ES2288033T3 - Estabilizacion de las rapamicinas o de los derivados de las rapamicinas. - Google Patents
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Abstract
Un proceso de estabilización de la rapamicina o un derivado de la rapamicina que tiene propiedades inmunosupresivas que comprenden a. disolver la rapamicina pura o derivado de la rapamicina en un solvente inerte; b. adición de un antioxidante a la solución resultante en una cantidad de hasta 1% basado en el peso de la rapamicina o del derivado de la rapamicina, y c. una etapa de precipitación de la mezcla estabilizada que consiste de la rapamicina o del derivado de la rapamicina y el antioxidante.
Description
Estabilización de las rapamicinas o de los
derivados de las rapamicinas.
La presente invención se relaciona con la
estabilización de un ingrediente activo farmacéuticamente sensible
a la oxidación, a saber las rapamicinas.
La manipulación y almacenamiento particularmente
en la forma a granel de los ingredientes activos farmacéuticamente
que son sensibles a la oxidación es difícil. Una manipulación
especial es necesaria y frecuentemente el ingrediente sensible a la
oxidación se almacena en empaque cerrado hermético bajo un gas
protector. Las cantidades sustanciales de los estabilizadores se
adicionan durante el proceso de formulación de tales ingredientes
activos farmacéuticamente.
La rapamicina o un derivado de rapamicina tienen
aceptables propiedades de estabilidad. Sin embargo, actualmente se
ha encontrado que su estabilidad al oxígeno se puede mejorar
sustancialmente por la adición de una estabilizante, por ejemplo un
antioxidante, durante su etapa de aislamiento.
De acuerdo con la invención, se proporciona
1. Un proceso para estabilizar la rapamicina o
un derivado de rapamicina que comprende la adición de un
antioxidante a la rapamicina purificada o a un derivado de
rapamicina, preferiblemente en el inicio de su etapa de
aislamiento.
Este proceso particularmente es útil para la
producción de una rapamicina estabilizada o un derivado de
rapamicina en granel. La cantidad de antioxidante puede ser
convenientemente hasta el 1%, más preferiblemente de 0.01 a 0.5%
(basado en el peso del macrólido). Tal pequeña cantidad se refiere
de ahora en adelante como una cantidad catalítica.
Como alternativa a lo anterior, la presente
invención también-proporciona:
2. Una mezcla, por ejemplo una mezcla a granel,
que comprende una rapamicina o un derivado de rapamicina y un
anti-oxidante, preferiblemente una cantidad
catalítica de estos, preferiblemente en forma sólida.
La mezcla puede estar en la forma de partículas
por ejemplo forma cristalizada o amorfa. Puede ser en una condición
estéril o sustancialmente estéril, por ejemplo en una condición
apropiada para uso farmacéutico.
3. Uso de una mezcla según lo definido arriba en
2., en la fabricación de una composición farmacéutica.
La rapamicina es un conocido macrólido lactama
producible, por ejemplo por Streptomyces hygroscopicus. La
estructura de la rapamicina se da en Kessler, H. et al.;
1993; Helv. Chim. Acta, 76: 117. La rapamicina tiene
propiedades antibióticas e inmunosupresivas. Los derivados de la
rapamicina son conocidos, por ejemplo las rapamicinas
16-O-sustituidas, por ejemplo según
lo revelado en WO 94/02136 y WO 96/41807, rapamicinas
40-O-sustituidas, por ejemplo según
lo revelado en WO 94/09010, WO 92/05179, WO 95/14023, 94/02136, WO
94/02385 y WO 96/13273. Los derivados de la rapamicina preferidos
son por ejemplo las rapamicinas en donde el hidroxi en la posición
40 de la formula A ilustrada en la página 1 de WO 94/09010 se
reemplaza por -OR en donde R es hidroxialquilo,
hidroxialcoxialquilo, acilaminoalquilo o aminoalquilo, por ejemplo
el
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina,
y el
40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina.
Las ascomicinas, de las cuales
FK-506 y la ascomicina son las más conocidas, forman
otra clase de macrólidos lactama, muchos de los cuales tienen
potente actividad inmunosupresiva y
anti-inflamatoria. FK506 es un macrólido lactama
producido por Streptomyces tsukubaensis. La estructura de
FK506 se da en el Appendix to the Merck Index, 11th ed. (1989) como
ítem A5. La ascomicina se describe por ejemplo en la USP 3,244,592.
La ascomicina, FK506, otro macrólido que ocurre naturalmente, tiene
una actividad biológica similar y sus derivados, por ejemplo los
análogos y los derivados sintéticos se llaman colectivamente
"Ascomicinas". Ejemplos de los análogos o derivados sintéticos
son por ejemplo ascomicinas halogenadas, por ejemplo el
33-epi-cloro-33-desoxiascomicina
tal como se revela en EP-A-427,680,
derivados de tetrahidropirano, por ejemplo como se revelan en
EP-A-626,385.
Los macrólidos preferidos particularmente son la
rapamicina y el
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
Los antioxidantes preferidos son por ejemplo el
2,6-diter-butil-4-metilfenol
(a partir de ahora BHT), la vitamina E o C, siendo particularmente
preferido el BHT.
Una mezcla de la invención particularmente
preferida es una mezcla de rapamicina o el
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
y 0.2% (basado en el peso del macrólido) del antioxidante,
preferiblemente el BHT.
El antioxidante se puede adicionar a la
rapamicina o al derivado de la rapamicina en el inicio de las etapas
de aislamiento, preferiblemente la etapa final de aislamiento, más
preferiblemente justo antes de la etapa final de precipitación. El
macrólido es preferiblemente en un estado purificado. Se puede
disolver en un solvente inerte y el antioxidante se adiciona a la
solución resultante, seguido por una etapa de precipitación del
macrólido estabilizado, por ejemplo en una forma amorfa o en la
forma de cristales. Preferiblemente la mezcla de la invención está
en forma amorfa.
El macrólido estabilizado resultante exhibe
sorprendentemente una estabilidad a la oxidación mejorada y a su
manipulación y almacenamiento, por ejemplo una forma a granel previo
a su tratamiento adicional por ejemplo en una composición galénica,
llega a ser mucho más fácil. Es particularmente interesante para los
macrólidos en forma amorfa.
El macrólido estabilizado de acuerdo con la
invención se puede utilizar como tal para la producción de la
formulación galénica deseada. Tales formulaciones se pueden preparar
de acuerdo con métodos conocidos en el oficio, que comprenden la
adición de uno o más diluentes o excipientes farmacéuticamente
aceptables, incluyendo la adición, si se requiere de un
estabilizante adicional.
Por consiguiente se proporciona
adicionalmente:
4. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, una mezcla estabilizada según lo revelado
anteriormente, junto con uno o más diluentes o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
La composición de la invención se puede adaptar
para una administración oral, parenteral, tópica (por ejemplo en la
piel), ocular, nasal o inhalación (por ejemplo vía pulmonar). Una
composición preferida es aquella, para la administración oral,
preferiblemente una composición libre de agua cuando el ingrediente
activo es un macrólido lactona.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden comprender además excipientes, por ejemplo un lubricante, un
agente desintegrante, un surfactante, un portador, un diluente, un
realzador del sabor, etc. Este puede estar en forma líquida, por
ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones tal como las
microemulsiones, por ejemplo según lo revelado en USP 5,536,729, o
en forma sólida, por ejemplo cápsulas, tabletas, grageas, polvos
(incluyendo micronizados o de otra manera partículas reducidas),
dispersiones sólidas, granulados, etc., por ejemplo según lo
revelado en WO 97/03654, o formas semi-sólidas tales
como ungüentos, geles, cremas y pastas. Se adaptan preferiblemente
para estar en una forma apropiada para una administración oral.
Preferiblemente están en forma sólida. Las composiciones
farmacéuticas de la invención se pueden preparar de acuerdo con
métodos conocidos, mezclando el macrólido estabilizado de acuerdo
con la invención con los ingredientes adicionales bajo agitación;
los ingredientes se pueden triturar o moler y si se desea comprimir,
por ejemplo en tabletas.
Esta invención es particularmente interesante
para las composiciones de rapamicina en forma líquida o sólida. Una
composición preferida particularmente es una dispersión sólida, por
ejemplo que comprende una rapamicina estabilizada de acuerdo con la
invención y un medio portador, por ejemplo un polímero soluble en
agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo según lo
revelado en WO 97/03654.
Las composiciones de la invención son útiles
para las indicaciones según lo conocido para el macrólido que estas
contienen, por ejemplo, dosificaciones conocidas. Por ejemplo,
cuando el macrólido tiene propiedades inmunosupresivas, por ejemplo
la rapamicina o un derivado de la rapamicina, la composición puede
ser útil por ejemplo en el tratamiento o prevención de rechazo
agudo o crónico allo- o xeno-transplante de órgano o
tejido, enfermedades autoinmunes o condiciones inflamatorias, asma,
desórdenes proliferativos, por ejemplo tumores, o desórdenes
vasculares hiperproliferativos, preferiblemente en la prevención o
tratamiento del rechazo de transplante.
La cantidad de macrólido y de la composición a
ser administrada depende de un número de factores, por ejemplo el
ingrediente activo utilizado, las condiciones a ser tratadas, la
duración del tratamiento etc. Para por ejemplo la rapamicina o la
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina,
una forma de dosificación diaria apropiada para una administración
oral comprende de 0.1 a 10 mg, para ser administrada una vez o en
forma dividida.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención
0.5 g de
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
amorfa se disolvieron en 2.0 ml de acetato de etilo a 40ºC. Se
adicionan 5.0 ml de heptano y la solución se hace "lechosa".
Después de calentar a 30ºC, la solución se hace clara otra vez.
Bajo el enfriamiento a 0ºC y con el raspado, un aceite cae de la
solución. El tubo de prueba se cierra y almacena a 10ºC durante la
noche. El sólido voluminoso blanco resultante luego se filtra y lava
con 0.5 ml de una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:2.5) y los
cristales resultantes se secan a 40ºC bajo 5 mbar por 16 horas. Se
obtiene de esta manera el
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
en forma cristalina que tiene un m.p. de 146.5ºC.
La cristalización a gran escala se puede
realizar como sigue:
250 g de
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
amorfo se disuelven en 1.0 l de acetato de etilo bajo argón con
agitación lenta. Esta solución se calienta a 30ºC y luego durante
45 minutos, se adiciona 1.5 de heptano gota a gota. Se adicionan
0.25 g de semillas de cristales preparadas según lo revelado
anteriormente bajo las mismas condiciones en porciones. La mezcla
se agita adicionalmente a 30ºC durante un periodo de 2 horas y la
mezcla de cristalización se enfría a 25ºC durante 1 hora y luego a
10ºC por 30 minutos y se filtra. Los cristales se lavan con 100 ml
de una mezcla de acetato de etilo/hexano (2:3). El subsiguiente
secado se realiza a 50ºC y ca 5 mbar. m.p. 146.5ºC
IR en KBr: 3452, 2931, 1746, 1717, 1617, 1453,
1376, 1241, 1191, 1163, 1094, 1072, 1010, 985, 896 cm^{-1}.
Estructura individual de rayos X con coordenadas se indica en las
Figuras 1 a 3 abajo.
100 g del
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
se disuelven en 6001 de etanol absoluto. Después de la adición de
0.2 g BHT, la solución resultante se adiciona gota a gota con
agitación a 3.0 l de agua en 1 hora. La suspensión resultante se
agita por 30 minutos adicionales. La filtración con el lavado
subsiguiente (3 x 200 ml de agua/etanol a una relación v/v de 5:1)
resulta en un producto blanco húmedo, el cual se seca adicionalmente
bajo vacío (1 mbar) a 30ºC por 48 horas. El producto seco
resultante contiene 0.2% (w/w) de BHT. El producto resultante
muestra una estabilidad mejorada en el almacenamiento. La suma de
los subproductos y productos de degradación en % después de 1 semana
de almacenamiento es como sigue:
| Compuesto | 50ºC en frasco abierto |
| Ex. 2 (0.2% BHT) | 1.49 |
| Sin BHT | >10 |
El procedimiento del Ejemplo de arriba se puede
repetir pero utilizando, como ingrediente activo, la rapamicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
aspirante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de la Patente Europea. Aún cuando se ha tomado gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO niega toda la responsabilidad en esta
consideración.
\bullet WO 9402136 A
\bullet WO 9641807 A
\bullet WO 9409010 A
\bullet WO 9205179 A
\bullet WO 9514023 A
\bullet WO 9402385 A
\bullet WO 9613273 A
\bullet US 3244592 A
\bullet EP 427680 A
\bullet EP 626385 A
\bullet US 5536729 A
\bullet WO 9703654 A.
Claims (8)
1. Un proceso de estabilización de la rapamicina
o un derivado de la rapamicina que tiene propiedades
inmunosupresivas que comprenden
a. disolver la rapamicina pura o derivado de la
rapamicina en un solvente inerte;
b. adición de un antioxidante a la solución
resultante en una cantidad de hasta 1% basado en el peso de la
rapamicina o del derivado de la rapamicina, y
c. una etapa de precipitación de la mezcla
estabilizada que consiste de la rapamicina o del derivado de la
rapamicina y el antioxidante.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado en que el antioxidante se adiciona en una
cantidad de 0.01 a 0.5% basado en el peso de la rapamicina o del
derivado de la rapamicina.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizado en que el antioxidante se adiciona en una
cantidad de 0.2% basado en el peso del derivado de la
rapamicina.
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que el antioxidante
es el
2,6-diter-butil-4-metilfenol.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado en que el derivado de
la rapamicina es el
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
5, caracterizado en que el compuesto usado en la etapa a) es
el
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
en forma cristalina.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado en que la mezcla
resultante se aísla en forma de una mezcla sólida.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado en que la rapamicina
estabilizada resultante o el derivado de la rapamicina además se
transforma en una composición farmacéutica.
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