 m l ) を順番に加え， 室温に戻して 1 0分間攪拌した。 反応液に無水硫酸 マグネシウムを加えて乾燥後， 溶媒を減圧留去してシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製すると， 標的化合物 （1 8 0. 0 nag,'黄色油状物， 1 7. 8 %〉 が得ら れた。
1 R (n e a t ) ： 3 2 8 6 , 3 0 7 1 , 2 9 3 2 , 2 8 5 8, 1 6 0 1 , 1 4 2 8 c m"' 製造例 1 8と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
03 - ( ί一プチルジメチルシリルォキシ） 一 3— (4—ピリジル） プロピルアミン ' (中間体 1 8— 2) 製造例 1 9
ON- 12 - ( 1—ァダマンチル〉 ェチル] 一 2—プチニルァミン （中間体 1 9— 1 )
2—ブチン一 1—ォ一ル （3. 0 m 1、 40 mmo 1 ) にジメチルスルホキシド （ 6 Om l ) とトリェチルァミン （8. 4m l、 6 Ommo 1 ) を加え、 氷水冷下撹拌 した。 三酸化硫黄ピリジン錯体 （4 · 2 g、 2 6mmo 1 ) を加え 1 5分後、 更に三 酸化硫黄ピリジン錯体 （5. l g、 3 2 mmo 1 ) を加えて 1.5時間撹拌した。 反応 溶液に水 （4 0 m l ) を加え、 塩化メチレン （4 0m l ) で 2回抽出し、 1 N塩酸 （ 3 0m l ) 2回、 水 （40m l〉 2回の順で洗诤後、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去すると、 2—プチナール 1. 0 g (37 %) が褐色油状 物として得られた。
ついで、 2— ( 1—ァダマンチル） ェチルァミン塩酸塩 （2. 0 g、 9. 3mmo 1 ) をクロ口ホルム （3 0m l ) と 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （4 0m l ) で分配 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮することにより得られた 2— ( 1ーァダマンチル） ェチルァミンにメタノール （1 5m 1 ) 、 卜リエチルァミン （2 . 6mし 1 9mmo 1 ) を加え、 室温で撹拌した。 次に前反応で得られた 2—プチ ナール （0. 8 0 g、 1 2ramo 1 ) のメタノール （1 0m l ) 溶波を加え、 3時閬 後氷水冷下水素化ホウ素ナトリウム （1. 9 g、 5 O mmo 1 ) を加えた。 1時間後 水 （40m l ) を加え、 クロロホルム （6 0m l ) で抽出後飽和食塩水 （4 0m l ) で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、 標的化合物 0. 4 8 g ( 2 2 %) が褐色油状物として得られた。
I R (n e a t ) ： 3 3 0 2, 2 9 0 2, 2 84 6, 2 2 7 9, 2 244 c m-' [B] 本化学物質の製造
実施例 1
〇1一 C 2 - ( 1ーァダマンチル） ェチル〗 一 1 —ペンチルー 3— [3— (4—ピリ ジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 ) .
中間体 2— 1の 4一 （3—ァミノプロピル） ピリジン（28 5mg, 2. 0 9 mm o 1 )のテトラヒドロフラン （1 Om 1 ) 溶液に 1， 1 ' ―カルボニルジイミダゾー
S4 ル （427 mg， 2. 63mmo 1 ) を加え、 室温で 20分間攪拌した。 中間体 1一 1の 2— （1—ァダマンチル） 一 IV—ペンチルェ'チルァミン塩酸塩 （57 Img, 2
. 0 Ommo 1 ) を加え、 1時間加熱還流した。 酢酸ェチル （50m l ) で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50m l) 、 飽和塩化ナトリゥム水溶液 ( 50 m】 ).で洗浄後、 硫酸マグネシウムを加え乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 析出した固体を ジイソプロピルエーテルで洗浄後濾取すると、 標的化合物 606mg (73%〉が得 られた。
I R (KB r ) ： 2900, 2845, 1618, 1534 cm"1
mp : 1 24. 0-124. 7"C ' 実施例 1と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1一ペンチルー 3— [3— （4—ピリ ジル） — 2—プロぺニル] ゥレア （化合物 1一 2)
I R (n e a t) ： 3339, 2902, 2846, 1626, 1530 cm-'
ON- [3— (4—ピリジル） プロピル] — 1—ピぺリジンカルボキサミド （化合物 1 - 3)
I (n e a t) ： 3339, 2934, 2854, 1621, 1538 cm -1 ON- [3— (4—ピリジル） プロピル] — 1, 2, 3， 6—テトラヒ 口ピリジン 一 1一カルボキサミド （化合物 1— 4)
I R (n e a t) ： 3337, 2922, .2858, 1624, 1537, 1414 c m"1 ON- [3— （4—ピリジル） プロピル] 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 2—カルボキサミド （化合物 1— 5)
I R (KB r ) : 3342, 2925, 16 14, 1543, 1489 cm'1 mp : 76. 0 - 79. 0で . ON- [3- (4—ピリジル） プロピル] — 4一モルホリンカルボキサミド （化合物 1一 6 )
I R (KB r) ： 3347, 2968, 1626, 1546, 111 5 cm-' mp ： 94. 0 - 98. 0 : ON- [3— （4一ピリジル） プロピル] 一 1一ホモピぺリジンカルポキサミ ド （ィ匕 合物 1— 7) , I R (n e a t) : 3343， 2927， 1625, 1537 cm"1
〇1， 1ージァリル一 3— [3 - (4一ピリジル） プロビル] ゥレア （化合物 1一 8 )
I R (n e a t) ： 3350, 2928, 1628， 1603, 1535 cm-1
ON- [3— （4—ピリジル） プロピル] 一 2—デカヒドロイソキノリンカルポキサ ミド. （化合物 1一 9) -.
I R (n e a t) ： 3343, 2855, 2622, 1621, 1539 c m"!
01； 1一ジブチルー 3— [3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 0)
I R (n e a t) ： 3347, 2957., 2872， 1626, 1 537 cm"1 〇1, 1—ジへキシルー 3— [3— （4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 1)
I R (n e a ) ： 3348, 2928, 2857， 1626, 1532 cm"1 〇1 , 1—ジイソペンチルー 3— [3— （4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1- 12) '
I R (n e a t) ： 3344, 2955, 2869, 1626， 1533 cm"1
〇1, 1—ジデシルー 3— [ 3 - (4—ピリ'ジル） プロピル] ゥレア （化合物 1一 1 3)
I R (n e a t) ： 3346, 2925, 2854, 1626, 15.37 cm-1 .
〇 1 - [ 2一 ( 1—ァダマンチル) 工チル] — 1— [2一 (JV—ベンジルォキシカル ボニルー W—メチルァミノ） ェチル] 一 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ウレ ァ （化合物 1一 14) ,
' I R (n e a t) ： 3360, 2902， 2846, 1772, 1699, 1634 ， 1 532 cm'1
〇1— [2— （1—ァダマンチル） ェチル] 一 1一 [2— （ジメチルァミノ） ェチル ] - 3 - [3 - (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1 - 15)
I R (KB r ) : 3322, 2900, 2845, 1621, 1 526 cm-' mp ： 104. 0 - 106, 5で
〇1一 [2— （1 ~ァダマンチル） ェチル】 一 1 -プロピル一 3— [3— (4—ピリ ジル） プロピル] ゥレア，（化合物 1一 16) I R (KB r) ： 333 1 , 2901 , 2846, 1 622， 160 2, 1 534 c m- 1
mp : 9 9. 0 - 1 03. 0 V 〇l一 [2— (1—ァダマンチル〉 ェチル] — 1一 （2—プロピニル） 一 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 7)
I R (KB r) ： 3322, 3204, 28 99, 2845, 2 1 1 2, 1 6 2 6, 1 6 0 5, 1 543, 1444 cm"1
mp ： 1 52. 0 - 1 54. 0で
〇1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 1一 （2—メトキシェチル） 一 3— C 3 - (4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 8)
I R (KB r) : 3 32 1， 29 0 0, 2846, 1 62 5, 1 6 0 2, 1 534, 145 1 c m"1
mp : 1 0 1. 5— 1 04. 5で
〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1—シクロプロピル一 3— [3— (4 一ピリジル） プロピル〕 ゥレア （化合物 1— 1 9)
I R (KB r) : 336 5, 29 0 0， 1 6 33 cm-'
mp : 1 08. 0 - 1 1 5. 5V '
〇1一 [2— （1—ァダマンチル） ェチル] — 1ーシァノメチルー 3— [3- (4 - ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1一 2 0)
I R (n e a t) ： 33 50, 2 9 03, 2 247, 1 644 c m-1 〇1— 2 - (1—ァダマンチル） ェチル] — 1ーシクロペンチルメチルー 3— [3 ― (4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1一 2 1)
I R (KB r ) ： 3 328, 2 906, 2845, 1 6 1 5, 1 45 0 cm-! mp : 1 55. 0 - 1 58. 0 °C
O 1 - [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] 一 1ーシクロプロビルメチルー 3— [3 一 （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 2 2)
I R (KB r ) : 3 328, 2 900, 2845, 1 6 1 8, 1 5 34 cm-1 mp ： 1 2 3. 0 - 1 2 5. 0で
〇1一 [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] 一 1ーァリル一 3— [3 - (4一ピリジ ル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 23)
I R (KB r) : 3 32 9, 29 00， 1 6 2 5, 1 538 cm-'
m p ： 99. 0 - 1 02. 0で
〇1一 [2 - (1—ァダマンチル） ェチル〕 一 3— [3— (4—ピリジル〉 プロピル ] - 1 - (3， 3 , 3—トリフルォロプロピル） ゥレア （化合物 1— 24)
I R (K B r) : 3 3 1 0, 2 90 0, 2 84 7, 1 622, 1 543 cm'' m ρ ： 1 07. 5 - 10 9. 0V
O 1 - [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一 ( 2—ブテニル) 一 3— [3 - ( 4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 2 5)
I R (KB r ) : 3328, 2900, 16 1 9 cm-'
m p ： 89. 5 - 9 3. 5 "C 0104586
〇 1一 [2— ( 1ーァダマンチル) 工チル] ― 1一 [2— [N- ( ί—ブトキシカル ポニル） 一 W—メチルァミノ〗 ェチル] 一 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥ レア （化合物 1一 26)
I R (n e a t) ： 3350, 2903, 2846, 1694, 1633, 1537 c m一1 '
〇1— [2— (1—ァダマンチル） ェチル] —3— [ 3 - (4一ピリジル） プロピル ] - 1 - (2—チェニル） メチルゥレア （化合物 1—27〉
I R (KB r) ： 3328, 2900, 2845, 1626, 1 544 cm-1 mp : 142. 5- 144. 5°C
Ol— [2— (1 -ァダマンチル） ェチル] ― 1—ベンジルォキシ— 3— [3— (4 一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 28)
I R (n e a t) : 3444, 3350, 2902, 2846, 1666, 1 517 c m"'
〇1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル]一 1一へキシルー 3— [3— （4—ピリ ジル） プロピル] ゥレア （化合物 1—29)
I R (KB r) ： 3354, 2901, 2845, 161 9, 1 538 cm"1 mp : 119. 5- 121. 5°C
Ol— （1—ァダマンチル） メチルー 1—プロピル一 3— [3— （4一ピリジル） プ 口ピル] ゥレア （化合物 1一 30)
I R (n e a t) : 3350, 2902, 1626 c m"1 . 01 - [2— (1—ァダマンチル） ェチル] — 1— (3—メチル— 2—ブテニル） 一 3— [3 - (4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1一 3 1 )
I R (KB r ) ： 33 58, 29 0 0, 2 845, 1 6 2 2, 1 526 cm-' mp ： 9 3. 0 - 96. 0
〇1— [2 - (1—ァダマンチル） ェチル〕 一 1一デシル一 3- [3— （4—ピリジ ル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 32)
I R (KB r ) ： 3 340, 29 24, 2846, 1 626, 1 60 2, 1 534 c m"1
mp : 7 5. 0 - 7 6. OX:
〇1一 [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] — 1— (2—メチルー 2 -プロべニル） - 3 - [ 3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 33)
I R (KB r ) : 3 33 6, 2 905, 2 846, 1 6 2 4， 1 5.44 cm-1 mp ： l o 8. 0-109. o
〇1一 [2 - (1ーァダマンチル〉 ェチル] 一 1一シンナミルー 3— [3— (4—ピ リジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 34)
I R (KB r ) ： 3374, 2 8 99, 2844, 1 6 1 9 , 1 5 34 cm-1 mp : 1 30. 0 - 1 34. 5t:
〇1一 [3— ( 1—ァダマンチル） プロピル] 一 1—プロピル _ 3— [3— (4—ピ リジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 3 5)
I R (n e a t) ： 3 349, 29 0 1， 1 6 2 6, 1.5 36 c m -I O 1 - (1ーァダマンチル〉 メチルー 1—ペンチルー 3— [3— （4一ピリジル） プ 口ピル] ゥレア （化合物 1一 36)
I R (n e a t) : 3349， 2903., 1625, 1 531 cm-' 〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] —1一 （2—メチルチアゾールー 4—ィ ル） メチルー 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 37) I R (n e a t) ： 3337, 2901, 1632, 1536 cm-1
〇1， 1ージペンチル—3— [3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1一 38 )
I R (n e a t) ： 3347, 2929, 2859, 1626, 1537 cm-1
〇 1一ペンチルー 1一 （2—ピベリジノエチル） 一 3— [3 - (4一ピリジル） プロ ピル] ゥレア （化合物 1一 39)
I R. (n e a t) ： 3350, 2933， 2856, 1640, 1533 cm"1'
〇1— [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 1—メチルー 3— [3— （4—ピリジ ル） プロピル] ゥレア （化合物 1—40)
I R (KB r) ： 3334, 2901, 2846, 1626, 1604, 1534 c m"1
mp ： 99. 0 - 109. 0 V,
01 - 12 - (1—ァダマンチル） ェチル] — 1—ェチルー 3— [3— （4一ピリジ ル） プロピル] ゥレア （化合物 1—41)
I R (KB r ) ： 3324, 2901, 2845, 1622, 154 O cm"1 m p ： 1 0 6. 0 - 1 1 5. 0。C
O 1 - [ 2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 1—フルフリル一 3— [3— （4ーピ リジル） プロピル〗 ゥレア （化合物 1一 4 2)
I R (KB r ) : 3 3 3 1 , 2 9 0 0 , 2 8 4 6 , 1 6 1 8 , 1 5 3 8 c m"' m p : 1 2 8 , 0 - 1 3 0. 0V.
O 1 - [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一べンジルー 3— [3 - (4一ピリ ジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 4 3)
I R (KB r ) ： 3 3 3 5, 2 9 0 1， 2 84 7 , 1 6 1 9， 1 5 3 8 cm-1 mp ： 1 3 0. 5— 1 3 5. 0で
Ol— （2—シクロへキシルェチル） 一 1—ペンチルー 3— [3— （4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 44)
I R (n e a t ) : 3 34 5, 2 9 2 3 , 1 6 2 5， 1 6 0 3, 1 5 3 1 cm-1
〇 1一ペンチル— 1—フエネチルー 3— [3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （ 化合物 1一 4 5)
I R (n e a t ) ： 3 345, 3 0 6 3, 2 9 2 9 , 1 6 2 5, 1 5 3 3 cm'1
〇1一プチルー 1一 （2—シクロへキシルェチル） — 3— （4—ピリジル） メチルゥ レア （化合物 1一 4 6)
I R (n e a t) : 3 34 2, 2 9 2 2 , 2 8 5 1， 1 6 2 9 , 1 6 0 2 , 1 5 6 3 , 1 5 3 0 , 1 448 c m'1 〇1一 （2—シクロへキシルェチル） ー 1， 3—ビス [ (4—ピリジル） メチル] ゥ レア （化合物 1—47)
I R (n e a t) ： 3337, 3029, 2922, 2850, 1633, 1602 , 1 534, 1445 cm"1
O l - (2—シクロへキシルェチル） 一 3— （4一ピリジル） メチルー 1一 （2—チ ェニル） メチルゥレア （化合物 1—48)
I R (n e a t) : 3342, 2921， 2850, 1631, 1602, 1 562 , 1536， 1415, 1267， 1227 cm-'
O l — [2 - ( ί一ブトキシカルポニル） ェチル] — 1一 （2—シクロへキシルェチ ル） 一 3— (4—ピリジル） メチルゥレア （化合物 1—49)
I R (n e a t) ： 3347, 2977, 2 923, 2851, 1727， 1 633 , 1602, 1563, 1531, 1449 cm"1 ·
〇1— (2—シクロへキシルェチル） 一 1一 [2— (メトキシカルボニル） ェチル] - 3 - (4一ピリジル） メチルゥレア （化合物 1— 50)
I R (n e a t) ： 3348, 2923, 2850, 1737, 1633， 1 603 , 1 563, 1532, 1437 cm"1
〇1— (2—力ルバモイルェチル〉 一 1一 （2—シクロへキシルェチル） 一 3— （4 一ピリジル） メチルゥレア （^合物 1— 51)
I R (n e a t) :.3324, 2922， +2850， 1673, 1632, 1606 , 1 563， 1530, 1448 cm-' 〇1一 （2—シクロへキシルェチル） 一 1一ペンチルー 3— （4—ピリジル） メチル ゥレア （化合物 1— 52) '
I R (KB r ) ： 3313, 2925, 1627, 1602, 1 527, 1410 c m"1
mp : 64. 7 - 65. 8で
〇1— (2—シクロへキシルェチル） 一 1一 （2—ジメチルアミノエチル） 一 3— （ 4—ピリジル) メチルゥレア (化合物 1一 53)
I R (KB r ) ： 3346, 2922, 2850, 2778, 1635, 1562, 1533, 1448 cm"1
O 1 - [2— tiV- ( ί—ブトキシカルボニル） 一 W—メチルァミノ] ェチル] 一 1 - (2—シク口へキシルェチル) - 3 - (4—ピリジル） メチルゥレア (化合物 1 - 54)
I R (n e a t) : 3338， 2976, 2924, 2851, 1694, 1633 , 1602, 1563, 1531， 1484, 1450 cm"1
〇1—ペンチルー 1— [2— (2—ピリジル） ェチル〗 一 3— [3— (4—ピリジル ) プロピル] ゥレア （化合物 1— 55)
I R (n e a t) ： 3350, 2929, 2859, 1633， 1602, 1537
〇1, 1—ビス [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 3— [3— （4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1一 56) I R (n e a ) ： 3358, 2901, 2845, 1625, 1530 cm-1 mp ： 8
〇1一 [2— （1—ァダマンチル） ェチル] 一 1一プチルー 3— [3- (4一ピリジ ル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 57)
I R (KB r) ： 3315, 2901， 1618， 1534 cm"1 ' m ρ ： 109. 5- 118. 0で O 1 , 1—ビス （2—ヒドロキシプロピル） —3— [3— (4—ピリジル） プロピル ] ゥレア 塩酸塩 （化合物 1— 58)
I R (n e a t) ： 3350, 1688, 1638, 1538 cm-'
〇1一 [ビス （ ί一ブトキシカルボニルァミノメチル） ] メチルー 1—イソペンチル 一 3— [3— （4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 59)
I R (n e a t) : 3326， 2960, 1698, 1631, 1525 cm"1
〇1—シクロへキシル （フエニル） メチルー 1一 （3—フエニルプロピル） 一 3— [ 3 - (4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 60)
I R (KB r ) ： 3352, 2931, 1619, 1522 cm"1
mp ： 107. 0-112. 0 "C
〇1, 1ージシクロへキシル - 3 [ 3- - (4一ピリジル〉 プロピル] ゥレア （化合 物 1 - 61 )
I R (KB r) ： 3304, 2930， 2848, 1638, 1602, 1533 c m"1 m 143. 0 - 145.
