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ES2289701T3 - Derivados de tipo ariloxialquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de tipo ariloxialquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Download PDF

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ES2289701T3
ES2289701T3 ES05717376T ES05717376T ES2289701T3 ES 2289701 T3 ES2289701 T3 ES 2289701T3 ES 05717376 T ES05717376 T ES 05717376T ES 05717376 T ES05717376 T ES 05717376T ES 2289701 T3 ES2289701 T3 ES 2289701T3
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ES
Spain
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group
alkyl
phenyl
formula
oxoethyl
Prior art date
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ES05717376T
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English (en)
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Ahmed Abouabdellah
Antonio Almario Garcia
Jacques Froissant
Christian Hoornaert
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que responde a la fórmula (I) en la que m representa 0, 1, 2 ó 3 ; n representa 0, 1, 2 ó 3 ; X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o bien un grupo SO o SO2 ; R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-3, o bien R1 y R2 forman en conjunto un grupo -(CH2)p- en el que p representa un número entero de 1 a 5, de modo que n + p es un número entero de 2 a 5 ; R3 representa un átomo de hidrógeno o de flúor, o bien un grupo hidroxilo o metilo ; R4 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6, en el que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6 y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, o cicloalquil-C3-7-alquileno-C1-6 ; Y representa un grupo Y1 escogido particularmente entre un grupo fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo ; estando el grupo Y1 eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes Y2 idénticos o diferentes unos de otros o con un grupo Y3 ; Y2 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8, tioalquilo-C1-8, fluoroalquilo-C1-8, fluoroalcoxi-C1-8, fluorotioalquilo-C1-8, cicloalquilo-C3-7, cicloalquiloxi-C3-7, cilcoalquil-C3-7-alquileno-C1-8, cicloalquil-C3-7-alquiloxi-C1-8, hidroxi, NR7R8, NHCOR7, NHSO2R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8, -O-(alquileno-C1-3)-O-, feniloxi, feniltio, fenil-alquileno-C1-C8, fenil-alquiloxi-C1-C8 o fenil-alquiltio-C1-C8 ; Y3 representa un grupo escogido particularmente entre un grupo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo ; pudiendo el o los grupos Y3 estarsustituidos con uno o varios grupos Y2 idénticos o diferentes unos de otros ; R7 y R8 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, o bien forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperazina, estando este ciclo eventualmente sustituido con un grupo alquilo-C1-3 o bencilo ; en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.

Description

Derivados de tipo ariloxialquilcarbamatos, sus preparación y su aplicación en terapéutica.
La invención tiene como objetivo derivados de ariloxialquilcarbamatos, su preparación y su aplicación terapéutica.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):
1
en la que
m representa 0, 1, 2 ó 3;
n representa 0, 1, 2 ó 3;
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o bien un grupo SO ó SO_{2};
R_{1} y R_{2} representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, o bien R_{1} y R_{2} forman en conjunto un grupo -(CH_{2})_{p}- en el que p representa un número entero de 1 a 5, de modo que n + p es un número entero de 2 a 5;
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de flúor, o bien un grupo hidroxilo o metilo;
R_{4} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6}, en el que
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6} y
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7} o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6};
Y representa
un grupo Y_{1} escogido particularmente entre un grupo fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo; estando el grupo Y_{1} eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes Y_{2}, idénticos o diferentes unos de otros, o con un grupo Y_{3}; Y_{2} representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-8}, alcoxi-C_{1-8}, tioalquilo-C_{1-8}, fluoroalquilo-C_{1-8}, fluoroalcoxi-C_{1-8}, fluorotioalquilo-C_{1-8}, cicloalquilo-C_{3-7}, cicloalquiloxi-C_{3-7}, cilcoalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-8}, cicloalquil-C_{3-7}-alquiloxi-C_{1-8}, hidroxi, NR_{7}R_{8}, NHCOR_{7}, NHSO_{2}R_{7}, COR_{7}, CO_{2}R_{7}, CONR_{7}R_{8}, SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R_{8}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, feniloxi, feniltio, fenil-alquileno-C_{1}-C_{8}, fenil-alquiloxi-C_{1}-C_{8} o fenil-alquiltio-C_{1}-C_{8};
Y_{3} representa un grupo escogido particularmente entre un grupo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; pudiendo el o los grupos Y_{3} estar sustituidos con uno o 
\hbox{varios grupos Y _{2} , idénticos  o
diferentes unos de otros;}
R_{7} y R_{8} representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, o bien forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperazina, estando este ciclo eventualmente sustituido con un grupo alquilo-C_{1-3} o bencilo.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer grupo de compuestos es aquél para el que:
Y representa
un grupo Y_{1} escogido particularmente entre un grupo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzoxazolilo; estando el grupo Y_{1} eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, más particularmente con uno o dos sustituyentes Y_{2}, idénticos o diferentes entre sí, o con un grupo Y_{3}; Y_{2} representa un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de cloro, flúor o bromo, un grupo ciano, un grupo alquilo-C_{1-8}, más particularmente un metilo, isopropilo, butilo, terc-butilo o tetrametilbutilo, un grupo alcoxi-C_{1-8}, más particularmente un metoxi, etoxi o propoxi, un grupo fluoroalquilo-C_{1-8}, más particularmente un trifluorometilo, un grupo fluoroalcoxi-C_{1-8}, más particularmente un trifluorometoxi, un grupo feniloxi, un grupo fenil-alquileno-C_{1}-C_{8}, más particularmente un fenil-(1,1-dimetilmetileno);
Y_{3} representa un grupo fenilo; pudiendo Y_{3} estar sustituido con uno o varios grupos, más particularmente con uno o dos grupos Y_{2}, idénticos o diferentes entre sí.
Entre los compuestos del primer grupo tal como se ha definido anteriormente, un segundo grupo de compuestos es aquél para el que:
Y representa
un grupo Y_{1} escogido particularmente entre un fenilo o un naftilo; estando el grupo Y_{1} eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, más particularmente con uno o dos sustituyentes Y_{2}, idénticos o diferentes entre sí, o con un grupo Y_{3};
Y_{2} representa un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de cloro, flúor o bromo, un grupo ciano, un grupo alquilo-C_{1-8}, más particularmente un metilo, isopropilo, butilo, terc-butilo o tetrametilbutilo, un grupo alcoxi-C_{1-8}, más particularmente un metoxi, etoxi o propoxi, un grupo fluoroalquilo-C_{1-8}, más particularmente un trifluorometilo, un grupo fluoroalcoxi-C_{1-8}, más particularmente un trifluorometoxi, un grupo feniloxi, un grupo fenil-alquileno-C_{1}-C_{8}, más particularmente un fenil-(1,1-dimetilmetileno);
Y_{3} representa un grupo fenilo; pudiendo Y_{3} estar sustituido con uno o varios grupos, más particularmente con uno o dos grupos Y_{2}, idénticos o diferentes entre sí.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un tercer grupo de compuestos es aquél para el que:
m representa 0, 1, 2 ó 3; y/o
n representa 0, 1, 2 ó 3; y/o
R_{1} y R_{2} representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, o bien R_{1} y R_{2} forman en conjunto un grupo -(CH_{2})_{p}- en el que p representa un número entero de 1 a 5, de modo que n + p es un número entero de 2 a 5;
con la condición de que cuando R_{1} y R_{2} representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, entonces m + n > 1.
Entre los compuestos del tercer grupo tal como se ha definido anteriormente, un cuarto grupo de compuestos es aquél para el que:
m representa 0, 1, 2 ó 3; y/o
n representa 0, 1, 2 ó 3; y/o
R_{1} y R_{2} forman en conjunto un grupo -(CH_{2})_{p}-, en el que p representa un número entero de 1 a 4 de modo que n + p es igual a 4.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un quinto grupo de compuestos es aquél para el que X representa un átomo de oxígeno.
Entre los compuestos de fórmula general (I), un sexto grupo de compuestos es aquél para el que R_{3} representa un átomo de hidrógeno.
Un séptimo grupo está formado por compuestos para los que simultáneamente R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, X, Y, Y_{1}, Y_{2}, Y_{3}, n y m son tal como se ha definido en los subgrupos de compuestos descritos anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios carbonos asimétricos. Dichos compuestos pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales por adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, si bien las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también forman parte de la invención. En el ámbito de la invención, se entiende por:
\bullet
C_{t-z}, donde t y z pueden tomar los valores de 1 a 8, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono; por ejemplo, C_{1-3} indica una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
\bullet
alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo un grupo alquilo C_{1-3} representa una cadena carbonada de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metilo, etilo, propilo ó 1-metiletilo;
\bullet
alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquileno-C_{1-3} representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente un metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno ó 1,1-dimetilmetileno;
\bullet
cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico; por ejemplo, un grupo cicloalquilo C_{3-5} representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 5 átomos de carbono, más particularmente un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo;
\bullet
alquenileno, un grupo alifático de 2 carbonos, insaturado divalente, más particularmente un etileno;
\bullet
alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
\bullet
tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada;
\bullet
fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
\bullet
fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
\bullet
fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor;
\bullet
átomo de halógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de la invención se pueden preparar según diferentes métodos, ilustrados por los esquemas que se dan a continuación.
Así, un método de preparación (esquema 1) consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en la que Y, X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, m y n son como se ha definido en la fórmula general (I), con un carbonato de fórmula general (III), en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R_{5} es como se ha definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo, en un disolvente como tolueno o diclorometano, a una temperatura comprendida entre 0º y 80ºC. Los carbamato-ésteres de fórmula general (IV) así obtenidos se transforman a continuación en compuestos de fórmula general (I) por aminolisis, mediante una amina de fórmula general R_{6}NH_{2} en la que R_{6} es tal como se ha definido en la fórmula general (I). La reacción de aminolisis puede realizarse en un disolvente tal como metanol o etanol, o bien en una mezcla de disolventes tales como metanol y tetrahidrofurano.
Esquema 1
2
Otro método (esquema 2) para obtener los compuestos de fórmula general (I) en la que R_{2} representa más particularmente un átomo de hidrógeno, consiste en hacer reaccionar un derivado de fórmula general (IIa), en la que W representa un grupo hidroxilo, mesilato, tosilato o un átomo de cloro, de bromo o de yodo, y en la que Y, X, R_{1}, R_{3}, m y n son como se ha definido en la fórmula general (I), con una oxazolidin-diona de estructura general (V), en la que R_{5} es tal como se ha definido en la fórmula general (I), para proporcionar el derivado de oxazolidin-diona de estructura general (VI). En el caso en el que W representa un grupo hidroxilo, la reacción se puede realizar siguiendo las condiciones de Mitsunobu (Synthesis 1981, 1-28), por ejemplo, por acción del azodicarboxilato de dietilo o de di-isopropilo en presencia de trifenilfosfina. En el caso en el que W represente un átomo de cloro, de bromo o de yodo o un grupo mesilato o tosilato, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como 1,1,3,3-tetrametilguanidina, hidruro de sodio o terc-butilato de sodio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. El derivado oxazolidin-diona de fórmula general (VI) así obtenido se transforma a continuación en un compuesto de fórmula general (I) por aminolisis, mediante una amina de fórmula general R_{6}NH_{2} en la que R_{6} es tal como se ha definido en la fórmula general (I).
Esquema 2
3
Otra variante (esquema 3) para obtener los compuestos de fórmula general (I) en la que X representa más particularmente un átomo de oxígeno, consiste en hacer reaccionar un alcohol derivado de fórmula general (VIIa), (VIIb) o (VIIc) con un derivado de fenol de estructura general YOH, en la que Y es tal como se ha definido en la fórmula general (I), por ejemplo, siguiendo las condiciones de reacción de Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1-28) o las condiciones modificadas (Tetrahedron Letters 1993, 34, 1639-1642), siendo transformados a continuación los derivados carbamato-éster (IVa) y oxazolidindiona (VIa) en compuestos de fórmula general (I) por reacción de aminolisis, mediante una amina de estructura general R_{6}NH_{2} en la que R_{6} es tal como se ha definido en la fórmula general (I).
En las fórmulas generales (VIIa), (VIIb) y (VIIc), los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, m, n, y R son tal como se han definido anteriormente en este documento.
Esquema 3
4
Otra variante (esquema 4) para obtener los compuestos de fórmula general (I) en la que Y representa más particularmente un grupo Y_{1}-Y_{3} de tipo arilo-arilo, arilo-heteroarilo, heteroarilo-arilo o heteroarilo-heteroarilo, consiste en hacer reaccionar un derivado de haluro de arilo de estructura general (VIII), en la que U es un átomo de bromo o de yodo e Y_{1}, X_{1}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6}, n y m son tal como se ha definido en la fórmula general (I), con un derivado de ácido aril- o heteroaril-borónico de fórmula Y_{3}B(OH)_{2}, en la que Y_{3} es tal como se ha definido en la fórmula general (I), siguiendo las condiciones de reacción de Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483), o bien con un derivado de aril- o heteroaril-tri-alquilestannano de fórmula Y_{3}Sn(R')_{3}, en la que Y_{3} es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R' es un alquilo-C_{1-4}, siguiendo las condiciones de reacción de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524).
Esquema 4
5
En los casos en los que el modo de preparación de los compuestos de fórmulas generales (II), (IIa), (III), (V), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIII) y de los derivados de fenol de estructura general YOH no aparece descrito, dichos compuestos se encuentran disponibles en el comercio o están descritos en la literatura, o bien, se pueden preparar según métodos que se encuentran descritos en este documento o que son conocidos por los expertos en la materia.
Las aminas de fórmula general R_{6}NH_{2} se encuentran disponibles comercialmente.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son limitantes y solamente ilustran la invención. Los microanálisis, los espectros de IR y de RMN y/o los análisis por CL-EM (cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos.
PF(ºC) representa el punto de fusión en grados Celsius.
Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la primera columna de la tabla que se da más adelante.
La nomenclatura IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada - IUPAC en inglés) se ha utilizado para la denominación de los compuestos en los ejemplos siguientes. Por ejemplo, para el grupo bifenilo, se ha respetado la numeración siguiente:
6
Ejemplo 1
(Compuesto nº 1)
{2-[(4-clorofenil)oxi]etil}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
7
1.1. [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo
Se añaden lentamente a temperatura ambiente 32 mL (256 mmoles) de cloroformiato de fenilo a una disolución de 25 g (240 mmoles) de glicolato de etilo y 55 mL (315 mmoles) de diisopropiletilamina en 500 mL de tolueno. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separa la sal formada y se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 53,7 g de producto oleoso, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
1.2. {[({2-[(4-clorofenil)oxi]etil}amino)carbonil] oxi}acetato de etilo
Se calienta a una temperatura de 60ºC durante una noche una disolución de 0,6 g (3,5 mmoles) de [(4-clorofenil)oxi]etilamina (Chim. Ther. 1973, 8, 259-270) y de 1,3 g (5,8 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado en la etapa 1.1., en 30 mL de tolueno. Se evapora a sequedad y se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano. Se obtienen 0,7 g de un producto oleoso que contiene \sim10% del producto de ciclación oxazolidin-diona, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
1.3. {2-[(4-clorofenil)oxi]etil}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se añaden 3,5 mL (7 mmoles) de una disolución de metilamina 2M en tetrahidrofurano a una disolución de 0,7 g (2,3 mmoles) de {[({2-[(4-clorofenil)oxi]etil}amino)carbonil]oxi}acetato de etilo, obtenido en la etapa 1.2., en 5 mL de metanol. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente. Se evapora a sequedad y el sólido residual se lava con hexano y seguidamente con diisopropil éter, para obtener 0,59 g de producto en forma de polvo.
Punto de Fusión (ºC): 147-149
CL-EM: M+H = 287
RMN-^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 7,75 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,60 (d, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
(Compuesto nº 11)
(2-[(4-cianofenil)oxi]etil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo 2.1. 3-(2-hidroxietil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota, en 2 horas, una disolución de 3 mL (39,6 mmoles) de glicolato de metilo en 25 mL de tetrahidrofurano a una disolución de 49 mL (95 mmoles) de fosgeno 1,9M en tolueno diluida en 50 mL de tetrahidrofurano y se enfría mediante un baño de hielo. A continuación, se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se evapora a sequedad. Se coevapora 4 veces con 30 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se recoge el residuo en 40 mL de acetonitrilo y se añade gota a gota, durante 1 hora, a una disolución de 3,4 mL (59,4 mmoles) de etanolamina y 30 mL (178 mmoles) de diisopropiletilamina en una mezcla 50/10 de acetroinitrilo y diclorometano enfriada en baño de hielo. Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtra sobre celite, se evapora a sequedad y se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla primero 70/30 y después 80/20 de acetato de etilo y n-hexano, para obtener 4,9 g de producto en forma de sólido blanco.
2.2. (2-[(4-cianofenil)oxi]etil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Se añaden gota a gota 0,61 mL (1,35 mmoles) de una disolución 2,2M de azodicarboxilato de dietilo en tolueno a una disolución enfriada en baño de hielo de 0,13 g (0,88 mmoles) de 3-(2-hidroxietil)-1,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en la etapa 2.1., 0,35 g (1,35 mmoles) de trifenilfosfina y 0,10 g (0,89 mmoles) de 4-hidroxibenzonitrilo en 2 mL de benceno. A continuación, se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evapora a sequedad y se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla primero 99/1 y después 98/2 de diclorometano y acetato de etilo. Se recoge el producto en 1,5 mL de una disolución de amoniaco 7M (10,5 mmoles) en metanol. Se agita durante una hora. Se filtra el precipitado y se lava con acetato de etilo, para obtener 0,035 g de sólido blanco.
Punto de Fusión (ºC): 204-206
CL-EM: M+H = 264
RMN-^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 7,55 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,90-6,80 (m+d, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,45 (m, 2H).
\global\parskip0.960000\baselineskip
Ejemplo 3
(Compuesto nº 58)
[4-(1-naftaleniloxi]butil]carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
9
3.1. 3-[4-(1-naftaleniloxi)butil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se añade, gota a gota, una disolución de 2,55 g (22,2 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina en 15 mL de tetrahidrofurano a una disolución de 3,1 g (11,1 mmoles) de 1-[(4-bromobutil)oxi]naftaleno (Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 175-179) y 1,35 g (13,3 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona (J. Med. Chem. 1991, 34, 1542-1543) en 30 mL de tetrahidrofurano. Se calienta a reflujo durante 8 h. Se vuelven a añadir 0,28 g (2,7 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona y 0,32 g (2,7 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina y se calienta a reflujo durante 4 horas suplementarias. Se enfría la mezcla de reacción mediante un baño de hielo y se añaden 100 mL de acetato de etilo y a continuación 50 mL de ácido clorhídrico acuoso 1M. Se decanta y se extrae la fase acuosa con 2 x 80 mL de acetato de etilo. Se lavan a continuación las fases orgánicas primero con 80 mL de agua y después con 80 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secan sobre sulfato de sodio y seguidamente se evapora a sequedad. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 80/20 de ciclohexano y acetato de etilo, para obtener 2,0 g de producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
3.2. [4-(1-naftaleniloxi]butil]carbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Se disuelven 1,50 g (5,0 mmoles) de la 3-[4-(1-naftaleniloxi]butil]-1,3-oxazolidin-2,4-diona, preparada en la etapa 3.1., en una mezcla de 10 mL de tetrahidrofurano y 28 mL de una disolución de amoniaco 7 N (200 mmoles) en metanol. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol. Se recristaliza en acetato de etilo y se lava a continuación con dietil éter, para obtener 0,73 g de producto en forma de sólido blanco.
Punto de Fusión (ºC): 80-82
CL-EM: M+H = 317
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8,25 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,55-7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 4
(Compuesto nº 85)
4-[(4'-fluoro-4-bifenil)oxi]-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
10
4.1. 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añaden 7 g (40 mmoles) de 1-bromo-4-fluorobenceno y 2,5 g (50 mmoles) de hidruro de sodio al 50% en aceite mineral a una disolución de 2,01 g (10 mmoles) de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo en 20 mL de dimetilformamida. Se agita la mezcla a una temperatura de 100ºC durante 3 horas, evaporándose seguidamente a sequedad. Se recoge el residuo con 50 mL de agua helada y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se evaporan a sequedad para obtener 3,5 g de un producto oleoso que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
4.2. 4-[(4-bromofenil)oxi]piperidina
Se añaden 10 mL de ácido trifluoroacético a una disolución de 3,5 g (9,83 mmoles) de 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado en la etapa 4.1., en 20 mL de diclorometano y se agita la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evapora a sequedad y seguidamente se recoge el residuo con 30 mL de tolueno, evaporándose nuevamente a sequedad. A continuación, se lava el residuo con pentano, recogiéndose seguidamente con una mezcla de 60 mL de diclorometano y 20 mL de disolución acuosa 4N de amoniaco. Se agita vigorosamente durante 15 minutos y después se decanta la fase orgánica, que se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 2,7 g de producto en forma de aceite, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
4.3. 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se mezclan 2,7 g (7,58 mmoles) de 4-[(4-bromo fenil)oxi]piperidina, preparada en la etapa 4.2., y 1,70 g (7,6 mmoles) de {[(feniloxi)carbonil]oxi}acetato de etilo, preparado según el ejemplo 1.1, en 40 mL de tolueno y se calienta la disolución a una temperatura de 50ºC durante 20 horas. Después de enfriar, se evapora a sequedad y se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 40/60 de acetato de etilo y ciclohexano. Se tritura seguidamente en diisopropil éter para obtener 2,9 g de producto en forma de polvo.
Punto de Fusión (ºC): 87-88
4.4. 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se agitan a temperatura ambiente durante 20 horas 2,9 g (7,5 mmoles) de 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidincarboxylato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 4.3., disueltos en 10 mL de una disolución etanólica de metilamina al 33%. Después de evaporar, se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para obtener 0,8 g de producto en forma de goma, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
4.5. 4-[(4'-fluoro-4-bifenil)oxi]-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
En un tubo de vidrio con tapón se introducen 0,1 g (0,27 mmoles) de 4-[(4-bromofenil)oxi]-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 4.4., 0,01 g de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) y 0,057 g (0,4 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico. Se añaden 4 mL de tolueno, 2 mL de una disolución acuosa 2N de carbonato de sodio y 0,5 mL de etanol. Se calienta a una temperatura de 80ºC con agitación durante 2 horas. Después de enfriar, se añade 1 mL de agua y 2 mL de tolueno. Se retira la fase orgánica y se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol. Se redisuelve el producto en 1 mL de etanol y a continuación se vuelve a precipitar por adición de 2 mL de agua, para obtener 0,031 g de producto en forma de polvo.
Punto de Fusión (ºC): 117-119
CL-EM: M+H 387
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,70 (dd, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,30 (dd, 2H); 7,20 (d, 2H); 6,25 (s ancho, 1H), 4,80 (s + m, 3H); 4,00 - 3,70 (m, 4H); 3,05 (d, 3H); 2,25 - 2,00 (m, 4H).
Ejemplo 5
(Compuesto nº 120)
4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
11
5.1. 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 4.1. A partir de 2,5 g (11,6 mmoles) de 4-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo y de 8,13 g (46,4 mmoles) de 1-bromo-4-fluorobenceno, se obtienen 5,75 g de producto bruto en forma de aceite.
5.2. 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}piperidina
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 4.2. A partir de 5,75 g de 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado en la etapa 5.1, se obtienen 3 g de producto en forma de aceite.
5.3. 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 4.3. A partir de 1,6 g (5,9 mmoles) de 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}piperidina, preparada en la etapa 5.2, y de 1,32 g (5,9 mmoles) de {[(feniloxi)carbonil]oxi}acetato de etilo, preparado según el ejemplo 1.1, se obtiene el producto en forma de aceite.
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5.4. 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 4.4. A partir de 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 5.3, se obtienen 1,1 g de producto en forma de polvo.
Punto de Fusión (ºC): 163-165
CL-EM: M+H = 386
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,35 (d, 2H); 6,75 (d, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 4,70 - 4,50 (m, 2H); 4,30 - 4,10 (m, 2H); 3,80 (d, 2H); 3,00 - 2,75 (m, 2H); 2,85 (d, 3H); 2,10 - 1,80 (m, 3H); 1,45 - 1,20 (m, 2H).
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Ejemplo 6
(Compuesto nº 154)
4-{[(4'-(trifluorometil)-4-bifenil)oxi]metil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
12
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 4.5. A partir de 0,1 g (0,26 mmoles) de 4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado según el ejemplo 5, y de 0,074 g (0,389 mmoles) de ácido 4-trifluorometilfenilborónico, se obtienen 0,049 g de producto en forma de polvo.
Punto de Fusión (ºC): 197-199
CL-EM: M+H = 451
RMN-^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 7,85-7,65 (m, 7H), 7,05 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,05 (d ancho, 2H), 3,90 (d, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,60 (d, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (d ancho, 2H), 1,35-1,10 (m, 2H).
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Ejemplo 7
(Compuesto nº 137)
4-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo 
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13 
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7.1. 4-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añade gota a gota una disolución de 6,03 g (29,8 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo a una disolución enfriada bajo nitrógeno en baño de hielo de 5,0 g (23,2 mmoles) de 4-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, 4,3 g (29,8 mmoles) de 1-naftalenol y 7,82 g (29,8 mmoles) de trifenilfosfina en 120 mL de tetrahidrofurano. Se deja que la mezcla de reacción vuelva a temperatura ambiente y se prosigue la agitación durante una noche. Se añaden 2 mL de metanol y seguidamente se evapora a sequedad. Se recoge el residuo en 200 mL de diclorometano y se lava sucesivamente con una disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio al 10%, agua y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1M. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla primero 80/20 y después 70/30 y 50/50 de ciclohexano y diclorometano, para obtener 7,96 g de producto en forma de un aceite que se solidifica.
Punto de Fusión (ºC): 97-100
7.2. 4-[(1-naftaleniloxi)metil]piperidina
Se calienta a una temperatura de 60ºC durante 6 horas una disolución de 7,96 g (29,1 mmoles) de 4-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado en la etapa 7.1., en 120 mL de metanol y 28 mL de ácido clorhídrico acuoso al 35%. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se evapora a sequedad y seguidamente se coevapora 2 veces con etanol. Se lava el residuo sólido con dietil éter y a continuación se seca a vacío en presencia de pentóxido de fósforo, para obtener 3,1 g de un sólido blanco. Se recoge el sólido con 80 mL de agua y se añade una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 30% hasta pH básico, extrayéndose a continuación dos veces con 150 mL de dietil éter. Se secan los extractos sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad, para obtener 2,75 g de producto oleoso, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
7.3. 4-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se calienta a una temperatura de 50ºC durante una noche una disolución de 2,75 g (11,4 mmoles) de 4-[(1-naftaleniloxi)metil]piperidina, preparada en la etapa 7.2., y 2,56 g (11,4 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado según el ejemplo 1.1, en 80 mL de tolueno. Se evapora a sequedad y se recoge el residuo con una mezcla de agua, diclorometano y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo primero con una mezcla 50/50 de ciclohexano y diclorometano, después con diclorometano y finalmente con una mezcla 95/5 de diclorometano y acetato de etilo. Se obtienen 2,05 g de producto en forma de aceite, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
7.4. 4-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo
Se disuelven 1,0 g (2,69 mmoles) de 4-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 7.3., en 12 mL de una disolución de amoniaco 7N (84 mmoles) en metanol. Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evapora a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla primero 90/10 y después 80/20, 70/30 y 50/50 de diclorometano y acetato de etilo, y a continuación con una mezcla 95/5 de acetato de etilo y metanol. Seguidamente, se recristaliza en acetato de etilo, para obtener 0,77 g de producto.
Punto de Fusión (ºC): 135-136
CL-EM: M+H = 343
RMN-^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,15 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,50-7,30 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,15-4,00 (m+d, 4H), 4,90 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,45,-1,25 (m, 2H).
Ejemplo 8
(Compuesto nº 148)
4-[(7-quinoliniloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo
14
8.1. 4-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de 2-(metiloxi)-2-oxoetilo
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 2.1., utilizando 6,84 g (59,4 mmoles) de 4-(hidroximetil)piperidina en vez de etanolamina, para obtener 7,85 g de producto en forma de aceite incoloro.
8.2. 4-[(7-quinoliniloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo
Se añaden 0,26 g (1,03 mmoles) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) a una disolución de 0,16 g (0,69 mmoles) de 4-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de 2-(metiloxi)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 8.1., 0,26 mL (1,03 mmoles) de tri-n-butilfosfina y 0,13 g (0,90 mmoles) de 7-hidroxiquinolina en 2,5 mL de benceno enfriado mediante un baño de hielo. Se agita la mezcla durante 15 minutos a una temperatura de 0ºC y seguidamente a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se filtra sobre celite y se lava con dietil éter. Los filtrados se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 70/30 de acetato de etilo y n-hexano. Se disuelve el producto obtenido en 3 mL de una disolución de amoniaco 7M (21 mmoles) en metanol. Se agita durante 3 horas y a continuación se evapora a sequedad. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 90/10 de acetato de etilo y etanol, y se recristaliza en acetato de etilo, para obtener 0,115 g de producto en forma de sólido blanco.
Punto de Fusión (ºC): 137-139
CL-EM: M+H = 344
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,80 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,00 (d, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,95 (d, 2H), 1,50-1,30 (m, 2H).
Ejemplo 9
(Compuesto nº 168)
4-{2[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
15
9.1. 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 4.1. A partir de 1,93 g (8,4 mmoles) de 4-(2-hidroxietil)-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo y de 5,88 g (33,6 mmoles) de 1-bromo-4-fluorobenceno, se obtienen 4,1 g de producto bruto en forma de aceite.
9.2. 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}piperidina
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 4.2. A partir de 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado en la etapa 9.1, se obtienen 1,79 g de producto en forma de polvo.
Punto de Fusión (ºC): 100-102
9.3. 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 4.3. A partir de 1,76 g (6,19 mmoles) de 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}piperidina, preparada en la etapa 9.2, y de 1,39 g (6,19 mmoles) de {[(feniloxi)carbonil]oxi}acetato de etilo, preparado según el ejemplo 1.1, se obtienen 1,4 g de producto en forma de aceite.
9.4. 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 4.4. A partir de 1,3 g (3,14 mmoles) de 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 9.3, se obtienen 0,95 g de producto en forma de polvo.
Punto de Fusión (ºC): 101 - 103
CL-EM: M+H = 400
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,55 (d, 2H); 7,00 (d, 2H); 6,25 (s ancho, NH); 4,90 - 4,70 (m, 2H); 4,50 - 4,25 (m, 2H); 4,20 (t, 2H); 3,20 - 2,90 (m, 2H); 3,10 (d, 3H); 2,05 - 1,90 (m, 5H); 1,55 - 1,30 (m, 2H).
Ejemplo 10
(Compuesto nº 186)
4-{2-[(4'-cloro-4-bifenil)oxi]etil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
16
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 4.5. A partir de 0,1 g (0,25 mmoles) de 4-{2-[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado según el ejemplo 9, y de 0,117 g (0,75 mmoles) de ácido 4-clorofenilborónico, se obtienen 0,087 g de producto en forma de polvo.
Punto de Fusión (ºC): 104-106
CL-EM: M+H = 431
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 7,70 - 7,50 (m, 6H); 7,10 (d, 2H); 6,20 (s ancho, NH); 4,85 - 4,60 (m, 2H); 4,45 - 4,15 (m, 2H); 4,20 (t, 2H); 3,15 - 2,95 (m, 2H); 3,05 (d, 3H); 2,10 - 1,85 (m, 5H); 1,50 - 1,25 (m, 2H).
Ejemplo 11
(Compuesto nº 183)
4-[2-(7-isoquinoliniloxi)etil]-1-piperidincarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
17
11.1. 4-(2-hidroxietil)-1-piperidincarboxilato de 2-(metiloxi)-2-oxoetilo
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 2.1., utilizando 7,6 g (59,4 mmoles) de 4-(2-hidroxietil)piperidina en vez de etanolamina, para obtener 7,1 g de producto en forma de aceite incoloro.
11.2. 4-[2-(7-isoquinoliniloxi)etil]-1-piperidincarbamato de 2-amino-2-oxoetilo
Se procede como se ha descrito en el ejemplo 8.2., a partir de 0,46 g (1,84 mmoles) de ADDP, 0,30 g (1,24 mmoles) de 4-(2-hidroxietil)-1-piperidincarboxilato de 2-(metiloxi)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 11.1., 0,46 mL de tri-n-butilfosfina y 0,26 g (1,84 mmoles) de 7-hidroxiisoquinolina en 4 mL de benceno. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo y después con una mezcla 95/5 de acetato de etilo y etanol, para obtener 0,25 g de producto en forma de sólido blanco.
Punto de Fusión (ºC): 179-181
CL-EM: M+H = 358
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,20 (t, 4H), 2,90 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 5H), 1,40-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 12
(Compuesto nº 83)
3-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo
18
12.1. 3-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se añade gota a gota una disolución de 1,74 g (6,9 mmoles) de ADDP a una disolución enfriada bajo nitrógeno en baño de hielo de 1,0 g (4,9 mmoles) de 3-(hidroximetil)-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (descrito en el documento WO0066557), 0,95 g (6,4 mmoles) de 1-naftalenol y 1,4 g (6,9 mmoles) de tri-n-butilfosfina en 40 mL de tolueno y 20 mL de tetrahidrofurano. Se deja que la mezcla de reacción vuelva a temperatura ambiente y se prosigue la agitación durante 24 horas. Se filtra la mezcla y se lava el precipitado con tolueno. Se evapora a sequedad. Se recoge el residuo con diclorometano y se lava con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1M. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano y después con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol, para obtener 0,80 g de producto en forma de aceite incoloro.
12.2. 3-[(1-naftaleniloxi)metil]pirrolidina
Se agita durante 6 horas una disolución de 0,42 g (1,28 mmoles) de 3-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo, preparado en la etapa 12.1., en 10 mL de 1,4-dioxano y 6 mL de una disolución 2N de ácido clorhídrico acuoso. Se evapora a sequedad y seguidamente se coevapora 2 veces con tolueno. Se lava el residuo sólido con dietil éter. Se recoge el sólido en diclorometano y se añade una disolución de amoniaco concentrado hasta pH básico. Se filtra sobre un cartucho Whatman PTFE y se concentra la fase orgánica, para obtener 0,21 g de producto oleoso, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
12.3. 3-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se calienta a una temperatura de 60ºC durante una noche una disolución de 0,20 g (0,88 mmoles) de 3-[(1-naftaleniloxi)metil]pirrolidina, preparada en la etapa 12.2., y 0,35 g (1,5 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado según el ejemplo 1.1, en 6 mL de tolueno. Se evapora a sequedad y se recoge el residuo con una mezcla de agua, diclorometano y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna gel de sílice, eluyendo primero con diclorometano y después con una mezcla 99/1 de diclorometano y metanol. Se obtienen 0,24 g de producto en forma de aceite, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
12.4. 3-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo
Se disuelven 0,24 g (0,67 mmoles) de 3-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 12.3., en 15 mL de una disolución de amoniaco 7N (105 mmoles) en metanol. Se agita en tubo tapado a temperatura ambiente durante 3 días. Se evapora a sequedad y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla primero 97/3 y después 94/6 de diclorometano y metanol. Se tritura el sólido obtenido en dietil éter y se filtra, para obtener 0,15 g de producto.
Punto de Fusión (ºC): 161-163
CL-EM: M+H = 329
RMN-^{1}H (DMSO) \delta (ppm): 8,15 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,50-7,30 (m, 4H), 7,10-6,90 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,90-3,30 (m, 4H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 1H).
La tabla siguiente ilustra las estructures químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.
TABLA
19
21
22
23
24
25
26
27
28
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima FAAH (Amido-Hidrolasa de Ácidos Grasos, Fatty Acid Amido Hydrolase en inglés).
La actividad inhibidora se ha puesto de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la cuantificación del producto de hidrólisis (etanolamina [1-^{3}H]) de la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] por la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Así, se extirpan cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se conservan a -80ºC. Los homogenados de membrana se preparan extemporáneamente por homogeneización de los tejidos con un Polytron en un tampón Tris-HCl 10 mM (pH 8,0) que contiene NaCl 150 mM y EDTA 1 mM. Se efectúa a continuación la reacción enzimática en 70 \muL de tampón que contiene albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (1 mg/mL). Se añaden sucesivamente los compuestos ensayados en diferentes concentraciones, la anandamida [etanolamina 1-^{3}H] (actividad específica de 15-20 Ci/mmol) diluida a 10 \muM con la anandamida fría y la preparación de membrana (400 \mug de tejido congelado por ensayo). Después de 15 minutos a una temperatura de 25ºC, la reacción enzimática se detiene por adición de 140 \muL de cloroformo/metanol (2:1). La mezcla se agita 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a 3.500 g. Se efectúa el recuento por centelleo líquido en una porción alícuota (30 \muL) de la fase acuosa que contiene la etanolamina [1-^{3}H]. En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de CI_{50} (concentración que inhibe 50% de la actividad enzimática control de la FAAH) comprendidos entre 0,001 y 1\muM. Por ejemplo, el compuesto nº 58 de la tabla presenta una CI_{5O} de 0,047 \muM.
Parece, por lo tanto, que los compuestos según la invención poseen una actividad inhibidora de la enzima FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia.
Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro de sodio al 0,9% que contiene 5% de etanol) a ratas macho OF1 de 25 a 30 g, provoca estiramientos abdominales, una media de 30 torsiones o contracciones durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral en Tween 80 al 0,5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen de 35% a 70% el número de estiramientos inducidos por PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg. Por ejemplo, el compuesto nº 58 de la tabla reduce un 51% el número de estiramientos inducidos por PBQ, con una dosis de 1 mg/kg a las 2 horas.
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y de ésteres de diferentes ácidos grasos, tales como N-araquidonoiletanolamina (anandamida), N-palmitoil-etanolamina, N-oleoiletanolamina, oleamida ó 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros, con los receptores cannabinoides y vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta vía de degradación y aumentan el nivel tisular de estas sustancias endógenas. A este respecto, se pueden utilizar en la prevención y el tratamiento de las patologías en las que están implicados los cannabinoides endógenos y/o cualesquiera otros sustratos metabolizados por la enzima FAAH.
Por ejemplo, se pueden citar las enfermedades y las afecciones siguientes:
el dolor, principalmente los dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes; dolores agudos o crónicos asociados a enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable;
dolores agudos o crónicos periféricos;
vértigos, vómitos, náuseas, en particular las que son consecuencia de quimioterapia;
trastornos del comportamiento alimentario, en particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas;
patologías neurológicas y psiquiátricas: temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y de ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis; enfermedades neuro-degenerativas agudas y crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones ligadas a isquemia cerebral y a traumatismos craneales y medulares;
epilepsia;
trastornos del sueño incluyendo las apneas del sueño;
enfermedades cardiovasculares, en particular hipertensión, arritmias cardíacas, arteriosclerosis, crisis cardíaca, isquemias cardíacas;
isquemia renal;
cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y
tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas);
trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades auto-inmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjögren, espondilartritis anquilosante, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias auto-inmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria;
enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto;
enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SIDA, meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; osteoporosis; afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma;
afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema;
enfermedades gastro-intestinales: síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras,
diarreas;
incontinencia urinaria e inflamación vesical.
La utilización de los compuestos de fórmula (I), en forma de base, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente, constituye una parte integrante de la invención.
La invención también tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal, o también un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su aplicación en terapéutica, especialmente en el tratamiento de las patologías anteriormente mencionadas.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I). Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una sal, un hidrato, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y eventualmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anteriormente descrito, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos, para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriormente citados.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
29
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Se pueden dar casos particulares en los que son apropiadas dosificaciones mayores o menores, perteneciendo también dichas dosificaciones a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
Según otro de sus aspectos, la invención se refiere también a un método de tratamiento de las patologías anteriormente indicadas que comprende la administración de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, de una de estas sales farmacéuticamente aceptables, de un solvato o de un hidrato de dicho compuesto.

Claims (13)

  1. Un compuesto que responde a la fórmula (I)
    30
    en la que
    m representa 0, 1, 2 ó 3;
    n representa 0, 1, 2 ó 3;
    X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o bien un grupo SO o SO_{2};
    R_{1} y R_{2} representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, o bien R_{1} y R_{2} forman en conjunto un grupo -(CH_{2})_{p}- en el que p representa un número entero de 1 a 5, de modo que n + p es un número entero de 2 a 5;
    R_{3} representa un átomo de hidrógeno o de flúor, o bien un grupo hidroxilo o metilo;
    R_{4} representa un grupo de fórmula general CHR_{5}CONHR_{6}, en el que
    R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo_{ }alquilo-C_{1-6} y R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, cicloalquilo-C_{3-7}, o cicloalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-6};
    Y representa
    un grupo Y_{1} escogido particularmente entre un grupo fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tiazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo; estando el grupo Y_{1} eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes Y_{2} idénticos o diferentes unos de otros o con un grupo Y_{3}; Y_{2} representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, nitro, alquilo-C_{1-8}, alcoxi-C_{1-8}, tioalquilo-C_{1-8}, fluoroalquilo-C_{1-8}, fluoroalcoxi-C_{1-8}, fluorotioalquilo-C_{1-8}, cicloalquilo-C_{3-7}, cicloalquiloxi-C_{3-7}, cilcoalquil-C_{3-7}-alquileno-C_{1-8}, cicloalquil-C_{3-7}-alquiloxi-C_{1-8}, hidroxi, NR_{7}R_{8}, NHCOR_{7}, NHSO_{2}R_{7}, COR_{7}, CO_{2}R_{7}, CONR_{7}R_{8}, SO_{2}R_{7}, SO_{2}NR_{7}R_{8}, -O-(alquileno-C_{1-3})-O-, feniloxi, feniltio, fenil-alquileno-C_{1}-C_{8}, fenil-alquiloxi-C_{1}-C_{8} o fenil-alquiltio-C_{1}-C_{8}; Y_{3} representa un grupo escogido particularmente entre un grupo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; pudiendo el o los grupos Y_{3} estar sustituidos con uno o varios grupos Y_{2} idénticos o diferentes unos de otros;
    R_{7} y R_{8} representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-6}, o bien forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un ciclo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina o piperazina, estando este ciclo eventualmente sustituido con un grupo alquilo-C_{1-3} o bencilo; en el estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1,
    caracterizado porque
    Y representa
    un grupo Y_{1} escogido particularmente entre un grupo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzoxazolilo; estando el grupo Y_{1} eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes Y_{2,} idénticos o diferentes unos de otros, o con un grupo Y_{3}; Y_{2} representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, alquilo-C_{1-8}, alcoxi-C_{1-8}, fluoroalquilo-C_{1-8}, fluoroalcoxi-C_{1-8}, feniloxi o fenil-alquileno-C_{1}-C_{8};
    Y_{3} representa un grupo fenilo; pudiendo Y_{3} estar sustituido con uno o varios grupos Y_{2} idénticos o diferentes unos de otros;
    en estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
  3. 3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2,
    caracterizado porque
    Y representa
    un grupo Y_{1} escogido particularmente entre un fenilo o un naftilo; estando el grupo Y_{1} eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes Y_{2,} idénticos o diferentes unos de otros, o con un grupo Y_{3};
    Y_{2} representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, alquilo-C_{1-8}, alcoxi-C_{1-8}, fluoroalquilo-C_{1-8}, fluoroalcoxi-C_{1-8}, feniloxi o fenil-alquileno-C_{1}-C_{8};
    Y_{3} representa un grupo fenilo; pudiendo Y_{3} estar sustituido con uno o varios grupos Y_{2} idénticos o diferentes unos de otros;
    en estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
  4. 4. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
    caracterizado porque
    m representa 0, 1, 2 ó 3;
    n representa 0, 1, 2 ó 3;
    R_{1} y R_{2} representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, o bien R_{1} y R_{2} forman en conjunto un grupo -(CH_{2})_{p}- en el que p representa un número entero de 1 a 5, de modo que n + p es un número entero de 2 a 5;
    con la condición de que cuando R_{1} y R_{2} representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C_{1-3}, entonces m + n > 1;
    en estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
    caracterizado porque
    m representa 0, 1, 2 ó 3; y/o
    n representa 0, 1, 2 ó 3; y/o
    R_{1} y R_{2} forman en conjunto un grupo -(CH_{2})_{p}-, en el que p representa un número entero de 1 a 4 de modo que n + p es igual a 4; en estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
  6. 6. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
    caracterizado porque X representa un átomo de oxígeno;
    en estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
  7. 7. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    caracterizado porque R_{3} representa un átomo de hidrógeno;
    en estado de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
  8. 8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, escogido entre los compuestos siguientes:
    -
    {2-[(4-clorofenil)oxi]etil}carbamato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
    -
    (2-[(4-cianofenil)oxi]etil)carbamato de 2-amino-2-oxoetilo;
    -
    [4-(1-naftaleniloxi]butil]carbamato de 2-amino-2-oxoetilo;
    -
    4-[(4'-fluoro-4-bifenil)oxi]-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
    -
    4-{[(4-bromofenil)oxi]metil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
    -
    4-{[(4'-(trifluorometil)-4-bifenil)oxi]metil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metil-amino)-2-oxoetilo;
    -
    4-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo;
    -
    4-[(7-quinoliniloxi)metil]-1-piperidincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo;
    -
    4-{2[(4-bromofenil)oxi]etil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
    -
    4-{2-[(4'-cloro-4-bifenil)oxi]etil}-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
    -
    4-[2-(7-isoquinoliniloxi)etil]-1-piperidincarbamato de 2-amino-2-oxoetilo;
    -
    3-[(1-naftaleniloxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo.
  9. 9. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la etapa consistente en transformar un compuesto de fórmula general (IV),
    31
    en la que Y, X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, m y n son tal como se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y R representa un grupo metilo o etilo,
    por aminolisis mediante una amina de fórmula general R_{6}NH_{2}, en la que R_{6} es tal como se ha definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1.
  10. 10. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en estado de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable y eventualmente uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en estado de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para su utilización como medicamento.
  12. 12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en estado de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar una patología en la que están implicados los cannabinoides endógenos y/o cualesquiera otros sustratos metabolizados por la enzima FAAH.
  13. 13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en estado de base, de sal, de hidrato o de solvato farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, náuseas, trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neuro-degenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales o incontinencia urinaria.
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