ES2281981T3 - Composicion farmaceutica y uso de aines para tratar la inflamacion. - Google Patents

Abstract

El uso de un AINE-R enantioméricamente puro en la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación en un animal, en donde el medicamento proporciona una dosis de al menos 2, 5 miligramos por kilogramo de peso corporal de dicho animal y en donde dicho AINE-R es el flurbiprofeno-R.

Description

Composición farmacéutica y uso de AINES para tratar la inflamación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de AINES-R enantioméricamente puros para el tratamiento de la inflamación.

Antecedentes de la invención

Los fármacos antiinflamatorios no esteroídicos (AINES) se están usando desde hace más de un siglo desde su comienzo con la aspirina. En décadas recientes el grupo de estos fármacos derivados del ácido arilpropiónico (APA) ha ganado amplia aceptación.

Aunque se sabe que los AINES son eficaces contra el dolor y la inflamación, a menudo hay efectos secundarios severos y toxicidad asociados con el uso crónico de estos fármacos. El uso crónico de los AINES se sabe que causa ulceración gástrica y duodenal, que puede ser lo suficientemente severa para originar morbilidad y mortalidad significativas. Además, se ha descrito que el uso de los AINES está asociado con toxicidades renal y hepática, aumento en los tiempos de coagulación debido a la inhibición reversible de la función de las plaquetas, prolongación de la gestación debido a efectos uterinos, y disminución de los glóbulos blancos en la sangre. Debido a los efectos secundarios y a la toxicidad, muchos AINES no están ya en uso como analgésicos en medicina humana. Algunos de estos incluyen el ácido tiaprofénico, suprofeno, carprofeno, piprofeno, benoxaprofeno, e indoprofeno.

Algunos AINES, que incluyen los APAS, muestran quiralidad molecular y por tanto tienen enantiómeros R y S. Los APAS con la excepción del naproxeno, se prescriben actualmente como racematos.

Para un AINE determinado, puede haber una diferencia en las propiedades mostradas por los enantiómeros R y S. Una diferencia importante se refiere a las actividades de los dos enantiómeros en relación con la síntesis de las prostaglandinas.

Las prostaglandinas son autocoides, producidos por el organismo, que tienen una variedad de funciones. Una etapa importante en la biosíntesis de las prostaglandinas requiere el uso de dos enzimas ciclooxigenasas (COX), la COX-1 o la COX-2. La COX-1 está presente en todo el organismo y fabrica las prostaglandinas que, entre otras cosas, ayudan a mantener la mucosa gástrica intacta y la función de ayuda propia de los riñones. La COX-2 es fabricada por el organismo solo en ciertas condiciones, tales como en respuesta al daño tisular, y las prostaglandinas producidas por ella se asocian con el dolor y la inflamación.

Los investigadores encontraron que el enantiómero S de los AINES era mucho mejor inhibiendo la síntesis de prostaglandinas que el enantiómero R, que tenía 15-100 o hasta 500 veces mayor actividad inhibitoria de la prostaglandina sintetasa que el enantiómero R en la rata. Yamaguchi et al., Nippo Yakurigaku Zasshi, 90:295.302 (1987). Así, se pensó que la actividad biológica de los AINES residía principalmente si no enteramente en los enantiómeros S. Algunos investigadores fueron tan lejos como para decir que "en el mejor de los casos, los isómeros R [de los APAS] funcionan como profármacos de la formas S terapéuticamente activas" cuando el fármaco racémico se administra al hospedante, y que los enantiómeros R son "impurezas indeseables del fármaco activo". Caldwell et al., Biochem. Pharmacol. 37:105-114 (1988).

Aunque los AINES-S tienen el efecto deseado de inhibir la producción de prostaglandinas a través del camino de señalización de la COX-2, también inhiben la producción a través del camino de señalización de la COX-1 y así los efectos secundarios indeseables por el uso de los AINES generalmente están también asociados con el uso de los enantiómeros S.

