RU2336074C2 - Композиции и способы лечения заднего сегмента глаза - Google Patents
Композиции и способы лечения заднего сегмента глаза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2336074C2 RU2336074C2 RU2006120453/15A RU2006120453A RU2336074C2 RU 2336074 C2 RU2336074 C2 RU 2336074C2 RU 2006120453/15 A RU2006120453/15 A RU 2006120453/15A RU 2006120453 A RU2006120453 A RU 2006120453A RU 2336074 C2 RU2336074 C2 RU 2336074C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- present
- component
- compositions
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 265
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 39
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 25
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 38
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 18
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 15
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 14
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical group [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 12
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 9
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 claims description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 210000001760 tenon capsule Anatomy 0.000 claims description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 claims description 3
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 claims description 3
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 claims description 3
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 claims description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Chemical class 0.000 claims description 3
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940063199 kenalog Drugs 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 6
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 5
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 3
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010054793 Arterial fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 208000029977 White Dot Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- -1 dexamethosone Chemical compound 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 208000004142 Acute Retinal Necrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010070957 Choroidal haemangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010559 Congenital night blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010025412 Macular dystrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000006123 Myiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010069385 Ocular ischaemic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010065373 Papillophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 206010064714 Radiation retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032430 Retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010038935 Retinopathy sickle cell Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 208000014286 Serpiginous choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036038 Subretinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 206010044269 Toxocariasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000023564 acute macular neuroretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027129 choroid disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 201000008615 cone dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000006902 exudative vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000007500 hereditary night blindness Diseases 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000018337 inherited hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000008940 ocular tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 201000004849 posterior scleritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002267 posterior uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- PTIBVSAWRDGWAE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O PTIBVSAWRDGWAE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Изобретение характеризуется композициями и способами применения таких композиций, пригодных для инъекции в задний сегмент глаза человека и животного. Такие композиции включают частицы, содержащие кортикостероидный компонент, имеющий растворимость в воде при 25°С, составляющую менее 10 мг/мл, представленный в терапевтически эффективном количестве, загуститель и водный носитель. Вязкость композиций составляет, как минимум, приблизительно 10 сантипуаз или приблизительно 100 сантипуаз при скорости сдвига 0,1 с-1. В предпочтительном варианте осуществления изобретения вязкость находится в диапазоне приблизительно от 140000 сантипуаз до 300000 сантипуаз. Частицы в композициях преимущественно остаются суспендироваными в течение длительного периода времени. Изобретение обеспечивает стабильность композиции в течение продолжительного периода времени без необходимости ресуспендирования, а введение можно осуществлять даже через тонкую иглу. 4 н. и 53 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к композициям и способам лечения заднего сегмента глаза людей и животных. Более конкретно, изобретение относится к композициям, включающим кортикостероидные компоненты, которые могут быть эффективно инъецированы в задний сегмент глаза, и к способам применения таких композиций для обеспечения желаемого терапевтического эффекта.
В числе практикуемых в настоящее время способов лечения расстройств заднего сегмента глаза, таких как увеит, дегенерация желтого пятна, отек желтого пятна и т.п., применяется инъекция в стекловидное тело кортикостероида, такого как триамцинолона ацетонид (ТА) (см., например, Billson et al, патент США №5770589, описание которого включено здесь путем ссылки).
Одним из лекарственных средств, обычно используемых для лечения этих офтальмологических заболеваний, является Kenalog® 40. 1 миллилитр (мл) композиции Kenalog® 40 содержит 40 мг ТА, хлорид натрия в качестве агента, определяющего тоничность, 10 мг бензилового спирта в качестве консерванта, 7,5 мг карбоксиметилцеллюлозы и 0,4 мг полисорбата 80 в качестве вспомогательных ресуспендирующих средств. Хотя этот имеющийся в продаже препарат широко используется офтальмологами, его применение имеет некоторые существенные ограничения.
Например, наличие бензилового спирта в качестве консерванта и поверхностно-активного вещества полисорбата 80 может приводить к ненужному и/или чрезмерному повреждению клеток или другим токсическим эффектам в чувствительных глазных тканях. Хотя некоторые клинические врачи стандартно несколько раз "промывают" осадок ТА физиологическим раствором для уменьшения концентрации этих нежелательных веществ, такая промывка неудобна, требует затрат времени и, что наиболее важно, увеличивает вероятность микробного или эндотоксинового загрязнения, которое может привести к внутриглазной инфекции и воспалению.
Кроме того, ТА в Kenalog® 40 имеет тенденцию быстро отделяться и осаждаться из оставшейся части композиции. Например, в этой композиции, если дать ей постоять в течение одного-двух часов, в результате происходит значительное отделение осадка ТА от оставшейся части композиции. Таким образом, если композицию нужно инъецировать в глаз, ее следует перед этим энергично встряхнуть и использовать сразу после встряхивания для того, чтобы суспензия в глазу получилась, по существу, равномерной. К тому же для ресуспендирования требуется применять вспомогательные ресуспендирующие средства, упомянутые выше, по меньшей мере одно из которых не вполне желательно для чувствительных глазных тканей.
Таким образом, имеется необходимость создания новых композиций для инъекции в задний сегмент глаза людей и животных и способов обеспечения желаемого терапевтического эффекта в заднем сегменте глаза людей и животных.
Краткое изложение сущности изобретения
Открыты новые композиции и способы лечения заднего сегмента глаза людей и животных. Композиции в соответствии с настоящим изобретением хорошо подходят для введения через стекловидное тело в задний сегмент глаза, при отсутствии необходимости какой-либо "стадии промывки", и в то же время обеспечивают уменьшенное повреждение глаза, например сетчатки, при их применении в глазу. Композиции в соответствии с настоящим изобретением преимущественно практически не содержат дополнительных компонентов, например они не содержат бензиловый спирт в качестве консерванта. К тому же композиции в соответствии с настоящим изобретением преимущественно не требуют наличия вспомогательного ресуспендирующего средства или средств. В целом, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть легко и эффективно инъецированы в задний сегмент глаза человека или животного и могут поддерживаться в виде практически равномерной суспензии в течение длительного периода времени, например в течение, как минимум, около одной недели или более, без ресуспендирования, в частности без необходимости взбалтывать или иначе перемешивать композицию для получения практически равномерной суспензии. Вкратце, композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают существенные улучшения и преимущества, например, по сравнению с композицией Kenalog® 40 в соответствии с предшествующим уровнем техники и способами применения такой композиции в соответствии с предшествующим уровнем техники в заднем сегменте глаза человека или животного.
В одном широком аспекте настоящего изобретения предложены композиции, пригодные для инъекции в задний сегмент глаза человека или животного. Эти композиции включают кортикостероидный компонент, загуститель и водный носитель. Кортикостероидный компонент присутствует в терапевтически эффективном количестве. Кортикостероидный компонент представлен в композициях в виде множества частиц.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать кортикостероидный компонент в количестве до приблизительно 25% (масс./об.) или более от объема композиции. В одном особенно предпочтительном способе осуществления изобретения кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем, как минимум, приблизительно 80 мг на 1 мл композиции. Предпочтительно кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1% до 10% или 20% (масс./об.) от объема композиции.
В одном из особенно предпочтительных способов осуществления изобретения кортикостероидный компонент представляет собой триамцинолона ацетонид.
