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TWI402067B - 芳氧基烷基胺甲酸酯型衍生物，其製備及其於治療上之應用 - Google Patents

芳氧基烷基胺甲酸酯型衍生物，其製備及其於治療上之應用 Download PDF

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TWI402067B
TWI402067B TW094100762A TW94100762A TWI402067B TW I402067 B TWI402067 B TW I402067B TW 094100762 A TW094100762 A TW 094100762A TW 94100762 A TW94100762 A TW 94100762A TW I402067 B TWI402067 B TW I402067B
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formula
compound
acid
oxy
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TW094100762A
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TW200536524A (en
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Ahmed Abouabdellah
Garcia Antonio Almario
Jacques Froissant
Christian Hoornaert
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Sanofi Aventis
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Publication date
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Publication of TW200536524A publication Critical patent/TW200536524A/zh
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Description

芳氧基烷基胺甲酸酯型衍生物，其製備及其於治療上之應用
本發明係關於芳氧基烷基胺甲酸酯衍生物、其製備及其於治療上之應用。
這些衍生物係為FAAH酶(脂肪酸醯胺水解酶)之抑制劑。有些FAAH酶抑制劑已在諸如以下之文件中敘述過：WO 02/087569、WO 03/065989及Journal of medicinal Chemistry(2003),42,12,2352-2360。
發現並發展FAAH酶之抑制劑是一直以來的需求，而本發明提供了在體外與體內FAAH酶有效的新穎化合物以符合這種需求。
本發明之化合物符合通式(I)： 其中m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；X代表氧原子或硫原子或SO或SO2基團；R1及R2彼此獨立地代表氫原子或C1-3烷基，或R1及R2一起形成基團-(CH2)p-，其中p代表在1至5範圍內之整數以使 得n+p為2至5範圍內之整數；R3代表氫原子或氟原子或羥基或甲基；R4代表通式CHR5CONHR6基團，其中R5代表氫原子或C1-6烷基且R6代表氫原子或C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7環烷基-C1-6伸烷基；Y代表尤其選自下列基團之基團Y1：苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、喏啉基、苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、二氫苯幷噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷三唑基、苯幷噁二唑基及苯幷噻二唑基；該基團Y1視情況經一或多個彼此相同或不同之取代基Y2取代，或經基團Y3取代Y2代表鹵原子或氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8硫代烷基、C1-8氟烷基、C1-8氟烷氧基、C1-8氟硫代烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷氧基、C3-7環烷基-C1-8伸烷基、C3-7環烷基-C1-8烷氧基、羥基、NR7R8、NHCOR7、NHSO2R7、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8、-O-(C1-3伸烷基)-O-、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C8伸烷基、苯基-C1-C8烷氧基或苯基-C1-C8烷硫基；Y3代表尤其選自下列基團之基團：苯基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基或嗒嗪基；該或該等基團Y3可經一或多個彼此相同或不同之基團Y2取代；R7及R8彼此獨立地代表氫原子或C1-6烷基、或與載有其之氮原子形成視情況經C1-3烷基或苄基取代之氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜或六氫吡嗪環。
在通式(I)之化合物中，化合物之第一組為如下之化合物，其中：Y代表尤其選自下列基團之基團Y1：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基及苯幷噁唑基；該基團Y1視情況經一或多個取代基取代，更特定言之經一個或兩個彼此相同或不同之取代基Y2取代，或經基團Y3取代；Y2代表鹵原子，更特定言之氯、氟或溴，氰基、C1-8烷基，更特定言之甲基、異丙基、丁基、第三丁基或四甲基丁基，C1-8烷氧基，更特定言之甲氧基、乙氧基或丙氧基，C1-8氟烷基，更特定言之三氟甲基，C1-8氟烷氧基，更特定言之三氟甲氧基、苯氧基或苯基-C1-C8伸烷基，更特定言之苯基(1,1-二甲基亞甲基)；Y3代表苯基；Y3可經一或多個基團取代，更特定言之經一個或兩個彼此相同或不同之基團Y2取代。
在如上文所界定之第一組化合物中，化合物之第二組對如下之化合物，其中：Y代表 尤其選自下列基團之基團Y1：苯基或萘基；該基團Y1視情況經一或多個取代基取代，更特定言之經一個或兩個彼此相同或不同之取代基Y2取代，或經基團Y3取代；Y2代表鹵原子，更特定言之氯、氟或溴，氰基、C1-8烷基，更特定言之甲基、異丙基、丁基、第三丁基或四甲基丁基，C1-8烷氧基，更特定言之甲氧基、乙氧基或丙氧基，C1-8氟烷基，更特定言之三氟甲基，C1-8氟烷氧基，更特定言之三氟甲氧基、苯氧基或苯基-C1-C8伸烷基，更特定言之苯基(1,1-二甲基亞甲基)；Y3代表苯基；Y3可經一或多個基團取代，更特定言之經一個或兩個彼此相同或不同之基團Y2取代。
在通式(I)之化合物中，化合物之第三組為如下之化合物，其中：m代表0、1、2或3；及/或n代表0、1、2或3；及/或R1及R2彼此獨立地代表氫原子或C1-3烷基，或R1及R2一起形成基團-(CH2)p-，其中p代表在1至5範圍內之整數以使得n+p為2至5範圍內之整數；其限制條件為當R1及R2彼此獨立地代表氫原子或C1-3烷基時，m+n>1。
在如上文所界定之第三組化合物中，化合物之第四組為如下之化合物，其中：m代表0、1、2或3；及/或n代表0、1、2或3；及/或 R1及R2一起形成基團-(CH2)p-，其中p代表在1至4範圍內之整數以使得n+p等於4。
在通式(I)之化合物中，化合物之第五組為如下之化合物，其中X代表氧原子。
