[go: up one dir, main page]

NO20121113L - Stabilisering av makrolider - Google Patents

Stabilisering av makrolider

Info

Publication number
NO20121113L
NO20121113L NO20121113A NO20121113A NO20121113L NO 20121113 L NO20121113 L NO 20121113L NO 20121113 A NO20121113 A NO 20121113A NO 20121113 A NO20121113 A NO 20121113A NO 20121113 L NO20121113 L NO 20121113L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
rapamycin
hydroxy
macrolide
ethyl
mixture
Prior art date
Application number
NO20121113A
Other languages
English (en)
Other versions
NO334612B1 (no
Inventor
Francois Navarro
Samuel Petit
Guy Stone
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26314797&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20121113(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20121113L publication Critical patent/NO20121113L/no
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO334612B1 publication Critical patent/NO334612B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører stabilisering av40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin oppnådd på amorf form.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører stabilisering av en farmasøytisk aktiv ingrediens som er følsom for oksidasjon, for eksempel en polyen-makrolid, foretrukket en polyen-makrolid med immunsuppressive egenskaper, spesielt rapamycin.
Håndteringen og lagringen spesielt i bulkform av farmasøytiske aktive ingredienser som er følsomme for oksidasjon er vanaskelig. Spesialhåndtering er nødvendig og ofte lagres den oksidasjonsfølsomme ingrediensen i lufttette pakninger under beskyttende gass. Betydelige mengder av stabilisatorer tilsettes under formuleringsprosessen av slike farmasøytisk aktive ingredienser.
Polyen-makrolider har tilfredsstillende stbilitetsegenskaper. Imidlertid er det ikke funnet at deres stabilitet i forhold til oksygen kan vesentlig forbedres ved tilsetningen av en stabilisator, for eksempel en antioksidant, under deres isolasjonstrinn.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt
1. En fremgangsmåte for å stabilisere et polyen-makrolid omfattende å tilsette en antioksidant til det rensede makrolidet, foretrukket ved begynnelsen av dets isolasjonstrinn.
Denne fremgangsmåten er spesielt nyttig ved fremstillingen av et stabilisert polyen-makrolid i bulk. Mengden antioksidant kan beleilig være opptil 1 %, mer foretrukket fra 0,01 til 0,5 % (basert på vekten av makrolidet). En slik liten mengde refereres heretter til som en katalytisk mengde.
Som alternativer til den foreliggende oppfinnlesen over tilveiebringes også:
2. En blanding, for eksempel en bulkblanding, omfattende et polyen-makrolid og en antioksidant, foretrukket en katalytisk mengde derav, foretrukket på fast form.
Blandingen kan være på partikkelform, for eksempel krystallisert eller amorf form. Den kan være i en steril eller i det alt vesentlige steril tilstand, for eksempel i en tilstand som er egnet for farmasøytisk bruk. 3. Anvendelse av en blanding som definert over i 2. til fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning.
Eksempler på polyen-makrolider er for eksempel molekyler som omfatter dobbeltbindinger, foretrukket konjugerte dobbeltbindinger, for eksempel med antibiotiske og/eller immunsuppressive egenskaper, for eksempel makrolider som omfatter en laktam- eller laktonbinding og deres derivater, for eksempel forbindelser som har ehBiologisk aktivitet som kvalitativt ligner på den for den naturlige makroliden, for eksempel kjemisk substituert makrolider. Egnede eksempler inkluderer for eksempel rapamyciner og askomyciner. Et foretrukket polyen-markolid er et makrolid som omfatter minst 2 konjugerte dobbeltbindinger, for eksempel 3 konjugerte dobbeltbindinger.
Rapamycin er et kjent laktam-makrolid som kan fremstilles ved for eksempel Streptomyces hygroscopicus. Strukturen av rapamycin er gitt i Kessler, H. Et al.; 1993; Heiv. Chim. Acta. 76: 117. Rapamycin har antibiotiske og immunsuppressive egenskaper. Derivater av rapamycin er kjente, for eksempel 16-O-substituerte rapamyciner, for eksempel som beskrevet i WO 94/02136 og WO 96/41807, 40-O-substituerte rapamyciner, for eksempel som beskrevet i WO 94/09010, WO 92/05179, WO 95/14023, 94/02136, WO 94/02385 og WO 96/13273, frvocwé alk dmi hu u— '4im^bétdEn^ein^feTrarfse>!) Foretrukne rapamycinderivater er for eksempel rapamyciner der hydroksy i posisjjon 40 med formel A, som illustrert på side 1 i WO 94/09010, er erstattet med -OR, der R er hydroksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl, acylaminoalkyl eller aminoalkyl, for eksempel 4+-0-(2-hydroksy)etyl-rapamycin, 40-O-(3-hydroksy)propyl-rapamycin og 40-O-[2-(2-hydroksy)etoksy]etyl-rapamycin.
Askomyciner, hvorav FK-506 og askomycin er de best kjente, danner en annen klasse av laktam-makrolider, hvorav mange har potente immunsuppressiv og anti-inflammatorisk aktivitet. FK-506 er et laktam-makrolid fremstilt ved Streptomyces tsukubaensis. Strukturen av FK-506 er gitt i vedlegget til Merck-indeksen, 11. utgave
(1989), som emne A5. Askomycin er beskrevet i for eksempel US-patent 3,244,592. Askomycin, FK-506, andre naturforekommende makrolider har en lignende biologisk aktivitet og deres derivater, for eksempel syntetiske analoger og derivater, er kollektivt betegnet "askomyciner". Eksempler på syntetiske analoger eller derivater er for eksempel halogenerte askomyciner, for eksempel 33-epi-kloro-33-desoksy-askomycin, slik som beskrevet i EP-A-427, 680, tetrahydropyran-derivater, for eksempel som beskrevet i EP-A-626,385.
Spesielt foretrukne makrolider er rapamycin og 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin.
Foretrukne antioksidanter er for eksempel 2,6-di-tert.-butyl-4-metylfenol (heretter BHT), vitamin E eller C, BHT er spesielt foretrukket.
En spesielt forettrukket blanding ifølge oppfinnelsen er en blanding av rapamycin élelr 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin og 0,2 % (basert på vekten av makrolidet) av antioksidant, foretrukket BHT.
Antioksidanten kan tilsettes til polyen-makrolidet ved begynelsen av isolasjonstrinnene, foretrukket slutt-isolasjonstrinnet, mer foretrukket rett før det siste utfellingstrinnet,.
Makroliden er foretruket i en renset tilstand. Den kan oppløses i et inert løsningsmiddel og antioksidanten tilsettes til den oppnådde løsningen, etterfulgt av et utfellingstrinn av den stabiliserte makroliden, for eksempel i en amorf form eller på formen av krystaller. Foretrukket er blandingen ifølge oppfinnelsen på amorf form.
Det oppnådde stabiliserte makrolidet fremviser overraskende en forbedret stabilitet i forhold til oksidasjon og dets håndtering og lagring, eksempel i bulkform før dets videre bearbeiding for eksempel til en galenisk sammensetning, blir mye enklere. Det er spesielt interessant for makrolider på amorf form.
Makrolidet som er stabilisert ifølge oppfinnelsen kan anvendes som sådan for fremstillingen av den ønskede galeniske formuleringen. Slike formuleringer kan fremstilles ifølge fremgangsmåter som er kjente innenfor fagområdet, omfattende tilsetningen av ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere, inkludert tilsetningen av ytterligere stabilisatorer om nødvendig.