Загуститель присутствует в количестве, эффективно увеличивающем вязкость композиции.
В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий, предпочтительно офтальмологически приемлемый, загуститель. Многие такие загустители предложены и/или используются в офтальмологических композициях, применяемых на поверхности или внутри глаза. Предпочтительно загуститель присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,5% до 20% (масс./об.) от объема композиции. В одном особенно предпочтительном способе осуществления изобретения загуститель представляет собой полимер гиалуроновой кислоты, такой как гиалуронат натрия.
В одном из способов осуществления вязкость композиций в соответствии с настоящим изобретением составляет, как минимум, приблизительно 10 сантипуаз или, как минимум, приблизительно 100 сантипуаз, предпочтительно, как минимум, приблизительно 1000 сантипуаз, более предпочтительно, как минимум, приблизительно 10000 сантипуаз и еще более предпочтительно, как минимум, приблизительно 70000 сантипуаз, например, до приблизительно 250000 сантипуаз или приблизительно 300000 сантипуаз при скорости сдвига 0,1 с-1. Композиции по настоящему изобретению структурированы или обладают таким составом, чтобы их можно было эффективно инъецировать, в частности, вручную в задний сегмент глаза человека или животного предпочтительно через иглу 27 гейдж (0,360 мм), предпочтительней через иглу 29 или 30 гейдж (0,286 или 0,255 мм).
Не желая ограничивать изобретение какой-либо конкретной методикой, мы предположили, что применение композиций, обладающих относительно высокой вязкостью, как описано в настоящей заявке, позволяет получить эффективную и предпочтительно практически равномерную суспензию частиц стероидного компонента, которую в то же время можно инъецировать в задний сегмент глаза через обычно используемые, или даже меньшие, иглы.
В одном из способов осуществления изобретения кортикостероидный компонент присутствует в виде множества частиц, которые практически равномерно суспендированы в композиции и остаются практически равномерно суспендированными в композиции, как минимум, в течение около одной недели, предпочтительно, как минимум, около двух недель или, как минимум, около одного месяца и еще предпочтительней, как минимум, около шести месяцев или, как минимум, около одного года, или, как минимум, около двух лет без необходимости ресуспендирования, то есть без необходимости взбалтывать или иначе перемешивать композицию для поддержания частиц кортикостероидного компонента в композиции в практически равномерно суспендированном состоянии.
Композиции, содержащие такую практически равномерную суспензию частиц кортикостероидного компонента, обеспечивают существенные преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники. В частности, композиции по настоящему изобретению можно производить, перевозить и хранить в течение значительного периода времени, и при этом не происходит осаждение частиц кортикостероидного компонента из оставшейся части композиции. Поддержание частиц кортикостероидного компонента практически равномерно суспендированными в композиции позволяет быстро и эффективно использовать композицию для лечения заднего сегмента глаза человека или животного, не заботясь о необходимости ресуспендировать эти частицы.
Водный носитель преимущественно является офтальмологически приемлемым и может включать один или более обычных эксципиентов, используемых в офтальмологических композициях.
Например, носитель может включать, как минимум, один из следующих компонентов: консервант, агент, определяющий тоничность, или буфер в эффективном количестве.
В одном из предпочтительных способов осуществления в композиции в соответствии с настоящим изобретением не добавляется консервант. Эта особенность уменьшает или минимизирует, или даже практически устраняет неблагоприятные реакции в глазу, которые могут быть вызваны или связаны с присутствием консерванта.
Хотя в соответствии с настоящим изобретением может быть использован ресуспендирующий компонент, во многих случаях, из-за способности композиции в соответствии с настоящим изобретением оставаться в виде практически равномерной суспензии в течение длительного периода времени без необходимости ресуспендирования, композиции преимущественно не содержат ресуспендирующих компонентов.
Способы лечения заднего сегмента глаза людей или животных также описаны и включены в объем настоящего изобретения. Как правило, такие способы включают введение, например инъекцию, композиции, содержащей кортикостероидный компонент, например композиции в соответствии с настоящим изобретением, в задний сегмент глаза человека или животного. Такое введение эффективно обеспечивает желаемый терапевтический эффект. Стадия введения преимущественно включает по меньшей мере один из следующих способов: субконъюнктивальную инъекцию, инъекцию под тенонову капсулу, ретробульбарную инъекцию, супрахориоидальную инъекцию и т.п.
Каждый описанный здесь признак и каждая комбинация двух или более таких признаков включена в объем настоящего изобретения, при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию, не являются взаимонесовместимыми.
Эти и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения понятны из следующего подробного описания, примеров и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение включает композиции, пригодные для введения, предпочтительно путем инъекции, в задний сегмент глаза человека или животного. Такие композиции в задней части глаза, например в стекловидном теле, терапевтически эффективны против одного или более состояний и/или заболеваний заднего сегмента глаза и/или одного или более симптомов таких состояний и/или заболеваний заднего сегмента глаза.
Как правило, композиции в соответствии с настоящим изобретением включают кортикостероидный компонент, загуститель и водный носитель. Композиции преимущественно являются офтальмологически приемлемыми.
Одно из важных преимуществ композиций в соответствии с настоящим изобретением заключается в том, что они более совместимы с тканями в заднем сегменте глаза, например сетчаткой глаза, или безвредны по отношению к ним по сравнению с композициями, ранее предложенными для инъекции через стекловидное тело в задний сегмент глаза, например по сравнению с композицией, поставляемой на рынок под товарным знаком Kenalog®40. В частности, композиции в соответствии с настоящим изобретением преимущественно практически не содержат консервантов или включают эффективные консерванты, которые более совместимы с задним сегментом, например с сетчаткой глаза, или менее вредны для него по сравнению с бензиловым спиртом, который включен в композицию Kenalog®40 в качестве консерванта.
Дополнительно, композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно не включают ресуспендирующий компонент или включают ресуспендирующий компонент, который более совместим с задним сегментом, например с сетчаткой глаза, или менее вреден для него по сравнению с полисорбатом 80, который включен в композицию Kenalog®40. Многие другие свойства композиции в соответствии с настоящим изобретением, описанные здесь, также делают композиции в соответствии с настоящим изобретением более совместимыми с задним сегментом глаза, в который их вводят, или менее вредными для него по сравнению с композициями в соответствии с предшествующим уровнем техники, такими как Kenalog®40.
Как указано выше, композиции в соответствии с настоящим изобретением включают кортикостероидный компонент. Этот кортикостероидный компонент присутствует в композиции в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, эффективно обеспечивающем желаемый терапевтический эффект в глазу, в который вводят композицию. Кортикостероидный компонент представлен в композиции в виде множества частиц.
В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий кортикостероидный компонент. Этот кортикостероидный компонент предпочтительно должен иметь ограниченную растворимость в воде, например, при 25°С. Например, растворимость кортикостероидного компонента в воде предпочтительно составляет при 25°С менее 10 мг/мл. Безусловно, кортикостероидный компонент должен быть офтальмологически приемлемым, то есть он не должен обладать значительным или чрезмерно вредным действием на структуры или ткани глаза. Одно особенно полезное свойство пригодных кортикостероидных компонентов в соответствии с настоящим изобретением заключается в способности этих компонентов ослаблять воспаление в заднем сегменте глаза, в который введена композиция, вызываемое одним или более заболеванием и/или состоянием в заднем сегменте глаза.
Примеры пригодных кортикостероидных компонентов включают кортизон, преднизолон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, фторметолон, дексаметозон, медризон, лотепреднол, их производные, но не ограничиваются ими. Используемый здесь термин "производное" относится к любому веществу, которое достаточно похоже по структуре на соединение, относительно которого его идентифицируют как производное, чтобы обладать функцией или активностью, например терапевтической эффективностью, в значительной степени похожей на соответствующую функцию или активность исходного соединения при использовании этого вещества вместо исходного соединения.
В одном из особенно предпочтительных способов осуществления кортикостероидный компонент представляет собой триамцинолона ацетонид.
Количество кортикостероидного компонента предпочтительно составляет, как минимум, около 10 мг на 1 мл композиции. Одним из важных преимуществ настоящего изобретения является значительная способность композиции в соответствии с настоящим изобретением включать относительно большое количество или концентрацию кортикостероидного компонента. Таким образом, кортикостероидный компонент может присутствовать в композиции в соответствии с настоящим изобретением в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1% или менее до 5% или 10%, или 20%, или 30% или более (масс./об.) от объема композиции. Получение относительно высокой концентрации или количества кортикостероидного компонента в композиции в соответствии с настоящим изобретением является желательным, поскольку может потребоваться, чтобы меньшее количество композиции было введено или инъецировано в задний сегмент глаза с получением в заднем сегменте глаза того же или большего количества кортикостероидного компонента по сравнению с такими композициями, как Kenalog®40, которые включают менее 4% (масс./об.) кортикостероидного компонента. Таким образом, в одном из особенно предпочтительных способов осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением включают кортикостероидный компонент в количестве, большем, чем приблизительно 4% (масс./об.), например, как минимум, приблизительно от 5% (масс./об.) до 10% (масс./об.), или 20% (масс./об.), или 30% (масс./об.).
Загуститель присутствует в таком количестве, чтобы он эффективно увеличивал, предпочтительно существенно увеличивал вязкость композиции. Не ограничивая изобретение какой-либо конкретной методикой, предполагают, что увеличивая вязкость композиции до значения, в достаточной степени превышающего вязкость воды, например, как минимум, 100 сантипуаз при скорости сдвига 0,1 с-1, получают композиции, высоко эффективные для введения, например, путем инъекции в задний сегмент глаза человека или животного. Полагают, что относительно высокая вязкость композиции в соответствии с настоящим изобретением не только благоприятствует введению или облегчает инъекцию композиции в соответствии с настоящим изобретением в задний сегмент глаза, но и усиливает способность композиции в соответствии с настоящим изобретением поддерживать частицы кортикостероидного компонента в виде практически равномерной суспензии в композиции в течение длительного периода времени, например, как минимум, около одной недели, без необходимости ресуспендирования. Относительно высокая вязкость композиции в соответствии с настоящим изобретением также может представлять дополнительную выгоду, содействуя, как минимум, способности композиции содержать повышенное количество или концентрацию кортикостероидного компонента, как описывается здесь, и при этом поддерживать этот кортикостероидный компонент в виде практически равномерной суспензии в течение длительного периода времени.
Предпочтительно вязкость композиций в соответствии с настоящим изобретением составляет, как минимум, около 10 сантипуаз или, как минимум, около 100 сантипуаз, или, как минимум, около 1000 сантипуаз, предпочтительно, как минимум, около 10000 сантипуаз, еще более предпочтительно, как минимум, около 70000 сантипуаз или более, например, до приблизительно 200000 сантипуаз или приблизительно 250000 сантипуаз, или приблизительно 300000 сантипуаз, или более при скорости сдвига 0,1 с-1. Композиции в соответствии с настоящим изобретением не только имеют относительно высокую вязкость, как указано выше, но также обладают следующей способностью или так структурированы, или приготовлены таким образом, чтобы их можно было эффективно вводить, например, путем инъекции в задний сегмент глаза человека или животного, предпочтительно через иглу 27 гейдж (0,321 мм), или даже через иглу 30 гейдж (0,255 мм).
Загустители, пригодные в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой компоненты, разжижающиеся при сдвиге таким образом, что, когда композицию в соответствии с настоящим изобретением, содержащую такой разжижающийся при сдвиге компонент, вводят или инъецируют в задний сегмент глаза, например, через узкий просвет, в частности через иглу 27 гейдж (0,360 мм), при большом усилии сдвига, вязкость композиции, пропускаемой таким образом, существенно уменьшается. Будучи введенной таким образом, композиция восстанавливает практически такую же вязкость, как до инъекции, поддерживая таким образом частицы кортикостероидного компонента в глазу в виде суспензии.
В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий загуститель, например офтальмологически приемлемый загуститель. Множество таких загустителей было предложено и/или использовано в офтальмологических композициях, применяемых на поверхности или внутри глаза. Загуститель присутствует в количестве, эффективном для придания композиции желаемой вязкости. Преимущественно загуститель присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,5% или 1,0% до 5% или 10%, или 20% (масс./об.) от объема композиции. Конкретное количество используемого загустителя зависит от множества факторов, включающих, например, то, какой конкретно используется загуститель, молекулярную массу используемого загустителя, то, какая вязкость требуется изготавливаемой и/или применяемой композиции, но не ограничивающихся ими. Загуститель выбирают так, чтобы придать композиции в соответствии с настоящим изобретением по меньшей мере одно, а предпочтительно много преимуществ, например, в отношении возможности инъекции в задний сегмент глаза, вязкости, стабильности суспендированного состояния частиц кортикостероидного компонента, в частности практически равномерно суспендированного состояния в течение длительного периода времени без ресуспендирования, совместимости с тканями в заднем сегменте глаза, в который предстоит вводить композицию, и подобные преимущества. Более предпочтительно, чтобы выбранный загуститель эффективно обеспечивал два или более из вышеупомянутых преимуществ, и еще более предпочтительно, чтобы он обеспечивал все вышеупомянутые преимущества.
Предпочтительно, чтобы загуститель включал полимерный компонент и/или, как минимум, один упруговязкий агент, такой как вещества, пригодные для офтальмологических хирургических процедур.
Примеры пригодных загустителей включают гиалуроновую кислоту, карбомеры, полиакриловую кислоту, производные целлюлозы, поликарбофил, поливинилпирролидон, желатин, декстрин, полисахариды, полиакриламид, поливиниловый спирт, поливинилацетат, их производные и смеси, но не ограничиваются ими.
Молекулярная масса пригодных в соответствии с настоящим изобретением загустителей может находиться в диапазоне, составляющем приблизительно от 10000 дальтон или менее до 2 мегадальтон или более. В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения молекулярная масса загустителя находится в диапазоне приблизительно от 100000 дальтон или 200000 дальтон до 1 мегадальтон или 1,5 мегадальтон. Кроме того, молекулярная масса загустителя, используемого в соответствии с настоящим изобретением, может варьировать в широком диапазоне в зависимости от типа используемого загустителя и того, какая в итоге вязкость требуется рассматриваемой композиции в соответствии с настоящим изобретением, а также, возможно, одного или более других факторов.
В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления загуститель представляет собой полимерный гиалуронатный компонент, например компонент, представляющий собой гиалуронат металла, предпочтительно выбранный из гиалуронатов щелочных металлов, гиалуронатов щелочноземельных металлов и их смесей, а более предпочтительно выбранный из гиалуронатов натрия и их смесей. Молекулярная масса этого гиалуронатного компонента предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 50000 дальтон или 100000 дальтон до 1,3 мегадальтон или 2 мегадальтон. В одном из вариантов осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением включают полимерный гиалуронатный компонент в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,05% до 0,5% (масс./об.). В еще одном предпочтительном варианте осуществления гиалуронатный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1% до 4% (масс./об.) от объема композиции. В последнем случае очень высокая полимерная вязкость приводит к образованию геля, что замедляет скорость осаждения частиц до такой степени, что в течение предполагаемого срока годности композиции, например, как минимум, около двух лет, ресуспендирование часто не требуется. Такую композицию можно продавать в предварительно наполненных шприцах, так как гель сложно извлекать из резервуара при помощи иглы и шприца.
Водный носитель предпочтительно является офтальмологически приемлемым и может включать один или более стандартный эксципиент, пригодный для офтальмологических композиций.
Предпочтительно, чтобы композиции в соответствии с настоящим изобретением включали значительное количество жидкой воды. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть и предпочтительно являются стерилизованными, например их стерилизуют перед использованием в глазу.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включают по меньшей мере один буферный компонент в количестве, позволяющем эффективно контролировать рН композиции, и/или по меньшей мере один агент, определяющий тоничность, в количестве, позволяющем эффективно контролировать тоничность или осмоляльность композиций. Более предпочтительно композиции в соответствии с настоящим изобретением включают и буферный компонент, и агент, определяющий тоничность.
Буферный компонент и агент, определяющий тоничность, могут быть выбраны из компонентов, которые являются общепринятыми и хорошо известны в офтальмологии.
Примеры таких буферных компонентов включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, боратные буферы и т.п. и их смеси, но не ограничиваются ими. Особенно предпочтительны фосфатные буферы. Пригодные агенты, определяющие тоничность, включают соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, какой-либо другой подходящий офтальмологически приемлемый агент, определяющий тоничность, и их смеси, но не ограничиваются ими.
Используемое количество буферного компонента предпочтительно должно быть достаточным для поддержания рН композиции в диапазоне приблизительно от 6 до 8, более предпочтительно приблизительно от 7 до 7,5. Используемое количество агента, определяющего тоничность, предпочтительно должно быть достаточным для придания композиции в соответствии с настоящим изобретением осмоляльности, находящейся в диапазоне приблизительно от 200 до 400 мОсмоль/кг, более предпочтительно приблизительно от 250 до 350 мОсмоль/кг. Предпочтительно, чтобы композиции в соответствии с настоящим изобретением были практически изотоничными.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать один или более других компонентов в количестве, эффективном для придания композициям в соответствии с настоящим изобретением одного или более полезных свойств и/или преимуществ. Например, хотя композиции в соответствии с настоящим изобретением в основном могут не содержать консервантов, в некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением включают эффективное количество консервантов, предпочтительно это компоненты, более совместимые с тканью заднего сегмента глаза, в который вводят композицию, или менее вредные для нее по сравнению с бензиловым спиртом. Примеры таких консервантов включают бензалкония хлорид, хлоргексидин, полигексаметилена бигуанид (РНМВ), метил- и этилпарабены, гексетидин, хлоритные компоненты, например стабилизированный диоксид хлора, хлориты металлов и т.п., другие офтальмологически приемлемые консерванты и т.п. и их смеси, но не ограничиваются ими. Концентрация консерванта, если он присутствует в композиции в соответствии с настоящим изобретением, должна эффективно способствовать хранению композиции и часто находится в диапазоне приблизительно от 0,00001% до 0,05% или 0,1% (масс./об.) от объема композиции.
Дополнительно, композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать количество ресуспендирующего компонента, позволяющее эффективно облегчить суспендирование или ресуспендирование частиц кортикостероидного компонента в композициях в соответствии с настоящим изобретением. Как указано выше, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции в соответствии с ним не содержат ресуспендирующих компонентов. В других вариантах осуществления в композициях в соответствии с настоящим изобретением используются эффективные количества ресуспендирующих компонентов, например, чтобы обеспечить дополнительную уверенность, что частицы кортикостероидного компонента останутся в суспензии, как описано выше, и/или их можно будет относительно легко ресуспендировать в композициях в соответствии с настоящим изобретением, причем такое ресуспендирование является желательным. Предпочтительно, чтобы используемый в соответствии с настоящим изобретением ресуспендирующий компонент, если он присутствует, был выбран более совместимым с тканью в заднем сегменте глаза, в который вводят композицию, или менее вредным для нее, чем полисорбат 80.
В соответствии с настоящим изобретением может быть использован любой подходящий ресуспендирующий компонент. Примеры таких ресуспендирующих компонентов включают поверхностно-активные вещества, такие как полоксаны, например, поставляемые на рынок под товарным знаком Pluronic®, тилоксапол, саркозинаты, полиэтоксилированные касторовые масла, другие поверхностно-активные вещества и т.п. и их смеси, но не ограничиваются ими.
Одним из особенно предпочтительных классов ресуспендирующих компонентов являются компоненты, выбранные из производных витаминов. Хотя эти вещества были ранее предложены для применения в качестве поверхностно-активных веществ в офтальмологических композициях, было обнаружено, что они эффективны в композициях в соответствии с настоящим изобретением в качестве ресуспендирующих компонентов. Примеры пригодных производных витаминов включают производные витамина Е токоферилполиэтиленгликоля сукцинаты, такие как витамин Е токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинат (витамин Е TPGS), но не ограничиваются ими. Другие предпочтительные производные витаминов включают производные витамина Е токоферилполиэтиленгликоля сукцинамиды, такие как витамин Е токоферилполиэтиленгликоля 1000 сукцинамид (витамин Е TPGSA), где эфирная связь между полиэтиленгликолем и янтарной кислотой замещена амидной группой, но не ограничиваются ими.
Пригодные для использования в соответствии с настоящим изобретением ресуспендирующие компоненты, если они представлены в композициях в соответствии с настоящим изобретением, присутствуют в количестве, в котором они эффективно облегчают суспендирование частиц в этих композициях, например, при приготовлении композиций или после этого. Конкретное количество используемого ресуспендирующего компонента может варьировать в широком диапазоне в зависимости, например, от того, какой конкретно ресуспендирующий компонент используют, конкретной композиции, в которой используют ресуспендирующий компонент, и подобных факторов. Подходящая концентрация ресуспендирующего компонента, если он присутствует в композиции в соответствии с настоящим изобретением, часто находится в диапазоне приблизительно от 0,01% до 5%, например приблизительно от 0,02% или 0,05% до 1,0% (масс./об.) от объема композиции.
Доступность наименее растворимых кортикостероидных компонентов, таких как триамцинолона ацетонид, для внутриглазных тканей может быть ограничена скоростью растворения этих веществ. Медленное растворение одновременно хорошо и плохо для пациента. С одной стороны, после разовой инъекции в стекловидное тело композиции в соответствии с настоящим изобретением средний период полувыведения триамцинолона ацетонида преимущественно является достаточно длинным, например приблизительно 19 суток у пациентов с не удаленным стекловидным телом, и в течение до приблизительно трех месяцев после этого у пациентов обнаруживается детектируемый уровень лекарства. С другой стороны, терапевтический уровень лекарства в стекловидном отделе глаза может не достигаться в течение периода приблизительно от одних до трех суток вследствие медленной скорости растворения частиц кортикостероидного компонента.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в композицию добавляется солюбилизирующий компонент в количестве, эффективном для того, чтобы солюбилизировать минорное количество, то есть количество, меньшее, чем 50%, например приблизительно от 1% или 5% до 10% или 20%, кортикостероидного компонента. Например, включение циклодекстринового компонента, такого как β-циклодекстрин, сульфобутилэфир β-циклодекстрин (СБЭ), другие циклодекстрины и т.п. и их смесей, в концентрации от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0% (масс./об.) солюбилизирует приблизительно от 1% до 10% исходной дозы триамцинолона ацетонида. Эта предварительно солюбилизированная фракция обеспечивает биологически легко доступную ударную дозу, таким образом позволяя устранить какую-либо временную задержку терапевтического эффекта.
Применение такого солюбилизирующего компонента является предпочтительным для обеспечения относительно быстрого высвобождения кортикостероидного компонента в глазу с целью получить терапевтический эффект. Такой солюбилизирующий компонент, безусловно, должен быть офтальмологически приемлемым или по меньшей мере достаточно совместимым с задним сегментом глаза, в который вводят композицию, чтобы избежать чрезмерного повреждения ткани в указанном заднем сегменте.
Фармакокинетика кортикостероидного компонента, например триамцинолона ацетонида, после введения в стекловидное тело может включать как скорость растворения лекарства, так и скорость оттока лекарства через передний путь. Например, после единственной инъекции в стекловидное тело композиции, содержащей 4% (масс./об.) триамцинолона ацетонида, пики концентрации ТА (регистрируемые во внутриглазной жидкости) через несколько дней составляют тысячи нанограмм на мл. За этим пиком (Сmax) следует быстрое уменьшение, длящееся приблизительно 200 часов, которое завершается фазой медленной элиминации с периодом полувыведения приблизительно 19 суток. Пациентам, как правило, требуется повторное введение дозы, например приблизительно каждые три месяца.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиции дополнительно содержат компоненты, обеспечивающие длительное высвобождение, например полимеры, такие как поли(D,L-лактид) или поли(D,L-лактид когликолид), в количествах, позволяющих эффективно уменьшать скорость локальной диффузии и/или скорость растворения кортикостероидных частиц. Из-за этого профиль выведения становится более гладким с меньшим Сmax и более продолжительным терапевтическим окном, в результате чего время между требуемыми инъекциями у многих пациентов увеличивается.
Может быть использован любой подходящий, предпочтительно условно приемлемый, высвобождаемый компонент. Предпочтительные примеры представлены выше. Компонент с длительным высвобождением предпочтительно должен быть биологически разлагаемым или биологически абсорбируемым в глазу, чтобы в течение длительного периода времени не образовывался никакой остаток. Количество включаемого компонента с замедленным высвобождением может варьировать в относительно широком диапазоне в зависимости, например, от того, какой конкретно компонент с замедленным высвобождением используется, конкретного желаемого профиля высвобождения и подобных факторов. Как правило, количество компонентов с длительным высвобождением, если они присутствуют, включаемых в композиции в соответствии с настоящим изобретением, находится в диапазоне приблизительно от 0,05% до 0,1%, 0,5% или 1% или более (масс./об.) от объема композиции.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением можно получать с использованием подходящих способов смешивания/обработки, например одного или более стандартных способов смешивания. Способ обработки препарата должен быть выбран таким, чтобы имелась возможность получать композиции в соответствии с настоящим изобретением в формах, пригодных для введения или инъекции в задний сегмент глаза людей или животных. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения концентрированную дисперсию кортикостероидного компонента готовят, комбинируя кортикостероидный компонент с водой, и в конечную композицию включают эксципиент (отличающийся от загустителя). Ингредиенты смешивают, чтобы диспергировать кортикостероидный компонент, и затем автоклавируют. Или стероидный порошок подвергают γ-облучению перед добавлением к стерильному носителю. Загуститель приобретают стерильным или стерилизуют при помощи обычной обработки, например фильтрацией разбавленного раствора с последующей лиофилизацией и получением стерильного порошка. Стерильный загуститель комбинируют с водой с получением водного концентрата. Концентрированную дисперсию кортикостероидного компонента смешивают и добавляют в виде суспензии к концентрату загустителя в асептических условиях. Добавляют воду в количестве, достаточном (д.к.) для получения желаемой композиции, и композицию перемешивают до гомогенного состояния.
В объеме настоящего изобретения предложены и включены в него способы применения композиции в соответствии с настоящим изобретением. Как правило, такие способы включают введение композиции в соответствии с настоящим изобретением в задний сегмент глаза человека или животного, обеспечивая таким образом желаемый терапевтический эффект. Стадия ведения предпочтительно включает по меньшей мере один из следующих способов введения: инъекцию в стекловидное тело, субконъюнктивальную инъекцию, инъекцию под тенонову капсулу, ретробульбарную инъекцию, супрахориоидальную инъекцию и т.п. Для инъекции композиции в задний сегмент глаза человека или животного можно эффективно использовать шприц, имеющий иглу подходящего размера, например иглу 27 гейдж (0,360 мм) или иглу 30 гейдж (0,255 мм).
Заболевания/состояния, которые можно лечить или обращаться к ним в соответствии с настоящим изобретением, включают следующие:
МАКУЛОПАТИЯ/ДЕГЕНЕРАЦИЯ СЕТЧАТКИ: неэксудативная возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП), эксудативная возрастная дегенерация желтого пятна (ВДЖП), хориоидальная неоваскуляризация, диабетическая ретинопатия, острая макулярная нейроретинопатия, центральная серозная хориопатия, кистевидный отек желтого пятна, диабетический отек желтого пятна;
УВЕИТ/РЕТИНИТ/ХОРИОИДИТ: острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, хориоретинопатия "выстрел дробью" (Birdshot), инфекционные заболевания (сифилис, лаймская болезнь, туберкулез, токсоплазмоз), интермедиарный увеит (Pars Planitis), мультифокальный хориоидит, множественный синдром исчезающего белого пятна (МСИБП), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, субретинальный фиброз и увеитный синдром, синдром Фогта-Койанаги-Харада;
СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ/ЭКССУДАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: окклюзионное заболевание артерий сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзия ветвей центральной вены сетчатки, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы артерий сетчатки, болезнь Коатса, парафовеолярная телеангиэктазия, окклюзия половины вены сетчатки, папиллофлебит, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия ветвей центральной артерии сетчатки, заболевание сонной артерии, ангиит матовой ветви (frosted branch), серповидноклеточная ретинопатия и гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, наследственная экссудативная витреоретинопатия, болезнь Илза;
ТРАВМАТИЧЕСКИЕ/ХИРУРГИЧЕСКИЕ: симпатическая офтальмия, увеит, отслоение сетчатки, травма, лазер, пульсирующее постоянное напряжение (ППН), фотокоагуляция; гипоперфузия при операции, радиационная ретинопатия, ретинопатия после трансплантации костного мозга;
РАССТРОЙСТВА ПРОЛИФЕРАЦИИ: пролиферативная витреальная ретинопатия и эпиретинальные мембраны, пролиферативная диабетическая ретинопатия;
ИНФЕКЦИОННЫЕ РАССТРОЙСТВА: глазной гистоплазмоз, глазной токсокароз, предполагаемый синдром глазного гистоплазмоза (ПСГГ), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, ассоциированные с инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хориоидальное заболевание, ассоциированное с инфекцией ВИЧ, увеит, ассоциированный с инфекцией ВИЧ, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий некроз внешнего слоя сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит, миаз;
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА: пигментная дегенерация сетчатки, системные расстройства, ассоциированные с ретинальными дистрофиями, стационарная врожденная куриная слепота, колбочковые дистрофии, болезнь Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, узорчатая дистрофия пигментированного эпителия сетчатки, Х-хромосомный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная концентрическая макулопатия, дистрофия хрусталика Биетти, эластическая псевдоксантома;
ОТРЫВЫ/РАЗРЫВЫ СЕТЧАТКИ: отслоение сетчатки, разрыв желтого пятна, гигантский разрыв сетчатки;
ОПУХОЛИ: заболевание сетчатки, ассоциированное с опухолью, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, задняя увеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальный метастаз, комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, ретинальная астроцитома, внутриглазные лимфомы;
РАЗНЫЕ: точечная внутренняя хориоидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая атрофия сетчатки, острый ретинальный пигментный эпителит и т.п.,
но не ограничиваются ими.
Способы в соответствии с настоящим изобретением могут включать либо только одну инъекцию в задний сегмент глаза, либо еще и повторные инъекции, например, в течение периода времени, находящегося в диапазоне приблизительно от одной недели, одного месяца или трех месяцев до шести месяцев или одного года, или более.
Следующие не ограничивающие объем изобретения Примеры иллюстрируют некоторые аспекты настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ 1-4
Четыре композиции являются следующими:
| Ингредиент | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 |
| Триамцинолона ацетонид | 2% (масс./об.) | 2% (масс./об.) | 4% (масс./об.) | 4% (масс./об.) |
| Гиалуронат натрия (0,6×106 дальтон) | 0,05% (масс./об.) | 0,5% (масс./об.) | 0,05% (масс./об.) | 0,5% (масс./об.) |
| Фосфат натрия | 0,4% (масс./об.) | 0,4% (масс./об.) | 0,4% (масс./об.) | 0,4% (масс./об.) |
| Витамин E-TPGS | 0,5% (масс./об.) | 0,5% (масс./об.) | 0,0 | 0,0 |
| β-Циклодекстрин | 0,5% (масс./об.) | 0,5% (масс./об.) | 0,0 | 0,0 |
| Вода для инъекции | д.к. (достаточное количество) | д.к. | д.к. | д.к. |
| Вязкость при скорости сдвига 0,1 с-1 | 20 сантипуаз | 500 сантипуаз | 20 сантипуаз | 500 сантипуаз |
Каждую из этих композиций готовят следующим образом.
Концентрированную дисперсию триамцинолона ацетонида готовят путем комбинации триамцинолона ацетонида с водой, витамином E-TPGS и β-циклодекстрином, если он присутствует. Эти ингредиенты смешивают, чтобы диспергировать триамцинолона ацетонид, и затем автоклавируют. Гиалуронат натрия приобретают в виде стерильного порошка или стерилизуют путем фильтрации разбавленного раствора с последующей лиофилизацией с получением стерильного порошка. Стерильный гиалуронат натрия растворяют в воде с получением водного концентрата. Концентрированную дисперсию триамцинолона ацетонида смешивают и добавляют в виде суспензии к концентрату гиалуроната натрия. Добавляют воду в достаточном количестве (д.к.) и перемешивают смесь до гомогенного состояния.
Каждая из этих композиций обеспечивает свободную текучесть триамцинолона ацетонида, который легко ресуспендируют спокойно переворачивая. Эти композиции могут продаваться во флаконах небольшого объема, сделанных из стекла фармацевтического качества, и, как выяснилось, они являются терапевтически эффективными против отека желтого пятна при инъекции в стекловидное тело глаза человека.
ПРИМЕРЫ 5-7
Три композиции являются следующими:
| Ингредиент | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 |
| Триамцинолона ацетонид | 2,0% (масс./об.) | 4,0% (масс./об.) | 8,0% (масс./об.) |
| Гиалуронат натрия | 3,0% (масс./об.) | 2,5% (масс./об.) | 2,0% (масс./об.) |
| Фосфат натрия | 0,4% (масс./об.) | 0,4% (масс./об.) | 0,4% (масс./об.) |
| Вода для инъекции | д.к. | д.к. | д.к. |
| Вязкость при скорости сдвига 0,1 с-1 | 180000 сантипуаз | 120000 сантипуаз | 80000 сантипуаз |
Эти композиции готовят способом, практически аналогичным указанному в Примере 1.
Высокая вязкость композиций, по существу, замедляет скорость осаждения частиц до такой степени, что необходимость в ресуспендировании в течение предполагаемого срока годности композиций, например приблизительно двух лет, отсутствует. Эти композиции могут продаваться в предварительно наполненных шприцах, поскольку их нельзя легко извлечь из резервуара при помощи иглы и шприца. Однако при использовании композиций в предварительно наполненных шприцах они могут быть эффективно инъецированы в задний сегмент глаза человека через иглу 27 гейдж (0,360 мм) или 30 гейдж (0,255 мм), обеспечивая желаемый терапевтический эффект в глазу человека.
В композициях в соответствии с Примерами 5-7 используют или они содержат высокомолекулярный гиалуронат натрия в концентрации, достаточной для образования гелеобразной пробки или депо лекарства при инъекции в стекловидное тело глаза человека. Частицы триамцинолона ацетонида фактически захватываются и удерживаются в этой вязкой пробке, не образуя таким образом нежелательных "набуханий", и риск нежелательного осаждения частиц лекарства непосредственно на ткани сетчатки существенно уменьшается, по сравнению, например, с применением композиции, такой как Kenalog® 40, имеющей вязкость, подобную вязкости воды. Поскольку растворы гиалуроната натрия подвержены существенному снижению вязкости при сдвиге, эти препараты легко инъецировать через иглы 27 гейдж (0,360 мм) или даже 30 гейдж (0,255 мм).
ПРИМЕРЫ 8 и 9
Две композиции являются следующими:
| Ингредиент | Пример 8 | Пример 9 |
| Триамцинолона ацетонид | 2,0% (масс./об.) | 8,0% (масс./об.) |
| Гиалуронат натрия | 2,5% (масс./об.) | 2,3% (масс./об.) |
| Хлорид натрия | 0,63% (масс./об.) | 0,6% (масс./об.) |
| Двухосновный фосфат натрия, гептагидрат |
0,30% (масс./об.) | 0,30% (масс./об.) |
| Одноосновный фосфат натрия, моногидрат | 0,04% (масс./об.) | 0,04% (масс./об.) |
| Вода для инъекции | д.к. | д.к. |
| Вязкость при скорости сдвига 0,1 с-1 | 170000±25% сантипуаз | 200000±25% сантипуаз |
Эти композиции готовят способом, практически аналогичным указанному в Примере 1.
Высокая вязкость композиций, по существу, замедляет скорость осаждения частиц до такой степени, что необходимость в ресуспендировании в течение предполагаемого срока годности композиций, например приблизительно двух лет, отсутствует. Эти композиции могут продаваться в предварительно наполненных шприцах, поскольку их нельзя легко извлечь из резервуара при помощи иглы и шприца. Однако при использовании композиций в предварительно наполненных шприцах они могут быть эффективно инъецированы в задний сегмент глаза человека через иглу 27 гейдж (0,360 мм) или 30 гейдж (0,255 мм), обеспечивая желаемый терапевтический эффект в глазу человека.
Порошок гиалуроната натрия, используемый в этих композициях (а также в других композициях, идентифицированных здесь в Примерах), содержит воду в количестве приблизительно от 4 масс.% до 20 масс.%, предпочтительно приблизительно от 4 масс.% до 8 масс.%. Содержание воды в конкретном порошке и, в особенности, колебание содержания воды между разными порошками могут в результате привести к колебанию вязкости между двумя или более композициями в соответствии с настоящим изобретением, которые "номинально" имеют одинаковый химический состав. Таким образом, следует понимать, что указанные здесь значения вязкости представляют собой целевые значения, причем композиция приемлема для применения, если реальная вязкость композиции находится в пределах плюс или минус (±) приблизительно 25% или приблизительно 30%, или приблизительно 35% относительно целевой вязкости.
Поскольку каждая из композиций, приведенных в Примерах, имеет вязкость приблизительно 1 г/мл, представленные здесь процентные концентрации, выраженные в виде отношения массы к объему (масс./об.), также могут рассматриваться как процентные концентрации, выраженные в виде отношения массы к массе (масс./масс.).
В композициях в соответствии с Примерами 8 и 9 используют или они содержат высокомолекулярный гиалуронат натрия в концентрации, достаточной для образования гелеобразной пробки или депо лекарства при инъекции в стекловидное тело глаза человека. Частицы триамцинолона ацетонида фактически захватываются и удерживаются в этой вязкой пробке, не образуя таким образом нежелательных "набуханий", и риск нежелательного осаждения частиц лекарства непосредственно на ткани сетчатки существенно уменьшается, по сравнению, например, с применением композиции, такой как Kenalog® 40, имеющей вязкость, подобную вязкости воды. Поскольку растворы гиалуроната натрия подвержены существенному снижению вязкости при сдвиге, эти препараты легко инъецировать через иглы 27 гейдж (0,360 мм) или даже 30 гейдж (0,255 мм).
Хотя это изобретение описано касательно различных конкретных примеров и воплощений, понятно, что изобретение не ограничено ими, и что при практическом применении они могут варьировать в объеме следующей формулы изобретения.
Claims (57)
1. Композиция, пригодная для инъекции в задний сегмент глаза человека или животного, включающая кортикостероидный компонент, присутствующий в терапевтически эффективном количестве, причем кортикостероидный компонент имеет растворимость в воде при 25°С менее 10 мг/мл и причем кортикостероидный компонент представлен в виде множества частиц; загуститель, присутствующий в количестве, эффективном для увеличения вязкости композиции; водный носитель, причем частицы суспендированы в композиции и композиция имеет вязкость как минимум около 10 сП при скорости сдвига 0,1 с-1 и ее можно эффективно инъецировать в задний сегмент глаза человека или животного; причем загуститель представляет собой как минимум один упруговязкий агент.
2. Композиция по п.1, вязкость которой составляет, как минимум, 100 сП при скорости сдвига 0,1 с-1.
3. Композиция по п.1, вязкость которой составляет, как минимум, 10000 сП при скорости сдвига 0,1 с-1.
4. Композиция по п.1, вязкость которой составляет приблизительно 140000-300000 сП при скорости сдвига 0,1 с-1.
5. Композиция по п.1, которую можно эффективно инъецировать через иглу 27 гейдж (0,360 мм) в задний сегмент глаза человека или животного.
6. Композиция по п.1, которую можно эффективно инъецировать через иглу 30 гейдж (0,255 мм) в задний сегмент глаза человека или животного.
7. Композиция по п.1, где частицы остаются равномерно суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одной недели без необходимости ресуспендирования.
8. Композиция по п.1, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одного месяца без необходимости ресуспендирования.
9. Композиция по п.1, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно шести месяцев без необходимости ресуспендирования.
10. Композиция по п.7, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одного года без необходимости ресуспендирования.
11. Композиция по п.1, где частицы остаются практически равномерно суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно двух лет без необходимости ресуспендирования.
12. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем до приблизительно 25% (мас./об.) от объема композиции.
13. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем, как минимум, около 10 мг на миллилитр композиции.
14. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1 до 20% (мас./об.) от объема композиции.
15. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1 до 10% (мас./об.) от объема композиции.
16. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент выбран из группы, состоящей из кортизона, преднизолона, триамцинолона, фторметолона, медризона, лотепреднола, их производных и смесей.
17. Композиция по п.1, где кортикостероидный компонент представляет собой триамцинолона ацетонид.
18. Композиция по п.1, где носитель включает эффективное количество как минимум одного из следующих компонентов: консервант, агент, определяющий тоничность, и буфер.
19. Композиция по п.1, которая не содержит консервант.
20. Композиция по п.1, которая не содержит ресуспендирующий компонент.
21. Композиция по п.1, где загуститель присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,05 до 20% (мас./об.) от объема композиции.
22. Композиция по п.1, где загуститель включает полимерный компонент.
23. Композиция по п.1, где загуститель выбран из группы, состоящей из полимерной гиалуроновой кислоты, карбомеров, полиакриловой кислоты, производных целлюлозы, поликарбофила, поливинилпирролидона, желатина, декстрина, полисахаридов, полиакриламида, поливинилового спирта, поливинилацетата, их производных и смесей.
24. Композиция по п.24, где загуститель представляет собой полимерный гиалуронатный компонент.
25. Композиция по п.24, где гиалуронатный компонент представляет собой гиалуронат натрия.
26. Способ лечения, при котором композицию по п.1 вводят в задний сегмент глаза человека или животного, таким образом обеспечивая желаемый терапевтический эффект.
27. Способ по п.26, где стадия введения представляет собой инъекцию в стекловидное тело.
28. Способ по п.26, где стадия введения представляет собой субконъюнктивальную инъекцию.
29. Способ по п.26, где стадия введения представляет собой инъекцию под тенонову капсулу.
30. Способ по п.26, где стадия введения представляет собой ретробульбарную инъекцию.
31. Способ по п.26, где стадия введения представляет собой супрахориоидальную инъекцию.
32. Композиция, пригодная для инъекции в задний сегмент глаза человека или животного, включающая кортикостероидный компонент, присутствующий в терапевтически эффективном количестве, причем кортикостероидный компонент имеет растворимость в воде при 25°С составляет менее 10 мг/мл и причем кортикостероидный компонент представлен в виде множества частиц; загуститель, присутствующий в количестве, эффективном для увеличения вязкости композиции; водный носитель, причем частицы суспендированы в композиции и остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одной недели без необходимости ресуспендирования; причем загуститель представляет собой как минимум один упруговязкий агент.
33. Композиция по п.32, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно двух недель без необходимости ресуспендирования.
34. Композиция по п.32, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одного месяца без необходимости ресуспендирования.
35. Композиция по п.32, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно шести месяцев без необходимости ресуспендирования.
36. Композиция по п.32, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно одного года без необходимости ресуспендирования.
37. Композиция по п.32, где частицы остаются суспендированными в композиции, как минимум, в течение приблизительно двух лет без необходимости ресуспендирования.
38. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем до приблизительно 25% (мас./об.) от объема композиции.
39. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, составляющем, как минимум, около 10 мг на миллилитр композиции.
40. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1 до 20% (мас./об.) от объема композиции.
41. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 1 до 10% (мас./об.) от объема композиции.
42. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент выбран из группы, состоящей из кортизона, преднизолона, триамцинолона, фторметолона, медризона, лотепреднола, их производных и смесей.
43. Композиция по п.32, где кортикостероидный компонент представляет собой триамцинолона ацетонид.
44. Композиция по п.32, где носитель включает эффективное количество как минимум одного из следующих компонентов: консервант, агент, определяющий тоничность, и буфер.
45. Композиция по п.32, которая не содержит консервант.
46. Композиция по п.32, которая не содержит ресуспендирующий компонент.
47. Композиция по п.32, где загуститель присутствует в количестве, находящемся в диапазоне приблизительно от 0,05 до 20% (мас./об.) от объема композиции.
48. Композиция по п.32, где загуститель включает полимерный компонент.
49. Композиция по п.32, где загуститель выбран из группы, состоящей из полимерной гиалуроновой кислоты, карбомеров, полиакриловой кислоты, производных целлюлозы, поликарбофила, поливинилпирролидона, желатина, декстрина, полисахаридов, полиакриламида, поливинилового спирта, поливинилацетата, их производных и смесей.
50. Композиция по п.32, где загуститель включает гиалуронатный компонент.
51. Композиция по п.50, где гиалуронатный компонент представляет собой гиалуронат натрия.
52. Способ лечения, при котором композицию по п.32 вводят в задний сегмент глаза человека или животного, обеспечивая таким образом желаемый терапевтический эффект.
53. Способ по п.52, где стадия введения представляет собой инъекцию в стекловидное тело.
54. Способ по п.52, где стадия введения представляет собой субконъюнктивальную инъекцию.
55. Способ по п.52, где стадия введения представляет собой инъекцию под тенонову капсулу.
56. Способ по п.52, где стадия введения представляет собой ретробульбарную инъекцию.
57. Способ по п.52, где стадия введения представляет собой
супрахориоидальную инъекцию.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51923703P | 2003-11-12 | 2003-11-12 | |
| US60/519237 | 2003-11-12 | ||
| US53006203P | 2003-12-16 | 2003-12-16 | |
| US60/530062 | 2003-12-16 | ||
| US10/966764 | 2004-10-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006120453A RU2006120453A (ru) | 2007-12-27 |
| RU2336074C2 true RU2336074C2 (ru) | 2008-10-20 |
Family
ID=39018505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006120453/15A RU2336074C2 (ru) | 2003-11-12 | 2004-11-08 | Композиции и способы лечения заднего сегмента глаза |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2336074C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2701115C2 (ru) * | 2018-03-12 | 2019-09-24 | Федеральное государственное казенное военное образовательное учреждение высшего образования "Военный учебно-научный центр Военно-Морского Флота "Военно-морская академия имени Адмирала флота Советского Союза Н.Г. Кузнецова" | Широкополосный усилитель мощности |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0244178A2 (en) * | 1986-04-28 | 1987-11-04 | Iolab, Inc | Intraocular dosage compositions and method of use |
| US5106615A (en) * | 1986-10-14 | 1992-04-21 | Shabtay Dikstein | Eyedrops having non-newtonian rheological properties |
| US5166331A (en) * | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
| RU2175561C2 (ru) * | 1995-06-02 | 2001-11-10 | Окьюлекс Фармасьютикалз, Инк. | Усовершенствованный состав для регулируемого выделения лекарственных средств посредством комбинирования гидрофильных и гидрофобных агентов |
| WO2002100437A2 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Novartis Ag | Ophthalmic compositions comprising hyaluronic acid |
| RU2195297C2 (ru) * | 2000-01-20 | 2002-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Клиника Института биорегуляции и геронтологии" | Способ лечения дистрофических заболеваний глаз |
| RU2198641C2 (ru) * | 1999-01-10 | 2003-02-20 | Шелковникова Татьяна Васильевна | Способ лечения глазных болезней |
| RU2211687C2 (ru) * | 2001-11-01 | 2003-09-10 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" | Способ лечения отслойки сетчатки |
-
2004
- 2004-11-08 RU RU2006120453/15A patent/RU2336074C2/ru active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166331A (en) * | 1983-10-10 | 1992-11-24 | Fidia, S.P.A. | Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
| EP0244178A2 (en) * | 1986-04-28 | 1987-11-04 | Iolab, Inc | Intraocular dosage compositions and method of use |
| US5106615A (en) * | 1986-10-14 | 1992-04-21 | Shabtay Dikstein | Eyedrops having non-newtonian rheological properties |
| RU2175561C2 (ru) * | 1995-06-02 | 2001-11-10 | Окьюлекс Фармасьютикалз, Инк. | Усовершенствованный состав для регулируемого выделения лекарственных средств посредством комбинирования гидрофильных и гидрофобных агентов |
| RU2198641C2 (ru) * | 1999-01-10 | 2003-02-20 | Шелковникова Татьяна Васильевна | Способ лечения глазных болезней |
| RU2195297C2 (ru) * | 2000-01-20 | 2002-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Клиника Института биорегуляции и геронтологии" | Способ лечения дистрофических заболеваний глаз |
| WO2002100437A2 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Novartis Ag | Ophthalmic compositions comprising hyaluronic acid |
| RU2211687C2 (ru) * | 2001-11-01 | 2003-09-10 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" | Способ лечения отслойки сетчатки |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2701115C2 (ru) * | 2018-03-12 | 2019-09-24 | Федеральное государственное казенное военное образовательное учреждение высшего образования "Военный учебно-научный центр Военно-Морского Флота "Военно-морская академия имени Адмирала флота Советского Союза Н.Г. Кузнецова" | Широкополосный усилитель мощности |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006120453A (ru) | 2007-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004289300B2 (en) | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye | |
| US20070224278A1 (en) | Low immunogenicity corticosteroid compositions | |
| US20060141049A1 (en) | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions | |
| EP1937210B1 (en) | Ocular therapy using glucocorticoid derivatives selectively penetrating posterior segment tissues | |
| JP7547411B2 (ja) | 局所用シクロスポリン含有製剤およびその使用 | |
| US20110077229A1 (en) | Steroid Containing Drug Delivery Systems | |
| US20090149435A1 (en) | Process for making a pharmaceutical composition | |
| WO2021034850A1 (en) | In-situ gel forming ophthalmic formulations containing difluprednate | |
| RU2336074C2 (ru) | Композиции и способы лечения заднего сегмента глаза | |
| ZA200603549B (en) | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye | |
| MXPA06005146A (en) | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye | |
| HK1116399A (en) | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |