RU2240997C2 - Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе - Google Patents
Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2240997C2 RU2240997C2 RU2001124271/04A RU2001124271A RU2240997C2 RU 2240997 C2 RU2240997 C2 RU 2240997C2 RU 2001124271/04 A RU2001124271/04 A RU 2001124271/04A RU 2001124271 A RU2001124271 A RU 2001124271A RU 2240997 C2 RU2240997 C2 RU 2240997C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- residue
- acid
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 4
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 claims description 4
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N bermoprofen Chemical group C1C(=O)C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC2=CC=C(C)C=C21 REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 3
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 claims description 3
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical group C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- BUUODSZYUAZDIF-AOMKIAJQSA-N 2-[(1s,4r)-4-benzyl-1-ethyl-4,9-dihydro-3h-pyrano[3,4-b]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C([C@H]1CO[C@](C2=C1C1=CC=CC=C1N2)(CC(O)=O)CC)C1=CC=CC=C1 BUUODSZYUAZDIF-AOMKIAJQSA-N 0.000 claims description 2
- AUZUGWXLBGZUPP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-oxocyclohexylidene)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C=C1C(=O)CCCC1 AUZUGWXLBGZUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical group CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 claims description 2
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical group C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical group OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950005386 pemedolac Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N indobufen Chemical group C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 nitroxy Chemical class 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 8
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 7
- WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N [6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=N1 WWFMINHWJYHXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 0 C*c1cccnc1Nc1c(C)c(C(F)(F)F)ccc1 Chemical compound C*c1cccnc1Nc1c(C)c(C(F)(F)F)ccc1 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- IWQNFYRJSVJWQA-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC(CCl)=N1 IWQNFYRJSVJWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CAZYPPNZQCTOBD-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O CAZYPPNZQCTOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 2
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLCIXQWVCKIBU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QQLCIXQWVCKIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- PZWYITMPNTWOQG-UHFFFAOYSA-N CCC1(C)OCC(Cc2ccccc2)C2c3ccccc3NC12 Chemical compound CCC1(C)OCC(Cc2ccccc2)C2c3ccccc3NC12 PZWYITMPNTWOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSYWAGFYCUKXRJ-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1)cc(C2)c1Sc(cccc1)c1C2=O Chemical compound CCc(cc1)cc(C2)c1Sc(cccc1)c1C2=O ZSYWAGFYCUKXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAKXOIJQDHOEM-SDNWHVSQSA-N CCc1ccc(/C=C(\CCCC2)/C2=O)cc1 Chemical compound CCc1ccc(/C=C(\CCCC2)/C2=O)cc1 QSAKXOIJQDHOEM-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N C[C@H](C(O)=O)c(cc1)cc(F)c1-c1ccccc1 Chemical compound C[C@H](C(O)=O)c(cc1)cc(F)c1-c1ccccc1 SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FANDAVWYIBSZRY-UHFFFAOYSA-N Cc([o]nc1-c(cc2)ccc2OC)c1-c1cccc(OC)c1 Chemical compound Cc([o]nc1-c(cc2)ccc2OC)c1-c1cccc(OC)c1 FANDAVWYIBSZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFASWPCBHRLBRD-UHFFFAOYSA-N Cc(c(-c(cc1)ccc1Cl)c1)n[n]1-c(cc1)ccc1F Chemical compound Cc(c(-c(cc1)ccc1Cl)c1)n[n]1-c(cc1)ccc1F HFASWPCBHRLBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDGMAACKJSBLMW-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)N)c1O Chemical compound Cc(cc(cc1)N)c1O HDGMAACKJSBLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007234 antiinflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007517 bermoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical class C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002718 inhibitory effect on inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. Описываются органические или неорганические соли соединений общей формулы A-X1-N(O)Z,
где z является целым числом и означает 1 или 2; A=R(COXu)t, где t и u являются целым числом и означают 1; Х=0;
где nIX означает целое число между 0 и 3; nIIX означает целое число между 1 и 3; RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' равны или отличны друг от друга, означают Н или линейный или разветвленный алкил; Y означает гетероциклическое кольцо, насыщенное или ненасыщенное или ароматическое, имеющее 6 атомов и содержащее один или два атома азота; R выбран из групп раскрытых в формуле изобретения. Также описываются фармацевтические составы для орального и парентерального применения, содержащие в качестве активных компонентов соли, описанные выше и обладающие ингибирующим воздействием на сокращение гладких мышц и клеточную пролиферацию. Технический результат - получены новые соли соединений, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым продуктам, имеющим противовоспалительную, анальгезирующую и антитромботическую активность.
В частности оно относится к ингибиторам циклооксигеназы (СОХ).
Известно, что противовоспалительная и антитромботическая эффективность NSAIDs (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), также известных как FANS (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), и в особенности их толерантность, по-видимому, значительно влияют на их ингибиторную активность в отношении циклооксигеназы (СОХ) как в участке воспаления, так и в здоровой ткани. Смотри, например, FASEB Journal 1, 89, 1987; Bioch. Biophys. Acta 1083, 1, 1991. Недостаток этих продуктов заключается в том, что они токсичны, как уже описано в патенте США 5861426.
Также известны нитропроизводные, описанные в вышеупомянутом патенте, имеющие высокую эффективность в ингибировании циклооксигеназы и низкую токсичность. Однако эти соединения имеют некоторые недостатки, связанные с химико-физическими и структурными характеристиками их молекул, так как последние высоколипофильны и, следовательно, имеют низкую растворимость в воде. Хорошо известно, что процесс растворения имеет значение для абсорбции и взаимодействия с эффектором. Как правило, плохая растворимость приводит к переменному и непредсказуемому действию, в результате чего трудно установить правильную позологию. На практике необходимо вводить более высокие дозы, для того чтобы учитывать вышеупомянутые изменения. Недостатком является опасность более высокой степени побочных эффектов. Другое неудобство связано с низкой растворимостью нитропроизводных вышеупомянутой патентной заявки, так как это приводит к трудностям при изготовлении лекарственных средств. Хорошо известно, что растворимость в воде молекулы является одним из самых важных свойств, влияющих на процессы фармакокинетики и фармакодинамики. Например, для парентерального введения, в частности для внутривенного введения, лекарственные средства должны быть приготовлены в виде растворов. Для того чтобы увеличить растворимость, когда она является неудовлетворительной для этих применений, выбор подходящих растворителей и/или наполнителей является критичным, например, среди последних могут быть упомянуты поверхностно-активные вещества и т.д. Это может привести к недостаткам с токсикологической точки зрения, связанным с толерантностью наполнителя; кроме того, существуют другие недостатки, например, во внутривенной форме, которая, как хорошо известно, не должна вызывать гемолиз или несовместимость с компонентами крови. Кроме того, необходимо отметить, что, как это хорошо известно, поверхностно-активные вещества и неполярные растворители могут быть раздражающими. Смотри, например, J. Pharm. Science 72, 1014, 1983.
Эксперименты, проводимые заявителем, где использовались 0/1% Tween 80 и 1% диметилсульфоксид для суспендирования нитроксипроизводных противовоспалительных соединении, описанных в заявке на патент WO 95/30641, показали, что эти вещества являются раздражающими по отношению к слизистой оболочке желудка.
Неожиданно было обнаружено, что производные согласно настоящему изобретению в отличие от вышеупомянутых соединений предшествующего уровня техники могут быть растворимы без использования веществ, обычно применяемых в фармацевтической практике для получения растворов или суспензий, при этом сохраняя или даже улучшая активность нитроксипризводных предшествующего уровня техники. Следующее преимущество соединений согласно настоящему изобретению состоит в том, что можно избежать добавления наполнителей к форме лекарственного средства, таких как, например, вышеупомянутые, которые вызывают или могут вызывать раздражающие эффекты.
Противовоспалительные продукты, описанные в настоящей заявке, имеют высокую ингибирующую циклооксигеназу активность, объединенную с низкой токсичностью и хорошими фармакокинетическими откликами, и, кроме того, улучшенную общую степень абсорбции.
Это действительно удивительно и неожиданно, так как факторы, влияющие на противовоспалительную и антитромботическую активность FANS, зависят от различных параметров, в результате чего невозможно предсказать априори фармакокинетику, например, абсорбированной фракции продукта, фармакодинамическую активность, токсичность и ингибирующие СОХ свойства, и для большинства из них не могут быть сделаны предположения, чтобы предсказать или ограничить разнообразие ответа.
Объектом настоящего изобретения являются соединения или органические или неорганические соли соединений общей формулы
A-X1-N(O)z
для использования в качестве лекарственных средств, в частности, как противовоспалительных и антитромботических агентов, где:
z является целым числом и означает 1 или 2;
А=R(COXu)t, где t и и являются целым числом и означают 1; X=O,
где nIX означает целое число между 0 и 3, предпочтительно 1;
nIIX означает целое число между 1 и 3, предпочтительно 1;
RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' равны или отличны друг от друга, означают Н или линейный или разветвленный C1-C4 алкил;
Y означает гетероциклическое кольцо, насыщенное или ненасыщенное или ароматическое, имеющее 6 атомов и содержащее один или два атома азота;
R выбран из следующих групп:
Группа I)
R1 означает ОСОR3 группу; где R3 означает метил, этил или линейный или разветвленный С3-C5 алкил;
Ib)
Ic)
Группа II)
где RII1, RII2 и RII3 означают водород, линейный или разветвленный C1-C6 алкил или Cl, F, Вr;
RII4 означает RII1,
где в формуле IIа, когда RII2 и RII3 означают хлор в ортоположении по отношению к NH,
RII1, RII4, RII5 и RII6 означают водород, R означает остаток диклофенака.
Группа III)
где R2a и R3a означают водород, линейный или разветвленный, C1-C12 алкил;
R1a выбран из
IIID) R1a соответствует следующим формулам:
где в группе III значения следующие:
когда R1a такой, как определено в формуле (IV), RIII1 и RIII2 означают водород, R2a означает метил, R3a=Н, R означает остаток кетопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXI), остаток карпрофена:
Rxxio и Rxxi означают Н, Rxxi1 означает Сl и находится в пара-положении по отношению к азоту, связующий мостик находится в положении 2, R2a означает метил, R3a=Н, R означает остаток карпрофена,
когда R1a такой как определено в формуле (XXXV), Аr означает фенил, R2a означает метил, R3a=Н, R означает остаток тиапрофеновой кислоты;
когда R1a такой, как определено в формуле (II), R2a означает метил, R3a=Н, R означает остаток супрофена,
когда R1a такой, как определено в формуле (VI), R2a=Н и R3a=СН3, R означает остаток индопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (VI), R2a=Н, R3a=C2H2, R означает остаток инобуфена;
когда R1a такой, как определено в формуле (VIII), R2a=R3a=Н, R означает остаток этодолака;
когда R1a такой, как определено в формуле (VII), R3a=Н, R2a=СН3, R означает остаток фенопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (III), R2a=R3a=Н, R означает остаток фенбуфена;
когда R1a такой, как определено в формуле (IX), R3a=Н, R2a=СН3, R означает остаток флурбипрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (X), R2a=R3a=Н, R означает остаток толметина.
В группе IIID, когда R1a такой, как определено в формуле IIIa, R2a=Н, R3a=СН3, R означает остаток пранопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXX), R2a=Н, R3a=СН3, R означает остаток бермопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXI), R2a=Н, R3a=СН3, R означает радикал соединения CS-670: 2-[4-(2-оксо-1-циклогексилиденметил)фенил]пропионовая кислота;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXII), R2a=R3a=Н, R означает остаток пемедолака;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXIII), R2a=R3a=H, R означает остаток пиразолака;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXVI), R2a=Н, R3a=СН3, R означает остаток залтопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXVII), R2a=R3a=Н, R означает остаток мофезолака: 3,4-ди(п-метоксифенил)изоксазол-5-уксусная кислота, когда остаток означает СН2-СООН; в предпочтительных соединениях R2a=R3a=Н, t=1 и Х=0;
когда R1a такой, как определено в формуле (XII), R2a=R3a=Н, R означает остаток бромфенака.
В группе IV R означает
где RIvd и RIvd1 означают, по крайней мере, один Н и другой алкил от C1 до С6,
Riv имеет следующее значение:
где Riv, как определено в формуле (IIB), Riv-ii означает СН3-O-, Rivd означает Н, Rivd1 означает СН3, R означает остаток напроксена;
Riv, как определено в формуле (ХВ), Rivd=Н, RIvd1=СН3, R означает остаток локсопрофена;
Riv, как определено в формуле (IIIB), Riv-iii означает
и RIvd=Н, RIvd1 означает СН3, R означает остаток ибупрофена.
Группа V, где R означает:
В группе V соединения имеют следующие значения:
когда R означает формулу (IIC),
Rvii и Rvii-1 означают Н, R означает остаток кетополака; когда R имеет формулу (IVC), R означает остаток индометасина.
Y в вышеупомянутой X1 формуле содержит один или два атома азота в кольце и предпочтительно выбран из:
Предпочтительным Y является Y12 (пиридил), замещенный в положении 2 и 6. Связи могут быть также в не симметричном положении, например Y12 (пиридил) может быть замещен в положении 2 и 3;
Предшественники X1, где свободная валентность кислорода насыщена Н и свободная валентность концевого углерода насыщена карбоксильной или гидроксильной группой, являются коммерчески доступными продуктами или их получают способами, известными в предшествующем уровне техники.
Соединения, содержащие группу I типа Iа, описаны в патенте WO 92/01668, где также описаны способы получения. Этот патент приведен здесь путем ссылки. Соединения типа Ib получают, например, используя способ, показанный в Merck Index, XI изд., 1989, стр. 16, №95, для остатка ацетилсалицилсалициловой кислоты. Варианты соединений формулы Ib могут быт получены при применении процессов, упомянутых в патенте WO 92/01668.
Соединения, где R означает группу II, описаны в патенте WO 94/04484 и патенте США 3558690, где также описаны способы получения. Эти патенты приведены здесь путем ссылки.
Исходное соединение IIb, когда валентность насыщена -СООН (флуниксин), получают согласно патентам США 3337570 и 3689653, приведенным здесь путем ссылки. Соединения, содержащие заместители, упомянутые в предыдущих патентах, эквивалентны флуниксину.
Соединения, где R означает группу III), описаны и получены способами, упомянутыми в следующих патентах:
патентная заявка РСТ/ЕР 9303193; для соединений формулы (IV) смотри также патент США 3641127; для соединений формулы (XXI) смотри также патент США 3896145; для соединений формулы (IX), остаток фторбипрофена, смотри также патент США 3755427; для соединений формулы (II) смотри также патент США 4035376; для соединений формулы (VI) смотри также патент США 3997669; для соединений формулы (VIII) смотри также патент США 3843681; для соединений формулы (VII) смотри также патент США 3600437; для соединений формулы (III) смотри также патент США 3784701. Все упомянутые патенты приведены здесь путем ссылки.
Способами для получения соединений класса II ID) являются следующие: остаток IIIa) получают приготовлением соединения кислоты согласно патенту США 3931205, валентность насыщают -СН(СН3)-СООН. Соединения, содержащие заместители, упомянутые в вышеуказанном патенте, эквивалентны пранопрофену. Остаток (XXX) получают через соединение с -СН(СН3)-СООН группой (бермопрофен) согласно патенту США 4238620, приведенному здесь путем ссылки. Другие эквивалентные продукты описаны в вышеупомянутом патенте.
Остаток (XXXI) получают начиная с соответствующей кислоты -СН (СН3)-СООН согласно патенту США 4254274. Эквивалентные соединения описаны в том же патенте.
Остаток (XXXII) получают согласно ЕР 238226, приведенному здесь путем ссылки, когда валентность насыщают –СН2-СООН. Эквивалентные продукты приведены в вышеупомянутых патентах как замещенные 1, 3, 4, 9 тетрагидрофуран [3,4-b]индол-1-уксусные кислоты.
Остаток (XXXIII) получают из пиразолака и валентность насыщают –СН2-СООН как упомянуто в ЕР 54812, приведенном здесь путем ссылки. Эквивалентные продукты описаны в вышеупомянутом патенте.
Остаток (XXXVI) получают согласно UK 2035311, приведенному здесь путем ссылки, начиная с залтопрофена и при наличии -СН(СН3)-СООН концевой группы. Эквивалентные продукты описаны в вышеупомянутом патенте.
Способ получения остатка (XXXVII) начинают с мофезолака и получают согласно ЕР 26928. Эквивалентные продукты приведены в том же патенте.
Соединения, в которых R означает группу IV, описаны в английской патентной заявке 2283238, где также указаны способы получения; этот патент приведен здесь путем ссылки.
В группе IV соединения могут быть также получены: для соединений формулы (II), используя патент США 3904682; соединения формулы (Х) получают согласно патенту США 4161538, соединения формулы (III) согласно патенту США 3228831. Эти патенты приведены здесь путем ссылки.
В группе V могут быть также получены соединения: для соединений формулы (II), используя патент США 4089969, приведенный здесь путем ссылки; соединение формулы (V) может быть получено согласно патенту США 4556672, приведенному здесь путем ссылки.
Остаток (X) получают согласно немецкому патенту 2756113. Эквивалентные продукты описаны в вышеупомянутом патенте.
Остаток (XI) получают согласно ЕР 147177, начиная с ампироксикама, имеющего -СН(СН3)ОСООС2Н5 концевую группу. Эквивалентные продукты описаны в вышеупомянутом патенте.
Остаток (XII) получают согласно J. Med. Chem., т.27, №11, ноябрь, 1984, Walsh et al. "Anti-inflammatory Agents. 3. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-amino-3-benzoylphenylacetic Acid and Analogues". Эквивалентные продукты описаны в вышеупомянутой публикации.
Остаток (XIII) получают исходя из лорноксикама, где валентность насыщена водородом. Его получают согласно GB 2033877. Эквивалентные продукты описаны в вышеуказанном патенте.
Как правило, связь между А и X1, как видно, эфирного или амидного типа (NH или NR1c, как определено в X), когда R означает группы I, II, III, IV и V. Все хорошо известные пути синтеза формирования таких связей могут быть использованы для образования вышеупомянутой связи.
В случае сложных эфиров групп I, II, III и IV и для соединений группы V, заканчивающихся карбоксильной функцией, наиболее прямой синтетический путь получения соответствующих нитропроизводных настоящего изобретения включает:
a) реакцию ацилхлоридов R-CO-Cl с галогенспиртами типа HO-X1z-Cl, HO-X1z-Br, HO-X1z-I, где X1z означает X1, как определено выше без атома кислорода, в экспериментальных условиях предшествующего уровня техники и выделение соединений формулы R-CO-O-X1z-Cl (Вr, I). Вышеупомянутые продукты могут быть также получены реакцией солей натрия или калия вышеупомянутых R-CO-OH кислот с дигалогеновыми производными общей формулы X1zCl2, X1zBr2 или X1zI2.
b) Вышеупомянутые продукты трансформируют в конечные продукты реакцией АgNО3 в ацетонитриле согласно тому способу, как это известно из предшествующего уровня техники.
Общая схема является следующей:
R-CO-Cl+HO-X1z-Br→ R-CO-O-X1z-Br+AgNO3→ A-X1NO2,
где X1=X1zO.
R-CO-ONa+Br2X1z→ R-CO-O-X1z-Br+AgNO3→ A-X1NO2,
где X1=X1zO.
В случае амидов последовательность синтеза включает реакцию таких же ацилхлоридов RCOC1 с аминоспиртами общей формулы NH2-X1z-OH, NHR1c-X1z-OH с получением амидов общей формулы:
R-CO-NH-X1z-ОН и R-CO-NR1c-X1z-OH
согласно известным способам.
Реакция вышеуказанных амидов с галогенирующими агентами, такими как, например, PCl5, РВr3, SOCl2 и т.д., приводит к галогенпроизводным общей формулы:
R-CO-NH-X1z-Br(Cl) и R-CO-NR1c-X1z-Br(Cl).
Последнее путем реакции с АgNО3 в ацетонитриле согласно известным способам в предшествующем уровне техники приводит к конечным продуктам A-X1-NO2.
Схема синтеза является следующей:
где X1zO означает X1.
с) Альтернативный путь: синтез через вышеуказанные стадии а) и b) является реакцией натриевых или калиевых солей кислот с эфирами азотной кислоты галогеноспиртов общей формулы
NO2-O-X1z-Cl(Br, I)
для получения непосредственно нитроксипроизводных настоящего изобретения.
Реакционная схема является следующей:
R-CO-ONa+Br-X1z-ONO2→ R-CO-O-X1z-ONO2
где X1zO является X1.
Подобные вышеописанным пути синтеза используются для продуктов группы V, например теноксикама и пироксикама, где дигалогеновые производные формулы Br2X1z реагируют с соответствующими энолятами. Полученные продукты затем превращаются в соединения изобретения реакцией с АgNО3 в ацетонитриле согласно вышеуказанной схеме реакции.
Здесь приведена схема для пироксикама формулы (IX) группы V.
Продукты V группы, такие как теноксикам и пироксикам, где противовоспалительной реакционной функцией является гидроксил, могут также реагировать с ацилхлоридом формулы ClCO-X1z-Q1, где Q1 является Сl, Вr, I, ОН. Когда Q1=ОН, гидроксил замещают галогеном как описано выше, перед конечной реакцией нитрования с АgNО3.
Нитрование проводят, как описано выше.
Для того чтобы получить соединения формулы A-X1-NO, ацилхлориды формулы R-COC1 вступают в реакцию с HX-X1z-OH, где R, Х и X1z имеют вышеупомянутые значения, в экспериментальных условиях, описанных в предшествующем уровне техники. Полученные спирты реагируют с нитритом натрия в растворителе, например, представляющем собой смесь воды с тетрагидрофураном в присутствии соляной кислоты. Эта реакция описана в предшествующем уровне техники. Общая схема является следующей:
R-COCl+HX-X1z-OH→ R-CO-X-X1z-ОН+NaNO3→ A-X1-NO
Соединения согласно настоящему изобретению превращают в соответствующие соли реакцией в органическом растворителе, таком как, например, ацетонитрил и тетрагидрофуран, с эквимолекулярным количеством соответствующей органической или неорганической кислоты.
Примеры подходящих органических кислот являются следующими; щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота.
Примеры подходящих неорганических кислот являются следующими: азотная кислота, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота.
Другой объект изобретения заключается в том, что, как это было с удивлением обнаружено, продукты изобретения, содержащие ON-(O)z группы, также способны оказывать ингибирующее действие на воспаление, вызванное липосахаридом (ЛПС) и, следовательно, могут использоваться при септическом шоке.
Это является удивительным, так как хорошо известно, что, как правило, противовоспалительные агенты не изменяют значительно нитросинтетазную активность, вызванную липополисахаридами в крысе, и следовательно, они не могут использоваться при септическом шоке.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы как противовоспалительные лекарственные средства или для терапии и профилактики сердечно-сосудистых заболевания или тех патологий, где клеточная гиперпролиферация играет важную патогенетическую роль.
Должно быть понятно, что когда соединения различных групп содержат, по крайней мере, один асимметрический углерод, продукты могут быть использованы в рацемической форме или как отдельные изомеры. Действительно, хорошо известно, что в терапевтических применениях изобретения, как правило, одна изомерная форма активнее, чем другие. Когда соединение представлено цис/транс изомерами, они могут быть использованы в этой отдельной форме или в смеси.
Фармацевтические составы соединений согласно настоящему изобретению содержат такую же дозу противовоспалительных продуктов предшественника или ниже.
Фармацевтические составы могут приниматься орально или парентерально и могут быть получены согласно хорошо известным процессам в предшествующем уровне техники. Смотри книгу "Remington's Pharmaceutical Sciences".
Следующие примеры даны в иллюстративных целях и не ограничивают настоящего изобретения.
Пример 1
Синтез хлоргидрата 6-(нитроксиметил)-2-пиридинилметил эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты (NCX 4050) формулы
исходя из ацетилсалициловой кислоты (формула (F1A)) и 2,6-бис-(гидроксиметил)пиридина (формула (F1B))
А) Синтез 2,6-бис-(хлорметил)пиридина
К тионилхлориду (11,6 мл, 158 моль), охлажденному при 0° С, очень медленно добавляют 2,6-бис-(гидроксиметил)пиридин (4 г, 28 ммоль). Полученный раствор оставляют перемешиваться в течение 2 часов при комнатной температуре, затем избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают хлороформом и выпаривают снова при пониженном давлении для удаления остатков тионилхлорида. Сырой продукт обрабатывают хлороформом и промывают водой. Органическую фазу обезвоживают сульфатом натрия и высушивают, получая 4,81 г продукта в виде белого твердого вещества с темп. пл.=76-78° С.
B) Синтез 6-(хлорметил)-2-метилпиридинил эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты.
К раствору салициловой кислоты (1,6 г, 8,88 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (20 мл) и при перемешивании добавляют этилат натрия (0,64 г, 8,88 ммоль). Через 30 минут полученный раствор добавляют к раствору 2,6-бис-(хлорметил)пиридина (4,72 г, 26,81 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (20 мл). Раствор оставляют при комнатной температуре на 7 дней при перемешивании, затем разбавляют этиловым эфиром и промывают водой. Отобранные органические фазы обезвоживают сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают хроматографией на силикагеле, элюируя н-гексаном/этилацетатом 7/3. Получают 1,7 г продукта в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (200 МГц) (CDC13): 8,10 (1Н, d); 7,74 (1H, t); 7,57 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,33 (2H, m); 7,11 (1H, d); 5,42 (2H, s); 4,67 (2H, s); 2,41 (3H, s).
C) Синтез 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинилового эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты.
К раствору 6-(хлорметил)-2-метилпиридинил эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты (1,5 г, 4,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), поддерживаемому при перемешивании, добавляют нитрат серебра (1,3 г, 7,65 ммоль). Раствор нагревают до 80° С, пряча от света, при перемешивании в течение 30 часов. Образовавшийся хлорид серебра фильтруют, растворитель выпаривают. Сырой продукт реакции очищают хроматографией на силикагеле, элюируя н-гексаном/этилацетатом 7/3. Получают 1,2 г продукта в виде желтого масла.
1H-ЯМР (200 МГц) (CDC13): 8,10 (1H, d); 7,74 (1H, t); 7,57 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,33 (2H, m); 7,11 (1H, d); 5,60 (2H, s); 5,42 (2H, s); 2,41 (3H, s).
D) Синтез гидрохлорида 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты.
К раствору 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты (1 г, 2,88 ммоль) в этилацетате (20 мл), охлажденному до 0° С, добавляют по каплям при перемешивании раствор этилацетата/НС1 5 М. Раствор оставляют на один час при 0° С, затем позволяют температуре подняться до комнатных значений. Образовавшийся осадок фильтруют и промывают этиловым эфиром. Получают 900 мг твердого продукта.
Элементный анализ
Рассчитано: C 50,21%; H 3,95%; N 7,31%; Cl 9,26%.
Найдено: C 50,23%; H 3,97%; N 7,29%; Cl 9,20%.
Пример 2
Синтез нитрата 6-(нитроксиметил)-2-пиридинилметил эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты (NCX 4051) формулы
исходя из 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты, выделенного на стадии С) предыдущего примера 1.
Синтез нитрата 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты
К раствору 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты (1 г, 2,88 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), охлажденному до 0° С, добавляют по каплям при перемешивании раствор 65% азотной кислоты (0,2 мл) в ацетонитриле (2 мл). Оставляют на два часа при 0° С, затем позволяют повыситься температуре до комнатных величин. Сформировавшийся осадок фильтруют и промывают этиловым эфиром. Получают 1 г твердого продукта.
Элементный анализ
Рассчитано: С 46,95%; Н 3,69%; N 10,26%.
Найдено: С 46,99%; Н 3,72%; N 10,22%.
Пример 3
Синтез гидрохлорида 6-(нитроксиметил)-2-пиридинилметил эфира (S)-6-метокси-α -метилнафталинуксусной кислоты формулы
исходя из напроксена (формула (F3A)) и 2,6-бис-(гидроксиметил)пиридина (формула (F1B))
Соединение синтезируют, следуя процедуре, приведенной в примере 1. Выход 38%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 58,25%; Н 4,88%; N 6,47%; Cl 8,19%.
Найдено: С 58,29%; Н 5,00%; N 6,44%; Cl 8,11%.
Пример 4
Синтез нитрата 6-(нитроксиметил)-2-пиридинилметил эфира (S)-6-метокси-α -метилнафталинуксусной кислоты формулы
Соединение синтезируют, следуя процедуре, приведенной в примере 2.
Выход 42%.
Элементный анализ
Рассчитано: С 54,88%; H 4,60%; N 9,15%.
Найдено: С 54,91%; H 4,65%; N 9,10%.
Пример 5
Синтез гидрохлорида 6-(нитроксиметил)-2-пиридинилметил эфира 2-фтор-α -метил-(1,1’-бифенил)-4-уксусной кислоты формулы
исходя из флурбипрофена (формула (F5A)) и 2,6-бис-(гидроксиметил)пиридина (формула (F1B))
Соединение синтезируют, следуя процедуре, приведенной в примере 1. Выход 35%.
Элементный анализ
Рассчитано: C 59,12%; H 4,51%; N 6,29%; Cl 7,93%; F 4,25%.
Найдено: C 59,17%; H 4,55%; N 6,21%; Cl 7,91%; F 4,22%.
Пример 6
Синтез нитрата 6-(нитроксиметил)-2-пиридинметил эфира 2-фтор-α -метил-(1,1-бифенил)-4-уксусной кислоты формулы
Соединение синтезируют, следуя процедуре, приведенной в примере 2. Выход 39%.
Элементный анализ
Рассчитано: C 55,79%; H 4,26%; N 8,91%; F 4,01%.
Найдено: C 55,83%; H 4,30%; N 8,88%; F 4,00%.
Пример 7
Синтез гидрохлорида 6-(нитроксиметил)-2-пиридинилметил эфира 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоты формулы
исходя из индометацина (формула (F7A)) и 2,6-бис(гидроксиметил)пиридина (формула (F1B))
Соединение синтезируют, следуя процедуре, приведенной в примере 1. Выход 41%.
Элементный анализ
Рассчитано: C 55,71%; H 4,13%; N 7,53%; Cl 7,93%.
Найдено: C 55,73%; H 4,16%; N 7,49%; Cl 7,91%.
Пример 8
Синтез нитрата 6-(нитроксиметил)-2-пиридинилметил эфира 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-уксусной кислоты формулы
Соединение синтезируют, следуя процедуре, приведенной в примере 2. Выход 35%.
Элементный анализ
Рассчитано: C 53,18%; H 3,95%; N 9,58%; Cl 6,04%.
Найдено: C 53,20%; H 4,41%; N 9,56%; Cl 6,01%.
Пример 13
Синтез гидрохлорида 6-(нитроксиметил)-2-пиридинилметил эфира 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты формулы
исходя из натриевой соли 2-[(2,6-дихлорфенил) амино]бензолуксусной кислоты (формула) и 2,6-бис-(гидроксиметил)пиридина
A) Синтез 6-(хлорметил)-2-метилпирилинил эфира 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты
К раствору 2,6-бис-(хлорметил)пиридина (3,83 г, 21,75 ммоль), полученному, как описано в примере 1А, в N,N'-диметилформамиде (20 мл) при перемешивании добавляют по каплям раствор натриевой соли 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты (3,04 г, 9,54 ммоль) в N,N'-диметилформамиде (25 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение дня, затем его разбавляют этилацетатом и промывают водой. Отбирают органические фазы и обезвоживают их сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя н-гексаном/этилацетатом 8/2. Получают 2,88 г продукта в виде белого твердого вещества. Выход 69%.
1H-ЯМР (200 МГц) (CDC13): 7,66 (1Н, t); 7,41 (1Н, d); 7,33 (1Н, d); 7,27 (1Н, d); 7,18 (2H, m); 6,97 (2H, dd); 6,81 (1Н, s); 6,57 (1Н, d); 5,3 (2H, s); 4,62 (2H, s); 3,93 (2H, s).
B) Синтез 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-[(2,6-дихлорфенил) амино]бензолуксусной кислоты.
К перемешиваемому раствору 6-(хлорметил)-2-метилпиридинил эфира 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты (2,438 г, 5,59 ммоль) в 90 мл ацетонитрила добавляют нитрат серебра (2,19 г, 12/89 ммоль). Далее раствор перемешивают в течение 30 часов при 80° С, пряча от света. Образовавшийся хлорид серебра фильтруют и растворитель выпаривают. Сырой продукт реакции очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя н-гексаном/этилацетатом 7/3. Получают 1,2 г продукта в виде желтого масла. Выход 46%.
1H ЯМР (200 МГц) (CDC13): 7,69 (1Н, dd); 7,33 (1H, d); 7,25 (1H, m); 7,23 (2H, m); 7,16 (1H, dd); 6,98 (2H, m); 6,82 (1H, s); 6,57 (1H, d); 5,49 (2H, s); 5,31 (2H, s); 3,94 (2H, s).
С) Синтез гидрохлорида 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты
К раствору 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты (0,400 г, 0,86 ммоль) в этилацетате (6 мл), охлажденному при 0° С, добавляют по каплям раствор HCl/этилацетата 3 М (0,6 мл) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0° С, затем нагревают до комнатной температуры.
Образовавшийся осадок фильтруют и промывают этиловым эфиром. Получают 0,310 г твердого продукта. Выход 73%.
Элементный анализ
Рассчитано: C 50,58%; H 3,63%; N 8,42%; Cl 21,32%.
Найдено: C 50,62%; H 3,66%; N 8,40%; Cl 21,20%.
Пример 14
Синтез нитрата 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-[(2,6-дихлорфенил) амино]бензолуксусной кислоты формулы
исходя из 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусной кислоты, полученного на стадии В предыдущего примера 13.
Синтез нитрата 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинил эфира 2-[(2,6-дихлорфенил) амино]бензолуксусной кислоты
К раствору 6-(нитроксиметил)-2-метилпиридинилэфира 2-[(2,6-дихлорфенил)аминорензолуксусной кислоты (0,760 г, 1,65 ммоль) в ацетонитриле (6 мл), охлажденному до 0° С, добавляют по каплям при перемешивании раствор азотной кислоты (65%) (0,150 мл) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают один час при 0° С, затем нагревают до комнатной температуры. Сформировавшийся осадок фильтруют и промывают этиловым эфиром. Получают 0,600 г продукта в форме твердого вещества. Выход 70%.
Элементный анализ
Рассчитано: C 48,02%; H 3,45%; N 10,67%; Cl 13,50%.
Найдено: C 48,06%; H 3,47%; N 10,66%; Cl 13,60%.
Пример 15
Изучение ингибирующего воздействия на сокращение гладких мышц и пролиферацию гладко мышечных клеток.
Как известно, сокращение и/или клеточная пролиферация гладкой мышцы являются важными стадиями в процессе воспаления. Сокращение гладких мышц.
Новозеландских белых кроликов (2,0-2,5 кг) убивают цервикальным смещением, удаляют кавернозную ткань (кавернозные тела) и аорту.
Ткань помещают в баню для органов для регистрации изометрического натяжения согласно способу, описанному Khan MA и соавт. (BJU Int. 1999 84(6); 720-4). Ткани предварительно сокращают фенилэфрином (10 мкМ) и оценивают релаксационные отклики на карбакол в присутствии изучаемого соединения.
Соединение изобретения, используемое в анализе, является гидрохлоридом 6-(нитроксиметил)-2-пиридинилметил эфира 2-ацетилоксибензойной кислоты (NCX 4050), синтез которого описан в предшествующем примере 1.
Сравнительным соединением является (3-нитроксиметил)фенил эфир 2-ацетоксибензойной кислоты формулы
Синтез которого описан в примере 3 заявки PCT WO 97/16405, поданной на имя заявителя.
Результаты представлены в таблице 1, которая показывает, что соединение по изобретению является более активным, чем сравнительное соединение при ингибировании сокращения гладких мышц.
Клеточная пролиферация гладких мышц.
Подкожные вены ноги человека культивировали стандартными способами эксплантации (J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999, 33(2), 204-11). Ткани собирали в стерильные сосуды, содержащие PBS (физиологический раствор с фосфатным буфером), пенициллин и стрептомицин. В условиях для стерильных тканевых культур ткани разрезают на маленькие кусочки (приблизительно массой 1 мг) и помещают в стандартную среду для культивирования, содержащую 20% эмбриональной телячьей сыворотки (FCS), на несколько дней (среду меняют каждые 2-4 дня). 3H-тимидин измеряют в ДНК фракции клеток, культивированных в 48-луночных планшетах. Клетки культивируют до слияния в среде, содержащей 10% FCS. Клетки лишены сыворотки в течение 24 часов перед добавлением 10% FCS вместе с различной концентрацией соединений. Через 24 часа 3H-тимидин добавляют к клеткам в течение 4 часов. Клетки промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером и этанолом. ДНК экстрагируют раствором гидроксида натрия и 3H материал подсчитывают сцинтилляцией. Данные представляют наблюдения, сделанные в лунках в трех экземплярах.
Таблица 2 представляет результаты, полученные для ингибирующего воздействия исследуемых соединений на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов человека.
Таблица 2 показывает, что соединения изобретения гораздо более активны, чем сравнительные соединения.
Таблицы 1 и 2 демонстрируют, что противовоспалительная активность соединения изобретения выше, чем активность у сравниваемого соединения
А). Синтез дигидрохлорида 3-[4-(3-нитроксипропил)-1-пиперацинил]-пропилового эфира-(S)-6-метокси-альфа-метил-2-нафталенуксусной кислоты.
1а) 3-Бромпропиловый эфир-(S)-6-метокси-альфа-метил-2-нафталенуксусной кислоты.
К раствору 1,3-дибромпропана (2,42 мл) в DMF (50 мл) добавляли суспензию небольшими порциями и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем добавляли воды (200 мл) и органическую фазу извлекали с этиловым эфиром (100 мл × 3). Комбинированные органические фазы просушивали над Na2SО4 и раствор выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 9/1 гексан/этилацетатом, получая названное соединение (2,15 г).
2а) 3-[4-(3-хлорпропил)-1-пиперацинил]пропиловый эфир-(S)-6-метокси-альфа-метил-2-нафталенуксусной кислоты.
К раствору 3-бромпропилового эфира-(S)-6-метокси-альфа-метил-2-нафталенуксусной кислоты (1,5 г, 4,3 ммоль) в THF (20 мл) при температуре 40° С добавляли раствор дигидрохлорида N-(3-хлорпропил)пиперацина (1 г, 4,3 ммоль) в THF (25 мл), DMF (20 мл) и тритиламина (TEA) (2 мл). Полученный раствор нагревали до 55° С в течение 24 часов. Раствор охлаждали и экстрагировали с этиловым эфиром. Комбинированные органические фазы промывали водой, просушивали над Na2SО4 и фильтровали. Раствор выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10:0,4 этилацетатом : TEA, получая 3-[4-(3-хлорпропил)-1-пиперацинил] пропиловый эфир-(S)-6-метокси-альфа-метил-2-нафталенуксусной кислоты (0,725 г).
1H NMR (CDC13): 7,67 (ЗН, m); 7,39 (1H, dd); 7,11 (2H, m); 4,11 (2H, m); 3,9 (3Н, s); 3,85 (1H, q); 3,56 (2H, t); 2,42-2,21 (12H, m); 1,90 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,56 (3Н, d).
3а) 3-[4-(3-нитроксипропил)-1-пиперацинил]-пропиловый эфир-(S)-6-метокси-альфа-метил-2-нафталенуксусной кислоты.
К раствору 3-[4-(3-хлорпропил)-1-пиперацинил]пропилового эфира-(S)-6-метокси-альфа-метил-2-нафталенуксусной кислоты (0,7 г, 1,6 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли АgNО3 (0,545 г, 3,2 ммоль) и раствор нагревали до 60° С в течение 24 часов в темноте. Соли фильтровали, раствор выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10:0,4 этилацетатом : ТЕА, получая 3-[4-(3-нитроксипропил)-1-пиперацинил]пропиловый эфир-(S)-6-метокси-альфа-метил-2-нафталенуксусной кислоты (0,1 г).
1H NMR (CDC13): 7,67 (3Н, m); 7,39 (1H, dd); 7,11 (2H, m); 4,5 (2H, t); 4,11 (2H, m); 3,9 (3Н, s); 3,85 (1H, q); 3,56 (2H, t); 2,42-2,21 (12H, m); 1,90 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,56 (3Н, d).
4a) Дигидрохлорид-3-[4-(3-нитроксипропил)-1-пиперацинил] пропилового эфира-(S)-6-метокси-альфа-метил-2-нафталенуксусной кислоты.
К раствору 3-[4-(3-нитроксипропил)-1-пиперацинил] пропилового эфира-(S)-6-метокси-альфа-метил-2-нафталенуксусной кислоты (0,1 г, 0,22 ммоль) в этилацетате, охлажденному в ледяной ванне, капали HCl/этилацетат (0,2 мл, 2,5 N), через 1 час температуру суспензии понижали до комнатной температуры. Продукт фильтровали, промывали Et2О и просушивали в условиях очень разреженного вакуума.
В) Синтез N-(3-хлорпропил)-пиперацин дигидрохлорида. К раствору N-Boc-пиперацин (2 г) в СН2Сl2 (40 мл) и TEA (1,8 мл), охлажденному до 0° С, добавляли 3-хлор-1-бромпропан (1,3 мл) и раствор нагревали до 50° С в течение 3 часов. Раствор выпаривали и остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали водой. Органическую фазу просушивали над Nа2SO4 и фильтровали, раствор выпаривали и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 8:2 этилацетатом : гексан, получая N'-(3-хлорпропил)-N-пиперацин (1,1 г). Продукт растворяли в HCl/этилацетате (10 мл), раствор охлаждали до 0° С в ледяной ванне и перемешивали в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры. Раствор удаляли и остаток обрабатывали диэтиловым эфиром и полученный монолитный продукт фильтровали и применяли без последующей очистки.
Изучение эффекта ингибирования хлоргидрата 6-(нитроксиметил)- 2-пиридинилметипового эфира-2-ацетилбензойной кислоты.
У нормального человека бралась проба крови, стимулировалась 100 μ М ADP и Р-селектином и значение GPII в IIIa измерялось с использованием потока ситометрии. Пластинка, обогащенная плазмой (PRP), также готовилась и эффект соединения проверялся на кальцийионофоре А 23187 (10 μ М) - стимулированный тромбоксан А2 (TXA2), определенный радиоиммунным испытанием (Jeremy et al., Eur J. Pharmacol., 1993, 15, 245 (1); 67-73).
В таблице 3 приведены результаты, относящиеся к эффекту ингибирования тестуемого соединения на активность на человеке.
Claims (11)
1. Органические или неорганические соли соединений общей формулы:
A-X1-N(O)Z
где z является целым числом и означает 1 или 2;
А=R(COXu)t, где t и u являются целым числом и означают 1;
X=O;
где nIX означает целое число между 0 и 3;
nIIX означает целое число между 1 и 3;
rtix, rtix’, rtiix, rtiix’ равны или отличны друг от друга, означают Н или линейный или разветвленный C1-C4 алкил;
Y означает гетероциклическое кольцо, насыщенное или ненасыщенное или ароматическое, имеющее 6 атомов и содержащее один или два атома азота;
R выбран из следующих групп:
группа I)
где R1 означает OCOR3 группу, где R3 означает метил, этил или линейный или разветвленный С3-С5 алкил;
Ib)
Ic)
группа II)
rii1, rii2 и RII3 означают водород, линейный или разветвленный C1-C4 алкил или Cl, F, Вr;
Rii4 означает RII1;
где в формуле IIа, когда RII2 и RII3 означают Cl в орто-положении по отношению к NH,
RII1, Rii4, RII5 и RII6 означают водород, R означает остаток диклофенака.
группа III)
где R2a и R3a означают водород, линейный или разветвленный, C1-C12 алкил;
R1a выбран из
IIID) R1a соответствует следующим формулам
где в группе III значения следующие:
когда R1a такой, как определено в формуле (IV), RIII1 и RIII2 означают водород, R2a означает метил, R3a=Н, R означает остаток кетопрофена:
когда R1a такой, как определено в формуле (XXI), остаток карпрофена:
Rxxio и Rxxi означают Н, Rxxil означает Сl и находится в пара-положении по отношению к азоту, связующий мостик находится в положении 2,
R2a означает метил, R3a=Н, R означает остаток карпрофена,
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXV),
Аr означает фенил, R2a означает метил, R3a=Н, R означает остаток тиапрофеновой кислоты;
когда R1a такой, как определено в формуле (II), R2a означает метил, R3a=Н, R означает остаток супрофена,
когда R1a такой, как определено в формуле (VI), R2a=Н и R3a=СН3, R означает остаток индопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (VI), R2a=Н, R3a=С2Н2, R означает остаток индобуфена;
когда R1a такой, как определено в формуле (VIII), R2a=R3a=Н, R означает остаток этодолака;
когда R1a такой, как определено в формуле (VII), R3a=Н, R2a=СН3, R означает остаток фенопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (III), R2a=R3a=Н, R означает остаток фенбуфена;
когда R1a такой, как определено в формуле (IX), R3a=Н, R2a=СН3, R означает остаток флурбипрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (X), R2a=R3a=Н, R означает остаток толметина;
в группе IIID):
когда R1a, такой, как определено в формуле:
III а), R2a=H, R3a=СН3, R означает остаток пранопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXX), R2а=Н, R3a=СН3, R означает остаток бермопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXI), R2a=Н, R3a=СН3, R означает радикал соединения CS-670; 2-[4-(2-оксо-1-циклогексилиденметил)фенил]пропионовая кислота;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXII), R2a=R3a=Н, R означает остаток пемедолака;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXIII), R2a=R3a=Н, R означает остаток пиразолака;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXVI), R2a=Н, R3a=СН3, R означает остаток залтопрофена;
когда R1a такой, как определено в формуле (XXXVII), R2a=R3a=H, R означает остаток мофезолака; 3,4-ди (п-метоксифенил)изоксазол-5-уксусная кислота, когда остаток означает CH2-СООН; в предпочтительных соединениях R2a=R3a=H, t=1 и Х=0;
когда R1a такой, как определено в формуле (XII), R2a=R3a=Н, R означает остаток бромфенака;
в группе IV) R означает
где RIvd и RIvd1 означают, по крайней мере, один Н и другой алкил от C1 до С6;
riv имеет следующее значение:
где riv как определено в формуле (IIВ), Riv-ii означает СН3-O-,
Rivd=Н, Rivd1=СН3, R означает остаток напроксена;
riv как определено в формуле (ХВ), Rivd=Н,
Rivd1=СН3, R означает остаток локсопрофена;
Riv как определено в формуле (IIIB), Riv-iii означает
и Rivd=Н, Rivd1 означает СН3, R означает остаток ибупрофена;
группа V), где R означает:
в группе V) имеются следующие значения:
когда R имеет формулу (IIC),
Rvii и Rvii-1 означают Н, R означает остаток кетополака; когда R имеет формулу (IVC) R означает остаток индометасина.
2. Соли по п.1, где в соединениях формулы A-X1-N(O)z z означает 2 и nIX и nIIX в формуле (В) X1 являются целыми числами, равными 1, и rtix, rtix’, rtiix, rtiix’ равны Н.
3. Соли по пп.1 и 2, где Y в формуле (В) X1 содержит один или два атома азота в кольце и выбран из следующих:
4. Соли по п.3, где радикалом Y формулы (В) X1 является Y12 (пиридил), замещенный в положениях 2 и 6.
5. Соли по пп.1-4, где органические кислоты выбраны из следующих: щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, и неорганические кислоты - из азотной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты.
6. Соли по пп.1-5, где R в формуле А=R(COXu)t выбран из группы I) и группы IV).
7. Соли по пп.1-6 для применения в качестве ингибиторов для воздействия на сокращение мышцы и клеточную пролиферацию.
8. Соли по пп.1-6 для получения лекарственных средств, имеющих противовоспалительную активность.
9. Соли по пп.1-6 для получения лекарственных средств для антитромботической терапии.
10. Соли по пп.1-6 для получения лекарственных средств, имеющих анальгезирующую активность.
11. Фармацевтические составы для орального и парентерального применения, содержащие в качестве активных компонентов соли по пп.1-6 и обладающие ингибирующим воздействием на сокращение гладких мышц и клеточную пролиферацию.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI99A000413 | 1999-03-02 | ||
| IT1999MI000413A IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 1999-03-02 | Nitrossiderivati. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001124271A RU2001124271A (ru) | 2003-11-20 |
| RU2240997C2 true RU2240997C2 (ru) | 2004-11-27 |
Family
ID=11382095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001124271/04A RU2240997C2 (ru) | 1999-03-02 | 2000-02-23 | Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6613784B1 (ru) |
| EP (1) | EP1154999B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002538142A (ru) |
| KR (1) | KR100614600B1 (ru) |
| CN (1) | CN1225459C (ru) |
| AT (1) | ATE428696T1 (ru) |
| AU (1) | AU770642B2 (ru) |
| BR (1) | BR0008582A (ru) |
| CA (1) | CA2361164A1 (ru) |
| DE (1) | DE60042013D1 (ru) |
| ES (1) | ES2324329T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0200386A3 (ru) |
| IL (1) | IL144686A0 (ru) |
| IT (1) | IT1308633B1 (ru) |
| RU (1) | RU2240997C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000051988A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200106650B (ru) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1288123B1 (it) | 1996-09-04 | 1998-09-10 | Nicox Sa | Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria |
| IT1303671B1 (it) * | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio |
| WO2000025776A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| RU2002119574A (ru) | 1999-12-23 | 2004-01-10 | Нитромед, Инк. (Us) | Нитрозированные и нитрозилированные ингибиторы циклооксигеназы-2, композиции на их основе и способы их применения |
| US8519005B2 (en) | 2000-07-27 | 2013-08-27 | Thomas N. Thomas | Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy |
| IT1318674B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Faramaci per l'incontinenza. |
| IT1318673B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Farmaci per le disfunzioni sessuali. |
| IT1319201B1 (it) * | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per il diabete. |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| EP1406609B1 (en) | 2000-12-21 | 2006-09-06 | Nitromed, Inc. | Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| JP2004528337A (ja) | 2001-05-02 | 2004-09-16 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化ネビボロール、ならびにその代謝産物、組成物、および使用方法 |
| ITMI20011240A1 (it) * | 2001-06-13 | 2002-12-13 | Nicox Sa | Farmaci per le vasculopatie |
| ITMI20011307A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per l'epilessia |
| ITMI20011744A1 (it) * | 2001-08-09 | 2003-02-09 | Nicox Sa | Farmaci per le vasculopatie |
| AU2003248642A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| ITMI20021399A1 (it) * | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Inibitori della cicloossigenasi 2 |
| ITMI20021391A1 (it) | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2 |
| WO2004002420A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Nitromed, Inc. | Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| US7163958B2 (en) | 2002-07-03 | 2007-01-16 | Nitromed Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| JP2005538110A (ja) | 2002-07-29 | 2005-12-15 | ニトロメッド インコーポレーティッド | シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法 |
| CN101184999B (zh) | 2005-05-23 | 2013-03-27 | 法迪亚股份有限公司 | 两步侧向流测定方法和设备 |
| CA2630805A1 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Nicox S.A. | Salicylic acid derivatives |
| JP2007275193A (ja) * | 2006-04-04 | 2007-10-25 | Fujifilm Corp | 光プローブおよび光断層画像化装置 |
| WO2011012400A2 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Nicox S.A. | Nitric oxide releasing naproxen |
| WO2011132171A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Piramal Life Sciences Limited | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents |
| WO2014111957A1 (en) | 2013-01-21 | 2014-07-24 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents |
| CN105985283B (zh) * | 2015-01-30 | 2018-08-24 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种布洛芬吡甲酯的合成方法 |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2396145A (en) | 1940-12-14 | 1946-03-05 | Pharmscia Ab | Heterocyclic sulphonamido azo compounds |
| US2998450A (en) | 1958-05-19 | 1961-08-29 | Warner Lambert Pharmaceutical | Process of preparing nu-acetyl-p-amino phenol |
| GB971700A (en) | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
| AT290523B (de) | 1962-01-05 | 1971-06-11 | Merck & Co Inc | Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren |
| GB1091403A (en) | 1964-01-24 | 1967-11-15 | Boots Pure Drug Co Ltd | Therapeutically active phenylalkane derivatives |
| US3558690A (en) | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
| US3337570A (en) | 1965-10-23 | 1967-08-22 | Schering Corp | Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof |
| US3904682A (en) | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| FR1546478A (fr) | 1967-01-27 | 1968-11-22 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation |
| ES356485A1 (es) | 1967-07-26 | 1970-01-16 | Mcneilab Inc | Un procedimiento para la preparacion de nuevos acidos 5- aroilpirrol-2-carboxilicos y derivados de acido carboxilico. |
| US3652589A (en) | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| US3600437A (en) | 1969-05-28 | 1971-08-17 | Lilly Co Eli | Substituted phenylalkanoic acids and derivatives thereof |
| US3591584A (en) | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3689653A (en) | 1970-07-06 | 1972-09-05 | Schering Corp | Compositions and methods for treating inflammation using substituted nicotinic acids |
| US3784701A (en) | 1970-09-21 | 1974-01-08 | American Cyanamid Co | Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain |
| US3843681A (en) | 1971-06-01 | 1974-10-22 | American Home Prod | 1-carboxamido pyrano(thiopyrano)(3,4-6)indole derivatives |
| GB1403487A (en) | 1972-07-21 | 1975-08-28 | Yoshitomi Pharmaceutical | Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives |
| US3896145A (en) | 1972-07-24 | 1975-07-22 | Hoffmann La Roche | Carbazoles |
| US4035376A (en) | 1972-10-24 | 1977-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aroyl-substituted phenylacetic acid derivatives |
| US3997669A (en) | 1972-12-26 | 1976-12-14 | Ciba-Geigy Corporation | Tertiary aminoacids |
| US4061779A (en) | 1973-09-11 | 1977-12-06 | Beecham Group Limited | Naphthalene derivatives having anti-inflammatory activity |
| IL47877A (en) | 1974-08-26 | 1978-10-31 | Sparamedica Ag | Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4089969A (en) | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US4161538A (en) | 1977-04-05 | 1979-07-17 | Sankyo Company Limited | Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof |
| JPS5432460A (en) | 1977-08-16 | 1979-03-09 | Sankyo Co Ltd | Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation |
| AU518216B2 (en) | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| DE2756113A1 (de) | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS54122284A (en) | 1978-02-17 | 1979-09-21 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Dibenzb,foxepin derivative |
| JPS5553282A (en) | 1978-10-17 | 1980-04-18 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Dibenzothiepin derivative and its preparation |
| CA1128526A (en) | 1979-10-05 | 1982-07-27 | Cdc Life Sciences Inc. | 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids |
| SE8002321L (sv) | 1980-03-26 | 1981-09-27 | Pharmacia Ab | Sett och mellanprodukter for framstellning av bensoesyraderivat |
| DE3049405A1 (de) | 1980-12-23 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung |
| US4551452A (en) | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| US4556672A (en) | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| IE59728B1 (en) | 1986-03-11 | 1994-03-23 | American Home Prod | Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b] indole-1-acetic acids |
| IT1243367B (it) | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
| IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| GB2283238B (en) | 1993-10-06 | 1997-11-26 | Hct Health Care Trading Ltd | Nitric esters of derivatives of propionic acid and process for their preparation |
| HU218923B (hu) * | 1993-10-06 | 2000-12-28 | Nicox S.A. | Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására |
| RU2145595C1 (ru) | 1994-05-10 | 2000-02-20 | Никокс С.А. | Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
-
1999
- 1999-03-02 IT IT1999MI000413A patent/IT1308633B1/it active
-
2000
- 2000-02-23 DE DE60042013T patent/DE60042013D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 AU AU31588/00A patent/AU770642B2/en not_active Ceased
- 2000-02-23 HU HU0200386A patent/HUP0200386A3/hu unknown
- 2000-02-23 IL IL14468600A patent/IL144686A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 AT AT00909234T patent/ATE428696T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 KR KR1020017011034A patent/KR100614600B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 ES ES00909234T patent/ES2324329T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 EP EP00909234A patent/EP1154999B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 WO PCT/EP2000/001454 patent/WO2000051988A1/en not_active Ceased
- 2000-02-23 BR BR0008582-0A patent/BR0008582A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-23 US US09/926,095 patent/US6613784B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 RU RU2001124271/04A patent/RU2240997C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CA CA002361164A patent/CA2361164A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-23 JP JP2000602215A patent/JP2002538142A/ja active Pending
- 2000-02-23 CN CNB008044600A patent/CN1225459C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-13 ZA ZA200106650A patent/ZA200106650B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3158800A (en) | 2000-09-21 |
| DE60042013D1 (de) | 2009-05-28 |
| AU770642B2 (en) | 2004-02-26 |
| IT1308633B1 (it) | 2002-01-09 |
| US6613784B1 (en) | 2003-09-02 |
| HUP0200386A3 (en) | 2002-11-28 |
| CN1225459C (zh) | 2005-11-02 |
| BR0008582A (pt) | 2002-02-13 |
| ES2324329T3 (es) | 2009-08-05 |
| CN1342147A (zh) | 2002-03-27 |
| KR20010103782A (ko) | 2001-11-23 |
| IL144686A0 (en) | 2002-06-30 |
| EP1154999B1 (en) | 2009-04-15 |
| HUP0200386A2 (en) | 2002-06-29 |
| EP1154999A1 (en) | 2001-11-21 |
| ATE428696T1 (de) | 2009-05-15 |
| ITMI990413A1 (it) | 2000-09-02 |
| CA2361164A1 (en) | 2000-09-08 |
| WO2000051988A1 (en) | 2000-09-08 |
| KR100614600B1 (ko) | 2006-08-25 |
| ZA200106650B (en) | 2002-11-13 |
| JP2002538142A (ja) | 2002-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2240997C2 (ru) | Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе | |
| JP4043046B2 (ja) | 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物 | |
| FI87766B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat | |
| JP3231042B2 (ja) | ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 | |
| ES2293993T3 (es) | Inhibidores de produccion de tnf-alfa. | |
| JPH07501330A (ja) | 新規な置換されたサリチル酸 | |
| MX2011003612A (es) | Co-cristales de tramadol y nsaids. | |
| CA2349575A1 (en) | Nitrosated and nitrosylated h2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use | |
| FR2542740A1 (fr) | Derives de thiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP7229482B2 (ja) | 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| EP1972338A1 (en) | Anti-infective agents | |
| Husain | Amide Derivatives of Sulfonamides and Isoniazid: Synthesis and Biological Evaluationü | |
| JP3158638B2 (ja) | 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途 | |
| US20210206713A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| JPH03866B2 (ru) | ||
| JP3992156B2 (ja) | 鎮痛特性を有する新規のｎ−アセチル化４−ヒドロキシフェニルアミン誘導体及びそれを含む薬理組成物 | |
| AU1359692A (en) | N-((4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl) carbonyl)amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS5879944A (ja) | ３，５−ジ・タ−シヤリ−・ブチルスチレン誘導体及び抗炎症、鎮痛、解熱剤並びに血小板凝集阻害剤 | |
| JPH05501411A (ja) | 抗ガストリン活性を持つグルタミン酸およびアスパラギン酸誘導体並びにそれらの製造法 | |
| JPH02250831A (ja) | ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤 | |
| WO2005016331A1 (ja) | Ｎ−（ベンゾイル）アミノ酸誘導体を有効成分とするニューロパシー性疼痛治療剤 | |
| JP2001181251A (ja) | アスピリン誘導体、その製造方法、並びにこれを有効成分として含有する抗炎症剤 | |
| CA1105053A (fr) | Sulfamido acetyleniques de benzamides utilisables en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090224 |