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ES2256859T5 - Implantes biodegradables formulados para la liberacion controlada y sostenida de farmacos. - Google Patents

Implantes biodegradables formulados para la liberacion controlada y sostenida de farmacos. Download PDF

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ES2256859T5 ES96916903T ES96916903T ES2256859T5 ES 2256859 T5 ES2256859 T5 ES 2256859T5 ES 96916903 T ES96916903 T ES 96916903T ES 96916903 T ES96916903 T ES 96916903T ES 2256859 T5 ES2256859 T5 ES 2256859T5
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Abstract

COMBINACIONES DE ENTIDADES HIDROFILAS E HIDROFOBAS EN UN IMPLANTE DE LIBERACION CONTROLADA BIODEGRADABLE DEMUESTRAN MODULAR LA VELOCIDAD DE LIBERACION UNA DE LA OTRA. LAS FORMULACIONES DE UN AGENTE TERAPEUTICAMENTE ACTIVO Y UN MODULADOR PROPORCIONAN UNA VELOCIDAD DE LIBERACION SUSTANCIALMENTE CONSTANTE PARA UN PERIODO DE TIEMPO PROLONGADO.

Description

Implantes biodegradables formulados para la liberación controlada y sostenida de fármacos.
Campo técnico
Implantes biodegradables formulados para la liberación controlada y sostenida de fármacos.
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Antecedentes de la invención
Los implantes sólidos farmacéuticamente activos que proporcionan liberación sostenida de un ingrediente activo son capaces de proporcionar una concentración relativamente uniforme de ingredientes activos en el cuerpo. Los implantes son particularmente útiles para proporcionar una alta concentración local en un sitio diana específico durante periodos prolongados de tiempo. Estas formas de liberación sostenida reducen el número de dosis del fármaco a administrar, y evitan los picos y simas de concentración de fármaco que se dan con las terapias tradicionales de fármacos. El uso de un sistema biodegradable de liberación de fármacos tiene el beneficio adicional de que no se necesita eliminar el implante gastado del sitio diana.
Muchos de los beneficios previstos de los implantes de liberación retardada dependen de la liberación sostenida a nivel relativamente constante. Sin embargo, las formulaciones de fármacos hidrófobos con matrices biodegradables pueden tener un perfil de liberación que muestra poca o ninguna liberación hasta que tiene lugar la erosión de la matriz, punto en el que hay una descarga de fármaco.
El ojo es de particular interés cuando se formulan fármacos implantables, debido a que se puede reducir la cantidad de manipulación quirúrgica requerida, y proporciona niveles efectivos del fármaco específicamente al ojo. Cuando se inyecta una disolución directamente en el ojo, el fármaco rápidamente es lavado o arrastrado del ojo a la circulación general. Desde le punto de vista terapéutico, esto puede ser tan inútil como no dar nada de fármaco. Debido a esta dificultad inherente de administrar fármacos en el ojo, el tratamiento medico exitoso de enfermedades oculares es insuficiente.
Las formulaciones mejoradas de liberación sostenida que permiten una velocidad de liberación de fármaco constante son de considerable interés para usos médicos y veterinarios.
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Bibliografía relevante
Las patentes de EE.UU. 4.997.652 y 5.164.188 describen implantes biocompatibles para introducirlos en una cámara anterior o segmento posterior de un ojo para el tratamiento de un estado ocular.
Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, páginas 39-90, describe el encapsulado para la administración controlada de fármacos. Heller en: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppes ed., Vol. III, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, páginas 137-149, describe adicionalmente polímeros bioerosionables.
Anderson et al., Contraception (1976) 13:375 y Miller et al., J. Biomed. Materials Res. (1977) 11:711, describen diversas propiedades del poli(ácido dL-láctico). La patente de EE.UU. 5.075.115 describe formulaciones de liberación sostenida con polímeros y copolímeros del ácido láctico.
Di Colo (1992) Biomaterials 13:850-856 describe la liberación controlada de fármacos procedentes de polímeros hidrófobos.
También se describen implantes para la liberación de sustancias activas en los documentos EP 0.311.065 y US 4.304.765.
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Compendio de la invención
Se proporcionan composiciones y métodos para implantes biodegradables formulados para proporcionar una liberación controlada y sostenida de fármacos. La velocidad de liberación se modula combinando en el implante agentes hidrófobos e hidrófilos.
Según la presente invención, se proporciona un implante como se define en las reivindicaciones.
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Breve descripción de los dibujos
La Figura 1A muestra el perfil de liberación de un fármaco hidrófobo procedente de un sistema de administración de fármacos de liberación prolongada. La Figura 1B muestra el perfil de liberación del mismo fármaco cuando se formula en un sistema de liberación de fármacos con modulador de liberación.
La Figura 2 muestra una vista de la sección transversal de un ojo.
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Descripción de las realizaciones específicas
Se consigue una liberación controlada de fármacos mediante una formulación mejorada de implantes biodegradables de liberación lenta. La velocidad de liberación de un fármaco desde un implante se modula por adición de un modulador de liberación al implante. La liberación de un agente hidrófobo se aumenta incluyendo un acelerador en el implante. El modulador de liberación puede ser fisiológicamente inerte. Las formulaciones de interés incluyen fármacos antiinflamatorios, por ejemplo, glucocorticoides, NSAIDS, etc., combinados con un agente oftalmológicamente activo.
La velocidad de liberación del agente terapéuticamente activo se controla por la velocidad de transporte a través de la matriz polímera del implante, y de la acción del modulador. Modulando la velocidad de liberación, el agente se libera a una velocidad en el intervalo de la dosis terapéutica, durante el periodo de tiempo deseado, de manera que la velocidad de liberación no variará en más del 100% durante el periodo de tiempo deseado, más normalmente en no más del 50%. El agente se hace disponible para el(los) sitio(s) específico(s) en el(los) que se necesita el agente, y se mantiene a una dosis efectiva.
El transporte del fármaco a través de la barrera polímera también se afecta por la solubilidad del fármaco, carácter hidrófilo del polímero, grado de reticulado del polímero, expansión del polímero después de la absorción de agua de manera que haga a la barrera polímera más permeable al fármaco, geometría del implante, y similar. A elevadas cargas de fármaco, es decir, a una concentración de carga por encima del umbral teórico de percolación, la teoría de la percolación predice el potencial para el lixiviado del fármaco procedente de la matriz del sistema de administración del fármaco. En tales casos, los moduladores de liberación son útiles para disminuir el proceso de lixiviado.
El modulador de liberación es un agente que altera de una manera definida la liberación de un fármaco desde un implante biodegradable. Para los agentes hidrófobos, es un acelerador. Los aceleradores serán agentes hidrófilos, que se usan en combinación con agentes hidrófobos para aumentar la velocidad de liberación. Agentes hidrófilos son aquellos compuestos que tienen una solubilidad en agua a temperatura ambiente de al menos aproximadamente 100 \mug/ml. Agentes hidrófobos son aquellos compuestos que tienen una solubilidad en agua a temperatura ambiente menor que 100 \mug/ml.
Los agentes terapéuticamente activos que se benefician de formulaciones con un modulador de liberación pueden proceder de, pero sin limitarse a, las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores ACE; citoquinas endógenas que influyen en la membrana basal; agentes que influyen en el crecimiento de las células endoteliales; agente agonista o de bloqueo adrenérgico; inhibidor de la aldosa reductasa; analgésico; anestésico; antialérgico; antibacteriano; antifibrótico; antifúngico, por ejemplo, anfoteracina B; antiglaucoma; antihiper o antihipotensivo; antiinflamatorio; antineoplásico, antiprotozooico; antitumoral; antiviral; inhibidor de la anhidrasa carbónica; agentes quelantes; colinérgico; inhibidor de la colinesterasa; estimuladores CNS; anticonceptivo; agente agonista o antagonista del receptor de la dopamina; estrógeno; gluocorticoide; inhibidor de la glucosidasa; factor de liberación; inhibidor de la hormona del crecimiento; estimulador del crecimiento; hemolítico; agente antagonista de la heparina; inmunomodulador; inmunosupresor; agente agonista de LH-RH; antimicóticos; NSAID; progesterona; trombolítico; vasodilatador; vasopresor; y vitamina. Entre los fármacos hidrófobos, que típicamente tienen un perfil de liberación lento y por lo tanto se benefician de la formulación con un acelerador de liberación, están ciclosporinas, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, etc.; alcaloides de la vinca, por ejemplo, vincristina y vinblastina; metotrexato, ácido retinoico; ciertos antibióticos, por ejemplo, ansamicinas tal como rifampin; nitrofuranos tal como nifuroxacida; fármacos antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo, diclofenaco, ketorolaco, flurbiprofeno, naproxeno, suprofeno, ibuprofeno, aspirina; esteroides, etc.
Los esteroides son de especial interés, en particular los compuestos esteroides con actividad antiinflamatoria, es decir, glucocorticoides. Los glucocorticoides incluyen los siguientes:
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Se sabe que estos derivados de la hidrocortisona tienen efectos terapéuticos significativos que son beneficiosos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares, variando su potencia y biotolerabilidad en función de sus sustituciones químicas.
Los siguientes son ejemplos de glucocorticoides que se han usado en el tratamiento de la inflamación ocular, y que son de interés para usar en la presente invención: fosfato sódico de dexametasona; fosfato sódico de prednisolona; acetato de prednisolone; acetato de fluorometolona; dexametasona; fluorometalona; y medrisona. De estos, se cree que dexametasona es el más potente, y es por lo tanto un buen candidato para usar en un sistema de administración intraocular de fármacos, porque una pequeña velocidad de liberación del fármaco es suficiente para establecer niveles terapéuticos de concentración en el ojo. Triamcinolona es otro fármaco de interés para la administración intraocular con liberación sostenida.
Los aceleradores pueden ser fisiológicamente inertes, polímeros solubles en agua, por ejemplo, metil celulosa de bajo peso molecular. En la presente invención se emplea hidroxipropil celulosa (HPMC).
La cantidad de agente activo empleado en el implante, individualmente o en combinación, variará ampliamente dependiendo de la dosis efectiva requerida y de la velocidad de liberación desde el implante. Normalmente, el agente será al menos 10 por ciento en peso del implante, y normalmente no más de 80, más normalmente no más de aproximadamente 40 por ciento en peso del implante. La cantidad de modulador de liberación empleado dependerá del perfil de liberación deseado, de la actividad del modulador, y del perfil de liberación del agente activo en ausencia de modulador. Un agente que se libera muy lentamente o muy rápidamente requerirá cantidades relativamente altas de modulador. Generalmente, el modulador será al menos 10, más normalmente al menos aproximadamente 20 por ciento en peso del implante, y normalmente no más de aproximadamente 50, más normalmente no más de aproximadamente 40 por ciento en peso del implante.
Cuando se ha de emplear una combinación de agentes activos, se determina el perfil de liberación deseado para cada agente activo. Se añade un modulador fisiológicamente inerte para controlar exactamente el perfil de liberación. La liberación del fármaco proporcionará un nivel terapéutico para cada agente activo.
La proporción exacta de modulador y agente activo se determinará empíricamente formulando varios implantes que tienen cantidades variables de modulador. Se usará un método aprobado por USP para el ensayo de disolución o liberación para medir la velocidad de liberación (USP 23; NF 18 (1995) páginas 1790-1798). Por ejemplo, usando el método a dilución infinita, se añade una muestra pesada del dispositivo de administración de fármaco a un volumen medido de una disolución que contienen cuatro partes en peso de etanol y seis partes en peso de agua desionizada, en el que el volumen de la disolución será tal que la concentración del fármaco después de la liberación es menor que 5% de la saturación. La mezcla se mantiene a 37ºC y se agita lentamente para mantener los implantes en suspensión. Se siguió la aparición del fármaco disuelto como una función del tiempo por diversos métodos conocidos en la técnica, tales como espectrofotométricamente, HPLC, espectroscopía de masas, etc. La concentración del fármaco después de 1 h en el medio es indicativa de la cantidad de fármaco libre no encapsulado en la dosis, mientras que el tiempo requerido para liberar el 90% del fármaco se relaciona con la duración esperada de la acción de la dosis in vivo. Normalmente, la liberación deberá estar exenta de grandes fluctuaciones sobre un valor medio que permita una liberación relativamente uniforme.
Normalmente, el implante se formulará para liberar el(los) agente(s) activo(s) durante un periodo de al menos aproximadamente 3 días, más normalmente de al menos aproximadamente una semana, y normalmente no más de aproximadamente un año, más normalmente no más de aproximadamente tres meses. Para la mayor parte, la matriz del implante tendrá un tiempo de vida fisiológico en el sitio del implante al menos igual al periodo deseado de administración, normalmente al menos doble del periodo deseado de administración y puede tener tiempos de vida de 5 a 10 veces el periodo deseado de administración. El periodo deseado de liberación variará con el estado que se ha de tratar. Por ejemplo, los implantes diseñados para cirugía post-cataratas tendrán un periodo de liberación de aproximadamente 3 días a 1 semana; el tratamiento de la uveitis puede requerir la liberación durante un periodo de aproximadamente 4 a 6 semanas; mientras que el tratamiento para la infección por citomegalovirus puede requerir la liberación durante 3 a 6 meses, o más.
Los implantes son de dimensiones proporcionadas con el tamaño y forma de la región seleccionada para sitio del implante y no migrarán del sitio de inserción después de la implantación. Los implantes pueden ser rígidos, o algo flexibles para facilitar tanto la inserción del implante en el sitio diana como la acomodación del implante. Los implantes pueden ser partículas, láminas, parches, placas, fibras, microcápsulas y similares, y pueden ser de cualquier tamaño o forma compatible con el sitio de inserción seleccionado.
Los implantes pueden ser monolíticos, es decir, que tienen el agente activo distribuido uniformemente por toda la matriz polímera, o encapsulados, en los que se encapsula un reservorio de agente activo por la matriz polímera. Debido a la facilidad de fabricación, normalmente se prefieren los implantes monolíticos sobre las formas encapsuladas. A pesar del mayor control proporcionado por el tipo encapsulado, el tipo reservorio puede ser beneficioso en algunas circunstancias en los que el nivel terapéutico del fármaco cae dentro de una ventana estrecha. La selección de la composición polímera que se ha de emplear variará con el sitio de administración, el periodo de tratamiento deseado, la tolerancia del paciente, la naturaleza de la enfermedad a tratar y similar. Las características de los polímeros incluirán biodegradabilidad en el sitio de la implantación, compatibilidad con el agente de interés, facilidad de encapsulación, una semivida en el ambiente fisiológico de al menos 7 días, preferiblemente mayor de dos semanas, solubilidad en agua, y similar. El polímero normalmente comprenderá al menos aproximadamente 10, más normalmente al menos aproximadamente 20 por ciento en peso del implante, y puede comprender tanto como aproximadamente 70 por ciento en peso o más.
Las composiciones polímeras biodegradables que se pueden emplear pueden ser ésteres o éteres orgánicos, que cuando se degradan dan lugar a productos de degradación fisiológicamente aceptables, incluyendo los monómeros. Pueden tener uso anhídridos, amidas, ortoésteres o similares, por sí mismos o en combinación con otros monómeros. Los polímeros serán polímeros de condensación. Los polímeros pueden estar reticulados o no reticulados, normalmente no más de un reticulado ligero, generalmente menos de 5%, normalmente menos de 1%. Para la mayor parte, además de carbono e hidrógeno, los polímeros incluirán oxígeno y nitrógeno, particularmente oxígeno. El oxígeno puede estar presente como oxi, por ejemplo, hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo, no oxo carbonilo, tal como éster del ácido carboxílico, y similar. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amina. Pueden tener uso los polímeros expuestos en Heller, citado anteriormente.
Son de interés particular los polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, homo- o co-polímeros, y polisacáridos. Incluidos entre los poliésteres de interés están los polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona, y sus combinaciones. Empleando el L-lactato o D-lactato, se consigue un polímero de biodegradación lenta, mientras que la degradación se mejora sustancialmente con el racémico. Son de particular interés los copolímeros de ácidos glicólico y láctico, en los que la velocidad de biodegradación se controla por la relación de ácido glicólico a láctico. El copolímero que se degrada más rápidamente tiene aproximadamente cantidades iguales de ácidos glicólico y láctico. Los homopolímeros, o copolímeros que tienen relaciones distintas a la igualdad, son más resistentes a la degradación.
Entre los polisacáridos estarán alginato cálcico, y celulosas funcionalizadas, particularmente ésteres de carboximetilcelulosa caracterizadas por ser insolubles en agua, un peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, etc. También se pueden emplear hidrogeles biodegradables en los implantes de la presente invención. Típicamente, los hidrogeles son un material copolímero caracterizado por la capacidad de embeber un líquido. Ejemplos de hidrogeles biodegradables que se pueden emplear están descritos por Heller en: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppes ed., Vol. III, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, páginas 137-149.
Se pueden preparar partículas en las que el centro puede ser de un material y que la superficie tenga una o más capas de la misma o diferente composición, en las que las capas pueden estar reticuladas, ser de diferente peso molecular, diferente densidad o porosidad, o similar. Por ejemplo, el centro podría comprender un polilactato revestido con copolímero polilactato-poliglicolato, de manera que aumente la velocidad de la degradación inicial. La mayoría de las relaciones empleadas de lactato a glicolato estarán en el intervalo de aproximadamente 1:0,1 a 1:1. Alternativamente, el centro podría ser poli(alcohol vinílico) revestido con polilactato, de manera que con la degradación del polilactato, el centro se disolvería y se arrastraría rápidamente fuera del sitio de la implantación.
Los implantes tiene uso en el tratamiento de distintos estados en los que es conveniente emplear un depósito para el agente activo, en el que el implante sirve como un depósito tal. Por lo tanto, dependiendo del estado particular que se ha de tratar, el implante se puede ser introducir en distintos lugares diferentes del huésped en los que es conveniente tener un depósito de agente activo, incluyendo en el ojo, sistema nervioso central, sistema vascular, en los huesos, en la piel, en los músculos, en los oidos, etc.
Es de particular interés la formulación de implantes para usar en el tratamiento de estados, enfermedades, tumores y trastornos oculares. Los implantes biodegradables pueden implantarse en distintos sitios, dependiendo de la forma y formulación del implante, el estado que se ha de tratar, etc. Sitios adecuados incluyen la cámara anterior, cámara posterior, segmento posterior, incluyendo la cavidad vítrea, espacio supracoroidal, subconjuntiva, episcleral, intracorneal, epicorneal y esclera. Sitios adecuado intrínsecos al vítreo comprenden el espacio supracoroidal, la pars plana y similares. El supracoroide es un espacio potencial que se encuentra entre la pared escleral interior y el coroide opuesto. Los implantes que se introducen en el supracoroide pueden administrar fármacos al coroide y a la retina anatómicamente opuesta, dependiendo de la difusión del fármaco desde el implante, la concentración del fármaco comprendido en el implante y similar. Los implantes se pueden introducir sobre o en una región avascular. La región avascular puede ser natural, tal como la pars plana, o una región hecha avascular por métodos quirúrgicos y químicos. Las regiones avasculares inducidas quirúrgicamente se pueden producir en un ojo por métodos conocidos en la técnica tales como ablación por láser, fotocoagulación, crioterapia, coagulación por calor, cauterización y similar. Puede ser particularmente deseable producir una región avascular tal sobre o cerca del sitio de tratamiento deseado, particularmente cuando el sitio deseado de tratamiento está distante de la pars plana o no es posible el emplazamiento del implante en la pars plana. La introducción de los implantes sobre una región avascular permitirá la difusión del fármaco desde el implante y al interior del ojo y evitará la difusión del fármaco en la corriente sanguínea.
Volviendo ahora a la Figura 2, se muestra una vista de la sección transversal del ojo, ilustrando los sitios para la implantación de acuerdo con la presente invención. El ojo comprende un cristalino 16 y abarca la cámara vítrea 3. Adyacente a la cámara vítrea 3 está la parte óptica de la retina 11. La implantación puede ser intraretinal 11 o subretinal 12. La retina está rodeada por el coroide 18. La implantación puede ser intracoroidal o supracoroidal 4. Entre la parte óptica de la retina y el cristalino, adyacente al vítreo, está la pars plana 19. Rodeando el coroide 18 está la esclera 8. La implantación puede ser intraescleral 8 o episcleral 7. La superficie externa del ojo es la córnea 9. La implantación puede ser epicorneal 9 o intra-corneal 10. La superficie interna del ojo es la conjuntiva 6. Debajo de la conjuntiva está la cámara anterior 1, debajo de la cual está el cristalino 16. La cámara posterior 2 rodea el cristalino, como se muestra en la figura. Opuesto a la superficie externa están los nervios ópticos, y las arterias y venas de la retina. La implantación en los espacios meníngeos 13, el nervio óptico 15 y el nervio intraóptico 14 permite la administración del fármaco en el sistema nervioso central, y proporciona un mecanismo mediante el cual se puede cruzar la barrera hematoencefálica.
Otros sitios de implantación incluyen la administración de fármacos antitumorales para lesiones neoplásicas, por ejemplo, tumor o área lesionada, por ejemplo, tejidos circundantes, o en aquellas situaciones en las que se ha extirpado la masa tumoral, tejido adyacente al tumor previamente extirpado y/o en la cavidad resultante después de la extirpación del tumor. Los implantes se pueden administrar de distintas formas, incluyendo medios quirúrgicos, inyección, trocar, etc.
Se pueden emplear otros agentes en la formulación para diversos propósitos. Por ejemplo, se pueden emplear agentes tampón y conservantes. Los conservantes solubles en agua que se pueden emplear incluyen bisulfito sódico, bisulfato sódico, tiosulfato sódico, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, metilparabén, poli(alcohol vinílico) y alcohol feniletílico. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades individuales de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5% en peso, y preferiblemente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2%. Los agentes tampón solubles en agua adecuados que se pueden emplear son carbonato sódico, borato sódico, fosfato sódico, acetato sódico, bicarbonato sódico, etc., como los aprobados por la FDA para la vía de administración deseada. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades suficientes para mantener el pH del sistema entre 2 y 9, y preferiblemente 4 a 8. Un agente tampón tal puede ser tanto como 5% sobre la base de peso a peso de la composición total. Cuando el agente tampón o el potenciador es hidrófilo, también puede actuar como un acelerador de liberación, y tendrá un efecto acumulativo con el(los) otro(s) modulador(es).
Los implantes pueden ser de cualquier geometría, incluyendo fibras, láminas, películas, microesferas, esferas, discos circulares, placas y similar. El límite superior para el tamaño del implante se determinará por factores tales como la tolerancia al implante, limitaciones de tamaño en la inserción, facilidad de manejo, etc. Cuando se emplean láminas o películas, para facilidad de manejo las láminas o películas estarán en el intervalo de al menos aproximadamente 0,5 mm x 0,5 mm, normalmente aproximadamente 3-10 mm x 5-10 mm con un espesor de aproximadamente 0,25-1,0 mm. Cuando se emplean fibras, el diámetro de la fibra estará generalmente en el intervalo de 0,05 a 3 mm. La longitud de la fibra estará generalmente en el intervalo de 0,5-10 mm. Las esferas estarán en el intervalo de 2 \mum a 4 mm en diámetro, con volúmenes comparables para otras partículas conformadas.
El tamaño y forma del implante se puede usar para controlar la velocidad de liberación, periodo de tratamiento, y concentración del fármaco en el sitio de la implantación. Los implantes grandes administrarán una dosis proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la relación superficie a masa, pueden tener una velocidad de liberación más lenta. Se elegirá el tamaño y geometría particular de un implante que mejor se adapte al sitio de la implantación. Las cámaras, por ejemplo, la cámara anterior, cámara posterior y cámara vítrea, son capaces de acomodar implantes relativamente grandes de diversas geometrías, que tienen diámetros de 1 a 3 mm. Es preferible una lámina o disco circular para la implantación en el espacio supracoroidal. El espacio restringido para la implantación intraretinal requiere implantes relativamente pequeños, que tienen diámetros de 0,05 a 1 mm.
En algunas situaciones, se pueden utilizar mezclas de implantes empleando los mismos o diferentes agentes farmacológicos. De esta forma, se alcanza un cóctel de perfiles de liberación, dando una liberación bifásica o trifásica con una única administración, en el que el modelo de liberación puede variar mucho.
Se pueden emplear diversas técnicas para producir los implantes. Las técnicas útiles incluyen métodos de evaporación del disolvente, métodos de separación de fases, métodos interfaciales, métodos de extrusión, métodos de moldeo, métodos de moldeo por inyección, métodos de prensado en caliente y similares. Los métodos específicos se tratan en la patente de EE.UU. 4.997.652. En una realización preferida, los métodos de extrusión son útiles para evitar la necesidad de disolventes en la fabricación. Cuando se usan métodos de extrusión, el polímero y el fármaco se eligen para que sean estables a las temperaturas requeridas para la fabricación, normalmente al menos aproximadamente
85ºC.
El siguiente ejemplo se ofrece a modo de ilustración.
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Experimental Ejemplo 1 Fabricación y ensayo de un sistema de administración de fármacos (DDS) sin un modulador de liberación
Se midió la liberación del fármaco hidrófobo dexametasona desde un sistema de administración de fármacos de liberación prolongada. Se fabricó el sistema de administración de fármacos con dexametasona y copolímero de poli(ácido láctico)/poli(ácido glicólico). Se mezcló minuciosamente polvo de dexametasona y un polvo de copolímero de poli(ácido láctico)/poli(ácido glicólico) (PLGA) en una relación 50/50. El polvo bien mezclado se colocó en una extrusora, se calentó durante 1 hora a 95ºC, y se extruyó a través de un orificio de calibre 20. Se cortaron de los filamentos extruidos seis DDS de aproximadamente 100-120 \mug para la valoración de la liberación del
fármaco.
Se colocó cada DDS individual en un vial de vidrio relleno con medio receptor (NaCl al 9% en agua). Para permitir las condiciones de "dilución infinita", se eligió el volumen medio del receptor de manera que la concentración nunca excediera el 5% de la saturación. Para minimizar el fenómeno de transporte secundario, por ejemplo, polarización de la concentración en la capa límite estancada, cada uno de los viales se colocó en un baño de agua agitada a 37ºC. Se tomaron muestras para análisis por HPLC de cada vial a puntos temporales definidos. El método de HPLC fue como se describe en el documento USP 23 (1995) páginas 1791-1798. Se usaron los valores de concentración para calcular los perfiles de liberación acumulativos. El perfil de liberación se muestra en la Figura 1A. Se ve que la liberación del fármaco es muy lenta con este DDS. La liberación apreciable del fármaco comienza en la cuarta semana después de la iniciación, aproximadamente en el momento de la desintegración del polímero.
Fabricación y ensayo de un DDS con modificador de liberación HPMC
Se fabricó un sistema de administración de fármacos como se describió anteriormente, excepto que se incluyeron diversas concentraciones de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) hidrófila como un modificador de liberación. Se usaron las combinaciones de fármaco, polímero y HPMC mostrados en la Tabla 1.
TABLA 1
3
Se ensayó la liberación del fármaco como se describió anteriormente. Los datos se muestran en la Figura 1B. Se ve que con la adición de HPMC hay un aumento pronunciado en la velocidad de liberación. Se observa liberación próxima a orden cero para XT014 y XT015, en los que la relación de modulador de liberación a fármaco es 0,3 a 0,4. Por selección del polímero y modificador de liberación apropiados, se puede diseñar a medida del paciente la liberación del fármaco y el intervalo de administración para proporcionar un perfil de liberación que está acelerado o retardado.
Es evidente por los resultados anteriores que los implantes biodegradables formulados con un agente activo y un modulador de liberación proporcionan cinéticas de liberación en las que el fármaco se libera a una velocidad constante durante un periodo largo de tiempo, evitando la necesidad de que se administre al paciente los fármacos de formas mucho menos efectivas, tal como tópicamente. Los implantes proporcionan un método mejorado para tratar los estados oculares y otros, evitando los picos y simas de la liberación de fármacos.

Claims (4)

1. Un implante para la liberación sostenida de fármacos que comprende:
un polímero biodegradable farmacológicamente aceptable en una cantidad de al menos 10 por ciento en peso del implante;
un agente terapéuticamente activo a una concentración de 10 a 80 por ciento en peso del implante; y
hidroxipropilmetilcelulosa a una concentración de 10 a 50 por ciento en peso del implante;
en el que dicho agente terapéuticamente activo se libera en una dosis terapéutica que no varía en más del 100% durante un periodo de al menos 3 días, y
en el que dicho agente terapéuticamente activo es hidrófobo en el sentido de que tiene una solubilidad en agua a temperatura ambiente menor que 100 \mug/ml.
2. Un implante según la reivindicación 1, en el que dicho polímero biodegradable farmacológicamente aceptable es un poliéster de ácido láctico y ácido glicólico.
3. Un implante según la reivindicación 2, que comprende
el poliéster de ácido láctico y ácido glicólico en una concentración de al menos 20 por ciento en peso del implante,
un agente terapéuticamente activo a una concentración de 10 a 50 por ciento en peso del implante, en el que el agente terapéuticamente activo es un glucocorticoide.
4. Un implante según la reivindicación 3, en el que el glucocorticoide es dexametasona.
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