[go: up one dir, main page]

ES2365896T3 - Derivados de aril y heteroaril-piperidincarboxilatos, su preparación y su aplicación como inhibidores de la enzima faah. - Google Patents

Derivados de aril y heteroaril-piperidincarboxilatos, su preparación y su aplicación como inhibidores de la enzima faah. Download PDF

Info

Publication number
ES2365896T3
ES2365896T3 ES05732910T ES05732910T ES2365896T3 ES 2365896 T3 ES2365896 T3 ES 2365896T3 ES 05732910 T ES05732910 T ES 05732910T ES 05732910 T ES05732910 T ES 05732910T ES 2365896 T3 ES2365896 T3 ES 2365896T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
link
pyridin
cch2
oxoethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05732910T
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmed Abouabdellah
Antonio Almario Garcia
Christian Hoornaert
Patrick Lardenois
Frank Marguet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi SA
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA, Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2365896T3 publication Critical patent/ES2365896T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuesto que responde a la fórmula general (I) : **Fórmula** elegido entre los compuestos de la siguiente tabla : en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.

Description

La invención tiene por objeto los derivados de aril y heteroaril-piperidincarboxilatos, su preparación y su aplicación 5 en terapéutica.
Se conocen derivados de fenilalquilcarbamatos, de dioxan-2-alquilcarbamatos y del tipo ariloxialquilcarbamatos, descritos respectivamente en los documentos FR2850377 A, WO2004/020430 A2 y WO2005/077898, inhibidores de la enzima FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase).
Todavía existe una necesidad de encontrar y desarrollar productos inhibidores de la enzima FAAH. Los compuestos 10 de la invención responden a este objetivo.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I) :
imagen1
elegido entre los compuestos de la siguiente tabla :
n°
R1 [A]p R2 n m R3 R4
1.
fenilo enlace H 2 2 H H
2.
fenilo enlace H 2 2 H CH3
3.
3-CF3-fenilo enlace H 2 2 H H
4.
3-CF3-fenilo enlace H 2 2 H CH3
5.
5-iso-butil-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
6.
6-iso-butil-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
7.
6-ciclopentil-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
8.
5-(4-F-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
9.
6-(4-F-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
10.
6-(4-Cl-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
11.
5-(4-CF3-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
12.
6-(4-CF3-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
13.
5-(3-CF3-fenil)-1-metil-pirazol-3-ilo enlace H 2 2 H CH3
14.
4-fenil-imidazol-1-ilo enlace H 2 2 H CH3
imagen2
n°
R1 [A]p R2 n m R3 R4
15.
5-fenil-1,3,9-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H
16.
5-fenil-1,3,9-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
17 .
5-(4-F-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H
18.
5-(4-F-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
19.
5-(3-CF3-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H
20.
5-(3-CF3-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
21.
3-(3-CF3-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo enlace H 2 2 H H
22.
3-(3-CF3-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo enlace H 2 2 H CH3
23.
benzoxazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
24.
benzotiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H
25.
benzotiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
26.
bencimidazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
27.
bencimidazol-1-ilo enlace H 2 2 H H
28.
2-fenil-bencimidazol-1-ilo enlace H 2 2 H CH3
29.
benzotriazol-1-ilo enlace H 2 2 H CH3
30.
5-CF3-benzotriazol-1-ilo enlace H 2 2 H H
31.
indol-1-ilo enlace H 2 2 H H
32.
4-Br-fenilo enlace OH 2 2 H CH3
33.
4-(4-F-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
34.
4-(4-Cl-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3.
35.
4-(4-CH3-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
36.
4-(4-n-butil-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
37.
4-(4-CF3-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
38.
4-(4-CH3O-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
39.
4-(4-C2H5O-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
40.
4-(3-Cl,4-Cl-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
imagen3
n°
R1 [A]p R2 n m R3 R4
41.
4-(3-F,4-CH3O-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
42.
9-(3-Cl-4-F-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
43.
naftalen-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3
44.
4-fenil-fenilo CH2 H 2 2 H CH3
45.
6-ciclopentil-piridin-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3
46.
6-(4-F-fenil)-piridin-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3
47.
indol-1-ilo CH2 H 2 2 H H
48.
indolin-1-ilo CH2 H 2 2 H H
49.
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo CH2 H 2 2 H H
50.
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo CH2 H 2 2 H H
51.
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo CH2 H 2 2 H H
52.
bencimidazol-1-ilo CH2 H 2 2 H H
53.
4-fenilimidazol-1-ilo CH2 H 2 2 H H
54.
fenilo (CH2)2 H 1 2 H CH3
55.
4-F-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
56.
3-Cl-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
57.
4-Cl-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
58.
3-CF3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
59.
4-CF3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
60.
3-CN-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
61.
4-CH3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H H
62.
4-CH3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
63.
4-CH3O-fenilo (CH2)2 H 2 2 H H
64.
9-CH3O-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
65.
2-fenil-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
66.
3-fenil-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
imagen4
n°
R1 [A]p R2 n m R3 R4
67.
naftalen-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
68.
naftalen-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
69.
pirimidin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
70.
pirimidin-5-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
71.
6-ciclopentil-piridin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
72.
6-pirrolidin-1-ilpiridin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
73.
tiazol-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
74.
isoquinolin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
75.
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
76.
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
77.
indol-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
78.
indolin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
79.
pirrol[2,3-b]piridin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
80.
bencimidazol-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
81.
4-fenilimidazol-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
82.
3-Cl-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
83.
4-Cl-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
84.
3-CF3-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
85.
4-CF3-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
86.
3-CN-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
87.
2-fenil-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
88.
3-fenil-fenilo ((CH2)3 H 2 2 H CH3
89.
naftalen-1-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
90.
naftalen-2-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
91.
pirimidin-2-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
92.
pirimidin-5-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
imagen5
n°
R1 [A]p R2 n m R3 R4
93.
tiazol-2-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
94.
3-Cl-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
95.
4-Cl-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
96.
3-CF3-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
97.
9-CF3-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
98.
3-CN-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
99.
2-fenil-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
100.
3-fenil-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
101.
naftalen-1-ilo C≡C H 2 2 H CH3
102.
naftalen-2-ilo C≡C H 2 2 H CH3
103.
pirimidin-2-ilo C≡C H 2 2 H CH3
104.
pirimidin-5-ilo C≡C H 2 2 H CH3
105.
tiazol-2-ilo C≡C H 2 2 H CH3
106.
3-Cl-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
107.
4-Cl-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
108.
3-CF3-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
109.
4-CF3-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
110.
3-CN-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
111.
2-fenil-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
112.
3-fenil-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
113.
naftalen-1-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
114.
naftalen-2-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
115.
pirimidin-2-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
116.
pirimidin-5-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
117.
tiazol-2-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
118.
6-pirrolidin-1-ilpiridin-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3
imagen6
n°
R1 [A]p R2 n m R3 R4
119.