Estudios anteriores por investigadores en este campo, así como por el inventor mismo, encontraron que los AINES-R tenían poco o ningún efecto inhibidor en la producción de las enzimas COX y la producción de prostaglandinas. El pequeño efecto antiinflamatorio existente se encontró que era estadísticamente insignificante o atribuible al enantiómero S, la presencia del cual era debida o a una dosis enantioméricamente impura de AINE-R o a la inversión del enantiómero R in vivo. Véase K. Brune et al., Pure Enantiomers of 2-Arylpropionic Acids: Tools in Pain Research and improved Drugs in Rheumatology, J. Clin. Pharmacol. 32:944-52, 946 (1992); K. Brune et al., Aspirine-like drugs may block pain independently of prostaglandin synthesis inhibition, Experientia 47:257-61, 260 (1991); documento de patente de los Estados Unidos Nº. 5.200.198 de Geisslinger et al.; y documento de patente de los Estados Unidos Nº 5.206.029 de Brune et al.

Aunque los investigadores no encontraron actividad antiinflamatoria significativa, había evidencia de otra actividad atribuible al enantiómero R, tal como el alivio del dolor (véase los documentos de patente de los Estados Unidos números 5.200.198 y 5.206.029), el tratamiento y la prevención del cáncer (véase Wechter et al., R-Flurbiprofen Chemoprevention and Treatment of Intestinal Adenomas in the APC ^{min/+} Mouse Model, Cancer Research 57:4316-24 (1997)), el tratamiento de la fibrosis quística (véase el documento de solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 09/058,093) y el tratamiento y retraso del comienzo de la enfermedad de Alzheimer (véase el documento de solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 081814,490).

Los documentos de patentes de los Estados Unidos números 5.200.198 y 5.206.029 describen el uso de las mezclas de flurbiprofeno-R y flurbiprofeno-S para tratar enfermedades caracterizadas por el dolor y/o inflamación. Los inventores establecen que el flurbiprofeno-R tiene mejor actividad para aliviar el dolor que el flurbiprofeno-S, y que los efectos secundarios conocidos están asociados con los efectos antiinflamatorios del flurbiprofeno-S. Así, según las invenciones, si se fuera a crear un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que estuviera caracterizada primeramente por el dolor, se utilizaría una mezcla que tuviera exceso de flurbiprofeno-R, de forma que se maximizara los efectos contra el dolor. La cantidad de flurbiprofeno-S en la mezcla se minimizaría, para así obtener un equilibrio entre la actividad antiinflamatoria necesaria y los efectos secundarios indeseados que se producen por el uso del enantiómero S. Si de acuerdo con las especificaciones de las patentes de los Estados Unidos números 5.200.198 y 5.206.029, se deseara crear un medicamento para el tratamiento de la enfermedad caracterizada tanto por el dolor como por la inflamación, se aumentaría la cantidad de flurbiprofeno-S en la composición para tener el necesario efecto antiinflamatorio y se tendría que aceptar los efectos secundarios indeseados.

Una prueba común que se emplea para determinar si un compuesto tiene actividad como fármaco antiinflamatorio es la prueba de la carragenina en la pata. En esta prueba, el compuesto probado se administra a varias ratas. Después de esto, una pezuña de cada rata se inyecta con una solución de carragenina para inducir edema en la pata como una medida de inflamación. Después de tres horas, se mide el volumen de la pata utilizando un pletismómetro. La reducción del edema de 30% o más, comparado con un grupo de control, que no ha recibido el compuesto probado, se considera indicativo de actividad antiinflamatoría. En las patentes de los Estados Unidos números 5.200.198 y 5.206.029, están descritos los resultados de la prueba de la carragenina en la pata utilizando una dosis de 0,3 mg/kg de flurbiprofeno-R o S. La pureza enantiomérica de los compuestos usados no se establece. Para esta prueba, se describió que la reducción del edema con el flurbiprofeno-S fue de 64%, indicando actividad antiinflamatoria, pero con el flurbiprofeno-R fue solo del 18% que no indica actividad antiinflamatoria.

Los inventores en las patentes de los Estados Unidos números 5.200.198 y 5.206.029, Brune y Geisslinger, dieron a conocer más tarde las pruebas de la pata usando dosis de aproximadamente 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, y 2,5 mg/kg de flurbiprofeno-R y flurbiprofeno-S (Experientia, 47: 257-261). Solamente a la dosis más alta, 2,5 mg/kg, el flurbiprofeno-R mostró una reducción estadísticamente significativa de la inflamación. En un artículo de 1996 titulado New Insights Into the Site and Mode of Antinociceptive Action of Flurbiprofen Enantiomers (J. Clin. Pharmacol. 36:513-20), Brune y Geisslinger describen las pruebas primeramente descritas en el artículo de Experientia, estableciendo que: "como se esperaba, solamente el isómero S tuvo actividad antiinflamatoria. Los efectos antiinflamatorios del enantiómero R después de la administración de dosis mayores de flurbiprofeno-R pueden explicarse por una impureza del S en el enantiómero R administrado (pureza: flurbiprofeno-S 98,5%; flurbiprofeno-R, 99,1%) y/o por pequeñas cantidades de flurbiprofeno-S formadas por inversión".

Más recientemente, después del descubrimiento de las diferencias entre COX-1 y COX-2, algunas compañías farmacéuticas han continuado haciendo compuestos que selectivamente inhiben COX-2, de forma que logran el deseado efecto antiinflamatorio y analgésico mientras que evitan los efectos tóxicos asociados con la inhibición de COX-1. Algunos de estos avances recientes se describieron en un artículo recientemente publicado en Science (Elizabeth
Pennisi, "Building A Better Aspirin", Science 280:1191-92 (1988), y han encontrado incluso su camino en los principales medios generales de comunicación tal como en el artículo de Jerome Groopman titulado "Superaspirin" (The New Yorker p.32-35 (1998)). Estos artículos presentan los nuevos fármacos inhibidores de COX-2 como considerablemente superiores a los antiguos AINES, y dicen que esta nueva clase de inhibidores de COX-2 reemplazarán finalmente a los AINES más antiguos que "se convertirán en dinosaurios". Esta actividad actual de investigación y de actividad de los medios de comunicación deja claro que hay una necesidad de un compuesto antiinflamatorio caracterizado por una habilidad para selectivamente bloquear la producción de prostaglandinas vía el camino de la
COX-2.

Compendio de la invención

Se proporciona según la presente invención, el uso de un AINE-R enantioméricamente puro para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación en un animal en donde el medicamento proporciona una dosis de al menos 2,5 miligramos por kilogramo de peso corporal de dicho animal y en donde el AINE-R es el flurbiprofeno-R. En otras realizaciones, la dosis administrada es al menos de 5 mg/kg, al menos de 25 mg/kg, y al menos de 50 mg/kg por peso corporal de los animales. En otra realización, el medicamento está en forma de dosis unitaria y comprende al menos 200 miligramos, al menos 1000 miligramos, al menos 3000 miligramos, al menos 3500 miligramos, y al menos 5000 miligramos.

Descripción detallada de la realización preferida

Aunque los AINES se conocen hace muchos años como fármacos antiinflamatorios, la actividad se creía que residía en el enantiómero S solamente, debido a su habilidad para inhibir la enzima COX-2. El enantiómero R exhibe sólo inhibición menor de la enzima COX-2, y se creía así que era inactivo como un agente antiinflamatorio, aunque se encontró que tenía utilidad para otras aplicaciones.

Se ha encontrado sorprendentemente por el autor de la presente invención que los AINES-R tienen actividad antinflamatoria cuando se administran en dosis relativamente altas, que son más de 2,5 mg/kg. Las propiedades antinflamatorias de los AINES-R se deben a su habilidad para interferir con la biosíntesis de la COX-2 inhibiendo la síntesis del ARNm de la COX-2, más que justo por bloquear la acción de la enzima misma. Para efectuar la inhibición de la síntesis del ARNm de COX-2, el AINE-R tiene que estar presente en concentraciones relativamente altas. Debido a que el AINE-R es selectivo en su acción, esto es no inhibe significativamente ni la síntesis del ARNm de la COX-1 ni de las enzimas COX ellas mismas, puede administrarse en las altas dosis requeridas ya que no interfiere con los efectos protectores de los tejidos de las prostaglandinas realizados a través del camino de la COX-1.

Debido a los desagradables e indeseables efectos secundarios asociados con los enantiómeros S, es deseable que los AINES-R usados en la presente invención estén sustancialmente libres del enantiómero S, esto es sean "enantioméricamente puros". Un AINE-R enantioméricamente puro, como el término se usa aquí, comprende preferiblemente al menos 98% de AINE-R, más preferiblemente al menos 99,5% de AINE-R, más preferiblemente al menos un 99,9% de AINE-R.

Para la presente invención, la pureza enantiomérica está en referencia al AINE-R antes de ser administrado al animal hospedante o paciente. Esto es debido a que ambos AINES S y R del ácido arilpropiónico están sujetos a interconversión por medio de la inversión cuando se administran in vivo. El grado de inversión varía ampliamente entre los AINES y es generalmente diferente para las formas enantioméricas R y S de un compuesto dado. El grado de inversión para un enantiómero dado puede también variar según la dosis administrada, las especies de animales usadas, el género del animal usado, y el tiempo que el enantiómero ha estado en el sistema del animal.

Los AINES-R preferidos para uso en los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son aquellos que son enantioméricamente estables. Como se usa aquí, "enantioméricamente estables" significa que en estado de equilibrio, preferiblemente no hay más de alrededor del 10% del enantiómero S del AINE en circulación, más preferiblemente no más del 2%, lo más preferible no más de alrededor del 1% del enantiómero S en circulación, habiéndose formado el enantiómero S in vivo por inversión del enantiómero R. Dichos AINES-R enantioméricamente estables son el flurbiprofeno-R (1,5% del enantiómero S en la circulación en estado de equilibrio en los seres humanos).

Un gran número de los AINES-R que son preferidos para uso en los medicamentos y métodos de la presente invención pueden obtenerse comercialmente. La pureza enantiomérica de un AINE-R dado puede variar entre los fabricantes. El flurbiprofeno-R es obtenible comercialmente de Sepracor, Inc. (Malborough, Massachussets). Además las mezclas racémicas que pueden resolverse con métodos conocidos en la técnica, pueden obtenerse de la firma anterior.

El AINE-R para uso en la presente invención es el flurbiprofeno-R, basado en su superior estabilidad enantiomérica en los seres humanos y su disponibilidad en una forma enantiomérica muy pura, hasta el 99,97%.

Esta forma muy pura del flurbiprofeno-R se probó en cuanto a su actividad antiinflamatoria con la prueba de la carragenina en la pata. Siete grupos de 8 ratas machos derivados de Long Evans pesando 150 20 gramos se mantuvieron en ayunas durante la noche. Una hora después de la administración oral de una suspensión de la sustancia de prueba en Tween 80 al 2%, como se documenta en la Tabla 1 a continuación, se inyectó la pata trasera derecha de cada rata dentro de la planta con 0,1 ml de una suspensión de carragenina al 1%. Tres horas después de la inyección, se midió el volumen de la pezuña trasera usando un pletismómetro y se anotó.

TABLA 1

1

Como se ve en la Tabla 1 anterior, el flurbiprofeno-R cuando está presente en dosis altas muestra acción antinflamatoria, o sea causa una reducción estadísticamente significativa del edema en la rata.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse de cualquier manera deseada, por ejemplo, como comprimidos, polvos, cápsulas, suspensiones o soluciones estériles para administración parenteral, suspensiones o soluciones no estériles para administración oral, supositorios, aerosoles, y similares. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía incluyendo la oral, intravenosa, intramuscular, vaginal, rectal, tópica, transdérmica, bucal, nasal, por inhalación, y similares. El uso de formas de liberación controlada y otros dispositivos para la administración de fármacos se contempla por el inventor.

Además de uno o más AINES-R, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden opcionalmente comprender vehículos, excipientes, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes de liberación y similares. Excipientes preferidos incluyen el almidón, glucosa, lactosa, manitol, fosfato cálcico, carbonato cálcico, y celulosa. Lubricantes preferidos incluyen el talco, estearato cálcico, y estearato magnésico. Agentes de liberación preferidos incluyen la carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona (PVP), y gel de sílice. Los ingredientes opcionales que están presentes y la cantidad usada depende de muchos factores, incluyendo la forma que tomará el medicamento, la potencia deseada de la composición final, y la velocidad deseada para que se liberen los ingredientes activos en el sistema del animal. Está dentro de la habilidad del experto en la técnica el crear una formulación adecuada para el uso en los métodos de la presente invención, incluyendo la elección de ingredientes opcionales y las cantidades en que están presentes.

Los AINES-R usados en la presente invención pueden estar presentes en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Cuando se describen las formulaciones usadas en los métodos y composiciones de la presente invención, el AINE-R debe leerse como incluyendo también cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí se refiere a sales preparadas con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales inorgánicas, por ejemplo, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales orgánicas, por ejemplo, sales de lisina, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína y tris. Puede escogerse una sal para efectuar una velocidad particular de disolución o captación en el cuerpo, como es conocido en la técnica.

Entre las vías de administración disponibles, se prefiere la vía oral, y se prefieren preparaciones orales sólidas (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos en forma de cápsulas, polvos, comprimidos masticables) a las preparaciones líquidas. Las preparaciones orales sólidas más preferidas son los comprimidos. Un método corriente de formar adecuadamente un comprimido por compresión es combinar el material activo en polvo que tiene una distribución de tamaño de partícula adecuada con adyuvantes farmacéuticamente compatibles, tales como lubricantes, diluyentes inertes, agentes dispersantes, vehículos aglutinantes, y similares, y después comprimir la mezcla en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando la composición, que preferiblemente comprende una mezcla de material en polvo que comprende al menos un AINE-R y cualquiera de los adyuvantes opcionales, humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina de moldeo adecuada como se conoce en la técnica. Los comprimidos moldeados pueden también contener cualquier material opcional tales como aquellos descritos anteriormente. Si los comprimidos están en forma masticable, se prefiere la adición de uno o más saborizantes y edulcorantes, tales como la sacarina.

Otra forma farmacéutica para la vía oral es la cápsula. Las cápsulas, preferiblemente hechas de gelatina, pueden rellenarse con materiales secos tales como polvos, granulados y pelets o con una suspensión tal como la formada mezclando el AINE-R con un material tal como un aceite vegetal u otro vehículo farmacéuticamente compatible.

Las suspensiones y las soluciones orales para uso en la presente invención comprenden preferiblemente al menos un AINE-R, agua, edulcorante (tal como azúcar, sacarina o aspartamo), un saborizante (tal como la menta, o cualquiera de los saborizantes artificiales conocidos aprobados por la FDA), y un agente de suspensión o de emulsificación (tal como el Tween o tragacanto). Preferiblemente dichas soluciones o suspensiones se hacen combinando primero todos los ingredientes que no sean el AINE-R, y después mezclándolos con una cantidad suficiente de AINE-R en un polvo fino para conseguir una solución o suspensión de la potencia deseada.

Las soluciones inyectables se preparan preferiblemente combinando una sal del AINE-R con agua o solución salina isotónica. Otros materiales tales como conservantes, azúcares, y otros fármacos pueden añadirse de forma opcional. Después del mezclado, se filtra la solución y se coloca en un recipiente estéril, tal como un vial o bolsa de infusión de plástico. La concentración de la solución puede variar mucho, dependiendo de si dicha solución se va a administrar al paciente como una infusión durante una cierta cantidad de tiempo o se va a administrar como una inyección hipodérmica única.

La dosis de AINE-R puede también tener la forma de un supositorio para administración rectal o vaginal. Una composición adecuada de supositorio comprende el ingrediente activo (AINE-R) mezclado con un vehículo, tal como grasa o poliglicol, que tiene un punto de fusión de o cerca de la temperatura corporal. Alternativamente, el vehículo puede ser un material que se disuelve cuando se coloca en el recto o la vagina. El supositorio se hace preferiblemente mezclando el AINE-R en polvo con el vehículo, y después conformando la mezcla como una forma generalmente cilíndrica o en forma de bala con un tamaño que permita la inserción.

Pueden prepararse otras formas de dosificación por el experto en la técnica usando técnicas conocidas o de reciente desarrollo que permiten la administración de una sustancia sólida a un animal.

La cantidad de AINE-R usada en la presente invención depende del peso corporal del animal a quien se administra el fármaco y la frecuencia de dosificación. La dosis diaria total para el efecto antiinflamatorio es al menos 2,5 miligramos de AINE-R por kilogramo de peso corporal del animal (2,5 mg/kg), preferiblemente al menos 5 mg/kg, más preferiblemente 25-50 mg/kg o mayor. Puesto que los compuestos y composiciones de la presente invención no son tóxicos, no se anticipa el que haya un límite superior en cuanto a las dosis que se pueden administrar de los compuestos de la presente invención. Se contempla por el inventor una dosis que comprende varios gramos de un AINE-R.

La cantidad total de la dosis puede también ser dependiente de la forma que la dosis va a tomar y la eficiencia relativa o ineficiencia relativa de la administración del fármaco con esa forma de dosificación particular o vía. Por ejemplo, para conseguir la misma concentración del fármaco en el cuerpo del animal, puede ser necesario administrar una dosis mayor cuando se administra el fármaco con un método relativamente ineficiente tal como un supositorio o por inhalación, comparado con cuando se administra el fármaco por un método más eficiente tal como una inyección intravenosa u oralmente.

La dosis diaria total preferida puede administrarse como una dosis única o en dosis más pequeñas administradas dos, tres, cuatro, o más veces durante el día que, cuando se suman, son iguales a la dosis diaria total. Si se usa un dispositivo de administración de fármaco tal como un parche transdérmico, la dosis puede administrarse de forma continua durante un periodo de horas. La determinación de si debe repartirse y hasta que magnitud debe repartirse la dosis diaria total en dosis más pequeñas administradas durante el día depende de varios factores, incluyendo la semivida del AINE-R particular en el cuerpo, la velocidad a la que la forma de AINE-R es biológicamente disponible, y la cantidad total de AINE-R que se necesita administrar.

Aunque la presente invención se ha descrito en términos de ciertas realizaciones preferidas, debe entenderse que el alcance de la invención no está limitado por ello. Más bien, el solicitante intenta que el alcance de la invención esté limitado únicamente por referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Claims (6)

1. El uso de un AINE-R enantioméricamente puro en la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación en un animal, en donde el medicamento proporciona una dosis de al menos 2,5 miligramos por kilogramo de peso corporal de dicho animal y en donde dicho AINE-R es el flurbiprofeno-R.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha dosis es al menos 5 miligramos por kilogramo de peso corporal de dicho animal.

3. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha dosis es al menos 20 miligramos por kilogramo de peso corporal de dicho animal.

4. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha dosis es al menos 50 miligramos por kilogramo de peso corporal de dicho animal.

5. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha dosis es al menos 200 miligramos.

6. El uso de la reivindicación 5, en donde dicha dosis comprende al menos 400 miligramos, al menos 1.000 miligramos, al menos 3.000 miligramos, o al menos 5.000 miligramos.