ES2267288T3 - Formulacion de aerosol medicinal. - Google Patents

Abstract

Una formulación de aerosol medicinal, que se compone de: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento particulado; (b) un propelente; y (c) un estabilizador seleccionado de un aminoácido o una mezcla de los mismos, en la cual el medicamento se selecciona del grupo constituido por albuterol, atropina, beclometasona, monopropionato de beclometasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, cromolín, epinefrina, efedrina, fentanil, flunisolida, formoterol, bromuro de ipratropio, isoproterenol, pirbuterol, prednisolona, salmeterol, amilorida, fluticasona, ésteres de fluticasona, (-)4-amino-3, 5-dicloro-alfa-[[[6(2-piridinil)etoxi]hexil]-amino]metil)benceno-metanol y sales, ésteres, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los anteriores.

Description

Formulación de aerosol medicinal.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

Esta invención se refiere a una formulación de aerosol medicinal, y más particularmente a una formulación de aerosol medicinal que comprende un estabilizador seleccionado de un aminoácido o una mezcla de ellos.

Descripción de la técnica afín

El suministro de fármacos al pulmón por vía de inhalación es un medio importante de tratamiento de una diversidad de afecciones, que incluyen afecciones locales comunes tales como asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica y algunas afecciones sistémicas que incluyen tratamiento del dolor, fibrosis quística, etc.

Esteroides, agonistas \beta-2, agentes anti-colinérgicos, proteínas y polipéptidos se encuentran entre los fármacos que se administran al pulmón para tales propósitos. Dichos fármacos se administran comúnmente al pulmón en la forma de un aerosol constituido por partículas de tamaño respirable (menores que aproximadamente 10 \mum de diámetro). A fin de garantizar un tamaño de partícula apropiado en el aerosol, las partículas pueden prepararse en tamaño respirable e incorporarse luego en una formulación de suspensión que contiene un propelente. Alternativamente, las formulaciones pueden prepararse en forma de solución a fin de evitar el problema de un tamaño de partícula apropiado en la formulación. Las formulaciones en solución tienen que dispensarse, sin embrago, de una manera que produzca partículas o gotitas de tamaño respirable.

Una vez preparada una formulación de aerosol se introduce en un bote de aerosoles equipado con una válvula de dosis medidas. En manos del paciente, la formulación se dispensa mediante un accionador adaptado para suministrar la dosis desde la válvula al paciente.

Es importante que una formulación de aerosol sea estable a fin de que la dosis presurizada descargada por la válvula de dosis medidas sea reproducible. La formación de crema, la sedimentación, o la floculación rápidas después de la agitación son fuentes comunes de irreproducibilidad de la dosis en las formulaciones de suspensión. Esto es especialmente cierto cuando se emplea una formulación de aerosol binaria que contiene sólo medicamento y propelente, v.g. 1,1,1,2-tetrafluoroetano, o cuando dicha formulación contiene además cantidades pequeñas de agente tensioactivo. El pegado de la válvula puede causar también irreproducibilidad de la dosis. A fin de resolver estos problemas, las formulaciones de aerosol contienen a menudo agentes tensioactivos, que sirven como adyuvantes de suspensión para estabilizar la suspensión durante un tiempo suficiente que permita una dosificación reproducible. Ciertos agentes tensioactivos funcionan también como lubricantes para lubricar la válvula a fin de asegurar un accionamiento suave. Se conocen y se han descrito un gran número de materiales para uso como adyuvantes de dispersión en formulaciones de aerosol. Sin embargo, la idoneidad de los materiales, depende del fármaco particular y del propelente o la clase de propelente utilizados en la formulación.

A veces es difícil disolver cantidades suficientes de agentes tensioactivos convencionales en los propelentes de hidrofluorocarbonos (HFC) tales como HFC-134a y HFC-227. Se han utilizado codisolventes, tales como etanol, para resolver este problema, como se describe en la Patente U.S. No. 5.225.183. Un enfoque alternativo que evita codisolventes implica materiales que son solubles en los propelentes de hidrofluorocarbonos y se dice que son agentes tensioactivos eficaces o adyuvantes de dispersión en una formulación de aerosol. Entre tales materiales se encuentran ciertos agentes tensioactivos fluorados y ciertos agentes tensioactivos polietoxilados.

Sumario de la invención

Sorprendentemente, se ha encontrado que pueden obtenerse nuevas formulaciones medicinales de aerosol sin el uso de codisolventes, tales como etanol, o agentes tensioactivos, tales como trioleato de sorbitán que se añaden a una formulación binaria de aerosol. Tales formulaciones medicinales de aerosol se obtienen por el uso de aminoácidos, o una mezcla de los mismos.

Descripción detallada de la invención

Esta invención implica una formulación estable de aerosol en suspensión adecuada para suministro presurizado que está constituida por (1) un medicamento o fármaco particulado (2) un propelente adecuado, y (3) un estabilizador adecuado.

Un medicamento o fármaco adecuado es uno que es adecuado para administración por inhalación, utilizándose la inhalación para terapia de inhalación oral y nasal. Categorías terapéuticas de fármacos o medicamentos incluyen fármacos cardiovasculares, antialérgicos, analgésicos, broncodilatadores, antihistamínicos, antitusígenos, antifúngicos, antivirales, antibióticos, medicamentos contra el dolor, antiinflamatorios, péptidos, proteínas y esteroides.

Medicamentos o fármacos particularmente adecuados incluyen albuterol (conocido también como salbutamol), atropina, beclometasona, ésteres de beclometasona tales como su monopropionato y dipropionato, budesonida, cromolín, epinefrina, efedrina, fentanil, flunisolida, formoterol, bromuro de ipratropio, isoproterenol, pirbuterol, prednisolona, salmeterol, amilorida, ésteres de fluticasona, tales como fosfato, monohidrato y furoato, (-)4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]-metil)benceno-metanol. Se incluyen también las sales de adición de ácido adecuadas de los fármacos que anteceden, sus hidratos y sus otros solvatos. A este respecto, sales de adición de ácido adecuadas incluyen las sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y perclórico, así como ácidos orgánicos tales los ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico y oxálico. Solvatos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen solvatos con lactato de etilo, alcanos, éteres, alcoholes y agua.

Para los propósitos de las formulaciones de esta invención, que están destinadas a inhalación en los pulmones, el medicamento fármaco está preferiblemente micronizado, por lo cual una cantidad o fracción terapéuticamente eficaz (v.g., noventa por ciento o más) del fármaco está particulada. Típicamente, las partículas tienen un diámetro menor que aproximadamente 10 micrómetros, y con preferencia menor que aproximadamente 5 micrómetros, a fin de que las partículas puedan ser inhaladas en el tracto respiratorio y/o los pulmones.

El medicamento o fármaco particulado está presente en las formulaciones de la invención en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad tal que el fármaco pueda administrarse como un aerosol, por ejemplo tópicamente, o por vía de inhalación oral o nasal, y causar su efecto terapéutico deseado, de modo típicamente preferido con una sola dosis, o mediante varias dosis. El fármaco particulado se administra como un aerosol desde una válvula convencional, v.g. una válvula de dosis medidas.

El término "cantidad", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a cantidad o a concentración según sea apropiado para el contexto. La cantidad de un fármaco que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz varía de acuerdo con factores tales como la potencia del fármaco particular, la ruta de administración de la formulación, y el sistema mecánico utilizado para administrar la formulación. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco particular puede ser seleccionada por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica prestando la debida consideración a dichos factores. Por regla general, una cantidad terapéuticamente eficaz será de aproximadamente 0,005 partes en peso a aproximadamente 2 partes en peso basada en 100 partes en peso del propelente.

