PT1143958E - Composição farmacêutica e utilização de rnsaid para o tratamento da inflamação. - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E UTILIZAÇÃO DE RNSAID PARA O TRATAMENTO DA INFLAMAÇÃO"

Campo da invenção A presente invenção refere-se à utilização de R-NSAID enantiomericamente puros para o tratamento da inflamação.

Antecedentes da invenção

Os fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID) têm estado a uso desde há mais de um século, começando com a aspirina. Em décadas recentes a classe do ácido arilpropiónico (APA) destes fármacos adquiriu uma vasta aceitação.

Embora os NSAID sejam conhecidos pela sua eficácia contra a dor e inflamação, há muitas vezes efeitos secundários e toxicidade graves associados com a utilização crónica destes fármacos. É conhecido que a utilização crónica de NSAID causa ulceração gástrica e duodenal que podem ser suficientemente graves para resultar numa morbidez e mortalidade significativas. Além disso, tem sido referido que a utilização de NSAID está associada a toxicidades renais e hepáticas, aumento dos tempos de sangramento devido a ruptura da função das plaquetas, prolongamento do tempo de gestação devido a efeitos no útero e diminuição da contagem de glóbulos brancos no sangue. Devido aos 1 efeitos secundários e à toxicidade, muitos NSAID não são mais utilizados, em medicina humana, como analgésicos. Alguns destes incluem ácido tiaprofénico, suprofeno, carprofeno, pirprofeno, banoxaprofeno e indoprofeno.

Alguns NSAID, incluindo os APA, exibem quiralidade molecular e têm assim, enantiómeros R e S. Os APA, com a excepção do naproxeno, são actualmente prescritos como racematos.

Para um determinado NSAID, pode haver uma diferença nas propriedades exibidas pelos enantiómeros Re S. Uma diferença importante refere-se às actividades dos dois enantiómeros em relação à síntese de prostaglandinas.

As prostaglandinas são autocóides produzidos pelo organismo que desempenham uma variedade de funções. Um passo importante na biossíntese de prostaglandinas requer a utilização de duas enzimas ciclooxigenase (COX), COX-1 ou COX-2. A COX-1 está presente em todo o organismo e produz as prostaglandinas que, entre outras coisas, ajudam a manter intacto o revestimento do estômago e auxiliam uma função adequada dos rins. A COX-2 é produzida pelo organismo apenas sob determinadas condições, tal como em resposta a dano tecidular, e as prostaglandinas produzidas por esta estão associadas com a dor e inflamação.

Alguns investigadores verificaram que os enantiómeros S de NSAID eram muito melhores a inibir a síntese de prostaglandinas do que o enantiómero R, tendo actividades inibidoras da sintetase de prostaglandina 15-100 ou mesmo 500 vezes maiores do que os enantiómeros R, no rato. Yamaguchi et al., Nippo Yakuriqaku Zasshi, 90: 295-302 (1987). Assim, pensou-se que a actividade biológica dos NSAID residia essencialmente, se não 2 apenas, nos enantiómeros S. Alguns investigadores afirmaram mesmo que "no máximo, os isómeros R [de APA] funcionam como pró-fármacos para as formas S terapeuticamente activas" quando o fármaco racémico é administrado ao hospedeiro e que os enantiómeros R são "impurezas indesejáveis no fármaco activo". Caldwell et al., Biochem. Pharmacol. 37: 105-114 (1988).

Embora os NSAID tenham o efeito desejável de inibir a produção de prostaglandinas através da via da COX-2, eles também inibem a produção através da via da COX-1 e, assim, os efeitos secundários prejudiciais da utilização de NSAID também estão, geralmente, associados com a utilização dos enantiómeros S.

Em estudos anteriores realizados por investigadores neste campo, bem como pelo próprio inventor, verificou-se que os R-NSAID têm pouco ou nenhum efeito inibidor nas enzimas COX e produção de prostaglandinas. O pouco efeito anti-inflamatório que existia era estatisticamente insignificante ou atribuído ao enantiómero S, cuja presença era devida a uma dose enantiomericamente impura de R-NSAID ou à inversão do enantiómero R in vivo. Ver K. Brune et al., Pure Enantiomers of 2-Arylpropionic Acids: Tools in Pain Research and Improved Drugs in Rheumatology, J. Clin. Pharmacol. 32: 944-52,946 (1992); K. Brune et al., Aspirin like drugs may block pain independently of prostaglandin synthesis inhibition, Experentia 47: 257-61, 260 (1991); Patente US N° 5200198 de Geisslinger et al.; e patente US N° 5206029 de Brune et al.

Embora os investigadores não tenham encontrado actividade anti-inflamatória significativa, havia provas de outra actividade atribuível ao enantiómero R, tais como melhoria da dor (ver patentes US Nos 5200198 e 5206029), tratamento e 3 prevenção do cancro (ver Wechter et al., R-Flurbiprofen Chemoprevention and Treatment of Intestinal Adenomas in the APCmin/+ Mouse Model, Câncer Research 57: 4316-24 (1997)), tratamento de fibrose cística (ver pedido de patente US com o N° de série 09/058093) e tratamento ou retardamento do início da doença de Alzheimer (ver pedido de patente US com N° de série 08/814490) .

As patentes US N03 5200198 e 5206029 descrevem a utilização de misturas de R e S-flurbiprofeno para tratar doenças caracterizadas por dor e/ou inflamação. Os inventores afirmam que o R-flurbiprofeno tem uma melhor actividade de melhoria da dor do que o S-flurbiprofeno e que os efeitos secundários conhecidos estão associados aos efeitos anti-inflamatórios no S flurbiprofeno. Assim, de acordo com as invenções, se fosse para se criar um medicamento para o tratamento de uma doença caracterizada essencialmente por dor, utilizar-se-ia uma mistura com um excesso do R-flurbiprofeno, de modo a maximizar os efeitos contra a dor. A quantidade de S-flurbiprofeno na mistura seria minimizada, de modo a obter-se um equilíbrio entre a actividade anti-inflamatória necessária e os efeitos secundários indesejados que resultam da utilização do enantiómero S. Se, de acordo com as descrições das patentes '198 e '029, se pretendesse criar um medicamento para o tratamento de uma doença caracterizada por dor e por inflamação, aumentar-se-ia a quantidade de S-flurbiprofeno na composição, de modo a ter o efeito anti-inflamatório necessário e teriam que aceitar-se os efeitos secundários indesejados.

Um teste comum que é utilizado para determinar se um composto tem actividade como fármaco anti-inflamatório é o teste da pata de carragenano. Neste teste, o composto de teste é 4 administrado a vários ratos. Em seguida, injecta-se uma pata de cada rato com uma solução de carragenano, de modo a induzir um edema na pata, como uma medida da inflamação. Após três horas, o volume da pata é medido utilizando um pletismómetro. A redução do edema em 30% ou mais, em comparação com um grupo de controlo que não recebeu o composto de teste, é considerada indicativa de actividade anti-inflamatória.

Nas patentes '198 e '029, descrevem-se os resultados do teste da pata de carragenano realizados utilizando uma dosagem de 0,3 mg/kg de R- ou S-flurbiprofeno. A pureza enantiomérica dos compostos utilizados não é descrita. Para estes testes, foi referido que a redução do edema para o S-flurbiprofeno era de 64%, indicando uma actividade anti-inflamatória, mas para o R-flurbiprofeno era de apenas 18%, o que não indica actividade anti-inflamatória.

Os inventores nas patentes '198 e '029, Brune e Geisslinger, descreveram mais tarde testes da pata de carragenano utilizando dosagens de aproximadamente 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg e 2,5 mg/kg de R- e S-flurbiprofeno (Experentia, 47: 257-261). Apenas na dose mais elevada, 2,5 mg/kg, é que o R-flurbiprofeno demonstrou uma redução estatisticamente significativa da inflamação.

Num artigo de 1996 intitulado "New Insights into the Site and Mode of Antinociceptive Action of Flurbiprofen Enantiomers" (J. Clin. Pharmcol. 36: 513-20), Brune e Geisseinger discutiram os testes primeiro descritos no artigo da Experientia, afirmando que: "como esperado, apenas o enantiómero S tinha actividade anti-inflamatória. Os efeitos anti-inflamatórios após administração de doses mais elevadas de R-flurbiprofeno podem 5 ser explicados por uma impureza S do enantiómero R (pureza: S-flurbiprofeno, 98,5%; R-flurbiprofeno, 99,1%) e/ou por quantidades pequenas de S-flurbiprofeno formado por inversão".

Mais recentemente, após a descoberta das diferenças entre a COX-1 e COX-2, alguns firmas de fármacos passaram a produzir compostos que inibem selectivamente a COX-2, de modo a alcançar os efeitos anti-inflamatórios e analgésicos desejados, evitando ao mesmo tempo os efeitos tóxicos associados com a inibição de COX-1. Alguns destes avanços recentes foram discutidos num artigo recente na Science (Elizabeth Pennisi, "Building A Better Aspirin", Science 280: 1191-92 (1988) e também chegaram aos media principais, tal como o artigo de Jerome Groopman intitulado "Superaspirin" (The New Yorker p. 32-35 (1998)). Estes artigos apresentam os novos fármacos inibidores de COX-2 como muito superiores aos NSAID mais antigos e afirmam que esta nova classe de inibidores de COX-2 irá eventualmente substituir os NSAID mais antigos, que se "tornarão dinossauros". Esta agitação actual na investigação e actividade dos media torna claro que persiste uma necessidade de um composto anti-inflamatório caracterizado por uma capacidade de bloquear selectivamente a produção de prostaglandinas através da via da COX-2.

Sumário da invenção

Proporciona-se de acordo com a presente invenção, a utilização de um R-NSAID enantiomericamente puro para o fabrico de um medicamento para tratar a inflamação num animal, em que o medicamento proporciona uma dose de, pelo menos, 2,5 miligramas por quilograma de peso corporal do referido animal e em que o 6 R-NSAID é R-flurbiprofeno. Noutras formas de realização, a dose administrada é de, pelo menos, 5 mg/kg, pelo menos 25 mg/kg e, pelo menos, 50 mg/kg do peso corporal do animal. Noutras formas de realização, o medicamento está na forma de dosagem unitária e compreende, pelo menos, 200 miligramas, pelo menos 1000 miligramas, pelo menos, 3000 miligramas, pelo menos 3500 miligramas e, pelo menos, 5000 miligramas.

Descrição detalhada da forma de realização preferida

Embora os NSAID sejam conhecidos desde há muitos anos como fármacos anti-inflamatórios, pensava-se que a sua actividade se baseava apenas no enantiómero S, devido à sua capacidade para inibir a enzima COX-2. O enantiómero R apenas exibe uma inibição menor da enzima COX-2 e pensava-se, assim que era inactivo como agente anti-inflamatório, embora se tenha verificado utilidade para outras indicações. O inventor verificou aqui, de forma surpreendente, que os R-NSAID têm actividade anti-inflamatória quando administrados em doses relativamente elevadas, isto é, mais do que 2,5 mg/kg. As propriedades anti-inflamatórias dos R-NSAID são devidas à sua capacidade para interferir com a biossintese de COX-2 inibindo a síntese de ARNm de COX-2, em vez de apenas bloquearem a acção da própria enzima. De modo a efectuar a inibição da síntese de ARNm de COX-2, o R-NSAID deve estar presente em concentrações relativamente elevadas. Uma vez que o R-NSAID é selectivo na sua acção, isto é não inibe de forma significativa nem a síntese de ARNm de COX-1, nem nenhuma das próprias enzimas COX, ele pode ser administrado nas doses elevadas necessárias, pois os efeitos 7 protectores do tecido das prostaglandinas produzidas pela via da COX-1 não sofrem interferência.

Devido aos efeitos secundários desagradáveis e indesejados associados com os enantiómeros S, é desejado que os R-NSAID utilizados na presente invenção sejam substancialmente isentos do enantiómero S, isto é "enantiomericamente puros". Um R-NSAID enantiomericamente puro, tal como o termo é aqui utilizado, compreende, de um modo preferido, pelo menos 98% de R-NSAID, de um modo mais preferido, pelo menos 99,5% de R-NSAID, de um modo muito preferido, pelo menos 99,9% de R-NSAID.

Para a presente invenção, a pureza enantiomérica é em relação ao R-NSAID tal como existe antes de ser administrado ao hospedeiro animal ou doente. Isto porque quer os NSAID de ácido S- quer R-arilpropiónico, estão sujeitos a interconversão por meio de inversão quando colocados in vivo. 0 grau de inversão varia grandemente entre os NSAID e é, geralmente, diferente para as formas enantioméricas R e S de um determinado composto. 0 grau de inversão para um determinado enantiómero pode também variar pela dose administrada, a espécie de animal testado, o género de animal testado e a quantidade de tempo que o enantiómero esteve no sistema do animal.

Os R-NSAID preferidos para utilização nos métodos e composições farmacêuticas da presente invenção são aqueles que são enantiomericamente estáveis. Tal como aqui utilizado, "enantiomericamente estável" significa que num estado estacionário não há, de um modo preferido, mais do que cerca de 10% de enantiómero S do NSAID em circulação, de um modo mais preferido não mais do que 2%, de um modo muito preferido não mais do que cerca de 1% do enantiómero S em circulação, tendo o enantiómero S sido formado in vivo a partir da inversão do enantiómero R. Estes R-NSAID enantiomericamente estáveis são R-flurbiprofeno (1,5% de enantiómero S em circulação, no estado estacionário, em humanos).

Um grande número dos R-NSAID que são preferidos para utilização nos medicamentos e métodos da presente invenção estão disponíveis comercialmente. A pureza enantiomérica de qualquer R-NSAID particular pode variar entre os fabricantes. 0 R-flurbiprofeno está disponível da Sepracor, Inc. (Marlborough, MA) . Adicionalmente, os racematos que podem ser resolvidos por métodos conhecidos na técnica podem ser obtidos da fonte acima referida. 0 R-NSAID para utilização na presente invenção é o R-flurbiprofeno, com base na sua estabilidade enantiomérica superior em humanos e disponibilidade numa forma enantiomericamente muito pura, até 99,97%.

Esta forma muito pura de R-flurbiprofeno foi testada quanto à actividade anti-inflamatória pelo teste da pata de carragenano. Sete grupos de oito ratos machos derivados de Long Evans, com pesos de 150-200 gramas foram jejuados durante a noite. Uma hora após a administração oral de uma suspensão da substância de teste em Tween 80 a 2%, como descrito na tabela 1 a seguir, a pata traseira direita de cada rato foi injectada intraplantarmente com 0,1 mL de uma suspensão de carragenano a 1%. Três horas após a injecção, o volume da pata traseira foi medido utilizando um pletismómetro e registado. 9

Tabela 1 RESULTADOS DO TESTE DA PATA DE CARRAGENANO Substância testada Dose Resultado (redução do edema) Actividade anti- inflamatória Veiculo (Tween 80 a 2%) 10 mg/kg 0% Não Controlo positivo (aspirina) 150 mg/kg 42% Sim R-flurbiprofeno 40 mg/kg 51% Sim R-flurbiprofeno 20 mg/kg 47% Sim R-flurbiprofeno 10 mg/kg 41% Sim R-flurbiprofeno 5 mg/kg 30% Sim

Como se pode ver na Tabela 1 acima, o R-flurbiprofeno, presente em doses elevadas, exibe acção anti-inflamatória, isto é, origina uma redução estatisticamente significativa do edema, no rato.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em qualquer forma desejada, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, suspensões ou soluções estéreis para administração parentérica, suspensões ou soluções não estéreis para administração oral, supositórios, aerossóis e semelhantes. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por qualquer via, incluindo a via oral, intravenosa, intramuscular, vaginal, rectal, tópica, transdérmica, bucal, nasal, por inalação e semelhantes. A utilização de meios de libertação controlada e outros dispositivos de fornecimento de fármacos são contemplados pelo inventor. 10

Além de um ou mais R-NSAID, as composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender opcionalmente veículos, agentes de enchimento, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração, agentes de libertação e semelhantes. Os agentes de enchimento preferidos incluem amido, glucose, lactose, manitol, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio e celulose. Os lubrificantes preferidos incluem talco, estearato de cálcio e estearato de magnésio. Os agentes de libertação preferidos incluem carboximetilcelulose, carboximetilamido, polivinilpirrolidona (PVP) e sílica gel. Quais os ingredientes opcionais que estão presentes e a quantidade utilizada depende de muitos factores, incluindo a forma que o medicamento irá tomar, a força da composição final desejada e a velocidade desejada a que os ingredientes activos são para serem libertados para o sistema do animal. Está dentro das capacidades de um especialista na técnica criar uma formulação adequada para utilização nos métodos da presente invenção, incluindo a escolha de ingredientes opcionais e as quantidades em que estão presentes.

Os R-NSAID utilizados na presente invenção podem estar presentes na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Quando se descrevem as formulações utilizadas nos métodos e composições da presente invenção, deve entender-se que o R-NSAID também inclui qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados, incluem sais inorgânicos, e. g., sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais inorgânicos, e. g., sais de lisina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, 11 dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína e tris. Pode-se escolher um sal para se obter uma taxa de dissolução ou incorporação particular no organismo, como é conhecido na técnica.

De entre as vias disponíveis, a via oral é a preferida e as preparações sólidas orais (e. g. comprimidos, cápsulas, cápsulas moles, pós, comprimidos mastigáveis) são as preferidas em relação às preparações líquidas. As preparações sólidas orais mais preferidas são os comprimidos. Um método comum de formar um comprimido adequado é combinar o material activo em pó tendo uma distribuição de tamanhos de partícula adequada com adjuvantes farmaceuticamente compatíveis, tais como lubrificantes, diluentes inertes, agentes de dispersão, veículos, ligantes e semelhantes e, em seguida comprimir a mistura numa máquina adequada. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando as composições que, de um modo preferido, compreendem uma mistura do material em pó compreendendo pelo menos um R-NSAID e quaisquer adjuvantes adicionais, humedecidos com um diluente líquido inerte numa máquina de moldagem adequada, como é conhecido na técnica. Os comprimidos moldados também podem conter qualquer material opcional, tais como os acima descritos. Se os comprimidos estão na forma mastigável, é preferida a adição de um ou mais aromatizantes ou adoçantes, tal como a sacarina.

Outra forma para a via oral é a cápsula. As cápsulas, de um modo preferido feitas de gelatina, podem ser cheias com materiais secos, tais como pó, grânulos e sedimentos, ou com uma suspensão, tal como a formada por mistura do R-NSAID com um material, tal como óleo vegetal ou outro veículo farmaceuticamente compatível. 12

As suspensões e soluções orais para utilização na presente invenção compreendem de um modo preferido, pelo menos, um R-NSAID, água, adoçante (tal como açúcar, sacarina ou aspartame) , um aromatizante (tal como hortelã, ou qualquer dos aromatizantes artificiais conhecidos, aprovados pela FDA) e uma suspensão ou agente emulsionante (tal como Tween ou tragacante). De um modo preferido, estas suspensões ou soluções são feitas combinando primeiro todos os ingredientes que não os R-NSAID e, em seguida, misturando numa quantidade suficiente de R-NSAID em pó fino, para se obter uma solução ou suspensão com a força desejada.

As soluções injectáveis são, de um modo preferido, preparadas combinando um sal do R-NSAID com água ou solução salina isotónica. Outros materiais, tais como conservantes, glicidos e outros fármacos podem ser adicionados numa base opcional. Após mistura, a solução é filtrada e colocada num recipiente estéril, tais como um frasco ou saco de infusão de plástico. A concentração da solução pode variar muito, dependendo da solução se destinar a infusão, num doente ao longo do tempo ou administração através de uma única injecção hipodérmica. A dose de R-NSAID também pode tomar a forma de um supositório, para administração rectal ou vaginal. Uma composição de supositório adequada compreende o ingrediente activo (R-NSAID) misturado com um veiculo, tal como uma gordura ou poliglicol, com um ponto de fusão a ou próximo da temperatura corporal. Em alternativa, o transportador pode ser um material que se dissolve quando colocado no recto ou na vagina. 0 supositório é, de um modo preferido, feito misturando o R-NSAID em pó com o transportador e, em seguida, formando a mistura numa 13 forma genericamente cilíndrica ou em forma de bala, de um tamanho que permita a inserção. 0 especialista na técnica pode preparar outras formas de dosagem utilizando técnicas conhecidas ou posteriormente desenvolvidas que permitem administrar uma substância sólida a um animal. A quantidade de R-NSAID utilizado na presente invenção depende do peso corporal do animal a que se administra o fármaco e da frequência de dosagem. A dose diária total para efeito anti-inflamatório é de, pelo menos, 2,5 miligramas de R-NSAID por quilograma de peso corporal do animal (2,5 mg/kg), de um modo preferido, pelo menos, 5 mg/kg, de um modo mais preferido, 25-50 mg/kg, ou mais. Uma vez que os compostos e composições da presente invenção são não tóxicos, não se prevê que haja um limite superior para a dose à qual os compostos da presente invenção podem ser administrados. Uma dose compreendendo várias gramas de um R-NSAID é contemplada pelo inventor. A quantidade total da dose pode também ser dependente da forma que a dose toma e da eficácia ou ineficácia relativas do fornecimento do fármaco por essa forma de dosagem ou via particular. Por exemplo, para se obter a mesma concentração do fármaco no corpo do animal, poderá ser necessário fornecer uma dose maior quando um fármaco é administrado através de um meio relativamente ineficaz, tal como um supositório ou por inalação, em oposição a quando o fármaco é administrado por um método mais eficaz, tais como por injecção intravenosa ou oralmente. A dose diária total preferida pode ser administrada numa única dose ou em doses menores administradas duas, três, quatro ou mais vezes durante o dia que, quando somadas em conjunto, 14 totalizam a dose diária total. Se um dispositivo de fornecimento de fármacos, tal como um pacho transdérmico, é utilizado, a dose pode ser administrada continuamente durante um período de horas. A determinação de quando e em que extensão a dose diária total deve ser dividida em doses menores administradas ao longo do dia depende de vários factores, incluindo a semi-vida do R-NSAID particular no corpo, a velocidade a que a forma do R-NSAID se torna biologicamente disponível e a quantidade total de R-NSAID que é necessário administrar.

Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos de algumas formas de realização preferidas, deve entender-se que o âmbito da invenção não se limita às mesmas. Pelo contrário, o requerente pretende que o âmbito da invenção seja apenas limitado em relação às reivindicações anexas.

Lisboa, 23 de Março de 2007 15

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um R-NSAID enantiomericamente puro para o fabrico de um medicamento para o tratamento da inflamação num animal, em que o medicamento proporciona uma dose de, pelo menos, 2,5 miligramas por quilograma do peso corporal do referido animal e em que o referido R-NSAID é R-flurbiprofeno.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida dose é de, pelo menos, 5 miligramas por quilograma do peso corporal do referido animal.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida dose é de, pelo menos, 20 miligramas por quilograma do peso corporal do referido animal.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida dose é de, pelo menos, 50 miligramas por quilograma do peso corporal do referido animal.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida dose é de, pelo menos, 200 miligramas.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a referida dose compreende pelo menos 400 miligramas, pelo menos 1000 miligramas, pelo menos 3000 miligramas, ou pelo menos 5000 miligramas. Lisboa, 23 de Março de 2007 1