ES2253810T3 - Uso de r-aines para la prevencion de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents
Uso de r-aines para la prevencion de la enfermedad de alzheimer.Info
- Publication number
- ES2253810T3 ES2253810T3 ES98908904T ES98908904T ES2253810T3 ES 2253810 T3 ES2253810 T3 ES 2253810T3 ES 98908904 T ES98908904 T ES 98908904T ES 98908904 T ES98908904 T ES 98908904T ES 2253810 T3 ES2253810 T3 ES 2253810T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- flurbiprofen
- nsaid
- salt
- drug
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA PREVENIR O RETARDAR LA PRESENTACION DE LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER QUE INCLUYE LOS PASOS DE ADMINISTRAR A UN PACIENTE EN NECESIDAD DEL TRATAMIENTO UNA COMPOSICION QUE TENGA UNA CANTIDAD EFECTIVA, PROFILACTICA PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DE UN R-NSAID ENANTIOMERICAMENTE ESTABLE O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO. LA COMPOSICION ESTA BASICAMENTE LIBRE DEL S-ENANTIOMERO DEL R-NSAID SELECCIONADO.
Description
Uso de R-AINEs para la prevención
de la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere a composiciones
y usos médicos útiles en la prevención o el retraso de la aparición
de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
Ha habido una búsqueda intensiva de agentes
quimioprotectores para todos los individuos con riesgo de padecer
cáncer de colon y otros cánceres gastrointestinales, particularmente
individuos de más de 45 años. Una clase de compuestos
potencialmente eficaces terapéuticamente son los fármacos
antinflamatorios no esteroídicos ("AINEs"), AINEs, actualmente
de uso común como agentes antinflamatorios y como analgésicos, que
se sabe que poseen quimioprevención de la neoplasia y otros
beneficios antineoplásicos. Se sabe que fisiológicamente, los
fármacos AINE inhiben la biosíntesis de las prostaglandinas mediante
la inhibición de la enzima ciclooxigenasa que es ubicua en los
tejidos de los mamíferos. Véase Buckley et al., Drugs,
39(1): 86-109 (1990). El papel de los
fármacos AINE en la prevención del cáncer colorectal se discute en
Heath et al., "Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs and Human
Cáncer" Cancer, Vol. 74, Nº. 10, pg.
2885-2888 (15 de Noviembre de 1994).
Sin embargo, el uso de los fármacos AINE en la
prevención del cáncer de colon ha sido asociado con efectos
indeseables secundarios serios, que incluyen toxicidades
gastrointestinal, renal y hepática, así como un aumento del tiempo
de sangrado debido a la disrupción de la función de las plaquetas (o
sea trombocitopenia), y prolongación de la gestación debido a
efectos uterinos. Otro efecto serio secundario asociado con el uso
de ciertos fármacos AINE es la leucopenia (disminución de los
glóbulos blancos en la sangre), y consecuente agranulocitosis.
La agranulocitosis es una condición que amenaza
la vida que se desarrolla muy rápidamente, y que es difícil de
detectar aún con recuentos periódicos de los glóbulos blancos. El
síndrome de leucopenia/agranulocitosis ha sido descrito para varios
fármacos AINE, tales como la indometacina, ketoprofeno, e
ibuprofeno. Indudablemente, tales fármacos AINE están
contraindicados en los pacientes cuyo sistema inmunológico está
comprometido por la infección de HIV (virus de inmunodeficiencia
humana), quimioterapia, irradiación ionizante, corticoesteroides,
inmunosupresores, etc., o por tales condiciones como el enfisema,
bronquiectasis, diabetes mellitus, leucemia, quemaduras y
semejantes. Una revisión reciente de los efectos adversos de los
fármacos AINE es la de Borda et al., "NSAIDs: A Profile of
Adverse Effects", Hanley and Belfus, Inc., Philadelphia, PA,
1992.
La encuesta epidemiológica más reciente que
muestra que ambos la aspirina y los fármacos AINE confieren
protección frente al cáncer de colon es Palog, et al.,
"Aspirin and Non-steroidal
Anti-inflammatory Drug Use and the Risk of
Subsequent Colorectal Cancer", Arch. Intern. Med., Vol. 154, pag.
394-400 (28 de Febrero de 1994). Esta referencia
identifica una relación causal entre el uso de los fármacos AINE,
tales como la indometacina, sulindac y peroxican, y la prevención
del cáncer del intestino grueso y el recto. Se sugiere, sin embargo
un análisis del beneficio- riesgo, debido a los efectos severos
gastrointestinales y renales secundarios potenciales,
particularmente en los ancianos.
El tratamiento estándar del cáncer de colon
actualmente consiste en la administración de un conocido agente
contra el cáncer, el 5-fluorouracilo en combinación
con el antibiótico levamisol. No se registró mejora en la
supervivencia entre los pacientes de cáncer de colon cuando el
5-fluorouracilo se administró solo. La adición de
levamisol, que se sabe que estimula el sistema inmunológico y que
aumenta el número de células T, mostró una mejora de la tasa de
supervivencia entre estos pacientes. Véase Moertel et al
"Levamisole and Fluorouracil for Adjuvant Therapy of Resected
Colon Carcinoma". N Engl J Med 1990;
322:352-358.
Muchos fármacos AINE exhiben quiralidad
molecular, y por ello tienen enantiómeros R y S. Tales compuestos
típicamente se producen como una mezcla racémica, que puede
separarse posteriormente en los enantiómeros individuales.
Los enantiómeros de varios fármacos AINE de ácido
2-arilpropiónico se describen en Yamaguchi et
al., Nippo Yakurigaku Zasshi, 90:295-302 (1987).
Yamaguchi et al establecen que los enantiómeros S de los
ácidos 2-arilpropiónicos tienen
15-300 veces más actividad inhibitoria en la rata
para la sintetasa de las prostaglandinas que los enantiómeros R.
Caldwell et al., Biochem. Pharmacol.
37:105-114 (1988) alegan que ``en el mejor de los
casos, los isómeros R [de los ácidos
2-arilpropiónicos] funcionan como profármacos de las
formas S terapéuticamente activas cuando se administra el fármaco
racémico y así añaden ambos, los efectos terapéuticos y tóxicos a
los enantiómeros S activos. Caldwell et al. más tarde alegan
que "en el peor de los casos, los enantiómeros R son impurezas
indeseables del fármaco activo" que causan dificultades debido a
toxicidad no estereoselectiva. Los autores indican que el uso del
isómero S solo proporcionaría un uso más seguro y eficaz de esta
clase de fármacos.
Similarmente se ha generalizado que las
farmacocinéticas de los enantiómeros del ácido
2-arilpropiónico son diferentes debido, al menos en
parte, a la inversión metabólica unidireccional del enantiómero R al
enantiómero S. Sin embargo, se ha encontrado que esta
interconversión depende del compuesto particular y de la especie
particular a la que se le administra. Jamali, Eur. J. Drug
Metabolism Pharmaco. 13:1-9(1988).
Debido a la toxicidad y a los efectos secundarios
previamente descritos, muchos fármacos AINE no están en uso ya en
medicina humana como analgésicos. Algunos de estos fármacos AINE
incluyen el ácido tioprofénico, suprofeno, caprofeno, pirprofeno e
indoprofeno.
Hay todavía una necesidad para un tratamiento
eficaz de la enfermedad de Alzheimer (AD) que es un trastorno
degenerativo del cerebro asociado con pérdida extensiva de
subpoblaciones neuronales específicas y caracterizado clínicamente
por pérdida progresiva de la memoria, cognición, capacidad de
razonamiento, juicio y estabilidad emocional que gradualmente
conduce al deterioro mental profundo y últimamente la muerte. AD es
una causa común del fallo mental progresivo (demencia) en ancianos y
se cree que representa la cuarta causa más común de muerte en los
Estados Unidos. AD ha sido observada en varias razas y grupos
étnicos en todo el mundo y representa un problema presente y futuro
mayor de salud pública. Actualmente la enfermedad se estima que
afecta hasta a cuatro millones de individuos en los Estados Unidos
solamente. Hasta hoy, AD es incurable y actualmente causa hasta
100.000 muertes al año.
Los cerebros de los individuos con AD muestran
degeneración neuronal y lesiones características variablemente
referidas como placas amiloidogénicas, angiopatía amiloide vascular,
y ovillos neurofibrilares. Gran número de estas lesiones,
particularmente las placas amiloidogénicas y los ovillos
neurofibrilares, son generalmente encontradas en pacientes con AD en
varias áreas del cerebro humano importantes para la memoria y la
función cognitiva. Un número más pequeño de estas lesiones con una
distribución anatómica más restringida se encuentra en el cerebro
de la mayor parte de los ancianos que no tienen AD clínica, así como
en pacientes que sufren del síndrome de Down y hemorragia cerebral
hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch.
Se cree actualmente que la deposición cerebral
progresiva de las proteínas amiloidogénicas particulares, proteínas
beta-amiloides (beta AP), juega un papel seminal en
la patogénesis de AD y puede preceder los síntomas cognitivos en
años o décadas. Recientemente, se ha mostrado que la beta AP se
libera de las células neuronales crecidas en cultivo y está presente
en el fluido cerebroespinal (CSF) de ambos los individuos normales y
los pacientes de AD.
Una posible correlación con la placa patológica
ha sido desarrollada por varios grupos demostrando la neurotoxicidad
directa de beta AP en las neuronas de cultivo. Más recientemente,
además de la neurotoxicidad directa, la respuesta inflamatoria en
el cerebro de AD, quizás provocada por la beta AP, también
contribuye a la patología de la enfermedad. Una prueba clínica
limitada con el fármaco AINE indometacina mostró un retraso en la
progresión de la demencia de Alzheimer (Rogers et al.,
Science, 260; 1719-1720 (1993)).
Métodos previos de tratamiento de AD se
describen, por ejemplo, en el documento de patente de los Estados
Unidos Nº 5.576.353 (uso de compuestos de
N-propargil-aminoindano) y en el
documento de patente de los Estados Unidos 5.552.415 (uso de
raloxifeno y compuestos relacionados). Existe una necesidad
continuada de métodos eficaces para prevenir, retardar, y tratar la
AD.
Según un aspecto de la presente invención, una
composición útil en la prevención o retraso de la aparición de los
síntomas de la enfermedad de Alzheimer incluye un fármaco
R-AINE enantioméricamente estable o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición está
sustancialmente libre del isómero S del fármaco
R-AINE y es R-flurbiprofeno.
Según esto, se proporciona un método de prevenir
o retardar la aparición de la enfermedad de Alzheimer que comprende
la etapa de administrar a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento una composición que comprende una cantidad eficaz para
la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer de un fármaco
R-AINE enantioméricamente estable o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición está
sustancialmente libre del enantiómero S de dicho fármaco
R-AINE y se proporciona una composición que
comprende una cantidad eficaz para la profilaxis de la enfermedad de
Alzheimer o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicha
composición está sustancialmente libre del enantiómero S de dicho
fármaco R-AINE.
Se descubrió que los isómeros R estables de los
fármacos AINE son muy eficaces para provocar un efecto
quimioprotector colorectal, y son también útiles para tratar la
enfermedad neoplásica, tal como adenocarcinomas que incluyen pero no
están limitados a los cánceres de colon, rectal y de mama. La
administración profiláctica y/o terapéutica de las composiciones que
incluyen fármacos R-AINE en forma sustancialmente
pura (esto es, sustancialmente libre del enantiómero S del fármaco
AINE seleccionado) está acompañada de una reducción significativa de
los efectos adversos asociados con la administración de los
isómeros S o mezclas racémicas de los fármacos AINE. Tales efectos
adversos incluyen, pero no están limitados a, trombocitopenia y los
aumentos consecuentes en los tiempos de sangrado; leucopenia y
agranulocitosis; prolongación de la gestación; toxicidades
gastrointestinales tales como ulceraciones y erosiones gástricas y
ulceraciones y erosiones intestinales; toxicidades renales tales
como necrosis papilar y nefritis intersicial crónica; y toxicidades
hepáticas, tales como ictericia, hepatitis aguda y fallo hepático.
El término "eficaz para provocar un efecto quimioprotector"
como se usa aquí significa que se reduce la proliferación de células
anormales. Un método de medir la proliferación de células en
animales es el índice de Labelling (LI). Las células epiteliales del
colon distal se tiñen usando un biomarcador histológico de las
células en proliferación. El examen microscópico permite la
cuantificación de la proporción de células en proliferación en las
criptas. Una proporción grande de células en proliferación o LI,
particularmente en la porción superior de las criptas, es un
indicador de proliferación celular anormal. Una reducción en el LI
de al menos 10 a 50%, preferiblemente al menos de 30% está asociada
con la reducción de la proliferación celular anormal. Desde luego,
el fármaco particular AINE usado debe de ser enantioméricamente
estable en las especies animales en las que se prueba.
La quimioprevención en el hombre y animales puede
también medirse por la inhibición de la conversión de los pólipos
intestinales, en un animal con propensión a la poliposis, a lesiones
neoplásicas o cancerosas.
Un modelo de ratón min/+ puede usarse también
para medir el efecto quimiopreventivo. La quimioprevención se
alcanza en este modelo si la administración del fármaco
R-AINE retarda la producción espontánea de los
tumores intestinales en un ratón min/+.
Otra prueba de quimioprotección se demuestra por
la prevención de tumores inducidos en un ratón o rata tratado con un
carcinógeno.
La invención se refiere al uso de
R-flurbiprofeno enantioméricamente estable o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo sustancialmente libre de
enantiómero S para la fabricación de un medicamento para prevenir o
retardar la aparición de los síntomas de la enfermedad de
Alzheimer.
Las composiciones de la invención comprenden al
menos un fármaco R-AINE enantioméricamente estable y
que está sustancialmente libre del correspondiente fármaco
S-AINE. Como se usa aquí, el término
"enantioméricamente estable" significa que en el estado de
equilibrio no hay más de alrededor del 20% del fármaco AINE en
circulación como su enantiómero S y preferiblemente no más del 10%
(por ejemplo, 90% R 10% S). Una medida adecuada de esta relación se
obtiene mediante la evaluación de las concentraciones relativas de
los dos enantiómeros en el plasma de la sangre o en la orina con
relación al tiempo.
La velocidad de cambio de la concentración del
enantiómero en plasma, por ejemplo, se asume que refleja
cuantitativamente el cambio en las concentraciones del fármaco a
través del cuerpo. Esta velocidad puede aproximarse por medio de
cinética de primer orden. Véase Gibaldi et al.,
Pharmacokinetics, (1982) capítulo 1, pg 1-5, que
se incorpora aquí como referencia.
Los datos farmacocinéticos y una explicación del
estado actual de conocimiento para muchos fármacos AINE se presentan
en Jamali, "Pharmacokinetics of Enantiomers of Chiral
Non-steroidal Anti-inflamatory
Drugs", Eur. J. Drugs Metab. Pharmacokin. (1988), vol. 13. Nº
1, pg 1-9, que se incorpora aquí como
referencia.
El término "substancialmente libre" indica
que la cantidad de fármaco S-AINE, si algo, presente
en la composición es insuficiente para provocar un efecto adverso en
el paciente al que se administra la composición o, como mucho,
provoca un efecto adverso que es tolerable al paciente y es
contrapesado por el efecto o efectos beneficiosos. Preferiblemente,
la composición de la invención contiene al menos 90% del fármaco
R-AINE en peso y 10% o menos del correspondiente
fármaco S-AINE en peso, basado en la cantidad total
de fármaco AINE presente en la composición. Esto es, la relación de
fármaco R-AINE a fármaco S-AINE en
la composición es al menos de alrededor de 90:10. Particularmente,
preferiblemente, la composición de la invención contiene al menos
99% en peso del fármaco R-AINE y 1% o menos del
correspondiente fármaco S-AINE.
El término "provocar un efecto quimioprotector
colorectal" como se usa aquí significa aliviar, mejorar o
prevenir los cánceres colorectales. Específicamente, significa que
la proliferación celular anormal en el colon y el recto se reduce.
La medida de estos efectos es como se describe anteriormente. De
nuevo, una reducción en el LI de al menos 10 a 50%, preferiblemente
al menos 30% está asociada con la reducción de la proliferación
anormal de células.
La estructura química de los fármacos AINe varía.
Ciertos fármacos AINE, tales como ketoprofeno y flurbiprofeno son
ácidos arilpropiónicos, mientras que otros son derivados ciclados de
los ácidos arilpropiónicos, ácidos arilacéticos,
tiazinacarboxamidas, etc. Dependiendo de la estructura de un fármaco
AINE particular, el compuesto puede o no puede exhibir quiralidad,
por ejemplo puede no tener enantiómeros R y S.
El fármaco AINE útil de la presente invención es
el flurbiprofeno
El fármaco R-AINE empleado en las
composiciones y métodos reivindicados es el
R-flurbiprofeno.
Los fármacos AINE han sido empleados en medicina
humana en los Estados Unidos y/o Europa como racematos, con la
excepción de naproxeno que está comercializado como el isómero S
solamente, y son enantioméricamente estables. Los fármacos AINE
enantioméricamente inestables, por ejemplo derivados del ácido
propiónico tales como el ibuprofeno, no están incluidos en la
presente invención.
Una descripción del flurbiprofeno se encuentra en
el documento de patente de los Estados Unidos Nº 3.755.427.
Un gran número de fármacos AINE están
comercializados o en forma de mezclas racémicas o como enantiómeros
óptimamente puros. En todos los casos se proporcionan las mezclas
racémicas que contienen igual cantidad de los isómeros R y S de los
fármacos AINE. Por ejemplo, los siguientes racematos pueden
obtenerse de Sigma Chemical Co., ketoprofeno, flurbiprofeno,
etodolac, suprofeno, carprofeno, indoprofeno y benoxaprofeno.
Naproxeno, comercializado como el isómero S solamente, está también
disponible en esta compañía. Adicionalmente muchas fuentes
comerciales existen para los isómeros estereoespecíficos R de muchos
fármacos AINE. R-ketoprofeno,
R-flurbiprofeno y R-ketorolac, por
ejemplo, están disponibles a través de Sepracor, Inc.;
R-naproxeno puede obtenerse como la sal sódica a
través de Sigma Chemical Co.; R-etodolac esta
disponible a través de Wyeth-Ayerst; ácido
R-tioprofénico está disponible a través de Rousel
(Francia, Canadá, Suiza, España, Dinamarca, Italia);
R-suprofeno se fabrica por McNeil Pharmaceuticals;
R-carprofeno está comercializado por Roche;
R-pirprofeno está comercializado por Ciba (Francia,
Bélgica, Dinamarca, Italia); R-indoprofeno puede
obtenerse a través de Carlo Erba (Italia, Reino Unido); y
R-benoxaprofeno es fabricado por Eli Lilly Co.
En adición a las fuentes comerciales, las mezclas
racémicas de los fármacos AINE que son eficaces según la invención
pueden producirse por los métodos descritos en numerosas referencias
y patentes de los Estados Unidos. La síntesis del ketoprofeno, por
ejemplo, se describe en el documento de patente de los Estados
Unidos Nº 3.641.127, que se incorpora aquí como referencia, mientras
que la síntesis del ketorolac racémico se describe en Muchowski
et al., J. Med. Chem., 28(8):1037-1049
(1985). Los isómeros R ópticamente puros de los fármacos AINE
seleccionados pueden entonces obtenerse resolviendo las mezclas
racémicas por métodos bien conocidos. Véase, por ejemplo el
documento de patente de los Estados Unidos Nº 5.331.000
(R-ketoprofeno) y el documento de patente de los
Estados Unidos Nº 5.382.591 (R-ketorolac), el
contenido de cada uno de ellos se incorpora aquí como
referencia.
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica de un fármaco R-AINE en el manejo de la
AD variará con la severidad de la condición que se trate, y la ruta
de administración. La dosis y/o la frecuencia de la dosis variarán
también según la edad, peso corporal, y respuesta del paciente
individual.
En general, el intervalo de la dosis total diaria
de un fármaco R-AINE, para las condiciones aquí
descritas, es de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 2.000 mg, en
dosis únicas o divididas. Preferiblemente, un intervalo de dosis
diaria para la prevención del cáncer debería estar entre alrededor
de 0,1 mg a alrededor de 500 mg en dosis únicas o divididas. La
dosis diaria preferida para el tratamiento de las enfermedades
neoplásicas debería ser alrededor de 1,0 mg a alrededor de 2.000 mg
en dosis únicas o divididas.
En el tratamiento del paciente, debería iniciarse
la terapia a una dosis más baja, quizá alrededor de 0,1 mg a
alrededor de 100 mg y aumentarla hasta alrededor de 1.000 mg o más
alta dependiendo de la respuesta global del paciente. Se recomienda
además que los infantes, niños, pacientes de más de 65 años, y
aquellos con una función renal o hepática disminuida, reciban
inicialmente dosis bajas, y que se les vayan ajustando basado en la
respuesta(s) individual(es) y las concentraciones en
sangre.
Puede ser necesario usar dosis fuera de estos
intervalos en algunos casos como será aparente para aquellos
versados en la técnica. Además hay que notar que el médico de
habilidad ordinaria o el médico responsable del tratamiento sabrá
cómo y cuándo interrumpir, ajustar o finalizar la terapia
considerando la respuesta individual del paciente.
Puede emplearse cualquier ruta de administración
adecuada para proporcionar al paciente una dosis eficaz de un
fármaco R-AINE. Por ejemplo, pueden emplearse formas
de administración oral, rectal, transdérmica, parenteral
(subcutánea, intramuscular, intravenosa), intratecal y similares.
Las formas de dosificación incluyen comprimidos, pastillas,
dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, parches, y
similares.
Para ayudar al paciente a seguir los
requerimientos del régimen de dosificación diario, los fármacos
R-AINE pueden también administrarse formulándolos en
una pasta de dientes. Se disuelve el fármaco en una solución de
alcohol etílico y se añade a la pasta de dientes de manera que la
concentración final del fármaco R-AINE es de
alrededor de 0,01 a alrededor de 1% en peso en base a las
composiciones de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden el R-flurbiprofeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo y
pueden también contener un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos.
Los términos "sales farmacéuticamente
aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo" se refieren a sales preparadas con ácidos o bases no
tóxicos farmacéuticamente aceptables. Sales adecuadas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales metálicas, por ejemplo
sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o
sales orgánicas por ejemplo sales de lisina,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina), procaína y tris.
El término "de toxicidad gastrointestinal
reducida" usado aquí significa que la administración del
particular fármaco R-AINE es menos ulcerogénica al
tracto gastrointestinal del ser humano u otros mamíferos que el
racemato correspondiente o fármaco S-AINE. Una
medida de la actividad ulcerogénica es la puntuación de úlcera de
intestino delgado. Se trata diariamente a ratas por medio de
administración oral del fármaco R-AINE durante 30
días. Al final de los 30 días se sacrifican las ratas y se obtienen
los intestinos. Se miden las lesiones de tamaño apreciable en la
mucosa. Una puntuación acumulativa que es la suma de los diámetros
de las úlceras medidas se denomina la puntuación de úlcera. Una
puntuación de úlcera esencialmente igual a la de las ratas de
control, o una reducción de la puntuación de úlcera de al menos 50
a 90%, preferiblemente al menos de 80%, comparada con el
correspondiente fármaco S-AINE o racemato, se
considera una reducción de la toxicidad gastrointestinal.
Las composiciones de la presente invención pueden
prepararse en cualquier forma deseada, por ejemplo, comprimidos,
polvos, cápsulas, suspensiones, soluciones, jarabes, y aerosoles.
Vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes
desintegrantes, y similares pueden usarse en caso de preparaciones
sólidas orales. Preparaciones sólidas orales (tales como polvos,
cápsulas y comprimidos) se prefieren sobre preparaciones líquidas
orales. Las preparaciones sólidas orales más preferidas son los
comprimidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse por
técnicas estándares acuosas o no acuosas.
Además de las formas de dosificación corrientes
descritas anteriormente, los compuestos de la presente invención
pueden también administrarse por medio de formas de liberación
controlada y/o formas de administración como las descritas en los
documentos de patente de Estados Unidos números 3.845.770;
3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719, las descripciones
completas de los cuales se incorporan aquí como referencia.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como
unidades discretas tales como cápsulas sobres o comprimidos o
pulverizadores en aerosol, cada una contiene una cantidad
predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o gránulos, o
una solución o suspensión en un líquido acuoso, un líquido no
acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión de agua en
aceite líquido. Dichas composiciones pueden prepararse por
cualquiera de los métodos convencionales de farmacia, pero todos los
métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el
vehículo que constituye uno o más de los ingredientes necesarios. En
general, se preparan las composiciones mezclando uniforme e
íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos o
vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es
necesario, se da forma al producto para la presentación deseada.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por
compresión o moldeo, opcionalmente, con uno o más ingredientes
accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una
máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida libre
tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un
aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo de
superficie o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden
hacerse por moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Deseablemente, cada tableta contiene de alrededor de 0,1 mg, a
alrededor de 1.000 mg del ingrediente activo y cada sobre o cápsula
contiene de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 600 mg del
ingrediente activo. Más preferiblemente, el comprimido, sobre o
cápsula contiene una de cuatro dosis, alrededor de 0,1 mg, alrededor
de 50 mg, alrededor de 100 mg, y alrededor de 200 mg del
ingrediente activo.
Se muestra también que el efecto del
R-flurbiprofeno (un análogo del
R-ibuprofeno) en la circulación de los neutrófilos
en la rata normal es tan eficaz como el del enantiómero S. Ambos
isómeros producen la adhesión de los neutrófilos a las venillas post
capilares y extravasación de los neutrófilos a los tejidos que las
rodean. Según esto se cree que dosis altas de los enantiómeros R
enantioméricamente estables duplican los saludables efectos de dosis
altas de rac-ibuprofeno (racémico) en el tratamiento de la
fibrosis cística, sin la toxicidad que acompaña mediada por COX.
Los pacientes de fibrosis cística se tratan con
altas dosis de fármacos R-AINE, esto es cantidades
que son eficaces terapéuticamente en la fibrosis cística. Como se
usa aquí "una cantidad terapéuticamente eficaz en la fibrosis
cística" es la cantidad que aliviará los síntomas de CF (fibrosis
cística) que pueden medirse como mejoría de la función pulmonar.
Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz en la
fibrosis cística preferida estará dentro intervalo de alrededor de
200 a 2.000 mg del fármaco R-AINE seleccionado por
día, la cantidad se administra preferiblemente en una dosis dividida
basada en la semivida en el plasma del fármaco
R-AINE particular. Por ejemplo, el
R-flurbiprofeno se administra en incrementos de 50 mg para
conseguir una concentración diana > 1 \mug/ml en el plasma, con
un máximo de 500 mg (aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal). La
dosis diana se administra entonces dos veces al día (cada 12 horas).
Puesto que los R-enantiómeros que no inhiben la COX
no afectan significativamente el calibre de las venillas, no ocurren
ninguno de los efectos secundarios convencionales de los fármacos
R-AINE.
Según esta invención, se ha descubierto
sorprendentemente que la administración de un enantiómero R
enantioméricamente estable de un fármaco R-AINE
parece prevenir o retardar la aparición de la enfermedad de
Alzheimer, de nuevo sin la toxicidad que acompaña mediada por
COX.
Así, según la presente invención, se trata a los
pacientes en riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer con
dosis altas de fármacos R-AINE, esto es, con una
cantidad eficaz para la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
Como se usa aquí, una "cantidad eficaz para la profilaxis de la
enfermedad de Alzheimer" es la cantidad que retardará la
aparición de síntomas de AD durante al menos seis meses. Más
específicamente, una cantidad eficaz para la profilaxis de la
enfermedad de Alzheimer preferida estará dentro del intervalo de
alrededor de 50 a 2.000 mg del fármaco R-AINE
seleccionado por día, de nuevo la cantidad preferiblemente se
administra en una dosis dividida basada en la semivida en plasma del
fármaco R-AINE particular.
Los siguientes ejemplos de referencia describen
la preparación de algunas de las composiciones de los fármacos
R-AINE así como su utilidad.
Se realizó un estudio para comparar los isómeros
R y S de flurbiprofeno en cuanto a su efecto en el índice de
Labelling (LI) y ulceración duodenal en contraste con el isómero
S.
Se dividieron al azar ratas
Sprague-Dewley hembras en 4 grupos (n=10) que
recibieron 6,3 mg/kg/día de R-flurbiprofeno; 6,3
mg/kg/día de S-flurbiprofeno; 12,5 mg/kg/día de
flurbiprofeno racémico o vehículo como control. Se sacrificaron las
ratas en ayunas después de 30 días. Se determinó la puntuación de
úlcera del intestino delgado en cada grupo.
El LI se calcula usando un biomarcador
histológico de células en proliferación, un anticuerpo monoclonal
para la bromo-deoxiuridina (BrD-U);
se examinan microscópicamente las criptas intestinales en secciones
longitudinales tales que las células en proliferación son
identificadas y cuantificadas como una proporción de las células de
cripta. Se determinó un LI para cada rata usando el teñido de
BrD-U para identificar la proporción de células
mitóticas en la cripta de Leiberkuhn. Se examinaron en cada rata
doce criptas (colón distal) bien orientadas.
La puntuación de úlcera de intestino delgado fue
0,05; 0,62; 4,54; y 3,22 en el grupo control, de
R-flurbiprofeno, de S-flurbiprofeno
y de flurbiprofeno racémico, respectivamente. El LI fue 12,62 en los
animales de control. El LI se redujo a 8,71 y 9,09 en los animales
tratados con R- y S-flurbiprofeno, (p<0,05) y fue
aún más reducido en los animales que recibieron dosis molares
iguales de ambos enantiómeros.
Los resultados de este estudio indican que el
R-flurbiprofeno es mucho menos ulcerogénico que el
enantiómero S, sin embargo suprime la profileración celular en el
colon distal, un efecto quimiopreventivo.
Se determinaron los efectos de los isómeros del
etodolac en el conejo de Indias como sigue. Se dosifican grupos de
6-10 conejos de Indias oralmente con vehículo,
etodolac racémico (2, 10, 5, 1 y 0,2 mg/kg),
S-etodolac (20, 10, 5, 1 y 0,1 mg/kg), o
R-etodolac (2, 10, 5, 1 y 0,1 mg/kg). Durante las 24
horas después de la dosis, se les hace la eutanasia a los animales y
se anotan a grosso modo las anormalidades en el tracto
gastrointestinal, con atención particular a la mucosa gástrica del
estómago. Se anotan las microerosiones y los enrojecimientos
(irritaciones), y se comparan los efectos entre los grupos de
tratamiento como se ha descrito por Abert y Larsson (Acta Pharmacol.
Toxicol. 28: 249-257, 1970). Basado en dichas
observaciones, se ve que el isómero R virtualmente no causa ninguna
irritación gastrointestinal.
Se sabe que los inhibidores de la ciclooxigenasa
(por ejemplo la aspirina y la indometacina) causan daño e irritación
en la mucosa gástrica. Se conducen ensayos para determinar el efecto
inhibitorio de ketoprofeno R-, S- y racémico, agentes de referencia
y vehículo en la actividad de la ciclooxigenasa usando células
RBL-1 (línea celular de leucemia basofílica de
rata). Los efectos de los compuestos de prueba, agentes de
referencia o vehículo se prueban por medio de la producción de
PGF_{2\alpha} mediada por la ciclooxigenasa.
Se cultivan las células RBL-1 en
cultivo con medio de mínimo esencial de Eagle suplementado con 12%
de suero bovino fetal y 1:100 mezcla de antibiótico/antimicótico a
27ºC. Se recogen las células por centrifugación, se lavan con
solución salina tamponada con fosfato (PBS) fría, y se suspenden en
PBS suplementado con CaCl_{2} 0,88 \muM. Se cultivan las células
en presencia de una concentración de ensayo del compuesto o del
agente de referencia. Alternativamente, se incuban las células en
presencia del vehículo.
Después del periodo de incubación, se estimula la
actividad de la ciclooxigenasa con la adición de un ionóforo de
calcio 5 \muM al medio de incubación. Se finaliza la reacción
enfriando los tubos sobre hielo.
A continuación se separan las células por
centrifugación y se separa el sobrenadante. Se usan alícuotas del
sobrenadante para medir la producción de PGF_{2\alpha} estimulada
por el ionóforo de calcio por medio de un radioinmuno-
ensayo.
ensayo.
En cada experimento se evalúa un control del
vehículo. Se evalúa también en cada ensayo un estándar de referencia
a una concentración.
Los resultados de los estudios anteriormente
mencionados indican que los fármacos R-AINE son
alternativas seguras para la quimioprofilaxis del cáncer de colón.
Los fármacos R-AINE suprimen la proliferación
celular en el colon distal, un efecto antineoplásico.
Claims (11)
1. El uso de R-flurbiprofeno
enantioméricamente estable o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo sustancialmente libre del enantiómero S en la fabricación de
un medicamento para la prevención o retraso de la aparición de los
síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
2. El uso de R-flurbiprofeno
según la reivindicación 1, donde la relación de
R-flurbiprofeno a S-flurbiprofeno es
al menos 90:10 en peso.
3. El uso de R-flurbiprofeno
según la reivindicación 1, donde la relación de
R-flurbiprofeno a S-flurbiprofeno es
al menos 99:1 en peso.
4. El uso de R-flurbiprofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicha sal
farmacéuticamente aceptable es una sal metálica o una sal
orgánica.
5. El uso de R-flurbiprofeno
según la reivindicación 4, donde dicha sal metálica es una sal de
sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio o zinc.
6. El uso de R-flurbiprofeno
según la reivindicación 4, donde dicha sal orgánica es una sal de
lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína,
colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína o
tris.
7. El uso de R-flurbiprofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cada
dosis de dicho medicamento comprende de alrededor de 0,1 a
alrededor de 2.000 mg de R-flurbiprofeno o una sal
del mismo.
8. El uso de R-flurbiprofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cada
dosis de dicho medicamento comprende de alrededor de 0,1 a alrededor
de 1.000 mg de R-flurbiprofeno o una sal del
mismo.
9. El uso de R-flurbiprofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cada
dosis de dicho medicamento comprende de alrededor de 1 a alrededor
de 600 mg de R-flurbiprofeno o una sal del
mismo.
10. El uso de R-flurbiprofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho
medicamento comprende además un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
11. El uso de R-flurbiprofeno
según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho
medicamento está en una forma adecuada para la administración oral,
transdérmica, intravenosa o intratecal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/814,490 US6160018A (en) | 1995-03-13 | 1997-03-10 | Prophylactic composition and method for alzheimer's Disease |
| US814490 | 1997-03-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2253810T3 true ES2253810T3 (es) | 2006-06-01 |
Family
ID=25215202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98908904T Expired - Lifetime ES2253810T3 (es) | 1997-03-10 | 1998-03-04 | Uso de r-aines para la prevencion de la enfermedad de alzheimer. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0966277B1 (es) |
| JP (1) | JP2001514655A (es) |
| AT (2) | ATE311865T1 (es) |
| AU (1) | AU6682298A (es) |
| CA (1) | CA2283255C (es) |
| DE (2) | DE69832695T2 (es) |
| DK (1) | DK0966277T3 (es) |
| ES (1) | ES2253810T3 (es) |
| WO (1) | WO1998040061A1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2163986B1 (es) * | 1999-07-13 | 2003-02-16 | Menarini Lab | Acidos-alfa-arilpropionicos y arilaceticos como inhibidores de la ciclooxigenasa-ii. |
| CA2406383A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | A.beta.42 lowering agents |
| EP1558268A4 (en) * | 2002-09-17 | 2008-09-17 | Univ New York | METHODS FOR TREATING AGE-RELATED MEMORY ALTERATIONS (AAMI), LIGHT COGNITIVE DEFICITS (MCI) AND DEMENTIA USING CELL CYCLE INHIBITORS |
| EP1551384A4 (en) * | 2002-10-07 | 2008-04-09 | Encore Pharmaceuticals Inc | R-NSAID ESTERS AND ITS USE |
| US7521481B2 (en) | 2003-02-27 | 2009-04-21 | Mclaurin Joanne | Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation |
| WO2005065069A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-07-21 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease |
| US8110681B2 (en) * | 2006-03-17 | 2012-02-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses |
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| WO2008034244A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | The combination of a cyclohexanehexol and a nsaid for the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008149181A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Techfields Inc | Pro-drugs of nsaias with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
| WO2010065936A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Chongxi Yu | High penetration compositions and their applications |
| CN104540504A (zh) | 2012-01-18 | 2015-04-22 | 苏州泰飞尔医药有限公司 | 治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物 |
| EP3022560B1 (en) | 2013-07-11 | 2020-09-02 | University of North Texas Health Science Center at Fort Worth | Blood-based screen for detecting neurological diseases in primary care settings |
| JP6364488B2 (ja) | 2013-11-26 | 2018-07-25 | ユニバーシティー オブ ノース テキサス ヘルス サイエンス センター アット フォートワースＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｔｅｘａｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ Ａｔ Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ | 認知欠損を治療するための個別化医療的手法 |
| AU2019209792B2 (en) * | 2018-01-18 | 2025-08-14 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Companion diagnostic for NSAIDs and donepezil for treating specific subpopulations of patients suffering from alzheimer's disease |
| US20230038360A1 (en) * | 2019-12-20 | 2023-02-09 | Basf Se | Composition for the treatment of amyloid-beta associated diseases |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4028906A1 (de) * | 1990-09-12 | 1992-03-19 | Paz Arzneimittelentwicklung | Arzneimittel sowie deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von schmerzen und/oder entzuendungen und/oder fieber an tieren und menschen |
| US5192753A (en) * | 1991-04-23 | 1993-03-09 | Mcgeer Patrick L | Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia |
| FR2687915B1 (fr) * | 1992-02-28 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition pharmaceutique utilisable comme analgesique contenant l'acide (benzoyl-3 phenyl)-2 propionique-(r). |
| US5331000A (en) * | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
| US5382591A (en) * | 1992-12-17 | 1995-01-17 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods using optically pure R-ketorolac |
| US6160018A (en) * | 1995-03-13 | 2000-12-12 | Loma Linda University Medical Center | Prophylactic composition and method for alzheimer's Disease |
| US5955504A (en) * | 1995-03-13 | 1999-09-21 | Loma Linda University Medical Center | Colorectal chemoprotective composition and method of preventing colorectal cancer |
| AU3641597A (en) * | 1996-06-21 | 1998-01-07 | Advanced Research And Technology Institute, Inc. | Methods and compositions comprising r-ibuprofen |
-
1998
- 1998-03-04 DK DK98908904T patent/DK0966277T3/da active
- 1998-03-04 EP EP98908904A patent/EP0966277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-04 DE DE69832695T patent/DE69832695T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-04 AU AU66822/98A patent/AU6682298A/en not_active Abandoned
- 1998-03-04 EP EP05026505A patent/EP1642575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-04 AT AT98908904T patent/ATE311865T1/de active
- 1998-03-04 AT AT05026505T patent/ATE446748T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-04 DE DE69841267T patent/DE69841267D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-04 JP JP53961998A patent/JP2001514655A/ja active Pending
- 1998-03-04 CA CA002283255A patent/CA2283255C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-04 ES ES98908904T patent/ES2253810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-04 WO PCT/US1998/004176 patent/WO1998040061A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE311865T1 (de) | 2005-12-15 |
| DE69841267D1 (de) | 2009-12-10 |
| ATE446748T1 (de) | 2009-11-15 |
| AU6682298A (en) | 1998-09-29 |
| EP1642575B1 (en) | 2009-10-28 |
| CA2283255A1 (en) | 1998-09-17 |
| EP1642575A1 (en) | 2006-04-05 |
| DE69832695T2 (de) | 2006-09-14 |
| EP0966277B1 (en) | 2005-12-07 |
| DK0966277T3 (da) | 2006-03-27 |
| JP2001514655A (ja) | 2001-09-11 |
| DE69832695D1 (de) | 2006-01-12 |
| WO1998040061A1 (en) | 1998-09-17 |
| CA2283255C (en) | 2007-01-02 |
| EP0966277A1 (en) | 1999-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6160018A (en) | Prophylactic composition and method for alzheimer's Disease | |
| US5955504A (en) | Colorectal chemoprotective composition and method of preventing colorectal cancer | |
| US5981592A (en) | Method and composition for treating cystic fibrosis | |
| ES2253810T3 (es) | Uso de r-aines para la prevencion de la enfermedad de alzheimer. | |
| US7074826B2 (en) | R-NSAID esters and their use | |
| EP1143958B1 (en) | Pharmaceutical composition and use of rnsaid for treating inflammation | |
| JP7262118B2 (ja) | 医薬組成物およびその使用 | |
| JP2005526786A (ja) | Ｄｍｘａａとｎｓａｉｄの抗癌的組み合わせ | |
| JPH07507057A (ja) | 解熱鎮痛方法および光学的に純粋なｒ（‐）ケトプロフェンを含有する組成物 | |
| CN109152758A (zh) | 使用依氟鸟氨酸及其类似物和衍生物来治疗包括胶质瘤的癌症的组合物和方法 | |
| Vane et al. | The history of anti-inflammatory drugs and their mechanism of action | |
| ES2280196T3 (es) | Utilizacion de r-acidos arilpropionicos para la preparacion de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales, sobre las que se puede influir terapeuticamente mediante la inhibicion de la activacion de nf-kb. | |
| AU2004222809B2 (en) | Pharmaceutical Composition and Method for Treatment of Inflammation | |
| WO2023146846A1 (en) | Use of non-steroidal anti-inflammatory compounds for treatment of inflammation | |
| WO2024171073A1 (en) | Compositions comprising 3,4-methylenedioxymethamphetamine, optionally in combination with n-acylethanolamines, and uses thereof | |
| VANE et al. | 1 The history of anti-inflammatory drugs and their mechanism of |