JP2006111637A - マクロライドの安定化 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、酸化に鋭敏な薬学的活性成分、特に４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンの安定化に関し、特に結晶形で得られる４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンに関する。
【解決手段】本発明は、結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンの生成法、安定化法を開示し、該安定化は抗酸化剤を添加することにより達成される。さらに、４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを含む医薬組成物も提供される。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンの生成法、安定化法を開示し、該安定化は抗酸化剤を添加することにより達成される。さらに、４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを含む医薬組成物も提供される。
【選択図】なし
Description
本発明は、酸化に鋭敏な医薬的活性成分、例えばポリ-エンマクロライド、好ましくは免疫抑制性を有するポリ-エンマクロライド、好ましくはラパマイシンの安定化に関係する。
取り扱いおよび保存、特に、酸化に鋭敏な医薬的活成分のバルクの取り扱いおよび保存は、困難である。特別の取り扱いが必要であり、しばしば、酸化-鋭敏性成分は、保護ガスの下、気密性パッケージ中に保存される。実質量の安定剤が、その医薬的活性成分の製剤工程の間に添加される。
ポリ−エンマクロライドは、十分な安定性を有する。しかし、酸素に対する安定性は、その単離ステップにおいて安定剤、例えば抗酸化剤の添加により実質的に改善され得ることが、今や発見された。
本発明により、
１．好ましくは単離ステップの開始において、抗酸化剤を精製マクロライドに添加することを含むポリ-エンマクロライド安定化方法
が提供される。
１．好ましくは単離ステップの開始において、抗酸化剤を精製マクロライドに添加することを含むポリ-エンマクロライド安定化方法
が提供される。
この方法は、バルクでの安定化ポリ-エンマクロライドの生成に特に有用である。抗酸化剤の量は、通常、１％まで、より好ましくは、０．０１から０．５％までとなり得る(マクロライドの重量を基準とする)。このような僅かな量を、触媒量として以下で言及する。
上記以外として、本発明はまた、
２．ポリ-エンマクロライドおよび抗酸化剤、好ましくは触媒量のそれらを、好ましくは固形で含む混合物、例えばバルク混合物
を提供する。
２．ポリ-エンマクロライドおよび抗酸化剤、好ましくは触媒量のそれらを、好ましくは固形で含む混合物、例えばバルク混合物
を提供する。
当該混合物は、粒子の形となり得、例えば、結晶形または無定形となり得る。それは、滅菌または実質的に滅菌状態であり、例えば、医薬的使用に適する状態であり得る。
３．医薬組成物の製造における上記２．に定義の混合物の使用。
ポリ-エンマクロライドの例は、例えば、二重結合、好ましくは共役二重結合を含む分子、例えば抗生性および／または免疫抑制性を有するようなもの、例えば、ラクタムまたはラクトン結合を含むマクロライドおよびその誘導体、例えば、天然マクロライドに性質上類似する生物学的活性を有する化合物、例えば、化学的に置換されたマクロライドである。適当な例は、例えば、ラパマイシンおよびアスコマイシンを含む。好ましいポリ-エンマクロライドは、少なくとも２つの共役二重結合、例えば３つの共役二重結合を含むマクロライドである。
ラパマイシンは、例えば、Streptomyces hygroscopicusにより生成可能な既知ラクタムマクロライドである。ラパマイシンの構造は、Kessler, H. et al.; 1993; Helv. Chim. Acta, 76: 117により決定されている。ラパマイシンは、抗生性および免疫抑制性を有する。ラパマイシンの誘導体は知られており、例えば、WO94/02136およびWO96/41807に開示の１６-Ｏ-置換ラパマイシン、例えばWO94/09010、WO92/05179、WO95/14023、94/02136、WO94/02385およびWO96/13273に開示の４０-Ｏ-置換ラパマイシンであり、それらはすべて引用によりこの文書に加える。好ましいラパマイシン誘導体は、例えば、WO94/09010の１頁に解説の式Ａの４０位のヒドロキシを、-ＯＲ[式中、Ｒはヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキルまたはアミノアルキル、例えば、４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン、４０-Ｏ-(３-ヒドロキシ)プロピル-ラパマイシン、および４０-Ｏ-[２-(２-ヒドロキシ)エトキシ]エチル-ラパマイシンである]で置換したラパマイシンである。
ＦＫ-５０６およびアスコマイシンが最も知られるアスコマイシン群は、他のクラスのラクタムマクロライドを形成し、その多くは、強力な免疫抑制および抗炎症活性を有する。ＦＫ５０６は、Streptomyces tsukubaensisにより生成するラクタムマクロライドである。ＦＫ５０６の構造は、Merck Index, 11th ed.(1989)にアイテムＡ５として記載されている。アスコマイシンは、例えば、USP3,244,592中に記載されている。アスコマイシン、ＦＫ５０６、類似の生物学的活性を有する他の天然に生ずるマクロライド群およびそれらの誘導体、例えば、合成類似体および誘導体は、ひとまとめにして、“アスコマイシン群”と名付けられている。合成類似体または誘導体の例は、例えば、ハロゲン化アスコマイシン、例えば、EP-A-427,680に開示のような３３-エピ-クロロ-３３-デスオキシ-アスコマイシン、EP-A-626,385に開示のテトラヒドロピラン誘導体である。
特に好ましいマクロライドは、ラパマイシンおよび４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンである。
好ましい抗酸化剤は、例えば、２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルフェノール(以下、ＢＨＴ)、ビタミンＥまたはＣであり、ＢＨＴが特に好ましい。
本発明の特に好ましい混合物は、ラパマイシンまたは４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンおよび０．２％(マクロライドの重量を規準とする)抗酸化剤、好ましくはＢＨＴの混合物である。
当該抗酸化剤は、単離ステップの開始において、好ましくは最終単離ステップの開始において、より好ましくは最終沈殿ステップ直前にポリ-エンマクロライドに添加され得る。当該マクロライドは、好ましくは精製状態である。それは、不活性溶媒中に溶解され得、抗酸化剤が、生じた溶液に添加され、その後、例えば、無定形または結晶形の安定化マクロライドの沈殿ステップが行われる。好ましくは、本発明の混合物は、無定形である。
生じる安定化マクロライドは、酸化剤に対して改善された安定性を驚くべきことに示し、例えばガレヌス製剤中に更に加工する前の、例えばバルク形での取り扱いおよび保存は、かなり容易となる。無定形のマクロライドが特に興味が惹かれる。
本発明による安定化マクロライドは、目的とするガレヌス製剤の製造用として使用され得る。その製剤は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される希釈剤または担体の添加を含み、更に必要ならば安定剤の添加を含む、当分野に既知の方法により調製され得る。
他に、更に、
４．活性成分として、上記開示の安定化混合物を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物
が提供される。
４．活性成分として、上記開示の安定化混合物を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物
が提供される。
本発明の当該組成物は、経口、非経口、局所的(例えば、皮膚)、眼(occular)、鼻腔または吸入(例えば、肺)の投与に適用し得る。好ましい組成物は、経口投与のためのものであり、活性成分がラクトンマクロライドのときは、好ましくは、水を含まない(water free)組成物である。
本発明の医薬的組成物は、更に賦形剤、例えば、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、担体、希釈剤、香料(flavor enhancer)などを含み得る。それは、液体形、例えば、溶液、懸濁液、もしくは例えばUSP5,536,729に開示のマイクロエマルジョンのようなエマルジョンであり得るか、または固形、例えば、WO97/03654(その内容は引用によりこの文書に加える)に開示のようなカプセル、錠剤、糖衣錠、粉末(微粉化、その他に細分化した粒子を含む)、固体分散、顆粒などであり得るか、または軟膏、ゲル、クリームおよびペーストのような半固形であり得る。それは、好ましくは経口投与に適当な形に適用される。好ましくは、それらは固形である。本発明の医薬的組成物は、本発明により安定化したマクロライドを添加成分と攪拌の下、混合することにより、既知の方法に従い調製され得る。当該成分は、粉砕または研磨し得、望ましいならば例えば錠剤に圧縮し得る。
本発明は、液体形または固形のラパマイシン組成物に特に興味が惹かれる。特に好ましい組成物は、例えば本発明による安定化ラパマイシンを含む固体分散、および担体媒体、例えばWO97/03654に開示のヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性ポリマーである。
本発明の組成物は、例えば既知用量を含むマクロライドに知られるような適応症に有用である。例えば、マクロライドが免疫抑制性、例えばラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を有するとき、その組成物は、例えば、器官または組織の急性または慢性の同種-または異種-移植拒絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、増殖異常、例えば腫瘍、または過増殖血管疾患(hyperproliferative vascular disorder)の処置または防止に、好ましくは、移植拒絶の防止または処置に有用となり得る。
投与されるマクロライドおよび組成物の量は、ファクターの数、例えば、使用する活性成分、処置する症状、処置時間などに依存する。例えば、ラパマイシンまたは４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンの場合、経口投与に適当な一日あたりの用量形は、一度または数回に分けて投与される０．１から１０ｍｇを含む。
他の態様では、本発明はまた、結晶形の、特に実質的に精製(pure)形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)-エチル-ラパマイシンを提供する。好ましくは結晶形は、任意の溶媒成分の非存在または実質的な非存在により特徴付けられ、それは、非溶媒和形である。
結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、単斜晶系に属する。生じた結晶は、１４６°-１４７℃、特に１４６．５℃の融点を有する。新規結晶形の同定を補助するため、Ｘ線回折分析データを提供する。これらデータが得られる条件は以下の通りである。
温度 ２９３(２)Ｋ
波長 １．５４１７８Å
空間群 Ｐ２１
単位細胞の大きさ
ａ １４．３７８．(２)Å
ｂ １１．２４４(１)Å
ｃ １８．３１０(２)Å
β １０８．５８(１)°
容積 ２８０５．８(６)Å３
Ｚ ２
密度(計算値) １．１３４ｇ/ｃｍ３
吸収係数 ０．６５９ｍｍ−１
Ｆ(０００) １０４０
結晶の大きさ ０．５９×０．１１×０．０３ｍｍ
データ回収用θ範囲 ２．５５から５７．２０°
回収反射 ４１８２
独立反射 ４０３７[Ｒ(int)＝０．０３４１]
強度減衰 ３２％
改良方法 Ｆ２におけるフルマトリクス最小二乗法
データ／抑制／パラメーター ３１３４／１／６１３
Ｆ２における適合度 １．０５５
最終Ｒ指標[Ｉ＞２シグマ(Ｉ)] Ｒ１＝０．０５７４、ｗＲ２＝０．１４５６
最も大きい回折ピークおよびホール ０．３４０および−０．１８４ｅ／Å３
温度 ２９３(２)Ｋ
波長 １．５４１７８Å
空間群 Ｐ２１
単位細胞の大きさ
ａ １４．３７８．(２)Å
ｂ １１．２４４(１)Å
ｃ １８．３１０(２)Å
β １０８．５８(１)°
容積 ２８０５．８(６)Å３
Ｚ ２
密度(計算値) １．１３４ｇ/ｃｍ３
吸収係数 ０．６５９ｍｍ−１
Ｆ(０００) １０４０
結晶の大きさ ０．５９×０．１１×０．０３ｍｍ
データ回収用θ範囲 ２．５５から５７．２０°
回収反射 ４１８２
独立反射 ４０３７[Ｒ(int)＝０．０３４１]
強度減衰 ３２％
改良方法 Ｆ２におけるフルマトリクス最小二乗法
データ／抑制／パラメーター ３１３４／１／６１３
Ｆ２における適合度 １．０５５
最終Ｒ指標[Ｉ＞２シグマ(Ｉ)] Ｒ１＝０．０５７４、ｗＲ２＝０．１４５６
最も大きい回折ピークおよびホール ０．３４０および−０．１８４ｅ／Å３
結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、溶媒、例えば酢酸エチル中の無定形化合物を溶解することにより、および脂肪族炭化水素ＣｎＨ２ｎ＋２(ｎ＝５、６または７)を添加することにより、調製され得る。炭化水素の添加後、生じた混合物は、温度２５から５０℃に、例えば３０-３５℃までに暖められ得る。生じた混合物の保存は、通常、低温度、例えば、２５℃未満、好ましくは０から２５℃で生じ得る。結晶は濾過され、乾燥される。ヘプタンが脂肪族炭化水素として好ましい。望ましいならば、核形成は、例えば超音波処理またはシーディングにより、開始され得る。
本発明はまた、例えば上記開示の結晶生成媒体から、結晶化４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを含む４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを精製し、得られた結晶を回収する工程を提供する。当該結晶生成媒体は、上記引用のものに加えて１つまたはそれ以上の成分が含まれ得る。特に適当な結晶生成媒体は、約２部の酢酸エチルおよび約５部の脂肪族炭化水素、例えばヘプタンを含むものが発見されている。
結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、無定形のものと比較して、インビトロおよびインビボで免疫抑制活性を有することが発見されている。局所化ＧｖＨＤでは、リンパ節膨化の最大阻害(７０-８０％)が、結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン３ｍｇの用量で達成された。
４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、例えば、急性および慢性の同種-または異種-移植拒絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、増殖異常、例えば腫瘍、またはWO94/09010またはWO97/35575(その内容は引用によりこの文書に加える)に開示の過増殖血管疾患を処置または防止するための、無定形化合物として知られるのと同じ適応症に有用となり得る。通常、十分な結果が、０．０５から５または２０mg/kg/dayのオーダーの用量、例えば、０．１から２または７．５mg/kg/dayまでのオーダーの用量で、一日あたり一度または２から４までの用量で投与される経口投与で得られる。そのため、患者に適当な一日あたりの用量は、１０ｍｇまでのオーダー、例えば０．１から１０ｍｇである。
結晶形の４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンは、任意の通常の経路、例えば、経口、例えば錠剤またはカプセル、または鼻腔または肺(吸入により)により投与され得る。それは、単一の活性成分として、または他の薬剤、例えば、WO94/09010に開示のような免疫抑制および／または免疫調節剤および／または抗炎症剤と共に投与され得る。
前述に従い、本発明はまた、
５．処置を必要とする対象において、急性または慢性の同種-または異種-移植拒絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、増殖異常、または過増殖血管疾患を防止または処置する方法であって、当該対象に治療学的に有効量の結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを投与することを含む方法、
６．医薬として、例えば上記開示の方法に使用のための結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン、
７．医薬的に許容される希釈剤または担体と共に結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを含む医薬的組成物、
８．上記開示のような医薬的組成物および免疫抑制または免疫調節剤または抗炎症剤を含む医薬的組成物を含む、免疫抑制および炎症に使用するためのキットまたはパッケージ
を提供する。
５．処置を必要とする対象において、急性または慢性の同種-または異種-移植拒絶、自己免疫疾患または炎症、喘息、増殖異常、または過増殖血管疾患を防止または処置する方法であって、当該対象に治療学的に有効量の結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを投与することを含む方法、
６．医薬として、例えば上記開示の方法に使用のための結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン、
７．医薬的に許容される希釈剤または担体と共に結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを含む医薬的組成物、
８．上記開示のような医薬的組成物および免疫抑制または免疫調節剤または抗炎症剤を含む医薬的組成物を含む、免疫抑制および炎症に使用するためのキットまたはパッケージ
を提供する。
下記実施例は、本発明を解説するものであり、限定するものではない。
実施例１：結晶
０．５ｇ無定形４０-Ｏ-(２−ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを４０℃で酢酸エチル２．０ｍｌに溶解する。ヘプタン５．０ｍｌを添加し、溶液を“乳濁状”とする。３０℃に温めた後、当該溶液は、再び透明となる。０℃への冷却により、およびスクラッチすると共に油状物が析出する。試験管を封じ、１０℃で一夜保存する。次いで、生じた白い大量の固体を濾過し、酢酸エチル／ヘキサン(１：２．５)の混合物０．５ｍｌで洗浄し、生じた結晶を４０℃、５ｍｂａｒで１６時間乾燥させる。次いで、融点１４６．５℃の結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを得る。
０．５ｇ無定形４０-Ｏ-(２−ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを４０℃で酢酸エチル２．０ｍｌに溶解する。ヘプタン５．０ｍｌを添加し、溶液を“乳濁状”とする。３０℃に温めた後、当該溶液は、再び透明となる。０℃への冷却により、およびスクラッチすると共に油状物が析出する。試験管を封じ、１０℃で一夜保存する。次いで、生じた白い大量の固体を濾過し、酢酸エチル／ヘキサン(１：２．５)の混合物０．５ｍｌで洗浄し、生じた結晶を４０℃、５ｍｂａｒで１６時間乾燥させる。次いで、融点１４６．５℃の結晶形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンを得る。
大規模の結晶化は以下の通り実施し得る：
無定形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン２５０ｇをアルゴン気流中、ゆっくり攪拌しながら酢酸エチル１．０ｌに溶解する。この溶液を３０℃に加熱し、次いで４５分間、１．５ｌヘプタンを滴下する。上記開示のように調製した種晶０．２５ｇを同一条件下、分けて加える。当該混合物を２時間にわたり３０℃で攪拌し、結晶化混合物を１時間にわたり２５℃に冷却し、次いで、３０分間１０℃に冷却し、濾過する。当該結晶を酢酸エチル／ヘキサン(２：３)混合物１００ｍｌで洗浄する。その後の乾燥は、５０℃で約５ｍｂａｒで行う。融点１４６．５℃
ＫＢｒ中のＩＲ：３４５２、２９３１、１７４６、１７１７、１６１７、１４５３、１３７６、１２４１、１１９１、１１６３、１０９４、１０７２、１０１０、９８５、８９６ｃｍ−１
座標による単一Ｘ線構造を以下の図１から３に示す。
無定形４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン２５０ｇをアルゴン気流中、ゆっくり攪拌しながら酢酸エチル１．０ｌに溶解する。この溶液を３０℃に加熱し、次いで４５分間、１．５ｌヘプタンを滴下する。上記開示のように調製した種晶０．２５ｇを同一条件下、分けて加える。当該混合物を２時間にわたり３０℃で攪拌し、結晶化混合物を１時間にわたり２５℃に冷却し、次いで、３０分間１０℃に冷却し、濾過する。当該結晶を酢酸エチル／ヘキサン(２：３)混合物１００ｍｌで洗浄する。その後の乾燥は、５０℃で約５ｍｂａｒで行う。融点１４６．５℃
ＫＢｒ中のＩＲ：３４５２、２９３１、１７４６、１７１７、１６１７、１４５３、１３７６、１２４１、１１９１、１１６３、１０９４、１０７２、１０１０、９８５、８９６ｃｍ−１
座標による単一Ｘ線構造を以下の図１から３に示す。
実施例２：安定化４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシンの生成
４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン１００ｇを無水エタノール６００ｌに溶解する。ＢＨＴ０．２ｇの添加後、生じた溶液を１時間以内に３．０ｌの水に攪拌しながら滴下する。生じた懸濁液を更に３０分間攪拌する。その後の洗浄(５：１のｖ／ｖ比の水/エタノール３×２００ｍｌ)を伴う濾過により、含水性の白色生成物が生じ、更に、３０℃、真空(１ｍｂａｒ)中で４８時間更に乾燥する。当該生じた乾燥生成物は０．２％(ｗ／ｗ)ＢＨＴを含む。
４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン１００ｇを無水エタノール６００ｌに溶解する。ＢＨＴ０．２ｇの添加後、生じた溶液を１時間以内に３．０ｌの水に攪拌しながら滴下する。生じた懸濁液を更に３０分間攪拌する。その後の洗浄(５：１のｖ／ｖ比の水/エタノール３×２００ｍｌ)を伴う濾過により、含水性の白色生成物が生じ、更に、３０℃、真空(１ｍｂａｒ)中で４８時間更に乾燥する。当該生じた乾燥生成物は０．２％(ｗ／ｗ)ＢＨＴを含む。
生じた生成物は、保存において改善された安定性を示す。１週間の保存後の副産物および崩壊物の％の合計は以下の通りである。
化合物 オープンフラスコにおいて５０℃
実施例２(０．２％ＢＨＴ) １．４９
ＢＨＴなし ＞１０
化合物 オープンフラスコにおいて５０℃
実施例２(０．２％ＢＨＴ) １．４９
ＢＨＴなし ＞１０
上記実施例の手順は、活性成分としてラパマイシンを使用する以外に繰返し得る。
Claims (8)
- 免疫抑制作用を有するラパマイシンまたはその誘導体と、抗酸化剤を含む固形混合物であって、当該抗酸化剤が当該ラパマイシンまたはその誘導体の重量基準で１％までの量で存在する混合物。
- 抗酸化剤がラパマイシンまたはその誘導体の重量基準で０．０１〜０．５％の量で存在する、請求項１記載の混合物。
- 抗酸化剤がラパマイシンまたはその誘導体の重量基準で０．２％の量で存在する、請求項２記載の混合物。
- 抗酸化剤が２,６-ジ-tert-ブチル-４-メチルフェノールである、請求項１〜３のいずれか記載の混合物。
- ラパマイシン誘導体が４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ）エチル-ラパマイシンである、請求項１〜４のいずれか記載の混合物。
- ４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ）エチル-ラパマイシンが無定形である、請求項５記載の混合物。
- ４０-Ｏ-(２-ヒドロキシ）エチル-ラパマイシンが結晶形である、請求項５記載の混合物。
- 免疫抑制作用を有するラパマイシンまたはその誘導体と抗酸化剤を含む固形混合物であって、次の工程：（ａ）本質的に純粋のラパマイシンまたはその誘導体を不活性溶媒に溶解させる；（ｂ）その溶液に抗酸化剤をラパマイシンまたはその誘導体の重量基準で１％までの量となるように添加する；および（ｃ）安定化された混合物を沈殿させる、によって製造される、請求項１〜７のいずれか記載の混合物。
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