〇1一 [2— [JV— （ ί一ブトキシカルボニル） —W—メチルァミノ] ェチル] — 1 一フエネチルー 3— [3— （4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 62) I R (n e a t) ： 3350, 1694, 1633, 1532, 1 1 66 cm'1
〇1一 [2— [N- ( t—ブトキシカルボニル〉 一 JV—メチルァミノ] ェチル] 一 1 一ペンチルー 3— [3— （4—ピリジル） プロピル〗 ゥレア （化合物 1— 3) I R (n e a t) ： 3350,. 1694, 1632, 1 537, 1 1 67 cm-'
〇1一 [2 - (JV—ベンジルォキシカルボニル— J —メチルァミノ） ェチル] 一 1一 フエネチルー · 3— [3— （4—ピリジル). プロピル] ゥレア （化合物 1—64) I R (n e a ) : 3350, 1698, 1632, 1 531 cm-1 〇1一 [3— （1—ァダマンチル） プロピル] — 1一ペンチル— 3— [3— （4—ピ リジル） プロピル】 ゥレア （化合物 1—65)
I R (KB r ) : 3333， 2901, 2844, 1623, 1602, 1.543 c m-〗 〇1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] — 3—ペンチル— 1— [3— （4一ピリ ジル） プ^ピル] ゥレア （化合物 1— 66)
I R (KB r ) ： 3370, 3322, 2903, 2846, 1618, 1534 c m-1
mp ： 47. 0 - 50. 0。C 〇3— [2 - (1—ァダマンチル） ェチル] 一 1— [2— ( t—ブトキシカルポニル ) ェチル] — 1一 [3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1一 67) I R (n e a t) ： 3348 , 2 9 02, 2 846, 1 7 26, 1 627, 1 5 38 , 1 36 7, 1 1 52 cm"1 ,
〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一イソプロビル— 3— [3— (4- ピリジル） プロビル] ゥレア （化合物 1— 6 8)
I R (KB r ) ： 33 3 0, 29 03, 2845, 1 6 1 4, 1 5 3 3 cm"1 mp : 1 32. 0 - 1 34. Ot
〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1一 [2— —ブトキシカルボニル ) ェチル] — 3— [3 - (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 6 9) I R (KB r ) ： 3 3 56, 2 9 0 3, 1 7 20， 1 62 2， 1 5 38, 1 1 56 c m'1 ,
mp : l 24. 5 - 1 2 7. O
〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 1ーシクロペンチルー 3— [3— （4 一ピリジル） プロピル〕 ゥレア （(ヒ合物 1— 70)
I R (KB r) ： 32 9 7, 2 906, 2844， 1 6 1 8， 1 544 cm-1 mp : 1 3 5. 5 - 1 3 7. 5Ό
〇1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 1— ( t一ブトキシカルボニルァミノ ) — 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 7 1)
I (n e a t) : 32 3 1 , 2 903, 1 732, 1 65 0 cm-' ( 86
O 1 - [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1一ペンチルー 3— （2—ピリジル） メチルゥレア （化合物 1 - 7 2)
I R (KB r ) : 3 3 3 3， 2 9 0 0, 2 844, 1 6 2 5 , 1 5 3 5 cm-1 mp : 8 7. 5 - 9 2. 0 °C
〇1一 [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 1一ペンチルー 3— （3—ピリジル） メチルゥレア （化合物 1 - 7 3)
I R (KB.r ) : 3 3 2 8 , 2 9 0 1 , 2 84 6 , 1 6 2 2 , 1 5 3 0 cm"1 mp ： 8 8. 5 - 1 0 1. SX
01 - [2— （1—ァダマンチル） ェチル] 一 1一ペンチルー 3— （4—ピリジル） メチルゥレア （化合物 1一 7 4)
I R (KB r ) : 3 3 3 1 , 2 9 0 0 , 2 8 4 5 , 1 6 2 6, 1 5 3 8 cm-1 mp ： 9 6. 5 - 1 0 8. 0 "C
〇1一 [2— ( 1—ァダマンチル) ェチル] — 1一ペンチルー 3 [2 - （2—ピリ ジル） ェチル] ゥレア （化合物 1— 7 5)
I R (KB r ) ： 3 3 4 6 , 2 9 0 4, 2 8 4 5 , 1 6 2 2 , 1 5 3 9 cm-1 mp ： 8 0. 0 - 1 0 0. 0 V
〇1一 [2— （1—ァダマンチル） ェチル] — 1—ペンチル— 3— [ 2 - (3—ピリ ジル） ェチル] ゥレア （化合物 1一 7 6〉
I R (KB r ) ： 3 3 3 4, 2 9 0 0 , 2 84 5 , 1 6 1 8， 1 54 1 cm"1 mp : 1 1 2. 5 - 1 1 4. 5"Ό 〇1一 （2—シクロへキシルェチル） — 1一 （2—メ卜キシェチル） 一3— （4ーピ リジル） メチルゥレア （化合物 1一 77〉 - I R (n e a t) : 3350, 2922, 2850, 1633, 1603, 1534 c m"1
〇1一 [ 2 - (W—ベンジルォキシカルポ二ルー ΛΓ—メチルァミノ） ェチル] 一 1一 ペンチルー 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1—78)
I R (n e a t) ： 3358, 2930, 1701, 1633, 1534 cm-1 〇1ーェチルー 3— [3— （4一ピリジル） プロピル] 一 1一 （3, 4， 5—トリメ トキシフエネチル） ゥレア （化合物 1—79)
I R (n e a t) : 3350， 2936, 1626, 1590, 1530, 1239 c m"1 〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1一ペンチルー 3— [2— （4一ピリ ジル） ェチル] ゥレア （化合物 1— 80)
I R (KB r ) ： 3346, 2901, 2844, 1622, 1 538 cm-' mp : 1 0' 7— 1 18 01- [2 - ( 1 if- 5—イミダゾリル） ェチル] 一 1—イソペンチルー 3— [3— (4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 81)
I R (n e a t) : 3117, 2.954, 1606, 1 537 cm-1
〇1ーシクロへキシルー 1一 （3， 4ージメトキシフエネチル） ー3— [3 - (4— ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1一 82) I R (n e a t) ： 33 5 3, 293 1, 1 62 1, 1 51 5, 1 236, 1 029 c m- 1
〇1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] — 1—ペンチルー 3— [3— （2—ピリ ジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 8 3)'
I P (KB r) ： 3 324, 2900, 2845, 1 622, 1 538 cm-' mp : 84. 4- 8 5. Ί °C
Ο 1 - [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1—ペンチルー 3— [3— (3—ピリ ジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 84)
I R (KB r) ： 3 3 5 5, 29 02, 2 845, 1 6 1 5, 1 526 cm-' mp : 99. 9 - 1 05. 2 °C
〇 1—シクロプロピル一 3— [3 - (4一ピリジル） プロピル] 一 1一 （3， 4, 5 ートリメトキシフエネチル） ゥレア （化合物 1— 8 5)
I R (n e a t) : 340 0， 2 9 38, 1 6 44, 1 590, 1 5 10, 1 2 39 , 1 1 2 8 cm-1
〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 3— （4ージメチルァミノ） フエネチ ル— 1一ペンチルゥレア （化合物 1— 8 6)
I R (KB r) ： 3 341 , 29 00， 2845, 1 6 1 9, 1 5 26 cm-1 m p ： 1 1 5. 8 - 1 1 8. 1
01 - C2 - (1—ァダマンチル） ェチル] 一 1一ペンチルー 3— [4一 （4—ピリ ジル） プチル] ゥレア （化合物 1— 87) ' I R (KB r ) ： 3 3 5 4, 2 9 0 0， 2 8 44 , 1 6 1 8 , 1 5 3 8 c m-' mp : 7 4. 1 - 7 8. I X：
〇1一 [2 - ( 1—ァダマンチル） ェチル] — 3— （ t—ブトキシカルポニル） 一 1 一ペンチルー 3— [2— （4一ピリジル） ォキシェチル] ゥレア （化合物 1一 8 8 ) I R (n e a t) : 2 9 0 3, 2 847, 1 7 0 4， 1 5 9 0 c m'1
O 1(- [2— （.1ーァダマンチル） ェチル] 一.1— [3— [N- ( t一ブトキシカル ボニル） 一 JV—メチルァミノ】 プロピル] 一 3— [3— （4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 8 9)
I R (n e a t ) : 3 3 5 0， 2 9 0 3 , 2 84 7 , 1 6 94, 1 6 3 2， 1 5 3 1 c m"1
〇1ーシクロへキシル （フエニル） メチルー 1 — [3— （4—メトキシフエノキシ） プロピル] — 3— [ 3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 9 0 ) I R (n e a t ) ： 3 3 6 9, 2.9 3 0, 1 6 2 6， 1 5 1 0, 1 2 3 1 cm-1
〇1— [2— （ 1—ァダマンチル） ェチル] — 1一ペンチルー 3— [ 3— （4—キノ リル） プロピル] ゥレア （化合物 1 — 9 1) '
I R (KB r) : 3 3 5 4， 2 9 0 2, 2 8 4 5 , 1 6 2 2, 1 5 3 4 cm-' mp ： 8 0. 2 - 1 0 2. 0Ό
〇1一 [2 - ( 1—ァダマンチル） ェチル〗 一1— [2— '[JV— （1一イミダゾリル カルボニル） 一w—メチルァミノ] ェチル] 一 3— [ 3— (4—ピリジル） プロピル ' ] ゥレア （化合物 1— 9 2) I R (n e a t) ： 3366, 290 2, 2846， 1 6 95, 1 6 35, 1 604 , 1 5 3 1 c ITT1
〇 1—ジフエニル チル— 1— (3—フエニルプロピル） — 3— [ 3 - (4一ピリジ ル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 9 3)
I R (KB r ) ： 3334, 3026, 29 27, 1 62 1, 1 5 2 2 cm'1 mp ： 1 2 3. 0 - 1 24. 8 X：
〇1， 1—ジー （5—へキセニル） 一 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア (化合物： L一 94)
I R (n e a t) : 3350, 3074, 2 930, 28 5 9, 1 621， 1 5 38 c m一1
〇1, 1ージ— （7—ォクテニル） 一 3— [3 - (4一ピリジル） プロピル] ゥレア (化合物 1— 9 5)
I R (n e a t) ：: 3349, 3074, 2 9 27 , 28 56, 1625, 1 5 37 c m- 1
〇4一 [2— [ 3 - [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 3—ペンチル] ウレイ ド ェチル] ベンゼンスルホン酸アミド （化合物 1一 96)
I R (KB r ) ： 3423, 2 90 6, 2 847, 1 5 98, 1 540, 1 1 6 1 c m-'
mp : 8 5. 0 - 1 20. 7 "C „ ' 〇1— [2— （ 1ーァダマンチル） ェチル] — 3— （1一イミダゾリル） プロピル一 1一ペンチルゥレア （化合物 1一 97)
I R (KB r ) : 3340， 2902, 2845, 1618, 1534 cm"1 mp : 97. 0— 100. 0で O 1 - [2— （1—ァダマンチル） ェチル:！ —3— (4—ヒドロキシフエネチル） 一 1一ペンチルゥレア （化合物 1— 98)
I R (KB r ) ： 3392, 2902， 2845, 1614, 1535, 1 515 c m-' , m ·： 96. 3 - 99. 4 )
〇 1— [2 - (1—ァダマンチル） ェチル] 一 1— [2— （3— t—プチル— 1—メ チルウレイド） ェチル] —3— [3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1 -99)
I R (n e a t) : 3310, 2903, 1632, 1537 cm-'
〇1— [2— (1—ァダマンテル） ェチル] 一 3— [2—メチルー 3— （4—ピリジ ル） プロピル] 一 1—ペンチルゥレア （化合物 1— 100〉
I R (KB r) : 3347， 2957, 2902, 2846, 162 1, 1 604, 1539 cm"1
mp ： 105. 3— 112. 3で
〇1— [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一 [2— （1—メチルー 3—プロピ ルゥレイ ド） ェチル] 一 3— [3 - (4一ピリジル） プロビル〕 ゥ ア （化合物 1一 101)
I R (n e a t) : 3316, 2902, 163 1, 1537 cm—1 104586
〇1—ペンチルー 1一 （3—フエニルプロピル〉 —3— [3— (4—ピリジル〉 プロ ビル] ゥレア （化合物 1一 102)
I R (n e t) : 3348, 2929, 1 625, 1537 c m"1
〇1一 [2— （ァセチルァミノ） ェチル] 一 1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル ] 一 3— [3 - (4—ピリジル） プ□ピル] ゥレア （化合物 1一 103)
I R (n e a t) : 3291, 2902, 2846, 1632, 1556, 753 c m-'
■
〇 1一 [2— ( 1ーァダマンチル) ェチル] ― 1一ペンチルー 3— [3- (4一ピリ ジル） プチル] ゥレア （化合物 1— 104)
I R (KB r ) ： 3346, 2901, 2845, 1618, 160 1, 1 539 c m"1
mp ： 93. 0 - 98. 0 "C
〇 1一 [ 2― ( 1ーァダマンチル) ェチル] 一 3— [3 - (4一ピリジル) プロピル ] - 1 - (4, 4, 4一トリフルォロブチル） ゥレア （化合物 1- 105)
I R (KB r ) ： 331 7, 2901, 2846, 1618, 1538, 1255, 1123 c m-'
mp : 142.. 6- 145. 0t
〇1一 [2— (1'—ァダマンチル） ェチル] 一 3— [3— （4一ピリジル） プロピル ] 一 1一 （5， 5, 5—トリフルォロペンチル） ゥレア （化合物 1— 106) I R (KB r ) ： 3333, 2900, 2846， 16 18, 1 534, 1259, 104586
1 1 4 0 cm"1
mp : 1 1 6. 9 - 1 1 8. 9で
〇 1 — [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1一 [2— [Ν~ ( 一ブトキシカル ボニル） —JV—メチルァミノ] ェチル] 一 3— [2— チル— 3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 0 7)
I (n e a t) : 3 3 5 0 , 2 9 0 2 , 2 84 6, 1 6 9 4, 1 6 7 2 , 1 6 3 3 , 1 6 0 3, 1 5 3 7 cm-' 〇1一 [2— ( 1—ァダマンチル） エヂル] ― 1一ペンチルー 3— [2— （4一ピリ ジルメチル） プチル] ゥレア （化合物 1— 1 0 8)
I R (KB r ) ： 3 34 7 , 2 9 0 0 , 2 8 4 5 , 1 6 2 2， 1 5 3 8 cm-' mp ： 7 2. 0 - 7 7. 0 V O 1 - [ 2 - ( 1—ァダマンチル） ェチル] — 3— [2—ベンジルー 3— （4—ピリ ジル） プロピル] 一 1—ペンチルゥレア （化合物 1— 1 0 9)
I R (KB r) : 3 3 2 9, 2 9 0 2 , 2 84 6 , 1 6 2 2 , 1 544 cm-1 mp ： 1 1 1. 0 - 1 1 6. 0 V 〇1一 [2— ( 1—ァダマンチル) ェチル] 一 3— [2 , 2—ビス （4一ピリジルメ, チル） ェチル] 一 1—ペンチルゥレア （化合物 1— 1 1 0)
I R (KB r ) ： 3 3 3 0, 2 9 0 5, 2 84 5 , 1 6 1 9 , 1 6 0 2 , 1 5 3 4 c m-'
mp : 1 24. 0 - 1 3.6. 0 V 〇 (Z) - 1 - [2— （ 1—ァダマンチル） ェチル] 一 1一ペンチル— 3— [3— ( 4一ピリジル） 一 2—プロぺニル] ゥレア （化合物 1— 1 1 1 )
I (n e t ) : 3 3 3 8 , 2 9 0 1， 2 84 6 , 1 6 2 5， 1 5 9 6, 1 5 3 0 c m"1 〇 (B) —.1 — [ 2 - ( 1ーァダマンチル） ェチル] 一 1—ペンチルー 3— [ 3— ( 4—ピリジル） 一 2—プロべニル] ゥレア （化合物 1— 1 1 2〉
I R (KB r) : 3 3 1 5, 2 9 0 0, 2 84 5， 1 6 2 3, 1 5 2 6 cm-1 mp : 9 0 - 1 1 8 :
-
〇1一イソペンチル— 3— [3— （4一ピリジル） プロピル] — 1— (3, 3 , 3 - トリフルォロプロピル） ゥレア （化合物 1— 1 1 3〉
I R (n e a t ) : 3 3 4 2, 2 9 5 6 , 1 6 2 8 , 1 6 04， 1 5 3 9 c m-' O 1 - [2 - ( 1—ァダマンチル） エチル] 一 3— [3— (4—ピリジル） プロピル ] ― 1― ( 2 , 2， 2—トリフルォロェチル） ゥレア (化合物 1 - 1 1 4)
I R (KB r ) : 3 3 4 6 , 2 9 0 1 , 2 8 47 , 1 6 3 0 , 1 6 0 4， 1 5 44,
1 1 4 5 , 1 1 0 8 cm-'
mp ： 1 0 6. 2— 1 0 7. 3 :
03 - [2—メチルー 3— (4—ピリジル） プロピル] — 1—ペンチルー 1ーフエネ チルゥレア （化合物 1一 1 1 5)
I R (KB r ) : 3 3 5 2 , 2 9 2 7， 2 8 5 8 , 1 6 2 2, 1 5 30 , 1 4 9 6，
1 4 5 3, 1 4 1 6 , 1 2 7 6 cm"1
mp : 49. 0— 5 0. 0 〇1， 1一ジブチルー 3— [2— チルー 3— （4—ピリジル） プロピル] ゥレア （ 化合物 1— 1 1 6)
I R (n e a t ) : 3 347， 2 9 5 7 , 2 9 2 9， 1 6 2 4, 1 5 3 4 cm-1 ,
〇1— 〔2— （1—ァダマンチル） ェチル] 一 3— [2—メチル ~ 3— （4一ピリジ ル） プロピル] 一 1 — (3, 3， 3—トリフルォロプロピル） ゥレア （^合物 1— 1 1 7)
I R (KB r ) ： 3 3 54, 2 9 0 1 , 2 8 4 7 , 1 6 2 6， 1 54 0 cm'1 rrip : 8 1. 1 - 8 4. I X：
〇1一 （2—シクロへキシルェチル） — 3— [ 2—メチルー 3— (4—ピリジル） プ 口ピル] 一 1一ペンチルゥレア （化合物 1一 1 1 8)
I R (n e a t ) ： 3 34 6, 2 9 2 3, 2 8 5 2 , 1 6 2 5, 1 5 3 3 cm"1
〇1一 （ 3—シクロへキシルプロピル） — 1一プロピル一 3— [ 3— （4—ピリジル ) プロピル] ゥレア （化合物 1一 1 1 9)
I R (n e a t ) ： 3 346 , 2 9 2 2, 1 6 2 6, 1 5 37 c m"1 〇 （一） — 1— [ 2 - ( 1ーァダマンチル） ェチル] 一 3— [2—メチルー 3— (4 —ピリジル） プロピル] 一 1一ペンチルゥレア （化合物 1— 1 2 0)
I (KB r ) : 3 3 3 7 , 2 9 0 0, 1 6 1 6 , 1 5 2 6 cm'1
mp : 1 0 3. 0 - 1 04. O
[a 20 D： - 4. 6 ° (Me OH, C I .. 0) 〇 (+ ) 一 1一 [2— (1—ァダマンチル〉 ェチル】 一3— 〔2—メチル— 3— (4 一ピリジル） プロピル] 一 1一ペンチルゥレア （化合物 1— 1 2 1 )
I R (KB r ) ： 3 3 3 6 , 2 9 0 0 , 1 6 1 6 , 1 5 2 6 c m-1
mp ： 1 0 2. 9 - 1 0 3. 5V
[ 20 D： + 4. 2 ° (M e OH, C I . 0)
01 - [3— （ 1ーァダマンチル） プロピル] 一 1—プチルー 3— [3— (4—ピリ ジル） プロピル] ゥレア （化合物 1一 1 2 2)
I R (KB r) : 3 3 2 3, 2 9 54, 2 9 04, 2 846， 1 6 24， 1 6 0 3, 1 5 48 cm"1
mp ： 7 9. 8 - 8 0.
〇1一 [3— ( 1—ァダマンチル） プロピル] — 3— [3— （4一ピリジル） プロピ ル] 一 1— ( 2 , 2， 2—トリフルォロェチル） ゥレア (化合物 1— 1 2 3) I R (KB r ) ： 3 3 5 5, 2 9 0 2, 2 8 48 , 1 6 2 7， 1 6 0 5, 1 5 4 5, 1 1 4 5 , 1 1 1 2 cm-1
mp ； 8 8. 9 - 9 0. 0で
〇1一 [4 - ( 1—ァダマンチル） プチル] 一 1一ェチル— 3— [3 - (4—ビリジ ル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 24)
I R (KB r ) ： 3 3 5 2, 2 8 9 7, 2 8 47 , 1 6 2 6, 1 6 0 4, 1 5 3 9 c m-'
mp ： 9 2. 7 - 9 3. 7で O 1 - C4 - ( 1—ァダマンチル） プチル] — 1一プロピル一 3— [3.— （4—ピリ ジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 2 5)
I (KB r ) : 3 343， 2 9 0 0 , 2 8 47 , 1 6 2 5 , 1 6 0 4, 1 5 44 c Hi"1
mp ： 1 1 0. 0 - 1 1 0. 5 :
〇1— [ 2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一ペンチルー 3— [2 - (4一ピリ ジルァミノ） ェチル] ゥレア （化合物 1 - 1 2 6)
I R (KB r) : 3 30 1， 2 9 0 4, 2 8 4 8·, 1 6 2 8 , 1 6 0 2 , 1 5 2 7 c m-'
mp : 1 3 3. 9— 1 34. 5で
〇 （+ ) — 1— [3— (1—ァダマンチル） プロピル〕 — 3— [2—メチルー 3— ( 4—ピリジル） .プロピル]一 .1一プロピルウレァ （化合物 1一 1 2 7)
I R (n e a t ) ： 3 3 50 , 2 9 0 2 , 2 8 46, 1 6 2 5, 1 5 34 cm-' [ ] 20 D： + 4. 2 ° (Me OH, C O . 5 1 ) '
〇1 — [3 - ( 1—ァダマンチル） プロピル〕 一 1一プロピル一 3— （4一ピリジル ) メチルゥレア （化合物 1一 1 2 8) '
I R (K B r ) ： 3 3 1 9, 2 9 0 2, 1 6 3 0, 1 6 04， 1 5 3 7 cm"1 mp : 9 6. 0— 98. 0で
〇1一 [ 3— ( 1—ァダマンチル） プロピル] 一 1一プロピル— 3— [ 2 - (4ーピ リジル） ェチル] ゥレア （化合物 1— 1 2 9)
I R (n e a t) ： 3 345, 2 9 0 1 , 1 6 34, 1 5 3 8 cm-' 〇1一 [3— （1ーァダマンチル） プロピル] 一 1—ェチルー 3— [3— （4一ピリ ジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 3 0)
I R (KB r ) ： 3 34 5, 2 9 6 9 , 2 9 0 5 , 2 84 5 , 1 6 2 2 , 1 6 0 5 , 1 5 3 5 c m'1
mp : 9 7. 5 - 9 8. 2 ) .
〇1一 [ 2— ( 1ーァダマンチルォキシ) ェチル] 一 1—プロピル一 3— [3— (4 ―ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 3 1 )
I R (n e a t ) ： 3 344, 2 9 1 1 , 2 8 5 3, 1 6 42, 1 6 0 3， 1 5 3 4 c m— 1
〇1— ( 1ーァダマンチル） ァミノカルボ二ルメチルー 1—プロピル— 3— [ 3 - ( 4一ピリジル） プロピル〗 ゥレア （化合物 1一 1 3 2 )
I R (KB r ) ： 3 3 3 5, 3 2 6 1 , 2 9 1 0 , 2 8 5 3 , 1 6 6 2, 1 6 2 2, 1 54 3 cm"1 '
mp ： 1 3 2. 0 - 1 3 2. 5°C
〇1— [ 3 - ( 1ーァダマンチル） プロピル] 一 1—プロピル一 3— [4- (4—ピ リジル） ブチル] ゥレア （化合物 1 — 1 3 3〉
I (n e a t ) ： 3 3 5 0, 2 9 0 1 , 1 6 2 3, 1 5 3 2 cm-'
〇1一 [ 3— （1ーァダマンチル） プロピル] ー 1一 [ 2— [N- ( t一ブトキシカ ルポニル） 一 メチルァミノ] ェチル] 一 3— [ 3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化食物 1—.1 34)
I R (n e a t ) : 3 347, 2 9 0 2, 2 8 4 6, 1 6 9 6, 1 6 3 2， 1 6 0 3. , 1 5 34, 1 1 67 c m'1
O 1 - [2 - (1—ァダマンチル） ェチル] 一 3— [2, 2—ジ チルー 3— (4— ピリジル） プロピル] 一 1一ペンチルゥレア （化合物 1— 1 3 5)
I R (KB r ) ： 3338, 2 9 05, 1 6 2 0, 1 600, 1 54 1 cm"1 mp : 8 2. 5 - 84. 9 :
O 1 - [ 3 - (1ーァダマンチル） プロピル] — 3— [3— (4—ピリジル） プロピ ル] 一 1一 （3， 3， 3—トリフルォロプロピル） ゥレア （化合物 1— 1 3 6) I R (n e a t) : 3349, 2902, 1 6 28， 1 538 c nr1
〇1— [2— （ 1ーァダマンチル） ェチル] 一 3— 〔1ーメチルー 3— (4—ピリジ ル） プロピル] — 1一ペンチルゥレア （化合物 1— 1 37)
I R (KB r) ： 3338, 2 90 2, 2847, 1 6 1 5, 1 5 3 3 cm"1 mp : 1 28. 5 - 1 2 9. OX^
〇1— [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 3— [3— ( ί—ブチルジメチルシリ ルォキシ） 一 3— （4一ピリジル） プロピル] 一 1一ペンチルゥレア （化合物 1— 1 38)
I R (n e a t) : 335 5， 29 04， 2 849, 4 628, 1 6 00, 1 5 32 , 1 0 9 9 c m-1
〇 （+ ) — 1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一 [2— [JV- ( ί—ブト キシカルボニル） 一 IV—メ.チルァミノ] ェチル] — 3— [2ーメチルー 3— （4ーピ リジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 3 9) I R (KB r ) : 3 34 5, 2 9 1 0 , 2 8 4 8 , 1 6 9 3 , 1 6 2 2 , 1 6 0 2, 1 5 3 8 , 1 24 8 c m - 1
m p ： 1 2 2. 7 - 1 2 3. 7 *C
Figure imgf000085_0001
Ol - [2— （1ーァダマンチル） アミノエチル〗 一 1一プロピル一 3— [ 3— (4 一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1— 1 40)
I R (n e a t ) : 3 2 7 5， 2 9 0 8 , 2 84 9, 1 6 3 6 , 1 5 3 6 cm- 1 O l - C2 - ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 1— (2—プチニル） 一 3— [ 3— ( 4一ピリジル） プ ピル] ゥ,レア （化合物 1— 1 4 1 )
I R (n e a t ) ： 3 3 5 1 , 2 9 0 3 , 2 84 7, 2 2 9 0, 2 2 2 1 , 1 6 3 0 , 1 6 0 5， 1 5 3 8 c nri^l 〇1— [ 2 _ ( 1—ァダマンチル） ェ,チル] 一 3— [ 1 , 2—ジメチルー 3— (4 - ピリジル） プロピル] 一 1—ペンチルゥレア （化合物 1— 1 42)
I R (n e a t ) ： 3 3 5 4, 2 9 0 4 , 2 84 7, 1 6 2 3, 1 6 04, 1 5 2 5 c m-1 〇1一 [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] — 3— [ 1ーェチルー 3— (4—ピリジ ル） プロピル] 一 1—ペンチルゥレア （化合物 1— 1 43)
I R (n e a t ) ： 3 3 5 2 , 2 9 0 4, 2 84 7 , 1 6 2 2, 1 6 0 5, 1 5 2 9 c m-1 〇 1— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 3— [3— （ ί一プチルジフエニルシ リルォキシ） 一 3— (4—ピリジル） プ 0ピル】 一 1一ペンチルゥレア （化合物 1— 144)
I R (n e a t) : 3360, 307 2, 30 50, 290 3, 2849, 1 6 34 , 1602, 1532, 1428 c m-1 実施例 2
0.5 - (4—ピリジル） 吉草酸 N— [2— (1—ァダマンチル） ェチル] —N -プ 口ピルアミド （化合物 2— 1)
中間体 1—6の 2— （1—ァダマンチル） 一JV—プロピルェチルァミン （0. 37 g、 1. 7mmo 1 ) , 中間体 5— 1の 5— (4—ピリジル） 吉草酸 （0. 30 g、 1. 7mmo 1 ) に W—ジメチルホルムアミ ド （8. 4m l ) を加え、 室温で攪 拌した。 iV—メチルモルホリン （0. 27m Γ、 2. 5 mmo 1 ) 、 次いで 1—ェチ ルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （0. 38 g、 2.
Ommo 1) を加えて一夜攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残留物に酢酸ェチル （ 20 ml) を加え、 飽和重曹水 （20ml) 飽和食塩水 （5ml) の順で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸ェチルを減圧留去した。 残留物を塩基性シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで分離精製すると、 標的化合物 0. 21 g (33%) が無色油 状物として得られた。 .
I (n e a t) ： 2092, 2846, 1644,' 1602 cm-'
実施例 2と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
05 - (4—ピリジル） 吉草酸 N— ( 1—ァダマンチル) メチル プロピルァ ミド （化合物 2— 2 )
I R (n e a t) : 3067， 2903, 2847, 1644, 1602 cm-1 OS - (4一ピリジル） 吉草酸 N— (1ーァダマンチル〉 メチルー T -ペンチルァ TJP01/04586
ミド （化合物 2 - 3)
I (n e a t) : 2 9 0 3 , 2 847， 1 644, 1 6 0 1， 1 4 54 cm"1
05 - (4一ピリジル） 吉草酸 N, TV—ジブチルアミ ド （化合物 2— 4)
I R (n e a t ) : 2 9 5 8 , 2 9 3 2, 1 6 4 1 , 1 6 0 2 c m-1
05 - (4—ピリジル） 吉草酸 N, N—ジイソペンチルアミド （化合物 2— 5) I R (n e a t) ： 2 9 5 6 , 2 8 7 0 , 1 6 3 9, 1 6 0 3 cm"1 〇5— （4—ピリジル） 吉草酸 JV— [2— (1—ァダマンチル） ェチル] -N- ( 2—ブテニル） アミ ド （化合物 2 - 6)
I R (n e a t ) : 2 9 0 3 , 2 847, 1 64 2, 1 6 0 2 cm-' θ5 - (4—ピリジル） 吉草酸 W— [2— （ 1—ァダマンチル） ェチル] —N— [ 2— [Ν' ― ( ί—ブトキシカルポニル） 一 N' ー チルァミノ] ェチル] アミド （ 化合物 2— 7 )
I (n e a t ) ： 2 9 0 4, 2 8 4 7, 1 6 9 5, 1 6 44, 1 6 0 2 c m"1
' 〇5— （4—ピリジル） 吉草酸 JV - [3 - (1ーァダマンチル） プロピル] - N— プロビルアミ ド （化合物 2— 8)
I R (n e a t ) ： 2 9 0 2 , 2 846 , 1 643, 1 6 0 2 cm'1
O 5 - (4—ピリジル） 吉草酸 N—ペンチルー フエネチルアミド 〈化合物 2— 9)
I R (n e a t) : 2 9 3 0， 2 8 6 0, 1 642, 1 6 0 2 cm-' 5 - (4—ピリジル） 吉草酸 N— [2— （1—ァダマンチル） ェチル] 一 iV— (
2—ジメチルアミノエチル） アミド （化合物 2— 1 0)
I R (n e a t ) ： 2 9 03, 2 847 , 1 639, 1 6 0 5 c m-'
05 - (4一ピリジル） 吉草酸 N— (2—シクロへキシルェチル） 一 W -ペンチル アミド （化合物 2— 1 1 )
I R (n e a t) : 2924, 2853, 1644, 160 1 cm-' 〇5— （4一ピリジル〉 吉草酸 N, N -ビス [2— （1ーァダマンチル） ェチル] アミド （化合物 2— 1 2)
1 R (n e a t) : 2 9 0 1， 2 846, 1 643, 1 60 2 cm'1
〇5— （4一ピリジル） 吉草酸 Λ— [2— （1—ァダマンチル） ェチル] — I .— ( 3， 3, 3—トリフルォロプロピル） アミド （化合物 2— 1 3)
I (n e a t) ： 2 9 04, 2 848, 1 647， 1 6 02 cm"1
〇5— （4一ピリジル） 吉草酸 V— [2— (1—ァダマンチル〉 ェチル] 一 Nーぺ ンチルアミド （化合物 2— 14) ' I R (n e a t ) : 2 9 0 3, 2 847, 1 73 6, 1 643, 1 6 02 cm"1
03— (4—ピリジルメチルチオ） プロピオン酸 /V— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 W—ペンチルアミド （化合物 2— 1 5)
Ϊ R (n e a t) : 2 9 0 3, 1 6.43 , ' 1 59 9 c m"'
86 〇2—メチルー 3— (4—ピリジルメチルチオ） プロピオン酸 N— [2— （ 1—ァ ダマンチル） ェチル] 一 J —ペンチルアミド （化合物 2— 1 6)
I R (n e a t) ： 2 9 0 3 , 1 6 3 9， 1 6 0 0 c m"1 〇2— ( ί—ブトキシカルボニル） アミノー 3— （4—ピリジルメチルチオ） プロピ オン酸 N— [ 2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 JV—ペンチルアミド （化合物 2 一 1 7)
I R (n e a t ) ： 3 2 8 4, 2 9 0 3 , 1 7 0 5 , 1 6 4 4 cm"1 〇2— [2— （4一ピリジル） ェチルチオ] 酢酸 JV— [ 2— （1ーァダマンチル） ェチル] —JV—ペンチルアミド （化合物 2— 1 8)
I R (n e a t ) : 2 9 0 2， 1 6 3 5 , 1 6 0 2 c m'1
0 - 2 - ( ί—ブトキシカルボニル） アミノー 3— [ 2 - (4一ピリジル） ェチルチオ] プロピオン酸 Ν— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 JV—ペンチ ルアミド （化合物 2— 1 9)
1 R (n e a t ) ： 3 2 8 7 , 2 9 0 3 , 1 7 0 5， 1 6 44, 1 6 0 2 c m"1 [ α ] 28 D： - 1 9. 0 ° (Me OH, CO . 4 3) 06 - (4一ピリジル〉 カブロン酸 iV— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 N —ペンチルアミド （化合物 2— 2 0)
I R (n e a t ) : 2 9 0 3 , 1 644, 1 6 0 2 c m-'
04 - (4一ピリジル） 酪酸 V— [2 - （ 1ーァダマンチル） ェチル] 一 N— ノ チルアミ ド （化合物 2— 2 1 ) ' I R (n e a t ) :、 2 9 0 3, 1 644, 1 6 0 2 c m'1
実施例 3
01 - [2 - ( 1ーァダマンチル） ェチル] — 1一 （2—メチルアミノエチル） ー 3 一 [ 3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア 二塩酸塩 （化合物 3— 1)
化合物 1— 2 6の 1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] ー 1一 [2— [N- ( ί一ブトキシカルポニル） —W—メチルァミノ] ェチル] 一 3— [ 3— （4一ピリジ ル） プロビル] ゥレア （0. 3 0 g、 0. 6 Ommo 1 ) にメタノール （4. 4 m 1 ) を加え、 塩化カルシウム管を付けて室温で攪拌した。 1 0 %塩化水素メタノール溶 液 （4. 4m I ) を加え一日攪拌後減圧濃縮すると、 標的化合物 0. 3 0 g (定量的 ) が淡黄色非結晶性粉末として得られた。 .
