ES2661383T3 - Implante ocular biodegradable - Google Patents
Implante ocular biodegradable Download PDFInfo
- Publication number
- ES2661383T3 ES2661383T3 ES14165593.6T ES14165593T ES2661383T3 ES 2661383 T3 ES2661383 T3 ES 2661383T3 ES 14165593 T ES14165593 T ES 14165593T ES 2661383 T3 ES2661383 T3 ES 2661383T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dexamethasone
- plga
- implant
- implants
- bioerodible implant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 149
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims abstract description 107
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims abstract description 105
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 65
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 48
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 6
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 8
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 4
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010164 Multifocal Choroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 51
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 39
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 39
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 26
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 24
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 11
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010048955 Retinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 231100000385 retinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- -1 vasopressors Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
Un implante bioerosionable para uso en el tratamiento de una enfermedad del ojo, que comprende un agente activo dispersado en una matriz de polímero biodegradable, en donde la matriz de polímero biodegradable comprende una mezcla de PLGA que tiene grupos terminales hidrófilos, en donde dicho grupo terminal hidrófilo es carboxilo, hidroxilo, polietilenglicol o una combinación de los mismos y PLGA que tiene grupos terminales hidrófobos, en donde dicho grupo terminal hidrófobo es un éster alquílico o éster aromático, en donde el implante bioerosionable está formado mediante un proceso de extrusión, y está confirmado para la implantación en una región ocular, y en donde el agente activo comprende dexametasona y en 10 a 90 por ciento en pes odel implante bioerosionable.
Description
Implante ocular biodegradable
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de la oftalmología. En particular, se proporcionan implantes biodegradables y métodos para uso en el tratamiento de enfermedades del ojo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se usan agentes inmunodepresores de manera rutinaria para el tratamiento de uveítis de diversas etiologías. Por ejemplo, con frecuencia se incluyen glucocorticoides tópicos u orales en el tratamiento terapéutico; sin embargo, un problema principal con estas vías de administración es la incapacidad para conseguir una concentración de fármaco intraocular adecuada del glucocorticoide. De hecho, son conocidas las dificultades para tratar la uveítis debido a una penetración intraocular deficiente de los medicamentos tópicos en el segmento posterior (Bloch-Michel E. (1.992). "Opening address: intermediate uveitis," En Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol. W.R.F. Böke et al. eds., Basel: Karger, 23: 1-2; Pinar, V. Intermediate uveitis. Servicio Inmunológico de Enfermería del Ojo y el Oído de Massachusetts en <http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm> (visitado en 1.998); Rao, N. A. et al. (1.997). "Intraocular inflammation and uveitis," En Basic and Clinical Science Course. Sección 9 (1.997-1.998). San Francisco: American -Academy of Ophthalmology, págs. 57-80, 102-103, 152-156; Böke, W. (1.992). "Clinical picture of intermediate uveitis," En Intermediate Uveitis, Dev Ophthalmol. W.R.F. Böke et al. eds., Basel: Karger, 23: 20-7 y Cheng C-K et al. (1.995). "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis," Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 442-53).
La administración de glucocorticoides sistémica se puede usar sola o además de glucocorticoides tópicos para el tratamiento de uveítis. La exposición prolongada a altas concentraciones en plasma (administración de 1 mg/kg/día durante 2-3 semanas) de esteroide con frecuencia es necesaria para que se puedan conseguir niveles terapéuticos en el ojo (Pinar, V. "Intermediate uveitis," Servicio Inmunológico de Enfermería del Ojo y el Oído de Massachusetts en <http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm> (visitado en 1.998).
Sin embargo, estos altos niveles en plasma de fármaco conducen comúnmente a efectos secundarios sistémicos tales como hipertensión arterial, hiperglucemia, susceptibilidad aumentada a infección, úlceras pépticas, psicosis y otras complicaciones (Cheng C-K et al. (1.995). "Intravitreal sustained-release dexamethasone device, in the treatment of experimental uveitis," Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 442-53; Schwartz, B. (1.966). "The response of ocular pressure to corticosteroids, "Ophthalmol. Clin. North Am. 6: 929-89; Skalka, H. W. et al. (1.980). "Effect of corticosteroids on cataract formation," Arch Ophthalmol 98: 1.773-7; y Renfro, L. et al. (1.992). "Ocular effects of topical and systemic steroids, "Dermatologic Clinics 10: 505-12).
Además, el suministro de fármaco total al ojo puede ser deficiente para fármacos con periodos de semidescomposición en plasma cortos puesto que su exposición a tejidos intraoculares está limitada. Por lo tanto, la manera más eficaz de suministrar un fármaco al segmento posterior es ponerlo directamente en el vítreo (Maurice, D. M. (1.983). "Micropharmaceutics of the-eye," Ocular Inflammation Ther. 1: 97-102; Lee, V. H. L. et al. (1.989). "Drug delivery to the posterior segment" Capítulo 25 en Retina. T. E. Ogden y A. P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol. 1, páginas 483-98 y Olsen, T. W. et al. (1.995). "Human escleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning," Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 1.893-1.903).
Las técnicas tales como inyección intravítrea han demostrado resultados prometedores, pero debido al corto periodo de semidescomposición intraocular de los glucocorticoides (aproximadamente 3 horas), las inyecciones intravítreas se deben repetir para mantener los niveles de fármaco. A su vez, este procedimiento repetitivo aumenta el potencial para efectos secundarios tales como desprendimiento de retina, endoftalmitis y cataratas (Maurice, D. M. (1.983). "Micropharmaceutics of the eye, " Ocular Inflammation Ther. 1: 97-102; Olsen, T. W. et al. (1.995). "Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning," Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 1.893-1.903 y Kwak, H. W. y D'Amico, D. J. (1.992). "Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection," Arch. Ophthalmol. 110: 259-66).
Una de las alternativas a inyección intravítrea para administrar fármacos es la colocación de implantes biodegradables bajo la esclerótica o en el espacio subconjuntival o supracoroideo, como se describe en la patente de EE.UU. 4.863.457 para Lee; la patente internacional WO 95/13765 para Wong et al.; la patente internacional WO 00/37056 para Wong et al.; la patente europea EP 430.539 para Wong; en Gould et al., Can. J. Ophthalmol: 29 (4): 168-171 (1.994) y en Apel et al., Curr. Eye Res. 14: 659-667 (1.995). También el documento US6369116 describe implantes oculares biodegradables obtenidos mediante extrusión para uso en el ojo humano que comprenden 40-80 % en peso de dexametasona y una mezcla de copolímeros de poli láctico: PLGA o HPMC: PLGA.
Además, la liberación controlada de fármacos de copolímeros de polilactida/poliglicólido (PLGA) en el vítreo se ha descrito por ejemplo, en la patente de EE.UU. 5.501.856 a Ohtori et al., y la patente europea EP 654.256 a Ogura.
El trabajo experimental reciente ha demostrado que el PLGA no protegido se degrada más rápido que el PLGA protegido
(protegido en el extremo) (Park et al., J. Control. Rel. 55: 181-191 (1.998); Tracy et al., Biomaterials 20: 1.057-1.062
(1.999) y Jong et al., Polymer 42: 2.795-2.802 (2.001). De acuerdo con esto, se han formado implantes que contienen mezclas de PLGA no protegido y protegido para modular la liberación de fármaco. Por ejemplo, la patente de EE.UU.
6.217.911 para Vaughn et al. ('911) y la patente de EE.UU. 6.309.669 para Setterstrom et al. ('669) describen el suministro de fármacos de una mezcla de copolímero de PLGA no protegido y protegido para reducir la liberación brusca inicial de los fármacos. En la patente '911, la composición suministra fármacos antiinflamatorios no esteroideos de microesferas de PLGA fabricadas por un procedimiento de extracción de disolvente o microcápsulas de PLGA preparadas por un procedimiento de evaporación de disolvente durante una duración de 24 horas a 2 meses. En la patente '669, la composición suministra diversos productos farmacéuticos de microcápsulas de PLGA durante una duración de 1-100 días. Las microesferas o microcápsulas de PLGA se administran por vía oral o como una formulación inyectable acuosa. Como se mencionó anteriormente, hay un reparto de fármaco deficiente en el ojo con administración oral. Además, el uso de una composición de fármaco inyectable acuosa (para inyectar en el ojo) se debería evitar puesto que el ojo es un espacio cerrado (volumen limitado) con rangos de presión intraocular que se mantienen estrictamente. La administración de un inyectable puede aumentar el volumen intraocular hasta un punto en que las presiones intraoculares llegan a ser entonces patológicas.
Por consiguiente, un implante biodegradable para suministrar un agente terapéutico a una región ocular puede proporcionar un beneficio médico significativo para pacientes aquejados de una enfermedad del ojo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los implantes biodegradables reivindicados de esta invención se usan típicamente para tratar enfermedades del ojo. Por consiguiente, los implantes se conforman de manera que sean apropiados para implantación en la región ocular deseada que comprenden dexametasona dispersa dentro de una matriz polimérica biodegradable, compuesta de una mezcla de PLGA que tiene grupos terminales hidrófilos, en donde dicho grupo terminal hidrófilo es carboxilo, hidroxilo, polietilenglicol
o una combinación de los mismos, y PLGA que tiene grupos terminales hidrófobos, en donde dicho grupo terminal hidrófobo es un éster alquílico o éster aromático. Dicho implante bioerosionable se forma mediante un proceso de extrusión y está conformado para implantación en una región ocular, y en donde la dexametasona es 10 a 90 por ciento en peso del implante.
El implante bioerosionable para uso en el tratamiento de enfermedades del ojo incluye dexametasona dispersada dentro de una matriz de polímero biodegradable, en la que la matriz de polímero biodegradable comprende una mezcla de PLGA con grupos terminales hidrófilos y PLGA con grupos terminales hidrófobos. Los grupos terminales hidrófilos incluyen carboxilo, hidroxilo y polietilenglicol. Los grupos terminales hidrófobos incluyen ésteres alquílicos y ésteres aromáticos.
Se pueden incorporar diversos agentes activos en los implantes bioerosionables. Se pueden usar agentes antiinflamatorios, incluyendo, pero no limitándose a, agentes antiinflamatorios no esteroideos y agentes antiinflamatorios esteroideos. Los agentes activos que se pueden usar en los implantes bioerosionables son inhibidores de la ace, citocinas endógenas, agentes que influyen en la membrana basal, agentes que influyen en el crecimiento de células endoteliales, agonistas o bloqueantes adrenérgicos, agonistas o bloqueantes colinérgicos, inhibidores de la aldosa reductasa, analgésicos, anestésicos, antialérgicos, antibacterianos, antihipertensivos, vasopresores, agentes antiprotozoarios, agentes antivíricos, agentes antifúngicos, agentes antiinfecciosos, agentes antitumor, antimetabolitos y agentes antiangiogénicos.
Los implantes según la presente invención se usan para uso en el tratamiento de enfermedades del ojo en individuos mamíferos, por ejemplo, individuos humanos. Las enfermedades incluyen uveítis, edema macular, degeneración macular, desprendimiento de retina, tumores oculares, infecciones fúngicas o víricas, coroiditis multifocal, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR, por sus siglas en inglés), oftalmía simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH, por sus siglas en inglés), histoplasmosis, difusión uveal, oclusión vascular y similares.
Además, en la implantación en una región ocular del individuo, los implantes bioerosionables suministran dexametasona según la presente invención de manera que la concentración resultante de dexametasona in vivo en humor acuoso de conejo es aproximadamente 10 veces menor que en humor vítreo de conejo. La dexametasona se suministra de manera que se proporcione una cantidad terapéutica de dexametasona en la región ocular de interés. En general, la cantidad terapéutica de agente activo en una región ocular se puede modificar variando el tamaño del implante bioerosionable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra la concentración in vivo de dexametasona en el vítreo de los ojos de conejo durante un periodo de 42 días después de implantación de implantes biodegradables comprimidos y extruidos que contenían 350 µg de dexametasona en el segmento posterior de los ojos de conejo.
La Figura 2 muestra el porcentaje de liberación cumulativa in vivo de dexametasona en el vítreo de los ojos de conejo durante un periodo de 42 días después de implantación de implantes biodegradables comprimidos y extruidos que contienen 350 µg de dexametasona y 700 µg de dexametasona en el segmento posterior de los ojos de conejo.
La Figura 3 muestra la concentración in vivo de dexametasona en el humor acuoso de los ojos de conejo durante un periodo de 42 días después de implantación de implantes biodegradables comprimidos y extruidos que contienen 350 µg
de dexametasona en el segmento posterior de los ojos de conejo.
La Figura 4 muestra la concentración in vivo de dexametasona en el plasma (de una muestra de sangre de conejo) durante un periodo de 42 días después de implantación de implantes biodegradables comprimidos y extruidos que contienen 350 µg de dexametasona en el segmento posterior de los ojos de conejo.
La Figura 5 muestra la concentración in vivo de dexametasona en el vítreo de los ojos de conejo durante un periodo de 42 días después de implantación de implantes biodegradables comprimidos y extruidos que contienen 700 µg de dexametasona en el segmento posterior de los ojos de conejo.
La Figura 6 muestra la concentración in vivo de dexametasona en el humor acuoso de ojos de conejo durante un periodo de 42 días después de implantación de implantes biodegradables comprimidos y extruidos que contienen 700 µg de dexametasona en el segmento posterior de ojos de conejo.
La Figura 7 muestra la concentración in vivo de dexametasona en el plasma (de una muestra de sangre de conejo) durante un periodo de 42 días después de implantación de implantes biodegradables comprimidos y extruidos que contienen 700 µg de dexametasona en el segmento posterior de ojos de conejo.
La Figura 8 muestra la concentración in vivo de dexametasona en el vítreo de ojos de conejo durante un periodo de 42 días después de implantación de implantes biodegradables comprimidos y extruidos que contienen 350 µg de dexametasona y 700 µg de dexametasona en el segmento posterior de ojos de conejo.
La Figura 9 muestra el porcentaje de liberación cumulativa total in vitro de dexametasona en una disolución salina a 37°C de implantes de dexametasona/PLGA 60/40 p/p con una relación en peso 40:0 de PLGA de extremo hidrófobo a de extremo hidrófilo (312-140-2), relación en peso de 30:10 de PLGA de extremo hidrófobo a de extremo hidrófilo (312-140-4), relación en peso de 20:20 de PLGA de extremo hidrófobo a de extremo hidrófilo (312-140-3) y relación en peso de
0:40 de PLGA de extremo hidrófobo a de extremo hidrófilo (312-140-1).
La Figura 10 compara el porcentaje de liberación cumulativa in vitro de dexametasona en una disolución salina a 37°C para seis lotes de implantes extruidos con 60% en peso de dexametasona, 30% en peso de PLGA de extremo hidrófilo y 10% en peso de PLGA de extremo hidrófobo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona implantes oculares biodegradables para uso en el tratamiento de enfermedades del ojo. Normalmente, se forman los implantes para que sean monolíticos, es decir, las partículas de dexametasona se distribuyen por toda la matriz de polímero biodegradable, en donde la matriz de polímero biodegradable comprende una mezcla de PLGA qe tiene grupos hidrófilos terminales, en donde dicho grupo hidrófilo terminal es carboxilo, hidroxilo, polietilenglicol o una combinación de los mismos, y PLGA que tiene grupos terminales hidrófobos, en donde dicho grupo terminal hidrófobo es un éster alquílico o éster aromático, en donde el implante bioerosionable está formado mediante un proceso de extrusión y está confirmado para la implantación en una región ocular, y en donde la dexametasona es 10 a 90 por ciento en peso del implante reivindicado bioerosionable. Además, los implantes se forman para que liberen un agente activo en una región ocular del ojo durante diversos periodos de tiempo. El agente activo se puede liberar durante un periodo de tiempo que incluye, pero no se limita a, aproximadamente seis meses, aproximadamente tres meses, aproximadamente un mes o menos de un mes.
Definiciones
Para los fines de esta descripción, usamos los siguientes términos como se define en esta sección, a menos que el contexto de la palabra indique un significado diferente.
Como se usa en la presente memoria, el término "región ocular" se refiere en general a cualquier área del globo ocular, incluyendo el segmento anterior y posterior del ojo y que en general incluye, pero no se limita a, cualquier tejido funcional (por ejemplo, para visión) o estructural encontrado en el globo ocular o tejidos o capas celulares que cubren parcial o completamente el interior o exterior del globo ocular. Ejemplos específicos de áreas del globo ocular en una región ocular incluyen la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad vítrea, el coroides, el espacio supracoroideo, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio episcleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerótica, la pars plana, regiones avasculares inducidas quirúrgicamente, la mácula y la retina.
Por "individuo" se quiere decir individuos mamíferos, preferiblemente seres humanos. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, primates, animales de granja, animales deportivos, por ejemplo, caballos (incluyendo caballos de carreras), gatos, perros, conejos, ratones y ratas.
Como se usa en la presente memoria, el término "tratar" o "que trata" o "tratamiento" se refiere a la resolución, reducción
o prevención de una enfermedad del ojo o las secuelas de una enfermedad del ojo.
Como se usa en la presente memoria, los términos "agente activo" y "fármaco" se usan de manera intercambiable y se refieren dexametasona para uso en el tratamiento de una enfermedad del ojo.
Como se usa en la presente memoria, el término "enfermedad" se refiere a afecciones que se tratan en general de manera no invasiva, por ejemplo, con fármacos, así como afecciones que se tratan en general usando un procedimiento quirúrgico.
Por "cantidad terapéutica" se quiere decir una concentración de agente activo que se haya suministrado de manera local a una región ocular que sea apropiada para tratar con seguridad una enfermedad del ojo.
Como se usa en la presente memoria, el término "perfil de liberación cumulativa" se refiere al porcentaje total cumulativo de agente liberado del implante o en el segmento posterior in vivo en ojos de conejo a lo largo del tiempo o en el medio de liberación específico in vitro a lo largo del tiempo.
Implantes Biodegradables Para Tratar Enfermedades del Ojo
Los implantes de la invención incluyen dexametasona como un agente activo dispersada dentro de un polímero biodegradable. Las composiciones de implante varían típicamente según el perfil de liberación de fármaco preferido, el agente activo particular usado, la afección que se esté tratando y el historial médico del paciente.
