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ES2343045T3 - Una formulacion medicinal en aerosol. - Google Patents

Una formulacion medicinal en aerosol. Download PDF

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ES2343045T3
ES2343045T3 ES99965104T ES99965104T ES2343045T3 ES 2343045 T3 ES2343045 T3 ES 2343045T3 ES 99965104 T ES99965104 T ES 99965104T ES 99965104 T ES99965104 T ES 99965104T ES 2343045 T3 ES2343045 T3 ES 2343045T3
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ES
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aerosol
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ES99965104T
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English (en)
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Akwete Adjei
Anthony J. Cutie
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Aeropharm Technology LLC
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Aeropharm Technology LLC
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Abstract

Una formulación medicinal en aerosol, que consiste en: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento en forma de partículas, seleccionado entre el grupo que consiste en proteínas o péptidos; (b) un agente propulsor o una mezcla de agentes propulsores; (c) un medio estabilizador que comprende una adición de agua presente en una cantidad que (a) se presenta por añadidura al agua de formulación naciente y (b) estabiliza a la formulación, en que dicha adición de agua en exceso del agua de formulación naciente está presente en una cantidad que fluctúa entre 300 partes en peso y 2.000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol; y (b) opcionalmente uno o varios elementos entre el grupo que consiste en disolventes concomitantes, lubricantes y agentes tensioactivos.

Description

Una formulación medicinal en aerosol.
Antecedentes del invento Campo del invento
Este invento se refiere a una formulación medicinal en aerosol, y más particularmente, a una formulación medicinal en aerosol, que comprende un medio estabilizador, que comprende a su vez una adición de agua.
Descripción de la técnica afín
El suministro de fármacos a los pulmones por una vía de inhalación es un medio importante de tratar una diversidad de condiciones, incluyendo unas condiciones locales comunes tales como el asma bronquial y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y algunas condiciones sistémicas, que incluyen el reemplazo hormonal, la gestión del dolor, la fibrosis quística, etc. Los esteroides, los agonistas de \beta2, los agentes anticolinérgicos, las proteínas y los polipéptidos se encuentran entre los fármacos que se administran a los pulmones para tales finalidades. Tales fármacos se administran corrientemente a los pulmones en forma de un aerosol de partículas con un tamaño respirable (es decir, con un diámetro de menos que aproximadamente 10 \mum). La formulación en aerosol se puede presentar en la forma de un líquido o de un polvo seco. Con el fin de asegurar un apropiado tamaño de partículas en un aerosol líquido, como una suspensión, se pueden producir partículas con un tamaño respirable y luego éstas se pueden incorporar en la formulación en suspensión que contiene un agente propulsor. Alternativamente, se pueden producir formulaciones en forma de una solución, con el fin de evitar la preocupación de conseguir un apropiado tamaño de partículas en las formulaciones. Las formulaciones en solución deben, no obstante, ser suministradas de una manera tal que produzcan partículas o gotitas con un tamaño respirable.
Una vez que ha sido preparada, una formulación en aerosol se carga dentro de un bote de aerosol, que está equipado con una válvula de dosis medida. En las manos del paciente, la formulación es suministrada a través de un elemento accionador destinado a dirigir la dosis desde la válvula hasta el paciente.
Es importante que una formulación en aerosol sea estable, de manera tal que sea reproducible la dosis presurizada que se descarga desde la válvula de dosis medida. Una rápida formación de nata, una fermentación o una floculación después de haber agitado, son unas fuentes corrientes de irreproducibilidad de la dosis en las formulaciones en suspensión. Esto es válido especialmente cuando se emplea una formulación binaria en aerosol que contiene solamente un medicamento y un agente propulsor, p.ej. 1,1,1,2-tetrafluoroetano, o cuando dicha formulación contiene asimismo pequeñas cantidades de un agente tensioactivo. Un pegamiento de la válvula puede causar también una irreproducibilidad de la dosis. Con el fin de superar estos problemas, las formulaciones en aerosol contienen con frecuencia unos agentes tensioactivos, que sirven como agentes auxiliares para estabilizar a la suspensión durante un periodo de tiempo suficiente para permitir una dosificación reproducible. Ciertos agentes tensioactivos también actúan como lubricantes para lubricar a la válvula, con el fin de asegurar un accionamiento suave. Se conocen una miríada de materiales y se han descrito para su uso como agentes auxiliares del dispersamiento en las formulaciones en aerosol. Sin embargo, la idoneidad de los materiales es dependiente del fármaco particular y del agente propulsor o de la clase de agente propulsor que se usa en la formulación.
Algunas veces es difícil disolver unas cantidades suficientes de agentes tensioactivos convencionales en agentes propulsores del tipo de hidrofluorocarbonos (HFC), tales como HFC-134a y HFC-227. Se han usado disolventes concomitantes, tales como etanol, para superar este problema, como se describe en la patente de los EE.UU. nº. 5.225.183. Un enfoque alternativo, que evita los disolventes concomitantes, implica unos materiales que son solubles en agentes propulsores del tipo de hidrofluorocarbonos, y se dice de ellos que son unos agentes tensioactivos o agentes auxiliares de dispersamiento efectivos en una formulación en aerosol. Entre dichos materiales se encuentran ciertos agentes tensioactivos fluorados y ciertos agentes tensioactivos con grupos polietiloxi.
Es conocido en la especialidad que la presencia de agua en unas convencionales formulaciones en aerosol da como resultado con frecuencia un cierto número de problemas potenciales, p. ej. la estabilidad de la formulación, el suministro errático de las dosis y, en algunos casos, las reacciones de radicales libres en el agente propulsor. Por lo tanto, se ha aceptado generalmente que estas formulaciones deberían ser mantenidas sustancialmente exentas de agua. La rigurosa exclusión de la humedad atmosférica, tanto durante la producción como durante el almacenamiento de tales formulaciones, citada como agua de formulación "desarrollada" o "naciente", aumenta las dificultades de preparar unos satisfactorios aerosoles estables que contengan el fármaco, y eleva el costo global del producto final, especialmente cuando se incluye una barrera contra la humedad, p.ej. la formación de una bolsa a partir de una lámina, como un envase secundario.
Se ha encontrado una excepción para el dipropionato de beclometasona monohidrato. Se ha informado de que una formulación de este medicamento particular, combinada con una cierta cantidad de agua, por añadidura a su agua de hidratación, es estable. A este respecto, se hace referencia a la patente de los EE.UU. nº 5.695.744.
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Lo que no se ha apreciado, sin embargo, es que, a pesar de todos los esfuerzos, se desarrolla en formulaciones medicinales en aerosol, durante el tratamiento de dichas formulaciones, una cierta cantidad de agua que no se puede eliminar y está presente siempre (agua de formulación "desarrollada" o "naciente"). Es sumamente sorprendente e inesperado el hecho de que dichas formulaciones inestables, que contienen agua de formulación naciente, pueden ser y son estabilizadas por la presencia de una concentración de agua añadida, además del agua de formulación naciente o desarrollada, que estabiliza a dichas formulaciones de medicamentos, y de que dicha concentración de la adición de agua es mucho menor que la que se requiere por las formulaciones de dipropionato de beclometasona monohidrato, de las que se informa en la patente de los EE.UU. nº 5.696.744.
Sumario del invento
Se han encontrado de un modo sorprendente que se pueden obtener unas nuevas formulaciones medicinales en aerosol sin el uso ni de disolventes concomitantes, tales como etanol, ni de agentes tensioactivos, tales como el trioleato de sorbitán, que se añaden a una formulación binaria en aerosol. Se obtienen unas formulaciones medicinales en aerosol que son estables, mediante el uso de una adición de agua.
La formulación medicinal en aerosol del presente invento consiste en:
(a)
una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento en forma de partículas, seleccionado entre el grupo que consiste en proteínas o péptidos;
(b)
un agente propulsor o una mezcla de agentes propulsores;
(c)
un medio estabilizador que comprende una adición de agua, presente en una cantidad que (a) se presenta por añadidura al agua de formulación naciente y (b) estabiliza a la formulación, en que dicha adición de agua en exceso del agua de formulación naciente, está presente en una cantidad que fluctúa entre 300 partes en peso y 2.000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol;
(b)
opcionalmente uno o varios elementos tomados entre el grupo que consiste en disolventes concomitantes, lubricantes y agentes tensioactivos.
Descripción detallada del invento
Este invento implica una formulación en aerosol en suspensión estable, que es apropiada para un suministro presurizado, que comprende (1) un medicamento o fármaco en forma de partículas, (2) un agente propulsor apropiado, y (3) un medio estabilizador que comprende una adición de agua.
Un apropiado medicamento o fármaco es uno que resulta apropiado para la administración por inhalación, usándose la inhalación para una terapia por inhalación por las vías oral y nasal.
El medicamento se selecciona entre el grupo que consiste en proteínas y péptidos.
Para las finalidades de las formulaciones de este invento, que están destinadas a la inhalación dentro de los pulmones, el medicamento o fármaco es preferiblemente micronizado (es decir reducido a un tamaño de micrómetros), con lo que una cantidad o fracción terapéuticamente efectiva (p. ej., de noventa por ciento o más) del fármaco está en forma de partículas. Típicamente, las partículas tienen un diámetro de menos que aproximadamente 10 micrómetros, y preferiblemente de menos que aproximadamente 5 micrómetros, con el fin de que las partículas puedan ser inhaladas dentro del tracto respiratorio y/o de los pulmones.
El medicamento o fármaco en forma de partículas está presente en las formulaciones del invento en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir en una cantidad tal que el fármaco puede ser administrado como un aerosol, por ejemplo por vía tópica, o mediante una inhalación por vía oral o nasal, y causa su deseado efecto terapéutico, de manera típicamente preferida con una dosis o mediante varias dosis. El fármaco en forma de partículas es administrado con un aerosol a partir de una válvula convencional, p. ej. una válvula de dosis medida.
El término "cantidad", como se usa en el presente contexto, se refiere a una cuantía o una concentración que sea apropiada para el contexto. La cantidad de un fármaco, que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva, varía dependiendo de factores tales como la potencia del fármaco particular, la ruta de administración de la formulación, y el sistema mecánico que se usa para administrar la formulación. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco particular puede ser seleccionada por los que ordinariamente tienen experiencia en la técnica, tomando en debida consideración dichos factores. Generalmente, una cantidad terapéuticamente efectiva estará entre aproximadamente 0,001 partes en peso y aproximadamente 2 partes en peso, basada en 100 partes en peso del agente propulsor.
Se selecciona un apropiado agente propulsor. Un agente propulsor apropiado es cualquier fluorocarbono, p.ej. un fluorocarbono que contiene 1-4 hidrógenos (tal como CHF_{2}CHF_{2}, CF_{3}CH_{2}F, CH_{2}F_{2}CH_{3} y CF_{3}CHFCF_{3}), un perfluorocarbono, p. ej. un perfluorocarbono con 1-4 carbonos (tal como CF_{3}CF_{3}, CF_{3}CF_{2}CF_{3}); o cualquier mezcla de los precedentes, que tenga una presión de vapor suficiente para hacerla efectiva como agentes propulsores. Algunos típicos agentes propulsores apropiados incluyen unos convencionales agentes propulsores del tipo de clorofluorocarbonos (CFC) tales como mezclas de los agentes propulsores 11, 12 y 114. Se prefieren unos agentes propulsores que no son CFC, tales como el 1,1,1,2-tetrafluoroetano (agente propulsor 134a), el 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (agente propulsor 227) o mezclas de los mismos. El agente propulsor está presente preferiblemente en una cantidad que es suficiente para propulsar una pluralidad de las dosis seleccionadas de un fármaco a partir de un bote de aerosol.
Se selecciona un apropiado medio estabilizador. Un medio estabilizador apropiado es una "adición de agua". Como se usa en el presente contexto, una "adición de agua" es una cantidad de agua que (1) se añade, ya sea inicialmente junto con otros componentes de la formulación en aerosol, p.ej. con el medicamento y el agente propulsor, o después de que los otros componentes, p. ej. el medicamento y el agente propulsor, se hayan combinado y elaborado, (2) se presenta por añadidura al agua que siempre está presente y que se desarrolla durante el tratamiento y/o el almacenamiento de la formulación en aerosol, es decir un agua de formulación "desarrollada" o "naciente", y (3) está presente en una cantidad que estabiliza a la formulación medicinal en aerosol, que ordinariamente es inestable y que tiene agua de formulación naciente.
Una formulación en aerosol comprende preferiblemente la adición de agua en una cantidad que es efectiva para estabilizar la formulación con relación a una formulación idéntica que no contiene la adición de agua, es decir que contiene solamente agua de formulación naciente, de manera tal que el fármaco no se sedimenta, no forma nata ni se flocula después de la agitación con tanta rapidez que se impida una dosificación reproducible del fármaco. Una dosificación reproducible del fármaco se puede conseguir si la formulación retiene una concentración sustancialmente uniforme del fármaco durante aproximadamente dos o tres segundos después de la agitación.
La cantidad particular de la adición de agua, que constituye una cantidad eficaz, es dependiente del agente propulsor particular y del fármaco particular que se usen en la formulación. La adición de agua debe estar presente en una formulación en una cantidad en exceso de la concentración del agua de formulación naciente. Dicha concentración del agua de formulación naciente fluctúa típicamente hasta 300 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol. Correspondientemente, la adición de agua, en exceso de esta concentración de agua naciente, fluctúa entre aproximadamente 300 partes en peso y 2.000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol. Es preferido en sumo grado que la concentración de la adición de agua esté entre 500 partes en peso y 700 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación medicinal en aerosol.
Se ha de resaltar que ésta es una cantidad que excede de la cantidad de agua de formulación naciente o desarrollada. También se ha de poner énfasis en que esta cantidad de adición de agua se puede añadir y combinar inicialmente junto con los otros componentes de la formulación, p.ej. el medicamento y el agente propulsor, p.ej. 1,1,1,2-tetrahidrofluoroetano, o se puede añadir a la formulación resultante después de que estos otros componentes hayan sido elaborados, p.ej. antes del almacenamiento o subsiguientemente a él.
Se ha encontrado de un modo sorprendente que la formulación del invento es estable sin la necesidad de emplear un disolvente concomitante, tal como etanol, o agentes tensioactivos. Sin embargo, unos componentes adicionales, tales como unos convencionales lubricantes o agentes tensioactivos, disolventes concomitantes, etc., pueden estar también presentes en una formulación en aerosol del invento en unas cantidades apropiadas, que son determinadas con facilidad por los expertos en la especialidad. A este respecto, se hace referencia a la patente de los EE. UU. nº 5.225.183.
Una formulación sumamente preferida comprende el medicamento, el agente propulsor, el disolvente concomitante etanol y la adición de agua.
Generalmente, las formulaciones del invento se pueden preparar combinando (i) el fármaco en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticamente efectivas; (ii) la adición de agua en una cantidad que es efectiva para estabilizar a cada una de las formulaciones; (iii) el agente propulsor en una cantidad que es suficiente para propulsar a una pluralidad de dosis a partir de un bote de aerosol; y (iv) cualesquiera componentes opcionales adicionales, p.ej. etanol como disolvente concomitante; y dispersando los componentes. Los componentes pueden ser dispersados usando un convencional mezclador u homogeneizador, por sacudimiento, o mediante energía ultrasónica. La formulación a granel puede ser transferida a unos viales individuales de menor tamaño para aerosoles, usando una válvula para métodos de transferencia por válvula, rellenando a presión, o por uso de métodos de relleno en frío convencionales. Si no se requiere que un medio estabilizador usado en la formulación en aerosol en suspensión sea soluble en el agente propulsor. Los que no son suficientemente solubles pueden ser aplicados como revestimiento sobre las partículas del fármaco en una cantidad apropiada y luego las partículas revestidas pueden ser incorporadas en una formulación, como se ha descrito más arriba.
Se pueden usar unos botes de aerosol que están equipados con válvulas convencionales, preferiblemente con válvulas de dosis medidas, con el fin de suministrar las formulaciones del invento. Se ha encontrado, sin embargo, que la selección de conjuntos de válvulas apropiados para usarse con formulaciones en aerosol es dependiente del medio estabilizador particular y de otros agentes coadyuvantes que se usan (si se usa alguno), del agente propulsor, y del fármaco particular que se esté usando. Unos convencionales cauchos de neopreno y buna para válvulas, usados en válvulas para dosis medidas con el fin de suministrar unas convencionales formulaciones de CFC, tienen con frecuencia unas características de suministro de las válvulas menos que óptimas y una facilidad de funcionamiento menos que óptima, cuando se usan junto con unas formulaciones que contienen HFC134a o HFC-227. Por lo tanto, ciertas formulaciones del invento son preferiblemente suministradas a través de un conjunto de válvulas en el que el diafragma está hecho de un caucho de nitrilo tal como el DB-218 (de American Gasket and Rubber, Schiller Park, Illinois) o un caucho de EPDM, tal como el Vistalon® (de Exxon), el Royalene® (de UniRoyal) o el bunaEP (de Bayer). También son apropiados unos diafragmas conformados por extrusión, moldeo por inyección o moldeo por compresión a partir de un material elastómero termoplástico, tal como la poliolefina FLEXOMER® GERS 1085 NT (de Union Carbide).
Se pueden usar unos convencionales botes de aerosoles, revestidos o sin revestir, anodizados o sin anodizar, p.ej. los que están hechos de aluminio, vidrio, acero inoxidable, poli(tereftalato de etileno), y se pueden usar unos/as botes o latas que se han revestido con epon, epoxi, etc., para contener la formulación del invento.
La formulación del invento se puede suministrar al tracto respiratorio y/o a los pulmones mediante inhalación por vía oral con el fin de efectuar una dilatación bronquial o con el fin de tratar una condición susceptible de tratamiento por inhalación, p.ej. el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Las formulaciones del invento se pueden también suministrar por inhalación por vía nasal con el fin de tratar, p.ej. la rinitis alérgica, la rinitis (local) o la diabetes (sistémica), o se pueden suministrar mediante administración por vía tópica (p.ej. bucal), con el fin de tratar, p.ej. una angina o infección local.

Claims (13)

1. Una formulación medicinal en aerosol, que consiste en:
(a)
una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento en forma de partículas, seleccionado entre el grupo que consiste en proteínas o péptidos;
(b)
un agente propulsor o una mezcla de agentes propulsores;
(c)
un medio estabilizador que comprende una adición de agua presente en una cantidad que (a) se presenta por añadidura al agua de formulación naciente y (b) estabiliza a la formulación, en que dicha adición de agua en exceso del agua de formulación naciente está presente en una cantidad que fluctúa entre 300 partes en peso y 2.000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol; y
(b)
opcionalmente uno o varios elementos entre el grupo que consiste en disolventes concomitantes, lubricantes y agentes tensioactivos.
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2. La formulación como se ha definido en la reivindicación 1, en la que dicho agente propulsor se selecciona entre el grupo que consiste en 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o mezclas de ellos.
3. La formulación como se ha definido en la reivindicación 1, que incluye un disolvente concomitante.
4. La formulación como se ha definido en la reivindicación 3, en la que dicho disolvente concomitante comprende etanol.
5. La formulación como se ha definido en la reivindicación 1, en la que dicho medio estabilizador está presente en una cantidad que es efectiva para impedir la sedimentación, la formación de nata o la floculación de la formulación durante un periodo de tiempo suficiente para permitir una dosificación reproducible del fármaco después de haber agitado la formulación.
6. La formulación como se ha definido en la reivindicación 5, en la que dicho medio estabilizador está presente en una cantidad que fluctúa entre aproximadamente 500 partes en peso y aproximadamente 2.000 partes en peso, basadas en 1 millón de partes por el peso total de la formulación.
7. La formulación como se ha definido en la reivindicación 6, en la que dicho medio estabilizador está presente en una cantidad que fluctúa entre 500 partes en peso y 700 partes en peso por un millón de partes por el peso total de la formulación.
8. Un método para preparar una formulación medicinal en aerosol de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(a)
combinar (i) dicho medicamento en una cantidad suficiente para proporcionar una pluralidad de dosis terapéuticamente efectivas; (ii) dicho agente propulsor o dicha mezcla de agentes propulsores en una cantidad que es suficiente para propulsar a una pluralidad de dichas dosis terapéuticamente efectivas a partir de un bote de aerosol; (iii) dicho medio estabilizador en una cantidad que es efectiva para estabilizar la formulación; y
(b)
dispersar los componentes (i), (ii) y (iii).
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9. El método como se ha definido en la reivindicación 8, comprendiendo el método además en la operación (a) combinar un disolvente concomitante y en la operación (b) dispersar los componentes (i), (ii), (iii) con dicho disolvente concomitante.
10. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de una formulación medicinal en aerosol con el fin de tratar el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica mediante inhalación por vía oral, o la rinitis alérgica, la rinitis o la diabetes mediante inhalación por vía nasal.
11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 en un bote de aerosol, que está equipado con una válvula de dosis medida.
12. Un método de estabilizar una formulación en aerosol en suspensión, que consiste en un agente propulsor o en una mezcla de agentes propulsores, un fármaco en forma de partículas, seleccionado entre el grupo que consiste en proteínas o péptidos, y opcionalmente uno o varios productos tomados entre el grupo que consiste en disolventes concomitantes, lubricantes y agentes tensioactivos, cuyo método comprende:
incorporar en la formulación un medio estabilizador que comprende una cantidad apropiada de una adición de agua, estando presente dicho medio estabilizador en una cantidad que es efectiva para impedir la sedimentación, la formación de nata, o la floculación de la formulación durante un período de tiempo suficiente para permitir una dosificación reproducible del fármaco después de haber agitado la formulación, en que dicha adición de agua en exceso del agua de formulación naciente está presente en una cantidad que fluctúa entre 300 partes en peso y 2.000 partes en peso por un millón de partes en peso del peso total de la formulación en aerosol.
13. Un inhalador de dosis medida, que contiene una formulación medicinal en aerosol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 u 11.
ES99965104T 1998-12-10 1999-12-03 Una formulacion medicinal en aerosol. Expired - Lifetime ES2343045T3 (es)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
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US09/209,228 US6261539B1 (en) 1998-12-10 1998-12-10 Medicinal aerosol formulation

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EP (1) EP1135173B1 (es)
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