在通式(I)之化合物中，化合物之第六組為如下之化合物，其中R3代表氫原子。
第七組由如下之化合物形成，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、Y1、Y2、Y3、n及m同時如以上化合物之子組中所界定。
通式(I)之化合物可包括一或多個不對稱碳。其可以對映異構體或非對映異構體形式存在。此等對映異構體及非對映異構物體、亦及其之混合物，包括外消旋混合物形成本發明之部分。
通式(I)之化合物可以鹼或酸加成鹽形式存在。該等酸加成鹽形成本發明之部分。
此等鹽最好由醫藥上可接受之酸來製備，雖然(例如)適用於純化或分離通式(I)之化合物的其它酸之鹽同樣形成本發明之部分。通式(I)之化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，意即以與一或多個水分子或與溶劑締合或組合之形式存在。該等水合物及溶劑合物同樣形成本發明之部分。
在本發明之本文中，術語理解如下：- 其中t及z可採用1至8之值的Ct-z為可具有t至z個碳原子之碳鏈；例如，C1-3為可具有1至3個碳原子之碳鏈；- 烷基為飽和、線性或分枝的脂族基團；例如，C1-3烷 基代表1至3個碳原子之線性或分枝碳鏈，更特定言之為甲基、乙基、丙基或1-甲基乙基；- 伸烷基為飽和、線性或分枝的二價烷基；例如，C1-3伸烷基代表1至3個碳原子之線性或分枝的二價碳鏈，更特定言之為亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基、伸丙基或1,1-二甲基亞甲基；- 環烷基為環狀烷基；例如，C3-5環烷基代表3至5個碳原子之環狀碳基團，更特定言之為環丙基、環丁基或環戊基；- 伸烯基為含有2個碳原子之二價不飽和脂族基團，更特定言之為伸乙烯基；- 烷氧基為具有飽和、線性或分枝脂族鏈之-O-烷基；- 硫代烷基為具有飽和、線性或分枝脂族鏈之-S-烷基；- 氟烷基為烷基，其中一或多個氫原子已經氟原子取代；- 氟烷氧基為烷氧基，其中一或多個氫原子已經氟原子取代；- 氟硫代烷基為硫代烷基，其中一或多個氫原子已經氟原子取代；及- 鹵原子為氟、氯、溴或碘。
本發明之化合物可根據不同方法來製備，其藉由以下流程來說明。
因此，一種製備方法(流程1)包含在0至80℃之間之溫度 下，於諸如甲苯或二氯乙烷之溶劑中，使通式(II)(其中Y、X、R1、R2、R3、m及n如通式(I)中所界定)之胺與通式(III)(其中Z代表氫原子或硝基，R5如通式(I)中所界定且R代表甲基或乙基)之碳酸酯進行反應。隨後藉由利用通式R6NH2(其中R6如通式(I)中所界定)之胺的胺基分解將所得之通式(IV)之胺甲酸酯轉換為通式(I)之化合物。胺基分解反應可在諸如甲醇或乙醇之溶劑中或在諸如甲醇與四氫呋喃之溶劑的混合物中進行。
獲得通式(I)之化合物(其中R2更特定言之代表氫原子)之另一方法(流程2)包含使通式(IIa)(其中W代表羥基、甲磺酸酯基團或甲苯磺酸酯基團或氯原子、溴原子或碘原子，且其中Y、X、R1、R3、m及n如通式(I)中所界定)之衍生物與通用結構(V)之噁唑烷二酮(其中R5如通式(I)中所界定)進行反應以產生通用結構(VI)之噁唑烷二酮衍生物。在W代 表羥基之狀況下，該反應可根據Mitsunobu條件(Synthesis,1981,1-28)來進行，例如，在三苯基膦存在下藉由偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯之作用來進行。在W代表氯原子、溴原子或碘原子或甲磺酸酯基團或甲苯磺酸酯基團之狀況下，該反應可在諸如1,1,3,3-四甲基胍、氫化鈉或第三丁醇鈉之鹼存在下，於諸如四氫呋喃、乙腈或二甲基甲醯胺之溶劑中，於0℃至溶劑回流溫度之間之溫度下來進行。隨後藉由利用通式R6NH2(其中R6如通式(I)中所界定)之胺的胺基分解將所得之通式(VI)之噁唑烷二酮衍生物轉換為通式(I)之化合物。
獲得通式(I)(其中X更特定言之代表氧原子)之化合物的另一變體(流程3)包含使通式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)之醇類衍生物(例如)根據Mitsunobu反應條件(Synthesis,1981,1- 28)或改質條件(Tetrahedron Letters 1993,34,1639-1642)與通用結構YOH之酚類衍生物(其中Y如通式(I)中所界定)進行反應，隨後藉由利用通用結構R6NH2(其中R6如通式(I)中所界定)之胺的胺基分解反應將胺甲酸酯(IVa)及噁唑烷二酮(VIa)衍生物轉換為通式(I)之化合物。
在通式(VIIa)、(VIIb)及(VIIc)中，R1、R2、R3、R5、R6、m、n及R基團如上文所界定。
獲得通式(I)之化合物(其中Y更特定言之代表芳基-芳基型、芳基-雜芳基型、雜芳基-芳基型或雜芳基-雜芳基型之基團Y1-Y3)之另一變體(流程4)包含使通用結構(VIII)之芳基鹵衍生物(其中U為溴原子或碘原子且Y1、X、R1、R2、R3、R5、R6、n及m如通式(I)中所界定)根據Suzuki反應條 件(Chem.Rev.1995,95,2457-2483)與式Y3B(OH)2(其中Y3如通式(I)中所界定)之芳基酸或雜芳基酸衍生物進行反應或根據Stille反應條件(Angew.Chem.Int.Ed.1986,25,504-524)與式Y3Sn(R')3(其中Y3如通式(I)中所界定)之芳基-三烷基錫烷或雜芳基-三烷基錫烷衍生物進行反應。
當通式(II)、(IIa)、(III)、(V)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)及(VIII)之化合物及通用結構YOH之酚類衍生物之製備方法未加描述時，其係市售或描述於文獻中，要不然可根據其中所描述之方法或熟悉此項技術者所已知之方法來製備。
通式R6NH2之胺係市售的。
以下實例說明本發明之某些化合物的製備。此等實例並非為限制性且僅說明本發明。微量分析、IR及NMR光譜及/或LC-MS(與質譜連用之液相層析)確認所得化合物之結構及純度。
m.p.(℃)代表以攝氏度為單位熔點。
實例標題之圓括號中所指示之數字與此後表格之第一行中之彼等數字相對應。
IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)命名法已用於命名下列實例中之化合物。例如，對於聯苯基而言，已考慮下列編號：
實例1(化合物1) {2-[(4-氯苯基)-氧基]乙基}胺甲酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
1.1.[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯
在周圍溫度下將25 g(240 mmol)乙醇酸乙酯及55 ml(315 mmol)二異丙基乙胺於500 ml甲苯中之溶液與32 ml(256 mmol)氯甲酸苯酯緩慢混合。在周圍溫度下繼續攪拌2小時。分離出所形成之鹽且於減壓下濃縮濾液。此產生53.7 g油狀產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。
1.2.{[({2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}-胺基)羰基]氧基}乙酸乙酯
將0.6 g(3.5 mmol)[(4-氯-苯基)氧基]乙胺(Chim.Ther.1973,8,259-270)及1.3 g(5.8 mmol)步驟1.1.中所製備之[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯於30 ml甲苯中之溶液在60℃下加熱隔夜。將其蒸發至乾並藉由矽膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯與環己烷之30/70之混合物溶離。此產生0.7 g含有約10%環化噁唑烷二酮產物之油狀產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。
1.3.{2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}胺甲酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
將3.5 ml(7 mmol)於四氫呋喃中之2 M甲胺溶液添加至0.7 g(2.3 mmol)步驟1.2.中所製備之{[({2-[(4-氯苯基)-氧基]乙基}胺基)羰基]氧基}乙酸乙酯於5 ml甲醇中之溶液。讓混合物在周圍溫度下反應隔夜。將其蒸發至乾並以己烷及接著以二異丙基醚洗滌殘餘固體，以產生0.59 g為粉末形式之產物。
熔點(℃)：147-149
LC-MS：M+H=287
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.75(m,1H)、7.40(m,1H)、7.25(d,2H)、6.95(d,2H)、4.35(s,2H)、3.95(t,2H)、3.35(m,2H)、2.60(d,3H)。
實例2(化合物11) (2-[(4-氰基苯基)氧基]乙基)-胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酯
2.1 3-(2-羥乙基)-1,3-噁唑烷-2,4-二酮
將3 ml(39.6 mmol)乙醇酸甲酯於25 ml四氫呋喃中溶液經2小時逐滴添加至49 ml(95 mmol)於甲苯中之1.9 M碳醯氯溶液，以50 ml四氫呋喃將其稀釋並使用冰浴將其冷卻。隨後將混合物在周圍溫度下攪拌16小時並將其蒸發至乾。以30 ml二氯甲烷進行4次共蒸發。使殘餘物溶解於40 ml乙腈中並經1小時將其逐滴添加至3.4 ml(59.4 mmol)乙醇胺與30 ml(178 mmol)二異丙基乙胺於乙腈與二氯甲烷之50/10混合物中之溶液，使用冰浴將其冷卻。隨後將混合物在周圍溫度下攪拌16小時。使其經矽藻土過濾並蒸發至乾且藉由矽膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯與正己烷之70/30及接著80/20之混合物溶離，以產生4.9 g為白色固體形式之產物。
2.2.(2-[(4-氰苯基)氧基]乙基)胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酯
將0.61 ml(1.35 mmol)於甲苯中之2.2 M偶氮二羧酸二乙酯溶液逐滴添加至0.13 g(0.88 mmol)步驟2.1.中所製備之3-(2-羥乙基)-1,3-噁唑烷-2,4-二酮、0.35 g(1.35 mmol)三苯基膦與0.10 g(0.89 mmol)4-羥基苄腈於2 ml苯中之溶液，使用冰浴將其冷卻。隨後將反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。將其蒸發至乾並藉由矽膠層析將產物純化，其以二氯甲烷與乙酸乙酯之99/1及接著98/2之混合物溶離。使產物溶解於1.5 ml於甲醇中之7M氨(10.5 mmol)溶液中。將此溶液攪拌1小時。濾出沈澱物並以乙酸乙酯洗滌，以產生0.035 g白色固體。
熔點(℃)：204-206
LC-MS：M+H=264
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.55(d,2H)、7.05(m,1H)、6.90-6.80(m+d,4H)、4.35(s,2H)、4.05(t,2H)、3.45(m,2H)。
實例3(化合物58) [4-(1-萘氧基)丁基]-胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酯
3.1. 3-[4-(1-萘氧基)丁基]-1,3-噁唑烷-2,4-二酮
將3.1 g(11.1 mmol)1-[(4-溴丁基)氧基]萘(Eur.J.Med.Chem.1997,32,175-179)與1.35 g(13.3 mmol)1,3-噁唑烷-2,4-二酮(J.Med.Chem.1991,34,1542-1543)於30 ml四氫呋喃中之溶液與2.55 g(22.2 mmol)1,1,3,3-四甲基胍於15 ml四氫呋喃中之溶液逐滴混合。將混合物回流加熱8小時。添加0.28 g(2.7 mmol)1,3-噁唑烷-2,4-二酮及0.32 g(2.7 mmol)1,1,3,3-四甲基胍並將混合物再回流加熱4小時。使用冰浴將反應混合物冷卻，並添加100 ml乙酸乙酯及接著添加50 ml 1M含水鹽酸。將系統傾析並以2×80 ml乙酸乙酯萃取水相。隨後以80 ml水及接著以80 ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機相。使其經硫酸鈉乾燥並接著蒸發至乾。藉由矽膠層析將產物純化，其以環己烷與乙酸乙酯之80/20之混合物溶離，以產生2.0 g產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。
3.2.[4-(1-萘氧基)丁基]胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酯
使1.50 g(5.0 mmol)步驟3.1.中所製備之3-[4-(1-萘氧基)丁基]-1,3-噁唑烷-2,4-二酮溶解於10 ml四氫呋喃與28 ml於甲醇中之7 N氨(200 mmol)溶液之混合物中。讓該溶液在周圍溫度下反應隔夜及接著蒸發至乾。藉由矽膠層析將產 物純化，其以二氯甲烷與甲醇之97/3之混合物溶離。將其自乙酸乙酯再結晶且接著以二乙基醚洗滌，以產生0.73 g為白色固體形式之產物。
熔點(℃)：80-82
LC-MS：M+H=317
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.25(dd,1H)、7.80(dd,1H)、7.55-7.30(m,4H)、6.80(d,1H)、6.00(m,1H)、5.65(m,1H)、5.05(m,1H)、4.65(s,2H)、4.20(t,2H)、3.35(m,2H)、2.00(m,2H)、1.90(m,2H)。
實例4(化合物85) 4-[(4'-氟基-4-聯苯基)氧基]-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
4.1. 4-[(4-溴苯基)氧基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將2.01 g(10 mmol)4-羥基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯於20 ml二甲基甲醯胺中之溶液與在礦物油中為50%之7 g(40 mmol)1-溴基-4-氟苯及2.5 g(50 mmol)氫化鈉混合。將混合物在100℃下攪拌3小時並接著蒸發至乾。使殘餘物溶解於50 ml冰-水中並以二氯甲烷萃取。將有機萃取物蒸發至乾，以產生3.5 g油狀產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。
4.2. 4-[(4-溴苯基)氧基]六氫吡啶
將3.5 g(9.83 mmol)步驟4.1.中所製備之4-[(4-溴苯基)氧基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯於20 ml二氯甲烷中之溶液與10 ml三氟乙酸混合並將該溶液在周圍溫度下攪拌1小時。將其蒸發至乾並接著使殘餘物溶解於30 ml甲苯中，將其再次蒸發至乾。隨後以戊烷洗滌殘餘物並接著使其溶解於60 ml二氯甲烷與20 ml 4N氨水溶液之混合物中。將其用力攪拌15分鐘並接著將有機相傾析、經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾，以產生2.7 g為油狀形式之產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。
4.3. 4-[(4-溴-苯基)氧基]-1-六氫吡啶羧酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯
將2.7 g(7.58 mmol)步驟4.2.中所製備之4-[(4-溴苯基)氧基]六氫吡啶與1.70 g(7.6 mmol)根據實例1.1所製備之{[(苯氧基)羰基]氧基}乙酸乙酯在40 ml甲苯中混合並使該溶液在50℃下加熱歷時20小時。經冷卻後，將其蒸發至乾並藉由矽膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯與環己烷之40/60之混合物溶離。隨後將溶離液在二異丙基醚中濕磨，以產生2.9 g為粉末形式之產物。
熔點(℃)：87-88
4.4. 4-[(4-溴苯基)氧基]-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
將2.9 g(7.5 mmol)步驟4.3.中所製備之4-[(4-溴-苯基)氧基]-1-六氫吡啶羧酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯於10 ml 33%之甲胺之乙醇溶液中的溶液在周圍溫度下攪拌20小時。在蒸 發後，藉由矽膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯溶離，以產生0.8 g為膠形式之產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。
4.5. 4-[(4'-氟基-4-聯苯基)氧基]-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
將0.1 g(0.27 mmol)步驟4.4.中所製備之4-[(4-溴苯基)氧基]-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯、0.01 g肆(三苯膦)鈀(0)及0.057 g(0.4 mmol)4-氟苯基酸置放於具有擋止物之玻璃管中。添加4 ml甲苯、2 ml 2N碳酸鈉水溶液及0.5 ml乙醇。將該混合物在80℃下攪拌加熱歷時2小時。在其冷卻後，添加1 ml水及2 ml甲苯。抽取有機相並藉由矽膠層析將產物純化，其以二氯甲烷與甲醇之95/5之混合物溶離。使產物再溶解於1 ml乙醇中並接著藉由添加2 ml水來使其再沈澱，以產生0.031 g為粉末形式之產物。
熔點(℃)：117-119
LC-MS：M+H=387
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.70(dd,2H)、7.65(d,2H)、7.30(dd,2H)、7.20(d,2H)、6.25(寬s,1H)、4.80(s+m,3H)、4.00-3.70(m,4H)、3.05(d,3H)、2.25-2.00(m,4H)。
實例5(化合物120) 4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
5.1. 4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-六氫吡啶-羧酸1,1-二甲基乙酯
重複實例4.1.中所述之程序。自2.5 g(11.6 mmol)4-(羥甲基)-1-六氫吡啶-羧酸1,1-二甲基乙酯及8.13 g(46.4 mmol)1-溴-4-氟苯起始，產生5.75 g為油狀形式的粗產物。
5.2. 4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}六氫吡啶
重複實例4.2.中所述之程序。自5.75 g步驟5.1.中所製備之4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-六氫吡啶-羧酸1,1-二甲基乙酯起始，產生3 g為油狀形式的產物。
5.3. 4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-六氫吡啶羧酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯
重複實例4.3.中所述之程序。自1.6 g(5.9 mmol)步驟5.2.中所製備之4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}六氫吡啶及1.32 g(5.9 mmol)根據實例1.1.所製備之{[(苯氧基)羰基]氧基}乙酸乙酯起始，產生為油狀形式的產物。
5.4. 4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
重複實例4.4.中所述之程序。自步驟5.3.中所製備之4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-六氫吡啶羧酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯起始，產生1.1 g為粉末形式產物。
熔點(℃)：163-165
LC-MS：M+H=386
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.35(d,2H)、6.75(d,2H)、6.05(寬s,1H)、4.70-4.50(m,2H)、4.30-4.10(m,2H)、3.80(d,2H)、3.00-2.75(m,2H)、2.85(d,3H)、2.10-1.80(m,3H)、1.45-1.20(m,2H)。
實例6(化合物154) 4-{[(4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)氧基]甲基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
重複實例4.5.中所述之程序。自0.1 g(0.26 mmol)根據實例5所製備之4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯及0.074 g(0.389 mmol)4-三氟甲基苯基-酸起始，產生0.049 g為粉末形式的產物。
熔點(℃)：197-199
LC-MS：M+H=451
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：7.85-7.65(m,7H)、7.05(d,2H)、4.35(s,2H)、4.05(寬d,2H)、3.90(d,2H)、2.85(m,2H)、2.60(d,3H)、2.00(m,1H)、1.80(寬d,2H)、1.35-1.10(m,2H)。
實例7(化合物137) 4-[(1-萘氧基)甲基]-1-六氫吡啶羧酸2-胺基-2-氧代乙酯
7.1. 4-[(1-萘氧基)甲基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將在氮氣氛下藉由冰浴冷卻之5.0 g(23.2 mmol)4-(羥甲基)-1-六氫吡啶-羧酸1,1-二甲基乙酯、4.3 g(29.8 mmol)1-萘醇及7.82 g(29.8 mmol)三苯基膦於120 ml四氫呋喃中之溶液與6.03 g(29.8 mmol)偶氮二羧酸二異丙酯之溶液逐滴混合。允許該反應混合物回復至周圍溫度且繼續攪拌隔夜。添加2 ml甲醇及接著將混合物蒸發至乾。使殘餘物溶解於200 ml二氯甲烷中並使其相繼經10%硫酸氫鉀水溶液、水及1 M氫氧化鈉水溶液洗滌。使該系統經硫酸鈉乾燥並將其蒸發至乾。藉由矽膠層析將產物純化，其以環己烷與二氯甲烷之80/20及接著70/30及50/50之混合物溶離，以產生7.96 g固化之油狀形式的產物。
熔點(℃)：97-100
7.2. 4-[(1-萘氧基)甲基]六氫吡啶
將7.96 g(29.1 mmol)步驟7.1.中所製備之4-[(1-萘氧基)甲基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯於120 ml甲醇及28 ml 35%含水鹽酸中之溶液在60℃下加熱歷時6小時。將其冷卻至周圍溫度並蒸發至乾，及接著以乙醇進行兩次共蒸發。使固體殘餘物經二乙基醚洗滌及接著在五氧化二磷存在下將其真空乾燥，以產生3.1 g白色固體。
使該固體溶解於80 ml水中並添加30%的氫氧化鈉水溶液 直至獲得鹼性pH值，之後以150 ml二乙基醚萃取該系統兩次。使萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾，以產生2.75 g油狀固體，將其以原有狀態用於下列步驟中。
7.3. 4-[(1-萘氧基)甲基]-1-六氫吡啶羧酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯
將2.75 g(11.4 mmol)步驟7.2.中所製備之4-[(1-萘氧基)甲基]六氫吡啶及2.56 g(11.4 mmol)根據實例1.1所製備之[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯於80 ml甲苯中之溶液在50℃下加熱隔夜。將其蒸發至乾並使殘餘物溶解於水、二氯甲烷與飽和的碳酸氫鈉水溶液之混合物中。將有機相傾析、經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。藉由矽膠層析將產物純化，其以環己烷與二氯甲烷之50/50之混合物及接著以二氯甲烷及以二氯甲烷與乙酸乙酯之95/5之混合物溶離。此產生2.05 g為油形式之產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。
7.4. 4-[(1-萘氧基)甲基]-1-六氫吡啶羧酸2-胺基-2-氧代乙酯
將1.0 g(2.69 mmol)步驟7.3.中所製備之4-[(1-萘氧基)甲基]-1-六氫吡啶羧酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯溶解於12 ml於甲醇中之7N氨(84 mmol)溶液中。讓該溶液在周圍溫度下反應3天。將其蒸發至乾並藉由矽膠層析將殘餘物純化，其以二氯甲烷與乙酸乙酯之90/10及接著80/20、70/30及50/50之混合物溶離及接著以乙酸乙酯與甲醇之95/5之混合物溶離。隨後使該溶離液自乙酸乙酯再結晶，以產生0.77 g產物。
熔點(℃)：135-136
LC-MS：M+H=343
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(dd,1H)、7.80(dd,1H)、7.50-7.30(m,4H)、7.30(m,1H)、7.15(m,1H)、6.95(d,1H)、4.35(s,2H)、4.15-4.00(m+d,4H)、4.90(m,2H)、2.10(m,1H)、1.90(d,2H)、1.45-1.25(m,2H)。
實例8(化合物148)
4-[(7-喹啉氧基)甲基]-1-六氫吡啶-羧酸2-胺基-2-氧代乙酯
8.1. 4-(羥甲基)-1-六氫吡啶羧酸2-(甲氧基)-2-氧代乙酯
重複實例2.1.中所述之程序，使用6.84 g(59.4 mmol)4-(羥甲基)六氫吡啶代替乙醇胺，以產生7.85 g為無色油形式的產物。
8.2. 4-[(7-喹啉氧基)甲基]-1-六氫吡啶羧酸2-胺基-2-氧代乙酯
將0.26 g(1.03 mmol)1,1'-(偶氮二羰基)二六氫吡啶(ADDP)添加至藉由冰浴來冷卻之0.16 g(0.69 mmol)步驟8.1.中所製備之4-(羥甲基)-1-六氫吡啶羧酸2-(甲氧基)-2-氧代乙酯、0.26 ml(1.03 mmol)三正丁基膦及0.13 g(0.90 mmol)7-羥基喹啉於2.5 ml苯中之溶液。將混合物在0℃下攪拌15分鐘且接著在周圍溫度下攪拌16小時。使其經矽藻 土過濾並經二乙基醚沖洗。將濾液蒸發至乾並藉由矽膠層析來純化，其以乙酸乙酯與正己烷之70/30之混合物溶離。使所得產物溶解於3 ml(21 mmol)7M於甲醇中之氨溶液中。將該溶液攪拌3小時並接著蒸發至乾。藉由矽膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯與乙醇之90/10之混合物溶離，並自乙酸乙酯再結晶，以產生0.115 g為白色固體形式之產物。
熔點(℃)：137-139
LC-MS：M+H=344
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.80(dd,1H)、8.05(dd,1H)、7.70(d,1H)、7.40(d,1H)、7.30-7.15(m,2H)、6.05(m,1H)、5.65(m,1H)、4.60(s,2H)、4.25(m,2H)、4.00(d,2H)、2.90(m,2H)、2.10(m,1H)、1.95(d,2H)、1.50-1.30(m,2H)。
實例9(化合物168) 4-{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
9.1. 4-{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯
重複實例4.1.中所述之程序。自1.93 g(8.4 mmol)4-(2-羥乙基)-1-六氫吡啶-羧酸1,1-二甲基乙酯及5.88 g(33.6 mmol)1-溴-4-氟苯起始，產生4.1 g為油形式之粗產物。
9.2. 4-{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}六氫吡啶
重複實例4.2.中所述之程序。自步驟9.1.中所製備之4-{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯起始，產生1.79 g為粉末形式的產物。
熔點(℃)：100-102
9.3. 4-{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}-1-六氫吡啶羧酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯
重複實例4.3.中所述之程序。自1.76 g(6.19 mmol)步驟9.2.中所製備之4-{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}六氫吡啶及1.39 g(6.19 mmol)根據實例1.1.所製備之{[(苯氧基)羰基]氧基}-乙酸乙酯起始，產生1.4 g為油形式之產物。
9.4. 4-{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
重複實例4.4.中所述之程序。自1.3 g(3.14 mmol)步驟9.3.中所製備之4-{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}-1-六氫吡啶羧酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯起始，產生0.95 g為粉末形式的產物。
熔點(℃)：101-103
LC-MS：M+H=400
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.55(d,2H)、7.00(d,2H)、6.25(寬s,NH)、4.90-4.70(m,2H)、4.50-4.25(m,2H)、4.20(t,2H)、3.20-2.90(m,2H)、3.10(d,3H)、2.05-1.90(m,5H)、1.55-1.30(m,2H)。
實例10(化合物186) 4-{2-[(4'-氯基-4-聯苯基)氧基]乙基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯
重複實例4.5.中所述之程序。自0.1 g(0.25 mmol)根據實例9所製備之4-{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯及0.117 g(0.75 mmol)4-氯苯基酸起始，產生0.087 g為粉末形式的產物。
熔點(℃)：104-106
LC-MS：M+H=431
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.70-7.50(m,6H)、7.10(d,2H)、6.20(寬s,NH)、4.85-4.60(m,2H)、4.45-4.15(m,2H)、4.20(t,2H)、3.15-2.95(m,2H)、3.05(d,3H)、2.10-1.85(m,5H)、1.50-1.25(m,2H)。
實例11(化合物183) 4-[2-(7-異喹啉氧基)乙基]-1-六氫吡啶胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酯
11.1. 4-(2-羥乙基)-1-六氫吡啶羧酸2-(甲氧基)-2-氧代乙酯
重複實例2.1.中所述之程序，使用7.6 g(59.4 mmol)4-(2-羥乙基)六氫吡啶代替乙醇胺，以產生7.1 g為無色油形式 之產物。
11.2. 4-[2-(7-異喹啉氧基)乙基]-1-六氫吡啶胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酯
重複實例8.2.中所述之程序，自4 ml苯中之0.46 g(1.84 mmol)ADDP、0.30 g(1.24 mmol)步驟11.1.中所製備之4-(2-羥乙基)-1-六氫吡啶羧酸2-(甲氧基)-2-氧代乙酯、0.46 ml三正丁基膦及0.26 g(1.84 mmol)7-羥基異喹啉起始。藉由矽膠層析將產物純化，其以乙酸乙酯溶離且隨後以乙酸乙酯與乙醇之95/5之混合物溶離，以產生0.25 g為白色固體形式之產物。
熔點(℃)：179-181
LC-MS：M+H=358
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.15(s,1H)、8.45(d,1H)、7.60(d,1H)、7.35(dd,1H)、7.20(d,1H)、6.05(m,1H)、5.75(m,1H)、4.60(s,2H)、4.20(t,4H)、2.90(m,2H)、1.90-1.70(m,5H)、1.40-1.20(m,2H)。
實例12(化合物83) 3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯啶羧酸2-胺基-2-氧代乙酯
12.1. 3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯
將在氮氣氛下藉由冰浴冷卻之1.0 g(4.9 mmol)3-(羥甲基)-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(描述於WO 0066557 中)、0.95 g(6.4 mmol)1-萘醇及1.4 g(6.9 mmol)三正丁基膦於40 ml甲苯及20 ml四氫呋喃中之溶液與1.74 g(6.9 mmol)ADDP溶液逐滴混合。允許反應混合物回復至周圍溫度並繼續攪拌24小時。將該混合物過濾並以甲苯沖洗沈澱物。將其蒸發至乾。使殘餘物溶解於二氯甲烷中並經1 M氫氧化鈉水溶液洗滌。使其經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。藉由矽膠柱層析將該殘餘物純化，其以二氯甲烷溶離及接著以二氯甲烷與甲醇之98/2之混合物溶離，以產生0.80 g為無色油形式之產物。
12.2. 3-[(1-萘氧基)甲基]-吡咯啶
將0.42 g(1.28 mmol)步驟12.1.中所製備之3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯於10 ml 1,4-二噁烷及6 ml 2 N鹽酸水溶液中之溶液攪拌6小時。將其蒸發至乾並接著以甲苯進行兩次共蒸發。使固體殘餘物經二乙基醚洗滌。使該固體溶解於二氯甲烷中並添加經濃縮之氨溶液直至獲得鹼性pH值。將該系統在Whatman PTFE濾筒上過濾並將有機相濃縮，以產生0.21 g油狀產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。
12.3. 3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯啶羧酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯
將0.20 g(0.88 mmol)步驟12.2.中所製備之3-[(1-萘氧基)甲基]-吡咯啶及0.35 g(1.5 mmol)根據實例1.1所製備之[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯於6 ml甲苯中之溶液在60℃下加熱隔夜。將其蒸發至乾並使殘餘物溶解於水、二氯甲烷與 飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物中。將有機相傾析，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾。藉由矽膠管柱層析將殘餘物純化，其以二氯甲烷溶離及接著以二氯甲烷與甲醇之99/1之混合物溶離。此產生0.24 g為油形式之產物，將其以原有狀態用於下列步驟中。
12.4. 3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯啶羧酸2-胺基-2-氧代乙酯
將0.24 g(0.67 mmol)步驟12.3.中所製備之3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯啶羧酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯溶解於15 ml 7 N於甲醇中之氨(105 mmol)溶液中。將該溶液在一塞上塞子之管中於周圍溫度下攪拌3天。將其蒸發至乾並藉由矽膠管柱層析將殘餘物純化，其以二氯甲烷與甲醇之97/3之混合物溶離及接著以二氯甲烷與甲醇之94/6之混合物溶離。將所得固體在二乙基醚中濕磨並過濾，以產生0.15 g產物。
熔點(℃)：161-163
LC-MS：M+H=329
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.15(m,1H)、7.75(m,1H)、7.50-7.30(m,4H)、7.10-6.90(s,2H)、6.80(m,1H)、4.40(s,2H)、4.20-4.05(m,2H)、3.90-3.30(m,4H)、2.90-2.70(m,1H)、2.30-2.10(m,1H)、2.05-1.85(m,1H)。
按照根據本發明之某些化合物之化學結構及物理性能的表格。
本發明之化合物經受允許測定其對於FAAH酶(脂肪酸醯胺水解酶)之抑制效應的藥理學測試。
該抑制活性係在輻射酶檢定法中證明，該檢定法依據量 測內源性大麻酯[乙醇胺1-3H]經FAAH水解之產物(乙醇胺[1-3H])(Life Sciences(1995),56,1999-2005及Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(1997),283,729-734)。因此，將鼠腦(除去小腦)移除並將其儲存於-80℃下。需使用時，藉由將組織在Polytron勻漿器中、於含有150 mM NaCl及1 mM EDTA之10 mM Tris-HCl緩衝液(pH 8.0)中均勻化來製備膜勻漿。接著在70 μl含有無脂肪酸之小牛血清蛋白(1 mg/ml)的緩衝液中進行酶反應。相繼添加不同濃度之測試化合物、經冷內源性大麻酯稀釋至10 μM之內源性大麻酯[乙醇胺1-3H](特異活性：15-20 Ci/mmol)及膜製備物(400 μg冷凍組織/檢定)。在25℃下15分鐘後，藉由添加140 μl氯仿/甲醇(2：1)來終止該酶反應。將混合物攪拌10分鐘並接著在3500 g下離心15分鐘。藉由液體閃爍計數法來將含有乙醇胺[1-3H]之水相等分試樣(30 μl)計數。
在此等條件下，本發明之最具活性化合物展示0.001與1 μM之間之IC50值(抑制FAAH之控制酶活性之50%的濃度)為。舉例而言，表中之化合物58展示0.47 μM之IC50。
因此，本發明之化合物對FAAH酶具有抑制效應是明顯的。
本發明化合物之活體內活性可在痛覺缺失測試中評估。
因此，對體重25至30 g之雄性OF1小鼠經腹膜內(i.p.)投與PBQ(苯基苯醌，在含有5%乙醇之0.9%氯化鈉溶液中為2 mg/kg)引起腹部拉伸，在注射後5至15分鐘之時間段中， 平均有30次扭曲或收縮。在PBQ投藥之前60分鐘或120分鐘，將測試化合物作為Tween 80中之0.5%懸浮液來經口投與。在此等條件下，本發明之最有效化合物在1與30 mg/kg之間之劑量範圍中使由PBQ誘導之拉伸數減小了35至70%。舉例而言，表中之化合物58在1 mg/kg之劑量下在2小時時將由PBQ誘導之拉伸數減小了51%。
FAAH酶(Chemistry and Physics of Lipids,(2000),108,107-121)催化醯胺之內因性衍生物及各種脂肪酸酯的水解，諸如N-花生四烯醯基-乙醇胺(內源性大麻酯)、N-棕櫚醯基乙醇胺、N-油醯基-乙醇胺、油醯胺或2-花生四烯醯基甘油。此等衍生物尤其藉由與大麻鹼及香草精類受體相互作用來發揮各種藥理學活性。
本發明之化合物阻斷降解路徑並增大此等內因性物質之組織含量。由此方面，其可用於預防及治療其中涉及經FAAH酶代謝之內因性大麻鹼及/或任何其它基質的病變。
例如，下列疾病及病症可被提及：疼痛，尤其是神經性型之急性或慢性疼痛：偏頭痛、神經性疼痛，包括與疱疹病毒及糖尿病相關聯之形式；與下列炎性疾病相關聯之急性或慢性疼痛：關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩氏病(Crohn's diease)、大腸急躁症；急性或慢性的周邊疼痛；眩暈、嘔吐、噁心，尤其是化學治所連續之彼等；飲食障礙，尤其是各種食慾減退及惡病質； 神經病變及精神病變：發抖、運動障礙、肌張力異常、痙攣、強迫性行為、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、任意種類及原因之抑鬱及焦慮的所有形式、情緒失調、精神病；急性或慢性的神經退化性疾病：帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、老年性癡呆、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、與大腦局部缺血及頭蓋骨與髓質損傷相關聯之病變；癲癇症；睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停；心血管病，尤其是高血壓、心律失常、動脈硬化、心臟病發作、心臟局部缺血；腎局部缺血；癌症：良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤及腦瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤(膠質母細胞瘤、髓上皮瘤、成神經管細胞瘤、神經母細胞瘤、胚胎起源腫瘤、星形細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤、少突神經膠質瘤、叢狀腫瘤、神經上皮瘤、松果腺腫瘤、室管膜母細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤、惡性黑色素瘤、神經鞘瘤(schwannomas))；免疫系統失調，尤其是自體免疫性疾病：牛皮癬、紅斑性狼瘡症、結締組織疾病或膠原質疾病、Sjögren氏症候群、強直性脊椎關節炎、未分化之脊椎關節炎、貝西氏症(Behcet's disease)、溶血性自體免疫貧血症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、澱粉樣變性、移植排斥、影響漿 細胞株之疾病；過敏性疾病：即刻或遲發超敏反應、過敏性鼻炎或結膜炎、接觸性皮炎；寄生性、病毒性或細菌性傳染病：愛滋病(AIDS)、腦膜炎；炎性疾病，尤其是關節病症：關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克羅恩氏症(Crohn's disease)、大腸急躁症；骨質疏鬆症；眼部疾病：眼部血壓過高、青光眼；肺部疾病：呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫；腸胃疾病：大腸急躁症、腸內炎性病症、潰瘍、腹瀉；尿失禁及膀胱炎。
呈鹼、鹽、水合物或醫藥上可接受之溶劑合物形式之式(I)化合物用於製備意欲治療上述病變之醫藥產物的用途形成本發明之主要部分。
本發明同樣提供包含式(I)化合物、或式(I)化合物之鹽或水合物或醫藥上可接受之溶劑合物的醫藥產物。此等醫藥產物係用於治療中，詳言之上述病理之治療中。
根據本發明之另一態樣，本發明提供包含至少一作為活性組份之式(I)化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物包括有效劑量之根據本發明之化合物、或該化合物之鹽或水合物或醫藥上可接受之溶劑合物、及視情況之一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
該等賦形劑係根據醫藥形式及所要的投藥模式選自熟習 此項技術者所已知之常見賦形劑。
在用於經口、經舌下、經皮下、經肌肉內、經靜脈內、經表面局部(topical)、經局部(local)、經鞘內、經鼻內、經經皮、經肺部、經眼部或直腸投藥之本發明醫藥組合物中，以上式(I)活性組份、或適當時其鹽、溶劑合物或水合物可作為與習知醫藥賦形劑之混合物以單一投藥劑型投與動物及人類以預防或治療上述病症或疾病。
適當之單位劑量投藥形式包括諸如錠劑、軟明膠或硬明膠膠囊、散劑、顆粒、口香糖或經口溶液或懸浮液之經口形式、經舌下、經頰、經氣管、經眼內及經鼻內投藥形式及藉由吸入之投藥形式、經皮下、經肌肉內或經靜脈內投藥形式及經直腸或陰道之投藥形式。對於局部應用而言，根據本發明之化合物可以乳膏、軟膏或洗劑形式使用。
舉例而言，為錠劑形式之單一投藥劑型的根據本發明化合物可包含下列組份：
根據植物制劑形式，該單一劑型含有允許0.01至20 mg活性組份/kg體量之日投與的劑量。
可存在其中較高或較低劑量適當之特定情況；該等劑量 亦屬於本發明。根據通常實踐，各患者所適當之劑量藉由醫生根據投藥方法、該患者體重及反應來確定。
根據本發明之另一態樣，本發明亦提供治療上文所指示之病變的方法，其包含投與有效劑量之根據本發明之化合物、其之醫藥上可接受之鹽之一、或該化合物之溶劑合物或水合物。

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物， 其中m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；X代表氧原子或硫原子或SO或SO2基團；R1及R2彼此獨立地代表氫原子或C1-3烷基，或R1及R2一起形成基團-(CH2)p-，其中P代表在1至5範圍內之整數以使得n+p為2至5範圍內之整數；R3代表氫原子或氟原子或羥基或甲基；R4代表通式CHR5CONHR6基團，其中R5代表氫原子或C1-6烷基且R6代表氫原子或C1-6烷基、C3-7環烷基或C3-7環烷基-C1-6伸烷基；Y代表尤其選自下列基團之基團Y1：苯基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、喏啉基、苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、二氫苯幷噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉 基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷三唑基、苯幷噁二唑基及苯幷噻二唑基；該基團Y1視情況經一或多個彼此相同或不同之取代基Y2取代，或經基團Y3取代；Y2代表鹵原子或氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8硫代烷基、C1-8氟烷基、C1-8氟烷氧基、C1-8氟硫代烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷氧基、C3-7環烷基-C1-8伸烷基、C3-7環烷基-C1-8烷氧基、羥基、NR7R8、NHCOR7、NHSO2R7、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7、SO2NR7R8、-O-(C1-3伸烷基)-O-、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C8伸烷基、苯基-C1-C8烷氧基或苯基-C1-C8烷硫基；Y3代表尤其選自下列基團之基團：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基；該或該等基團Y3可經一或多個彼此相同或不同之基團Y2取代；R7及R8彼此獨立地代表氫原子或C1-6烷基、或與載有其之氮原子形成視情況經C1-3烷基或苄基取代之氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜或六氫吡嗪環，其係呈鹼或酸之加成鹽形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於：Y代表尤其選自下列基團之基團Y1：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基及苯幷噁唑基； 該基團Y1視情況經一或多個彼此相同或不同之取代基Y2取代，或經基團Y3取代；Y2代表鹵原子、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8氟烷基、C1-8氟烷氧基、苯氧基或苯基-C1-C8伸烷基；Y3代表苯基；Y3可經一或多個彼此相同或不同之基團Y2取代，其係呈鹼或酸之加成鹽形式。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於：Y代表尤其選自下列基團之基團Y1：苯基或萘基；該基團Y1視情況經一或多個彼此相同或不同之取代基Y2取代，或經基團Y3取代；Y2代表鹵原子、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8氟烷基、C1-8氟烷氧基、苯氧基或苯基-C1-C8伸烷基；Y3代表苯基；Y3可經一或多個彼此相同或不同之基團Y2取代，其係呈鹼或酸之加成鹽形式。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於：m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；R1及R2彼此獨立地代表氫原子或C1-3烷基，或R1及R2一起形成基團-(CH2)p-，其中p代表在1至5範圍內之整數以使得n+p為2至5範圍內之整數；其限制條件為當R1及R2彼此獨立地代表氫原子或C1-3 烷基時，m+n>1，其係呈鹼或酸之加成鹽形式。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於：m代表0、1、2或3；及/或n代表0、1、2或3；及/或R1及R2一起形成基團-(CH2)p-，其中p代表在1至4範圍內之整數以使得n+p等於4，其係呈鹼或酸之加成鹽形式。
  6. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於X代表氧原子，其係呈鹼或酸之加成鹽形式。
  7. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於R3代表氫原子，其係呈鹼或酸之加成鹽形式。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其係選自由以下所組成之群：- {2-[(4-氯苯基)-氧基]乙基}胺甲酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯- (2-[(4-氰基苯基)氧基]乙基)-胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酯- [4-(1-萘氧基)丁基]-胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酯- 4-[(4'-氟基-4-聯苯基)氧基]-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯- 4-{[(4-溴苯基)氧基]甲基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯 - 4-{[(4'-(三氟甲基)-4-聯苯基)氧基]甲基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯- 4-[(1-萘氧基)甲基]-1-六氫吡啶羧酸2-胺基-2-氧代乙酯- 4-[(7-喹啉氧基)甲基]-1-六氫吡啶-羧酸2-胺基-2-氧代乙酯- 4-{2-[(4-溴苯基)氧基]乙基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯- 4-{2-[(4'-氯基-4-聯苯基)氧基]乙基}-1-六氫吡啶羧酸2-(甲胺基)-2-氧代乙酯- 4-[2-(7-異喹啉氧基)乙基]-1-六氫吡啶胺甲酸2-胺基-2-氧代乙酯- 3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯啶羧酸2-胺基-2-氧代乙酯。
  9. 一種製備如請求項1至8中任一項之式(I)化合物的方法，其包含藉由式R6NH2(其中R6如請求項1之式(I)中所界定)之胺的胺基分解轉換式(IV)化合物的步驟， 其中Y、X、R1、R2、R3、R5、n及m如請求項1至7中任一項所界定且R代表甲基或乙基。
  10. 一種醫藥組合物，包含至少一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物，其係呈醫藥上可接受之鹼或鹽形式，及視情況之一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  11. 如請求項1或2之式(I)化合物，其係呈鹼或酸之加成鹽形式，且其係用作一醫藥產品。
  12. 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物的用途，該化合物係呈鹼或酸之加成鹽形式，其係用於製備意欲預防或治療其中涉及經脂肪酸醯胺水解酶代謝之內因性大麻鹼及/或任何其它基質之病變的醫藥產品。
  13. 如請求項12之用途，其中該病變包含急性或慢性疼痛、眩暈、嘔吐、噁心、飲食障礙、神經病變及精神病變、急性或慢性神經退化性疾病、癲癇症、睡眠障礙、心血管病、腎局部缺血、癌症、免疫系統失調、過敏性疾病、寄生性、病毒性或細菌性傳染病、炎性疾病、骨質疏鬆症、眼部疾病、肺部疾病、腸胃疾病或尿失禁。
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