Dexametasona como el agente anti-inflamatorio esteroideo constituye de 10% a aproximadamente 90% en peso del implante reivindicado. En una variación, el agente de de aproximadamente 40% a aproximadamente 80% en peso del implante. En una variación preferida, el agente comprende aproximadamente 60% en peso del implante
La Matriz de Polímero Biodegradable
La dexametasona está dispersado homogéneamente de manera homogénea en la matriz de polímero biodegradable de los implantes. La selección de la matriz de polímero biodegradable que se tiene que emplear variará con la cinética de liberación deseada, la tolerancia del paciente, la naturaleza de la enfermedad que se tenga que tratar y similares. Las características del polímero que se consideran incluyen, pero no se limitan a, la biocompatibilidad y biodegradabilidad en el sitio de implantación, compatibilidad con el agente activo de interés y temperaturas del tratamiento. La matriz de polímero biodegradable reivindicada comprende normalmente al menos aproximadamente 10, al menos aproximadamente 20, al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 40, al menos aproximadamente 50, al menos aproximadamente 60, al menos aproximadamente 70, al menos aproximadamente 80, o al menos aproximadamente 90 por ciento en peso del implante. En una variación, La matriz de polímero biodegradable comprende aproximadamente 40% en peso del implante.
Las matrices de polímero biodegradable que se pueden emplear incluyen, pero no están limitadas a, polímeros hechos de monómeros tales como ésteres o ésteres orgánicos, que cuando se degradan da como resultado productos de degradación fisiológicamente aceptables. También se pueden usar anhídridos, amidas, ortoésteres o similares, como tales o en combinación con otros monómeros. Los polímeros son generalmente polímeros de condensación. Los polímeros pueden estar reticulados o no reticulados. Si están reticulados, normalmente no están más que ligeramente reticulados y están reticulados menos de 5%, normalmente menos de 1%.
Para la mayor parte, además de carbono e hidrógeno, los polímeros incluirán oxígeno y nitrógeno, particularmente oxígeno. El oxígeno puede estar presente como oxi, por ejemplo, hidroxi o éter; carbonilo, por ejemplo, carbonilo no-oxo, tal como éster de ácido carboxílico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano, y amino. Una lista ejemplar de polímeros biodegradables que se pueden usar se describe en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, En: "CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987).
Los copolímeros de ácido láctico y glicólico son de particular interés, donde la tasa de biodegradación está controlada por la relación de ácido glicólico a ácido láctico. El porcentaje de cada monómero en el copolímero poliácido(láctico-co-glicólico) (PLGA) puede ser de 0-100%, aproximadamente 15-85%, aproximadamente 25-75%, o aproximadamente 35-65%. En una variación preferida, se usa un copolímero PLGA 50/50. Más preferiblemente, se usa un copolímero aleatorio PLGA de 50/50.
Se emplean matrices poliméricas biodegradables que incluyen mezclas de PLGA con extremos hidrófilos e hidrófobos y son útiles en la modulación de velocidades de degradación de la matriz polimérica. PLGA con extremos hidrófobos (también referido como protegido o protegido en el extremo) tiene una unión éster de naturaleza hidrófoba en el extremo del polímero. Grupos terminales hidrófobos típicos incluyen ésteres alquílicos y ésteres aromáticos. El PLGA con extremo hidrófilo (también referido como no protegido) tiene un grupo terminal de naturaleza hidrófila en el extremo del polímero. El PLGA con un grupo terminal hidrófilo en el extremo del polímero se degrada más rápido que el PLGA con extremos hidrófobos debido a que absorbe agua y experimenta hidrólisis a una velocidad más rápida (Tracy et al., Biomaterials 20: 1.057-1.062 (1.999)). Grupos terminales hidrófilos adecuados que se pueden incorporar para activar la hidrólisis incluyen carboxilo, hidroxilo y polietilenglicol. El grupo terminal específico resultará típicamente del iniciador empleado en el procedimiento de polimerización. Por ejemplo, si el iniciador es agua o ácido carboxílico, los grupos terminales resultantes serán carboxilo e hidroxilo. De manera similar, si el iniciador es un alcohol monofuncional, los grupos terminales resultantes serán éster o hidroxilo.
Los implantes pueden estar formados a partir de PLGA con grupos terminales hidrófilos y PLGA con grupos terminales
hidrófobos. En general, sin embargo, la relación de extremo hidrófilo a extremo hidrófobo PLGA en las matrices de polímero biodegradable de esta invención oscilan de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10 en peso. Por ejemplo, la relación puede ser 3:1, 2:1 ó 1:1 en peso. En una variación preferida, se usa un implante con una relación de PLGA de extremo hidrófilo a de extremo hidrófobo de 3:1 p/p.
Agentes Adicionales
Se pueden emplear otros agentes en la formulación para una variedad de fines. Por ejemplo, se pueden emplear agentes tampón y conservantes. Los conservantes que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, metilparabén, alcohol polivinílico y alcohol feniletílico. Ejemplos de agentes tampón que se pueden emplear incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, borato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio y similares, como está homologado por la FDA para la vía de administración deseada. También se pueden incluir en la formulación electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio.
Los implantes oculares biodegradables reivindicados también pueden incluir compuestos hidrófilos o hidrófobos adicionales que aceleran o retardan la liberación de la dexametasona. Además, los autores creen que debido a que el PLGA de extremo hidrófilo presenta una velocidad de degradación mayor que el PLGA de extremo hidrófobo debido a su capacidad para absorber agua más fácilmente, aumentar la cantidad del PLGA de extremo hidrófilo en la matriz polimérica del implante dará como resultado velocidades de disolución más rápidas. La Figura 9 muestra que el tiempo desde la implantación a liberación significativa de agente activo (periodo de retardo) aumenta con cantidades decrecientes de PLGA de extremo hidrófilo en el implante ocular. En la Figura 9, se muestra que el periodo de retardo para implantes con 0% de PLGA de extremo hidrófilo (40% p/p de extremo hidrófobo) fue aproximadamente 21 días. En comparación, se observó una reducción significativa del periodo de retardo con implantes que tenían 10% p/p y 20% p/p de PLGA de extremo hidrófilo.
Cinética de Liberación
Los autores creen que los implantes de la invención se formulan con partículas de dexametasona dispersadas dentro de una matriz de polímero biodegradable. Sin estar limitados por la teoría, los autores creen que la liberación de dexametasona se consigue por erosión de la matriz de polímero biodegradable y por difusión del agente en forma de partículas en un fluido ocular, por ejemplo, el vítreo, con disolución posterior de la matriz polimérica y liberación de dexametasona. Los autores creen que los factores que influyen en la cinética de liberación incluyen características tales como el tamaño de las partículas de agente activo, la solubilidad del agente activo, la relación de agente activo a polímero(s), el método de fabricación, la superficie expuesta y la velocidad de erosión del polímero(s). La cinética de liberación conseguida por esta forma de liberación de agente activo es diferente que la conseguida por formulaciones que liberan agentes activos por hinchamiento del polímero, tal como con hidrogeles reticulados. En ese caso, no se libera el agente activo por erosión del polímero sino por hinchamiento del polímero, que libera agente a medida que el líquido difunde por las rutas expuestas.
Los autores creen que la velocidad de liberación de dexametasona depende al menos en parte de la velocidad de degradación del componente o de los componentes de la cadena principal polimérica que constituyen la matriz reivindicada. Por ejemplo, se pueden degradar polímeros de condensación por hidrólisis (entre otros mecanismos) y por lo tanto cualquier cambio en la composición del implante que aumente la absorción de agua por el implante aumentará probablemente la velocidad de hidrólisis, aumentando de ese modo la velocidad de degradación y erosión del polímero y aumentando así la velocidad de liberación de agente activo.
La cinética de liberación de los implantes de la invención dependen en parte de la superficie de los implantes. Una mayor superficie expone más polímero y agente activo a fluido ocular, causando una erosión más rápida de la matriz polimérica y la disolución de las partículas de agente activo en el fluido. El tamaño y la forma del implante también se pueden usar para controlar la velocidad de liberación, el periodo de tratamiento y la concentración de agente activo en el sitio de implantación. A iguales cargas de agente activo, implantes mayores suministrarán una dosis proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la relación superficie a masa, pueden poseer una velocidad de liberación más reducida. Para implantación en una región ocular, el peso total del implante oscila preferiblemente, por ejemplo, desde aproximadamente 100-5.000 µg, normalmente desde aproximadamente 500-1.500 µg. En una variación, el peso total del implante es aproximadamente 600 µg. En otra variación, el peso total del implante es aproximadamente 1.200 µg.
Los implantes bioerosionables son típicamente sólidos y se pueden conformar como partículas, láminas, parches, placas, películas, discos, fibras, varillas y similares o pueden ser de cualquier tamaño o forma compatible con el sitio de implantación seleccionado, mientras los implantes presenten la cinética de liberación deseada y suministren una cantidad de agente activo que sea terapéutica para la enfermedad del ojo deseada. El límite superior para el tamaño del implante se determinará por factores tales como la cinética de liberación deseada, la tolerancia para el implante en el sitio de implantación, limitaciones de tamaño en la inserción y facilidad de manipulación. Por ejemplo, la cámara vítrea puede acomodar implantes con forma de varilla relativamente grandes, en general con diámetros de aproximadamente 0,05 mm a 3 mm y una longitud de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 mm. En una variación, las varillas tienen diámetros de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 1 mm. En otra variación, las varillas tienen diámetros de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,75 mm. En otra variación más, también se pueden usar otros implantes
con geometrías variables pero volúmenes aproximadamente similares.