I R (n e a t) ： 3 3 5 1 , 2 9 04, 2 8 46 , 1 6 3 4, 1 5 38 cm—1 実施例 3と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
〇1一 （.2—シクロへキシルェチル） 一 1— (2—メチルアミノエチル） ー 3— （4 —ピリジル） メチルゥレア 二塩酸塩 （化合物 3— 2)
I R (n e a t) ： 3 3 2 3, 2 9 2 3, 2 8 5 0 , 1 6 3 8, 1 5 2 9, 1 44 9 c m一, 01 - 12 - ( 1ーァダマンチル） ェチル] 一 1—アミノー 3 - [ 3— （ 4—ピリジ ル） プロピル] ゥレア 二塩酸塩 （化合物 3— 3)
I R (KB r ) ： 34 1 0 , 29 0 2, 1 6 3 7 c m-1
m p ：約 1 0 0 〇 2—ァミノ一 3— （4一ピリジルメチルチオ） プロピオン酸 N— [2— ( ーァダマンチル） ェチル] —JV—ペンチルアミド 二塩酸塩 （化合物 3— 4) I R (n e a t ) ： 34 0 2 , 2 9 0 1 , 1 6 3 8 , 1 6 0 8, 1 5 0 3 'cnr'
〇5一 （4—ピリジル） 吉草酸 IV— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 IV— ( 2—メチルアミノエチル） アミド （化合物 3— 5)
I R (n e a t ) : 3 3 1 2 , 2 9 0 2, 2 8 4 6, 1 64 3, 1 6 0 2 , 1 4 5 0 , 1 4 1 6 c m-'
〇 ( 2 R) — 2—アミノー 3— [2— （4—ピリジル） ェチルチオ] プロピオン酸 N— [ 2 - ( 1 —ァダマンチル） ェチル] 一 W—ペンチルアミド 二塩酸塩 （化合物 3 - 6)
I R (KB r ) ： 342 3, 2 9 0 2, 1 6 3 8 , 1 6 0 9 cm-'
] 2。 D： - 4. 9 ° (H2〇， CO . 5 2) 〇1一 [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] — 1—ペンチルー 3— [2— （4一ピリ ジル） ォキシェチル] ゥレア (化合物 3 - 7 )
I R (n e a t ) ： 3 2 46 , 2 9 0 3, 2 8 4 6 , 1 6 9 8, 1 6 0 4 c m-1 実施例 4
04 - [ 3— [3— [2 - (1—ァダマンチル） ェチル] — 3—ペンチルゥレイ ド] プロピル] 一 1一メチルピリジニゥム ョ一ド塩 （化合物 4— 1)
室温下、 化合物 1一 1の 1一 [2— （1ーァダマンテル） ェチル〗 一 1一ペンチル - 3 - [3 - (4一ピリジル） プロピル] ゥレア （0. 3 0 g, 0. 7 3 mm o l ) のアセトン （ 1. 5m 1.) 溶液にヨウ化メチル （.9 0 し 1. 5namo l ) を加え 、 一晩攪拌した。 反応液を減圧下溶媒留去した後、 酢酸ェチルで析出した結晶をろ取 すると標的化合物 3 89m g (96 %) が得られた。
I R (KB r ) : 3 374, 29 26, 2 9 00, 1 6 1 6, 1 52 6 cm"1 mp : 1 6 8. 0 - 1 7 1. 0で 実施例 4と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。 '
04 - 〔3— [3— [2— (1ーァダマンチル) ェチル〕 3— [2— [JV- ( t - ブトキシカルボニル） 一 JV—メ'チルァミノ] ェチル] ウレイド] プロピル] 一 1ーメ チルピリジニゥム ョ一ド塩 （化合物 4— 2)
I R (n e a t) ： 3342, 2903, 2 846， 1 6 82, 1 644， 1 5 20 , 1 23 5, 1 16 6 c m
〇4— [3— [3— [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] — 3— [2— [JV- ( t - ブトキシカルボニル） ァミノ〗 ェチル] ウレイド] プロピル] 一 1一べンジルピリジ ニゥム 臭素塩 （化合物 4— 3)
I R (KB r ) : 3 31 2， 2 9 07， 2846,, 1 7 14, 1 69 4, 1 6 2 5, 1 5 34, 1 246, 1 1 7 1 c m-!
mp ： 9 7 "C 実施例 5
ON- [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 iV—ペンチルカルバミン酸 3— （4 —ピリジル） プロピルエステル （化合物 5— 1)
室温下、 4一ピリジンプロパノール （52 8 mg, 3. 8 5mmo 1 ) をァセトニ トリル （20m l ) に溶解し、 次に卜リエチルァミン （1. 6 1m l , 1 1. 6mm o l ) を加えた。 さらに炭酸 W, ジスクシンィミジルエステル （1. 48 g, 5 . 8 7 mmo 1 ) を加え、 2. 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残留物 1/04586
に酢酸ェチル （ 1 0 0m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 5 0m 1 ) を加えて 分液後、 得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 （5 0m l ) で洗浄した。 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物を減圧乾燥後、 無水塩化メチ' レン （ 1 0 m ] ) に溶解した。 次に中間体 1一 1の 2— （1ーァダマンチル） 一 N- ペンチルェチルァミン塩酸塩 （ 1. 3 2 g, 4. 6 2 mmo 1 ) とトリエチルァミン (0. 8 0m l , 5. 7 mmo 1 ) の塩化メチレン （9 0m l ) 溶液を加え、 1. 5 時間攪拌した。 反応混合物を、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 0m l ) 、 飽和塩 化ナトリゥム水溶液 （ Orn 1 ) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、 標 的化合物 1. 54 g (9 7 %) が油状物として得られた。
I R (n e a t ) ： 2 9 0 3 , 2 8 47， 1 74 2 , 1 6 9 8 cm-1 実施例 5と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。.
〇 1一 [2 - ( 1ーァダマンチル) ェチル] — 1— [2— (N-シクロへキシルォキ シカルポ二ルー W—メチルァミノ） 'ェチル] — 3— [3— (4—ピリジル） プロビル ] ゥレア （化合物 5— 2)
I R (n e a t ) : 3 3 5 0 , 2 9 04, 2 84 7 , 1 6 8 2, 1 6 3 3 , 1 6 04 , 1 5 3 1 c m— 1 ON- [3 - (1ーァダマンチル） プロピル] 一 V—プロピル力ルバミン酸 3— ( 4—ピリジル） プロピルエステル （化合物 5— 3)
I R (n e a t) : 2 9 0 1 , 2 84 6 , 1 7 4 0 , 1 6 9 5 , 1 6 4 5, 1 6 0 2 , 1 45 1 , 1 42 3 c m-' ON- [2— （1ーァダマンチル） ェチル】 —N— （ 3, 3 , 3—トリフルォロプロ ピル） 力ルバミン酸 3— （4一ピリジル） プロピルエステル （化合物 5— 4)
I R (n e a t) : 290 3, 2847， 1 7 0 5, 1 6 0 3, 1482, 145 1
, 142 5 c m"1
ON- [2 - (1ーァダマンチル〉 ェチル] 一 N— [2— [ΛΓ' 一 （ —ブトキシカ ルポニル） — Ν> ーメチルァミノ] ェチル] 力ルバミン酸 3— （4一ピリジル） プ 口ピル Xス ル （化合物 5— 5) '
1 R (n e a t) ： 2903, 2 847， 1 69 9, 1 6 0 3, 1480, 1 424 c ra"1
ON- [2— （1—ァダマンチル） ェチル〗 —i —ペンチルカルバミン酸 2—メチ ルー 3— （4一ピリジル） プロピルエステル （化合物 5— 6) '
1 R (n e a t) ： 29 04, 2 847, 1 7 0 1， 1 60 2， 1450, 1424 ， 1 38 1 cm-' 実施例 6
〇1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 3— [ 3 - (4一ピリジル） プロピル ] へキサヒドロー 2, 4—ピリミジンジオン 塩酸塩 （化合物 6— 1)
化合物 1一 6 9の 1— [2— （ 1—ァダマンチル〉 ェチル] — 1一 [2— ( tーブ トキシカルポニル） ェチル] 一 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （0.
2 3 g, 0. 49mmo 1 ) に 4N塩化水素 1， 4—ジォキサン溶液 （2. 5m l ) を加え室温で一晚攪拌した。 反応後減圧濃縮し、 残査に I N水酸化ナトリウム水溶液
(20m l ) と酢酸ェチル （30m l ) を加え分液した。 酢酸ェチル層を水 （2 0m 1 ) 、 飽和塩化ナトリウム水溶液 （20m l ) で洗狰し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 減圧濃縮後得られた油状物をジェチルェ一テル （2 0m l ) に溶解し 4N塩 JP01/04586
化水素酢酸ェチル溶液 （0. 5 0m l， 2. 0 Omo 1 ) を氷冷下加えた後減圧濃縮 し、 析出した固体を酢酸エヂルで濾取すると、 標的化合物 0. 1 7 g (79%) が得 られた。
I (KB r ) ： 290 2, 2437, 1 7 10, 1 666 cm-1
mp ： 1 77. 0 - 1 7 8. 5^ 実施例 6と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
〇1一 [2- (シクロへキシル） エヂル] 一 3— (4—ピリジル） メチルへキサヒド 口— 2, 4—ピリミジンジオン 塩酸塩 （化合物 6 - 2)
I (KB r ) : 29 2 5, 2 8 50, 1 7 1 8, 1 6 7 1, 1 6 0 0， 149 3, 1450 cm-'
m p ： 64. 0 - 74. 5
〇3— [2 - (1ーァダマンチル） ェチル】 一 1一 [3— (4—ピリジル） プロピル ] へキサヒドロ— 2， 4—ピリミジンジオン 塩酸塩 （化合物 6— 3)
I R (KB r ) ： 2 90 6, 2 845, 1 7 1 6, 1 6 9 6, 1 6 5 8, 48 6 c m-'
mp ： 1 7 0 実施例 7
〇1一 [ 2一 ( 1—ァダマンチル) ェチル] 一 1—ペンチルー 3一 [3— (4—ピリ ジル） プロピル] チォゥレア (化合物 7— 1 )
' 窒素雰囲気下 1 , 1 ' ーチォカルボニルジイミダゾール （0. 3 1 g， 1. 8mm o 1 ) に.中間体 2— 1の 4一 （3—ァミノプロピル） ピリジン （0. 24 g， 1. 8 mmo 1 ) の無水テトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液を加え室温で攪拌した。 1時 間後、 中間体 1一 1の 2— （ 1ーァダマンチル） 一 iV—ペンチルェチルァミン塩酸塩 (0, 50 g, 1. 8 mm o l) の無水テトラヒドロフラン （1 0m l) 溶液を加え 2. 5時間加熱還流した。 放冷後反応液に酢酸ェチル （50m l) と飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （50m l) を加え分液した。 酢酸ェチル層を飽和塩化ナトリウム水 溶液 （50ml ) で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物 0. I 8 g (24% ) が得られた。
I R (n e a t) : 3304， 2902, 2846, 1603, 1530， 1345 c m"' 実施例 7と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
〇1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1一フエネチルー 3— [3— （4—ピリジル） プ 口ピル] チォゥレア （化合物 7— 2)
I R (KB r) ： 3022, 2920, 2876, 1606, 1585 cm-1 m p ： 105. 6 - 107. IX 実施例 8
〇1—フエネチルー 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] —2—イミダゾリジンチ オン （化合物 8— 1)
化合物 7— 2の 1— (2—ヒドロキシェチル） 一 1—フエネチルー 3— [3— （4 —ピリジル） プロピル] チォゥレア （601mg、 1. 75 mm o l ) 、 トリフエ二 ルホスフィン （ 913mg、 3. 49mmo 1 ) に無水テトラヒド Dフラン （2, 5 ml) を加え、 氷/メタノール下攪拌した。 ァゾジカルボン酸ジイソプロピルエステ' ル （710mg、 3. 49mmo 1 ) の無水テ卜ラヒドロフラン溶波を滴下し、 .10 分後酢酸ェチル （100m l ) を加えた。 飽和重曹水 （40ml) 、 飽和食塩水 （4' Om l ) の赠で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 有機層を減圧濃縮した。 残留物を 'シリ力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 得られた固体をへキサンで濾取する と、 標的化合物 1 0 7mg ( 1 9 %) が結晶として得られた。
I R (KB r ) : 3 0 6 4, 3 0 1 8, 2 9 2 6 , 2 8 5 8 , 1 6 0 1 , 1 5 6 0， 1 4 9 8， 1 4 5 6 c irr1
mp ： 9 9. 5 - 1 0 4. 0 実施例' 9
01 - [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 3— [3— （4—ピリジル） プロピル ] へキサヒドロピリミジン一 2—オン （化合物 9.一 1 )
1—ァダマン夕ン酢酸 （ 1. 5 0 g， 7. 7 2 mmo 1 ) の無水塩化メチレン （ 3 0. Om 1 ) 溶液に 1—ヒドロキシベンゾ卜リアゾール （ 1. 1 5 g， 8. 49 mm o 1 ) 、 β—ァラニンェチルエステル塩酸塩 （ 1. 3 0 g, 8. 4 9 mmo 1 ) 、 1 —ェチル- 3— ' ( 3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （1. 6 3 g, 8. 49 mm o 1 ) 、 /V—メチルモルホリン （2. 0 5 m 1 , 1 8. 7 mm o 1 ) を 氷冷下加えた後、 室温で一夜攒拌した。 反応溶波を減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェチ ル （5 0m l ) を加えた。 1 0 %クェン酸水溶液 （5 0m l ) 、 水 （5 0m l ) 、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （5 0m l ) 、 水 （5 0 m l ) 、 飽和塩化ナトリゥム水 溶液 （5 0m l ) の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮する と、 3— [ 1一 （ァダマンチル） メチルカルポキサミ ド] プロピオン酸ェチルエステ ル 2. 48 g (定量的） が白色個体として得られた。
ついで、 3— [ ( 1ーァダマンチル） メチルカルボキサミ ド] プロピオン酸ェチル エステル （2. 4 0 g, 8. 1 8mmo 1 ) をエタノール （ 5m 1 ) に溶解し、 2 N 水酸化ナトリウム水溶液 （4. 5 0m l , 9. 0 Ommo 1 ) を氷冷下加えた後室温 で 2時間攪拌した。 反応溶液に氷冷下 2 N塩酸 （1 5m l ) を加え弱酸性とした後、 酢酸ェチル （7 0 m l ) を加え抽出した。 有機層を水 （5 0 m l ) 、 飽和塩化ナ卜リ ゥム水溶液 5 0 m l ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後 析出する固体をジェチルエーテルを用いて濾取すると、 3 — [ ( 1ーァダマンチル） メチルカルボキサミド] プロピオン酸 1 . 4 3 g ( 7 0. 1 %) が得られた。
ついで、 3— [ ( 1 —ァダマンチル） メチルカルポキサミド〗 プロピオン酸 （1. 4 g, 5. 6 mm o 1 ) の無水塩化メチレン （1 0m i ) 溶液に 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾール （0. 8 3 g, 6. 2mmo l ) 、 1一ェチル— .3— ( 3—ジメチル アミノブ Dピル） カルポジイミド塩酸塩 （1. 2 g , 6. 2 mmo l ) 、 中間体 2 — 1の 4一 （3 —ァミノプロピル） ピリジン （0. 8 0 g, 5. 9mmo 1 ) 、 V—メ チルモルホリン （0. 6 8 m l， 6. 2 mm o 〗） を氷冷下加えた後、 室温で一夜攪 拌した。 反応溶波を減圧下濃縮し、 残留物に酢酸ェチル （5 0m l ) を加え、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （3 0 m l ) 、 水 （3 0 m l ) 、 飽和塩化ナトリウム水溶液 ( 3 0 m l ) の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し析出し た固体をジェチルエーテルを用いて濾取すると、 3— [ ( 1ーァダマンチル) メチル カルボキサミ ド] プロピオン酸 3— （4—ピリジル） プロピルアミド 1. '9 g ( 8 8 %) が得られた。
. 水素化リチウムアルミニウム （0.. 4 5 g, 1 2 mm o 1 ) に氷冷下無水ジェチル エーテル （2 0 m l ) を加えた。 次いで得られた 3 — [ ( 1 —ァダマンチル） メチル カルボキサミ ド] プロビオン酸 3— （4一ピリジル） プロピルアミ ド （0. 5 0 g , 1 . 3 mm o 1 ) の無水テトラヒドロフラン （ 1 Om 1 ) 溶液を 1 5分間で滴下後 、 室温で一夜攪拌し、 さらに 4. 5時間加熱環流後、 反応溶液に氷冷下 2 N水酸化ナ トリウム水溶液 （3 0 m l ) および酢酸ェチル （3 0 m l ) を注意深く加えたのち分 波した。 酢酸ェチル層を水 （3 0 m l ) および飽和塩化ナトリウム水溶液 （3 0 m l ) で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製すると、 N— [ 2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 ΛΓ' ― [3— (4—ピリジル） プロピル] ― 1， 3—プロパンジァミン 0. 05 g ( 10 %) が得られた。
得られた W— [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] —IT 一 [3— （4一ピリジル ) プロビル] 一 1, 3—プロパンジァミン （8 Omg, 0. 2' 3mmo 1 ) の無水塩 化メチレン （ 1 Om 1 ) 溶液と 1 , 1 ' 一カルボニルジイミダゾ一ル （40 mg, 0 . 26mmo 1 ) の無水塩化メチレン （1 Om 1〉 溶液を無水塩化メチレン （S Ora 1 ) に 20分間かけて室温で攪拌しながら同時に滴下した。 一夜攪拌した後減圧下濃 縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 標的化合物 8. 0 mg (9. 4 %) を得た。
I R (n e a t) : 3400, 2902， 2846, 1625, 1531, 145 1 c m"1 実施例 10
〇 1—ァセチルァミノ— 1— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] —3— [3— (4 一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 10— 1)
室温下、 化合物 3— 3の 1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 1—アミノー 3— [3— （4—ピリジル） プロピル] ウレァニ塩酸塩 （0. 20 g， 0, 47m mo 1 ) にピリジン （2. 0ml) と無水酢酸 （1. Om 1〉 を加え、 15分攪拌し た。 反応液を減圧下溶媒留去後、 酢酸ェチル （1 Om 1 ) と水 （1 Om 1 ) で分配し た。 有機層を飽和重曹水 （10ml) と飽和食塩水 （1 Om l) で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一により精製し、 檫的化合物 0. l l g (58%) を得た。 '
I R (KB r ) ： 3374, 3163, 2907, 1694, 1638 cm-' mp ： 140. 0 - 146. 0 実施例 1 0と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。 なお、 必要 に応じて酸塩化物を用いた。
〇1一 [2 - (JV—ァセチルー W—メチルァミノ） ェチル] 一 1一 [2— ( 1—ァダ マンチル） ェチル] 一 3— [3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1 0— 2〉
I R (n e a t ) ： 3 3 3 7, 2 9 0 2 , 1 6 3 2， 1 5 3 5, 1 4 9 2 cm-1
〇1— [ 2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] — 1一 [2— ( iV—イソニコチノィル 一 W—メチルァミノ） エヂル] — 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化 合物 1 0— 3)
I R (n e a t ) ： 3 3 5 0, 2 9 0 2 , 2 846 , 1 6 3 3， 1 5 3 1 , 1 4 5 0 , 1 4 0 8 c m-'.
〇1— [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] ー 1一 [2— [ N— チルー IV— (メ チルスルホニル） ァミノ] ェチル] — 3— [ 3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア (化合物 1 0— 4)
I R (KB r) ： 3 3 1 9 , 2 9 0 2 , 2 8 4 5, 1 6 1 6 , 1 54 0 , 1 3 2 6， 1 1 2 cm-1 '
mp : 1 6 4. 9 - 1 6 7. 2 V
〇 1 一 [ 2— ( 1ーァダマンチル) ェチル] 一 1 - [2— [ JV—メチル— W— （p —トリルスルホニル） ァミノ] ェチル] 一 3— [ 3— '（4—ピリジル） プロピル] ゥ レア （化合物 1 0— 5)
I R (n e a t ) ： 3 3 5 8, 2 9 0 2, 2 846, 1 6 3 3， 1 6 0 3, 1 5 3 1 , 1 34 3, 1 1 6 1 cm-1 〇1一 [2 - (1—ァダマンチル） ェチル] — 1一 [2— [iV— (3, 3—ジメチル プチリル） 一 V—メチルァミノ] ェチル] 一 3— [3 - (4ービリジル〉 プロピル] ゥレア （化合物 1 0— 6 )
I R (KB r) ： 3 32 5, 290 6, 2 845, 1 6 52, 1 6 1 6, 1 5 34 c m- 1
mp ： 1 0 1. 4— 1 02. 4
〇1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] — 1一 [2— （ΛΓ—エトキシカルボニル —ΛΓ—メチルァミノ） ェチル] 一 3— [3— （4ービリジル） プロピル] ゥレア （化 合物 10— 7〉
1 R (n e a t) ： 3350, 2 9 0 2, 2 846, 1 69 8, 1 6 33, 1 53
2 cm-1 〇1— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1— [2— [N- ( t—ブトキシカル ポニル） ァミノ] ェチル ] '— 3— [3— （4—ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1 0 -8)
I R (KB r ) : 33 1 2， 29 0 5, 2845， 1 7 1 0, 1 63 7, 1 6 0 6, 1 5 34, 1 2 6 9, 1 249, 1 1 7 4 cm"1
mp : 1 5 8. 0 - 1 6 0. 5
〇1— [2 - (1ーァダマンチル） ェチル〗 一 1一 [2— [N- ( ί—ブトキシカル ボニル） 一 IV—ェチルァミノ] ェチル] — 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥ レア （化合物 1 0— 9)
I R (n e a t) ： 3 349， 2 9 0 2, 2 846, 1 6 9 3, 1 6 6 7, 1 6 3 3, 1 60 3, 1 5 3 1 , 14 5 2, 1 41 6 c m
〇1— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1— [2— [N- (1 , 1ージメチル — 2, 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル〉 一 IV—メチル,ァミノ] ェチル] — 3 — [3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 1 0— 1 0)
I R (n e a ) ： 33 5 9, 2 9 0 3, 2846, 1 7 07, 1 6 36, 1 60
3 , 1 534 cm-'
mp ： 47. 0 - 52. 0 〇1— [ 2 - (1ーァダマンチル） ェチル] — 1— [2— [ΛΓ- ( 1， 1—ジメチル プロポキシカルボニル） 一 ΛΓ—メチルァミノ] ェチル] — 3— [3— (4—ピリジル ) プロピル] ゥレア （化合物 Γ0 - 1 1)
I R (n e a t) ： 3 349, 2 9 7 2, 2 9 02, 2 8 46, 1 6 9 5， 1 6 3 1, 1 6 03, 1 534， 1 22 6, 1 1 5 9 cm"1
〇1— [2— （ 1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一 [2— (ΛΓ—イソプロポキシカル ポニル— W—メチルァミノ） ェチル] 一 3— [3— （4一ピリジル） プロピル] ウレ ァ （化合物 1 0— 1 2〉
I R (n e a t) ： 33 50, 2 90 3, 2 846, 1 6 96, 1 6 3 2, 1 60 3 , 1 5 30 cm-'
〇 (-) — 1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 1一 [2— （W—メントキシ 力ルポ二ルー iV—メチルァミノ） ェチル] — 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア.（化合物 10— 1 3)
I R (n e a t ) ： 3 3 50, 2 9 04, 2 847, 1 6 94, 1 6 33, 1 6 0 3 , 1 5 3 0 cm"1
[a] 20 D : - 2 7. 5 ° (Me OH, C I . 0)
O 1 - C2 - ( 1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一 [2— [N- ( 3 , 3—ジメチル プチリル） 一 ΛΓ—メチルァミノ] ェチル] 一 3— [2—メチル— 3— (4—ピリジル ) プロピル] ゥレア （化合物 1 0— 1 4)
I R (n e a t ) ： 3 3 24, 2 9 0 2, 2 84 6 , 1 6 3 3, 1 5 3 7 cm-'
〇5— (4—ピリジル） 吉草酸 JV— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] —N— [ 2— (N， 一イソプロポキシ力ルポ二ルー JV' —メチルァミノ〉 ェチル] アミド （化 合物 1 0— 1 5)
1 R (n e a t ) ： 3 5 5 3 , 2 9 7 8, 2 9 0 3， 2 84 7， 1 6 9 7 , 1 64 6 c m— 1 05 - (4一ピリジル） 吉草酸 iV— [ 2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 JV— [
2 - (Ν' —ベンジルォキシカルポニル—AT —メチルァミノ） ェチル] アミド （化 合物 1 0— 1 6 )
1 R (n e a t ) ： 3 3 8 7 , 3 0 3 0, 2 9 0 3, 2 84 7, 1 7 0 1 , 1 64 6, 1 6 0 2 , 1 4 5 3 , 1 42 2 c m-1
05 - (4一ピリジル） 吉草酸 V— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] - N— [
2— [JV, - (3, 3—ジメチルプチリル） 一 iV' —メチルァミノ] ェチル] アミド (化合物 1 0— 1 7)
I R (n e a t ) ： 3 5 0 + 1 , 2 9 0 3, 2 847 , 1 6 4 5, 1 6 0 3, 1 4 5 5 , 1 4 1 7 c m-1 実施例 1 1
〇 1 - [2一 ( 1ーァダマンチル) ェチル] 一 1 , 3一ジメチルー 3— [3 - (4 - ピリジル） プロピル] ゥレア 〈化合物 1 1— 1)
窒素雰囲気下、 トリホスゲン （ 1 90 m g， 0. 64 Ommo I ) のジクロ口メタ ン （6. Om l ) 溶液を室温で撹拌した。 中間体 3— 1の 2— (1—ァダマンチル） —ΛΓ—メチルェチルァミン （3 3 Omg, 1. 7 lmmo 1 ) とジイソプロピルェチ ルァミン （0. 3 57m l， 2. 0 5 mmo 1 ) のジクロロメタン （6. 0 m 1 ) 溶 液を、 1 7分間で滴下した。 8分後、 中間体 3— 3の iV—メチルー 3— (4—ピリジ ル） プロピルアミン （ 2 64m g， 1. 7 8 mm o 1 ) とジイソプロピルェチルアミ ン （0. 357m l， 2. 0 5 mm o 1 ) のジクロロメタン （ 5. lm l ) 溶液を一 度に加え、 2 0時間撹拌した。 ジェチルエーテル （40m l ) で希釈し、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 （40m l ) で 2回、 次いで飽和塩化ナトリゥム水溶液 （40m 1 ) で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製すると、 檩的化合物 3 35 mg (54 %) が得られた。 I R (n e a t) ： 2 9 0 3, 2846, 1 63 8, 1 6 02， 1492 cm"1 実施例 12
01 - [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 1ーヒドロキシー 3— [3— (4—ピ リジル） プロピル] ゥレア （化合物 1 2— 1)
化合物 1一 2 8の 1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 1—ベンジルォキシ 一 3— [3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （438mg, 0. 978 mmo 1 ) のメタノール （9. 7 8m l ) 溶液に 2 N塩酸 （4. Om l ) を加え、 窒素ガスを 通気した。 1 0 %パラジウムオンカーボン （43mg) を加え、 1気圧水素下 3日間 撹拌した。 パラジウムオンカーボンを濾去し、 濾液を減圧濃縮後、 ジェチルエーテル (30m l ) で希釈した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30m l ) 、 飽和塩化ナ トリウム水溶液 （30m l ) で洗铮後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 シリカゲルカラムク iマトグラフィ一で精製すると、 標的化合物 1 19mg ( 34%) が得られた。
I R (KB r) ： 3438 , 3 1 52, 290 3, 2 84 7, 1 6 50 cm-' mp ： 1 0 1. 0 - 1 0 2. 5で 実施例 1 3
〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1一ペンチルー 3— [3— （4一ピリ ジル） プロピル] ゥレア 塩酸塩 （化合物 1 3— 1)
化合物 1一 1の 1— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1一ペンチル— 3— [3—，（4一ピリジル） プロピル] ゥレア （2 00mg, 0. 486mmo 1 ) のク ロロホルム （0. 3m l ) 溶液に、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 400 m l , 1. 6 0 mmo 1 ) を加えた。 溶媒を減圧留去し、 析出した固体を酢酸ェチルで洗浄 し'蹿取した。 得られた粗結晶を 2—ブタノン （5. Om l ) から再結晶すると、 標的 化合物 94mg (43 %) が得られた。
I R (KB r ) : 33 2 2， 30 50, 2 9 0 2， 2496, 1 62 1, 1 534, 1450 c m"1 ,
mp ： 1 5 7. 0 - 1 58. OX: · 実施例 1 3と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
01 - [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] — 1一プロピル一 3— [3— （4一.ピリ' ジル） プロピル] ゥレア 塩酸塩 （化合物 1 3— 2)
I R (n e a t) : 3 3 38, 2 90 1, 284 5, 1 6 2 0, 1450 cm"1 " 〇1一 （2—シクロへキシルェチル） 一 3— (4—ピリジル） メチル一 1— (2—チ ェニル） メチルゥレア 塩酸塩 （化合物 1 3— 3)
I R (KB r ) ： 3 2 9 6, 2 92 3, 1 6 3 5， 1 59 9, 1 5 1 8 cm'1 ' mp : 1 6 1. 8 - 1 64. 4
〇1一 [2 - ( 1—ァダマンチル) ェチル] 一 1—ブチル— 3— [3— (4—ピリジ ル） プロピル]. ゥレア 塩酸塩 （化合物 1 3— 4)
I R (n e a t) : 3 3 3 1 , 290 1, 2 84 5, 1 7 54, 1 6 36, 1 537 c m"1
'
〇 1， 1一ビス [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア 塩酸塩 （化合物 1 3— 5)
I (KB r ) : 328 9， 2 900， 2844, 1 6 3 7, 1 560 cm"1 mp ： 1 20. 0 - 1 2 2. 5V
〇1一 [2 - ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 1一 （2—アミノエチル） — 3— [3 一 （4一ピリジル） プ Dピル] ゥレア 二塩酸塩 （化合物 1 3— 6)
1 R (n e a t) ： 3 3 58, 2 902， 2 846, 1 6 34， 1 538, 7' 56 c m- 1
02 - [2— (4—ピリジル） ェチルァミノ] 酢酸 iV— [2— (1—ァダマンチル ) エヂル] —iV—ペンチルアミ ド 二塩酸塩 （化合物 1 3— 7)
I R (KB r ) ： 3424, 2 902, 1 6 5 1 cm-1
mp ： 1 33. 7— 1 3 7. 0V 03 - [Ν' ーメチルー N' - (4—ピリジルメチル） ァミノ] プロピオン酸 N— [2— （1 —ァダマンチル） ェチル] —W—ペンチルアミ ド 二塩酸塩 （化合物 1 3 一 8 )
I R (KB r ) ： 3424, 2 9 0 1 , 2 8 4 6 , 1 6 4 1 cm-1
〇1 , 1—ジイソペンチルー 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア 塩酸塩 (化合物 1 3— 9 )
I R (KB r) ： 3 0 8 2 , 2 9 5 6, 2 8 6 9 , 2 6 1 4, 1 6 2 6 , 1 5 2 6 c m一'
mp : 1 2 0. 5 - 1 3 1. IX：
〇1一 [3— ( 1—ァダマンチル） プロピル] 一 1一プロピル一 3— [3— (4—ピ リジル） プロピル] ゥレア リン酸塩 （化合物 1 3— 1 0)
I R (KB r ) :.3 5 1 7 , 342 3, 1 6 4 2 , 1 5 9 4, 1 5 3 9, 1 5 0 8 c m-'
mp ： 1 4 8. 0 - 1 4 9. 0で 実施例 1 4
〇1一 [2 - ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 3— [3—ヒドロキシー 3— （4ーピ リジル） プロピル] 一 1—ペンチルゥレア （化合物 1 4一 1 )
化合物 1— 1 3 8の 1一 [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 3— [3— ( t一 プチルジメチルシリルォキシ） 一 3— （4—ピリジル） プロピル] 一 1一ペンチルゥ レア （1 3 6 mg, 0. 2 5 0 mm o l ) の 1 0 %塩化水素-メタノール溶液 （2. 3 m l ) を室温で 3日間攪拌した。 溶媒を減圧留去後， 酢酸ェチル （5 0m l ) , 水 （ 3 0 m l ) , 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （2 0 m 1 ) で分配し， 有機層を飽和塩化 ナトリウム水溶液 （4 0m l ) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を減 圧留去してその残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると， 標的化 合物 （5 9. 2mg, 無色非結晶性粉末， 5 5. 3 %) が得られた。
I R (n e t ) ： 3 3 3 9, 2 9 0 4, 2 84 7 , 1 62 2, 1 6 0 5, 1 5 3 2 c m"1 実施例 1 5
0 c i s - 1 - [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一ペンチル— 3 - [2— ( 4—ピリジル） シクロプロピルメチル] ゥレア （化合物 1 5— 1)
窒素雰囲気氷冷下、 化合物 1一 1 1 1の （Z) — 1— [2 - (1—ァダマンチル） ェチル] 一 1—ペンチルー 3— [ 3— (4—ピリジル) 一 2—プロべニル] ゥレア （ 0. 2.5 g、 0. 6 1 mmo 1 ) の無水 1， 2—ジクロロェタン （ 3 m I ) 溶液に、 ジェチル亜鉛 1. 0 M へキサン溶液 （3. l m l , 3. 1 mmo 1 ) とクロロヨ一 ドメタン （0. 44m l、 6. l mo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に氷冷下 、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （1 0 m l ) を加え、 2 0分間室温で攪拌'した後、 酢 酸ェチル （2 0m l ) と飽和塩化アンモニゥム水溶液 （1 0 m l ) で分配した。 有機 層を飽和塩化ナトリウム水溶液 （1 0m l ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧下溶媒留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製することにより檫的化合物 9. 0 mg (3. 5 が無色結晶として得られた。 I R (KB r ) ： 3 340, 3 0 2 5, 2 9 0 3 , 2 8 47 , 1 6 1 7, 1 6 0 3,
1 52 5 c m"1
mp ： 1 2 8. 0 - 1 3 0. 0° 実施例 1.6 ,
〇4一 [ 3— [3 - [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] — 3—ペンチルゥレイド] プロピル] ピリジン JV—ォキシド （化合物 1 6— 1)
室温窒素雰囲気下、 化合物 1— 1の 1一 [2— ( 1ーァダマンチル) ェチル] 一 1 一ペンチルー 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （3. 0 g, 7. 3 mm o 1 ) の無水ジクロロメタン （24m l ) 溶液に in—クロ口過安息香酸 .（2. 5 g, 1 5mmo 1 ) を加え、 ー晚撹拌した。 反応波をクロ口ホルム （20m l ) と 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （60m l.) で分配した。 有機層 ¾水 （1 0m l ) と飽和埴化 ナトリウム水溶液 （1 0m i ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下 溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製すること により.、 標的化合物 2. 92 g (94. 2 %) が得られた。
I R (KB r ) ： 3 346, 29 0 2, 2845, 1 622, 1 53 8, 1 2 1 7， 1+1 78 cm-'
mp : 97. 8 - 1 27. Ot 実施例 1 7
〇1一 [2 - (1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一 [2— [. N- (2—メトキシェ チル） 一 W—メチルァミノ] ェチル] — 3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥ レア （化合物 1 7— 1)
室温下、 N, ΛΓ—ジメチルホルムアミド （20m l ) に化合物 3— 1のフリー塩基 体である 1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一 （2—メチルアミノエチル ) 一 3— [3— （4一ピリジル〉 プロピル] ゥレア （1. 50 g, 3. 76mmo 1 ) 、 炭酸カリウム （1. 56 g， 1 1. 3mmo l ) 、 ヨウ化ナトリウム （1. 69 g, 1 1. 3mmo 1 ) を加え、 続いて 2—クロロェチルメチルェ一テル （4 1 2 ju 1， 4. 5 1 mmo 1 ) を加えて、 8 O ;に加熱した。 一夜攪拌の後、 反応混合物に ジェチルエーテル （50m 1 ) 、水 （ 1 0 Om 1 ) を加えて抽出し、 得られた有機 層を水 （ 1 0 OmL) 、 飽和塩化ナトリウム水溶波 （ 50 m 1 ) で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製すると、 標的化合物 5 5 2 mg (3 2. 1 %) が淡黄色油状物として得 られた。
1 R (n e a t ) ： 3 3 5 0 , 2 9 0 1 , 1 64 3 , 1 6 0 2， 1 5 3.1 cm"1 実施例 1 8
02 - [2— （4一ピリジル） ェチルァミノ] 酢酸 iV— [ 2— ( 1—ァダマンチル ) ェチル] 一 W—ペンチルアミド （化合物 1 8— 1 )
ブロモ酢酸 （0. 50 g, 3. 6 mmo 1 ) を無水テトラヒドロフラン （2 0m l ) に溶解し、 窒素雰囲気下一 1 5でにて攪拌した。 これに JV—メチルモルホリン （0 . 40m l , 3. 6 mm o l ) 、 クロ口炭酸ィソブチル （ 0. 4 5m l , 3. 5 mm o 1 ) を加えた。 次いで中間体 1— 1である 2— ( 1ーァダマンチル) — W—ペンチ ルェチルァミン塩酸塩 （ 1. 0 g, 3. 5 mmo 1 ) のフリー塩基体の無水テトラヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液を滴下した。 0でで 1. 5時間攪拌した後、 反応波に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （7 Om 1 ) と酢酸ェチル （7 0 m 1 ) を加え分配した 。 酢酸ェチル層を水 （7 0m l ) 、 飽和塩化ナトリウム冰溶液 （7 0m l ) で洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮すると 2—ブロモ酢酸 V— [2— ( 1—ァダマンチル) ェチル] 一； —ペンチルアミド 1. 3 g (定量的） が油状物とし て得られた。
つぎに、 2—ブロモ酢酸 N— [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] — W—ペンチ ルアミド （ 1. 3 g, 3. 5 mmo 1 ) を無水 W, iV—ジメチルホルムアミド （ 3 0 m 1 ) に溶解し、 炭酸力リウム （ 1. 5 g， 1 1 mmo 1 ) 、 ヨウ化メチル （1. 6 g, 1 lmmo 1 ) 、 4— ( 2-アミノエチル） ピリジン （0. 43 g， 3. 5 mmo 1 ) を加え、 外温 7 5でで一晚換拌した。 反応液に水 （1 0 0m l ) 、 ジェチルエー テル （1 0 0 m l ) を加え分配し、 ジェチルエーテル層を水 （7 0m I ) で 2回、 飽 和塩化ナトリウム水溶液 （1 2 0 m l ) で I回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合 物 0. 6 g (4 0 %) が油状物として得られた。
I R (n e a t ) : 3 3 1 2 , 2 9 0 2 , 2 84 6 , 1 6 5 1 , 1 6 0 2 , 1 4 54 c m— 1 実施例 1 8と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
03 - [Ν' 一メチル一 N' - (4一ピリジルメチル） ] ァミノプロピオン酸 Ν- [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 W—ペンチルアミド （化合物 1 8— 2) I R (n e a t ) : 2 9 0 2 , 2 8 46 , 1 64 3 cm-'
02 - [2— (4—ビリジル） エトキシ] 酢酸 W— [ 2— （1,—ァダマンチル） ェ チル] —JV -ペンチルアミ-ド （化合物 1 8— 3)
I R (n e a t ) : 2 9 0 2， 2 8 4 6 , 1 6 5 0 , 1 6 0 2, 1 4 5 1 , 1 1 1 3 c m— 1 実施例 1 9 ·
〇 (R) - 1 - [2— （4—ピリジル） ェチル] 一 2—ピ□リジンカルボン酸 N— [2— ( 1ーァダマンチル) ェチル] 一 JV -ペンチルアミド 塩酸埴 （化合物 1 9一 1 )
V— ί一ブトキシカルボニル— L一プロリン （ 1. 7 g' 8. Ommo l ) を無水 テトラヒドロフラン （2 0 m l ) に溶解し、 窒素雰囲気下一 1 5 にて攪拌した。 こ れに JV—メチルモルホリン （0. 9 0m l， 8. Ommo 1 ) 、 クロ口炭酸イソプチ • ル （ 1. Om l , 8. .Ommo 1 ) を加えた。 1 0分後中間体 1— 1のフリー塩基体 (2. 0 g, 8. 0 mrao 1 ) の無水テトラヒドロフラン （2 0m l ) 溶液を 5分間 かけて滴下した。 0でで 4 5分間攪拌した後、 室温に戻し一晚撹拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 0m 1 ) と酢酸ェチル （5 0m l ) を加え分配した 。 酢酸ェチル層を 1 0 %クェン酸水溶液 （5 0m l ) 、 水 （5 0m l ) 、 飽和塩化ナ トリウム水溶液 （5 0m l ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮 し、 シリカゲル力.ラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物の （ ？〉 — 1 ― ( f —ブトキシカルポニル） 一 2—ピロリジンカルボン酸 N— [ 2— （1—ァダ マンチル） ェチル] — W—ペンチルアミド 1. 9 g (5 2 %) が油状物として得られ た。
つぎに、 （i?) - 1 - ( ί—ブトキシカルポニル） 一 2—ピロリジンカルボン酸 Ν- [2— ( 1ーァダマンチル) 工チル] 一 Ν—ペンチルアミド ( 1. 8 g, 4. 0 mmo 1 ) に氷冷下 4 N塩化水素 Zジォキサン （2 0m l , 8 1 mmo 1 ) を加えた 後、 室温に戻し 1. 5時間撹拌した。 減圧濃縮すると （ ) — 2—ピロリジンカルボ ン酸 N— [2 - ( 1—ァダマンチル) ェチル] —IV—ペンチルアミ ド 塩酸塩 1. 5 g (定量的） が無晶形として得られた。 '
つぎに、 (R) 一 2—ピロリジンカルボン酸 IV— [2— ( 1—ァダマンチル） ェ チル] 一 IV—ペンチルアミド 塩酸塩 （1. 4 g, 3. 7 mmo 1 ) を無水 iV, N— ジメチルホルムアミド （4 0 m 1 ) に溶解し、 炭酸カリウム （ 2. 6 g, 1 9 mm o 1 ) 、 ョゥ化メチル （ 1. 7 g， 11mm 0 1 ) 、 4一 （ 2—クロロェチル） ピリジ ン塩酸塩 （0. 7 0 g, 3. 7 mmo 1 ) を加えた後外温 8 0でで一晚撹拌した。 反 応液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （7 0m l ) 、 ジェチルエーテル （7 0m l ) を 加え分配し、 ジェチルエーテル層を水 （7 0m l ) 、 飽和塩化ナトリウム水溶液 （7 0m l ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物 0. S O g (47 %) が油状物と して得られた。
I R (n e a t ) ： 2 9 0 2 , 2 846 , 1 644 cm"1 ] 20 D :— 4 8. 1 ° (Me OH, C I . 0) 実施例 1 9と同様の操作を行うことにより、 以下の化合物が得られた。
〇 (S) 一 1一 [2— （4一ピリジル） ェチル] — 2—ピロリジンカルボン酸 N— [2 - （1ーァダマンチル） ェチル] — JV -ペンチルアミド 塩酸塩 （化合物 1 9一 2)
I R (n e a t ) . : 2 9 0 2 , 2 846, 1 644, 1 6 0 1 c m-1
[ ] 20 B： + 4 1. 6 ° (Me OH, C I . 0) 実施例 2 0
01 - [2 - ( 1ーァダマンチル） ェチル] 一 1— [2— (JV—ェチルァミノ） ェチ ル] — 3— [ 3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 2 0— 1 )
窒素雰囲気下， 水素化リチウムアルミ Sゥム （ 8 9 0 mg, 2 3. 5mmo 1 ) を 無水ジェチルェ一テル （ 1 0m l ) に懸濁させ、 氷冷下、 撩拌しながら化合物 1一 1 0 3の 1— [ 2一 (ァセチルァミノ） ェチル] — 1一 [ 2 - ( 1ーァダマンチル) X チル] — 3— [3— （4一ピリジル） プロピル] ゥレア （4. 8 6 g, 1 1. 4 mm o 1 ) の無水テトラヒドロフラン （6 0m l ) 溶液を 2時間かけて滴下し， 室温に戻 して 7 0時間攪拌した。 氷冷にして酢酸ェチル （2 5m l ) を加えてから I N水酸化 ナトリウム水溶液 （2 5 m l ) を加え， セライトろ過で不溶物を除去した。 ろ液を酢 酸ェチル （2 5m l ) , 水 （2 5m l ) で分配し， その有機層を飽和塩化ナトリゥム 水溶液 （2 0m l ) で洗诤した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を減圧留去し て残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると， 標的化合物 （2. 3 3 g， 無色結晶， 4 9. 8 %) が得られた。
I R (KB r ) .： 3 3 0 9 , 2 9 0 1 , .2 84 5， 1 6 1 5, 1 5 3 4 c m m p ： 96. 8 - 1 04. 9 実施例 2 1
〇3— （4—ピリジルメチリデンァミノ） プロピオン酸 N— [2— （ 1ーァダマン チル） ェチル] 一 V—ペンチルアミド （化合物 2 3— 1 )
3— ( f—ブトキシカルボニルァミノ） プロピオン酸 （1. 0 g, 5. 3mmo 1 ) を無水テトラヒドロフラン （1 5m l ) に溶解し IV—メチルモルホリン （0. 6 m
1 , 5. 5mmo 1 ) を加え一 1 5でで攪拌し、 クロ口炭酸イソブチル （0. 7m l , 5. 4mmo 1 ) を加えた。 つぎに中間体 1一 1の 2— ( 1—ァダマンチル） — N 一ペンチルェチルァミン塩酸塩 （ 1. 5 g, 5. 3 mmo 1 ) のフリー塩基体の無水 テトラヒドロフラン （1 5m 1 ) 溶液を— 1 8でで加えた。 0でで 1. 5時間撐拌後 、 酢酸ェチル （1 0 0m l ) および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 0 0m l ) を 加え分配した。 1 0 %クェン酸水溶液 （1 0 0m l ) 、 水 （1 0 0m l ) 、 飽和塩化 ナトリウム水溶液 （ 1 0 0m l ) で順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと 3— ( ί—ブトキシ カルボニルァミノ） プロピオン酸 Ν— 〔2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 Ν— ペンチルアミ ド 1. 9 g (8 5 %) が油状物質として得られた。
3— ( t—ブトキシカルポニルァミノ） プロピオン酸 N— [2— ( 1 -ァダマン チル） ェチル] — iV—ペンチルアミド （1. 9 g, 4. 4mmo l〉 に氷冷下 4. 0 N塩化水素 1， 4-ジォキサン溶液 （2 2m l， 8 8 mmo 1 ) を加えた後、 室温に 戻し 1時間 15分撹拌した。 減圧濃縮すると目的物の塩酸塩 1. 4 g (8 9 %) が得ら れた。 これに 1N水酸化ナトリウム水溶液 （8 0m l ) を加えクロ口ホルム （8 0m
】〉 で抽出した。 クロ口ホルム層を飽和塩化ナトリウム水溶液 （8 0m l ) で洗诤し 、 無水硫酸マグネシウムを用い乾燥した。 減圧濃縮すると 3—ァミノプロピオン酸 N- [2— ·.( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 W—ペンチルアミドが油状物で得られた 3—ァミノプロピオン酸 N— [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] —N—ペンチ ルアミド （ 1. 3 g , 3. 9mmo 1 ) を無水テトラヒドロフラン （1 0m l ) に溶 解し、 氷冷下攒拌した。 これに 4—ピリジンカルポキシアルデヒド （0. 4 2m l , 4. 3mmo 1 ) を加えた後室温で 3時間攪拌した。 減圧濃縮すると檩的化合物 1. 7 g (定量的） が油状物として得られた。
I R (n e a t ) : 2 9 0 1， 1 7 1 3, 1 6 4 4, 1 4 54 cm-1 実施例 2 2
03 - (4一ピリジルメチルァミノ） プロピオン酸 N— [2— ( 1—ァダマンチル ) ェチル] —JV—ペンチルアミド （化合物 2 2— 1.)
化合物 2 1— 1の 3— （4一ピリジルメチリデンァミノ） プロピオン酸 N— [ 2 — ( 1ーァダマンチル） ェチル] 一] V—ペンチルアミ ド （ 1. 6 g， 3. 9mmo 1 ) をメタノールに溶解し、 触媒量の 1 0 %パラジウムオンカーボンを加えて 1気圧水 ' 素下 7時間室温で攪拌した。 1 0 %パラジウムオン力一ボンを濾去した後、 減圧濃縮 しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行うと標的化合物 0. 5 8 g (3 6 %) が油状物として得られた。
I R (n e a t ) : 3 3 1 3, 2 9 0 2 , 2 8 4 6， 1 6 3 6, 1 4 5 1 c m"1 実施例 2 3
〇1— [2— （ 1ーァダマンチル） ェチル] — 3— [3 - [4一 （2—シァノ） ピリ ジル] プロピル] 一 1—ペンチルゥレア （化合物 2 3— 1 )
• 室温窒素雰囲気下、 化合物 1 6 - 1の 4一 [3— [ 3— [2 - ( 1—ァダマンチル ) ェチル] — 3—ペンチルゥレイド] プロピル] ピリジン W—ォキシド （1. 0 g , 2. ,3mmo 1 ) の無水ァセトニトリル （ 1. 5 m 1 ) 溶液にシアン化トリメチル シリル （ 1. 2 m l , 9. 4mmo 1 )' とトリェチルァミン （0. 6 5 m 1， 4. 7 mmo 1 ) を加え、 一晩加熱還流した。 反応液をクロ口ホルム （4 0m l ) と飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （40m l ) で分配した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶 液 （1 0m l ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して得 られた残留物をジィゾプロピルエーテルで結晶をろ取することにより， 標的化合物 7 3 0 m g (7 3. 0 %) が得られた。
I R (KB r) ： 3 3 34, 2 9 0 0， 2 8 4 5 , 2 2 34, 1 6 2 1 , 1 5 3 4 c m-'
mp : 1 1 2. 0 - 1 2 3. O 実施例 2 4
〇1— [ 2— （1—ァダマンチル） ェチル] — 3— [3— [4— (2—ァミノメチル ) ピリジル] プロピル] 」 1—ペンチルゥレア （化合物 24— 1 )
室温窒素雰囲気下、 化合物 2 3— 1の 1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] ― 3 - [3— [4一 （2—シァノ） ピリジル] プロピル] 一 1一ペンチルゥレア （0. 2 0 g, 0. 46mmo 1〉 のメタノール （2. 0 m 1 ) 溶液に触媒量の 1 0 %パラ ジゥムオンカーボンを加え、 水素雰囲気下一晚換拌した。 反応液をセライトろ過後減 圧下溶媒留去し、 '得られた残留物をジェチルエーテル （5 0m l ) と水 （50m l ) で分配した。 水層に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （1 0m l ) を加えた後、 さらにジ ェチルエーテル （5 0m l ) で抽出した。 あわせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶 液 （1 0 m〖） で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去して得 られた残留物をジイソプロピルェ一テルで結晶ろ取することにより、 標的化合物 1 5 1 mg ( 74. 4 %) が得られた。
I R (KB r ) ： 3 3 4 6 , 2 9 0 1 , 2 8 4 5, 1 6 2 1 , 1 5 3 8 c m-1 mp ： 8 8. 0 - 9 5. 0 X： 実施例 25
〇1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 3— [3— [4一 （2—力ルポキシ） ピリジル] プロピル] — 1一ペンチルゥレア （化合物 25— 1)
室温下、 化合物 23— 1の 1一 [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] — 3— [3 - [4— (2—シァノ） ピリジル] プロピル] —1—ペンチルゥレア （0. 20 g， 0 . 6mmo 1 ) に 6 N塩酸 （1. 5m l , 9. 2mmo 1 ) を加え、 ー晚加熱還流 した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 アセトンで結晶をろ取した。 クロ口ホルム （40 m 1 ) に獰解させ、 水 （40ml) と飽和塩化ナトリゥム水溶液 （10ml) で洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下溶媒留去することにより、 標的化合物 132m g (63. 0 %) が得られた。
I R (KB r) ： 3326, 2905, 2848, 1704, 1621, 1539 c m-'
mp ： 13 O : ■ 実施例 26
〇1一 [2— (1—ァダマンチル） ェチル] 一 3— [3— [4一 （2—ヒドロキシメ チル） ピリジル] プロピル] 一 1—ペンチルゥレア （化合物 26— 1)
窒素雰囲気氷冷下、 化合物 25— 1の 1— [2— (1—ァダマンチル） ェチル] ― 3 - [3— [4一 （2—カルボキシ） ピリジル] プロピル] 一 1一ペンチルゥレア （ ' 0. 10 g、 0. 22mmo 1 ) の無水テトラヒドロフラン （0. 7m 1〉 溶液に、 ポランーテトラヒドロフラン錯体 1. 0Mテトラヒドロフラン溶波 '（0. 66 m 0. 66mmo 1 ) を加え、 室温下 4.· 5時間攪拌した。 反応波に氷冷下、 水 （3 m 1 ) を加えた後、 酢酸ェチル （1 5m l ) と 0. 1 %水酸化ナトリウム水溶液 （ 10 m l ) で分配した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 （10m l) で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製することにより標的化合物のポラン錯塩 53mgが油;^ 物として得られた。
I R (n e t) ： 3342, 2904, 1630, 1531 cm-' 実施例 27
,〇 1一 [2 - (1—ァダマンチル） ェチル] — 3— [3 - [4- (2—メチル） ピリ ジル] プロピル] — 1一ペンチルゥレア （化合物 27— 1)
室温下、 化合物 26— 1の 1一 [2— (1—ァダマンチル） 工チル] — 3— . [3— [4 - (2—ヒドロキシメチル） ピリジル] プロピル] — 1 ペンチルゥレア （50 rng、 0. 1 1 mmo 1 ) とトリェチルアミン （ 20 1、 0. 13mmo i ) の無 水ジクロロメタン （1. 0ml) 溶液に、 塩化 i?一トルエンスルホニル （23mg、
0. 12mmo 1 ) を加え、 室温下一晩攪拌した。 反応液をクロ口ホルム （9m l) と水 （10m l ) で分配し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒 留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 得られ た p—トルエンスルホニル体のメタノール （1ml ) 溶液に蝕媒量の 10 %パラジゥ ムオンカーボンを加え、 水素雰囲気下 7日挽拌することにより標的化合物 1 8mg ( 38%) が油状物として得られた。
1 (n e a t) ： 3345, 2903, 2847, 1624, 1534 cm-1 実施例 28
〇1一 [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 1— (2—アミノエチル） — 3— [3 ― (4一ピリジル） プロピル] ゥレア （化合物 28— 1)
氷冷下、 化合物 1一 103の 1一 [2— (ァセチルァミノ） ェチル] 一 1— [2— ( 1ーァダマンチル） ェチル〕 一3— [3— (4—ピリジル） プロピル] ゥレア （1 . 02 g, 2. 39ΐΏπιο 1 ) のメタノール （ 10m 1 ) 溶液に 6 N塩酸 （15m 1 ) を加えてから 90でで 3日間加熱、 搜拌した。 反応液を 1 N水酸化ナトリウム水溶 液 （10ml ) で中和し、 クロ口ホルム （50m l ) 、 水 （10m l ) を加えて分配 した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 （50m l) で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去する。 残渣をシリ.力ゲルカラムクロマトグラフィーで 精製すると、 檫的化合物 200mg (21. 7 %〉 が油状物で得られた。
I R (n e a t) ： 3306, 2902, 2846, 1 629, 1605, 1537 , 753 cm"1 実施例 29
〇4一 [2— [N- [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一] V—ペンチルカルポニル メトキシ] エトキシ] ピリジン IV—才キシド （化合物 29— 1)
氷冷下、 ジグリコリルクロライ ド （0. 3 lm l、 2. 6mmo 1 ) と.卜リエチル ァミン （0. 70mし 5. 1 mmo 1 ) の無水ジクロロメタン （6m！ ) 溶波に、 中間体 1— 1の 2— （1ーァダマンチル） 一 W—ペンチルェチルァミン塩酸塩 （0. 50 g、 1. 7 mmo 1 ) を加え、 室温下一晚攪拌した。 反応液にメタノール （5m 1) を加え 3時間攪拌した。 減圧下溶媒留去した後、'酢酸ェチルと水 （各 15m l) で分配し、 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 （5ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 減圧下溶媒留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製することにより 2—メトキシカルポニルメトキシ酢酸 ΛΓ— [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル ] 一 1一ペンチルアミド 0. 39 g (60%) が油状物 として得られた。
つぎに、 氷冷下、 IV— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1一ペンチルアミ ド (0. 37 g、 0. 96 mmo 1 ) のメタノール （3m l) 溶液に、 水素化ホウ素ナ トリウム （0. 18 g、 4. 8mmo 1 ) .を加え、 室温下一晩攪拌した。 反応液に水 (10m l) を加えて 10分攪拌した後、 水 （20m l) と酢酸ェチル （30ml) 加えて,分配した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 （1 0m l ) で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製することにより 2— (2—ヒドロキシエトキシ） 酢酸 N- [2 - ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 1—ペンチルアミド 74mg (22 %) が油状物として得られた。
つぎに、 室温下、 2— （2—ヒドロキシエトキシ） 酢酸 iV— [2— （1ーァダマ ンチル） ェチル] ― 1—ペンチルアミド （6 Omg、 0. 1 7mmo 1 ) の N, N— ジメチルホルムアミド （0. 4m l ) 溶液に、 4一二トロピリジン iV—ォキシド （ ' 24mg、 0. 1 7 mm o 1 ) と炭酸力リウム （28mg、 0. 2 0 mmo 1 ) を加' え、 60でで 2日攪拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマ卜グラフィ一により精製することにより檫的化合物 3 9mgが油状物 として得られた。
1 H-NMR (40 0 MH z , CD C 1 3) δ 0.87 -0.93 (m, 3 H) , 1.20- 1.40 (m, 6 Η), 1.47-1.60 (m, '8Η), 1.6 1-1.6 7 (m, 3 Η), 1.68 - 1.7 6 (m, 3 Η), 1.97 (b r s , 3H)， 3. 1 0-3.19 (m,
2 H), 3.2 5-3.36 (m， 2 H), 3.94-3.9 8 (m， 2 H), 4.2 0-4.2 7 (m, 4 H), 6.8 1 -6.86 ' (m, 2H)， 8.1 0-8.1 5 (m, 2 H) 実施例 30
〇2— [2— （4—ピリジルォキシ） エトキシ] 酢酸 IV— [2— （1ーァダマンチ ル） ェチル] 一 JV—ペンチルアミド （化合物 30— 1)
窒素雰囲気室温下、 化合物 2 9— 1の 4一 [2— CN- [2— （1—ァダマンチル ) ェチル] 一 W—ペンチルカルポニルメトキシ] エトキシ] ピリジン iV—ォキシド (39mg、 0. 0 88 mmo 1 ) と無水酢酸 （2 0 1、 0.. 18 mmo 1 ) のメ 夕ノール （0. 4m l ) と酢酸 （0. 1 m 1 ) の混合溶液に、 触媒量の 10 %パラジ ゥムオンカーボンを加え、 水素雰囲気下 4日攪拌した。 セライトろ過の後， 反応液を ' 減圧下溶媒留去し、 酢酸ェチル （2 0m l ) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 0 m 1 ) で分配した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 （1 0m l ) で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去により得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により精製することにより標的化合物 1 6 mg (4 2 %) が油状物 として得られた。
1 R (n e a t ) : 2 9 0 3, 1 6 5 1 , 1 5 9 2 c m-1 実施例 3 1
〇1 — [2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 3— [ 3—ォキソ一 3— (4—ピリジ ル） プロビル] 一 1—ペンチルゥレア （化合物 3 1— 1 )
氷冷下、 化合物 1 4一 1 1一 [2 - ( 1ーァダマンチル） ェチル] ー 3— [ 3—ヒ ドロキシー 3— （4—ピリジル） プロピル] 一 1—ペンチルゥレア （l O O mg, 0.
2 3 4mmo 1 ) の無水ジクロロメダン （2m 1 ) 溶液に 1 , 1 , 1 —トリァセトキ シー 1 , 1—ジヒドロー 1， 2—ベンズョ一ドキソ一ルー 3 ( 1 H) —オン （2 2 1 mg， 0. 5 2 Ommo 1 ) を加えて、 室温に戻して 1時間撹拌した。 再び氷冷下と し、 酢酸ェチル （ 1 0m l ) 、 飽和亜硫酸ナトリウム水溶液 （5m l ) 、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 （5 m l ) を加えて 1 5分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル （5 O m l ) 、 水 （1 0 m l ) で分配し、 有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液 （5m 1 ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 m l ) 、 飽和塩化ナトリウム水溶液 （2 5 m l ) の順で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 溶媒を減圧留去す ると， 標的化合物が 8 7. 3mg (8 7. 8 %) 無色結晶で得られた。
I R (KB r ) ： 3 3 2 8, 2 9 0 1， 2 84 7 , 1 7 1 0， 1 6 1 9, 1 5 4 0 c m一1
mp ： 1 0 3. 5 - 1 0 4. 0 [c] 製剤例
本化合物の経口剤および注射剤としての一般的な製剤例を以下に示す。
1) 錠剤
処方 1 ( 100 mg中）
本化合物 1 mg 乳糖 66. 4 m g トウモロコシデンプン 20 mg カルボキシメチルセルロース カルシウム 6 mg ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg ステアリン酸マグネシウム 0. 6m g 上記処方の錠剤に、 コーティング剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 マクロゴール、 シリ ン榭脂等通常のコーティング剤） 2mgを用いてコーティ ' ングを施し、 目的とするコーティング錠を得る （以下の処方の錠剤も同じ） 。 'また、 本化合物および添加物の量を適宜変更することにより、 所望の錠剤を得ることができ る。 ' 2) カプセル'剤
処方 1 (1 5 Omg中）
本化合物 5 mg 乳糖 . 145 mg 本化合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、 所望のカプセル剤を得る ことができる。
3 ) 注射剤 処方 1 ( 1 0m 1 中）
本化合物 1 00 m g 塩化ナトリウム 90 m g
水酸化ナトリウム
塩酸
滅菌精製水 本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、 所望の注射剤を得るこ とができる。
[D] 藥理試験
辻らの方法 [Infla . res.46 (1997) 193-198]に準じて、 リポポリサッカライド （L ,P S) 刺激により引き起こされた TNF— αの産生に対する抑制効果を in vivo試験 で検討した。
試験動物として体重約 2 00 g、 8週齢前後の雌性ラット （一群 5匹） を使用した 。 サルモネラ菌由^の L P Sを生理食塩水に溶解して L P S溶液 （lmg/m l ) を 調製した。 被験物質を 1 %メチルセルロース水溶液に溶解または均一に懸濁し、 被験 物質調製液を得た。
ラットに上記 LP S溶液 （0. 5m 1 /k g) を足躕投与した。 LP S投与後直ち に、 被験物質調製液 （被験物質 1 Omg/k gまたは 3mg/k gを含む） を経口投 与した。 L P S投与 2時間後、 腹部大動脈より採血し、 これを 4°C、 3 00 0 r pm で 1 0分間遠心分離した。 得られた血漿中の TNF— αレベルをラッ 卜 TNF— a;特 異 E L I S Αキッ トで測定した。 なお、 L P S—非投与群 （コントロール） では血漿 中に TN F— の産生を認められなかった。
被験物質の TNF— αの産生抑制率は、 下記の式により求めた。 A— B
抑制率 （％) = X 100
A
A：被験物質非投与群の血漿中の TNF— αレベル
B ：被験物質投与群の血漿中の TNF - aレベル
(結果）
被験物質 （l Omg/k gまたは 3mg/k g〉 をラットに経口投与レたときの T NF— aの産生抑制率 （％) を算出したところ、 本化合物の多くは高い産生抑制率を 示した。 1 Omgノ k g経口投与時の代表的な試験結果を表 1に、 また、 3mg/*k g経口投与時の代表的な試験結果を表 2にそれぞれ示す。
表 1 被験物質 抑制率 （％) 被験物質 抑制率 （％) 化合物 1 - 1 92. 1 化合物 1一 42 86. 7 化合物 1— 18 78 - 9 化合物 1—43 67. 6 化合物 1— 20 60. 0 化合物 1—44 93. 7 化合物 1— 22 87. 0 化合物 1一 45 91. 1 化合物 1一 24 95. 8 化合物 1— 55 78. 1 化合物 1一 25 89. 0 化合物 1— 66 79. 4 化合物 1— 26 95. 5 化合物 1一 68 79. 0 化合物 1— 27 81， 3 化合物 1— 70 87. 9 化合物 1一 28 90. 4 化合物 1— 120 95. 1 化合物 1一 31 92. 6 化合物 1一 139 94. 1 化合物 1 - 32 62. 4 化合物 2— 1 91. 5 化合物 1— 34 70. 8 化合物 2— 3 51. 8 化合物 1— 35 82. 5 化合物 6— 1 50. 5. 化合物 1— 37. 84. 3 化合物 7— 1 71. 5 化合物 1一 38 92. 3 J ィ匕合物 1 1— 1 50. 8
表 2
Figure imgf000126_0001
産業上の利用可能性
薬理弑験の結果がら明らかなように、 本化合物は優れた T N F—ひ産生阻害作用を 有するので、 T N F— αが閧与する疾患、 例えば慢性関節リウマチ、 クローン病、 全 身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、 悪液質、 急性感染症、 アレルギー、 発熱、 貧血、 糖尿病等の治療剤として広く医薬用途に適甩できる。

Claims

請求の範囲 下記一般式 〔1]で表される化合物またはその塩類。
Figure imgf000127_0001
[式中、 Aは、 ― （NR4) —、 ― (CRSRS) 一または一 O—を示し
Bは鎖中に、.一〇-、 一 S—、 一 (NR7) ―、 一 CO—、 -N =
若しくは
Figure imgf000127_0002
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、 該アルキレン基および アルケニレン基はヒドロキシ基、 アルコキシ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 シ 口キシ基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、 Aと結合して 飽和の複素環を形成してもよく ；
R R2、 R4、 Rsおよび R8は同一または異なって水素原子、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 ヒドロキシ基、 ァシ ル基またはアミノ基を示し、 該アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロア ルキル基またはシクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒドロ.キシ基、 アミノ基、 シ クロアルキル基、 ァダマンチル基、 ァリール基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ ニル基、 ァリールォキシカルボ二ル基、 ァミノカルボニル基、 シァノ基または飽和若 しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく ；
R1と Rz、 R2と R4、 R2と R5および R2と R6は飽和若しくは不飽和の複素環を形成し ていてもよく ；
' R3はァリール基または不飽和の複素環を示し；
R 7は水素原子またはアルキル基を示し；
Xは =0または- Sを示し；
nは 1〜 5の整数を示し ；
上記された各ァミノ基、 ヒドロキシ基およびアミノカルポニル基の水素原子はアルキ ル基、 シクロアルキル基、 ァダマンチル基、 ァダマンチルアルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基、 ァシル基、 アルコキシアルキル基、 アルコキシカルポニル基、 アルキルアミノカルボ二ル基、 シクロアルキルォキシカルボニル基、 ァリ一ルアルコ キシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ハロゲノアルキ ルォキシカルボ二ル基、 イミダゾリルカルポニル基、 ピリジルカルポニル基、 飽和若 しくは不飽和の複素環、 または飽和若しくは不飽和の複素環で置換されたアルキル基 で S換されていてもよい。 ]
2. R3がピリジン環である請求項 1記載の化合物ま.たはその塩類。
3. Rl、 R2、 R R5および の少なくとも 1つが、 ァダマンチルアルキ ル基、 ァダマンテルオキシアルキル基、 ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマ ンチルァミノカルポニルアルキル基である請求項 1記載の化合物またはその塩類。
4. R1および R2の少なくとも 1つが、 ァダマンチルアルキル基、 ァダマン チルォキシアルキル基、 ァダマンチルァミノアルキル基またはァダマンチルアミノカ ルポニルアルキル基である請求項 1記載の化合物またはその塩類。
5.. R1および R2の少なくとも 1つが、 ァダマンチルアルキル基である請求 項 1記載の化合物またはその塩類。
6 . A力 一 ( N R 4) 一、 一 ( C R 5 R 6) —または一〇一を示し
Bが鎖中に、 一 0—、 一 S—、 一 ( N R 7 ) 一、 — C O—、 - N =
若しくは
Figure imgf000129_0001
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、 該アルキレン基はヒド ロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール基、 シロキシ基または飽和若しくは不飽和の複素 環で置換されていてもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく ；
R 1が水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、 該アルキル基、 アルケニル基 、 アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポキシル基、 アルコキ シカルポニル基、 アルキルアミノカルボニル基、 ァダマンチル基、 ァリ一ルォキシカ ルポ二ル基、 シァノ基または飽和若しくは不飽和の複素槳で置換されていてもよく、 上記された各アミノ¾、 七ドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキ ル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基、 ァシル基、 アルコキシ カルボニル基、 シクロアルキルォキシカルポニル基、 7リールアルコキシカルボ二ノレ 基、 ハロゲノアルキルォキシカルポニル基、 イミダゾリルカルポニル基、 不飽和の複 素環、 または不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく ； R 2がァダマンチルアルキル基、 ァダマンチルォキシアルキル基、 ァダマンチルァミノ アルキル基またはァダマンチルァミノカルポニルアルキル基を示し；
R 3が不飽和の複素環を示し ；
R 4が水素原子、 アルキル基、 ァダマンチルアルキル基、 カルボキシアルキル基、 アル コキシカルボニル基、 アルコキシカルポニルアルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ 基、 ァシルァミノ基またはアルコキシカルボニルァミノ基を示し ；
R5および R6が同一または異なって水素原子、 アルキル墓、 アミノ基またはアルコキ シカルポニルァミノ基を示し ；
R 7が水素原子またはアルキル基を示し；
Xが =〇または- Sを示し； cv
nが 1〜 5の整数を示す請求項 1記載の H c化 H合物またはその塩類。
2
7. R2がァダマンチルアルキル基を示し、 R3がピリジン環を示す請求項 6
n H
記載の化合物またはその塩類。
8. Aがー （NR4) ―、 一 (C R5R6) —または一 0—を示し；
Bが鎖中に一 S—若しくは
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し； ，
R1がアルキル基またはアルケニル基を示し、 該アルキル基は/、ロゲン原子またはアミ ノ基で置換されていてもよく、 さらに該ァミノ基はアルキル基、 ァシル基、 ァリール アルキルォキシカルポニル基、 シクロアルキルォキシ力ルポニル基またはアルコキシ カルボニル基で置換されていてもよく ；
R2がァダマンチルアルキル基を示し ；
R3がピリジン環を示し；
R4が水素原子を し ；
R 5および R 6が水素原子を.示し ；
Xが =0を示し ； nが 1 ~ 5の整数を示す請求項 6記載の化合物またはその塩類。
9. · 1 - [ 2— （1ーァダマンチル） ェチル] — 1 —ペンチルー 3 — [ 3 ― ( 4—ピリジル） プロピル] ゥレア、
- 1一 [ 2— ( 1—ァダマンチル） ェチル] 一 3一- [ 3 — (4—ピリジル) プロピ ル] — 1 — ( 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピル） ゥレア、
• 1 - [ 2 - ( 1ーァダマンチル） エチル] ー 1一 （2—ブテニル） 一 3— [ 3 —
(4一ピリジル） プロピル] ゥレア、
• 1一 [2— ( 1ーァダマンチル) ェチル] 一 1一 [2— [N- ( t—ブトキシカ ルポニル） 一 JV—メチルァミノ] ェチル] — 3— [ 3 — （4—ピリジル） プロピ リレ] ゥレア、
- 1 — ['3— （ 1 —ァダマンチル） プロピル] 一 1一プロピル— 3 — [ 3— (4— ピリジル） プロピル] ゥレア、
• ( Z) — 1 — 〔2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一ペンチル— 3— 〔3— (4—ピリジル） 一 2—プロべニル] ゥレア、
· (一） — 1一 [ 2 — （1ーァダマンチル） ェチル] 一 3 — [ 2 —メチルー 3— ( 4一ピリジル） プロピル〕 — 1一ペンチルゥレア、
' 1一 [ 2— （1 —ァダマンチル） エヂル] ー 3— [ 1 —メチルー 3— （4—ピリ ジル） プロピル] ― 1一ペンチルゥレア、
• ( + ) — 1 — [ 2 — （1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一 [ 2 — [N- ( 卜ブ トキシカルボニル） — iV—メチルァミノ] ェチル] ー 3— [ 2—メチルー 3— (
4—ピリ.ジル） プロピル] ゥレア、
■ 5 - ( 4一ピリジル） 吉草酸 W— [ 2 — （1 —ァダマンチル） ェチル〗 一 N— . ペンチルアミ ド、
- 3— （4一ピリジルメチルチオ） プロピオン酸 JV— [ 2— （1ーァダマンチル ) ェチル〗 一 W—ペンチルアミ ド、 • 2 - [2 - (4一ピリジル） ェチルチオ] 酢酸 IV— [ 2— ( 1—ァダマンチル , ) ェチル] 一 W—ペンチルアミド、
• 6 - (4—ピリジル） カブロン酸 TV— [2— （1ーァダマンチル） ェチル] 一 ΛΓ—ペンチルアミド、
• c i s - 1 - [2 - ( 1ーァダマンチル） エヂル] 一 3— [2— (4—ピリジル ) シクロプロピルメチル] — 1一 OCTベンチルゥレア、
H C
• 1一 [2— （ 1—ァダマンチル） ェチ Hル] 一 3— [2—メチルー 3— （4一ピリ
2
ジル） プロピル] 一 1一ペンチルゥレア、
• 1 - [2 - ( 1—ァダマンチル） ェチル] — 1一 [2— [N- ( ί一ブトキシカ ルポニル） メチルァミノ] ェチル] 一 3— [2—メチルー 3— （4—ピリ ジル） プロピル] ゥレア、
• (Β) - 1 - [ 2 - ( 1ーァダマンチル） ェチル] 一 1一ペンチルー 3— [ 3— (4—ピリジル） 一 2—プロぺニル] ゥレアおよび
■ ( + ) 一 1 - [ 2— ( 1ーァダマンチル) ェチル] - 3 - [ 2ーメチルー 3一 (
4—ピリジル) プロピル] 一 1一ペンチルゥレア
よりなる群から選ばれる化合物またはその塩類。
1 0. Αが、 一 (NR4) 一、 一 (C R5R6) 一または一〇—を示し ； Bが鎖中に、 一〇一、 一 S—、 - (NR7) ―、 -N =
若しくは
を含有してもよいアルキレン基またはアルケニレン基を示し、 該アルキレン基はヒド ロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール基または飽和若しくは不飽和の複素環で置換され ていてもよく、 Aと結合して飽和の複素環を形成してもよく ；
R 1が水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シク ロアルケニル基、 ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、 該アルキル基、 アルケニル基 、 アルキニル基、 シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 力ルポキシル基、 アルコキ シカルボ二ル基、 ァリ一ルォキシカルポニル基、 ァミノカルボニル基、 シァノ基また は飽和若しくは不飽和の複素環で置換されていてもよく、 上記された各ァミノ基、 ヒ ドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 シクロアル キルォキシカルボニル基、 ァリールアルコキシカルボ二ル基、 不飽和の複素環または 不飽和の複素環で置換されたアルキル基で置換されていてもよく ；
R 2がアルキル基、 アルケニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基また はァリールアルキル基を示し ；
R 3がピリジン環を示し ；
が水素原子、 アルキル基、 ァダマンチルアルキル基， カルボキシアルキル基、 アル コキシカルポニルアルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基または アルコキシカルボニルァミノ基を示し；
R 5および R 5が同一または異なって水素原子またはアルキル基を示し；
R 7が水素原子またはアルキル基を示し；
Xが = 0または = Sを示し ； '
nが 1 ~ 5の整数を示す請求項 1記載の化合物またはその塩類。
1 1 . Aが、 一 （N R 4) —または一 （C R S R 6) —を示し；
Bがアルキレン基またはアルケニレン基を示し ；
R 1がアルキル基、 アルケニル基を示し、. 該アルキル基はハロゲン原子、 アミノ基、 シ クロアルキル基、 ァリール基、 イミダゾ一ル基またはピリジン環で置換されていても よく、 さらに該ァミノ基はアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 シクロ アルキルォキシ力ルポニル基またはァリールアルコキシカルポニル基で置換されてい てもよく ；
R2がアルキル基、 アルケニル基または リールアルキル基を示し ；
R3がピリジン環を示し ；
R4が水素原子を示し ；
R5および R6が水素原子を示し ；
' Xが ==0を示す請求項 1 0記載の化合物またはその塩類。
1 2. R1がアルキル基を示し、 R2がアルキル基またはァリ一ルアルキル基 を示す請求項 1 1記載の化合物またはその塩類。
1 3. - 1 , 1一ジブチルー 3— [3— (4—ピリジル） プロピル〕 ゥレア
• 3 - [2—メチルー 3— （4一ピリジル） プロピル] 一 1一ペンチルー 1—フエ ネチルゥ 'レアおよび
· 5 — （4—ピリジル） 吉草酸 JV—ペンチルー Λ—フエネチルアミドよりなる群 ' から選ばれる化合物またはその塩類。
14. Aが、 一 （NR4) —または一 （C R5R6) —を示し ；
Bがアルキレン基またはアルケニレン基を示し ；
R1がアルキル基、 アルケニル基またはシクロアルキル基を示し、 該アルキル基はハロ ゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 カルボキシル 基、 アルコキシカルポニル基、 ァリ一ルォキシカルボニル基、 ァミノカルボ二ル基、 ピリジン環またはチォフェン環で置換されていてもよく、 さらに上記された各ァミノ 基、 ヒドロキシ基およびアミノカルボニル基の水素原子はアルキル基、 ァリール基、 ァリールアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルポニル基、 シクロアルキルォキシ力 ルボニル基、 ァリールアルコキシカルボニル基で置換されていてもよく ； R2がシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を示し；
R3がピリジン環を示し ；
R 4が水素原子を示し ；
R5および R6が水素原子を示し ；
' Xが =〇を示す請求項 1 0記載の化合物またはその塩類。
1 5. 1— （ 2—シクロへキシルェチル） — 3— [2—メチルー 3— （4一 ピリジル） プロピル] — 1一ペンチルゥレアまたはその塩類。
1 6. 請求項 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物またはその塩類を有効成分 として含有する医薬組成物。
1 7. 請求項 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物またはその塩類を有効成分 として含有する TNF— α産生阻害剤。
1 8. 請求項 1 ~ 1 5のいずれかに記載の化合物またはその塩類を有効成分 として含有する自己免疫性疾患治療剤。
1 9. 請求項 1~ 1 5のいずれかに記載の化合物またはその塩類を有効成分 として含有する抗リウマチ剤。
2 0. 請求項 1 ~ 1 5のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容さ れる塩類の有効量を、 薬理的に許容される添加剤と共に含む組成物を、 患者に投与す ることからなる TNF— 0!産生阻害法。
2 1. 請求項 1〜 1 5のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容さ れる塩類の有効量を、 薬理的に許容され 添加剤と共に含む組成物を、 患者に投与す ることからなる自己免疫性疾患治療法。 ■
22. 請求項 1~1 5のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容さ れる塩類の有効量を、 薬理的に許容される添加剤と共に含む組成物を、 患者に投与す ることからなるリウマチ治療法。
2 3. 請求項 1〜 1 5のいずれかに記載 化合物またはその藥理的に許容さ れる塩類の医薬としての使用。
24. 請求項 1~1 5のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容さ れる塩類の TNF— α産生阻害剤としての使用。
25. 請求項 1 ~ 1 5のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容さ れる塩類の自己免疫性疾患治療剤としての使用。
26. 請求項 1〜1 5のいずれかに記載の化合物またはその镀理的に許容さ れる塩類の抗リゥマチ剤としての使用。
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KR1020027016230A KR100880698B1 (ko) 2000-05-31 2001-05-31 ＴＮＦ-α생산 저해 물질
NO20025718A NO324472B1 (no) 2000-05-31 2002-11-28 TNF-a-produksjonsinhibitore, farmasøytisk preparat og terapeutisk middel for inhibering av TNF-a-produksjon
US11/448,634 US7491739B2 (en) 2000-05-31 2006-06-07 TNF-α production inhibitors
US11/472,603 US7345064B2 (en) 2000-05-31 2006-06-22 TNF-α production inhibitors
NO20073371A NO20073371L (no) 2000-05-31 2007-06-29 TNF-alfa-produksjonsinhibitorer
US11/893,238 US20080182881A1 (en) 2000-05-31 2007-08-15 TNF-alpha production inhibitors
US12/586,515 US7923461B2 (en) 2000-05-31 2009-09-23 TNF-α production inhibitors

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008074384A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh 2-ADAMANTYL-BUTYRAMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE 11βETA-HSD1 INHIBITORS
EP1496838A4 (en) * 2002-03-12 2008-07-02 Merck & Co Inc SUBSTITUTED AMIDE

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1302461B1 (en) * 2000-05-31 2007-09-26 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Tnf-alpha production inhibitors
CN100522150C (zh) * 2001-11-30 2009-08-05 参天制药株式会社 血管生成抑制剂
US7456222B2 (en) 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
CN101404986B (zh) 2002-05-17 2011-09-28 赛奎拉公司 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
EP1670314A4 (en) 2003-09-05 2009-02-25 Sequella Inc METHODS AND COMPOSITIONS INCLUDE DIAMINE AS A NEW THERAPEUTIC FOR TUBERCULOSIS
WO2005102331A1 (ja) * 2004-04-27 2005-11-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 骨粗鬆症治療剤
WO2005102332A1 (ja) * 2004-04-27 2005-11-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 変形性関節症治療剤
UA87854C2 (en) * 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006035760A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 皮膚疾患治療剤
WO2006035759A1 (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 呼吸器疾患治療剤
WO2006043518A1 (ja) * 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 神経疾患治療剤
ES2386365T3 (es) * 2005-01-05 2012-08-17 Abbott Laboratories Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1
JP5133702B2 (ja) * 2005-01-05 2013-01-30 アボット・ラボラトリーズ １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8562629B2 (en) * 2006-10-24 2013-10-22 Arthrocare Corporation Suture device having selective needle actuation and related method
WO2009020603A2 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 The Scripps Research Institute Upp amphiphilic alpha-helix mimetics
KR101518525B1 (ko) 2007-10-16 2015-05-15 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 Ｔｒｐｖ1 매개성 질환 치료제
EP2351566B1 (en) * 2008-10-22 2014-12-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Pharmaceutical composition improved in absorption through intestinal tract
RU2404157C1 (ru) * 2009-02-16 2010-11-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Способ получения n-(1-адамантилалкил)циклоалкиламинов
HRP20090186A2 (hr) 2009-03-31 2010-10-31 Institut Ruđer Bošković Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona
US8357939B2 (en) * 2009-12-29 2013-01-22 Siltronic Ag Silicon wafer and production method therefor
CA2930584A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Ebna1 inhibitors and their method of use
WO2016183534A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Ebna1 inhibitors and methods using same
EP3793546B1 (en) 2018-05-17 2025-11-19 The Wistar Institute Ebna1 inhibitor crystalline forms, and methods of preparing and using same
CN110423216B (zh) * 2019-08-26 2021-01-05 浙江工业大学 一种2-(1-金刚烷甲酰胺基)乙基甲酸酯类化合物及其制备方法和应用
WO2024084056A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Etherna Immunotherapies Nv Ionizable lipids

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024355A1 (en) * 1995-12-27 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrido (2,3-b) pyrazine derivatives
WO1998027069A1 (en) * 1996-12-17 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
WO1999050238A1 (en) * 1998-03-26 1999-10-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel urea derivatives
WO2000007985A1 (en) * 1998-08-05 2000-02-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel urea derivatives bearing nitrogenous aromatic heterocycles

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2640055A (en) * 1951-01-06 1953-05-26 Warner Hudnut Inc Amides
CH500979A (de) * 1967-02-16 1970-12-31 Shimamoto Takio Verfahren zur Herstellung von Pyridinmethylcarbamaten
US3682922A (en) * 1969-01-16 1972-08-08 Searle & Co N-acyl-n-{8 (n{40 ,n{40 -disubstituted amino)-alkyl{9 -1-adamantylmethylamines
US4597902A (en) 1981-05-20 1986-07-01 A. H. Robins Company, Incorporated N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas
US4724235A (en) 1981-05-20 1988-02-09 A. H. Robins Company, Incorporated N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia
US4555515A (en) * 1985-02-25 1985-11-26 Stauffer Chemical Co. Pyridylpropyl carbamates as insect repellents
US5599944A (en) * 1987-03-24 1997-02-04 Bayer Aktiengesellschaft Intermediates for herbicidal sulphonylaminocarbonyltriazolinones having substituents which are bonded via sulphur
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
FR2664269B1 (fr) * 1990-07-05 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
US5173506A (en) 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
WO1992007567A1 (en) 1990-11-06 1992-05-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
NZ242054A (en) * 1991-03-22 1993-11-25 British Tech Group Pyridine derivatives having a bridged alicyclic group; medicaments
GB9401129D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
FI964340A0 (fi) * 1994-04-29 1996-10-28 Pfizer Uudet asykliset ja sykliset amidit hermoston välittäjäaineen vapautumisen tehostimina
EP0849256B1 (en) * 1995-08-22 2005-06-08 Japan Tobacco Inc. Amide compounds and use of the same
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
CA2242877A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
IT1283637B1 (it) * 1996-05-14 1998-04-23 Italfarmaco Spa Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva
EP0903434B1 (de) 1997-09-17 2002-11-27 Lenzing Aktiengesellschaft Verfahren zur Behandlung von Cellulosefasern
DE59806420D1 (de) 1997-09-17 2003-01-09 Chemiefaser Lenzing Ag Verfahren zur Behandlung von Cellulosefasern
JP3603177B2 (ja) 1998-03-26 2004-12-22 参天製薬株式会社 新規ウレア誘導体
JP3472917B2 (ja) 1998-08-05 2003-12-02 参天製薬株式会社 含窒素芳香族複素環を有する新規ウレア誘導体
WO2000056725A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Du Pont Pharmaceuticals Company N-adamant-1-yl-n'-[4-chlorobenzothiazol-2-yl] urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent
KR20010112408A (ko) 1999-04-07 2001-12-20 모리타 다카카즈 Ｎ-치환되고-Ｎ'-치환된 우레아 유도체 및 ＴＮＦ-α 생성억제제로서의 그의 용도
DE29910780U1 (de) * 1999-06-21 1999-09-16 Hahn Schickard Ges Halte- und Betätigungsvorrichtung
EP1302461B1 (en) * 2000-05-31 2007-09-26 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Tnf-alpha production inhibitors
CN100522150C (zh) 2001-11-30 2009-08-05 参天制药株式会社 血管生成抑制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024355A1 (en) * 1995-12-27 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrido (2,3-b) pyrazine derivatives
WO1998027069A1 (en) * 1996-12-17 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
WO1999050238A1 (en) * 1998-03-26 1999-10-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel urea derivatives
WO2000007985A1 (en) * 1998-08-05 2000-02-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel urea derivatives bearing nitrogenous aromatic heterocycles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STARNES S.D., RUDKEVICH D.M., REBEK J. JR.: "A cavitand-porphyrin hybrid", ORG. LETT., vol. 2, no. 14, 2000, pages 1995 - 1998, XP002945963 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1496838A4 (en) * 2002-03-12 2008-07-02 Merck & Co Inc SUBSTITUTED AMIDE
US7550489B2 (en) 2002-03-12 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyoxy amides
US7816534B2 (en) 2002-03-12 2010-10-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
WO2008074384A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh 2-ADAMANTYL-BUTYRAMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE 11βETA-HSD1 INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
ATE448204T1 (de) 2009-11-15
CA2409741C (en) 2011-11-01
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EP1568692A1 (en) 2005-08-31
CN1307159C (zh) 2007-03-28
CN1432000A (zh) 2003-07-23
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US7491739B2 (en) 2009-02-17
EP1743885A3 (en) 2007-03-14
ES2284138T3 (es) 2007-11-01
CA2409741A1 (en) 2001-12-06
US7098226B2 (en) 2006-08-29
DK1302461T3 (da) 2008-01-28
EP1302461A1 (en) 2003-04-16
ES2353020T3 (es) 2011-02-24
JP2010059205A (ja) 2010-03-18
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EP1743885A2 (en) 2007-01-17
US7923461B2 (en) 2011-04-12
ES2293993T3 (es) 2008-04-01
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JP2002053555A (ja) 2002-02-19
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