Følgelig tilveiebringes videre:
4. En farmasøytisk sammensetning omfattende, som aktiv ingrediens, en stabilisert blanding som beskrevet over, sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærere.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan tilpasses for oral, parenteral, topisk (for eksempel på huden), okkular, nasal eller inhalering (for eksempel pulmonal) administrering. En foretrukken sammensetning er en for oral administrering, foretrukket en vannfri sammensetning, når den aktive ingrediensen er et lakton-makrolid.
De farmasøytiske sammensetningened ifølge oppfinnelsen kan inneholde ytterligere eksipienter, for eksempel et smøremiddel, et oppløsende middel, et overflateaktivt middel, en bærer, et fortynningsmiddel, en smaksforbedrer, etc. Det kan være på flytende form, for eksempel løsninger, suspensjoner eller sammensetninger, slik som en mikroemulsjon, for eksempel som beskrevet i US-patent 5,536,729, eller på fast form, for eksempel kapsler, tabletter, dragees, pulvere (inkludert mikroniserte eller på annen måte reduserte små partikler), faste dispersjoner, granulater, etc, for eksempel som beskrevet i WO 97/03654^ihVorvé^lnh1ioWet av^»se4ier^rffii^etd^om^ef«aj^ eller semi-faste fonner, slik som salter, geler, kremer og pastaer. De tilpasses fortrinnsvis til en form som er egnet for oral administrering. Fortrinnsvis er de påm fast form. De farmasøytiske sammensentingene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter, ved å blande makroliden som er stabilisert ifølge oppfinnelsen med ytterligere ingredienser under røring; ingrediensene kan knuses eller males og, om nødvendig, komprimeres for eksempel til tabletter.
Denne oppfinnelsen er spesielt interessant med hensyn pårapamycinsammensetninger i flytende eller fast form. En spesielt foretrukken sammensetning er en fast dispersjon, for eksempel omfattende et atabilisert rapamycin ifølge oppfinnelsen og et bærende medium, for eksempel en vann-løselig polymer, slik som hydroksypropylmetyl-cellulose, for eksempel som beskrevet i WO 97/03654.
Sammenstningene ifølge oppfinnelsen er nyttige for indikasjonene som er kjente for makrolidet som de inneholder ved for eksempel kjente doseringer. For eksempel når makrolidet har immunsuppressive egenskaper, for eksempel rapamycin eller et rapamycinderivat, kan sammensetningen være nyttig for eksempel ved behandlingen eller forebyggingen av organ- eller vevakutt- eller kronisk allo- eller xeno-transplanta-sjonsavvisning, auto-immune sykdommer eller inflammatoriske tilstander, astma, prolifererende forstyrrelser, for eksempel svulster, eller hyperprolifererende vaskulære sykdommer, foretrukket ved forebyggingen eller behandlingen av transplantasjons-avvisning.
Mengden av makrolid og av samensetningen som skal administreres avhenger av et antall faktorer, for eksempel den aktive ingrediensen som benyttes, tilstandene som skal behandles, varigheten av behandlingen etc. For for eksempel rapamycin eller 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin omfatter en egnet daglig doseringsform for oral administrering fra 0,1 til 10 mg, for administrasjon en gang eller på fordelt form.
Ved et annet aspekt tilveiebringer denne oppfmelsen også 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin på krystallinsk form, spesielt på en i det alt vesentlige ren form. Foretrukket karakteriseres krystallformen ved fraværet eller i det alt vesentlige fraværet av enhver løsningsmiddelkomponent; det er på ikke-solvatform.
40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin på krystallinsk form tilhører den monokliniske systemet. De opnådde krystallene har et smeltepunkt på 146-147°C, spesielt 146,5°C. For å bistå med identifikasjon av den nye krystallinske formen gis røntgendiffraksjons-analysedata. Betingelsene hvorved disse dataene er oppnådd er som følger:
40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin på krystallinsk form kan fremstilles ved å oppløse den amorfe forbindelsen i et løsningsmiddel, for eksempel etylacetat, og å tilsette et alifatisk hydrokarbon CnH2n+2(n=5, 6 eller 7). Etter tilsetning av hydrokarbonet kan den
oppnådde blandingen varmes, for eksempel ved en temperatur på 25 til 50°C, for eksempel opptil 30-35°C. Lagring av den oppnådde blandingen kan beleilig foregå ved en lav temperatur, for eksempel under 25°C, foretrukket fra 0 til 25°C. Krystallene filtreres og tørkes. Hepan er foretrukket som et alifatisk hydrokarbon. Om ønskelig kan kjernedannelsesprosedyrer påbegynnes for eksempel ved sonikering eller poding.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for å rense 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin omfattende å krystallisere 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin fra et krystallbærende medium, for eksempel som beskrevet over, og utvinne krystallene som således er oppnådd. Det krystallbærende mediet kan ikludere en eller flere komponenter i tilegg til de som er angitt over. Et spesielt egnet krystallbærende medium er funnet å være et som omfatter ca. 2 deler etylacetat og ca. 5 deler alifatisk hydrokarbon, for eksempel heptan.
40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin i krystallform er blitt funnet å ha in vitro og in vivo immunsuppressiv aktivitet som er sammenlignbar med den for den amorfe formen. Ved den lokaliserte GvHD er maksimal inhibering (70.80 %) av lymfeknutesvelling oppnådd med en dosering på 3 mg av 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin på krystallform.
40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin kan være nyttig for de samme indikasjonene som er kjente for den amorfe forbindelsen, for eksempel for å forebygge eller behandle akutt og kronisk allo- eller xeno-transplantasjonsawisning, autoimmune sykdommer eller inflammatoriske tilstander, astma, prolifererende forstyrrelser, for eksempel svulster, eller hyperprolifererende vaskulære sykdommer, for eksempel som beskrevet i WO 94/09010 eller i WO 97/35575, hwnædunnheMene-hei ei imial beidei vedlefeiaiisef Generelt er tilfredsstillende resultater oppnådd ved oral administrering ved doseringer i størrelsesorden fra 0,05 til 5 eller opptil 20 mg/kg/dag, for eksempel i størrelsesorden fra 0,1 til 2 eller opptil 7,5 mg/kg/dag administrert en gang eller i fordelte doser 2 til 4 ganger pr. dag. Egnede daglige doseringer for pasienter er således i størrelsesorden opptil 10 mg, for eksempel 0,1 til 10 mg.
40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin på krystallinsk form kan administreres ved enhver konvensjonellrute, for eksempel oral, for eksempel tabletter eller kapsler, eller nasalt eller pulmonalt (ved inhalering). Den kan administreres som den eneste aktive ingrediens eller sammen med andre legemidler, for eksempel immunsuppressive og/eller immunmodulerende og/eller antiinflammatoriske midler, for eksempel som beskrevet i WO 94/09010.
I samsvar med det foregående tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen også:
5. En fremgangsmåte for å forebygge eller behandle akutt eller kronisk allo-eller xeno-transplantasjonsawisning, autoimmune sykdommer eller inflammatoriske tilstander, astma, prolifererende sykdommer, eller hyperprolifererende vaskulære sykdommer, i en pasient som har behov for slik behandling, der fremgangsmåten omfatter å administrere til pasienten en terapeutisk effektiv mengde av 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin på krystallinsk form; 6. 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin i krystallinsk form for anvendelse som et farmasøytisk middel; for eksempel i en fremgangsmåte som beskrevet over; 7. En farmasøytisk sammensetning omfattende 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin på krystallinsk form sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for dette; 8. En innretning eller pakning for anvendelse ved immunsuppresjon eller inflammasjon, som inkluderer en farmasøytisk sammensetning som beskrevet over og en farmasøytisk sammensetning som omfatter et immun-suppresivt middel eller immunmodulerende legemiddel eller et anti-inflammatorisk middel.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1: Krystallisering
0,5 g amorft 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin oppløses i 2,0 ml atylacetat ved 40°C. 5,0 ml heptan tilsettes og løsningen blir "melkeaktig". Etter varming til 30°C blir løsningen klar igjen. Ved avkjøling til 0°C og med skraping feller en olje ut av løsningen. Testrøret lukkes og lagres ved 10°C over natten. Det oppnådde hvite, voluminøse, faste stoffet blir dertter filtrert og vasket med 0,5 ml av en blanding av etylacetat/heksan (1:2,5) og de opnådde krystallene tørkes ved 40°C under 5 mbar i 16 timer. 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin på krystallinsk form med et smeltepunkt på 146°C er således oppnådd.
Krystalisering ved stor skala kan utføres som følger:
250 g amorft 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin oppløses i 1,0 liter etylacetat under argon med langsom røring. Denne løsningen oppvarmes ved 30°C og deretter tilsettes 1,5 liter heptan dråpevis i løpet av 45 minutter. 0,25 g podede krystaller som fremstilt som beskrevet over tilsettes under de samme betingelsene i porsjoner. Blandingen blir videre rørt ved 30°C i en periode på 2 timer og krystallisasjonsblandingen avkjøles til 25°C i løpet av 1 time og deretter til 10°C i 30 minutter og filtreres. Krystallene vaskes med 100 ml av en blanding etylacetat/heksan (2:3). Sekvensert tørking utføres ved 50°C og ca. 5 mbar. Smp. 146,5°C.
IRiKBr: 3452, 2931, 1746, 1717, 1617, 1453, 1376, 1241, 1191, 1163, 1094, 1072, 1010, 985, 896 cm-<1>.
Enkel røntgenstruktur med koordinater er indikert i figurene 1 til 3 nedenfor.
Eksempel 2: Fremstilling av stabilisert 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin
100 g 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin oppløses i 600 liter absolutt etanol. Etter tilsetning av 0,2 g BHT tilsettes den oppnådde løsningen dråpevis med røring til 3,0 liter vann i løpet av 1 time. Den oppnådde suspensjonen røres i ytterligere 10 minutter. Filtrering med etterfølgende vaksing (3x200 ml vann/etanol ved et volum/volum-forhold på 5) resulterer i et fuktig hvitt produkt som ytterligere tørkes under vakuum (1 mbar) ved 30°C i 48n timer. Det oppnådde tørkede produktet inneholder 0,2 %
(vekt/vekt) BHT.
Det oppnådde produktet viser forbedret stabilitet ved lagring. Summen av biprodukter og nedbrytningsprodukter i prosent etter 1 ukes lagring er som følger:
Prosedyren i eksempelet over kan gjentas, men rapamycin kan benyttes som aktiv ingrediens.

Claims (2)

1. En bulkblanding omfattende 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin på amorf form og 2,6-di-tert.-butyl-4-metylfenol i en katalytisk mengde.