Como se discutió previamente, la liberación de dexametasona como agente activo de la matriz de polímero biodegradable reivindicada también se puede modular variando la relación de PLGA de extremo hidrófilo a PLGA de extremo hidrófobo en la matriz. Las velocidades de liberación se pueden manipular además por el método usado para fabricar el implante. Por ejemplo, como se ilustra en los Ejemplos 4-7, los implantes de dexametasona/PLGA 60/40 p/p que tienen una relación de PLGA de extremo hidrófilo a extremo hidrófobo de 3:1, comparado con implantes de tabletas comprimidas, demuestran un perfil de liberación de fármaco diferente y concentración de agente en el vítreo durante aproximadamente un periodo de un mes. En conjunto, se demuestra una liberación de agente menos brusca y un nivel más consistente de agente en el vítreo con los implantes extruidos.
Como se muestra en la Figura 2 y los Ejemplos 4 y 5, una liberación más brusca de agente activo inicial tiene lugar el día uno después de implantación con el implante (350T) de tableta comprimida de 350 µg de dexametasona en comparación con el implante (350E) de extruido de 350 µg de dexametasona. También tiene lugar una liberación de agente activo inicial más brusca con el implante (700T) comprimido de 700 µg de dexametasona en comparación con el implante (700E) extruido de 700 µg de dexametasona el día 1, como se muestra en la Figura 2 y los Ejemplos 6 y 7.
Las proporciones de agente activo, matriz de polímero biodegradable y otros aditivos cualesquiera se pueden determinar de manera empírica por formulación de varios implantes con proporciones variables y determinando el perfil de liberación in vitro o in vivo. Se puede usar un método homologado por la USP para ensayo de disolución o liberación para medir la velocidad de liberación in vitro (USP 24; NF 19 (2.000) págs. 1.941-1.951). Por ejemplo, se añade una muestra pesada del implante a un volumen medido de una disolución que contiene NaCl al 0,9% en agua, en el caso de que el volumen de disolución sea tal que la concentración de agente activo después de la liberación es menor que el 20% de saturación. Se mantiene la mezcla a 37°C y se agita o se sacude lentamente para mantener los implantes en suspensión. La liberación del agente activo disuelto como una función del tiempo se puede seguir entonces por diversos métodos conocidos en la técnica, tales como espectrofotométricamente, HPLC, espectroscopía de masa y similares, hasta que la concentración de la disolución llega a ser constante o hasta que se ha liberado más del 90% de dexametasona.
En una variación, los implantes extruidos descritos con esto (relación de PLGA de extremo hidrófilo a PLGA de extremo hidrófobo de 3:1) pueden tener perfiles de porcentaje de liberación cumulativa in vivo con las siguientes características descritas, como se muestra en la Figura 2, donde los perfiles de liberación son para liberación del agente activo in vivo después de implantación de los implantes en el vítreo de los ojos de conejo. El volumen de ojos de conejo es aproximadamente 60-70% de ojos humanos.
El día uno después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede estar entre aproximadamente 0% y aproximadamente 15% y más normalmente entre aproximadamente 0% y aproximadamente 10%. El día uno después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede ser menor que aproximadamente 15% y más normalmente menor que aproximadamente 10%.
El día tres después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede estar entre aproximadamente 0% y aproximadamente 20% y más normalmente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15%. El día tres después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede ser menor que aproximadamente 20% y más normalmente menor que aproximadamente 15%.
El día siete después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede estar entre aproximadamente 0% y aproximadamente 35%, más normalmente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 30% y más normalmente aún entre aproximadamente 10% y aproximadamente 25%. El día siete después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede ser mayor que aproximadamente 2%, más normalmente mayor que aproximadamente 5% y más normalmente aún mayor que aproximadamente 10%.
El día catorce después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede estar entre aproximadamente 20% y aproximadamente 60%, más normalmente entre aproximadamente 25% y aproximadamente 55% y más normalmente aún entre aproximadamente 30% y aproximadamente 50%. El día catorce después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede ser mayor que aproximadamente 20%, más normalmente mayor que aproximadamente 25% y más normalmente aún mayor que aproximadamente 30%.
El día veintiuno después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede estar entre aproximadamente 55% y aproximadamente 95%, más normalmente entre aproximadamente 60% y aproximadamente 90% y más normalmente aún entre aproximadamente 65% y aproximadamente 85%. El día veintiuno después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede ser mayor que aproximadamente 55%, más normalmente mayor que aproximadamente 60% y más normalmente aún mayor que aproximadamente 65%.
El día veintiocho después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede estar entre aproximadamente 80% y aproximadamente 100%, más normalmente entre aproximadamente 85% y aproximadamente 100% y más normalmente aún entre aproximadamente 90% y aproximadamente 100%. El día veintiocho después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede ser mayor que aproximadamente 80%, más normalmente mayor que aproximadamente 85% y más normalmente aún mayor que aproximadamente 90%.
El día treinta y cinco después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede estar entre aproximadamente 95% y aproximadamente 100% y más normalmente entre aproximadamente 97% y aproximadamente 100%. El día treinta y cinco después de implantación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo puede ser mayor que aproximadamente 95% y más normalmente mayor que aproximadamente 97%.
En una variación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo presenta las siguientes características: un día después de implantación es menor que aproximadamente 15%; tres días después de implantación es menor que aproximadamente 20%; siete días después de implantación es mayor que aproximadamente 5%; catorce días después de implantación es mayor que aproximadamente 25%; veintiún días después de implantación es mayor que aproximadamente 60% y veintiocho días después de implantación es mayor que aproximadamente 80%. En otra variación, el porcentaje de liberación cumulativa in vivo presenta las siguientes características: un día después de implantación es menor que aproximadamente 10%; tres días después de implantación es menor que aproximadamente 15%; siete días después de implantación es mayor que aproximadamente 10%; catorce días después de implantación es mayor que aproximadamente 30%; veintiún días después de implantación es mayor que aproximadamente 65%; veintiocho días después de implantación es mayor que aproximadamente 85%.
En otra variación más, los implantes extruidos descritos en esta patente pueden presentar perfiles de porcentajes de liberación cumulativa in vitro, en disolución salina, a 37°C, con las siguientes características, como se describe además a continuación y como se muestra en la Figura 10.
El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día uno puede ser entre aproximadamente 0% y aproximadamente 5% y más normalmente entre aproximadamente 0% y aproximadamente 3%. El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día uno puede ser menor que aproximadamente 5% y más normalmente menor que aproximadamente 3%.
El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día cuatro puede ser entre aproximadamente 0% y aproximadamente 7% y más normalmente entre aproximadamente 0% y aproximadamente 5%. El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día cuatro puede ser menor que aproximadamente 7% y más normalmente menor que aproximadamente 5%.
El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día siete puede ser entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10% y más normalmente entre aproximadamente 2% y aproximadamente 8%. El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día siete puede ser mayor que aproximadamente 1 % y más normalmente mayor que aproximadamente 2%.
El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día 14 puede ser entre aproximadamente 25% y aproximadamente 65%, más normalmente entre aproximadamente 30% y aproximadamente 60% y más normalmente aún entre aproximadamente 35% y aproximadamente 55%. El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día 14 puede ser mayor que aproximadamente 25%, más normalmente mayor que aproximadamente 30% y más normalmente aún mayor que aproximadamente 35%.
El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día 21 puede ser entre aproximadamente 60% y aproximadamente 100%, más normalmente entre aproximadamente 65% y aproximadamente 95% y más normalmente aún entre aproximadamente 70% y aproximadamente 90%. El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día 21 puede ser mayor que aproximadamente 60%, más normalmente mayor que aproximadamente 65% y más normalmente aún mayor que aproximadamente 70%.
El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día 28 puede ser entre aproximadamente 75% y aproximadamente 100%, más normalmente entre aproximadamente 80% y aproximadamente 100% y más normalmente aún entre aproximadamente 85% y aproximadamente 95%. El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día 28 puede ser mayor que aproximadamente 75%, más normalmente mayor que aproximadamente 80% y más normalmente aún mayor que aproximadamente 85%.
El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día 35 puede ser entre aproximadamente 85% y aproximadamente 100%, más normalmente entre aproximadamente 90% y aproximadamente 100% y más normalmente aún entre aproximadamente 95% y aproximadamente 100%. El porcentaje de liberación cumulativa in vitro el día 35 puede ser mayor que aproximadamente 85%, más normalmente mayor que aproximadamente 90% y más normalmente aún mayor que aproximadamente 95%.
En una variación, el porcentaje de liberación cumulativa in vitro presenta las siguientes características; después de un día es menor que aproximadamente 1%; después de cuatro días es menor que aproximadamente 7%; después de siete días es mayor que aproximadamente 2%; después de 14 días es mayor que aproximadamente 30%; después de 21 días es mayor que aproximadamente 65%; después de 28 días es mayor que aproximadamente 80% y después de 35 días es mayor que aproximadamente 90%. En otra variación, el porcentaje de liberación cumulativa in vitro presenta las siguientes características: después de un día es menor que aproximadamente 3%; después de cuatro días es menor que aproximadamente 5%; después de siete días es mayor que aproximadamente 2%; después de 14 días es mayor que aproximadamente 35%; después de 21 días es mayor que aproximadamente 70%; después de 28 días es mayor que aproximadamente 85% y después de 35 días es mayor que aproximadamente 90%.
Además de mostrarse un menor efecto de liberación brusca para los implantes extruidos, las Figura 2 y 10 también demuestran que después de 28 días in vivo en ojos de conejo o in vitro en una disolución salina a 37°C, respectivamente,
casi todo el agente activo se ha liberado de los implantes. Además, las Figuras 2 y 10 muestran que los perfiles de liberación de agente activo para los implantes extruidos in vivo (desde el tiempo de implantación) y in vitro (desde el tiempo de colocación en una disolución salina a 37°C) son sustancialmente similares y siguen aproximadamente una curva sigmoidal, liberando sustancialmente todo el agente activo durante 28 días. Desde el día uno a aproximadamente el día 17, las curvas muestran aproximadamente una curvatura hacia arriba (es decir, la derivada de la curva aumenta a medida que aumenta el tiempo) y de aproximadamente el día 17 hacia adelante las curvas muestran aproximadamente una curvatura hacia abajo (es decir, la derivada de la curva disminuye a medida que aumenta el tiempo).
Por contraste, las representaciones gráficas mostradas en la Figura 2 para los implantes de tabletas comprimidas de 350 µg y 700 µg de dexametasona presentan una mayor liberación inicial de agente brusca seguida en general por un aumento gradual en la liberación. Además, como se muestra en las Figuras 1 y 5, la implantación de un implante comprimido da como resultado diferentes concentraciones de agente activo en el vítreo en diversos momentos desde los implantes que se han extruido. Por ejemplo, como se muestra en las Figuras 1 y 5, con implantes extruidos hay un aumento gradual, meseta, y disminución gradual en la concentración de agente intravítreo. Por contraste, para implantes de tabletas comprimidas, hay una mayor liberación de agente activo inicial seguido por una disminución aproximadamente constante a lo largo del tiempo. Por consiguiente, la curva de concentración intravítrea para implantes extruidos da como resultado niveles más prolongados de agente activo en la región ocular.
Además de los implantes descritos previamente, que liberan sustancialmente todo el agente terapéutico en 35 días, variando los componentes del implante incluyendo, pero no limitándose a, la composición de la matriz de polímero biodegradable, también se pueden formular implantes para liberar un agente terapéutico para cualquier duración del tiempo deseable, por ejemplo, durante aproximadamente una semana, durante aproximadamente dos semanas, durante aproximadamente tres semanas, durante aproximadamente cuatro semanas, durante aproximadamente cinco semanas, durante aproximadamente seis semanas, durante aproximadamente siete semanas, durante aproximadamente ocho semanas, durante aproximadamente nueve semanas, durante aproximadamente diez semanas, durante aproximadamente once semanas, durante aproximadamente doce semanas o durante más de 12 semanas.
Otra característica importante de los implantes extruidos reivindicados es que se pueden establecer diferentes niveles de concentración de agente activo en el vítreo usando diferentes dosis de dexametasona reivindicada. Como se ilustra en la Figura 8, la concentración de agente en el vítreo es significativamente mayor con el implante extruido de 700 µg de dexametasona que con implante extruido de 350 µg de dexametasona. No se demuestran diferentes concentraciones de agente activo con el implante de tableta comprimida. Así, usando un implante extruido, es posible controlar más fácilmente la concentración de agente activo en el vítreo. En particular, se pueden establecer relaciones dosis-respuesta específicas puesto que los implantes se pueden conformar para suministrar una cantidad predeterminada de agente activo. Sin embargo, la dexametasona debería ser como se reivindica al 10 a 90 por ciento en peso del implante bioerosionable.
Aplicaciones
Ejemplos de enfermedades del ojo que se pueden tratar mediante los implantes y métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, uveítis, edema macular, degeneración macular, desprendimiento de retina, tumores oculares, infecciones fúngicas o víricas, coroiditis multifocal, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmía simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, difusión uveal y oclusión vascular. En una variación, los implantes son útiles en particular en el tratamiento de enfermedades tales como: uveítis, edema macular, afecciones vasculares oclusivas, vitreorretinopatía proliferativa (PVR) y otras diversas retinopatías.
Método de Implantación
Los implantes biodegradables se pueden insertar en el ojo por una variedad de métodos, incluyendo colocación mediante fórceps, mediante trócar o mediante otros tipos de aplicadores, después de hacer una incisión en la esclerótica. En algunos casos, un trócar o aplicador se puede usar sin crear una incisión. En una variación preferida, se usa un aplicador portátil para insertar uno o más implantes biodegradables en el ojo. El aplicador portátil comprende típicamente una aguja de acero inoxidable 18-30 GA, una palanca, un accionador y un émbolo.
El método de implantación en general implica primero acceder al área diana dentro de la región ocular con la aguja. Una vez dentro del área diana, por ejemplo, la cavidad vítrea, se deprime la palanca en el dispositivo portátil para hacer que el accionador conduzca el émbolo hacia delante. A medida que avanza el émbolo, empuja el implante al área diana.
Métodos de Extrusión
El uso de métodos de extrusión permite la fabricación a gran escala de implantes y da como resultado implantes con una dispersión homogénea de la dexametasona dentro de la mezcla de PLGA que tiene grupos terminales hidrófilos y PLGA que tiene grupos terminales hidrófobos. Usando los métodos de extrusión, la dexametasona y la mezcla de los copolímeros de PLGA son estables a las temperaturas requeridas durante la fabricación, normalmente al menos aproximadamente 50°C. Los métodos de extrusión usan temperaturas de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente aproximadamente 60°C a aproximadamente 130°C.
Los diferentes métodos de extrusión pueden proporcionar implantes con diferentes características, incluyendo pero no limitándose a, homogeneidad de la dispersión de la dexametasona dentro de la matriz polimérica. Por ejemplo, usando
una extrusora de pistón, una extrusora de un solo tornillo y una extrusora de dos tornillos producirá en general implantes con dispersión progresivamente más homogénea de la dexametasona. Cuando se usa un proceso de extrusión, los parámetros de extrusión tales como temperatura, velocidad de extrusión, geometría de la boquilla y acabado de la superficie de la boquilla tendrán efecto sobre el perfil de liberación de los implantes producidos.
En una variación de producción de implantes por métodos de extrusión, el fármaco y el polímero se mezclan primero a temperatura ambiente y después se calientan a un intervalo de temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C, más normalmente a aproximadamente 130°C durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0 a aproximadamente 1 hora, más normalmente de aproximadamente 0 a aproximadamente 30 minutos, más normalmente aún de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 15 minutos y lo más normalmente durante aproximadamente 10 minutos. Los implantes se extruyen entonces a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 130°C, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 75°C.
En el proceso de extrusión preferido, la mezcla de polvo de dexametasona como agente activo y la mezcla de PLGA reivindicada se añade a una extrusora de un solo tornillo o de dos tornillos prefijada a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 130°C y se extruye directamente como un filamento o varilla con tiempo de residencia mínimo en la extrusora. El filamento extruido o la varilla extruida se corta entonces en pequeños implantes con la dosis de carga de agente activo apropiada para tratar la enfermedad de su uso deseado.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para describir más completamente la manera de usar la invención ya descrita. Se entiende que estos ejemplos no sirven de ninguna forma para limitar el alcance de esta invención, sino que se presentan con fines ilustrativos.
Ejemplo comparativo 1
Fabricación de Implantes de Tabletas Comprimidas
Se pesaron con precisión dexametasona micronizada (Pharmacia, Peapack, NJ) y PLGA 50/50 con extremo hidrófobo micronizado (Birmingham Polymers, Inc, Birmingham, AL) y se pusieron en un recipiente de mezcla de acero inoxidable. Se selló el recipiente, se puso en un mezclador Turbula y se mezcló a una intensidad, por ejemplo, 10 rad/s (96 rpm) y tiempo, por ejemplo, 15 minutos, prescritos. Se cargó la mezcla de polvo resultante de una en una dosis en una prensa para tabletas de una sola cavidad. La prensa se activó a una presión prefijada, por ejemplo, 172 kPa (25 psi) y una duración, por ejemplo, de 6 segundos, y se conformó la tableta y se expulsó de la prensa a temperatura ambiente. La relación de dexametasona a PLGA fue 70/30 p/p para todos los implantes de tabletas comprimidas.
Ejemplo 2
Fabricación de Implantes Extruidos
Se pesaron con precisión dexametasona micronizada (Pharmacia, Peapack, NJ) y PLGA no micronizado y se pusieron en un recipiente de mezcla de acero inoxidable. Se selló el recipiente, se puso en un mezclador Turbula y se mezcló a una intensidad, por ejemplo, 10 rad/s (96 rpm) y tiempo, por ejemplo, 10-15 minutos, prescritos. La composición de PLGA no micronizado comprendía una mezcla 30/10 p/p de PLGA con extremo hidrófilo (Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT) y PLGA de extremo hidrófobo (Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT). Se alimentó la mezcla de polvo resultante en una Micromezcladora-Extrusora DACA (DACA, Goleta, CA) y se sometió a una temperatura prefijada, por ejemplo, 115°C y velocidad del tornillo, por ejemplo, 1,26 rad/s (12 rpm). Se extruyó el filamento en un mecanismo de guía y se cortó en longitudes exactas que correspondían al peso de implante designado. La relación de dexametasona a PLGA total (extremo hidrófilo e hidrófobo) fue 60/40 p/p para todos los implantes extruidos.
Ejemplo 3
Método para Colocar Implantes En el Vítreo
Se colocaron los implantes en el segmento posterior del ojo derecho de Conejos Bancos de Nueva Zelanda practicando una escisión en la conjuntiva y esclerótica entre las posiciones 10 y 12 exactas con una hoja microvitreoretinal (MVR) de calibre 20. Se retiraron cincuenta de 100 µl de humor vítreo con una jeringa de 1 cc provista de una aguja de calibre 27. Se insertó un trócar estéril, precargado con el implante apropiado (sistema de suministro de fármaco, DDS), 5 mm por la esclerotomía y después se retrajo con el push wire en su sitio, dejando el implante en el segmento posterior. Se cerraron entonces la esclerótica y la conjuntiva usando una sutura de Vicrilo 7-0.
Ejemplo 4
Liberación In vivo de Dexametasona De Implantes de Tabletas Comprimidas de 350 µg de Dexametasona
El Ejemplo 4 demuestra la alta liberación inicial pero en general menor concentración intravítrea de dexametasona de implantes de tabletas comprimidas cuando se compara con implantes extruidos. El implante (350T) de tableta comprimida de 350 µg se puso en el ojo derecho de Conejos Blancos de Nueva Zelanda como se describe en el Ejemplo 3. Se tomaron
periódicamente muestras vítreas y se evaluaron por LC/MS/MS para determinar realización de suministro de dexametasona in vivo. Como se ve en la Figura 1, la dexametasona alcanzaba concentraciones intravítreas medias detectables desde el día 1 (142,20 ng/ml) al día 35 (2,72 ng/ml) y la concentración intravítrea de dexametasona disminuyó gradualmente a lo largo del tiempo.
Además de las muestras vítreas, también se tomaron muestras de humor acuoso y plasma. El 350T mostró una disminución gradual en las concentraciones de dexametasona del humor acuoso a lo largo del tiempo, presentando una concentración en humor acuoso de dexametasona media, detectable, el día 1 (14,88 ng/ml) al día 21 (3,07 ng/ml), como se demuestra en la Figura 3. Los niveles de dexametasona en el humor acuoso se correlacionan totalmente con los niveles de dexametasona en el humor vítreo, pero a un nivel mucho menor (aproximadamente 10 veces menor). La Figura 4 muestra que sólo se encontraron cantidades traza de dexametasona en el plasma.
Ejemplo 5
Liberación In vivo de Dexametasona De Implantes Extruidos de 350 µg de Dexametasona
El Ejemplo 5 demuestra la menor liberación inicial y en general concentración intravítrea más prolongada de dexametasona de implantes extruidos. El implante (350E) extruido de 350 µg se puso en el ojo derecho de Conejos Blancos de Nueva Zelanda como se describe en el Ejemplo 3. Se tomaron periódicamente muestras vítreas y se evaluaron por LC/MS/MS para determinar la realización de suministro de dexametasona in vivo. Con referencia a la Figura 1, el 350E mostró concentraciones en el humor vítreo, medias, detectables, el día 1 (10,66 ng/ml) al día 28 (6,99 ng/ml). El implante 350T tuvo concentraciones de dexametasona mayores estadísticamente significativas el día 1 (p=0,037) mientras que el 350E tuvo un nivel de dexametasona mayor estadísticamente significativo el día 21 (p=0,041).
Además de las muestras vítreas, también se tomaron muestras de humor acuoso y plasma. En la Figura 3, el 350E mostró concentraciones en humor acuoso de dexametasona medias, detectables, el día 1 (6,67 ng/ml) al día 42 (2,58 ng/ml) a excepción del día 35 en que los valores estuvieron por debajo del límite de cuantificación. En general, los niveles de dexametasona en el acuoso se correlacionan totalmente con los niveles de dexametasona en el humor vítreo, pero a un nivel mucho menor (aproximadamente 10 veces menor). La Figura 4 demuestra que sólo se encontró una cantidad traza de dexametasona en el plasma.
Ejemplo 6
Liberación In vivo de Dexametasona De Implantes de Tabletas Comprimidas de 700 µg de Dexametasona
El Ejemplo 6 también muestra la alta liberación inicial y en general menor concentración intravítrea de dexametasona de implantes de tabletas comprimidas. La forma farmacéutica (700 T) de tabletas comprimidas de 700 µg se puso en el ojo derecho de Conejos Blancos de Nueva Zelanda como se describe en el Ejemplo 3. Se tomaron periódicamente muestras vítreas y se evaluaron por LC/MS/MS para determinar la realización de suministro de dexametasona in vivo. Como se ve en la Figura 5, el 700T alcanzó concentraciones en humor vítreo de dexametasona medias, detectables, el día 1 (198,56 ng/ml) al día 42 (2,89 ng/ml) y una disminución gradual en la concentración intravítrea de dexametasona a lo largo del tiempo.
Además de las muestras vítreas, también se obtuvieron muestras de humor acuoso y plasma. Como se ve en la Figura 6, el 700T presentó una disminución gradual en las concentraciones de dexametasona en humor acuoso a lo largo del tiempo y alcanzó concentraciones en humor acuoso de dexametasona medias, detectables, el día 1 (25,90 ng/ml) al día 42 (2,64 ng/ml) a excepción del día 35 en que los valores estuvieron por debajo del límite de cuantificación. Los niveles de dexametasona en el humor acuoso se correlacionaron totalmente con los niveles de dexametasona en el humor vítreo, pero a un nivel mucho menor (aproximadamente 10 veces menor). La Figura 7 demuestra que sólo se encontró una cantidad traza de dexametasona en el plasma.
Ejemplo 7
Liberación In vivo de Dexametasona De Implantes Extruidos de 700 µg de Dexametasona
El Ejemplo 7 también ilustra la menor liberación inicial y en general mayor concentración intravítrea de dexametasona de implantes extruidos. El implante (700E) extruido de 700 µg se puso en el ojo derecho de Conejos Blancos de Nueva Zelanda, como se describe en el Ejemplo 3. Se tomaron periódicamente muestras vítreas y se evaluaron por LC/MS/MS para determinar la realización de suministro de dexametasona in vivo. Como se ve en la Figura 5, el 700E presentó una concentración en humor vítreo detectable, media, de dexametasona desde el día 1 (52,63 ng/ml) al día 28 (119,70 ng/ml).
Además de las muestras vítreas, también se tomaron muestras de humor acuoso y plasma. Como se ve en la Figura 6, el 700E alcanzó una concentración en humor acuoso, media, detectable, el día 1 (5,04 ng/ml) al día 28 (5,93 ng/ml). Los niveles de dexametasona en el humor acuoso se correlacionaron totalmente con los niveles de dexametasona en el humor vítreo, pero a un nivel mucho menor (aproximadamente 10 veces menor). La Figura 7 demuestra que sólo se encontró una cantidad traza de dexametasona en el plasma.
Aunque la invención anterior se ha descrito con algo de detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de
entendimiento, será muy evidente para los expertos en la materia a la luz de las enseñanzas de esta invención que se pueden hacer a la misma algunos cambios y modificaciones.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un implante bioerosionable para uso en el tratamiento de una enfermedad del ojo, que comprende un agente activo dispersado en una matriz de polímero biodegradable,en donde la matriz de polímero biodegradable comprende una mezcla de PLGA que tiene grupos terminales5 hidrófilos, en donde dicho grupo terminal hidrófilo es carboxilo, hidroxilo, polietilenglicol o una combinación de los mismos y PLGA que tiene grupos terminales hidrófobos, en donde dicho grupo terminal hidrófobo es un éster alquílico o éster aromático, en donde el implante bioerosionable está formado mediante un proceso de extrusión, y está confirmado para la implantación en una región ocular, yen donde el agente activo comprende dexametasona y en 10 a 90 por ciento en pes odel implante bioerosionable.10 2. El implante bioerosionable para uso según la reivindicación 1, en el que el agente activo es de 40 por ciento en peso a 80 por ciento en peso del implante bioerosionable..
- 3. El implante bioerosionable para uso según la reivindicación 1, en el que el agente activo es 60 por ciento en peso del implante bioerosionable.
- 4. El implante bioerosionable para uso según la reivindicación 1, en el que la mezcla tiene una relación en peso de 15 PLGA con grupo terminal hidrófilo a PLGA con grupo terminal hidrófobo de 3:1.
- 5. El implante bioerosionable para uso según la reivindicación 1, en el que la región ocular se selecciona del grupo que consiste en la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad vítrea, el coroides, el espacio supracoroideo, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio episcleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerótica, la pars plana, regiones avasculares inducidas quirúrgicamente, la mácula y la retina.20 6. El implante bioerosionable para uso según la reivindicación 1, en el que la región ocular es la cavidad vítrea.
- 7. El implante bioerosionable para uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad del ojo se selecciona del grupo que consiste en uveítis, edema macular, degeneración macular, desprendimiento de retina, tumores oculares, infecciones fúngicas, infecciones víricas, coroiditis multifocal, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmía simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, difusión25 uveal, oclusión vascular.
- 8. El implante bioerosionable para uso según la reivindicación 1, en el que el implante se formado por una extrusora de un solo tornillo o una extrusora de dos tornillos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10/340,237 US20040137059A1 (en) | 2003-01-09 | 2003-01-09 | Biodegradable ocular implant |
| US340237 | 2003-01-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2661383T3 true ES2661383T3 (es) | 2018-03-28 |
Family
ID=32711277
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16198417T Expired - Lifetime ES2735132T3 (es) | 2003-01-09 | 2004-01-07 | Implante ocular biodegradable |
| ES17188114T Expired - Lifetime ES2742152T3 (es) | 2003-01-09 | 2004-01-07 | Implante ocular biodegradable |
| ES14165593.6T Expired - Lifetime ES2661383T3 (es) | 2003-01-09 | 2004-01-07 | Implante ocular biodegradable |
| ES08002892.1T Expired - Lifetime ES2613028T3 (es) | 2003-01-09 | 2004-01-07 | Implante ocular biodegradable |
| ES04700611T Expired - Lifetime ES2384875T3 (es) | 2003-01-09 | 2004-01-07 | Implante ocular biodegradable |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16198417T Expired - Lifetime ES2735132T3 (es) | 2003-01-09 | 2004-01-07 | Implante ocular biodegradable |
| ES17188114T Expired - Lifetime ES2742152T3 (es) | 2003-01-09 | 2004-01-07 | Implante ocular biodegradable |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES08002892.1T Expired - Lifetime ES2613028T3 (es) | 2003-01-09 | 2004-01-07 | Implante ocular biodegradable |
| ES04700611T Expired - Lifetime ES2384875T3 (es) | 2003-01-09 | 2004-01-07 | Implante ocular biodegradable |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040137059A1 (es) |
| EP (6) | EP3305284B1 (es) |
| JP (1) | JP4223040B2 (es) |
| KR (1) | KR20050099008A (es) |
| CN (2) | CN100364514C (es) |
| AT (1) | ATE555779T1 (es) |
| AU (1) | AU2004204744B2 (es) |
| BR (2) | BRPI0406692A (es) |
| CA (1) | CA2512315C (es) |
| CY (4) | CY1118431T1 (es) |
| DK (5) | DK3305284T3 (es) |
| ES (5) | ES2735132T3 (es) |
| FR (1) | FR12C0067I1 (es) |
| HU (4) | HUE044694T2 (es) |
| MX (1) | MXPA05007342A (es) |
| NZ (1) | NZ540451A (es) |
| PT (4) | PT1917957T (es) |
| SI (3) | SI2799064T1 (es) |
| TR (2) | TR201802793T4 (es) |
| WO (1) | WO2004062649A2 (es) |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5869079A (en) * | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
| US20060280774A1 (en) * | 1995-06-02 | 2006-12-14 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma |
| US6726918B1 (en) | 2000-07-05 | 2004-04-27 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye |
| DE60114229T2 (de) * | 2000-11-29 | 2006-07-06 | Allergan, Inc., Irvine | Verhinderung von transplantatabstossung im auge |
| US7431710B2 (en) | 2002-04-08 | 2008-10-07 | Glaukos Corporation | Ocular implants with anchors and methods thereof |
| US20130041025A1 (en) | 2002-02-04 | 2013-02-14 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating hair loss, hair thinning, and hair color loss |
| US20050048099A1 (en) * | 2003-01-09 | 2005-03-03 | Allergan, Inc. | Ocular implant made by a double extrusion process |
| WO2004098565A2 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-18 | Surmodics, Inc. | Implantable controlled release bioactive agent delivery device |
| US8246974B2 (en) | 2003-05-02 | 2012-08-21 | Surmodics, Inc. | Medical devices and methods for producing the same |
| US7060723B2 (en) * | 2003-08-29 | 2006-06-13 | Allergan, Inc. | Treating neurological disorders using selective antagonists of persistent sodium current |
| US7125908B2 (en) * | 2003-08-29 | 2006-10-24 | Allergan, Inc. | Treating pain using selective antagonists of persistent sodium current |
| US20050101582A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
| US20070224278A1 (en) | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
| ATE418325T1 (de) | 2004-01-20 | 2009-01-15 | Allergan Inc | Zusammensetzungen für die lokalisierte therapie des auges, vorzugsweise enthaltend triamcinolon- acetonid und hyaluronsäure |
| US20050244461A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye |
| US8425929B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-04-23 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction |
| US8147865B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
| US20050244469A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
| US8673341B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
| US8685435B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Extended release biodegradable ocular implants |
| US20050244472A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods |
| US9498457B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
| US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
| US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
| US20050244466A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants |
| US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
| US20050244458A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
| US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| EP1827401A2 (en) * | 2004-12-10 | 2007-09-05 | Talima Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
| AU2011236024B2 (en) * | 2005-03-01 | 2013-05-23 | Allergan, Inc. | Microimplants for ocular administration |
| US20060204548A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-14 | Allergan, Inc. | Microimplants for ocular administration |
| US20090082321A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Steroid containing drug delivery systems |
| US20070178138A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-02 | Allergan, Inc. | Biodegradable non-opthalmic implants and related methods |
| US20070260203A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-08 | Allergan, Inc. | Vasoactive agent intraocular implant |
| US8802128B2 (en) | 2006-06-23 | 2014-08-12 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| EP1917971A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-07 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers |
| US8969415B2 (en) * | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
| US8536190B2 (en) * | 2007-01-30 | 2013-09-17 | Allergan, Inc. | Treating unwanted ocular conditions using an ascomycin macrolactam |
| WO2008113043A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | University Of Washington | Device and method for intraocular drug delivery |
| US20080317805A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Mckay William F | Locally administrated low doses of corticosteroids |
| CN101984745B (zh) * | 2007-09-07 | 2013-08-14 | Qlt股份有限公司 | 用于持续释放治疗药物的药物核心 |
| US8353862B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-01-15 | Allergan, Inc. | Drug delivery systems and methods |
| US8524267B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-09-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Dexamethasone formulations in a biodegradable material |
| US9125917B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-09-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier |
| US9877973B2 (en) | 2008-05-12 | 2018-01-30 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US10588855B2 (en) | 2008-05-12 | 2020-03-17 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US10064819B2 (en) | 2008-05-12 | 2018-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| CN102026599A (zh) | 2008-05-12 | 2011-04-20 | 犹他大学研究基金会 | 眼内药物递送装置及相关方法 |
| US9095404B2 (en) | 2008-05-12 | 2015-08-04 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| EP2296621A1 (en) * | 2008-05-20 | 2011-03-23 | Yale University | Biodegradable sustained-release polymeric microparticulates comprising a hydrophobic drug and determined for ophthalmic use |
| US20110206773A1 (en) * | 2008-05-20 | 2011-08-25 | Yale University | Sustained delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles |
| CN101612111B (zh) * | 2008-06-24 | 2011-11-23 | 上海医药工业研究院 | 醋酸诺美孕酮或其类似物的缓释微球及其制备方法和用途 |
| US10842669B2 (en) | 2008-11-13 | 2020-11-24 | Gholam A. Peyman | Ophthalmic drug delivery method |
| US10272035B2 (en) | 2008-11-13 | 2019-04-30 | Gholam A. Peyman | Ophthalmic drug delivery method |
| US20110125090A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-05-26 | Peyman Gholam A | Ophthalmic drug delivery system and method |
| US20100204325A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Valproic acid drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
| US12478503B2 (en) | 2009-05-18 | 2025-11-25 | Glaukos Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| EP3412260B1 (en) | 2009-05-18 | 2020-08-26 | Dose Medical Corporation | Drug eluting ocular implant |
| US20100303783A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Allergan, Inc. | Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Tachykinin Retargeted Endopepidases |
| US20100303757A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Allergan, Inc. | Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Interleukin Retargeted Endopepidases |
| US20100303788A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Allergan, Inc. | Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Galanin Retargeted Endopepidases |
| US20100303794A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Allergan, Inc. | Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases |
| AU2010282285A1 (en) | 2009-08-14 | 2012-03-15 | Allergan, Inc. | Methods of treating cancer using opioid retargeted endpeptidases |
| KR20140015129A (ko) | 2009-08-14 | 2014-02-06 | 알러간, 인코포레이티드 | 성장 인자 재표적화된 엔도펩티다아제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
| EP2464660A2 (en) | 2009-08-14 | 2012-06-20 | Allergan, Inc. | Methods of treating cancer using glucagon-like hormone retargeted endopeptidases |
| WO2011020117A2 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Allergan, Inc. | Methods of treating cancer using neurotrophin retargeted endopeptidases |
| KR20120062771A (ko) * | 2009-08-14 | 2012-06-14 | 알러간, 인코포레이티드 | 갈라닌 재표적화된 엔드펩티다아제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
| KR20120061878A (ko) | 2009-08-14 | 2012-06-13 | 알러간, 인코포레이티드 | 타키키닌 재표적화된 엔도펩티다아제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
| WO2011097553A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Allergan, Inc. | Pyridazine derivatives useful as cannabinoid - 2 agonists |
| US9668915B2 (en) | 2010-11-24 | 2017-06-06 | Dose Medical Corporation | Drug eluting ocular implant |
| US8349005B2 (en) | 2011-01-03 | 2013-01-08 | Masatoshi Murata | Method for burying implant to choroid |
| US20120207742A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-16 | Allergan, Inc. | Treatments Using PSMA Ligand Endopeptidases |
| WO2012112426A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Allergan, Inc. | Arginine vasopressin retargeted clostridial endopeptidases for use in treating benign prostatic hyperplasia |
| WO2012112432A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Allergan, Inc. | Methods of inhibiting aberrant blood vessel formation using opioid retargeted endopeptidases |
| US20120207743A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-16 | Allergan, Inc. | Inhibiting Aberrant Blood Vessel Formation Using Retargeted Endopeptidases |
| US20120207704A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-16 | Allergan, Inc. | Inhibiting Aberrant Blood Vessel Formation Using Growth Factor Retargeted Endopeptidases |
| US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
| US9827401B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-11-28 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
| WO2013181498A1 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Surmodics, Inc. | Apparatus and method for coating balloon catheters |
| WO2014066644A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Allergan, Inc. | Ketorolac-containing sustained release drug delivery systems |
| JP6486279B2 (ja) * | 2013-01-15 | 2019-03-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ | 涙器系薬剤送達装置 |
| JP2016514024A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-19 | ハラックス，インコーポレイテッド | 爪部の感染症、疾患または障害の治療方法 |
| UA119853C2 (uk) * | 2013-10-31 | 2019-08-27 | Аллерган, Інк. | Внутрішньоочний імплантат, який містить простамід, і спосіб його застосування |
| KR20160125456A (ko) * | 2014-02-26 | 2016-10-31 | 알레간 인코포레이티드 | 안구내 이식물 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
| EP3148491B1 (en) | 2014-05-29 | 2020-07-01 | Glaukos Corporation | Implants with controlled drug delivery features and manufacturing method for said implants |
| AU2015315014B2 (en) | 2014-09-11 | 2020-04-23 | Eyepoint Pharmaceuticals Us, Inc. | Injector apparatus |
| FR3028410A1 (fr) | 2014-11-18 | 2016-05-20 | Pierre Coulon | Implant capsulaire multifonctionnel |
| US11925578B2 (en) | 2015-09-02 | 2024-03-12 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
| WO2017053885A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| USD851755S1 (en) | 2015-10-22 | 2019-06-18 | Eyepoint Pharmaceuticals Us, Inc. | Ocular inserter |
| US11857461B2 (en) | 2015-11-23 | 2024-01-02 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Lacrimal system for drug delivery |
| WO2017184881A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Harold Alexander Heitzmann | Bioresorbable ocular drug delivery device |
| EP3458030B1 (en) | 2016-05-20 | 2021-05-12 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Lacrimal drug delivery device |
| US12171869B2 (en) | 2016-09-23 | 2024-12-24 | Incept, Llc | Intracameral drug delivery depots |
| WO2020112816A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
| US11819590B2 (en) | 2019-05-13 | 2023-11-21 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
| US12403291B2 (en) * | 2019-08-30 | 2025-09-02 | Intersect Ent, Inc. | Submucosal bioresorbable drug eluting platform |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322323A (en) * | 1980-12-01 | 1982-03-30 | Alza Corporation | Erodible device comprising surfactant for modifying the rate of erosion of the device |
| DE3168032D1 (en) * | 1980-11-10 | 1985-02-14 | Alza Corp | Erodible polymer containing erosion rate modifier |
| US4883457A (en) * | 1983-08-18 | 1989-11-28 | Drug Delivery Systems Inc. | Disposable and/or replenishable transdermal drug applicators and methods of manufacturing same |
| US6309669B1 (en) * | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
| US6217911B1 (en) * | 1995-05-22 | 2001-04-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres |
| US4863457A (en) | 1986-11-24 | 1989-09-05 | Lee David A | Drug delivery device |
| JPS63291419A (ja) * | 1987-05-24 | 1988-11-29 | Tatsumo Kk | 加熱処理装置 |
| US4997652A (en) * | 1987-12-22 | 1991-03-05 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
| US4853224A (en) * | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
| US5164188A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
| KR0185215B1 (ko) * | 1990-11-30 | 1999-05-01 | 요시다 쇼오지 | 서방성 안구삽입용 약제 |
| US5378475A (en) * | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
| US5707643A (en) * | 1993-02-26 | 1998-01-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Biodegradable scleral plug |
| PT654256E (pt) | 1993-02-26 | 2000-12-29 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Rolha de esclerotica biodegradavel |
| US5443505A (en) * | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
| US5869079A (en) * | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
| US6369116B1 (en) * | 1995-06-02 | 2002-04-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for treating glaucoma |
| EP0817619A4 (en) * | 1996-01-24 | 1999-02-03 | Us Army | NEW POLY (LACTID / GLYCOLID) MICROSPHERES WITH DELAYED RELEASE WITHOUT INITIAL SHOCK |
| WO1999001156A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Polylactic acid scleral plugs |
| US6306426B1 (en) * | 1997-08-11 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Implant device with a retinoid for improved biocompatibility |
| US6217895B1 (en) * | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6726918B1 (en) * | 2000-07-05 | 2004-04-27 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye |
| DE60114229T2 (de) * | 2000-11-29 | 2006-07-06 | Allergan, Inc., Irvine | Verhinderung von transplantatabstossung im auge |
-
2003
- 2003-01-09 US US10/340,237 patent/US20040137059A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-07 PT PT80028921T patent/PT1917957T/pt unknown
- 2004-01-07 AT AT04700611T patent/ATE555779T1/de active
- 2004-01-07 ES ES16198417T patent/ES2735132T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 DK DK17188114.7T patent/DK3305284T3/da active
- 2004-01-07 TR TR2018/02793T patent/TR201802793T4/tr unknown
- 2004-01-07 JP JP2005507695A patent/JP4223040B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 HU HUE17188114 patent/HUE044694T2/hu unknown
- 2004-01-07 EP EP17188114.7A patent/EP3305284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 ES ES17188114T patent/ES2742152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 EP EP19174341.8A patent/EP3563839A1/en not_active Withdrawn
- 2004-01-07 ES ES14165593.6T patent/ES2661383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 BR BR0406692-8A patent/BRPI0406692A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-01-07 AU AU2004204744A patent/AU2004204744B2/en not_active Expired
- 2004-01-07 CN CNB2004800020739A patent/CN100364514C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 DK DK08002892.1T patent/DK1917957T3/en active
- 2004-01-07 EP EP14165593.6A patent/EP2799064B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 HU HUE14165593A patent/HUE036209T2/hu unknown
- 2004-01-07 HU HUE08002892A patent/HUE030319T2/en unknown
- 2004-01-07 MX MXPA05007342A patent/MXPA05007342A/es active IP Right Grant
- 2004-01-07 TR TR2019/08857T patent/TR201908857T4/tr unknown
- 2004-01-07 DK DK14165593.6T patent/DK2799064T3/en active
- 2004-01-07 HU HUE16198417 patent/HUE044965T2/hu unknown
- 2004-01-07 BR BR122015016901A patent/BR122015016901B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-01-07 NZ NZ540451A patent/NZ540451A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-07 ES ES08002892.1T patent/ES2613028T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 EP EP08002892.1A patent/EP1917957B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 DK DK04700611.9T patent/DK1581193T3/da active
- 2004-01-07 ES ES04700611T patent/ES2384875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 DK DK16198417.4T patent/DK3187177T3/da active
- 2004-01-07 WO PCT/US2004/000351 patent/WO2004062649A2/en not_active Ceased
- 2004-01-07 KR KR1020057012697A patent/KR20050099008A/ko not_active Ceased
- 2004-01-07 PT PT17188114T patent/PT3305284T/pt unknown
- 2004-01-07 CA CA002512315A patent/CA2512315C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 SI SI200432427T patent/SI2799064T1/en unknown
- 2004-01-07 PT PT141655936T patent/PT2799064T/pt unknown
- 2004-01-07 SI SI200432470T patent/SI3187177T1/sl unknown
- 2004-01-07 SI SI200432476T patent/SI3305284T1/sl unknown
- 2004-01-07 CN CNA2007101990278A patent/CN101259280A/zh active Pending
- 2004-01-07 PT PT16198417T patent/PT3187177T/pt unknown
- 2004-01-07 EP EP16198417.4A patent/EP3187177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-07 EP EP04700611A patent/EP1581193B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-11-02 FR FR12C0067C patent/FR12C0067I1/fr active Active
-
2017
- 2017-01-17 CY CY20171100057T patent/CY1118431T1/el unknown
-
2018
- 2018-02-28 CY CY20181100250T patent/CY1120147T1/el unknown
-
2019
- 2019-06-13 CY CY20191100615T patent/CY1121731T1/el unknown
- 2019-08-13 CY CY20191100865T patent/CY1121912T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2661383T3 (es) | Implante ocular biodegradable | |
| US20240238312A1 (en) | Ocular implant made by a double extrusion process | |
| HK40016227A (en) | Biodegradable ocular implant | |
| AU2014201844B2 (en) | Ocular implant made by a double extrusion process | |
| AU2018236685A1 (en) | Ocular implant made by a double extrusion process | |
| HK1084021B (en) | Biodegradable ocular implant |