Se selecciona un propelente adecuado. Un propelente adecuado es cualquier fluorocarbono, v.g. un 1-4 fluorocarbono que contiene hidrógeno (tal como CHF_{2}CHF_{2}, CF_{3}CH_{2}F, CH_{2}F_{2}CH_{3} y CF_{3}CHFCF_{3}), un perfluorocarbono, v.g. un perfluorocarbono de 1 a 4 carbonos (tal como CF_{3}CF_{3}, CF_{3}CF_{2}CF_{3}, o cualquier mezcla de los anteriores, que tenga una presión de vapor suficiente para hacerlos eficaces como propelentes. Algunos propelentes adecuados típicos incluyen propelentes de clorofluorocarbonos (CFC) convencionales, tales como mezclas de propelentes 11, 12 y 114. Se prefieren propelentes distintos de CFC tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (Propelente 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (Propelente 227) o mezclas de los mismos. El propelente está presente preferiblemente en una cantidad suficiente para propulsar una pluralidad de las dosis seleccionadas de fármaco desde un bote de aerosoles.

Se selecciona un estabilizador adecuado. Un estabilizador adecuado incluye un aminoácido seleccionado de (a) un ácido monoamino-carboxílico de la fórmula H_{2}N-R-COOH (I), (b) un ácido monoamino-dicarboxílico de la fórmula H_{2}N-R(COOH)_{2} (II) y (c) un ácido diamino-monocarboxílico de la fórmula (H_{2}N)_{2}-R-COOH (III), donde R es un radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 22 átomos de carbono, que puede estar mono-o polisustituido con restos tales como sulfuro (-S-), óxido (-O-), hidroxilo (-OH), amida (-NH), sulfato (-OSO_{3}); arilo de la fórmula 10 donde X es hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br, I), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y nitro; y compuestos heterocíclicos, tales como tienilo, furilo, piranilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo, y pirimidilo.

Aminoácidos adecuados de la fórmula I incluyen glicín ("glycin"), glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, treonina, isovalina, fenilalanina, tirosina, serina, cisteína, N-acetil-L-cisteína, histidina, triptófano, prolina e hidroxiprolina, v.g. trans-4-hidroxiprolina. Compuestos de la fórmula II incluyen ácido aspártico y ácido glutámico; compuestos de la fórmula (III) incluyen arginina, lisina, hidroxilisina, ornitina, aspartato y citrulina.

Una formulación de aerosol comprende preferiblemente el estabilizador en una cantidad eficaz para estabilizar la formulación con relación a una formulación idéntica que no contenga el estabilizador, de tal modo que el fármaco no se sedimenta, forma crema o flocula después de agitación tan rápidamente que impida la dosificación reproducible del fármaco. Puede conseguirse una dosificación reproducible si la formulación mantiene una concentración sustancialmente uniforme de fármaco durante aproximadamente 2 ó 3 segundos después de la agitación.

La cantidad particular de estabilizador que constituye una cantidad eficaz depende del estabilizador particular, el propelente particular, y del fármaco particular utilizado en la formulación. Por consiguiente, no es práctico enumerar cantidades eficaces específicas para uso con formulaciones específicas de la invención, pero tales cantidades pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica prestando la debida consideración a los factores expuestos anteriormente. Generalmente, sin embargo, el estabilizador puede estar presente en una formulación en una cantidad de aproximadamente 0,000002 por ciento en peso hasta aproximadamente 20% en peso, de modo más preferible aproximadamente 0,0002 por ciento a aproximadamente 10% en peso, basada en el peso de la formulación.

Sorprendentemente, se ha encontrado que la formulación de la invención es adecuada sin necesidad de emplear un codisolvente, tal como etanol, o agentes tensioactivos. Sin embargo, componentes adicionales, tales como lubricantes o agentes tensioactivos convencionales, codisolventes, etanol, etc., pueden estar presentes también en una formulación de aerosol de la invención en cantidades adecuadas que son determinadas fácilmente por los expertos en la técnica. A este respecto, se hace referencia a la Patente U.S. No. 5.225.183.

Generalmente, las formulaciones de la invención pueden prepararse combinando (i) el fármaco en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticamente eficaces; (ii) el estabilizador en una cantidad eficaz para estabilizar cada una de las formulaciones; (iii) el propelente en una cantidad suficiente para propulsar una pluralidad de dosis desde un bote de aerosoles; y (iv) cualesquiera componentes opcionales adicionales, v.g. etanol como codisolvente; y dispersando los componentes. Los componentes pueden dispersarse utilizando un mezclador u homogeneizador convencional, mediante sacudidas, o por energía ultrasónica. La formulación a granel puede transferirse a viales de aerosoles individuales más pequeños utilizando métodos de transferencia válvula a válvula, llenado a presión o utilizando métodos convencionales de llenado en frío. No se requiere que un estabilizador utilizado en una formulación de aerosol en suspensión sea soluble en el propelente. Aquéllos que no son suficientemente solubles pueden aplicarse en forma de recubrimiento sobre las partículas del fármaco en una cantidad apropiada y las partículas recubiertas pueden incorporarse luego en una formulación como se ha descrito arriba.

Para suministrar las formulaciones de la invención pueden utilizarse botes de aerosoles equipados con válvulas convencionales, preferiblemente válvulas de dosis medidas. Sin embargo, se ha encontrado que la selección de montajes de válvula apropiados para uso con formulaciones de aerosol depende del estabilizador particular y de otros adyuvantes utilizados (en su caso), del propelente, y del fármaco particular que se utilice. Los cauchos convencionales para válvulas de neopreno y Buna utilizados en válvulas de dosis medidas para el suministro de formulaciones CFC convencionales tienen a menudo características de suministro por válvula y facilidad de operación que no son las óptimas cuando se utilizan con formulaciones que contienen HFC-134a o HFC-227. Por esta razón, ciertas formulaciones de la invención se suministran preferiblemente mediante un montaje de válvula en el cual el diafragma está hecho de un caucho de nitrilo tal como DB-218 (American Gasket and Rubber, Schiller Park, Ill.) o un caucho EPDM tal como Vistalon™ (Exxon), Royalene™ (UniRoyal), BunaEP (Bayer). Son también adecuados diafragmas diseñados por extrusión, moldeo por inyección o moldeo por compresión a partir de un material termoplástico elastómero tal como la poliolefina FLEXOMER™ GERS 1085 NT (Union Carbide).

Botes de aerosol convencionales, con o sin recubrimiento, anodizados o no anodizados, v.g., los de aluminio, vidrio, acero inoxidable, poli(tereftalato de etileno), y botes o latas recubiertos con epón, epoxi, etc., pueden utilizarse para contener una formulación de la invención.

La formulación de la invención puede suministrarse al tracto respiratorio y/o al pulmón por inhalación oral a fin de efectuar la broncodilatación o a fin de tratar una afección susceptible de tratamiento por inhalación, v.g., el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Las formulaciones de la invención pueden suministrarse también por inhalación nasal a fin de tratar, v.g., rinitis alérgica, rinitis (local) o diabetes (sistémica), o pueden suministrarse por administración tópica (v.g., bucal) a fin de tratar v.g., angina o infección local.

Claims (14)

1. Una formulación de aerosol medicinal, que se compone de:

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento particulado;

(b) un propelente; y

(c) un estabilizador seleccionado de un aminoácido o una mezcla de los mismos, en la cual el medicamento se selecciona del grupo constituido por albuterol, atropina, beclometasona, monopropionato de beclometasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, cromolín, epinefrina, efedrina, fentanil, flunisolida, formoterol, bromuro de ipratropio, isoproterenol, pirbuterol, prednisolona, salmeterol, amilorida, fluticasona, ésteres de fluticasona, (-)4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6(2-piridinil)etoxi]hexil]-amino]metil)benceno-metanol y sales, ésteres, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los anteriores.

2. La formulación definida en la reivindicación 1, en la cual dicho estabilizador se selecciona del grupo constituido por glicín ("glycin"), glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, treonina, isovalina, fenilalanina, tirosina, serina, histidina, triptófano, prolina, hidroxiprolina, arginina, ornitina, asparagina, citrulina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, lisina, hidroxilisina, N-acetil-L-cisteína, trans-4-hidroxi-L-prolina, y una mezcla de cualquiera de los anteriores.

3. La formulación definida en la reivindicación 1, en la cual dicho propelente se selecciona del grupo constituido por 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o una mezcla de los mismos.

4. La formulación definida en la reivindicación 2, en la cual dicho estabilizador está presente en una cantidad eficaz para prevenir la sedimentación, formación de crema o floculación de la formulación durante un tiempo suficiente para permitir una dosificación reproducible del fármaco después de agitación de la formulación.

5. La formulación definida en la reivindicación 4, en la cual dicho estabilizador está presente en una cantidad que varía desde 0,000002% en peso a 20% en peso basada en el peso de la formulación.

6. Un método de preparación de una formulación medicinal de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, que se compone de:

(a) combinar (i) dicho medicamento en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticamente eficaces, (ii) dicho propelente en una cantidad suficiente para propulsar una pluralidad de dichas dosis terapéuticamente eficaces desde un bote de aerosoles; y (iii) dicho estabilizador en una cantidad eficaz para estabilizar la formulación; y

(b) dispersar los componentes (i), (ii) y (iii).

7. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una formulación medicinal de aerosol para tratamiento, por inhalación oral o nasal, de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, rinitis, angina o infección local.

8. Una formulación medicinal de aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para tratamiento de una afección susceptible de tratamiento por inhalación nasal u oral.

9. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 en un bote de aerosoles equipado con una válvula de dosis medidas.

10. Un método de estabilizar con un estabilizador una formulación de aerosol en suspensión constituida por un propelente y un fármaco particulado, en el cual dicho estabilizador seleccionado del grupo constituido por un aminoácido adecuado o una mezcla de los mismos se incorpora en la formulación en una cantidad que varía desde 0,000002% en peso a 20% en peso basada en el peso de la formulación.

11. Un inhalador de dosis medidas que contiene una formulación medicinal de aerosol, estando constituida la formulación por:

(a) un fármaco en forma particulada en una cantidad terapéuticamente eficaz;

(b) un propelente; y

(c) un estabilizador adecuado seleccionado de un aminoácido o una mezcla de los mismos, presente en una cantidad suficiente para estabilizar la formulación a fin de prevenir la sedimentación, formación de crema o floculación durante un tiempo suficiente para permitir una dosificación reproducible del fármaco después de agitación de la formulación, en donde el fármaco se selecciona del grupo constituido por albuterol, atropina, beclometasona, monopropionato de beclometasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, cromolín, epinefrina, efedrina, fentanil, flunisolida, formoterol, bromuro de ipratropio, isoproterenol, pirbuterol, prednisolona, salmeterol, amilorida, fluticasona, un éster de fluticasona, (-)4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil)-benceno-metanol e hidratos, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los anteriores.

12. El inhalador de dosis medidas definido en la reivindicación 11, en el cual el estabilizador se selecciona del grupo constituido por glicín ("glycin"), glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, treonina, isovalina, serina, histidina, triptófano, prolina, hidroxiprolina, arginina, ornitina, asparagina, citrulina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, lisina, hidroxilisina, N-acetil-L-cisteína, fenilalanina, trans-4-hidroxi-L-prolina, tirosina, y una mezcla de cualquiera de los anteriores.

13. EL inhalador de dosis medidas definido en la reivindicación 12, en el cual dicho estabilizador está presente en una cantidad de 0,000002% en peso a 20% en peso basada en el peso de la formulación.

14. El inhalador de dosis medidas definido en la reivindicación 11, en el cual el propelente se selecciona del grupo constituido por 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o una mezcla de los mismos.