6-(1-isopropilpiperidin-4-il)piridin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
En el marco de la invención, los compuestos de fórmula general (I) pueden por lo tanto comprender varios grupos A idénticos o diferentes entre sí. Entre los compuestos según la invención, se pueden citar los siguientes compuestos : 4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(4'-etoxibifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(3',4'-diclorobifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(3'-cloro-4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[(6-ciclopentilpiridin-2-il)metil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[2-(3-clorofenil)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[2-(4-clorofenil)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(2-bifenil-3-iletil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[2-(1-naftil)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[2-(2-naftil)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[2-(6-ciclopentilpiridin-2-il)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[2-(6-pirrolidin-1-ilpiridin-2-il)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(2-isoquinolin-1-iletil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[3-(3-clorofenil)propil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[3-(4-clorofenil)propil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-{3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-{3-[4-(trifluorometil)fenil]propil}piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[3-(3-cianofenil)propil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(3-bifenil-2-ilpropil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(3-bifenil-3-ilpropil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[3-(1-naftil)propil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[3-(2-naftil)propil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[3-(1,3-tiazol-2-il)propil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[(3-clorofenil)etinil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[(4-clorofenil)etinil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(bifenil-3-iletinil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(1-naftiletinil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(2-naftiletinil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-(3-bifenil-2-ilprop-2-in-1-il)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4-[(6-pirrolidin-1-ilpiridin-2-il)metil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo. Entre los compuestos según la invención, se pueden citar los siguientes compuestos : 4-fenilpiperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; 4-fenilpiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; 4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 9-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; 4-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-hidroxi-4-(4'-metilbifenil-4-il)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-(4'-butilbifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-hidroxi-4-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; 4-hidroxi-4-[4'-(metiloxi)bifenil-4-il]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; 4-[4'-(etiloxi)bifenil-4-il]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; 4-(3',4'-diclorobifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-[3'-fluoro-4'-(metiloxi)bifenil-4-il]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; 4-(3'-cloro-4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo; 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; 4-(bifenil-4-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo ; 4-(1H-indol-1-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-(1H-bencimidazol-1-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-[(4-fenil-1H-imidazol-1-il)metil]piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 3-(2-feniletil)pirrolidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo; 4-[2-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-[2-(1H-indol-1-il)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-[2-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ; 4-[2-(1H-bencimidazol-1-il)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo ;
imagen7
imagen8
4-[2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)etil]piperidin-1-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden contener uno o varios carbonos asimétricos. Dichos compuestos pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el forma de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos aceptables farmacéuticamente, si bien las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención. Los compuestos de fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la invención, se entiende por :
Ct-z en la que t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo, C1-3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo-C1-6 representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo o hexilo ;
alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno-C1-3 representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metileno, etileno, 1-metiletileno o propileno ;
cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo un grupo cicloalquilo-C3-7 representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ;
alquenileno, un grupo alifático de 2 carbonos, insaturado divalente, más particularmente etileno ;
alquinileno-C2, un grupo -C≡C- ;
alcoxi, un grupo –O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada ;
tioalquilo, un grupo –S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada ;
fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor ;
fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor ;
fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor
átomo de halógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
imagen9
Los compuestos de la invención pueden prepararse según el método ilustrado por el esquema siguiente. Esquema
Los compuestos de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar una amina de fórmula general (II), en la que R1, A, R2, p, m y n son tales como se han definido en la fórmula general (I), con un carbonato de fórmula general 5 (III), en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R3 es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo, en un disolvente tal como tolueno, dicloroetano o acetonitrilo, o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0°C y 80°C. Los carbamato-ésteres de fórmula general (IV) obtenidos de esta manera se transforman en compuestos de fórmula general (I), por aminolisis mediante una amina de fórmula general R4NH2 en la que R4 es tal como se ha definido en la fórmula general (I). La
10 reacción de aminolisis puede realizarse en un disolvente tal como metanol o etanol, o bien en una mezcla de disolventes tales como metanol y tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula general (I) o (IV), en la que R1 representa un grupo de tipo arilo-arilo, arilo-heteroarilo, heteroarilo-arilo o heteroarilo-heteroarilo, también pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula general (I) o (IV) correspondientes, para las que R5 está sustituido con un átomo de cloro, bromo, yodo o con un
15 grupo triflato en la posición en la que el grupo R7 debe introducirse, con un derivado del ácido aril o heteroarilborónico siguiendo las condiciones de reacción de Suzuki (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) o con un derivado de aril o heteroaril-alquilestannano siguiendo las condiciones de reacción de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524).
Los carbonatos de fórmula general (III) pueden prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por
20 ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general HOCHR3COOR en la que R representa un grupo metilo o etilo con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula general (II), así como las aminas de fórmula general R4NH2, cuando su modo de preparación no esté descrito, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía o pueden
25 prepararse según diferentes métodos descritos en la bibliografía o conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (IV) en la que R1, A, R2, R3, p, m y n son tales como se han definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo son nuevos y también forman parte de la invención. Son útiles como intermedios de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general (I).
Los ejemplos que siguen a continuación ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Los
30 microanálisis, los espectros de IR y de RMN y/o los análisis por LS-MS (Cromatografía Líquida acoplada con Espectroscopía de Masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos.
PF(°C) representa el punto de fusión en grados Celsius. Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la 1a columna de la tabla siguiente.
imagen10
La nomenclatura IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada - IUPAC en inglés) se ha utilizado para la denominación de los compuestos en los ejemplos siguientes. Por ejemplo, para el grupo bifenilo, se ha respetado la numeración siguiente:
imagen1
Ejemplo 1 (compuesto n° 14) 4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
imagen1
1.1. 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Con agitación, se añaden gota a gota 1,4 ml (17,9 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo a una disolución de 3,0 g
10 (14,9 mmoles) de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo y de 2,2 ml (17,9 mmoles) de trietilamina en 60 ml de diclorometano enfriada en un baño de hielo. Se mantiene la agitación durante una hora a 0°C y después 4 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con 100 ml de diclorometano y se lava sucesivamente con 100 ml de una disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio, con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y
15 se evapora a sequedad. Se tritura el resto en una mezcla 50/50 de ciclohexano y dietiléter para obtener 3,7 g de producto en forma de un sólido blanco.
1.2. 4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una suspensión de 1,1 g (27,9 mmoles) de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite) en 30 ml de N,Ndimetilformamida enfriada en un baño de hielo, se añade gota a gota una disolución de 4,0 g (27,9 mmoles) de 420 fenilimidazol en 40 ml de N,N-dimetilformamida. Se agita una hora a temperatura ambiente, se enfría a 0°C y se añaden gota a gota 2,6 g (9,3 mmoles) de 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo obtenido en la etapa 1.1., en disolución en 20 ml de N,N-dimetilformamida. A continuación se calienta a 80°C durante 2 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluye con 150 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. Se decanta y se extrae dos veces la fase acuosa con 100 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas dos veces
25 con 100 ml de agua y con 100 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol para obtener 1,0 g de producto en forma de aceite amarillo.