2. En bulkblanding ifølge krav 1, der blandingen er i en steril tilstand.
NO20121113A 1998-12-07 2012-10-01 Stabilisering av makrolider NO334612B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9826882.4A GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1998-12-07 Organic compounds
GBGB9904934.8A GB9904934D0 (en) 1998-12-07 1999-03-04 Organic compounds
PCT/EP1999/009521 WO2000033878A2 (en) 1998-12-07 1999-12-06 Stabilization of macrolides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20121113L true NO20121113L (no) 2001-05-16
NO334612B1 NO334612B1 (no) 2014-04-22

Family

ID=26314797

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20012424A NO332698B1 (no) 1998-12-07 2001-05-16 Fremgangsmate for stabilisering av rapamycinderivat
NO20121113A NO334612B1 (no) 1998-12-07 2012-10-01 Stabilisering av makrolider

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20012424A NO332698B1 (no) 1998-12-07 2001-05-16 Fremgangsmate for stabilisering av rapamycinderivat

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6605613B2 (no)
EP (4) EP1743657A3 (no)
JP (3) JP3805625B2 (no)
KR (2) KR100695834B1 (no)
CN (2) CN1261163C (no)
AR (3) AR026102A1 (no)
AT (1) ATE365051T1 (no)
AU (1) AU759219B2 (no)
BE (1) BE1012869A3 (no)
BR (1) BR9915986A (no)
CA (3) CA2732620C (no)
CO (1) CO4980847A1 (no)
CY (1) CY1106870T1 (no)
CZ (2) CZ303006B6 (no)
DE (1) DE69936352T3 (no)
DK (1) DK1137439T4 (no)
ES (1) ES2288033T5 (no)
FR (1) FR2786771B1 (no)
GB (2) GB9826882D0 (no)
HK (1) HK1038889B (no)
HU (2) HU228939B1 (no)
ID (1) ID29250A (no)
IL (1) IL143092A0 (no)
IT (1) IT1319701B1 (no)
MY (2) MY120594A (no)
NO (2) NO332698B1 (no)
NZ (2) NZ511936A (no)
PE (1) PE20001333A1 (no)
PL (2) PL208854B1 (no)
PT (1) PT1137439E (no)
RU (1) RU2243769C2 (no)
SG (1) SG151072A1 (no)
SI (1) SI1137439T2 (no)
SK (2) SK286688B6 (no)
TR (2) TR200201428T2 (no)
TW (2) TWI270550B (no)
WO (1) WO2000033878A2 (no)
ZA (1) ZA200104360B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7452692B2 (en) 2002-02-13 2008-11-18 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Method for extracting a macrolide from biomatter
WO2003068980A2 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Biogal Gyogyszergyar Rt Method for extracting a macrolide from biomatter
CA2493878C (en) * 2002-07-30 2013-07-23 Wyeth Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester
TW200504079A (en) * 2003-03-31 2005-02-01 Biogal Gyogyszergyar Crystallization and purification of macrolides
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
DE602004010059T2 (de) 2003-07-24 2008-09-11 Teva Gyogyszergyar Zartköruen Muködo Reszvenytarsasag Verfahren zur aufreinigung von makroliden
WO2005027906A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US9114198B2 (en) * 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
CA2548596A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-23 Acrux Dds Pty Ltd. Method of treatment for undesired effect following transdermal or topical drug delivery
US8551512B2 (en) * 2004-03-22 2013-10-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS
WO2006039237A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
GB2438544A (en) 2005-02-09 2007-11-28 Cooper Internat Corp Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
TW200736603A (en) * 2005-12-07 2007-10-01 Wyeth Corp Methods for preparing crystalline rapamycin and measuring crystallinity of rapamycin compounds using differential scanning calorimetry
US7700614B2 (en) * 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
JP2009520818A (ja) * 2005-12-20 2009-05-28 ワイス 薬物物質不純物の制御によるｃｃｉ−７７９製剤安定性の制御
CA2635797C (en) * 2006-02-09 2015-03-31 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CN101443004B (zh) 2006-03-23 2013-03-06 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂
JP2013527223A (ja) 2010-06-02 2013-06-27 フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド ラパマイシンエステルの安定な医薬組成物
WO2011156025A1 (en) * 2010-06-07 2011-12-15 Telik, Inc. Crystalline Ezatiostat Hydrochloride Ansolvate
CN103140494A (zh) * 2010-08-04 2013-06-05 美利奴生命科学有限公司 制备具有抗增殖特性的新的42-o-（杂烷氧基烷基）雷帕霉素化合物的方法
EP2640730B1 (en) 2010-11-19 2019-08-07 Biocon Limited Processes for preparation of everolimus and intermediates thereof
JP2014516075A (ja) 2011-06-06 2014-07-07 シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー 癌治療のためのメタロセン化合物の使用
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
US9610385B2 (en) 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
IN2013MU02532A (no) 2013-07-31 2015-06-26 Sahajanand Medical Technologies Pvt Ltd
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
CN104892632B (zh) * 2015-06-03 2017-12-26 道中道（菏泽）制药有限公司 一种晶体形式的依维莫司及其制备方法
US10383860B2 (en) 2015-07-28 2019-08-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof, and method for producing the same
WO2017038612A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017047618A1 (ja) * 2015-09-18 2017-03-23 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017129772A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Xellia Phamaceuticals Aps Stable pharmaceutical compositions of temsirolimus
JP6855470B2 (ja) 2016-05-27 2021-04-07 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
KR102051806B1 (ko) * 2018-01-12 2019-12-04 주식회사 종근당 에베로리무스를 포함하는 안정화된 약제학적 제제
CN119431400A (zh) * 2020-03-27 2025-02-14 波士顿科学国际有限公司 用于使药物结晶的方法
JP2023028473A (ja) * 2021-08-19 2023-03-03 日本マイクロバイオファーマ株式会社 エベロリムスの製造方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3996355A (en) 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
US4049128A (en) 1976-11-18 1977-09-20 Westinghouse Air Brake Company Control system for automatic railway car coupler
AU543727B2 (en) * 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
GB8803836D0 (en) 1988-02-18 1988-03-16 Glaxo Group Ltd Compositions
CA1338150C (en) † 1988-02-18 1996-03-12 Edward George Howard, Jr. Ceramic/distillable binder compositions
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
JPH04230389A (ja) * 1990-07-16 1992-08-19 American Home Prod Corp ラパマイシン誘導体
FI97472C (fi) * 1991-05-07 1996-12-27 American Home Prod Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten rapamysiinijohdannaisten valmistamiseksi anti-inflammatorisina ja antifungaalisina aineina
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
DK0593227T3 (da) 1992-10-13 2006-05-01 Wyeth Corp Carbamater af rapamycin
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
RU2181054C2 (ru) * 1994-11-02 2002-04-10 Новартис Аг Микроэмульсионный предконцентрат
AU712193B2 (en) 1995-06-09 1999-10-28 Novartis Ag Rapamycin derivatives
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
NZ333657A (en) * 1996-07-30 2000-05-26 Novartis Ag A pharmaceutical composition comprising cyclosporin A and 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin
US6362264B1 (en) * 1996-12-20 2002-03-26 Ck Witco Corporation Stabilizer for food contact and medical grade PVC
JP2001511780A (ja) 1997-02-04 2001-08-14 アボツト・ラボラトリーズ 鎮痛性非経口リポソーム配合物

Also Published As

Publication number Publication date
PT1137439E (pt) 2007-09-25
HUP0104489A2 (hu) 2002-03-28
GB9904934D0 (en) 1999-04-28
MY120594A (en) 2005-11-30
MY127579A (en) 2006-12-29
CN1374872A (zh) 2002-10-16
US20030191148A1 (en) 2003-10-09
KR20010101128A (ko) 2001-11-14
ES2288033T5 (es) 2012-04-10
EP1137439B1 (en) 2007-06-20
JP2006111637A (ja) 2006-04-27
ID29250A (id) 2001-08-16
AR026102A1 (es) 2003-01-29
CA2732620A1 (en) 2000-06-15
PL208854B1 (pl) 2011-06-30
SK286688B6 (sk) 2009-03-05
EP2269651A2 (en) 2011-01-05
WO2000033878A3 (en) 2000-11-02
BE1012869A3 (fr) 2001-04-03
ITMI992520A1 (it) 2001-06-02
HK1038889A1 (en) 2002-04-04
TWI270550B (en) 2007-01-11
TR200201428T2 (tr) 2002-12-23
EP2279751A2 (en) 2011-02-02
EP1137439A2 (en) 2001-10-04
NO20012424D0 (no) 2001-05-16
EP1743657A2 (en) 2007-01-17
NO20012424L (no) 2001-05-16
NO334612B1 (no) 2014-04-22
CN1876657A (zh) 2006-12-13
DE69936352T2 (de) 2008-02-14
CA2651609A1 (en) 2000-06-15
CA2732620C (en) 2013-08-06
CZ20012001A3 (cs) 2001-09-12
EP2279751A3 (en) 2011-02-16
AU759219B2 (en) 2003-04-10
SK7662001A3 (en) 2001-12-03
US6852729B2 (en) 2005-02-08
CZ302210B6 (cs) 2010-12-22
HUP0104489A3 (en) 2004-05-28
TR200101416T2 (tr) 2002-01-21
KR100695834B1 (ko) 2007-03-19
GB9826882D0 (en) 1999-01-27
NZ511936A (en) 2003-10-31
CN1261163C (zh) 2006-06-28
PE20001333A1 (es) 2000-12-12
US20090270441A1 (en) 2009-10-29
CO4980847A1 (es) 2000-11-27
EP1743657A3 (en) 2007-03-28
PL348333A1 (en) 2002-05-20
SG151072A1 (en) 2009-06-29
SI1137439T2 (sl) 2012-05-31
HK1038889B (en) 2008-01-25
FR2786771B1 (fr) 2002-12-27
TWI248938B (en) 2006-02-11
WO2000033878A2 (en) 2000-06-15
ATE365051T1 (de) 2007-07-15
US20050107418A1 (en) 2005-05-19
SK287325B6 (sk) 2010-07-07
US7741338B2 (en) 2010-06-22
DE69936352T3 (de) 2012-05-03
NZ527781A (en) 2004-11-26
IT1319701B1 (it) 2003-10-27
JP3805625B2 (ja) 2006-08-02
ES2288033T3 (es) 2007-12-16
CY1106870T1 (el) 2012-09-26
DK1137439T3 (da) 2007-09-10
HU230174B1 (hu) 2015-09-28
US6605613B2 (en) 2003-08-12
NO332698B1 (no) 2012-12-10
TW200540179A (en) 2005-12-16
FR2786771A1 (fr) 2000-06-09
PL196627B1 (pl) 2008-01-31
BR9915986A (pt) 2001-09-04
DK1137439T4 (da) 2012-03-19
DE69936352D1 (de) 2007-08-02
CA2351580C (en) 2012-03-20
CZ303006B6 (cs) 2012-02-22
IL143092A0 (en) 2002-04-21
SI1137439T1 (sl) 2008-06-30
US7297703B2 (en) 2007-11-20
CA2351580A1 (en) 2000-06-15
JP2002531527A (ja) 2002-09-24
AU1657300A (en) 2000-06-26
HU228939B1 (en) 2013-07-29
US7572804B2 (en) 2009-08-11
JP5043308B2 (ja) 2012-10-10
AR048073A2 (es) 2006-03-29
US20080161334A1 (en) 2008-07-03
KR20060096477A (ko) 2006-09-11
AR054444A2 (es) 2007-06-27
EP2269651A3 (en) 2011-03-09
CN1876657B (zh) 2013-01-09
RU2243769C2 (ru) 2005-01-10
US20020032213A1 (en) 2002-03-14
EP1137439B2 (en) 2011-11-23
JP2005200429A (ja) 2005-07-28
ZA200104360B (en) 2002-01-16
ITMI992520A0 (it) 1999-12-02
JP5165199B2 (ja) 2013-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20121113L (no) Stabilisering av makrolider
RU2264405C2 (ru) 40-o-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической несольватированной форме, фармацевтическая композиция, содержащая такой макролид в качестве действующего вещества, и способ его получения
AU2003200370B2 (en) Stabilization of macrolides
MXPA01005720A (en) Macrolides
HK1146246A (en) Stabilisation of macrolides
HK1102910A (en) Stabilisation of macrolides
HK1151741A (en) Stabilisation of macrolides

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired