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ES2291187T3 - Derivados de (1-fenacil-3-fenil-3-piperidiletil)piperidina, procedimiento para su obtecion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de (1-fenacil-3-fenil-3-piperidiletil)piperidina, procedimiento para su obtecion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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ES2291187T3
ES2291187T3 ES00903744T ES00903744T ES2291187T3 ES 2291187 T3 ES2291187 T3 ES 2291187T3 ES 00903744 T ES00903744 T ES 00903744T ES 00903744 T ES00903744 T ES 00903744T ES 2291187 T3 ES2291187 T3 ES 2291187T3
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ES
Spain
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formula
compound
salts
methyl
ethyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00903744T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Philippe Ducoux
Xavier Emonds-Alt
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Compuesto de fórmula: en la cual : - X representa un grupo ; un grupo ; - Ar representa un fenilo monosustituido o disustituido con un átomo de halógeno; un alquilo(C1-C3) ; - R1 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un alquilo(C1-C3) o un trifluorometilo; - R2 representa un grupo -CR3R4CONR5R6; - R3 y R4 representan el mismo radical elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo; - o bien R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un cicloalquilo(C3-C6); - R5 y R6 representan cada uno, independientemente, un hidrógeno; un alquilo(C1-C3); - o bien R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un radical heterocíclico elegido entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o a perhidroazepin-1-ilo; y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.

Description

Derivados de (1-fenacil-3-fenil-3-piperidiletil)piperidina, procedimiento para su obtención y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención tiene por objeto nuevos derivados de piperidina, un procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo.
La presente invención concierne más particularmente a nuevos derivados de piperidina para uso terapéutico en los fenómenos patológicos que implican el sistema de las taquicininas tales como, por ejemplo, de manera no limitativa: el dolor (L. Urban et al., TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin et al., Pain, 1995, 61, 325-343; S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), la alergia y la inflamación (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), los trastornos gastro-intestinales (P. Holzer and U. Holzer-Petsche y, Phamacol. Ther., 1997, 73, 173-217 y 219-263), los trastornos respiratorios (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50; C. Advenier et al., Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier y X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), los trastornos urinarios (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey; C. A. Maggi, Progress en Neurobiology, 1995, 45, 1-98), los trastornos neurológicos, los trastornos neuropsiquiátricos (C. A. Maggi et al., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93; M. Otsuka y K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229-308).
En los últimos años se efectuaron numerosos trabajos de investigación sobre las taquicininas y sus receptores. Las taquicininas se distribuyen a la vez en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico. Los receptores de taquicininas se han sido reconocidos y se han clasificado en tres tipos: NK_{1}, NK_{2}, NK_{3}. La sustancia P (SP) es el ligando endógeno de los receptores NK_{1}, la neurocinina A (NK_{A}) el de los receptores NK_{2} y la neurocinina B (NK_{B}), la de los receptores NK_{3}.
Los receptores NK_{1}, NK_{2}, NK_{3} han sido detectados en diferentes especies.
Una publicación de C. A. Maggi et al. (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) y una publicación de D. Regoli et al. (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) ponen el acento sobre los receptores de taquicininas y sus antagonistas y exponen los estudios farmacológicos y las aplicaciones en la terapia humana.
Numerosas patentes o solicitudes de patente describen los compuestos activos sobre los receptores de las taquicininas. La solicitud de patente europea EP-A 0 512 901 se refiere así a los compuestos de fórmula:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual principalmente:
- Q' representa un átomo de oxígeno o dos átomos de hidrógeno,
- T' = -C(O)- ó -CH_{2}-, y
- Y, Ar', Z', m', n', p' y q tienen diferentes valores.
La solicitud de patente europea EP-A-0 714 891 se refiere a los compuestos de fórmula:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
- p'' es 1, 2 ó 3;
- m'' y n'' son independientemente 0 a 6;
- W, R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} et R_{e} ten diferentes valores.
Se han encontrado, ahora, nuevos compuestos que presentan una afinidad muy fuerte y una gran selectividad por los receptores NK_{1} humanos de la sustancia P y que son antagonistas de dichos receptores.
Además, los compuestos según la presente invención presentan una buena biodisponibilidad cuando se administran por vía oral.
Estos compuestos se pueden utilizar para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de cualquiera patología en la cual están implicados la sustancia P y los receptores NK_{1}, especialmente en el tratamiento de las patologías de los sistemas respiratorio, gastro-intestinal, urinario, inmunitario, cardiovascular, nervioso central, así como en el tratamiento del dolor, de la migraña, de las inflamaciones, de las náuseas y vómitos, de las enfermedades de la piel.
Así, según uno de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula:
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
- Ar representa un fenilo monosustituido o disustituido con un átomo de halógeno; un alquilo (C_{1}-C_{3});
- X representa un grupo; 100; un grupo 101;
- R_{1} representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un alquilo(C_{1}-C_{3}) o un trifluorometilo;
- R_{2} representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6};
- R_{3} y R_{4} representan el mismo radical elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo;
- o bien R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
- R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente un hidrógeno; un alquilo (C_{1}-C_{3});
- o bien R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un radical heterocíclico elegido entre el azetidin-1-ilo, pyrrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o perhidroazepin-1-ilo;
así como sus eventuales sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención comprenden tanto los isómeros ópticamente puros como sus mezclas en proporciones cualesquiera.
Se pueden formar sales de los compuestos de fórmula (I). Estas sales comprenden tanto aquellas con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), tales como el ácido pícrico o el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo un ácido mandélico o canfosulfónico, como los que forman sales farmacéuticamente aceptables, tales como el hidrocloruro, bromohidruro, sulfato, hidrógenosulfato, dihidrógenofosfato, metanosulfonato, metilsulfato, oxalato, maleato, fumarato, succinato, naftalen-2-sulfonato, gluconato, citrato, bencenosulfonato, paratoluenosulfonato.
Por halógeno se entiende un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo.
En la presente descripción los grupos alquilo son lineales o ramificados.
\newpage
Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula:
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4
en la cual X y R_{1} son tales como los definidos para un compuesto de fórmula (I), así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la cual Ar representa un 3,4-diclorofenilo o un 3,4-dimetilfenilo.
Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la cual los sustituyentes R_{1} representan un átomo de cloro, un metilo, un etilo o un trifluorometilo.
Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la cual X representa un grupo 102 en el cual R_{2} representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6}.
Particularmente, se prefieren los compuestos en los cuales R_{3} y R_{4} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un ciclohexilo. Particularmente, se prefieren igualmente los compuestos en los cuales R_{5} y R_{6} representan cada uno hidrógeno o un metilo.
Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la cual X representa un grupo 103 en el cual R_{2} representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6}.
Particularmente, se prefieren los compuestos en los cuales R_{3} y R_{4} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un ciclopropilo o un ciclohexilo. Particularmente, se prefieren igualmente los compuestos en los cuales R_{5} y R_{6} representan cada uno hidrógeno o un metilo.
Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
- R'_{1} representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo o un trifluorometilo;
- R'_{3} y R'_{4} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo;
- R'_{5} y R'_{6} representan cada uno hidrógeno o un metilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula:
6
en la cual:
- R'_{1} representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo o un trifluorometilo;
- R'_{3} y R'_{4} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo o un ciclopropilo;
- R'_{5} y R'_{6} representan cada uno hidrógeno o un metilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I), (I'), (I'') en forma ópticamente pura.
Los compuestos siguientes:
- 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)ace-
til]piperidina, isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil])ace-
til]piperidina, isómera (+);
- 3-[2-[4-(1-carbamoiciclohexil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-carbamoiciclohexil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-carbamoiciclohexil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina,
isómera (+);
- 3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)ace-
til]piperidina, isómera (+);
- 3-[2-[4-(1-carbamoiciclohexil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina,
isómera (+);
- 3-[2-[4-(1-carbamoilciclohexil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil])acetil]
piperidina, isómera (+);
- 3-[2-[4-(1-carbamoilciclohexil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil])acetil]
piperidina, isómera (+);
- 3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-carbamoilciclopropil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-carbamoilciclopropil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil])acetil]piperidina, isómera (+);
- 3-[2-[4-(1-carbamoilciclopropil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina,
isómera (+);
- 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina,
isómera (-);
- 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina;
- 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina;
así como sus sales, sus solvatos y/o hidratos, son los más particularmente preferidos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
1a) un compuesto de fórmula:
7 
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en la cual Ar es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), y E representa hidrógeno o un grupo O-protector, se trata con un derivado funcional de un ácido de fórmula:
8 
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en la cual R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula:
9 
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2a) eventualmente, cuando E representa un grupo protector, éste se elimina por acción de un ácido o de una base, para obtener el alcohol de fórmula:
10 
\newpage
3a) el alcohol obtenido en la etapa 1a) o en la etapa 2a) de fórmula (IV, E = H) se trata con un compuesto de fórmula:
(V)Y-SO_{2}-Cl
en la cual Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo, para obtener un compuesto de fórmula:
11
4a) el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:
12
en la cual X es tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I);
5a) y, eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Cuando E representa un grupo O-protector, éste se elige entre los grupos O-protectores clásicos bien conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, el tetrahidropiran-2-ilo, el benzoílo o un alquilcarbonilo(C_{1}-C_{4}).
En la etapa 1a), como derivado funcional del ácido (III), se utiliza el propio ácido, o bien uno de sus derivados funcionales que reaccionen con las aminas, por ejemplo un anhídrido, un anhídrido mixto, el cloruro de ácido o un éster activado tal como el éster de de paranitrofenilo.
Cuando se emplea el propio ácido de fórmula (III), se trabaja en presencia de un agente de acoplamiento que se utiliza en la química peptídica tal como la 1,3-diciclohexilcarbodiimida o el hexaflúorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)fosfonio en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropilétilamina, en un disolvente inerte tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Cuando se utiliza un cloruro de ácido, la reacción se efectúa en un disolvente inerte tal como diclorometano o benceno, en presencia de una base tal como trietilamina o N-metilmorfolina y a una temperatura comprendida entre -60ºC y la temperatura ambiente.
