DE69932835T2

DE69932835T2 - Medizinische aerosolzubereitung

Info

Publication number: DE69932835T2
Application number: DE69932835T
Authority: DE
Inventors: Akwete Bridgewater ADJEI; J. Anthony Bridgewater CUTIE
Original assignee: Aeropharm Technology LLC
Current assignee: Aeropharm Technology LLC
Priority date: 1998-09-22
Filing date: 1999-09-17
Publication date: 2007-02-01
Anticipated expiration: 2019-09-18
Also published as: ATE336268T1; AU745554B2; MXPA01002894A; US6136294A; PT1123120E; DE69932835D1; EP1123120A1; CY1105538T1; EP1123120A4; ES2267288T3; DE69943360D1; EP1123120B1; DK1123120T3; AU5926799A; EP1731140A3; CA2344816C; CN100337614C; HK1041835A1; CN1328473A; EP1731140B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine medizinische Aerosol-Formulierung, und insbesondere eine medizinische Aerosol-Formulierung, die einen Stabilisator umfasst, der aus einer Aminosäure oder einer Mischung derselben ausgewählt wird.
Beschreibung des verwandten Standes der Technik
Die Zufuhr von Arzneimitteln zur Lunge auf dem Wege der Inhalation ist ein bedeutendes Mittel zur Behandlung verschiedener Krankheitszustände, einschließlich solch gewöhnlicher, lokaler Krankheitszustände, wie zum Beispiel Bronchialasthma oder chronische Bronchitis (chronic obstructive pulmonary disease) und manche systemische Krankheitszustände, einschließlich der Schmerzbehandlung, der cystischen Fibrose, etc.. Steroide, β2-Agonisten, anti-cholinerge Mittel, Proteine und Polypeptide sind unter den Arzneimitteln, welche für solche Zwecke der Lunge verabreicht werden. Solche Arzneimittel werden gewöhnlich der Lunge in Form eines Aerosols von Teilchen mit einer lungen-gängigen Größe (weniger als etwa 10 μm im Durchmesser) verabreicht. Um eine geeignete Teilchengröße im Aerosol zu gewährleisten, können die Teilchen in einer lungen-gängigen Größe hergestellt und anschließend in eine Suspensions-Formulierung eingebracht werden, die ein Treibmittel enthält. In alternativer Weise können Formulierungen in Form einer Lösung hergestellt werden, um die Bemühung um eine geeignete Teil chengröße in der Formulierung zu vermeiden. Dennoch müssen Formulierungen in Form einer Lösung in einer Weise zerstäubt werden, die Teilchen oder Tröpfchen von lungen-gängiger Größe hervorbringt.
Sobald eine Aerosol-Formulierung hergestellt wurde, wird sie in einen Aerosolbehälter gefüllt, der mit einem einstellbaren Dosierventil ausgestattet ist. In den Händen des Patienten wird die Formulierung über einen Auslöser verteilt, der so eingestellt ist, dass er die Dosis vom Ventil auf den Patienten richtet.
Es ist wichtig, dass eine Aerosol-Formulierung so stabil ist, dass die unter Druck stehende Dosis, welche aus dem einstellbaren Dosierventil abgegeben wird, reproduzierbar ist. Eine schnelle Crèmebildung, ein Absetzen oder ein Ausflocken nach dem Schütteln sind für gewöhnlich Ursachen einer mangelnden Reproduzierbarkeit der Dosierung in Suspensions-Formulierungen. Dies trifft insbesondere dann zu, wenn eine binäre Aerosol-Formulierung, die lediglich ein Medikament und ein Treibmittel enthält, zum Beispiel 1,1,1,2-Tetrafluorethan, verwendet wird, oder wenn eine solche Formulierung auch geringe Mengen eines grenzflächenaktiven Mittels enthält. Das Verkleben des Ventils kann ebenfalls eine mangelnde Reproduzierbarkeit der Dosierung verursachen. Um diese Probleme zu überwinden, enthalten Aerosol-Formulierungen häufig grenzflächenaktive Mittel, welche als Dispersionshilfsmittel dienen, um die Suspension für eine ausreichende Zeit zu stabilisieren, damit eine reproduzierbare Dosierung möglich wird. Bestimmte grenzflächenaktive Mittel fungieren ebenfalls als Schmiermittel, um das Ventil zu schmieren, und so eine problemlose Betätigung zu gewährleisten. Sehr viele Materialien sind bekannt und für die Verwendung als Dispersionshilfsmittel in Aerosol-Formulierun gen offenbart. Die Eignung der Materialien ist jedoch abhängig von dem besonderen Arzneimittel und dem Treibmittel oder der Klasse der Treibmittel, welche in der Formulierung verwendet werden.
Es ist manchmal schwierig, ausreichende Mengen herkömmlicher, grenzflächenaktiver Mittel in Treibmitteln von Fluorkohlenwasserstoffen (HFC), wie zum Beispiel HFC-134a und HFC-227, zu lösen. Cosolventien, wie zum Beispiel Ethanol, wurden eingesetzt, um dieses Problem zu lösen, wie in der US-Patentschrift Nr. 5,225,183 beschrieben. Eine alternative Vorgehensweise, welche Cosolventien vermeidet, beinhaltet Materialien, die in Treibmitteln auf Basis von Fluorkohlenwasserstoffen löslich sind, und von denen man sagt, sie seien wirksame grenzflächenaktive Mittel oder Dispersionshilfsmittel in einer Aerosol-Formulierung. Unter solchen Materialien befinden sich bestimmte, fluorierte, grenzflächenaktive Mittel und bestimmte grenzflächenaktive Mittel auf Basis von Polyethylenoxid.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue medizinische Aerosol-Formulierungen ohne die Verwendung sowohl von Cosolventien, wie zum Beispiel Ethanol, als auch von grenzflächenaktiven Mitteln, wie zum Beispiel Sorbitantrioleat, erhalten werden können, welche zu einer binären Aerosol-Formulierung gegeben werden. Stabile medizinische Aerosol-Formulierungen werden durch die Verwendung von Aminosäuren oder einer Mischung derselben erhalten.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft eine stabile Suspension einer Aerosol-Formulierung, die für eine mittels Druck erfolgende Zufuhr geeignet ist, welche (1) aus einem in Teilchenform vorliegenden Medikament oder Arzneimittel, (2) einem geeigneten Treibmittel und (3) aus einem geeigneten Stabilisator besteht.
Ein geeignetes Medikament oder Arzneimittel ist eines, welches für die Verabreichung durch Inhalation geeignet ist, wobei die Inhalation für die orale oder nasale Inhalationstherapie eingesetzt wird. Therapeutische Kategorien von Arzneimitteln oder Medikamenten umfassen cardiovaskuläre Arzneimittel, Antiallergika, Analgetika, Bronchodilatatoren, Antihistaminika, Antitussiva, Antimykotika, Mittel gegen Viren, Antibiotika, Schmerzmedikamente, entzündungshemmende Medikamente, Peptide, Proteine und Steroide.
Besonders geeignete Medikamente oder Arzneimittel umfassen Albuterol (auch bekannt als Salbutamol), Atropin, Beclomethason, Ester von Beclomethason, wie zum Beispiel dessen Monopropionat und Dipropionat, Budesonid, Cromolyn, Epinephrin, Ephedrin, Fentanyl, Flunisolid, Formoterol, Ipratropiumbromid, Isoproterenol, Pirbuterol, Prednisolon, Salmeterol, Amilorid, Fluticasonester, wie zum Beispiel Phosphat, Monohydrat und Furoat, (–)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzol-methanol. Ebenso umfasst sind die geeigneten Säureadditionssalze der vorstehenden Arzneimittel, ihre Hydrate und ihre anderen Solvate. In dieser Hinsicht umfassen geeignete Säureadditionssalze die Salze, welche aus anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und Perchlorsäure, sowie aus organischen Säuren, wie zum Beispiel Wein-, Zitronen-, Essig-, Bernstein-, Malein-, Fumar- und Oxalsäure, erhalten werden. Geeignete, pharmazeutisch verträgliche Solvate umfassen Solvate mit Ethylacetat, Alkanen, Ethern, Alkoholen und Wasser.
Für Zwecke der Formulierungen dieser Erfindung, welche zur Inhalation in die Lunge bestimmt sind, wird das Medikament oder Arzneimittel bevorzugt mikronisiert, wobei eine therapeutisch wirksame Menge oder ein Anteil (zum Beispiel 90 % oder mehr) des Arzneimittels in Teilchenform vorliegen. Typischerweise besitzen die Teilchen einen Durchmesser von weniger als etwa 10 Mikron, und vorzugsweise von weniger als etwa 5 Mikron, damit die Teilchen in den Atemwegstrakt und/oder die Lunge eingeatmet werden können.
Das in Teilchenform vorliegende Medikament oder Arzneimittel liegt in den erfindungsgemäßen Formulierungen in einer therapeutisch wirksamen Menge vor, d.h. in einer Menge, so dass das Arzneimittel als ein Aerosol verabreicht werden kann, wie zum Beispiel in topischer Weise, oder über die orale oder nasale Inhalation, und seine gewünschte, therapeutische Wirkung ausüben kann, typischerweise bevorzugt mittels einer einzigen Dosis, oder mittels mehrerer Dosen. Das in Teilchenform vorliegende Arzneimittel wird als ein Aerosol aus einem herkömmlichen Ventil, zum Beispiel aus einem einstellbaren Dosierventil, verabreicht.
Der Ausdruck „Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Quantität oder auf die Konzentration, die im Zusammenhang geeignet ist. Die Menge des Arzneimittels, welche eine therapeutisch wirksame Menge ausmacht, schwankt gemäß den Faktoren, wie zum Beispiel der Wirksamkeit des in Teilchenform vorliegenden Arzneimittels, dem Weg der Verabreichung der For mulierung, und dem mechanischen System, das für die Verabreichung der Formulierung verwendet wird. Eine therapeutisch wirksame Menge eines in Teilchenform vorliegenden Arzneimittels kann durch einen durchschnittlichen Fachmann unter gebührender Beachtung solcher Größen ausgewählt werden. Im Allgemeinen wird eine therapeutisch wirksame Menge im Bereich von etwa 0,005 Gewichtsteilen bis etwa 2 Gewichtsteilen liegen, bezogen auf 100 Gewichtsteile des Treibmittels.
Ein geeignetes Treibmittel wird ausgewählt. Ein geeignetes Treibmittel ist ein beliebiger Fluorkohlenwasserstoff, zum Beispiel ein 1 bis 4 Wasserstoffatome enthaltender Fluorkohlenwasserstoff (wie zum Beispiel CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH₃ und CF₃CHFCF₃), ein Perfluorkohlenstoff, zum Beispiel ein 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltender Perfluorkohlenstoff (wie zum Beispiel CF₃CF₃, CF₃CF₂CF₃) oder eine beliebige Mischung der Vorstehenden, mit einem ausreichenden Dampfdruck, um sie als Treibmittel wirksam zu machen. Manche typischen geeigneten Treibmittel umfassen herkömmliche Chlorfluorkohlenstofftreibmittel (CFC), wie zum Beispiel Mischungen der Treibmittel 11, 12 und 114. Treibmittel, die keine CFC enthalten, wie zum Beispiel 1,1,1,2-Tetrafluorethan (Treibmittel 134a), 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (Treibmittel 227) oder Mischungen derselben, sind bevorzugt. Das Treibmittel liegt vorzugsweise in einer Menge vor, die geeignet ist, eine Mehrzahl von ausgewählten Dosen des Arzneimittels aus dem Aerosolbehälter zu treiben.
Ein geeigneter Stabilisator wird ausgewählt. Ein geeigneter Stabilisator umfasst eine Aminosäure, die ausgewählt wird aus (a) einer Monoaminocarbonsäure der Formel H₂N-R-COOH (I), (b) einer Monoaminodicarbonsäure der Formel H₂N-R(COOH)₂ (II) und (c) einer Diaminomonocarbonsäure der Formel (H₂N)₂-R-COOH (III), wobei R ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, welches mono- oder poly-substituiert mit Resten sein kann, wie zum Beispiel Sulfid (-S-), Oxid (-O-), Hydroxyl (-OH), Amid (-NH), Sulfat (OSO₃), Aryl der Formel
wobei X Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, I), Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Nitro; und einen heterocyclischen Rest, wie zum Beispiel Thienyl, Furyl, Pyranyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl-Verbindungen, darstellt.
Geeignete Aminosäuren der Formel (I) umfassen Glycin, Glycine, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Threonin, Isovalin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Cystein, N-Acetyl-L-cystein, Histidin, Tryptophan, Prolin und Hydroxyprolin, zum Beispiel trans-4-Hydroxyprolin. Verbindungen der Formel (II) umfassen Asparginsäure und Glutaminsäure, Verbindungen der Formel (III) umfassen Arginin, Lysin, Hydroxylysin, Ornithin, Asparagin und Citrullin.
Eine Aerosol-Formulierung umfasst vorzugsweise den Stabilisator in einer Menge, die wirksam ist, um die Formulierung in Bezug auf eine identische Formulierung zu stabilisieren, welche keinen Stabilisator enthält, so dass das Arzneimittel sich nicht absetzt, eine Crème bildet oder nach dem Schütteln so rasch ausfällt, dass es eine reproduzierbare Dosierung des Arzneimittels verhindert. Eine reproduzierbare Dosierung kann erreicht werden, falls die Formulierung in einer im Wesentli chen gleichförmigen Konzentration des Arzneimittels für etwa zwei oder drei Sekunden nach dem Schütteln verbleibt.
Die besondere Menge des Stabilisators, der eine wirksame Menge ausmacht, ist von dem besonderen Stabilisator, dem besonderen Treibmittel und von dem besonderen, in der Formulierung verwendeten Arzneimittel abhängig. Es ist daher nicht machbar, konkrete wirksame Mengen für die Verwendung mit spezifischen Formulierungen der Erfindung aufzuzählen, jedoch können solche Mengen leicht durch einen durchschnittlichen Fachmann unter gebührender Beachtung der vorstehend dargestellten Einflussgrößen bestimmt werden. Im Allgemeinen kann der Stabilisator in einer Formulierung in einer Menge von etwa 0,000.002 Gewichtsprozent bis etwa 20 Gewichtsprozent vorhanden sein, stärker bevorzugt von etwa 0,000.2 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Formulierung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Formulierung der Erfindung stabil ist, ohne dass die Notwendigkeit bestünde, ein Cosolvens, wie zum Beispiel Ethanol, oder grenzflächenaktive Mittel zu verwenden. Jedoch können weitere Bestandteile, wie zum Beispiel herkömmliche Schmiermittel oder grenzflächenaktive Mittel, Cosolventien, Ethanol, etc. ebenso in einer Aerosol-Formulierung der Erfindung in geeigneten Mengen vorhanden sein, welche durch den Fachmann leicht bestimmt werden können. In dieser Hinsicht wird auf die US-Patentschrift Nr. 5,225,183 Bezug genommen.
Im Allgemeinen können die Formulierungen der Erfindung durch Kombination von (i) des Arzneimittels in einer Menge, die ausreichend ist, um eine Mehrzahl therapeutisch wirksamer Dosen bereitzustellen; (ii) des Stabilisators in einer Menge, die wirksam ist, jede der Formulierungen zu stabilisieren; (iii) des Treibmittels in einer Menge, die ausreichend ist, eine Mehrzahl von Dosen aus dem Aerosolbehälter zu treiben; und (iv) von beliebigen weiteren, der Wahl überlassenen Bestandteilen, zum Beispiel Ethanol als ein Cosolvens; und durch Dispergieren der Bestandteile hergestellt werden. Die Bestandteile können unter Verwendung eines herkömmlichen Mischers oder Homogenisators, durch Schütteln oder durch Ultraschall-Energie dispergiert werden. Die Formulierung im Bulk-Maßstab kann auf kleinere, einzelne Aerosolfläschchen aufgeteilt werden, indem Übertragungsverfahren von Ventil zu Ventil, oder eine Abfüllung unter Druck verwendet werden, oder indem herkömmliche Abfüllverfahren im kalten Zustand verwendet werden. Es ist nicht erforderlich, dass ein in der Aerosol-Formulierung der Suspension verwendeter Stabilisator im Treibmittel löslich ist. Diejenigen, welche nicht ausreichend löslich sind, können als Schicht auf Teilchen des Arzneimittels in einer geeigneten Menge aufgetragen werden, und die beschichteten Teilchen können anschließend in eine Formulierung wie vorstehend beschrieben eingebracht werden.
Aerosolbehälter, welche mit herkömmlichen Ventilen, vorzugsweise mit einstellbaren Dosierventilen ausgestattet sind, können verwendet werden, um die Formulierungen der Erfindung abzugeben. Es wurde gefunden, dass jedoch die Auswahl von geeigneten Ventilanordnungen für die Verwendung mit Aerosol-Formulierungen von dem besonderen Stabilisator und anderen verwendeten Hilfsmitteln (falls welche verwendet werden), von dem Treibmittel und von dem besonderen Arzneimittel, welches verwendet wird, abhängig ist. Herkömmliche Neopren- und Buna-Ventilgummis, welche in einstellbaren Dosierventilen für die Abgabe herkömmlicher CFC-Formulierungen verwendet werden, besitzen häufig eine schlechtere als die optimale Ventilabgabecharakteristik und Einfachheit der Betätigung, wenn sie mit Formulierungen verwendet werden, die HFC-134a oder HFC-227 enthalten. Daher werden bestimmte Formulierungen der Erfindung vorzugsweise über eine Ventilanordnung dispensiert, wobei ein Diaphragma aus Nitrilgummi, wie zum Beispiel DB-218 (American Gasket and Rubber, Schiller Park, Ill.), oder ein EPDM-Gummi, wie zum Beispiel Vistalon^TM (Exxon), Royalen^TM (UniRoyal), bunaEP (Bayer), verwendet werden. Ebenso geeignet sind Diaphragmata, welche durch Extrusion, Spritzgießen oder Formpressen aus einem thermoplastischen, elastomeren Material, wie zum Beispiel Flexomer^TM Gers 1085 NT Polyolefin (Union Carbide) hergestellt werden.
Herkömmliche Aerosolbehälter, beschichtet oder unbeschichtet, anodisiert oder nicht anodisiert, zum Beispiel solche aus Aluminium, Glas, rostfreiem Stahl, Polyethylenterephthalat, und beschichtete Behälter oder Gefäße mit Epon, Epoxid, etc. können verwendet werden, um eine Formulierung der Erfindung aufzunehmen.
Die Formulierung der Erfindung kann dem Atemwegstrakt und/oder der Lunge durch orale Inhalation zugeführt werden, um eine Bronchodilatation zu bewirken, oder um einen Krankheitszustand zu behandeln, der einer Behandlung durch Inhalation zugänglich ist, zum Beispiel Asthma, chronische Bronchitis (chronic obstructive pulmonary disease). Die Formulierungen der Erfindung können auch durch eine nasale Inhalation zugeführt werden, um zum Beispiel eine allergische Rhinitis, Rhinitis (lokal) oder Diabetes (systemisch) zu behandeln, oder sie können durch topische Verabreichung (zum Beispiel buccal) zugeführt werden, um zum Beispiel Angina oder eine lokale Infektion zu behandeln.

Claims

Medizinische Aerosolformulierung, bestehend aus: (a) einer therapeutisch wirksamen Menge eines in Teilchenform vorliegenden Medikaments; (b) einem Treibmittel; (c) einem Stabilisator, der aus einer Aminosäure oder aus einer Mischung derselben ausgewählt wird, wobei das Medikament aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Albuterol, Atropin, Beclomethason, Beclomethason-monopropionat, Beclomethason-dipropionat, Budesonid, Cromolyn, Epinephrin, Ephedrin, Fentanyl, Flunisolid, Formoterol, Ipratropiumbromid, Isoproterenol, Pirbuterol, Prednison, Salmeterol, Amilorid, Fluticason, Fluticasonester, (–)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[[6-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzol-methanol, sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen, Estern, Hydraten und Solvaten der vorstehenden Verbindungen.
Formulierung wie in Anspruch 1 definiert, wobei der Stabilisator aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Glycin, (Glycine), Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Threonin, Isovalin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Histidin, Tryptophan, Prolin, Hydroxyprolin, Arginin, Ornithin, Asparagin, Citrullin, Asparaginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Lysin, Hydroxylysin, N-Acetyl-L- cystein, trans-4-Hydroxy-L-prolin, und einer Mischung der vorstehenden Verbindungen.
Formulierung wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Treibmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan oder einer Mischung derselben besteht.
Formulierung wie in Anspruch 2 definiert, wobei der Stabilisator in einer Menge vorliegt, die wirksam ist, das Absetzen, die Bildung einer Creme oder das Ausflocken der Formulierung für eine ausreichende Zeit zu verhindern, um eine reproduzierbare Dosierung des Arzneimittels nach dem Schütteln der Formulierung zu ermöglichen.
Formulierung wie in Anspruch 4 definiert, wobei der Stabilisator in einer Menge im Bereich von 0,000.002 Gew.-% bis 20 Gew.-% vorliegt, bezogen auf das Gewicht der Formulierung.
Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Aerosolformulierung nach Anspruch 1, bestehend aus: (a) Kombinieren (i) des Medikaments in einer Menge, die ausreichend ist, um eine Mehrzahl von therapeutisch wirksamen Dosen bereitzustellen, (ii) des Treibmittels in einer Menge, die ausreichend ist, um eine Mehrzahl therapeutisch wirksamer Dosen aus dem Aerosolbehälter zu treiben, und (iii) des Stabilisators in einer Menge, die wirksam ist, die Formulierung zu stabilisieren; und (b) Dispergieren der Bestandteile (i), (ii) und (iii).
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer medizinischen Aerosolformulierung zur Behandlung von Asthma, der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit, allergischer Rhinitis, Rhinitis, Angina oder lokaler Infektionen durch orale oder nasale Inhalation.
Medizinische Aerosolformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung eines Zustands, der der Behandlung durch nasale oder orale Inhalation zugänglich ist.
Formulierung nach Anspruch 1, die sich in einem Aerosolbehälter befindet, der mit einem einstellbaren Dosierventil ausgestattet ist.
Verfahren zum Stabilisieren einer Aerosolformulierung in Suspension mit einem Stabilisator, bestehend aus einem Treibmittel und einem in Teilchenform vorliegenden Arzneimittel, wobei das Arzneimittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Atropin, Beclomethason, Beclomethason-monopropionat, Beclomethason-dipropionat, Budesonid, Cromolyn, Epinephrin, Ephedrin, Fentanyl, Flunisolid, Formoterol, Ipratropiumbromid, Isoproterenol, Pirbuterol, Prednison, Salmeterol, Amilorid, Fluticason, Fluticasonester, (–)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[[6-(2-pyridinyl)-ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzol-methanol, sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen, Estern, Hydraten und Solvaten der vorstehenden Verbindungen, wobei der Stabilisator, der aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus einer geeigneten Aminosäure oder einer Mischung derselben, in einer Menge, die von 0,000.002 Gew.-% bis 20 Gew.-% reicht, bezogen auf das Gewicht der Formulierung, in die Formulierung eingebracht wird.
Inhalator für eine einstellbare Dosis, der eine medizinische Aerosolformulierung enthält, wobei die Formulierung besteht aus: (a) einem Arzneimittel in Teilchenform in einer therapeutisch wirksamen Menge; (b) einem Treibmittel; und (c) einem geeigneten Stabilisator, der aus einer Aminosäure oder einer Mischung derselben ausgewählt wird, und der in einer ausreichenden Menge vorliegt, um die Formulierung zu stabilisieren, und um ein Absetzen, die Bildung einer Creme oder das Ausflocken für eine ausreichende Zeit zu verhindern, und um eine reproduzierbare Dosierung des Arzneimittels nach dem Schütteln der Formulierung zu ermöglichen, wobei das Arzneimittel ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Atropin, Beclomethason, Beclomethason-monopropionat, Beclomethason-dipropionat, Budesonid, Cromolyn, Epinephrin, Ephedrin, Fentanyl, Flunisolid, Formoterol, Ipratropiumbromid, Isoproterenol, Pirbuterol, Prednison, Salmeterol, Amilorid, Fluticason, Fluticasonester, (–)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[[6-(2-pyridinyl)-ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzol-methanol, sowie pharmazeutisch verträglichen Hydraten, Salzen und Solvaten der vorstehenden Verbindungen.
Inhalator für eine einstellbare Dosis wie in Anspruch 11 definiert, wobei der Stabilisator aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus Glycin, (Glycine), Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Threonin, Isovalin, Serin, Histidin, Tryptophan, Prolin, Hydroxyprolin, Arginin, Ornithin, Asparagin, Citrullin, Asparaginsäure, Cystein, Glutaminsäure, Lysin, Hydroxylysin, N-Acetyl-L-cystein, Phenylalanin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, Tyrosin und einer Mischung der vorstehenden Verbindungen.
Inhalator für eine einstellbare Dosis wie in Anspruch 12 definiert, wobei der Stabilisator in einer Menge von 0,000.002 Gew.-% bis 20 Gew.-% vorliegt, bezogen auf das Gewicht der medizinischen Aerosolformulierung.
Inhalator für eine einstellbare Dosis wie in Anspruch 11 definiert, wobei das Treibmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Hepta fluorpropan oder einer Mischung derselben besteht.