1.3. 4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piperidina
Se añaden gota a gota 5,6 ml (76,3 mmoles) de ácido trifluoroacético a una disolución de 1,0 g (3,05 mmoles) de 4
30 (4-fenil-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo obtenido en la etapa 1.2., en 60 ml de diclorometano enfriada en un baño de hielo. Se agita una hora a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. Se recoge el resto en 25 ml de agua y se añaden 2 ml de una disolución acuosa al 30% de hidróxido de sodio. Se agita durante 30 minutos y se extrae cuatro veces con 80 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad para
35 obtener 0,7 g de producto en forma de aceite amarillo, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
1.4. 4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo
Se calienta a 60°C durante una noche, una disolución de 1,0 g (4,4 mmoles) de 4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piperidina preparada según la etapa 1.3. y de 1,18 g (5,2 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo (J. Med. Chem, 1999, 42, 277-290) en 50 ml de tolueno. Se evapora a sequedad y se recoge el resto con 80 ml de acetato de etilo y
40 80 ml de agua. Se decanta y se extrae la fase acuosa tres veces con 80 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con 80 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se secan sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol para obtener 0,35 g de producto.
imagen11
1.5. 4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se disuelven 0,35 g (0,98 mmoles) de 4-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo obtenido en la etapa 1.4., en 7 ml de metanol. Se añaden 1,5 ml (3 mmoles) de una disolución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano. Después de 16 horas a temperatura ambiente, se añade 1 ml (2 mmoles) de una disolución 2 M de
5 metilamina en tetrahidrofurano y se deja reaccionar 6 horas adicionales. Se evapora a sequedad y se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2, 97/3, 96/4 y 95/5 de diclorometano y metanol. Se tritura en dietiléter para obtener 0,20 g de producto en forma de un sólido blanco.
Punto de Fusión (°C): 192-194
LC-MS : M+H= 343
10 RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 7, 75 (d, 2H) ; 7,60 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,25 (m, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 4,65 (s, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,15 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 2,90 (d, 3H); 2,20 (m, 2H); 2,05-1,85 (m, 2H).
Ejemplo 2 (compuesto N°32)
4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
imagen1
15 2.1. 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxietilo
Se calienta a 50°C durante 20 horas una mezcla de 2,24 g (10 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo y 2,56 g (10 mmoles) de 4-(4-bromofenil)-4-piperidinol en disolución en 40 ml de tolueno. Se evapora a sequedad la disolución en baño maría bajo presión reducida. Se obtiene un aceite que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
20 2.2. 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
El 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxietilo obtenido en la etapa 2.1., se agita durante 3 horas en una disolución de metilamina al 33% en metanol. Se concentra la disolución en baño maría bajo presión reducida. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Se obtienen 2,6 g de producto en forma de aceite que se solidifica progresivamente.
25 Punto de fusión (°C): 57-60
LC-MS : M+H = 371
RMN-1H (DMSO–d6) δ(ppm) : 7,55 (s ancho, 1H); 7,50 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H); 5,20 (s, 1H); 4,40 (s, 2H); 3,80 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,60 (d, 3H); 1,90-1,50 (m, 4H).
Ejemplo 3 (compuesto n° 40) 30 4-(3',4'-diclorobifenil-4-il)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
imagen1
Se mezcla 0,1 g (0,27 mmoles) de 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo obtenido siguiendo el ejemplo 2, 0,077 g (0,4 mmoles) de ácido 3,4-diclorofenilborónico, 10 mg de tetraquis
imagen12
(trifenilfosfina)paladio(0), 2 ml de disolución acuosa 2M de carbonato de sodio, 0,5 ml de etanol y 4 ml de tolueno previamente desgaseado con nitrógeno. Se calienta a 80°C con agitación durante 20 horas. Se filtra en caliente sobre un cartucho hidrófobo, se lava con tetrahidrofurano (THF) y se evapora a sequedad. Se purifica el resto mediante cromatografía LC-MS sobre fase de sílice eluyendo con un gradiente de ciclohexano / acetato de etilo /
5 metanol para obtener 0,069 g de producto cristalino.
Punto de Fusión (°C): 156-158
LC-MS : M+H = 438
RMN-1H (DMSO–d6) δ(ppm) : 7,95 (s, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,70 (m, 4H); 7,60 (m, 2H); 5,20 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,60 (d, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,65 (m, 2H).
10 Ejemplo 4 (compuesto n° 43)
4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
imagen1
4.1. 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Bajo atmósfera de argón, se añaden 8,0 ml de una disolución 0,5 N (4 mmoles) de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano en
15 tetrahidrofurano a una disolución de 0,789 g (4 mmoles) de 4-metilidenpiperadin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (Tetrahedron Letters 1996, 37(30), 5233-5234) en disolución en 5 ml de tetrahidrofurano. Se calienta a reflujo durante 3 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se añaden 0,787 g (3,8 mmoles) de 2-bromonaftaleno en disolución en 9 ml de N,N-dimetilformamida , 0,829 g (6,0 mmoles) de carbonato de potasio en disolución en 1 ml de agua y 0,16 g (0,20 mmoles) de complejo [1,1’-bis(difenilfosfina)-ferroceno]dicloropaladio(II)-diclorometano).Se
20 calienta a reflujo durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con 150 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. Se decanta la fase orgánica y se lava con 25 ml de agua y con 25 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora en vacío. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1, 95/5 y 90/10 de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 0,79 g de producto en forma de un líquido viscoso incoloro.
25 4.2. 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidina
Se disuelven 0,79 g (2,43 mmoles) de 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo obtenido en la etapa 4.1., en 10 ml de diclorometano y se añaden 2 ml (25 mmoles) de ácido trifluoroacético. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se evapora bajo presión reducida, se añaden 4 ml de 1,2-dicloroetano y se evapora de nuevo. Se recoge el resto en una mezcla de 50 ml de diclorometano y 15 ml de una disolución acuosa al 10% de
30 hidróxido de sodio. Se decanta la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con 25 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con 15 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan en vacío para proporcionar 0,52 g de producto en forma de aceite naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
4.3. 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-(etoxi)-2-oxoetilo
35 Se calienta a 60°C durante una noche, una mezcla de 0,52 g (2,3 mmoles) de 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidina obtenida en la etapa 4.2., y de 0,69 g (3,11 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo en 10 ml de tolueno y 5 ml de acetonitrilo. Se evapora en vacío. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10, 85/15 y 80/20 de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 0,56 g de producto en forma de un líquido viscoso incoloro.
40 4.4. 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se disuelven en 3 ml de metanol 0,54 g (1,52 mmoles) de 4-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-1-carboxilato de 2-(etoxi)-2oxoetilo obtenido en la etapa 4.3. y se añaden 3 ml (6,0 mmoles) de una disolución de metilamina 2 M en tetrahidrofurano. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente, se añaden 1,5 g de sílice y se evapora. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98,5/1,5 y 97/3 de diclorometano y
45 metanol. Se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter para obtener 0,43 g de producto en forma de un sólido blanco.
Punto de Fusión (°C): 150-152 LC-MS : M+H 341
imagen13
RMN-1H (CDCl3) δ(ppm) : 7,80 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 7,45 (m, 2H) ; 7,30 (d, 1H); 6,10 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,15 (m, 2H); 2,85 (d, 3H); 2,85-2,75 (m+d, 4H); 1,90-1,70 (m, 3H); 1,35-1,15 (m, 2H).
Ejemplo 5 (compuesto n° 107) 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
imagen1
5.1. 4-(2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 30,4 g (132 mmoles) de 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 150 mL de diclorometano, enfriada a 0°C, se añaden por parte 70,9 g (167 mmoles) de (1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2
10 benciodoxol-3-(1H)-ona (reactivo de Dess-Martin). Se agita 2 horas a temperatura ambiente, se añaden 150 mL de una disolución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio (Na2S2O3) y se mantiene la agitación durante 30 minutos adicionales. Se decanta la fase orgánica, se lava con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 30,1 g (132 mmoles) de producto en forma de aceite incoloro que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
15 5.2. 4-(3,3-dibromoprop-2-en-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 139,4 g (531 mmoles) de trifenilfosfina en 440 mL de tolueno, enfriada a -20°C, se añaden 47,6 mL (531 mmoles) de tribromometano y 59,6 g (531 mmoles) de terc-butilato de potasio. Se mantiene la agitación a 20°C durante 15 minutos y se añade una disolución de 30,1 g (131 mmoles) de 4-(2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, preparado en la etapa 5.1., en 240 mL de tolueno. Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas.
20 Se añaden 300 mL de dietiléter, se filtra el sólido formado y se evapora el filtrado. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano para obtener 32,6 g (85 mmoles) de producto en forma de aceite amarillo.
5.3. 4-prop-2-in-1-ilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disuelven 32,6 g (85 mmoles) de 4-(3,3-dibromoprop-2-en-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, preparado en
25 la etapa 5.2., en 420 mL de tetrahidrofurano anhidro. Se enfría a -78°C y se añaden gota a gota, con buena agitación, 106 mL de una disolución 1,6 M de n-butillitio (170 mmoles) en hexano disuelto en 100 mL de tetrahidrofurano anhidro. Se mantiene la agitación a -78°C durante 3 horas y a -20°C durante 1 hora. Se enfría a 78°C y se añaden 130 mL de una disolución de ácido clorhídrico 1,25 M en etanol. Se vuelve a calentar a temperatura ambiente durante una hora. Se añade acetato de etilo y agua. Se decanta la fase orgánica, se lava con
30 una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano y con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol para obtener 32,4 g (85,2 mmoles) de producto en forma de un aceite incoloro.
5.4. 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disuelven 2,29 g (9,6 mmoles) de 1-cloro-4-yodo-benceno y 1,7 mL (12 mmoles) de trietilamina en 5 mL de
35 tetrahidrofurano. Bajo argón se añaden 0,076 g (0,40 mmoles) de yoduro cuproso y 0,168 g (0,24 mmoles) de complejo de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y gota a gota, una disolución de 1,78 g (8 mmoles) de 4-prop-2-in1-ilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo, preparado en la etapa 5.3., en 3 mL de tetrahidrofurano. Se prosigue la agitación durante una noche. Se añaden 25 mL de agua y 100 mL de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se lava sucesivamente con 25 mL de amoniaco al 10%, 25 mL de agua y 25 mL de una disolución acuosa saturada
40 de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. Se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 y 90/10 de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 2,15 g (6,44 mmoles) de producto en forma de un aceite amarillo.
5.5. 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]piperidina
Se disuelven 2,13 g (6,38 mmoles) de 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido
45 en la etapa 5.4., en 15 mL de diclorometano. Se añade gota a gota una disolución de 4,9 mL (63,8 mmoles) de ácido trifluoroacético en 5 mL de diclorometano. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. Se añaden 25 mL de dicloroetano y se vuelve a evaporar a sequedad. Se recoge el resto en una mezcla de 70 mL de acetato de etilo, 10 mL de una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio y 10 mL de amoniaco al 30%. Se decanta la fase orgánica, se lava 2 veces con 10 mL de agua y con 10 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 1,39 g (5,94 mmoles) de producto en forma de aceite marrón, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
imagen14
5.6. 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]piperidin-1-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo
5 Se calienta a 70°C durante 5 horas una disolución de 1,39 g (5,94 mmoles) de 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1il]piperidina, preparada en la etapa 5.5. y de 1,86 g (8,33 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo en 12 mL de tolueno. Se evapora a sequedad y se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10 y 80/20 de ciclohexano y acetato de etilo para obtener 1,89 g (5,19 mmoles) de producto en forma de un aceite viscoso.
10 5.7. 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
Se disuelven 0,91 g (2,51 mmoles) de 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]piperidin-1-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo, preparado en la etapa 5.6. en 4 mL de metanol. Se añaden 2,5 mL (25 mmoles) de una disolución de metilamina al 33% en etanol y se deja una noche a temperatura ambiente. Se evapora a sequedad y se purifica el resto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99,5/0,5, después 98/2 y 96/4 de diclorometano y metanol. 15 Se cristaliza en hexano y se seca en vacío para obtener 0,50 g (1,43 mmoles) de producto en forma de polvo blanco.
Punto de Fusión (°C): 101-103
LC-MS : M+H = 349
RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 7,20 (m, 4H); 6,30 (m, 1H); 4,50 (s ancho, 2H); 4,10 (d ancho, 2H); 2,75 (m+d, 5H), 2,30 (d, 2H); 1,85-1,60 (m, 3H); 1,35-1,15 (m, 2H).
20 Ejemplo 6 (compuesto n° 83)
4-[3-(4-clorofenil)propil]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
imagen1
Se disuelven 0,156 g (0,448 mmoles) de 4-[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]piperidin-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2oxoetilo, preparado siguiendo el ejemplo 5, en 2 mL de etanol. Se añaden 16 mg de dióxido de platino. Se agita en
25 atmósfera de hidrógeno a presión y temperatura ambientes durante 2 horas y a 40°C durante 2 horas más. Se filtra sobre celite y se evapora el filtrado. Se purifica el resto mediante cromatografía HPLC en gel de Nucleosil eluyendo con un gradiente 70/30/0 a 0/80/20 de hexano, acetato de etilo y metanol para obtener 0,108 mg (0,306 mmoles) de producto en forma de un sólido blanco.
Punto de Fusión (°C): 118-120
30 LC-MS : M+H= 353
RMN-1H (CDCl3) δ (ppm): 7,25 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 6,05 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,10 (d ancho, 2H); 2,90 (d, 3H); 2,80 (t ancho, 2H); 2,60 (t, 2H); 1,75-1,55 (m, 4H); 1,45 (m, 1H); 1,35-1,05 (m, 4H).
Ejemplo 7 (compuesto n° 74)
4-(2-isoquinolin-1-iletil)-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
imagen1
7.1. 4-(yodometil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
imagen15
A una disolución de 10 g (46,45 mmoles) de 4-(hidroximetil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo, de 15,84 g (60,38 mmoles) de trifenilfosfina y de 4,74 g (69,67 mmoles) de imidazol en 200 ml de diclorometano, enfriada a aproximadamente 0°C, se añaden en pequeñas fracciones 14,15 g (55,74 mmoles) de yodo (I2) manteniendo la temperatura del medio de reacción entre 0°C y 5°C. Se continúa con agitación, a 0°C, durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 4 horas.
Se añaden 100 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se lava sucesivamente con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90/10 de ciclohexano y acetato de etilo. Se obtienen 13,70 g (42,13 mmoles) de producto en forma de aceite incoloro.
7.2. 4-(2-isoquinolin-1-iletil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2,202 g (15,38 mmoles) de 1-metilisoquinolina en 150 ml de tetrahidrofurano, enfriada a aproximadamente -70°C, se adicionan gota a gota 10 ml (20 mmoles) de una disolución (2 M) de diisopropilamida de litio (LDA) en una mezcla de tetrahidrofurano y n-hexano. Se mantiene la agitación a -70°C durante 10 minutos y se adiciona lentamente una disolución de 5 g (15,38 mmoles) de 4-(yodometil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo, obtenido en la etapa 7.1., en 30 ml de tetrahidrofurano. Después de 30 minutos de agitación a -70°C, se adicionan 100 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se separa la fase acuosa y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1 y 98/2 de diclorometano y metanol. Se obtienen 1,80 g (5,29 mmoles) de producto en forma de un aceite amarillo.
7.3. (2-piperidin-4-iletil)-1-isoquinolina
A una disolución de 1,60 g (4,70 mmoles) de 4-(2-isoquinolin-1-iletil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo, obtenido en la etapa 7.2., en 15 ml de 1,4-dioxano, se añaden a temperatura ambiente 3,90 ml (23,50 mmoles) de una disolución de ácido clorhídrico (6N) en isopropanol. Se lleva la mezcla de reacción a aproximadamente 60°C durante 12 horas.
Se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se recoge el clorhidrato obtenido en 5 ml de agua y se adiciona lentamente, con agitación, una disolución acuosa al 20% de hidróxido de sodio hasta pH 9. Se extrae dos veces la fase acuosa con cloroformo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 0,400 g (1,66 mmoles) de producto en forma de un aceite marrón.
7.4. 4-(2-isoquinolin-1-iletil)-1-piperidincarboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo
Se calienta a 70°C durante 18 horas, una disolución de 0,320 g (1,33 mmoles) de (2-piperidin-4-iletil)-1-isoquinolina, obtenida en la etapa 7.3., y de 0,388 g (1,73 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo en 10 ml de tolueno.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 40/60 de acetato de etilo y ciclohexano. Se obtienen de esta manera 0,390 g (1,05 mmoles) de producto en forma de un aceite viscoso.
7.5. 4-(2-isoquinolin-1-iletil)-1-piperidincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo
A una disolución de 0,380 g (1,03 mmoles) de 4-(2-isoquinolin-1-iletil)-1-piperidincarboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo, preparado en la etapa 7.4., en 10 ml de metanol, se añaden 2,60 ml (5,13 mmoles) de una disolución de metilamina (2 M) en tetrahidrofurano. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, se purifica el resto obtenido por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol. Se obtiene un sólido que se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter. Se obtienen de esta manera 0,315 g (0,88 mmoles) de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS : M+H = 356.
Punto de Fusión (°C): 126-128
RMN1H (CDCl3) δ (ppm) : 8,50 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 6,10 (s ancho, 1H); 4,60 (s ancho, 2H); 4,20 (m, 2H); 3,35 (dd, 2H); 2,90 (m+d, 5H) ; 1,90 (m, 4H); 1,65 (m, 1H); 1,30 (m, 2H).
La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En esta tabla :
imagen16
todos los compuestos están en forma de base libre, n-butilo representa un grupo butilo lineal. Tabla
n°
R1 [A]p R2 n m R3 R4 PF°C (M+H)
1.
fenilo enlace H 2 2 H H 160-162
2.
fenilo enlace H 2 2 H CH3 76-78
3.
3-CF3-fenilo enlace H 2 2 H H (331)
4.
3-CF3-fenilo enlace H 2 2 H CH3 (345)
5.
5-iso-butil-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 98-100
6.
6-iso-butil-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 (334)
7.
6-ciclopentil-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 (346)
8.
5-(4-F-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 151-153
9.
6-(4-F-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 104-106
10.
6-(4-Cl-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 136-138
11.
5-(4-CF3-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 203-205
12.
6-(4-CF3-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 128-130
13.
5-(3-CF3-fenil)-1-metil-pirazol-3-ilo enlace H 2 2 H CH3 160-162
14.
4-fenil-imidazol-1-ilo enlace H 2 2 H CH3 192-194
15.
5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H 152-154
16.
5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 114-116
17.
5-(4-F-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H 158-160
18.
5-(4-F-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 163-165
19.
5-(3-CF3-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H 130-130
imagen17
20.
5-(3-CF3-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 123-125
21.
3-(3-CF3-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo enlace H 2 2 H H 133 -135
22.
3-(3-CF3-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo enlace H 2 2 H CH3 119 -121
23.
benzoxazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 137 -139
24.
benzotiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H 148 -150
25.
benzotiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 120 -122
26.
bencimidazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3 213-215
27.
bencimidazol-1-ilo enlace H 2 2 H H 206-208
28.
2-fenil-bencimidazol-1-ilo enlace H 2 2 H CH3 193 -195
29.
benzotriazol-1-ilo enlace H 2 2 H CH3 129-131
30.
5-CF3-benzotriazol-1-ilo enlace H 2 2 H H 152-154
31.
indol-1-ilo enlace H 2 2 H H 178-180
32.
4-Br-fenilo enlace OH 2 2 H CH3 57 -60
33.
4-(4-F-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3 212-214
34.
4-(4-Cl-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3 223-225
35.
4-(4-CH3-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3 179-181
36.
4-(4-n-butil-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3 (425)
37.
4-(4-CF3-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3 191-193
38.
4-(4-CH3O-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3 175-176
imagen1
39. 4-(4-C2H5O-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3 165-167
40.
4-(3-Cl,4-Cl-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3 156-158
41.
4-(3-F,4-CH3O-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3 (417)
42.
4-(3-Cl,4-F-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3 123- 125
43:
naftalen-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3 150-152
44.
4-fenil-fenilo CH2 H 2 2 H CH3 115-117
45.
6-ciclopentil-piridin-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3 (360)
46.
6-(4-F-fenil)-piridin-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3 112-114
imagen18
47.
indol-1-ilo CH2 H 2 2 H H 158-159
48.
indolin-1-ilo CH2 H 2 2 H H 115-116
49.
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo CH2 H 2 2 H H 158-159
50.
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo CH2 H 2 2 H H (332)
51.
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo CH2 H 2 2 H H (317)
52.
bencimidazol-1-ilo CH2 H 2 2 H H (317)
53.
4-fenilimidazol-1-ilo CH2 H 2 2 H H 124- 125
54.
fenilo (CH2)2 H 1 2 H CH3 (291)
55.
4-F-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 150-152
56.
3-Cl-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 86-88
57.
4-Cl-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 150-152
imagen1
58. 3-CF3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 103-105
59.
4-CF3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 131-133
60.
3-CN-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 (330)
61.
4-CH3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H H 125-127
62.
4-CH3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 117-119
63.
4-CH3O-fenilo (CH2)2 H 2 2 H H 123-125
64.
4-CH3O-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 122-124
65.
2-fenil-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 (381)
66.
3-fenil-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 113-115
67.
naftalen-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 112-114
68.
naftalen-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 106-108
69.
pirimidin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 160-170
70.
pirimidin-5-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 123-125
71.
6-ciclopentil-piridin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 (374)
72.
6-pirrolidin-1-ilpiridin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 130-132
73.
tiazol-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 97-99
imagen19
74.
isoquinolin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 126-128
75.
1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H (346)
76.
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H H 112-114
77.
indol-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H (330)
78.
indolin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H 92-93
79.
pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H (331)
80.
bencimidazol-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H 181-182
81.
4-fenilimidazol-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H 183-184
82.
3-Cl-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 92-94
83.
4-Cl-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 118-120
84.
3-CF3-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 106-108
85.
4-CF3-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 111-113
86.
3-CN-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 118-120
87.
2-fenil-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 (395)
88.
3-fenil-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 116-118
89.
naftalen-1-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 (369)
90.
naftalen-2-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 112-114
91.
pirimidin-2-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 105-107
92.
pirimidin-5-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 105-107
93.
tiazol-2-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3 (326)
94.
3-Cl-fenilo C≡C H 2 2 H CH3 85-87
95.
4-Cl-fenilo C≡C H 2 2 H CH3 122-124
96.
3-CF3-fenilo C≡C H 2 2 H CH3 (369)
97.
4-CF3-fenilo C≡C H 2 2 H CH3 134-136
98.
3-CN-fenilo C≡C H 2 2 H CH3 (326)
99.
2-fenil-fenilo C≡C H 2 2 H CH3 (377)
100
3-fenil-fenilo C≡C H 2 2 H CH3 (377)
imagen20
101
naftalen-1-ilo C≡C H 2 2 H CH3 (351)
102
naftalen-2-ilo C≡C H 2 2 H CH3 (351)
103
pirimidin-2-ilo C≡C H 2 2 H CH3 (303)
104
pirimidin-5-ilo C≡C H 2 2 H CH3 136-138
105
tiazol-2-ilo C≡C H 2 2 H CH3 (308)
106
3-Cl-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 91-93
107
4-Cl-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 101-103
108
3-CF3-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 113-115
109
4-CF3-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 112-114
110
3-CN-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 112-114
111
2-fenil-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 99-101
112
3-fenil-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 (391)
113
naftalen-1-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 98-100
114
naftalen-2-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 99-101
115
pirimidin-2-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 91-93
116
pirimidin-5-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 113-115
117
tiazol-2-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3 112-114
118
6-pirrolidin-1-ilpiridin-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3 119-121
119
6-(1-isopropilpiperidin-4-il)piridin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3 (431)
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase).
La actividad inhibidora se ha puesto de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la cuantificación del
5 producto de hidrólisis (etanolamina [1-3H]) de la anandamida [etanolamina 1-3H] por la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Así, se extirpan los cerebros de ratón (menos el cerebelo) y se conservan a -80°C. Los homogenados de membrana se preparan extemporáneamente por homogeneización de los tejidos con un Polytron en un tampón Tris-HCl 10 mM (pH 8,0) que contiene NaCl 150 mM y EDTA 1 mM. Se efectúa a continuación la reacción enzimática en 70 µl de tampón que
10 contiene albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (1 mg/ml). Se añaden sucesivamente los compuestos ensayados en diferentes concentraciones, la anandamida [etanolamina 1-3H] (actividad específica de 15-20 Ci/mmol) diluida a 10 µM con la anandamida fría y la preparación de membrana (400 µg de tejido congelado por ensayo). Después de 15 minutos a una temperatura de 25°C, la reacción enzimática se detiene por adición de 140 µL de cloroformo/metanol (2:1). La mezcla se agita durante 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a 3.500 g. Se
15 efectúa el recuento por centelleo líquido en una porción alícuota (30 µL) de la fase acuosa que contiene la etanolamina [1-3H].
imagen21
En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de CI50 (concentración que inhibe 50% de la actividad enzimática control de la FAAH) comprendidos entre 0,001 y 1µM.
Por ejemplo, los compuestos n°39 y 40 de la tabla presentan CI50 de respectivamente 0,095 y 0,098 µM.
Parece, por lo tanto, que los compuestos según la invención poseen una actividad inhibidora de la enzima FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia.
Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro de sodio al 0,9% que contiene 5% de etanol) a ratones macho OF1 de 25 a 30 g, provoca estiramientos abdominales, una media de 30 torsiones o contracciones durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral (p.o.) o por vía intraperitoneal (i.p.) en suspensión en Tween 80 al 0,5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen de 35% a 70% el número de estiramientos inducidos por PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg. Por ejemplo, el compuesto n° 57 de la tabla reduce el 37% y el 74% el número de estiramientos inducidos por PBQ, a la dosis 3 mg/kg p.o., respectivamente a 60 minutos y a 120 minutos.
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y de ésteres de diferentes ácidos grasos, tales como N-araquidonoiletanolamina (anandamida), N-palmitoil-etanolamina, N-oleoiletanolamina, oleamida ó 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros, con los receptores cannabinoides y vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta ruta de degradación y aumentan el nivel tisular de estas sustancias endógenas. Pueden utilizarse de este modo en la prevención y el tratamiento de las patologías en las están implicados los cannabinonides endógenos y/o cualquier otro substrato metabolizado por la enzima FAAH.
Por ejemplo, se pueden citar las enfermedades y las afecciones siguientes :
El dolor, principalmente los dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno : migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes ;
dolores agudos o crónicos asociados a las enfermedades inflamatorias : artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable ;
dolores agudos o crónicos periféricos ;
vértigos, vómitos, náuseas, en particular las que son consecuencia de quimioterapia ;
trastornos del comportamiento alimentario, en particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas ;
patologías neurológicas y psiquiátricas : temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y de ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis ;
enfermedades neuro-degenerativas agudas y crónicas : enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones ligadas a isquemia cerebral y a traumatismos craneales y medulares ;
epilepsia ;
trastornos del sueño incluyendo las apneas del sueño ;
enfermedades cardiovasculares, en particular hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas ;
isquemia renal ;
cánceres : tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas) ;
trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades auto-inmunes : psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjögren, espondilartritis anquilosante, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias auto-inmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria ;
imagen22
enfermedades alérgicas : hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto ;
enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas : SIDA, meningitis ; enfermedades inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares : artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable ; osteoporosis ; afecciones oculares : hipertensión ocular, glaucoma ;
afecciones pulmonares : enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema ;
enfermedades gastro-intestinales : síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas ;
incontinencia urinaria e inflamación vesical.
La utilización de un compuesto de fórmula (I), en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente forma parte integrante de la invención.
La invención tiene igualmente por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal,
o también un hidrato o un solvato aceptable farmacéuticamente del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una sal, un hidrato, o un solvato aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto, y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables farmacéuticamente.
Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el profesional.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anteriormente descrito, o su sal, solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos, para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriormente citados.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes:
imagen23
Compuesto según la invención
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscarmelosa sódica
6,0 mg
Almidón de maíz
15,0 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Se pueden dar casos particulares en los que son apropiadas dosificaciones mayores o menores, perteneciendo igualmente dichas dosificaciones a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.
imagen24

Claims (105)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que responde a la fórmula general (I) :
    imagen1
    elegido entre los compuestos de la siguiente tabla :
    n°
    R1 [A]p R2 n m R3 R4
    1.
    fenilo enlace H 2 2 H H
  2. 2.
    fenilo enlace H 2 2 H CH3
  3. 3.
    3-CF3-fenilo enlace H 2 2 H H
  4. 4.
    3-CF3-fenilo enlace H 2 2 H CH3
  5. 5.
    5-iso-butil-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  6. 6.
    6-iso-butil-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  7. 7.
    6-ciclopentil-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  8. 8.
    5-(4-F-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  9. 9.
    6-(4-F-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  10. 10.
    6-(4-Cl-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  11. 11.
    5-(4-CF3-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  12. 12.
    6-(4-CF3-fenil)-piridin-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  13. 13.
    5-(3-CF3-fenil)-1-metil-pirazol-3-ilo enlace H 2 2 H CH3
  14. 14.
    4-fenil-imidazol-1-ilo enlace H 2 2 H CH3
  15. 15.
    5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H
  16. 16.
    5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  17. 17.
    5-(4-F-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H
  18. 18.
    5-(4-F-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  19. 19.
    5-(3-CF3-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H
    imagen2
    n°
    R1 [A]p R2 n m R3 R4
  20. 20.
    5-(3-CF3-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  21. 21.
    3-(3-CF3-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo enlace H 2 2 H H
  22. 22.
    3-(3-CF3-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo enlace H 2 2 H CH3
  23. 23.
    benzoxazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  24. 24.
    benzotiazol-2-ilo enlace H 2 2 H H
  25. 25.
    benzotiazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  26. 26.
    bencimidazol-2-ilo enlace H 2 2 H CH3
  27. 27.
    bencimidazol-1-ilo enlace H 2 2 H H
  28. 28.
    2-fenil-bencimidazol-1-ilo enlace H 2 2 H CH3
  29. 29.
    benzotriazol-1-ilo enlace H 2 2 H CH3
  30. 30.
    5-CF3-benzotriazol-1-ilo enlace H 2 2 H H
  31. 31.
    indol-1-ilo enlace H 2 2 H H
  32. 32.
    4-Br-fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  33. 33.
    4-(4-F-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  34. 34.
    4-(4-Cl-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  35. 35.
    4-(4-CH3-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  36. 36.
    4-(4-n-butil-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  37. 37.
    4-(4-CF3-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  38. 38.
    4-(4-CH3O-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  39. 39.
    4-(4-C2H5O-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  40. 40.
    4-(3-Cl,4-Cl-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  41. 41.
    4-(3-F,4-CH3O-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  42. 42.
    4-(3-Cl4-F-fenil)fenilo enlace OH 2 2 H CH3
  43. 43.
    naftalen-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3
  44. 44.
    4-fenil-fenilo CH2 H 2 2 H CH3
  45. 45.
    6-ciclopentil-piridin-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3
    imagen3
    n°
    R1 [A]p R2 n m R3 R4
  46. 46.
    6-(4-F-fenil)-piridin-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3
  47. 47.
    indol-1-ilo CH2 H 2 2 H H
  48. 48.
    indolin-1-ilo CH2 H 2 2 H H
  49. 49.
    1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo CH2 H 2 2 H H
  50. 50.
    1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo CH2 H 2 2 H H
  51. 51.
    pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo CH2 H 2 2 H H
  52. 52.
    bencimidazol-1-ilo CH2 H 2 2 H H
  53. 53.
    4-fenilimidazol-1-ilo CH2 H 2 2 H H
  54. 54.
    fenilo (CH2)2 H 1 2 H CH3
  55. 55.
    4-F-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  56. 56.
    3-Cl-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  57. 57.
    4-Cl-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  58. 58.
    3-CF3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  59. 59.
    4-CF3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  60. 60.
    3-CN-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  61. 61.
    4-CH3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H H
  62. 62.
    4-CH3-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  63. 63.
    4-CH3O-fenilo (CH2)2 H 2 2 H H
  64. 64.
    4-CH3O-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  65. 65.
    2-fenil-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  66. 66.
    3-fenil-fenilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  67. 67.
    naftalen-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  68. 68.
    naftalen-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  69. 69.
    pirimidin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  70. 70.
    pirimidin-5-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  71. 71.
    6-ciclopentil-piridin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
    imagen4
    n°
    R1 [A]p R2 n m R3 R4
  72. 72.
    6-pirrolidin-1-ilpiridin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  73. 73.
    tiazol-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  74. 74.
    isoquinolin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
  75. 75.
    1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
  76. 76.
    1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
  77. 77.
    indol-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
  78. 78.
    indolin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
  79. 79.
    pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
  80. 80.
    bencimidazol-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
  81. 81.
    4-fenilimidazol-1-ilo (CH2)2 H 2 2 H H
  82. 82.
    3-Cl-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  83. 83.
    4-Cl-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  84. 84.
    3-CF3-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  85. 85.
    4-CF3-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  86. 86.
    3-CN-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  87. 87.
    2-fenil-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  88. 88.
    3-fenil-fenilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  89. 89.
    naftalen-1-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  90. 90.
    naftalen-2-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  91. 91.
    pirimidin-2-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  92. 92.
    pirimidin-5-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  93. 93.
    tiazol-2-ilo (CH2)3 H 2 2 H CH3
  94. 94.
    3-Cl-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
  95. 95.
    4-Cl-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
  96. 96.
    3-CF3-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
  97. 97.
    4-CF3-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
    imagen5
    n°
    R1 [A]p R2 n m R3 R4
  98. 98.
    3-CN-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
  99. 99.
    2-fenil-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
    100
    3-fenil-fenilo C≡C H 2 2 H CH3
    101
    naftalen-1-ilo C≡C H 2 2 H CH3
    102
    naftalen-2-ilo C≡C H 2 2 H CH3
    103
    pirimidin-2-ilo C≡C H 2 2 H CH3
    104
    pirimidin-5-ilo C≡C H 2 2 H CH3
    105
    tiazol-2-ilo C≡C H 2 2 H CH3
    106
    3-Cl-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    107
    4-Cl-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    108
    3-CF3-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    109
    4-CF3-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    110
    3-CN-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    111
    2-fenil-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    112
    3-fenil-fenilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    113
    naftalen-1-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    114
    naftalen-2-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    115
    pirimidin-2-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    116
    pirimidin-5-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    117
    tiazol-2-ilo C≡CCH2 H 2 2 H CH3
    118
    6-pirrolidin-1-ilpiridin-2-ilo CH2 H 2 2 H CH3
    119
    6-(1-isopropilpiperidin-4-il)piridin-2-ilo (CH2)2 H 2 2 H CH3
    en forma de base, de sal de adición a un ácido, de hidrato o de solvato.
    imagen6
  100. 2. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende la etapa que consiste en transformar el carbamato-éster de fórmula general (IV)
    imagen1
    en la que R1, A, R2, R3, p, m y n son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo,
    por aminolisis mediante una amina de fórmula general R4NH2 en la que R4 es tal como se ha definido en la fórmula
    (I) según la reivindicación 1.
  101. 3. Compuesto que responde a la fórmula general (IV),
    imagen1
    10 en la que R1, A, R2, R3, p, m y n son tales como se han definido en la fórmula (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo.
  102. 4.
    Medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal, o también un hidrato o un solvato farmcéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
  103. 5.
    Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en forma
    15 de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
  104. 6.
    Composición de fórmula (I) según la reivindicación 1, en forma de base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para su utilización como medicamento.
  105. 7.
    Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en forma de base, de sal, de hidrato o de
    20 solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar los dolores agudos o crónicos, los vértigos, vómitos, náuseas, trastornos del comportamiento alimentario, las patologías neorológicas y psiquiátricas, las enfermedades neuro-degenerativas agudas o crónicas, la epilepsia, los trastornos del sueño, las enfermedades cardiovasculares, la isquemia renal.
ES05732910T 2004-02-26 2005-02-25 Derivados de aril y heteroaril-piperidincarboxilatos, su preparación y su aplicación como inhibidores de la enzima faah. Expired - Lifetime ES2365896T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0401950 2004-02-26
FR0401950A FR2866884B1 (fr) 2004-02-26 2004-02-26 Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2365896T3 true ES2365896T3 (es) 2011-10-13

Family

ID=34834067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05732910T Expired - Lifetime ES2365896T3 (es) 2004-02-26 2005-02-25 Derivados de aril y heteroaril-piperidincarboxilatos, su preparación y su aplicación como inhibidores de la enzima faah.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US20070021405A1 (es)
EP (1) EP1720872B1 (es)
JP (1) JP4812745B2 (es)
KR (1) KR20060134080A (es)
CN (1) CN100549012C (es)
AR (1) AR047817A1 (es)
AT (1) ATE506361T1 (es)
AU (1) AU2005223424B2 (es)
BR (1) BRPI0508103A (es)
CA (1) CA2554610A1 (es)
CY (1) CY1111706T1 (es)
DE (1) DE602005027546D1 (es)
DK (1) DK1720872T3 (es)
ES (1) ES2365896T3 (es)
FR (1) FR2866884B1 (es)
IL (1) IL177326A (es)
MA (1) MA28365A1 (es)
NO (1) NO20064326L (es)
NZ (1) NZ550006A (es)
PL (1) PL1720872T3 (es)
PT (1) PT1720872E (es)
RU (1) RU2376305C2 (es)
SI (1) SI1720872T1 (es)
TW (1) TWI353834B (es)
WO (1) WO2005090347A1 (es)
ZA (1) ZA200606725B (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
EP2607362B1 (en) 2005-02-17 2014-12-31 Astellas Pharma Inc. Piperidine and piperazine carboxylates as FAAH inhibitors
US8197472B2 (en) 2005-03-25 2012-06-12 Maquet Cardiovascular, Llc Tissue welding and cutting apparatus and method
US7918848B2 (en) 2005-03-25 2011-04-05 Maquet Cardiovascular, Llc Tissue welding and cutting apparatus and method
US7541359B2 (en) 2005-06-30 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2008023720A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
EP2090570B1 (en) 2006-09-05 2011-11-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Imidazole derivative
CN101821256A (zh) * 2007-08-02 2010-09-01 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 作为mGlu5拮抗剂的新型杂环化合物
NZ585284A (en) 2007-10-16 2011-03-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyrimidyl indoline compounds with hypoglycaemic effect useful in the treatment of diabetes related diseases and adiposity
DK2265578T3 (en) * 2008-03-04 2015-10-12 Vernalis R&D Ltd Azetidin-DERIVATIVES
TW200948805A (en) * 2008-03-07 2009-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Enol carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase
US9402679B2 (en) 2008-05-27 2016-08-02 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method
US9402680B2 (en) 2008-05-27 2016-08-02 Maquet Cardiovasular, Llc Surgical instrument and method
US9968396B2 (en) 2008-05-27 2018-05-15 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method
TWI434842B (zh) * 2008-07-14 2014-04-21 Astellas Pharma Inc Azole compounds
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2945531A1 (fr) * 2009-05-12 2010-11-19 Sanofi Aventis Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
US9955858B2 (en) * 2009-08-21 2018-05-01 Maquet Cardiovascular Llc Surgical instrument and method for use
RU2012135525A (ru) * 2010-01-20 2014-02-27 Санофи Производные алкилгетероциклических карбаматов, их получение и применение в терапии
FR2955325B1 (fr) * 2010-01-20 2012-01-20 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2955580A1 (fr) * 2010-01-28 2011-07-29 Sanofi Aventis Derives de carbamate d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201206440A (en) * 2010-04-28 2012-02-16 Astellas Pharma Inc Prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with pains in urinary organs
JP2013147430A (ja) * 2010-04-28 2013-08-01 Astellas Pharma Inc 夜間頻尿の予防又は治療剤
DE102012018115A1 (de) 2012-09-13 2014-03-13 Matthias Lehr Aryl-N-(arylalkyl)carbamate als Hemmstoffe der Fatty Acid Amide Hydrolase
HK1209115A1 (en) * 2012-10-02 2016-03-24 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Imidazole derivative
DE102013016573A1 (de) 2013-10-04 2015-04-09 Matthias Lehr 1-Tetrazolylpropan-2-one als Inhibitoren von cytosolischer Phospholipase A2 und Fatty Acid Amide Hydrolase, insbesondere geeignet zur topischen Anwendung
WO2019185708A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Georg-August-Universitaet Goettingen, Stiftung Oeffentlichen Rechts, Universitaetsmedizin Prevention or treatment of chronic organ injury

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2308850C (en) * 1997-11-24 2007-07-10 The Scripps Research Institute Inhibitors of gap junction communication
WO2002087569A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Bisarylimidazolyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2850377B1 (fr) * 2003-01-23 2009-02-20 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CY1111706T1 (el) 2015-10-07
KR20060134080A (ko) 2006-12-27
IL177326A0 (en) 2006-12-10
EP1720872A1 (fr) 2006-11-15
ATE506361T1 (de) 2011-05-15
CA2554610A1 (fr) 2005-09-29
SI1720872T1 (sl) 2011-08-31
FR2866884B1 (fr) 2007-08-31
IL177326A (en) 2011-10-31
RU2376305C2 (ru) 2009-12-20
US20070021405A1 (en) 2007-01-25
TWI353834B (en) 2011-12-11
EP1720872B1 (fr) 2011-04-20
FR2866884A1 (fr) 2005-09-02
TW200531683A (en) 2005-10-01
DE602005027546D1 (de) 2011-06-01
JP4812745B2 (ja) 2011-11-09
PT1720872E (pt) 2011-07-20
AR047817A1 (es) 2006-02-22
CN100549012C (zh) 2009-10-14
HK1104287A1 (zh) 2008-01-11
AU2005223424B2 (en) 2011-04-21
ZA200606725B (en) 2007-12-27
CN1922177A (zh) 2007-02-28
NZ550006A (en) 2010-07-30
PL1720872T3 (pl) 2011-09-30
MA28365A1 (fr) 2006-12-01
RU2006134037A (ru) 2008-04-10
AU2005223424A1 (en) 2005-09-29
DK1720872T3 (da) 2011-08-15
BRPI0508103A (pt) 2007-07-17
NO20064326L (no) 2006-09-25
WO2005090347A1 (fr) 2005-09-29
JP2007524707A (ja) 2007-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2365896T3 (es) Derivados de aril y heteroaril-piperidincarboxilatos, su preparación y su aplicación como inhibidores de la enzima faah.
ES2413304T3 (es) Derivados de carbamatos de alquiltiazoles, su preparación y su utilización como inhibidores de la enzima FAAH
JP2023011677A (ja) γ－ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）のプロドラッグ、その組成物および使用
US8026258B2 (en) Aryloxyalkylcarbamate-type derivatives, preparation method thereof and use of same in therapeutics
KR101139160B1 (ko) 디옥산-2-알킬 카르바메이트의 유도체, 그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 적용
EP4132650B1 (en) Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators
ES2296162T3 (es) Derivados de alquilpiperazin- y alquilhomopiperazin- carboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah.
JP5220870B2 (ja) オレキシンアンタゴニストとしてのスルホンアミド
ES2344454T3 (es) Derivados de arilalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
ES2325376T3 (es) Derivados de piperidinalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah.
RU2400472C2 (ru) Производные арилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии
US5939411A (en) Piperidine derivatives process for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
ES2334449T3 (es) Derivados de heteroaril-alquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah.
TW201038562A (en) Azetidines as histamine H3 receptor antagonists
MXPA06009627A (es) Derivados de aril y de heteroaril-piperidincarboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah
HK1104287B (en) Aryl and heteroaryl-piperidinecarboxylate derivatives, the preparation and the use thereof in the form of faah enzyme inhibitors
MXPA06009626A (es) Derivados de piperidinalquilcarbamatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah
HK1074445B (en) Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, preparation method thereof and application of same in therapeutics
JP2010180177A (ja) 環状アミノピラゾールアミド誘導体