Eventualmente, el compuesto de fórmula (IV) así obtenido se desprotege en la etapa 2a) según los métodos conocidos por el experto en la materia. Por ejemplo, cuando E representa un grupo tetrahidropiran-2-ilo, la desprotección se efectúa por hidrólisis ácida utilizando ácido clorhídrico en un disolvente tal como éter, metanol o la mezcla de estos disolventes o utilizando p-toluenosulfonato de piridinio en un disolvente tal como metanol o también, utilizando una resina Amberlyst® en un disolvente tal como metanol. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando E representa un grupo benzoílo o un grupo alquil(C_{1}-C_{4)}carbonilo, la desprotección se efectúa por hidrólisis en medio alcalino utilizando por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en un disolvente inerte tal como agua, metanol, etanol, dioxano o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa 3a) la reacción del alcohol de fórmula (IV, E = H) con un cloruro de sulfonilo de fórmula (V) se efectúa en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente inerte tal como diclorometano, benceno o tolueno, a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
El compuesto de fórmula (VI) así obtenido se hace reaccionar en la etapa 4a) con un compuesto de fórmula (VII). La reacción se efectúa en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno o isopropanol, y en presencia o en ausencia de una base. Cuando se utiliza una base, ésta se selecciona entre las bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina o entre carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. En ausencia de base, la reacción se efectúa utilizando un exceso del compuesto de fórmula (VII) y en presencia de un yoduro de metal alcalino tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC.
Según una variante del procedimiento:
1b) se procede como en la etapa 1a) y, eventualmente, como en la etapa 2a);
2b) el compuesto de fórmula (IV, E = H) así obtenido se oxida para preparar un compuesto de fórmula:
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3b) el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VII) tal como se ha definido anteriormente, en presencia de un ácido, después se reduce la sal de iminio formada intermediariamente por medio de un agente reductor;
4b) y, eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Según la variante del procedimiento, en la etapa 2b) un alcohol de fórmula (IV, E = H) se somete a una oxidación para obtener un aldehído de fórmula (VIII). La reacción de oxidación se efectúa utilizando, por ejemplo, cloruro de oxalilo, dimetilsulfóxido y trietilamina en un disolvente tal como diclorometano y a una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente.
Después, en la etapa 3b), se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un aldehído de fórmula (VIII) en presencia de un ácido tal como ácido acético, en un disolvente inerte tal como metanol o diclorometano para formar in-situ una imina intermedia que se reduce químicamente utilizando, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, o catalíticamente utilizando hidrógeno y un catalizador tal como paladio sobre carbón o níquel Raney®.
Finalmente se obtienen los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) así obtenidos se aíslan en forma de base libre o de sal, según las técnicas clásicas.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtienen en forma de base libre, la salificación se efectúa por tratamiento con el ácido elegido, en un disolvente orgánico. Por tratamiento de la base libre disuelta, por ejemplo, en un éter tal como éter dietílico o en un alcohol tal como propan-2-ol o en acetona o en diclorometano o en acetato de etilo, con una solución del ácido elegido en uno de los disolventes anteriormente citados, se obtiene la sal correspondiente que se aísla según técnicas clásicas.
Así, se prepara por ejemplo el hidrocloruro, el hidrobromuro, el sulfato, el hidrógenosulfato, el dihidrógenofosfato, el metanosulfonato, el metilsulfato, el oxalato, el maleato, el succinato, el fumarato, el naftaleno-2-sulfonato, el bencenosulfonato, el para-toluenosulfonato, el gluconato.
Al final de la reacción, los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar en forma de una de sus sales, por ejemplo el hidrocloruro o el oxalato; en este caso, si fuera necesario, la base libre se puede preparar por neutralización de dicha sal con una base mineral u orgánica tal como hidróxido de sodio o trietilamina o con un carbonato o bicarbonato alcalino tal como carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio.
Los compuestos de fórmula (II) se preparan por métodos conocidos, en particular los que se describen en las solicitudes de patente europea EP-A-0 512 901, EP-A-0 591 040 o EP-A-0 714 891.
Los compuestos de fórmula (III) son comerciales o se preparan según métodos conocidos.
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Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (III) se preparan según el Esquema 1 siguiente.
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Esquema 1
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Las etapas a1 y b1 del Esquema 1 se efectúan según los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3280-3282.
En la etapa c1 se prepara un éster de fórmula (XII) a partir de un ácido de fórmula (XI) según métodos conocidos por el experto en la materia.
El éster (XII) así obtenido se reduce en la etapa d1 al alcohol de fórmula (XIII) según métodos conocidos por el experto en la materia.
Las etapas e1 y f1 se efectúan según los métodos descritos en J. Med. Chem., 1973, 16, 684-687.
Los derivados de fenilacetonitrilo de fórmula (XV) así obtenidos se hidrolizan en la etapa g1 a compuestos de fórmula (III) según los métodos descritos en J. Org. Chem., 1968, 33, 4288 o en el documento EP-A-O 714 891.
Los derivados bromados de fórmula (IX) son conocidos o se preparan según métodos conocidos tales como los descritos en J. Org. Chem., 1971, 36(1), 193-196, o en J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3280-3282.
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Los compuestos de fórmula (VII) en la cual X representa un grupo 104 en el cual R_{2} representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6} se preparan según el Esquema 2 siguiente:
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Esquema 2
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En la etapa a2 del Esquema 2, se hace reaccionar el compuesto 1 con una cetona de fórmula (XVI), en presencia de 2-hidroxiisobutironitrilo, según el método descrito en Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 609-615.
El derivado nitrilo de fórmula (XVII) así obtenido se hidroliza en la etapa b2 según métodos conocidos por el experto en la materia, para dar un derivado ácido de fórmula (XVIII).
El ácido (XVIII) se pone a reaccionar en la etapa c2 con una amina de fórmula (XIX) según los métodos clásicos de acoplamiento peptídico, para dar el derivado (XXI).
Alternativamente, en la etapa d2 se hidroliza el derivado nitrilo de fórmula (XVII) según métodos conocidos para obtener el derivado carboxamida de fórmula (XX), que se desprotege eventualmente en la etapa e2 según métodos clásicos, para obtener el compuesto (VII) en el cual R_{5} = R_{6} = H.
En la etapa f2, por reacción del compuesto de fórmula (XX), en presencia de una base fuerte o, respectivamente, con un halogenuro de alquilo(C_{1}-C_{3}), o sucesivamente con dos halogenuros de alquilo(C_{1}-C_{3}), o con un dihalogenuro de fórmula Hal-R_{5}-R_{6}-Hal, se prepara, según los métodos clásicos de alquilación, un compuesto de fórmula (XXI), en la cual respectivamente R_{5} representa un alquilo(C_{1}-C_{3}) y R_{6} = H, o R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente un alquilo(C_{1}-C_{3}), o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un heterociclo.
El compuesto (XXI) así obtenido se desprotege en la etapa g2, según métodos conocidos, para dar el compuesto (VII) esperado.
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Los compuestos de fórmula (VII) en la cual X representa un grupo 105 en el cual R_{2} representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6} se preparan según el Esquema 3 siguiente.
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Esquema 3
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En la etapa a3 del Esquema 3, la reacción del compuesto 2 en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio o amiduro de sodio, con respectivamente un halogenuro de alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal, o con un dihalogenuro de fórmula Hal(CH_{2})_{m}-Hal, en la cual m = 2 a 5 y Hal representa un átomo de halógeno, en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente, según los métodos clásicos de alquilación, permite obtener el compuesto de fórmula (XXII), en la cual, respectivamente R_{3} y R_{4} representan cada uno un alquilo(C_{1}-C_{4}) lineal o, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un cicloalquilo(C_{3}-C_{6}).
El derivado nitrilo (XXII) así obtenido se hidroliza en la etapa b3 según métodos conocidos por el experto en la materia para dar el derivado carboxiimida (XXIII).
Eventualmente, en la etapa c3, el ciclo piridina se hidrogena en presencia de un catalizador tal como óxido de platino, según los métodos clásicos, para obtener un compuesto de fórmula (VII), en la cual R_{5} y R_{6} = H.
En la etapa d5, por una reacción de alquilación del compuesto de fórmula (XXIII) según los métodos clásicos anteriormente descritos, después reducción por hidrogenación catalítica clásica del compuesto (XXIV) así obtenido, se obtiene un compuesto de fórmula (VII), en el cual R_{5} y/o R_{6} \neq H.
Igualmente se pueden obtener los compuestos de fórmula (VII), en la cual X representa un grupo
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según el Esquema 4 siguiente.
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Esquema 4
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En la etapa a4 del Esquema 4, la reacción del compuesto 3 con un compuesto organolítico u organomagnésico apropiado tal como, por ejemplo, metil-litio, cloruro de etil-magnesio, cloruro de propil-magnesio o pentano-1,5-di (cloruro de magnesio), según los métodos descritos en el documento EP-A-0 625 509, permite obtener el alcohol de fórmula (XXV).
El alcohol (XXV) así obtenido se oxida en la etapa b4 al ácido de fórmula (XXVI) según el método descrito en Helvetica Chimica Acta, 1972, 55 (7), 2439.
El ácido (XXVI) se pone a reaccionar en la etapa c4 con una amina de fórmula (XIX) según los métodos clásicos de acoplamiento peptídico para dar el compuesto (XXVII).
El compuesto (XXVII) se desprotege en la etapa d4, según métodos conocidos, para dar el compuesto (VII) esperado.
El compuesto 3 se prepara por reacción de isonipecotato de etilo con bromuro de bencilo en presencia de una base, según los métodos clásicos de alquilación.
Los compuestos de fórmula (VII) son nuevos y forman parte de la invención.
Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene como objeto un compuesto de fórmula:
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en la cual:
- X representa un grupo; 107; un grupo 108
- R_{2} representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6};
- R_{3} y R_{4} representan el mismo radical elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo;
- o bien R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
- R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente un hidrógeno; un alquilo(C_{1}-C_{3});
- o bien R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un radical heterocíclico elegido entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morpholin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o perhidroazepin-1-ilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
La resolución de las mezclas racémicas de compuestos de fórmula (I) permite aislar los enantiómeros de fórmula
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en la cual:
- "*" significa que el átomo de carbono así marcado tiene la configuración absoluta (S) o (R) determinada;
X, Ar y R_{1} son como se han definido para un compuesto de fórmula (I).
así como sus eventuales sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
Sin embargo, es preferible efectuar el desdoblamiento de las mezclas racémicas a partir del compuesto intermedio de fórmula (II, E=H) útil para la preparación del compuesto de fórmula (I) tal como se describe en las solicitudes de patente: EP-A-0512901, EP-A-0612716 y EP-A-0591040.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento estereoespecífico para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que tengan la configuración (S), de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
1d) se trata el isómero (S) de un compuesto de fórmula:
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en la cual Ar es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), con un derivado funcional del ácido de fórmula:
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en la cual R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula:
22
2d) el compuesto de fórmula (IV*) se oxida para obtener un compuesto de fórmula:
23
3d) el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:
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en la cual X es tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I);
en presencia de un ácido, después la sal de iminio formada intermediariamente se reduce por medio de un agente reductor;
4d) y, eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Los compuestos anteriores de fórmula (I) comprenden igualmente aquellos en los que uno o varios átomos de hidrógeno o de carbono han sido reemplazados por su isótopo radioactivo, por ejemplo el tricio o el carbono-14. Tales compuestos marcados son útiles en los trabajos de investigación, de metabolismo o de farmacocinética, en ensayos bioquímicos, como ligando de receptores.
Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos bioquímicos.
La afinidad de los compuestos hacia los receptores de taquicininas ha sido evaluada in vitro por varios ensayos bioquímicos utilizando radioligandos:
1)
La unión de [^{125}I] BH-SP (sustancia P marcada con yodo-125 con ayuda del reactivo de Bolton-Hunter) a los receptores NK_{1} de las células linfoblásticas humanas (D. G. Payan et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265).
2)
La unión [^{125}I] His-NK_{A} a los receptores clonados NK_{2} humanos expresados por células CHO (Y. Takeda et al., J. Neurochem., 1992, 59, 740-745).
3)
La unión[^{125}I] His [MePhe^{7}] NK_{B} a los receptores NK_{3} del córtex cerebral de rata, del córtex cerebral de cobaya y del córtex cerebral de gerbo, así como a los receptores clonados NK_{3} humanos expresados por células CHO (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Los ensayos fueron efectuados según X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413. Life Sci., 1995, 56, PL 27-32).
Los compuestos según la invención inhiben fuertemente la unión de la sustancia P a los receptores NK_{1} de las células linfoblásticas humanas IM9. La constante de inhibición Ki para los receptores de las células linfobásticas humanas es del orden de 10^{-11} M.
Las constantes de inhibición Ki para los receptores clonados NK_{2} humanos son del orden de 10^{-8} M y las constantes de inhibición Ki para los receptores clonados NK_{3} humanos son superiores a 10^{-7} M.
Los compuestos de fórmula (I) son potentes y selectivos antagonistas de los receptores NK_{1} humanos de la sustancia P.
Así, los compuestos de fórmula (I) fueron evaluados igualmente in vivo en modelos animales.
En la cobaya, a nivel del estriado (striatum), la aplicación local de un agonista específico de los receptores NK_{1}, por ejemplo [Sar^{9}, Met (O_{2})^{11}] sustancia P, aumenta la liberación de acetilcolina. Esta liberación se inhibe por la administración oral o intraperitoneal de los compuestos según la presente invención. Este ensayo fue adaptado del método descrito por R. Steinberg et al., J. Neurochemistry, 1995, 65, 2543-2548.
Estos resultados muestran que los compuestos de fórmula (I) son activos por vía oral, que pasan la barrera hematomeníngea y que son capaces de bloquear, a nivel del sistema nervioso central, la acción propia de los receptores NK_{1}.
Los compuestos de fórmula (I) fueron evaluados en el ensayo de broncoconstricción en la cobaya según el método descrito por X. Emonds-Alt et al., European Journal of Pharmacology, 1993, 250, 403-413. Los compuestos de fórmula (I) administrados por vía intravenosa antagonizan fuertemente la broncoconstricción inducida por la administración intravenosa de un séptido en la cobaya en condiciones experimentales.
La actividad farmacológica in vivo de los compuestos de fórmula (I) se evaluó igualmente en el modelo de la hipotensión en el perro según el método descrito por X. Emonds-Alt et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413. Los compuestos de fórmula (I) administrados por vía intravenosa inhiben fuertemente la hipotensión inducida por la administración intravenosa de [Sar^{9}, Met (O_{2})^{11}] sustancia P en el perro anestesiado en estas condiciones experimen-
tales.
Estos resultados muestran que los compuestos de fórmula (I) bloquean a nivel del sistema nervioso periférico la acción propia de los receptores NK1.
Los compuestos de la presente invención son especialmente principios activos de composiciones farmacéuticas, en las que la toxicidad es compatible con su utilización como medicamentos.
Los compuestos de fórmula (I) anteriores se pueden utilizar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de peso corporal del mamífero a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,1 a 4000 mg por día, más particularmente de 0,5 a 1000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
Para su utilización como medicamentos los compuestos de fórmula (I) se administran generalmente en dosis unitarias. Dichas dosis unitarias se formulan preferentemente en las composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se mezcla con uno o varios excipientes farmacéuticos.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de la fórmula (I), una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para su administración por vía oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos se pueden administrar en formas unitarias de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de administración tópica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos o de cápsulas, se añade al principios activo, micronizado o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede estar compuesta por diluyentes tales como, por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, almidón, fosfato dicálcico, aglomerantes tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, agentes desintegrantes tales como polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, agentes de deslizamiento tales como sílice, talco, lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol, estearilfumarato de sodio.
A la formulación se pueden añadir agentes humectantes o tensioactivos tales como laurilsulfato de sodio, polisorbato 80, poloxamer 188.
Los comprimidos se pueden preparar por diferentes técnicas, como compresión directa, granulación seca, granulación húmeda o fusión en caliente (hot melt).
Los comprimidos pueden ser desnudos, estar recubiertos como grageas (por ejemplo por sacarosa) o recubiertos con diversos polímeros u otras materias apropiadas.
Los comprimidos pueden tener una liberación rápida, retardada o prolongada efectuando matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos a nivel de la formación de película.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras, estar peliculadas o no, con el fin de tener una actividad rápida, prolongada o retardada (por ejemplo para una forma entérica).
Pueden contener no sólo una formulación sólida formulada como anteriormente para los comprimidos sino también líquidos o semi-sólidos.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabeno y propilparabeno como antisépticos, así como un agente donante de gusto y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión, agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, asimismo con edulcorantes o correctores de gusto.
Para una administración rectal, se recurre a supositorios preparados con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, intranasal o intraocular se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol.
Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un cosolvente, por ejemplo un alcohol tal como etanol o un glicol tal como polietilenglicol o propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo tal como polisorbato 80 o poloxamer 188. Para preparar una solución oleosa inyectable por vía intramuscular, se puede solubilizar el principio activo con un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local se pueden utilizar cremas, pomadas, geles, colírios y espais.
Para la administración transdermal se pueden utilizar parches en forma multilaminada o con una reserva en la cual el principio activo pueda estar en solución alcohólica, y esprais.
Para una administración por inhalación se utiliza un aerosol que contiene por ejemplo trioleato de sorbitano o ácido oleico, así como tricloroflúorometano, dicloroflúorometano, diclorotetraflúoroetano, sustituyentes de freones o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; se puede utilizar igualmente un sistema que contenga el principio activo solo o asociado a un excipiente, en forma de polvo.
El principio activo se puede presentar igualmente en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo \alpha, \beta, \gamma-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
El principio activo se puede formular igualmente en forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos.
Entre las formas de liberación prolongada útiles en el caso de tratamientos crónicos, se pueden utilizar implantes. Éstos se pueden preparar en forma de suspensión oleosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
En cada unidad de dosificación el principio activo de fórmula (I) se presenta en las cantidades adaptadas a las dosis diarias apuntadas. En general, cada unidad de dosificación se ajusta convenientemente a la dosis y al tipo de administración previsto, por ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, bolsitas, ampollas, jarabes y similares, gotas, de manera que tal unidad de dosificación contenga de 0,1 a 1000 mg de principio activo, preferentemente de 0,5 a 250 mg, debiendo administrarse una a cuatro veces por día.
Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de situaciones promediadas, se pueden dar casos particulares en los que dosificaciones más elevadas o más débiles sean las adecuadas, y tales dosificaciones pertenecen igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula (I), en donde una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de cualquiera patología en la cual estén implicados la sustancia P y los receptores humanos NK1.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula (I) o de una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de las patologías del sistema respiratorio, gastro-intestinal, urinario, inmunitario, cardiovascular y del sistema nervioso central, así como el dolor, la migraña, las inflamaciones, las náuseas y los vómitos, las enfermedades de la piel.
Por ejemplo, y de manera no limitativa, los compuestos de fórmula (I) son útiles:
- como analgésico, en particular en el tratamiento de dolores traumáticos tales como los dolores posoperatorios; la neuralgia del plexo braquial; dolores crónicos tales como los dolores artríticos debidos a la osteoartritis, la artritis reumatoide o la artritis psoriática; dolores neuropáticos tales como la neuralgia posherpética, la neuralgia del trigémino, la neuralgia segmental o intercostal, la fibromialgia, la causalgia, la neuropatía periférica, la neuropatía diabética, las neuropatías inducidas por una quimioterapia, las neuropatías asociadas al SIDA, la neuralgia occipital, la neuralgia geniculada, la neuralgia glosofaríngea; de dolores de la ilusión de los miembros amputados; de diversas formas de dolor de cabeza tales como la migraña crónica o aguda, de dolor temporomandibular, de dolor del seno maxilar, de neuralgia facial, de odontalgia; de dolor canceroso; de dolor de origen visceral; de dolor gastrointestinal; de dolor debido a la compresión nerviosa, de dolores debidos a la práctica intensiva de un deporte; de la dismenorrea; de dolor menstrual; de dolor debido a una meningitis, a una aracnoiditis; de dolor musculoesquelético; de dolores en la parte inferior de la espalda debidos a una estenosis espinal, a un disco prolapsado, a una ciática; de dolor anginoso; de dolores debidos a una espondiloartritis anquilosante; de dolores asociados a la gota; de dolores asociados a las quemaduras, a la cicatrización, a una dermatitis pruriginosa; de dolor del tálamo;
- como antiinflamatorio en particular para tratar las inflamaciones en el asma, la gripe, las bronquitis crónicas (en particular la bronquitis crónica obstructiva, COPD de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica inglesa), la tos, las alergias, el broncoespasmo y la artritis reumatoide; las enfermedades inflamatorias del sistema gastrointestinal, por ejemplo la enfermedad de Crohn, las colitis ulcerosas, las pancreatitis, las gastritis, la inflamación de los intestinos, los trastornos causados por los antiinflamatorios no esteroideos, los efectos inflamatorios y secretorios debidos a las infecciones bacterianas, por ejemplo debidas a Clostridium difficile; las enfermedades inflamatorias de la piel, por ejemplo el herpes y el eczema; las enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como la cistitis y la incontinencia urinaria; las inflamaciones oftálmicas tales como la conjuntivitis, la vitreoretinopatía; las inflamaciones dentales tales como gingivitis y periodontitis;
- en el tratamiento de enfermedades alérgicas, en particular de la piel como la urticaria, las dermatitis de contacto, las dermatitis atópicas y las enfermedades respiratorias como las rinitis;
- en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en particular de psicosis tales como la esquizofrenia, la manía y la demencia; de trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer, la ansiedad, la demencia asociada al SIDA; de neuropatías diabéticas; de la depresión; de la enfermedad de Parkinson; de la dependencia de las drogas; del abuso de sustancias; de problemas de desvelo, de sueño, del ritmo circadiano, del humor, de la epilepsia; del síndrome de Down; de la corea de Huntington; de trastornos somáticos asociados al estrés; de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob; de trastornos asociados al pánico, a la fobia, al estrés;
- en el tratamiento de las modificaciones de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica durante los procesos inflamatorios y autoinmunitarios del sistema nervioso central, por ejemplo durante infecciones asociadas al SIDA;
- como miorelajante y antiespasmódico;
- en el tratamiento de nauseas y vómitos agudos o retardados y anticipados, por ejemplo las nauseas y los vómitos inducidos por las drogas tales como los agentes utilizados en quimioterapia durante un cáncer; por terapias con rayos durante irradiaciones del tórax o del abdomen en el tratamiento de cáncer, de carcinoidosis; por ingestión de veneno; por toxinas debidas a desórdenes metabólicos o infecciosos como las gastritis o producidos durante infección gastrointestinal bacteriana o viral; durante un embarazo; durante trastornos vestibulares tales como el mal del viajero, los vértigos, el síndrome de Ménière; durante enfermedades posoperatorias; náuseas y vómitos inducidos por diálisis, por las prostaglandinas; por obstrucciones gastrointestinales; durante la motilidad gastrointestinal reducida; durante dolores viscerales por infarto de miocardio o peritonitis; durante la migraña; durante el mal de altura; por ingestión de analgésicos opiáceos como la morfina; durante reflujo gastroesofágico; durante indigestión ácida o consumo excesivo de alimento o bebida, durante acidez o acidez gástrica, regurgitación, ardor de estómago, por ejemplo episódicos, nocturnos o inducidos por una comida y dispepsia;
- en el tratamiento de enfermedades del sistema gastrointestinal tales como el síndrome del colon irritable, las úlceras gástricas y del duodeno, las úlceras esofágicas, las diarreas, las hipersecrecciones, los linfomas, las gastritis, los reflujos gastroesofágicos, la incontinencia fecal, la enfermedad de Hirschsprung las alergias alimentarias;
- en el tratamiento de enfermedades de la piel tales como la psoriasis, los pruritos, las quemaduras, especialmente quemaduras por el sol;
- en el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular tales como la hipertensión, los aspectos vasculares de la migraña, los edemas, la trombosis, la angina de pecho, los espasmos vasculares, las enfermedades circulatorias debidas a una vasodilatación, la enfermedad de Raynaud, las fibrosis, las enfermedades del colágeno, la ateroesclerosis;
- en el tratamiento de cánceres de pulmón de células pequeñas; de tumores cerebrales, de adenocarcinomas de la esfera uro-genital;
- las enfermedades de desmielinación tales como la esclerosis en placas o la esclerosis lateral amiotrófica;
- en el tratamiento de enfermedades del sistema inmunitario asociadas a la supresión o a la estimulación de funciones de las células inmunitarias, por ejemplo la artritis reumatoide, la psoriasis, la enfermedad de Crohn, la diabetes, el lupus, las reacciones de rechazo después de trasplantes;
- en el tratamiento de trastornos de la micción, en particular de la polaquiuria;
- en el tratamiento de la reticulosis histiocitaria como en los tejidos linfáticos;
- como anorexigénico;
- en el tratamiento del enfisema; del síndrome de Reiter; de las hemorroides;
- en el tratamiento de trastornos oculares tales como el glaucoma, la hipertensión ocular, la miosis, el exceso de lágrimas;
- en el tratamiento o la prevención de un ataque, de la epilepsia, de traumatismos craneales, de traumatismos de la médula espinal, de lesiones isquémicas cerebrales debidas a un ataque o a una oclusión vascular;
- en el tratamiento de trastornos de la frecuencia y del ritmo cardíaco, en particular los ocasionados por el dolor o el estrés;
- en el tratamiento de pieles sensibles y para prevenir o combatir las irritaciones de la piel o de las mucosas, las películas, los eritemas o los pruritos;
- en el tratamiento de trastornos neurológicos de la piel tales como líquenes, prurigos, toxidermatitis pruriginosas, pruritos severos de origen neurógeno;
- en el tratamiento de úlceras y de todas las enfermedades causadas por Helicobacter Pylori o una bacteria ureasa positiva gramnegativa;
- en el tratamiento de enfermedades causadas por la angiogénesis o de las que la angiogénesis es un síntoma;
- en el tratamiento de las algias oculares y/o palpebrales y/o disestesias oculares o palpebrales;
- como antitranspirante;
La presente invención incluye también un método para el tratamiento de dichas afecciones en las dosis indicadas a continuación.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener igualmente otros productos activos útiles para el tratamiento de las enfermedades o trastornos indicados a continuación, por ejemplo broncodilatadores, agentes antitusivos, antihistamínicos, antiinflamatorios, antiheméticos, agentes de quimioterapìa.
En las Preparaciones y en los Ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DCM: diclorometano
THF: tetrahidrofurano
éter: éter dietílico
éter clorhídrico: solución saturada de ácido clorhídrico en éter dietílico
BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
F: punto de fusión
Teb: temperatura de ebullición
TA: temperatura ambiente
Sílice H: gel de sílice 60H comercializada por Merck (DARMSTAD)
Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en DMSO-d_{6}, utilizando el pico del DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos químicos \delta se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s: singlete; se: singlete ancho; t: triplete; cd: cuadruplete; m: macizo.
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Preparación 1.1
3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)piperidina, isómero (-) 
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25 
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La preparación de este compuesto se describe en la solicitud de patente EP-A-0 591 040.
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Preparación 1.2
3-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etil]piperidina 
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26 
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A) 2-(3,4-dimetilfenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)butanonitrilo
A una solución de 20 g de 3,4-dimetilfenilacetonitrilo en 100 ml de THF anhidro, se añaden, en porciones y a TA, 6,6 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 2 horas con agitación a TA. A continuación se añaden gota a gota, 29 g de 1-bromo-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etano y se deja 2 días en agitación a TA. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con tolueno y, después, con el gradiente de la mezcla de tolueno/AcOEt hasta (99/1; v/v) de (90/10; v/v). Se obtienen 17 g del producto esperado.
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B) 4-ciano-4-(3,4-dimetilfenil)-6-(tetrahidropiran-2-iloxi)hexanoato de metilo
A una mezcla de 17 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 11 ml de acrilato de metilo en 30 ml de dioxano, se añaden 0,3 ml de una solución al 40% de hidróxido de benciltrimetilamonio (Triton®B) en MeOH y se deja 48 horas bajo agitación a la TA. La mezcla de reacción se concentra a vacío, el residuo se recoge en una solución acuosa de HCl 0,5 N, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 23 g del producto esperado.
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C) 5-(3,4-dimetilfenil)-5-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etil]piperidin-2-ona
A una solución de 23 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 250 ml de EtOH al 95% se añaden 40 ml de una solución al 20% de amoniaco, después se introduce níquel Raney®. Se hidrogena a continuación durante 24 horas a 40ºC y bajo una presión de 16 bar. El catalizador se filtra sobre Celita® y el filtrado se concentra a vacío. Se obtienen 22 g del producto esperado.
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D) 3-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etil]piperidina
A una suspensión de 10 g de hidruro de aluminio y de litio en 200 ml de THF, se añaden 22 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a la TA, se añaden 10 ml de agua y 80 ml de THF, después 10 ml de NaOH 4N y 30 ml de agua. Las sales minerales se filtran sobre celita® y el filtrado se concentra a vacío. Se obtienen 15 g del producto esperado.
Preparación 2.1
Ácido 3,5-diclorofenilacético
(III): R_{1} = Cl.
A) Cloruro de 3,5-diclorobencilo
A una solución de 14,5 g de alcohol 3,5-diclorobencílico en 150 ml de cloroformo se añaden gota a gota, a TA, una solución de 12,5 g de cloruro de tionilo en 20 ml de cloroformo, después se calienta a 40-50 durante 8 horas y se deja bajo agitación durante una noche a TA. Se concentra a vacío y se obtienen 16 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
B) 3,5-Diclorofenilacetonitrilo
A una solución de 16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH se añade una solución de 6,5 g de cianuro de potasio en 50 ml de agua y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se concentra bajo vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con la mezcla de heptano/tolueno (50/50; v/v), después con tolueno. Se obtienen 7 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
C) Ácido 3,5-diclorofenilacético
A una solución de 7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH se añade una solución de 8,4 g de KOH en 10 ml de agua y, después, se calienta a reflujo durante 5 horas. Se concentra a vacío, el residuo se recoge con agua, la fase acuosa se lava con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 por adición de HCl concentrado y se deja durante una noche bajo agitación a la TA. Se centrifuga el producto cristalizado formado, se lava con agua y se seca a vacío a 60ºC. Se obtienen 7 g del producto esperado, F = 112-114,5ºC.
Preparación 2.2
Ácido 3,5-dietilfenilacético
(III): R_{1} = Et.
A) 3,5-dietilbromobenceno
Se refrigera a -5ºC una mezcla de 20 g de 4-bromo-2,6-dietilanilina, 160 ml de ácido acético, 100 ml de una solución concentrada de HCl, 30 ml de agua y 100 ml de EtOH, se añade gota a gota una solución de 6,6 g de nitrito de sodio en 25 ml de agua y se deja durante 30 minutos bajo agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte sobre 170 ml de H_{3}PO_{2} al 50% refrigerado a 0ºC, se deja 2 horas bajo agitación a 0ºC, después 48 horas a la TA. La mezcla de reacción se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de NaOH 1N, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano. Se obtienen 18 g del producto esperado.
B) 3,5-Dietilbenzonitrilo
Se calienta a reflujo durante 15 horas una mezcla de 24,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 12 g de cianuro cuproso en 70 ml de DMF. Después de enfriar a la TA, la mezcla de reacción se vierte sobre 50 ml de agua y se deja bajo agitación a la TA hasta la formación de una goma. La mezcla se refrigera en un baño de hielo, se añaden 150 ml de etilendiamina y se deja 2 horas bajo agitación a la TA. La mezcla se extrae con AcOEt, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente bajo vacío. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano/AcOEt (95/5; v/v). Se obtienen 12 g del producto esperado.
C) Ácido 3,5-dietilbenzoico
A una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 60 ml de EtOH se añade una solución de 22 g de KOH en 15 ml de agua y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra a vacío, el residuo se extrae con agua, la fase acuosa se lava con éter, la fase acuosa se acidifica a pH = 2 por adición de HCl concentrado, el precipitado formado se centrifuga, se lava con agua y se seca a vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado.
D) Éster metílico del ácido 3,5-dietilbenzoico
Se calienta a reflujo durante 48 horas una mezcla de 13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 90 ml de MeOH y 10 gotas de H_{2}SO_{4}. La mezcla de reacción se concentra a vacío, el residuo se recoge en agua, se neutraliza por adición de una solución al 10% de NaHCO_{3}, se extrae con éter, la fase orgánica se lava con una solución al 10% de NaHCO_{3}, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 12 g del producto esperado.
E) Alcohol 3,5-dietilbencílico
Se enfría a 0ºC una suspensión de 2,5 g de hidruro de aluminio y de litio en 50 ml de THF, se añade gota a gota una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de THF y se deja 30 minutos bajo agitación. La mezcla de reacción se hidroliza por adición de 2,5 ml de agua, 2,5 ml de NaOH 4N y 7,5 ml de agua. Las sales minerales se filtran y el filtrado se concentra a vacío. Se obtienen 10,9 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
F) Metanosulfonato de 3,5-dietilbencilo
A una solución de 10,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 7,4 g de trietilamina en 100 ml de DCM, se añade gota a gota, a la TA, una solución de 8,4 g de cloruro de metanosulfonilo en 50 ml de DCM y se deja bajo agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra a vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente al vacío. Se obtienen 16 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
G) 3,5-dietilfenilacetonitrilo
A una solución de 16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de DMF se añade una solución de 5,15 g de cianuro de potasio en 20 ml de agua y se calienta a reflujo a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se recoge el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM. Se obtienen 3 g del producto esperado.
H) Ácido 3,5-dietilfenilacético
A una solución de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH se añade una solución de 7,8 g de KOH en 10 ml de agua y, después, se calienta a reflujo durante 5 horas. Se concentra a vacío, el residuo se recoge con agua, la fase acuosa se lava con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 por adición de HCl concentrado y se deja durante una noche bajo agitación a la TA. Se centrifuga el producto cristalizado formado, se lava con agua y se seca a vacío. Se obtienen 2,5 g del producto esperado.
RMN ^{1}H \delta (ppm): 1,1: t: 6H; 2,4: cd: 4H; 3,4: s: 2H; 6,8: m: 3H; 12,2: se: 1H.
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Preparación 3.1
Hidrocloruro de 2-(piperidin-4-il)isobutiramida
109
A) 2-(metil-2-(piridin-4-il)propionitrilo
Se refrigera a 0ºC una mezcla de 3 g del hidrocloruro de piridin-4-ilacetonitrilo en 50 ml de DMF, se añaden en pequeñas porciones 2,6 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 2 horas con agitación a la TA. La mezcla de reacción se refrigera en baño de hielo, se añaden gota a gota 6 g de yoduro de metilo y se deja durante una noche bajo agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de agua/hielo, se extrae con éter, la fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4,} se filtra y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 2,39 g del producto esperado en forma de aceite que cristaliza.
B) Hidrocloruro de 2-(piridin-4-il)isobutiramida
Se calienta a 100ºC durante 15 minutos una mezcla de 2,39 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 10 ml de una solución de H_{2}SO_{4} concentrado. La mezcla de reacción se refrigera a la TA, se añaden 50 g de hielo, se alcaliniza a pH = 14 por adición de una solución concentrada de NaOH, se filtran las sales minerales, el filtrado se extrae con AcOEt, después con DCM, las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se evaporan los disolventes a vacío (F = 134ºC, base). El producto obtenido se disuelve en acetona, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se centrifuga el precipitado formado. Se obtienen 2,9 g del producto esperado.
C) Hidrocloruro de 2-(piperidin-4-il)isobutiramida
Se hidrogena durante 3 días a 60ºC, bajo una presión de 60 bar una mezcla de 2,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 g PtO_{2} y 50 ml de MeOH. El catalizador se filtra sobre celita®, se lava con MeOH y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se recoge en acetonitrilo, el precipitado formado se centrifuga, se lava con acetonitrilo y después con éter. Se obtienen 2,5 g del producto esperado, F > 260ºC.
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Preparación 3.2
Dihidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)isobutiramida
110
A) 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-metilpropionitrilo
Se mezclan 4,5 ml de acetona, 20 g de MgSO_{4} seco, 10 g de N,N-dimetilacetamida, 10 g de 1-bencilpiperazina y 9,5 ml de 2-hidroxiisobutironitrilo y se calienta a 45ºC durante 48 horas bajo fuerte agitación. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se deja 30 minutos bajo agitación. La mezcla se extrae con éter, la fase orgánica se lava varias veces con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado.
B) Dihidrocloruro de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)isobutiramida
Se calienta rápidamente a 110ºC durante 30 minutos una mezcla de 13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 130 ml de una solución de H_{2}SO_{4} a 90ºC. Después de enfriar a la TA, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo, se alcaliniza a pH = 10 por adición de una solución concentrada de NH_{4}OH y se centrifuga el producto cristalizado formado. Se disuelve el producto en DCM, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. El producto se recoge en éter clorhídrico y el precipitado formado se centrifuga. Se obtienen 9,5 g del producto esperado.
C) Dihidrocloruro de 2-(piperazin-1-il)isobutiramida
Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 1,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,18 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de EtOH 95. El catalizador se filtra sobre celita® y el filtrado se concentra a vacío. Se obtienen 0,6 g del producto esperado.
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Preparación 3.3
Dihidrocloruro de 1-(piperazin-1-il)ciclohexanocarboxamida
27
A) 1-(4-bencilpiperazin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Se mezclan 5,7 ml de ciclohexanona, 20 g de MgSO_{4} seco, 10 g de N,N-dimetilacetamida, 10 g de 1-bencilpiperazina y 9,5 ml de 2-hidroxiisobutironitrilo y se calienta a 45ºC durante 48 horas bajo fuerte agitación. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se deja 30 minutos bajo agitación. La mezcla se extrae con éter, la fase orgánica se lava varias veces con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 15 g del producto esperado.
B) Dihidrocloruro de 1-(4-bencilpiperazin-1-il)ciclohexanocarboxamida
Este compuesto se prepara según el modo operativo descrito en la etapa B de la Preparación 3.2 a partir de 15 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 50 ml de una solución de H_{2}SO_{4} al 90%. Se obtienen 5,5 g del producto esperado.
C) Dihidrocloruro de 1-(piperazin-1-il)ciclohexanocarboxamida
Este compuesto se prepara según el modo operativo descrito en la etapa C de la Preparación 3.2 a partir de 2,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,3 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de EtOH 95. Se obtienen 1,6 g del producto esperado.
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Preparación 3.4
Diformato de N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)isobutiramida
111
A) N,N-dimetil-2-(4-bencilpiperazin-1-il)isobutiramida
A una mezcla de 2,6 g del compuesto obtenido en la etapa B de la Preparación 3.2 (base libre) en 50 ml de THF anhidro, se añade en porciones 1,44 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. A continuación, se añade gota a gota 1,3 ml de yoduro de metilo y se deja 4 horas bajo agitación a la TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con éter, la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y los disolventes se evaporan a vacío. Se obtienen 1,8 g del producto esperado.
B) Diformato de N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)isobutiramida
A una solución de 1,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de MeOH se añaden 2 g de formiato de amonio, 0,5 g de paladio sobre carbón al 5% y se deja 4 horas bajo agitación a la TA. El catalizador se filtra sobre celita® y el filtrado se concentra a vacío. Se recoge el residuo en AcOEt, el precipitado formado se centrifuga, se lava con AcOEt y se seca. Se obtienen 1,2 g del producto esperado.
Preparación 3.5
Hidrocloruro de 1-(piperidin-4-il)ciclohexano carboxamida
28
A) 1-(piridin-4-il)ciclohexanocarbonitrilo
Se refrigera a 0ºC una mezcla de 3 g del hidrocloruro de piridin-4-ilacetonitrilo en 50 ml de DMF, se añaden en pequeñas porciones 2,6 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 1 hora 30 minutos con agitación a la TA. La mezcla de reacción se refrigera en baño de hielo, se añaden gota a gota 2,7 ml de 1,5-dibromopentano y se deja 48 horas en agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con éter, la fase orgánica se lava tres veces con agua, se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM y, después, con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 2,5 g del producto esperado, F = 79ºC.
B) Hidrocloruro de 1-(piridin-4-il)ciclohexanocarboxamida
Se calienta a 100ºC durante 15 minutos una mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 15 ml de una solución concentrada de H_{2}SO_{4}. La mezcla de reacción se enfría a la TA, se vierte sobre hielo, se alcaliniza a pH = 14 por adición de una solución concentrada de NaOH, se centrifuga el precipitado formado, se lava con agua y se seca. El producto obtenido se disuelve en acetona, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se deja 30 minutos en agitación a la TA y el precipitado formado se centrifuga. Se obtienen 3 g del producto esperado, F = 224ºC.
C) Hidrocloruro de 1-(piperidin-4-il)ciclohexanocarboxamida
Se hidrogena durante 3 días a 60ºC, bajo una presión de 80 bar una mezcla de 2,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,5 g PtO_{2} y 50 ml de MeOH. El catalizador se filtra sobre Celita® y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se recoge en acetonitrilo, se deja 1 hora en agitación a la TA y el precipitado formado se centrifuga. Se obtienen 2,7 g del producto esperado, F = 235ºC.
Preparación 3.6
Hidrocloruro de N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)isobutiramida
112
A) Éster etílico del ácido 1-bencilpiperidin-4-carboxílico
A una mezcla de 25 g de isonipecotato de etilo y 25 g de K_{2}CO_{3} en 125 ml de DMF, se añaden gota a gota 30 g de bromuro de bencilo manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción entre 25 y 30ºC, después se deja 1 hora en agitación a la TA. Se vierte la mezcla de reacción en 1 litro de agua helada, se extrae dos veces con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. El aceite resultante obtenido se destila a presión reducida. Se obtienen 29,2 g del producto esperado, Teb = 120-122ºC a 2,7 Pa.
B) 2-(1-bencilpiperidin-4-il)propan-2-ol
A 200 ml de una solución 1,5 M de metil-litio, como complejo con bromuro de litio en éter, se añaden gota a gota, bajo atmósfera de argón y manteniendo la temperatura del medio entre 25 y 30ºC, una solución de 24,73 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de benceno, después se calienta a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se refrigera a la TA, después se vierte sobre 400 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl en agua previamente refrigerada en baño de hielo. La mezcla se extrae tres veces con éter, las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se concentra a vacío. El residuo se disuelve en 100 ml de acetona, se refrigera a 10ºC, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se centrifuga el precipitado formado y se lava con una mezcla de acetona/éter (50/50; v/v). Se obtienen 24,5 g del producto esperado en forma de hidrocloruro, F = 204. Para liberar la base, se recoge el hidrocloruro en una solución concentrada de NaOH, se extrae con éter, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 21 g del producto esperado, F = 66ºC.
C) Ácido 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-metilpropiónico
Se refrigera a 3ºC una mezcla de 5,98 g de ácido sulfúrico al 95% y 4,42 g de ácido sulfúrico fumante al 30% en SO_{3}, se añade gota a gota y manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC una solución de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 1,55 g de ácido fórmico al 100%. Se deja 2 horas en agitación a 3-5ºC, después se deja ascender la temperatura a la TA y se deja reposar durante una noche a la TA. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo, se lleva a pH = 6,5 por adición de una solución concentrada de NaOH y por adición de una solución concentrada de NH_{4}OH, se extrae tres veces con DCM, las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se concentra a vacío. Se recoge el residuo en acetona, se centrifuga el precipitado formado y se seca. Se obtienen 1,22 g del producto esperado, F = 195ºC.
D) Hidrocloruro de N,N-dimetil-2-(1-bencilpiperidin-4-il)isobutiramida
Se deja 1 hora en agitación a la TA una mezcla de 1,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,8 ml de trietilamina, 2,8 ml de una solución 2 M de dimetilamina en THF y 2,5 g de BOP en 20 ml de DCM. Se concentra al vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en éter, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de NaOH 1N, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). El producto obtenido se disuelve en acetona, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se centrifuga el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,8 g del producto esperado, F = 229ºC.
E) Hidrocloruro de N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)isobutiramida
Se hidrogena durante una noche, a TA y bajo presión atmosférica, una mezcla de 0,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 20 ml de MeOH. El catalizador se filtra sobre celita® y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se disuelve en acetonitrilo, se añade éter, se centrifuga el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,51 g del producto esperado, F = 258ºC.
Preparación 3.7
Hidrocloruro de 1-(piperidin-4-il)ciclopropano carboxamida
29
A) 1-(piridin-4-il)ciclopropanocarbonitrilo
A una mezcla de 2,5 g de amiduro de sodio en 80 ml de DCM, se añaden 3,5 g de piridin-4-ilacetonitrilo, después 2,6 ml de 1,2-dibromoetano y se deja una noche en agitación a la TA. Se vierte la mezcla de reacción en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los disolventes al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM, después con la mezcla DCM/MeOH (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Se obtienen 2,5 g del producto esperado.
B) Hidrocloruro de 1-(piridin-4-il)ciclopropano carboxamida
Se calienta rápidamente a 100ºC una mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 20 ml de una solución de H_{2}SO_{4} al 96% y se deja 1 hora en agitación a 100ºC. Después de enfriar a la TA, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo, se neutraliza a pH = 7 por adición de una solución de NH_{4}OH al 20%, se centrifuga el producto cristalizado formado, se lava con agua y se seca. El precipitado se disuelve en DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se centrifuga el precipitado formado. Se obtienen 1,8 g del producto esperado.
C) Hidrocloruro de 1-(piperidin-4-il)ciclopropano carboxamida
Se hidrogena durante 15 horas a 80ºC bajo una presión de 100 bar una mezcla de 1,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,6 g PtO_{2} en 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Celita®, se concentra a vacío el filtrado hasta un volumen de 5 ml, y se añade acetonitrilo hasta la cristalización. Después de centrifugar y secar se obtienen 1,7 g del producto esperado.
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Preparación 3.8
Hidrocloruro de 2-metil-1-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-il)propan-1-ona
30
A) Hidrocloruro de 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-metil-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona
Se calienta a 80ºC durante 3 horas una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la etapa C de la preparación 3.6 y 1,2 ml de cloruro de tionilo en 20 ml de 1,2-dicloroetano. La mezcla de reacción se concentra a vacío, el cloruro de ácido así obtenido se disuelve en 20 ml de DCM, se añade esta solución a una mezcla de 0,7 g de morfolina, 1,6 ml de trietilamina en 20 ml de DCM previamente refrigerado a 0ºC y se deja 24 horas en agitación a la TA. La mezcla de reacción se concentra a vacío, el residuo se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución de NaOH 1N, con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. El producto obtenido se disuelve en acetona, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se centrifuga el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,7 g del producto esperado.
B) Hidrocloruro de 2-metil-1-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-il)propan-1-ona
Se deja 4 horas en agitación a la TA una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,7 g de formiato de amonio y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 10 ml de MeOH. El catalizador se filtra sobre celita® y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se disuelve en acetonitrilo, se añade éter, se centrifuga el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,46 g del producto esperado, F = 225ºC.
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Ejemplo 1
Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidina-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, monohidrato, isómero (-)
31
A) 3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil] piperidina, isómero único
A una mezcla de 2,0 g de ácido 3,5-dimetilfenilacético en 100 ml de DCM, se añaden a la TA 2,3 ml de trietilamina, después 3 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 y 5,3 g de BOP, y se deja 1 hora en agitación a la TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de HCl 2N, con agua y con una solución al 10% de NaOH en agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4,} se filtra y se concentra el filtrado a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 3,9 g del producto esperado, que se utilizará tal cual en la etapa siguiente.
B) 3-(3,4-diclorofenil)-3-(formilmetil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero único
Se enfría a -70ºC bajo atmósfera de nitrógeno una solución de 0,25 ml de cloruro de oxalilo en 3 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 0,35 ml de DMSO en 3 ml de DCM, después una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 5 ml de DCM y se deja 15 minutos en agitación a -50ºC. Se añaden a continuación 0,9 ml de trietilamina y se deja en agitación dejando subir la temperatura a la TA. Se lava la mezcla de reacción con agua, con una solución de HCl 1N y con una solución de NaHCO_{3} al 10%, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y concentra a vacío el disolvente. Se obtienen 0,5 g del producto esperado que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
C) Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, monohidrato, isómero (-)
A una solución de 0,24 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 (base libre) en 3 ml de MeOH, se añaden a la TA y bajo atmósfera de nitrógeno, 0,08 ml de ácido acético, después una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 5 ml de MeOH. Después de 5 minutes, se añaden 0,08 g de cianoborohidruro de sodio y se deja una noche en agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución de NaHCO_{3} al 10% en agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4,} se filtra y el filtrado se concentra a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (90/10; v/v). El producto obtenido se disuelve en DCM, se acidifica hasta pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se concentra a vacío. Se obtienen 0,5 g del producto esperado después de la trituración en éter, centrifugación y secado a vacío.
\alpha^{20}_{D} = -27,7º (c = 1; MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,7 a 1,2: se: 6H; 1,2 a 2,4: m: 16H; 2,5 a 4,8: m: 12H; 6,5 a 8,0: m: 8H; 10,2: se: 1H.
Ejemplo 2
Dihidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil) acetil]piperidina, 2,7 H_{2}O, isómero (-)
32
A una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 en 20 ml de DCM se añaden a la TA y bajo atmósfera de nitrógeno 0,23 ml del compuesto obtenido en la preparación 3.2 (base libre), después 0,1 ml de ácido acético y se deja 30 minutos en agitación a la TA. A continuación, se añaden 0,55 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se deja una noche en agitación a la TA. A la mezcla de reacción se añade una solución al 10% de Na_{2}CO_{3} en agua y se deja 15 minutos en agitación a la TA. La mezcla de reacción se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución al 10% de Na_{2}CO_{3} en agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4,} se filtra y se concentra el filtrado a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después con el gradiente de la mezcla de DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). El producto obtenido se disuelve en DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, el precipitado formado se centrifuga, se lava con éter y se seca a vacío. Se obtienen 0,4 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = -37º (c = 1; MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,3: m: 18H; 2,3 a 4,7: m: 16H; 6,4 a 8,0: m: 8H.
Ejemplo 3
Dihidrocloruro de 3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, 1,25 H_{2}O, isómero (-)
33
A 20 ml de MeOH se añaden a la TA 0,6 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1, 0,3 g del compuesto obtenido en la preparación 3.4, 0,1 ml de ácido acético, después 0,12 g de cianoborohidruro de sodio y se deja una noche en agitación a la TA. A la mezcla de reacción se añade una solución al 10% de Na_{2}CO_{3} en agua y se deja 15 minutos en agitación. Se extrae la mezcla con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución al 10% de Na_{2}CO_{3} en agua, con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM, después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). El producto obtenido se disuelve en DCM, se acidifica hasta pH = 1 por adición de éter clorhídrico, el precipitado formado se centrifuga, se lava con éter y se seca a vacío. Se obtienen 0,4 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = 28,4º (c = 1; MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,7 a 2,3: m: 18H; 2,35 a 4,7: m: 22H; 6,5 a 7,8: m: 6H; 10,3: s: 1H.
Ejemplo 4
Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, sesquihidrato, isómero (-)
34
A) 3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómero único
A 150 ml de DCM se añaden a la TA 4,75 g del compuesto obtenido en la Preparación 1, 3,55 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1, 3,6 ml de trietilamina, después 8,4 g de BOP, y se deja 2 horas en agitación a la TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución de HCl 1N, con agua, con una solución al 1% de NaOH, con agua y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 8 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
B) 3-(3,4-diclorofenil)-3-(formilmetil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, isómero único
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 1 a partir de 0,25 ml de cloruro de oxalilo en 6 ml de DCM, 0,38 ml de DMSO en 3 ml de DCM, 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 6 ml de DCM, después 1,5 ml de trietilamina. Se obtiene 1,0 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
C) Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina, sesquihidrato, isómero (-)
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 1 a partir de 0,25 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 (base libre) en 3 ml de MeOH, 0,08 ml de ácido acético, 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 5 ml de MeOH y, después, 0,08 g de cianoborohidruro de sodio. Se obtienen 0,52 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = -0,6º (c = 1; MeOH).
Ejemplo 5
Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil])acetil]piperidina, monohidrato, isómero (+)
35
A) 3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil] piperidina, isómero único
A 50 ml de DCM se añaden a la TA 1,2 ml del compuesto obtenido en la Preparación 1, 1,2 g de ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenilacético, 1,7 ml de trietilamina y, después, 2,16 g de BOP, y se deja 15 minutos en agitación. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con una solución de HCl 1N, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución de HCl 1N, con agua, con una solución al 1% de NaOH, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,1 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
B) 3-(3,4-diclorofenil)-3-(formilmetil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, isómero único
Se enfrían a -78ºC 20 ml de DCM, se añade bajo atmósfera de nitrógeno 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,45 ml de DMSO, después 0,3 ml de cloruro de oxalilo y se deja 30 minutos en agitación a -78ºC. Se añaden a continuación 2 ml de trietilamina y se deja en agitación dejando subir la temperatura a la TA. A la mezcla de reacción se añade una solución de HCl 1N, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución de HCl 1 N, con agua, con una solución al 10% de Na_{2}CO_{3} en agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 1,5 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
C) Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil])acetil]piperidina, monohidrato, isómero (+)
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 0,35 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 y 0,4 gotas de K_{2}CO_{3} en 10 ml de acetonitrilo. Se filtra el residuo insoluble y se concentra al vacío el líquido filtrado. El producto de la Preparación 3.1 obtenido en forma de base libre se disuelve en 3 ml de MeOH, se añaden 0,08 ml de ácido acético, después una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 5 ml de MeOH y se deja 5 minutos en agitación a la TA. A continuación, se añaden 0,08 g de cianoborohidruro de sodio y se deja una noche en agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución de NaHCO_{3} al 10% en agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (90/10; v/v). El producto obtenido se disuelve en DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se centrifuga el precipitado formado. Después de secado a vacío, se obtienen 0,54 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = +28,2º (c = 1; MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,2 : m: 16H; 2,3 a 4,2 : m: 12H; 6,6 a 8,0: m: 8H; 10,3: s: 1H.
Ejemplo 6
Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-N,N-dimétilcarbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il] etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, semihidrato, isómero (-)
36
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 0,35 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.6 y 0,4 g de K_{2}CO_{3} en 10 ml de acetonitrilo. Se filtra el residuo insoluble y se concentra a vacío el líquido filtrado. El producto de la Preparación 3.6 obtenido en forma de base libre se disuelve en 3 ml de MeOH, se añaden 0,1 ml de ácido acético, después una solución de 0,6 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 en 5 ml de MeOH y se deja 5 minutos en agitación a la TA. A continuación, se añaden 0,1 g de cianoborohidruro de sodio y se deja una noche en agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución de NaHCO_{3} al 10% en agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (90/10; v/v). El producto obtenido se disuelve en DCM, se acidifica hasta pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se concentran a vacío los disolventes. Se obtienen 0,68 g del producto esperado después de la trituración en éter, centrifugación y secado, F = 202ºC.
\alpha^{20}_{D} = -27,1º (c = 1; MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,5: m: 23H; 2,5 a 4,6: m: 18H; 6,4 a 7,8: m: 6H; 10,1: s: 1H.
Ejemplo 7
Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina, semihidrato, isómero (-)
37
A) 3-(3,4-diclorofenil)-3-(2-hidroxietil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina, isómero único
A una mezcla de 1,64 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 en 30 ml de DCM, se añaden a la TA 1,15 g de ácido 3,5-dietilfenilacético, después 3 ml de trietilamina y 3,2 g de BOP, y se deja 2 horas en agitación a la TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con una solución de HCl 1N, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución de HCl 1N, con agua, con una solución de NaOH 1N, con agua, con solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Se obtienen 1,1 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
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B) 3-(3,4-diclorofenil)-3-(formilmetil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina, isómero único
Se enfrían a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 10 ml de DCM, se añaden 0,23 ml de DMSO, después 0,16 ml de cloruro de oxalilo y se deja 30 minutos en agitación a -78ºC. Se añaden a continuación 0,95 ml de trietilamina y se deja en agitación dejando subir la temperatura a la TA. A la mezcla de reacción se añade una solución de HCl 1N, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con una solución de HCl 1 N, con agua, con una solución al 10% de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 0,5 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
\vskip1.000000\baselineskip
C) Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina, semihidrato, isómero (-)
A una solución de 0,23 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 (base libre) en 3 ml de MeOH se añaden, a la TA y bajo atmósfera de nitrógeno, 0,08 ml de ácido acético, después una solución de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 5 ml de MeOH. Después de 5 minutes, se añaden 0,08 g de cianoborohidruro de sodio y se deja una noche en agitación a la TA. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución de NaHCO_{3} al 10% en agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (93/7; v/v). El producto obtenido se disuelve en DCM, se acidifica hasta pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se concentran a vacío los disolventes. Se obtienen 0,51 g del producto esperado después de la trituración en éter, centrifugación y secado.
\alpha^{20}_{D} = -30,5º (c = 1; MeOH).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,5 a 2,2 : m: 23H; 2,2 a 4,65 : m: 16H; 6,4 a 7,8 : m: 8H; 9,85: s: 1H.
Procediendo según los modos operativos descritos en los Ejemplos precedentes, se preparan los compuestos según la invención reunidos en la Tabla I siguiente.
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TABLA I
38
40
41
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.5 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.3 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.5 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.4.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.3 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 5 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 5 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.5.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en el Ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 5 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.3 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.7 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 5 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 5 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.7.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.7 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 7 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 7 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre.
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.8 en forma de base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,7 a 2,2: m: 27H; 2,3 a 4,6: m: 14H; 6,4 a 7,7: m: 8H; 10,1: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,35: m: 22H; 2,4 a 4,6: m: 14H; 6,4 a 8,2: m: 8H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,7 a 2,25: m: 21H; 2,3 a 4,4: m: 12H; 6,7 a 7,8: m: 8H; 10,1: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,2: m: 12H; 2,3 a 4,4: m: 16H; 6,8 a 8,0: m: 8H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,8 a 2,3: m: 12H; 2,35 a 4,4: m: 22H; 7,0 a 7,9: m: 6H; 10,6: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,9 a 2,3: m: 16H; 2,35 a 4,5: m: 16H; 7,0 a 7,9: m: 8H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,9 a 2,3: m: 21H; 2,4 a 4,3: m: 12H; 6,8 a 8,1: m: 8H; 10,0: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 1,0 a 2,4: m: 16H; 2,5 a 4,5: m: 16H; 6,9 a 8,1 : m: 8H; 11,0: se: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,4 a 2,3: m: 20H; 2,4 a 4,6: m: 13H; 6,5 a 7,7: m: 8H; 9,6: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,4 a 2,2: m: 14H; 2,3 a 4,4: m: 13H; 6,5 a 7,8: m: 8H; 9,9: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,4 a 2,2: m: 14H; 2,3 a 4,4: m: 13H; 6,6 a 7,8: m: 8H; 9,9: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,6 a 2,6: m: 22H; 2,6 a 4,8: m: 16H; 6,5 a 8,0: m: 10H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,7 a 2,25: m: 22H; 2,3 a 4,6: m: 21H; 6,4 a 7,7: m: 6H; 10,4: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
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A) 1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]-3-(3,4-dimetilfenil)-3-[2-tetrahidropiran-2-iloxi)etil]piperidina
Una mezcla de 3 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.2, 1,3 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.1, 3,2 ml de trietilamina y 4,8 g de BOP en 100 ml de DCM se deja 2 hora en agitación a la TA. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo con una solución de HCl 1N, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de NaOH 1N y con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 4,5 g del producto esperado.
B) 1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil-3-(3,4-dimetilfenil)-3-(2-hidroxietil) piperidina
Se deja 2 horas en agitación a la TA una mezcla de 4,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2 ml de una solución de HCl concentrado en 10 ml de MeOH. Se concentra la mezcla de reacción a vacío, se recoge el residuo en MeOH y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y, después, con el gradiente de la mezcla de DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Se obtienen 3 g del producto esperado.
C) 1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil-3-(formilmetil)-3-(3,4-dimetilfenil)piperidina
Se enfrían a -78ºC 10 ml de DCM, se añaden bajo atmósfera de nitrógeno 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,18 ml de DMSO, después 0,13 ml de cloruro de oxalilo y se deja 30 minutos en agitación a -78ºC. Se añaden a continuación 0,75 ml de trietilamina y se deja en agitación dejando subir la temperatura a la TA. A la mezcla de reacción se añade una solución de HCl 1N, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, con una solución al 10% de Na_{2}CO_{3}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora a vacío el disolvente. Se obtienen 0,5 g del producto esperado.
D) Hidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)-1-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]piperidina
Una mezcla de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,35 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1 (base libre), 0,1 ml de ácido acético y 0,15 g de cianoborohidruro de sodio en 30 ml de MeOH se deja una noche en agitación a la TA. Se añade una solución al 10% de Na_{2}CO_{3} a la mezcla de reacción, se deja 15 minutos en agitación, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y, después, con el gradiente de la mezcla de DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). El producto obtenido se disuelve en DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se centrifuga el precipitado formado. Se obtienen 0,35 g del producto esperado.
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 0,8 a 2,3: m: 22H; 2,3 a 4,0: m: 13H; 6,5 a 7,6: m: 8H; 9,5: s: 1H.
Ejemplo 22
Dihidrocloruro de 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-3-(3,4-dimetilfenil)acetil]piperidina, 1 H_{2}O
43
Este compuesto se prepara según el método operativo descrito en la etapa D del Ejemplo 21 a partir del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 21 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 (base libre).
RMN ^{1}H: \delta (ppm): 1,4: 1s: 6H; 2,2: 2s: 6H; 1,3 a 4,0: m: 26H; 7,0 a 8,0 : m: 6H.

Claims (27)

1. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
- X representa un grupo 113; un grupo 114;
- Ar representa un fenilo monosustituido o disustituido con un átomo de halógeno; un alquilo(C_{1}-C_{3});
- R_{1} representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un alquilo(C_{1}-C_{3}) o un trifluorometilo;
- R_{2} representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6};
- R_{3} y R_{4} representan el mismo radical elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo;
- o bien R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
- R_{5} y R_{6} representan cada uno, independientemente, un hidrógeno; un alquilo(C_{1}-C_{3});
- o bien R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un radical heterocíclico elegido entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o a perhidroazepin-1-ilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el cual Ar representa un 3,4-diclorofenilo o un 3,4-dimetilfenilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en la cual los sustituyentes R_{1} representan un átomo de cloro, un metilo, un etilo o un trifluorometilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual X representa un grupo 115 en el cual R_{2} representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6}.
5. Compuesto según la reivindicación 4 en el cual R_{3} y R_{4} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual X representa un grupo 116 en el cual R_{2} representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6}.
7. Compuesto según la reivindicación 6 en el cual R_{3} y R_{4} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo o un ciclopropilo.
8. Compuesto según la reivindicación 4 o la reivindicación 6, en el cual R_{5} y R_{6} representan cada uno hidrógeno o un metilo.
\newpage
9. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:
45
en la cual:
- R'_{1} representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo o un trifluorometilo;
- R'_{3} y R'_{4} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo;
- R'_{5} y R'_{6} representan cada uno hidrógeno o un metilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
10. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:
46
en la cual:
- R'_{1} representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo o un trifluorometilo;
- R'_{3} y R'_{4} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos constituyen un ciclohexilo o un ciclopropilo;
- R'_{5} y R'_{6} representan cada uno hidrógeno o un metilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.
11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 de fórmula (I), (I'), (I'') en forma ópticamente pura.
12. La 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-), sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos.
13. La 3-[2-[4-(1-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]piperidina, isómero (-), sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos.
14. La 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]piperidina, isómero (-), sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos.
15. La 3-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-3-(3,4-diclorofenil)-1-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]piperidina, isómero (-), sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos.
16. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
1a) un compuesto de fórmula:
47
en la cual Ar es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y E representa hidrógeno o un grupo O-protector, se trata con un derivado funcional de un ácido de fórmula:
48
en la cual R_{4} es tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula:
49
2a) eventualmente, cuando E representa un grupo protector, éste se elimina por acción de un ácido o de una base, para obtener el alcohol de fórmula:
50
3a) el alcohol obtenido en la etapa 1a) o en la etapa 2a) de fórmula (IV, E = H) se trata con un compuesto de fórmula:
(V)Y-SO_{2}-Cl
en la cual Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo, triflúorometilo, para obtener un compuesto de fórmula:
51
4a) el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:
52
en la cual X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1;
5a) y, eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
17. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
1b) el compuesto de fórmula:
53 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Ar es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, y E representa hidrógeno o un grupo O-protector, se trata con un derivado funcional de un ácido de fórmula:
54 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{4} es tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula:
55 
\vskip1.000000\baselineskip
eventualmente, cuando E representa un grupo protector, éste se elimina por acción de un ácido o de una base, para obtener el alcohol de fórmula:
56 
\vskip1.000000\baselineskip
2b) el compuesto de fórmula (IV, E = H) así obtenido se oxida para preparar un compuesto de fórmula:
57 
\vskip1.000000\baselineskip
3b) el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:
58 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, en presencia de un ácido, después se reduce la sal de iminio formada intermediariamente por medio de un agente reductor;
4b) y, eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
18. Procedimiento estereoespecífico para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que tengan la configuración (S), de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
1d) el isómero (S) de un compuesto de fórmula:
59
en la cual Ar es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, se trata con un derivado funcional del ácido de fórmula:
60
en la cual R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula:
61
2d) el compuesto de fórmula (IV*) se oxida para obtener un compuesto de fórmula:
62
3d) el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:
63
en la cual X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1;
en presencia de un ácido, después la sal de iminio formada intermediariamente se reduce por medio de un agente reductor;
4d) y, eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
19. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
un compuesto de fórmula:
64
en la cual:
- Ar representa un fenilo monosustituido o disustituido con un átomo de halógeno; un alquilo(C_{1}-C_{3});
- Y representa un grupo: metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo;
- R_{1} representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un alquilo(C_{1}-C_{3}) o un trifluorometilo;
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:
65
en la cual X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y, eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
20. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
el compuesto de fórmula:
66
en la cual Ar y R_{1} son tal como se define para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:
67
en la cual X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, en presencia de un ácido, después la sal de iminio formada intermediariamente se reduce por medio de un agente reductor y, eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
21. Procedimiento estereoespecífico para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que tengan la configuración (S), de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:
el compuesto de fórmula:
68
en la cual Ar y R_{1} son tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:
69
en la cual X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, en presencia de un ácido, después la sal de iminio formada intermediariamente se reduce por medio de un agente reductor y, eventualmente, el compuesto así obtenido se transforma en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
\newpage
22. Compuesto de fórmula:
70
en la cual:
- X representa un grupo 117; un grupo 118
- R_{2} representa un grupo -CR_{3}R_{4}CONR_{5}R_{6};
- R_{3} y R_{4} representan el mismo radical elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo;
- o bien R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
- R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente un hidrógeno; un alquilo(C_{1}-C_{3});
- o bien R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, constituyen un radical heterocíclico elegido entre azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o perhidroazepin-1-ilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos.
23. Composición farmacéutica que, como principio activo, comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
24. Composición farmacéutica según la reivindicación 23, que contiene 0,1 a 1000 mg de principio activo en forma de unidad de dosificación, en la cual el principio activo está mezclado con al menos un excipiente farmacéutico.
25. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o de una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar cualquier patología en la cual estén implicados la sustancia P y los receptores NK_{1} humanos.
26. Utilización según la reivindicación 25, para la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías del sistema respiratorio, gastro-intestinal, urinario, inmunitario, cardiovascular, del sistema nervioso central, así como el dolor, la migraña, las inflamaciones, las náuseas y los vómitos, las enfermedades de la piel.
27. Utilización según la reivindicación 26 para la preparación de medicamentos destinados a tratar la bronquitis crónica obstructiva, el asma, la incontinencia urinaria, el síndrome del colon irritable, la enfermedad de Crohn, las colitis ulcerosas, la depresión, la ansiedad.
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