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CN105377355A - 治疗甲单元的感染、疾病或病症的方法 - Google Patents

治疗甲单元的感染、疾病或病症的方法 Download PDF

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CN105377355A CN201480027513.XA CN201480027513A CN105377355A CN 105377355 A CN105377355 A CN 105377355A CN 201480027513 A CN201480027513 A CN 201480027513A CN 105377355 A CN105377355 A CN 105377355A
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subungual
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CN201480027513.XA
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J.E.伯恩鲍姆
B.莱曼
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Hallux Inc
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Abstract

本文描述用于指/趾甲下治疗包括涉及脚趾甲和手指甲的感染特别是真菌感染和甲银屑病在内的甲单元疾病或病症的方法。所述方法提供以减小的血肿形成的危险和改善的患者舒适性在指/趾甲下放置含药物组合物的技术。

Description

治疗甲单元的感染、疾病或病症的方法
相关申请的交叉参考
本申请书要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/784,065和2013年9月12日提交的美国临时申请号61/877,229的权益，其各自通过引用以其整体结合到本文中。
技术领域
本文描述的主题涉及用于在指/趾甲下(甲的下方)治疗包括脚趾甲和手指甲的感染、特别是真菌感染(甲癣)和甲银屑病在内的疾病或病症的组合物和方法。
背景
甲感染是甲的常见疾病。甲癣，一种甲床、基质或甲板的真菌感染，是最常见的甲感染。甲癣的主要临床特点是远端甲松离(甲板与甲床分离)、甲/趾下角化过度和营养不良的变色甲。患甲癣的患者经常因其甲损形而感到尴尬，但感染不只是美容问题。其有时可能限制活动度而间接减少外周循环，从而加重病况比如静脉停滞和糖尿病性溃疡。甲的真菌感染还可扩散至身体的其它部位，有可能扩散至其他人。真菌感染可由皮肤癣菌(如红色发癣菌(Trichophyton rubrum)和T. mentagrophytes)引起，但还可由假丝酵母属(Candida species)或非皮肤癣菌的霉菌如曲霉菌属(Aspergillus species)、Scopulariosis brevicaulis、镰刀菌属(Fusarium species)和柱霉属(Scytalidium species)导致的感染引起。
目前，口服抗真菌剂是治疗甲癣的支柱。例如，Sporonox®胶囊(伊曲康唑) (Janssen Pharmaceutica Products, L.P., Titusville, N.J.和Ortho Biotech Products, L.P., Raritan, N.J.)、Lamisil®片(特比萘芬盐酸盐) (Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.)、Diflucan®片和氟康唑(Pfizer, New York, N.Y.)是常见处方的抗真菌剂。但是，这些口服抗真菌产品伴随许多轻微的全身副作用比如头痛、胃不适、皮疹和光过敏，以及严重的全身副作用比如心力衰竭和肝衰竭。虽然优选口服抗真菌疗法，但严重副作用的风险通常超过治疗获益，药物-药物相互作用是许多患者的问题。每天一个剂量达至少3个月或者每周给药1次达9至12个月的延长治疗方案也导致患者对口服抗真菌疗法的依从性差。
抗真菌剂的局部疗法是口服疗法的备选，局部溶液Penlac®指(趾)甲胶(环吡酮溶液, 8%) (Dermik Laboratories, Berwyn, Pa.)经FDA批准用于局部治疗轻至中度甲癣。但是，局部给药方式在除治疗轻度指甲单元感染以外很少有效，因为活性剂不能有效地穿透甲。通过甲的化学或物理磨擦完成的局部疗法也大多不成功。局部抗真菌疗法通常还涉及每天涂甲持续几个月，由此也存在依从性问题。局部甲治疗通常妨碍使用将另外用于掩饰患病和/或损形甲板的甲化妆品/指(趾)甲油。
据估计银屑病影响约2%人群。多达50%银屑病患者可具有甲受累(银屑病甲病或甲银屑病)，在银屑病患者一生中发病率达80-90%。估计5-10%银屑病患者存在无皮肤受累的甲病。甲银屑病的常见特征包括凹陷(据估计在68%受累患者中存在)、甲松离(在67%中)、指/趾甲下过度角化(在25%中)、油滴征(变色)、甲板起鳞和裂片形出血，后四种伴随甲床受累。除了明显的美容问题以外，许多甲银屑病的患者，特别是当涉及手指甲时，还遭受疼痛、丧失手灵巧度和触感下降。甲癣可另外与甲银屑病一起存在。
已经以不同程度的成功用于治疗甲银屑病的药物包括皮质类固醇(如二丙酸倍他米松、氯氟美松、曲安奈德)、维生素D类似物或衍生物(如卡泊三醇、卡泊三烯、他卡西醇、骨化三醇)、类视黄醇(他扎罗汀、阿维A酯)、生物制剂(如英夫利昔单抗、阿达木单抗)、抗代谢药比如5-氟尿嘧啶和免疫抑制剂/钙依赖磷酸酶抑制剂比如环孢霉素A和他克莫司。局部用药具有受限的用途，因为药物可能穿不透甲板到达受累区域。特别是对于涉及其中甲松离和指/趾甲下过度角化显著的甲床的银屑病，局部施用的抗银屑病剂具有有限的进入受累的甲床的跨甲穿透。将皮质类固醇注射入甲床具有不同的使用结果。
总之，甲单元疾病的治疗仍具有挑战性，仍然继续需要开发治疗甲单元疾病、特别是需要在持续的时间段内将活性成分递送至甲单元的疾病的有效手段。另外需要将疼痛减至最小的治疗。
上述相关领域及其相关限制的实例旨在举例说明，并非排除性。在阅读本说明书和研究附图后相关领域的其它限制对本领域技术人员而言将变得显而易见。
简述
下文描述和举例说明的以下方面及其实施方案意在示例和举例说明，并非限制范围。
一方面，提供治疗甲单元的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，甲单元的病症是感染比如真菌感染，比如甲癣。所述方法包含提供包含涂药器和含有活性剂比如抗真菌剂或抗银屑病剂的组合物的装置；将涂药器在指/趾甲下插入；和在指/趾甲下沉积所述组合物。
在一个实施方案中，涂药器包含针和所述组合物置于针尖。在实施方案中，针具有斜面尖端并且组合物至少部分置于斜面尖端。
在另一个实施方案中，涂药器包含套管，它可具有钝的远端或尖端。在实施方案中，将组合物置于套管内，套管可具有至少一个开口用于沉积组合物。在另一个实施方案中，涂药器包含套管和大小上具有与套管相同或比其更高(更细)规数的针。在其它实施方案中，使组合物从针沉积在指/趾甲下，而套管保持至少部分插入指/趾甲下。在其它实施方案中，将套管从其指/趾甲下位置取出后，使组合物从针-套管涂药器的针部分沉积。在其它实施方案中，将套管从其指/趾甲下位置取出的同时，使组合物从针-套管涂药器的针部分沉积。
在另一个实施方案中，所述方法还包含在插入涂药器之前，将针或套管放在甲的外表面并在针或套管上放置深度标志以标记期望的插入深度。在一个实施方案中，将针或套管放在甲的外表面以便斜面尖端或末端的远端接触甲弧影的远边，将深度标志放在针或套管上的对齐甲下皮的地方。
在又一个实施方案中，所述方法还包含在插入涂药器之前，将针或套管放在甲的外表面上以便针或套管的远端大致对齐或刚好延伸出甲或甲床真菌感染或其它疾病指征的最近侧的点，和将深度标志放在针或套管上的对齐甲下皮的地方。
在还有另一个实施方案中，插入的步骤包含越过甲下皮并在甲板与甲床之间将针或套管插入至少直至深度标志对齐甲下皮。在一些实施方案中，插入针或套管的步骤包含在甲下皮上方及甲板下方插入，或者通过甲下皮及在甲板下方插入。在一些实施方案中，在甲的侧褶与中线之间最高曲率中间的点处插入。
在又一个实施方案中，插入的步骤包含在甲褶与甲板纵向中线之间的位置插入针或套管。
在其它实施方案中，所述方法还包含在插入之后和沉积之前，取出针或套管至甲弧影远边与甲下皮之间的区域。
在另一个实施方案中，重复提供、插入和沉积的步骤以在指/趾甲下放置后续组合物。后续组合物可与第一沉积组合物相同或不同。后续组合物可沉积在与第一沉积组合物相同或不同的位点。
在另一个实施方案中，涂药器包含具有钝端和针的套管。插入步骤包含越过甲下皮并在甲板与甲床之间将套管插入到期望的深度以在指/趾甲下间隙建立通道或间隙。越过甲下皮插入套管在一些实施方案中可包括通过刺穿甲下皮在甲下皮上方或通过甲下皮插入套管。通常取出套管，然后将针至少部分插入由套管形成的通道内至期望的深度。
在一个实施方案中，组合物是固体组合物，在本文有时称为“植入物”，或是半固体组合物或者采用溶液或液体形式的组合物。在实施方案中，组合物包含抗真菌剂或抗银屑病剂。
在一个实施方案中，固体或半固体组合物含有生物可降解聚合物。
在另一个实施方案中，生物可降解固体组合物或植入物含有熔化温度(Tm)大于甲床温度的聚合物。
在另一个实施方案中，通过在至少约2周的时间内，或者在至少约4周的时间内侵蚀或降解聚合物而释放抗真菌剂。
在一个实施方案中，释放抗真菌剂以提供活性剂的初始爆发，接着是活性剂的延长释放期。在一个实施方案中，延长释放期包含至少10天，优选2周，更优选至少4周。
在另一个实施方案中，组合物含有分子量为1,000-8,000道尔顿的聚乙二醇。在还有另一个实施方案中，组合物含有分布在分子量为2,000-5,000道尔顿的聚乙二醇中的抗真菌剂。在又一个实施方案中，组合物包含小于约40重量百分数的聚乙二醇。在另一个实施方案中，组合物包含至少约60重量百分数的活性剂。在另一个实施方案中，组合物包含约65-80重量百分数的活性剂。
在一个实施方案中，抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐或特比萘芬游离碱。在另一个实施方案中，抗真菌剂是萘替芬。在实施方案中，抗银屑病剂选自类固醇、维生素A或衍生物、维生素D或衍生物、钙依赖磷酸酶抑制剂和抗代谢剂。
在其它实施方案中，组合物包含液体载体。在一个实施方案中，液体载体是硅油。
在一个实施方案中，液体组合物(溶液或混悬液)包含约0.5-5重量百分数的抗真菌剂。在优选实施方案中，抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐或特比萘芬游离碱。在另一个实施方案中，抗真菌剂是萘替芬。
在另一个实施方案中，活性剂是抗银屑病剂。在实施方案中，抗银屑病剂选自类固醇、维生素A或衍生物、维生素D或衍生物、钙依赖磷酸酶抑制剂和抗代谢剂。
在一个实施方案中，组合物是用于释放活性剂的立即释放组合物。在实施方案中，组合物在给药后10分钟至2小时内释放活性剂。
在又一个实施方案中，组合物是用于释放活性剂的延迟释放组合物。在一些实施方案中，组合物在给药后释放活性剂达几天至几周。在另外的实施方案中，组合物在给药后释放活性剂达2-4周。
在实施方案中，甲单元的疾病或病症是表现侧边甲受累的甲癣。
另一方面，提供治疗甲单元疾病或病症的给药方案。方案包含指/趾甲下给予第一装置和第二装置，第一和第二装置各自含有生物可降解的聚合物基质和分散在基质中的活性剂。接着，过一段时间后给予第三装置和任选第四装置，第三装置和任选第四装置含有生物可降解的聚合物基质和分散在基质中的活性剂。经过的时间段实现从基质以维持甲床实质部分的活性剂浓度高于最小抑制浓度的速率释放活性剂；给予包含使装置沉积在侧甲褶与甲板纵向中线之间的位置。在实施方案中，甲单元的疾病或病症是甲癣，活性剂是抗真菌剂。在另一个实施方案中，甲单元的疾病或病症是甲银屑病，活性剂是抗银屑病剂。在又一个实施方案中，甲单元的疾病或病症表现侧边甲受累。
在一个实施方案中，给予步骤包含将针或套管放在甲板的外表面上以便针或套管的远端接触甲弧影的远边，和将深度标志放在针上的对齐甲下皮的地方。
在另一个实施方案中，给予步骤包含将针或套管放在甲的外表面上以便针或套管的远端大致对齐或刚好延伸出甲真菌感染的近侧点，和将深度标志放在针上的对齐甲下皮的地方。在又一个实施方案中，给予步骤包含将针或套管放在甲的外表面上以便针或套管的远端大致对齐或刚好延伸出甲疾病的近侧点，和将深度标志放在针上的对齐甲下皮的地方。
在一个实施方案中，给予步骤包含越过甲下皮并在甲板与甲床之间将针或套管插入直至深度标志对齐甲下皮。
在其它实施方案中，给予步骤包含将针或套管取出至甲弧影的远边与甲下皮之间的区域。
在又一个实施方案中，等待时间段包含等待至少约2周，或者在另一个实施方案中，等待时间段包含等待至少约4周。
在又一个实施方案中，给药方案还包含在给予活性剂之前越过甲下皮并在甲板与甲床之间将套管插入以在指/趾甲下间隙建立通道或间隙。
除了上文描述的示例方面和实施方案以外，通过参考附图和研究以下描述其它方面和实施方案将变得显而易见。
从以下描述、附图、实施例和权利要求，本方法、方案、装置、系统、组合物等的其它实施方案将是显而易见的。如从前述及以下描述可理解的是，本文所述各个和每一个特征以及两个或更多个此类特征的各个和每一个组合，包括在本公开内容的范围内，前提是此类组合包括的特征不相互矛盾。此外，任何特征或特征的组合可以具体地从本发明的任何实施方案中排除。本发明的其它方面和优点在以下描述和权利要求中列出，特别是当与附属的实施例和图结合考虑时。
附图简述
图1A-1F说明根据一个实施方案在指/趾甲下插入植入物的程序。
图2A-2F说明根据另一个实施方案插入植入物的另一种程序。
图3A-3D说明根据另一个实施方案插入植入物的另一种程序。
图4A-4B是显示指/趾甲下插入的套管(图4A)和针(图4B)的X-线图像。
详述
I.定义
现在将在下文更全面地描述各个方面。但是，这样的方面可采用许多不同的形式实施，不应解释为限于本文列出的实施方案；更确切地说，提供这些实施方案以便本公开内容彻底和完整，以及将其范围全面地传达给本领域技术人员。
当提供数值范围时，意指介于该范围上限与下限之间的各数值以及在所述范围内的任何其它所述或中间值都包括在本公开内容内。例如，如果提到1 μm至8 μm的范围，意指也明确地公开2 μm、3 μm、4 μm、5 μm、6 μm和7 μm，以及大于或等于1 μm的数值范围和小于或等于8 μm的数值范围。
如用于本说明书，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数所指物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提到“聚合物”包括单种聚合物以及两种或更多种相同或不同的聚合物，提到“赋形剂”包括单种赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂等。
II.治疗方法
一方面，提供治疗甲单元的感染疾病或病症的方法。所述方法包含提供含有涂药器和包含治疗剂或活性剂的组合物的装置；将涂药器在指/趾甲下插入；和在指/趾甲下沉积所述组合物。在详细描述所述方法和植入程序之前，提供关于甲单元的信息是有用的。
人甲包含几部分，包括但不限于甲基质、甲床、甲板、甲褶、甲下皮和角质层。甲板(手指甲或脚趾甲)由基质产生，随着新板形成而向手指或脚趾的尖端推移。甲板的主要功能是保护下面的指/趾。构成甲单元的框架并使甲板近端和侧面套进内部的皮肤组织称为甲褶。甲基质位于甲床沟之下，是产生甲板的甲单元的发芽部分。甲弧影是甲的带白色的新月形基底，是甲基质的可视部分。甲上皮(或角质层)是近侧褶的长出物，位于指/趾皮肤与甲板近侧端之间，将这些结构融合在一起。甲下皮是位于甲板远端下方的在甲板游离边与指/趾(手指或脚趾)皮肤之间的接合点的上皮组织。它形成保护甲床的封闭。甲床是在甲弧影与甲下皮之间的甲下方的组织层。
现在参考图1A-1F，说明其中指/趾甲下给予包含治疗剂或活性剂的组合物的治疗方法。装置10含有涂药器12和组合物14 (最好见于图1E-1F)。涂药器可采用许多形式，附图显示的实施方案只是例示性的。在本实施方案中，涂药器12包含具有远侧尖端或末端18的针16。在另一个实施方案中，涂药器12包含具有远侧尖端或末端18的套管。用于本方法的套管通常具有基本上钝或圆形的末端以将套管无创伤地在甲板下方引入。一种例示性套管是皮肤病学的套管比如用于填充剂注射的微套管。一种具体套管是可购自Inex的微套管。套管单独可用于指/趾甲下递送治疗剂或活性剂。当疾病或病症涉及甲松离或指/趾甲下碎屑已蓄积时使用套管特别有用，因为不需要刺穿甲单元以递送治疗剂或活性剂。在又另一个实施方案中，涂药器12含有套管和针。针和/或套管的远侧尖端的尺寸经定制以容纳或保存组合物，特别是当组合物是固体或半固体组合物时，如下文讨论。在其中组合物采用可流动性溶液(在植入后可变为半固体或固体)形式的实施方案中，针/套管和远侧尖端的尺寸经定制以允许使用使用者施加的力分配可流动性组合物。显示于图1A-1F实施方案的组合物是固体或半固体植入物，用于说明的目的，并且在指/趾甲下插入和/或植入之前包含在针或套管的远侧尖端中。在一些实施方案中，针的远侧尖端是斜面的，植入物(如固体组合物)位于斜面尖端内。在其它实施方案中，植入物位于套管的远侧尖端。在一个实施方案中，向使用者提供的装置包含位于针或套管远侧尖端的组合物。在其它实施方案中，组合物和装置提供在来自涂药器的单独包装单元内，在植入之前，使用者将固体组合物放入针或套管的远侧尖端，或者更通常将固体组合物放入涂药器内。
涂药器还可包含操作部件，比如涂药器12的指尖套20。针或套管16的近端22延伸入操作部件内，在一个实施方案中，固定在操作部件内。涂药器还可包含管心针或柱塞24。管心针24的尺寸经定制以可被插入针或套管16的近端，并在针或套管16的内径行进足以分配位于针或套管的植入物的距离。管心针可任选在其近端包括手柄，比如手柄26，以便于使用者操作。
下面参考其中涂药器包含针的实施方案描述涂药器的使用。应理解同样考虑其中涂药器包含套管的实施方案，除非另外指出。还应理解下面涂药器的描述同样适用于其中在插入针之前甲指/趾下插入套管的实施方案的套管和针。下面参考其中甲单元的病症或疾病是感染的实施方案进一步描述涂药器的使用。应理解所述涂药器的使用同样适用于甲单元的其它病症或疾病，除非另外指出。
参考图1A，指/趾甲下给予组合物包含放置针在甲板的顶端以便针的远侧尖端大致对齐甲弧影的上方或接触甲弧影的远边。当远侧尖端对齐甲弧影的远边时，将针放在跨甲单元约1/3远的甲板顶端(或外表面)，如图1A描述。应理解可根据受试者和所需治疗将针放在跨甲单元多于或少于1/3远处。或者说，将针放在外甲板上由甲板纵向(预期从甲板游离缘或远边向甲上皮延伸的线)中线与侧甲褶限定的区域内。为方便参考，通过放置针限定的纵线(如刚才描述)称为“针放置线”。在一个实施方案中，针放置线在其中曲率半径最大的由纵向中线与侧甲褶限定的区域。一般而言，应确定个体化插入的最佳位点。然后可通过最佳插入位点确定针放置线。通常而言，最佳位点处甲板对甲床的附着减小，允许更容易插入针和/或套管。因此，甲松离区域往往对于插入为最佳的。在其它实施方案中，表现指/趾甲下过度角化区域的区域，特别是区域清创术后，可能是最佳插入位点。在其它实施方案中，在甲板中线与侧褶之间具有最大曲率半径的甲板区域。在针位于针放置线中时，沿着接触甲下皮的针杆标出指示标志。这可涉及标出针上的一系列预制的指示标志中的哪一个对齐甲下皮，或者可涉及使用者做标志，比如在图1A-1E的指示标志28。如将描述的，指示标志充当指/趾甲下插入针(并使组合物沉积入甲床组织或指/趾甲下间隙)的深度指导。应理解指示标志28可指出小于或大于甲弧影远边的插入深度。
参考图1B，将针放在于图1B的30显示的期望的插入点。在一个实施方案中，插入点在沿针放置线的甲下皮水平处。这在图1B说明，其中将针的远侧尖端沿针放置线放在甲下皮(见图1A)。如图1C所见，插入针的远侧尖端越过甲下皮，在甲板下并且进入甲床上和甲板下的间隙中。在实施方案中，可将针至少部分插入甲床内。插入针直至指示标志28对齐甲下皮(图1C)。
图1D说明在植入过程中的任选步骤。在该任选步骤中，在插入以便指示标志对齐甲下皮以后和沉积组合物以前，将针取出至甲弧影远边与甲下皮之间的区域。更具体来讲，将针取出0.5-5 mm距离，或者0.5-4 mm，或者0.75-4 mm或1-4 mm的距离，以在甲板与甲床之间产生间隙32。然后使组合物沉积入通过插入针而建立的间隙内。当组合物是溶液、液体或半固体时，随着取出(反向注射或插入)针，可沉积组合物。使组合物沉积入由针/套管建立的间隙内减小沉积组合物需要的力。
然后，如图1E显示，使管心针24沿箭头34显示的方向从针的近端至针的远侧尖端移动，使组合物14从针沉积入甲床或甲板与甲床之间的指/趾甲下间隙内，刚好在甲弧影的远端。然后除去针，如图1F显示，留下组合物在甲单元中。
另一个植入过程的实施方案显示于图2A-2F。类似于图1的元件的图2的元件为方便起见给予相同的数字标识。在图2的实施方案中，将甲单元感染的位置而不是甲弧影用作确定指示标志的指导。还应理解甲板上的其它位置可用作确定指示标志的指导。这种方法是有用的，例如如果感染或其它疾病或病症使得甲弧影或甲床的其它部分看不到或能见度有限；但是，使用这种方法并非这样受限。参考图2A，显示人手指和甲单元，其中甲单元被真菌感染。真菌导致甲板变色、增厚和/或损形，如图2A的40所示。提供包含涂药器12和组合物14的装置10，如果最初提供在包装中，则从包装内取出。
植入物的指/趾甲下给予包含放置针在甲板顶端以便针的远侧尖端大致对齐或刚好延伸出甲真菌感染的近端点，如图2A说明。当远侧尖端对齐甲真菌感染的近端点时，将针放在跨甲单元约1/3远的甲板顶端(或外表面)，如图2A描述。或者说，将针放在外甲板上由甲板纵向(预期从甲板游离缘或远边向甲上皮延伸的线)中线与侧甲褶限定的区域内-“针放置线”。在一个实施方案中，针放置线在曲率半径最大的由纵向中线与侧甲褶限定的区域内。准确放置针后，沿着接触甲下皮的针杆标出指示标志28。应理解植入物的指/趾甲下给予可在不事先标记针或套管的情况下完成，特别是当甲单元对于指/趾甲下插入而言具有充足能见度时。还应理解可使用使套管和/或针可视化的其它方法，包括但不限于超声和x线成像。
参考图2B，将针放在期望的插入点，在图2B以30指出。在一个实施方案中，插入点在沿针放置线上的甲下皮水平处。这在图2B说明，其中针的远侧尖端位于沿着针放置线的甲下皮(见图2A)。如图2C显示，插入针的远侧尖端越过甲下皮，在甲板下并且进入甲板和甲床之间的指/趾甲间隙中。插入针直至指示标志28对齐甲下皮(图2C)。在一些患者中，疾病或病症比如感染导致甲松离，在甲单元中建立可将组合物置于其中的间隙。在其他患者中，存在指/趾甲下碎屑，指/趾甲下碎屑的清创术建立组合物的插入和放置的途径或间隙。因此，这里描述的方法考虑识别个体患者的针的最佳插入点，将组合物放入甲床或指/趾甲下间隙，和组合物。在一些患者中，期望的插入点在由甲板纵向中线与侧甲褶限定的区域内曲率半径最大的点。在其他患者中，期望的插入点在由甲板纵向中线与侧甲褶限定的区域，其中甲松离已发生或者指/趾甲下碎屑已蓄积并且可被清除。
然后，如图2D显示，使管心针24沿箭头34显示的方向从针的近端向针的远侧尖端移动，使组合物14从针沉积入甲床或甲板与甲床之间的指/趾甲下间隙内，组合物的近边在感染位点的近似近边。在另一个实施方案中，不用管心针的情况下使组合物从针沉积入甲床或指/趾甲下间隙内。在一个实施方案中，通过经由针将组合物推动或注射至期望的位点而使组合物沉积。然后取出针，如图2E显示，留下组合物在甲单元中期望的位置。
应理解上述指/趾甲下植入组合物的步骤可以重复以使第二组合物和如果期望的话后续组合物沉积在甲单元中。还应理解第二和任何后续组合物可与沉积的第一组合物相同或不同。图2F描述具有2种固体组合物或植入物的受感染甲单元。还应理解，根据甲松离和/或指/趾甲下过度角化(存在时)的程度，可使用扇形展开技术(fanning technique)扩大使组合物分配其中的间隙。还应理解在植入程序后，可对处理位点施加压力或温度处理。
在图3A-3D显示的一个实施方案中，用套管建立其中可递送活性剂的指/趾甲下通道。如图3A显示，指/趾甲下插入钝或圆形的套管以建立、限定或扩大其中可给予组合物的指/趾甲下通道。将套管15插入如上文关于针描述的指/趾甲下间隙。取出套管，在指/趾甲下间隙留下间隙或通道32 (图3B)。与指/趾甲下插针相比，使用具有钝尖端或末端的套管可用于使疼痛和创伤降至最小或减小疼痛和创伤。然后将具有相同或更细规数的针或套管17插入由套管15形成的通道32 (见于图3C)。如果期望的话，可将针进一步插入比通道更深的指/趾甲下间隙。用针将组合物、产物或植入物14给予由钝端套管建立的通道32，取出针(图3D)。在另一个实施方案中，可从套管开口给予液体或半固体组合物。应理解当从套管给予组合物时，可如上文描述从针给予相同或不同的组合物。虽然可随着插入套管而给予组合物，优选随着取出套管(如以倒退方式)而给予组合物以用套管促进组合物的沉积。在套管/针远端之前存在间隙避免施加另外的力或压力将组合物压出套管/针。除了从针给予相同或不同的组合物以外可另外从套管给予组合物。
因为套管具有钝端，所以其可以比针更大(更低规数)同时减小疼痛和/或创伤或使之最小。在实施方案中，套管和针具有相同规数。在另一个实施方案中，针比用于产生、限定或扩大指/趾甲下通道的套管更细(更高规数)。
这里描述的方法提供对每个患者个体化的治疗方式。如上所述，对每个个体患者基于甲的情况和疾病或感染的程度，确定针的最佳插入点。在一些患者中，插入点在由甲板纵向中线和侧甲褶限定的区域内曲率半径最大的点处，插入深度相对于甲弧影的远边或疾病或感染的近边。在其他患者中，期望的插入点在由甲板纵向中线和侧甲褶限定的区域，其中甲松离已发生或者指/趾甲下碎屑已蓄积并且可被清除，插入深度相对于疾病或感染的近边或甲弧影的远边。所述方法也是个体化的，因为给予的组合物可以定制为固体、半固体或溶液或其组合，以及立即释放或延长释放组合物或其组合。在所述方法中，在一个实施方案中，期望将组合物给予指/趾甲下间隙，而非甲单元的组织。
还应理解可用一种或更多种程序处理甲单元和/或指/趾，例如用消毒剂、麻醉剂以减轻疼痛，止血剂以减少出血，或者角质层分离剂以促进装置插入/药物递送。在一个实施方案中，在不使用局部或全身麻醉的情况下对患者进行本文描述的处理程序。用另一种程序处理可在本文描述的插入程序之前进行，或者可与插入程序同时进行，正如会是其中将被指/趾甲下沉积的组合物除了包含抗真菌剂以外还包含止血剂或角质层分离剂的情况。在一个实施方案中，在将套管或针越过甲下皮并在甲板下插入之前为患者提供指/趾阻滞。
上文所述的处理和鉴别使组合物在指/趾甲下沉积的最佳位点的方法在减小甲单元内形成血肿的发生率方面提供意想不到的优点。已发现针放置线和指示标志的组合提供在最接受植入物的甲单元的区域处的精确递送方案。沿着上文称为针放置线的线插入针和沉积组合物识别甲单元中比例如甲中线更接受干扰的位置，这条针放置线是在由甲板纵向(意指从甲板的游离缘或远边向甲上皮延伸的线)中线与侧甲褶限定的区域内的线。在一些实施方案中，识别针放置线还包括识别针放置线区域中最大曲率半径的点、甲松离的点和/或存在(和清除)指/趾甲下碎屑的点。
甲板可以完整、部分缺失或者以其它方式受损(如被损伤)。在一个实施方案中，患甲单元感染的受试者的甲具有完整或不受损的甲板，实施上述过程。在另一个实施方案中，患甲单元感染或其它疾病或病症的受试者的甲通过肉眼观察被感染或者其它疾病或病症损害大于2/3。
如上所述处理和识别指/趾甲下沉积组合物的最佳位点的方法提供以低、最小、减轻或无疼痛沉积组合物的意想不到的优点。在实施方案中，可用很少或不用麻醉剂实施该程序。如实施例3描述，诊断出甲癣累及75%甲长的受试者接受2种程序，其包括指/趾甲下插针或者通过在指/趾甲下插钝尖端套管之后的指/趾甲下插针。第一天，将具有斜面尖端的25规针插入指/趾甲下间隙。在0-10量表中患者报告在程序期间疼痛为0.6。程序后18小时，受试者报告第一种程序无残余疼痛。第2天，将18规钝尖端套管指/趾甲下插入6.5 mm (图4A)。取出套管，将18规针插入由套管形成的通道内(图4B)。在疼痛量表中受试者报告第二种程序的疼痛为0。注意，用于第二种程序的套管和针比用于第一种程序的针大(18规对比25规)。插入25规针引起轻微疼痛。插入更大(18规)套管和针不引起疼痛。因此，使用套管导致与指/趾甲下插针相比来自程序的疼痛最小，即使是更大直径的套管。与单独插套管相比，在套管后指/趾甲下插针也不增加疼痛。如实施例4-9描述，涉及插套管接着插针的疼痛类似于或小于涉及单独插套管的疼痛。如实施例6描述，即使在用套管在指/趾甲下间隙建立初始通道需要麻醉剂时，可在无麻醉且疼痛明显减小的情况下进行用套管/针进行的后续进入。如实施例7描述，这里描述的方法允许治疗用其它治疗方法难以治疗或不能治疗的甲。不受理论的约束的情况下，套管使用钝尖端可允许在对甲床无创伤或创伤最小的情况下指/趾甲下插入更大的器具。此外，指/趾甲下使用钝尖端套管接着指/趾甲下插入针以沉积组合物是相对无疼痛的/引起最小疼痛。
A. 给药方案
另一方面，提供治疗甲单元疾病或病症的给药方案。在实施方案中，提供治疗感染比如细菌或真菌感染的给药方案。在一个具体实施方案中，提供治疗甲癣的给药方案。在其它实施方案中，提供治疗银屑病性甲病的给药方案。所述方案包含指/趾甲下给予第一装置和第二装置，第一和第二装置各自包含生物可降解聚合物基质和分散在基质中的抗真菌剂。然后，允许过一段时间后给予第三装置和任选第四装置，第三装置和任选第四装置包含生物可降解聚合物基质和分散在基质中的治疗剂或活性剂比如抗真菌剂。过去的时间段实现治疗剂或活性剂从基质以维持甲床实质部分的治疗剂或活性剂浓度高于最小抑制浓度的速率释放；所述给予包含使装置沉积在侧甲褶与甲板纵向中线之间的位置。
在给药方案的一个实施方案中，遵循图1、图2或图3列出的植入程序，以使期望数量的装置或组合物沉积在甲板与甲床之间的间隙。
在给予第一与第二组合物和附加组合物之间逝去的时间段可为约2周、4周、6周、8周或12周。时间段由几种因素比如患者病况、疾病或感染的程度和组合物的性质决定。优选组合物是控制释放组合物，所述组合物在一段时间内例如至少约2天，或至少约7天，或超过至少约10天，或至少约14天，或至少约30天，或至少约45天，或超过1个月或更久的时间内释放一种或更多种活性成分。优选实施方案包括在2个月以上或3个月以上内释放活性成分。可根据所需释放时间定制控制释放组合物的组分，例如从约1个月改为约6个月的释放期。在实施方案中，组合物在至少约1-2天、1-7天、1-10天、1-14天、1-30天、2-7天、2-天、2-14天、2-30天、7-10天、7-14天、7-30天、14-30天、30-45天或更久时间内释放一种或更多种活性成分。在其它实施方案中，组合物在至少约1周、2周、3周、1个月、6个月或更久时间内释放一种或更多种活性成分。在另外的实施方案中，组合物在至少约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月、12个月或更久时间内释放一种或更多种活性成分。应理解可通过给予其它组合物提供释放期。
在另一个实施方案中，组合物立即释放治疗剂或活性剂，比如抗真菌剂。在一个实施方案中，在给予后约10分钟-2小时内，优选给予后约10分钟-1小时或者10分钟-30分钟内从组合物释放所述剂。后续的立即释放组合物可在任何期望的间隔给予，还可与延长释放所述剂的组合物联合给予，其中立即释放组合物和延长释放组合物同时或先后给药。
活性剂的总递送剂量可根据诸如所用具体剂和给予组合物是用于治疗还是预防等因素而不同。例如，以给定给予递送至甲单元组织的活性剂可为约10 μg至约1 mg，或者约0.05 mg至约0.5 mg。在一些实施方案中，组合物是包含约0.25-1.0 mg，优选约0.25-0.75 mg，更优选约0.25-0.50 mg剂比如抗真菌剂的固体或半固体组合物。可基于推荐或批准的剂量和/或研究确定活性剂的总剂量以确定合适剂量。
本领域已知甲板贮存药物的能力。因此，在本治疗方法的实施方案中，周期地沉积组合物，这利用即使在活性成分从组合物的释放完成后，甲板中持续存在活性成分的优势。可定时后续用其它组合物进行的治疗以促成在甲板中持续存在活性成分。
在另一个实施方案中，所述方法与治疗甲单元疾病的其它疗法联合使用。例如，使控制释放组合物或本发明方法的组合物在指/趾甲下或甲周沉积并与局部治疗联合使用。当甲床和甲板都需要治疗例如在某些形式的甲癣中时此类联合治疗可为特别有利的。例如，设想含有特比萘芬盐酸盐的局部漆的使用与含有特比萘芬盐酸盐的指/趾甲下沉积的控制释放指/趾甲下或甲周组合物的使用联合以治疗甲癣。在其它实施方案中，设想用于系统递送活性成分的口服组合物与用于治疗甲单元的各种疾病(包括甲癣和甲银屑病)的组合物联合。在其它实施方案中，设想如前文讨论用于治疗各种甲单元疾病的合适的常规疗法与现在将描述的组合物联合使用。
B. 组合物组分
如上文提及，用于本文所述治疗方法的组合物可采用不同形式，如固体、半固体或溶液。溶液可以是分散体、混悬液或乳液。组合物可以是非温度依赖性相变组合物。组合物还可采用微粒、纳米粒、晶体等形式，取决于诸如所用具体活性剂、受治疗的甲病况类型和患者的医疗史等因素。但是，在所有情况下，组合物都包含能够递送治疗有效量的活性剂以治疗甲单元病况的药物负荷。“治疗有效量”意指有效治疗甲单元病况的活性剂的量。在一个实施方案中，组合物包括活性剂和生物相容性载体或基质形成材料，其可以是生物可降解、生物可蚀解或生物可吸收的聚合物。组合物可采用任何合适形式，和任何合适的释放类型，如可将它们配置为持续释放或立即释放。
当是溶液时，组合物优选是可注射的液体。可将具有溶解或分散的活性剂的溶液配制成以小体积如约10 µL至约250 µL或者约50 µL至约100 µL递送大量活性剂。通常，可使用适合注入组织的任何溶剂。可能对这些溶液有益的溶剂包括但不限于水，油比如硅油、芝麻油、玉米油等，乙醇，二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮，或N,N-二甲基乙酰胺，聚乙二醇400或聚乙二醇600。表面活性剂可有益于与这些溶液一起使用，例如聚山梨酯，比如聚山梨酯80 (Tween-80)。调节溶液的pH也可有益于提高活性剂的溶解度。对于以盐形式存在的活性剂，液体制剂可包含活性剂的盐形式和或活性剂的游离碱形式。当活性剂在室温可以液体形式存在(如特比萘芬的非电离或游离碱形式)时，液体组合物可包含至多100%活性剂(包括100%活性剂)。
在一个实施方案中，活性剂优选占液体组合物的约0.1 wt.%至约50 wt.%。在其它实施方案中，活性剂优选占组合物的约0.1 wt.%至约30 wt.%，更优选约1 wt.%至约30 wt.%，甚至更优选约5 wt.%至约25 wt.%。在其它实施方案中，无论是溶液或半固体，组合物包含约0.1-25重量百分数的活性剂比如抗真菌剂，更优选约0.5-20或0.5-5重量百分数。
通常可用具有18或19或更高，更优选20或更高，或者25或更高，或者30或更高的规数的针或套管注射采用溶液形式的组合物。在一个实施方案中，针或套管具有至少约18-30或更高规数。在其它实施方案中，针或套管具有至少约18-25或更高规数。选择针或套管的规数使得组合物可通过针或套管流入指/趾甲下或甲周间隙，同时使受试者的局部创伤和不适感减至最小。在一个非限制性实施方案中，将18规钝尖端套管插入指/趾甲下间隙，在指/趾甲下间隙建立通道或间隙。取出套管，将18规或25规针至少部分插入由套管建立的通道或间隙内。将组合物插入通道或间隙，取出针。
在优选实施方案中，取出针或套管后溶液组合物保持基本在指/趾甲下或甲周沉积。在另一个实施方案中，将注射的组合物包含可流动的凝胶、混悬液或溶液，其含有活性剂和液体载体，比如油或其它疏水溶剂。在一个实施方案中，油是硅油。
固体组合物可包含仅一种或更多种药物或剂或者可包含分散在生物相容性载体或基质材料中的一种或更多种药物或剂。载体或基质材料可以是任何生物相容性聚合物或非聚合物材料。生物相容性材料还可以是生物可降解、生物可蚀解或者生物可吸收的，下文列出一些实例。
固体组合物可包括至少约30%重量的活性剂，至少约50%重量的活性剂，或者在一些情况下至少约75%重量的活性剂。在一个实施方案中，组合物含有生物可降解聚合物。在另一个实施方案中，生物可降解植入物是含有熔化温度(Tm)大于甲床温度的聚合物的固体植入物。在一个实施方案中，组合物是“非温度依赖性相变组合物”，其指不因为温度改变而发生相转变如固相、半固相与液相之间的转变的组合物。
在一个实施方案中，组合物是固体，包含至少一种广泛分散在生物相容性载体或基质材料中的活性剂。载体或基质材料可以是任何生物相容性聚合物或非聚合物材料。生物相容性材料还可为生物可降解的、生物可蚀解的或生物可吸收的。如用于本文，术语“生物相容性”意指在靶位不引起明显组织刺激的载体或基质材料。术语“生物可降解的”指在靶位通过酶或水解作用或其它机制随着时间降解的载体或基质材料。“生物可蚀解的”意指载体或基质材料经由细胞活性或其它生理学降解机制，通过接触周围组织液而随时间蚀解或降解。“生物可吸收的”意指载体或基质材料分解，通过细胞、组织或其它生理学机制被吸收。在另一个实施方案中，组合物是固体，包含至少一种由生物相容性材料包被的活性剂。包被材料可以是参考载体或基质材料描述的材料或者可以是本领域已知的生物相容性包被材料。
组合物组分的选择将根据期望的释放动力学、制剂约束、待治疗病况的性质等而改变。考虑的聚合物特征包括但不限于与目的活性剂的相容性和处理温度。生物相容性聚合物基质通常占组合物的小于约70、小于约65、小于约60、小于约55、小于约50、小于约45、小于约40、小于约35、小于约30、小于约25、小于约20、小于约15、小于约10、小于约5、小于约2.5或者约0重量百分数。在一种变化中，生物相容性聚合物占植入物组合物的约0重量百分数。在另一种变化中，生物相容性聚合物基质占植入物的约30%重量。
可采用的生物相容性聚合物包括但不限于聚(丙交酯)；聚(乙交酯)；(丙交酯-乙交酯)共聚物；聚(乳酸)；聚(乙醇酸)；(乳酸-乙醇酸)共聚物；聚(己内酯)；聚(原酸酯)；聚(膦腈)；聚(磷酸酯)；聚(羟基丁酸酯)或者共聚物包括聚(羟基丁酸酯)；(丙交酯-己内酯)共聚物；聚碳酸酯；聚酯酰胺；聚酐；聚(二噁烷酮)；聚(亚烷基烷基化物)；聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物；生物可降解的聚氨酯；聚(氨基酸)；聚醚酯；聚缩醛；聚氰基丙烯酸酯；聚(乙烯醇)；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；或其共混物、共聚物和混合物。
在一种变化中使用乙醇酸和乳酸的共聚物。每种单体在(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)共聚物中的百分数可以是0-100%、约15-85%、约25-75%或约35-65%。如果期望，可采用50/50 PLGA共聚物。也可使用封端(如酸封或酯封)或者无封端的PLGA，或者两种形式的组合。
可以单独使用或者与上文提到的生物相容性聚合物组合使用以形成植入物的其它组分包括但不限于聚乙二醇(PEG)、维生素E及其衍生物、二甲基砜(MSM)、尿素及其共混物和混合物。
在一个实施方案中，组合物含有聚乙二醇，其分子量为1,000-8,000道尔顿，更优选2,000-5,000道尔顿，仍更优选2,500-4,000道尔顿，在一个实施方案中为3,500道尔顿。在这些实施方案中，组合物可包含分布在聚乙二醇中的一种或更多种活性剂比如抗真菌剂。组合物可包含小于约40重量百分数的聚乙二醇，优选小于约30重量百分数的聚乙二醇，仍更优选25重量百分数以下的聚乙二醇。组合物可包含至少约60重量百分数、至少约65重量百分数、至少约70重量百分数、至少约75重量百分数或至少约80重量百分数的活性剂。在一个实施方案中，组合物包含约70-80重量百分数的活性剂，或者约65-85重量百分数的活性剂。
当配制成半固体时，组合物将通常是半固体乳剂、凝胶、霜剂、软膏、洗剂或糊剂。半固体乳剂是水包油或油包水乳剂。凝胶通常是混悬液类型系统。单相凝胶含有基本均匀地分布在载体液体各处的胶凝剂，载体液体通常是含水的，但也可以含醇，任选含油。可使用的胶凝剂实例包括但不限于交联丙烯酸聚合物比如聚合物的卡波姆家族，如可以CARBOPOL商标市售获得的羧基聚亚烷基；亲水聚合物比如聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物比如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯-琥珀酸酯和甲基纤维素；树胶比如西黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀凝胶，可添加分散剂比如醇或甘油，或者可通过研磨、机械混合或搅拌或其组合分散胶凝剂。糊剂是其中使活性剂悬浮于合适基质中的半固体剂型。根据基质的性质，将糊剂分为脂肪糊剂或者用单相含水凝胶制备的糊剂。脂肪糊剂的基质通常是矿脂、亲水矿脂等。用单相含水凝胶制备的糊剂通常掺入羧甲基纤维素等作为基质。
组合物还可采用半固体或在植入后固化的液体形式。因为植入后温度改变或者溶剂扩散出组合物进入周围组织，可发生固化。
一般来讲，递送的组合物体积是小的。例如，当递送溶液时，(如通过注射)可植入小于约500 µL，小于约400 µL，小于约300 µL，小于约200 µL，或小于约100 µL的体积。对于固体，可使用通常小于约100 µL，和在一些情况中小于约10 µL。在一些变化中，可采用大于约0 µL至约5 µL的体积。鉴于这些小体积，通常使用细规数的针或套管递送组合物。例如，可使用19规、21规、23规、25规、26规、27规、28规、29规或者30规针或套管。
这里描述的组合物可以与植入位点可相容的任何大小、形状和/或体积递送，只要它们具有期望的药物负荷和释放动力学，并且递送对预期甲病而言治疗性的量的活性剂。例如，固体组合物可成形为颗粒、薄片、圆盘、细丝、棒等。形成的固体组合物可具有大于0 mm3至约20 mm3、大于约0 mm3至约10 mm3、或者约1 mm3至约20 mm3的体积。在一些情况中，形成的固体组合物可具有大于约0 mm3至约1 mm3的体积。但是，在一些变化中，体积可大于20 mm3。
因为指/趾甲下间隙有限并且可为至少部分闭塞的，所以可考虑分散的体积和挥发物和/或刺激性赋形剂的存在或浓度。疾病呈现的程度(如甲松离和/或指/趾甲下过度角化的程度，和甲板是否完整或完全)可影响递送的组合物体积。另外，可递送的组合物体积可能受甲单元的其它治疗或者甲单元的其它准备的影响或控制。可影响可递送的组合物体积的例示性治疗和/或准备包括但不限于患者或健康护理专业人员对甲单元的准备(如清创术、截短甲、用角质层分离剂比如尿素或水杨酸预处理)。
液体或半固体产物或组合物的体积可受由插入针和/或套管而建立的通道体积限制。可用于给予组合物的由套管/针建立的通道和所得体积可通过考虑套管或针的外径和越过甲下皮插入的深度估计。固体产物或组合物的体积可受套管/针内径的限制，因为固体必须适配在套管/针内。此外，固体产物或组合物的体积可受固体产物或组合物的长度限制。可根据甲板长度和/或疾病程度等因素选择固体产物或组合物的长度。对于表1，考虑约4-6或4-8 mm的固体产物或组合物的长度。固体产物或组合物的体积还可受插入深度和/或套管/针的长度限制。甲板通常为约15 mm以下。
表1显示通过插入30、25、21和18规套管(或针)建立的间隙的大致体积。在一些实施方案中，递送的剂体积可由套管或针的间隙体积决定、接近所述体积或受其限制。应理解插入深度可根据将递送的剂的体积而变化。
表1: 根据套管规数和插入深度产生的间隙体积(mm3)
表2显示可放置在30、25、21和18规套管(或针)内的植入物的大致体积。
表2. 根据针的规数和插入物长度的植入物体积(mm3)
应理解可改变植入物的长度以调节植入物的体积。当剂是液体或半固体时，可通过调节容纳所述剂的套管或针的长度改变剂的量。还可通过使用更大或更细规数的套管或针改变剂的体积。
如用于本文，术语“活性剂”、“治疗剂”、“剂”和“药物”可互换使用，指用于治疗甲病况的任何物质。通常用于本文所述组合物的活性剂包括抗感染剂，比如抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂和消毒剂。在一些实施方案中，可掺入组合物的抗真菌剂实例包括唑类衍生物和杀真菌的烯丙胺。唑类衍生物包括酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、联苯苄唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、布康唑、奥昔康唑、硫康唑、特康唑、利阿唑、伊替马唑、艾氟康唑和卢立康唑，以及这些衍生物的取代衍生物比如取代的噻唑、噻二唑和噁二唑。烯丙胺包括但不限于萘替芬、特比萘芬盐和特比萘芬游离碱。其它抗真菌剂包括布替萘芬、tavaborole、托萘酯、阿莫罗芬；环吡酮；氟胞嘧啶；灰黄霉素；卤丙烷；吡硫钠碘化钾；十一烯酸；多烯抗真菌抗生素比如两性霉素B和制霉菌素；抗真菌有机酸比如苯甲酸、水杨酸、丙酸和辛酸；及其衍生物和组合。进一步地，商业抗真菌制剂或者治疗皮肤感染(如脚癣)的制剂可用于使用本文所述方法进行的指/趾甲下递药。商业制剂包括多种溶液和半固体(霜剂、软膏等)。在实施方案中，可调节活性剂和/或赋形剂的浓度以指/趾甲下递药。例示性商业制剂包括但不限于布替萘芬HCl 1% (霜剂, 溶液)、克霉唑组合(霜剂, 溶液, 凝胶)、环吡酮胺1% (霜剂或洗剂)、酮康唑(霜剂, 液体)、硝酸咪康唑、制霉菌素(霜剂)、萘替芬HCl 1% (霜剂, 凝胶)、硝酸奥昔康唑(霜剂)、特比萘芬HCl 1% (霜剂, 溶液, 喷雾剂, 贴剂)、特比萘芬每天1次(Lamisil Once)、托萘酯(霜剂, 喷雾剂, 液体)、硫康唑(霜剂, 溶液)。可用于指/趾甲下递送的局部治疗甲单元的其它产品包括环吡酮/ Penlac、阿莫罗芬/Loceryl、艾氟康唑、卢立康唑10% (溶液)、NM100060和tavobarole。
具体抗真菌剂的选择对本领域技术人员而言是容易显而易见的。例如，可通过有效抗皮肤癣菌的抗真菌剂比如特比萘芬治疗皮肤癣菌甲癣。作为另一实例，可用有效抗皮肤癣菌、非皮肤癣菌的霉菌和酵母的广谱抗真菌剂比如伊曲康唑治疗不确定真菌病原学的甲癣病例。
在其它实施方案中，通常用于本文所述组合物的活性剂通常包括抗银屑病剂，具体包括是用于治疗银屑病甲病的剂。在一些实施方案中，可掺入组合物的抗银屑病剂实例包括皮质类固醇、水杨酸、维生素D类似物和衍生物、类视黄醇及其衍生物、抗代谢剂和免疫抑制剂/钙依赖磷酸酶抑制剂。合适的皮质类固醇包括任何局部皮质类固醇比如二丙酸倍他米松、氯氟美松和曲安奈德。合适的维生素D类似物包括但不限于卡泊三醇、卡泊三烯、他卡西醇和骨化三醇。合适的类视黄醇或类视黄醇衍生物包括但不限于他扎罗汀。一种合适的抗代谢剂是5-氟尿嘧啶。一种合适的免疫抑制剂是吡美莫司。
当组合物采用固体形式时，为了形成植入物，活性剂可占大于约30%、大于约35%、大于约40%、大于约45%、大于约50%、大于约55%、大于约60%、大于约65%、约70%、大于约75%、大于约80%、大于约85%、大于约90%、大于约95%或约100%植入物重量。在一种变化中，活性剂占植入物的大于100%。可改变药物负荷以实现高的初始药物释放(爆发释放)。在一个实施方案中，活性剂占约70%植入物重量。在一个实施方案中，抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐或是特比萘芬游离碱。在另一个实施方案中，通过侵蚀或降解聚合物在至少约2周或者至少约4周的时间内使剂释放。
在一个实施方案中，将剂释放以提供剂的初始爆发接着剂的延长释放期。在一个实施方案中，延长释放期包含至少约10天、优选至少约2周，更优选至少约4周。
在又另一个实施方案中，用于方法和植入物的活性成分可包含多于一种活性成分。例如，活性成分可包含表现附加或协同作用的活性成分的组合。本领域技术人员熟知确定此类组合的方法。
III.实施例
下列实施例在性质上是举例说明的，绝无意限制。
实施例1
例示性固体植入物
通过分别以80:20的比例混合特比萘芬HCl和分子量3350道尔顿的聚乙二醇制备特比萘芬植入物(混合物总重量20 g)。将混合物填充入分批式挤塑机内，在100℃加热1小时。然后经由圆形孔板挤出熔化物以产生直径约0.4mm的细丝。从细丝切下不同长度的亚单位以形成个体植入物。
实施例2
例示性溶液
使特比萘芬HCl的水溶液与氢氧化钠在pH 7.5至13.0反应以形成游离碱形式的药物。将游离碱形式单独分离，与硅油混合以形成可作为植入物给予的可流动的组合物。
实施例3
套管和针的趾甲下插入
诊断甲癣并且拇趾甲的远端-中央区域表现甲松离/趾甲下过度角化的受试者在第1天在趾甲下插入25规针。拇趾的甲长是12 mm，9 mm甲受累。在无麻醉的情况下将针以甲下皮向甲弧影的方向插入甲床与甲板之间因甲松离建立的间隙内。插入在甲板中线与侧甲褶之间。在程序期间受试者报告轻微疼痛，在0至10的疼痛量表上为0.6 (0为无疼痛, 10为最疼痛)。在程序后18小时，在疼痛量表上受试者报告疼痛为0。
第2天，受试者在相同甲上进行第2次程序。将具有钝尖端的18规套管于趾甲下插入6.5 mm以限定趾甲下通道。如图4A显示的X-线图像显示套管放置在趾甲下间隙。取出套管，将18规针插入通道8 mm并超过通道。如图4B显示的X-线图像显示针放置在趾甲下通道。整个第2次程序在无麻醉的情况下进行。患者报告在第2次程序期间在疼痛量表上疼痛为0。第1天插入25规针导致轻微疼痛。插入大得多的18规钝尖端套管然后插入18规针不引起疼痛。因此，插入18规套管/针不引起疼痛。
实施例4
套管和针的趾甲下插入
受试者诊断出甲癣并且主要是拇趾甲的侧面表现甲松离/趾甲下过度角化。甲长13 mm，10 mm甲受累。受试者在第1天趾甲下插入18规套管。在无麻醉的情况下将针以甲下皮向甲弧影的方向插入甲床与甲板之间因甲松离/趾甲下过度角化建立的间隙内。插入在甲板中线与侧甲褶之间。在程序期间受试者报告在疼痛量表上疼痛为3.1。在程序后18小时，在疼痛量表上受试者报告疼痛为2.2。
第2天，受试者在相同甲上进行第2次程序。将具有钝尖端的18规套管在趾甲下插入6.5 mm以限定趾甲下通道。取出套管，将18规针插入通道9 mm并超过通道。整个第2次程序在无麻醉的情况下进行。患者报告在第2次程序期间在疼痛量表上疼痛为4.4。
实施例5
套管和针的趾甲下插入
受试者诊断出甲癣并且拇趾甲远端3/4+的中央和侧面表现趾甲下过度角化。甲长12.5 mm，9 mm甲受累。如实施例4描述在无麻醉的情况下在第1天受试者趾甲下插入18规套管。在程序期间受试者报告在疼痛量表上疼痛为0.4。在程序后18小时，在疼痛量表上受试者报告疼痛为0。
第2天，受试者在相同甲上进行第2次程序。将具有钝尖端的18规套管在趾甲下插入6 mm以限定趾甲下通道。取出套管，将18规针插入通道7 mm并超过通道。整个第2次程序在无麻醉的情况下进行。患者报告在第2次程序期间在疼痛量表上疼痛为0.2。
实施例6
套管和针的趾甲下插入
受试者诊断出甲癣并且拇趾甲表现增厚的甲板和非常密集的趾甲下过度角化。甲长13 mm，包括基质/甲弧影在内的整个甲受累。如实施例4描述地，受试者在第1天趾甲下插入18规套管。在程序期间受试者报告在疼痛量表上疼痛为9，给予趾阻滞麻醉。在程序后18小时，在疼痛量表上受试者报告疼痛为6.2。
第2天，受试者在相同甲上进行第2次程序。将具有钝尖端的18规套管在趾甲下插入5.5 mm。取出套管，将18规针插入通道11 mm并超过通道。整个第2次程序在无麻醉的情况下进行。患者报告在第2次程序期间在疼痛量表上疼痛为4.2。本实施例证明在具有累及全部或大部分甲的厚粘附甲和密集趾甲下过度角化的患者中，用套管建立初始通道可能需要使用麻醉程序以将疼痛减至最小。一旦通道形成，可在无麻醉且疼痛明显减小的情况下进行用套管/针进行的后续进入。
实施例7
套管和针的趾甲下插入
受试者诊断出甲癣并且拇趾甲两边侧面都表现显著的趾甲下过度角化。甲长12 mm，8 mm甲受累。如实施例4描述地在无麻醉的情况下受试者在第1天于趾甲下插入18规套管。在程序期间受试者报告在疼痛量表上疼痛为1。在程序后18小时，在疼痛量表上受试者报告疼痛为0。
第2天，受试者在相同甲上进行第2次程序。将具有钝尖端的18规套管于趾甲下插入9.5 mm以限定趾甲下通道。取出套管，将18规针插入通道11.5 mm并超过通道。整个第2次程序在无麻醉的情况下进行。患者报告在第2次程序期间在疼痛量表上疼痛为1.1。在插针之前使用套管产生与趾甲下单独插套管类似的疼痛。
已报导响应于全身抗真菌剂时，表现侧边甲受累的甲癣具有差预后，大概是因为药物难以到达感染位点。呈现这种受累方式的患者也频繁被排除在用局部抗真菌剂的研究之外。本实施例证明套管/针能够通过绕开全身递送和避开甲板以最小疼痛直接到达感染位点。
实施例8
套管和针的趾甲下插入
受试者诊断出甲癣并且主要是拇趾甲的远端-中央面表现黄纹和甲松离/过度角化。甲长9 mm，整个甲长受累。如实施例4描述地在无麻醉的情况下受试者在第1天于趾甲下插入18规套管。在程序期间受试者报告在疼痛量表上疼痛为1。在程序后18小时，在疼痛量表上受试者报告疼痛为1。
第2天，受试者在相同甲上进行第2次程序。将具有钝尖端的18规套管于趾甲下插入中线7 mm以限定趾甲下通道。取出套管，将18规针插入通道8 mm并超过通道。整个第2次程序在无麻醉的情况下进行。患者报告在第2次程序期间在疼痛量表上疼痛为0.1。虽然在甲的中线区域甲板对甲床的附着通常非常紧，但甲松离和趾甲下过度角化允许以最小的疼痛插入套管/针。
实施例9
套管和针的趾甲下插入
受试者诊断出甲癣并且拇趾甲表现中度甲松离/趾甲下过度角化。甲长14 mm，12 mm甲受累。如实施例4描述地在无麻醉的情况下受试者在第1天于趾甲下插入18规套管。在程序期间受试者报告在疼痛量表上疼痛为0.1。在程序后18小时，在疼痛量表上受试者报告疼痛为0.3。
第2天，受试者在相同甲上进行第2次程序。将具有钝尖端的18规套管于趾甲下插入11.5 mm以限定趾甲下通道。取出套管，将18规针插入通道12.5 mm并超过通道。整个第2次程序在无麻醉的情况下进行。患者报告在第2次程序期间在疼痛量表上疼痛为0.3。
本实施例证明使用所述套管/针程序，即使超过疾病受累的区域也可在无麻醉和最小疼痛的情况下实现指/趾甲下递送。
虽然上文已讨论很多示例方面和实施方案，本领域技术人员将认可其某些修饰、变更、添加和亚组合。因此预期随附权利要求及今后引入的权利要求解释为包括所有此类修饰、变更、添加和亚组合，正如在它们的真正精神和范围内一样。

Claims (47)

1. 治疗甲单元的疾病或病症的方法，包含：
提供包含涂药器和含有活性剂的组合物的装置；
在指/趾甲下插入涂药器；和
在指/趾甲下沉积所述组合物。
2. 权利要求1的方法，其中涂药器包含套管。
3. 权利要求2的方法，其中涂药器还包含规数等于或高于套管大小的针。
4. 任何前述权利要求的方法，其中涂药器包含具有斜面尖端的针，所述组合物置于斜面尖端。
5. 任何前述权利要求的方法，其中所述方法还包含在所述插入之前，将针或套管放在甲的外表面以便针或套管的远端接触甲弧影的远边，和将深度标志放在针或套管上的对齐甲下皮的地方。
6. 任何前述权利要求的方法，其中所述方法还包含在所述插入之前，将针或套管放在甲的外表面以便针或套管的远端大致对齐或者刚好延伸出甲或甲床真菌感染或其它疾病指征的最近侧的点，和将深度标志放在针或套管上的对齐甲下皮的地方。
7. 权利要求5或权利要求6的方法，其中插入步骤包含越过甲下皮并在甲板与甲床之间将针或套管插入直至深度标志对齐甲下皮。
8. 权利要求5或权利要求6的方法，其中插入步骤包含在甲褶与甲板纵向中线之间的位置插入针或套管。
9. 任何前述权利要求的方法，其中所述方法还包含在所述插入之后和所述沉积之前，将针或套管取出至甲弧影的远边与甲下皮之间的区域。
10. 任何前述权利要求的方法，还包含重复提供、插入和沉积的步骤以在指/趾甲下放置后续的组合物。
11. 任何前述权利要求的方法，其中涂药器包含具有钝端和针的套管；且
其中插入包含越过甲下皮并在甲板与甲床之间将套管插入至期望的深度以在指/趾甲下间隙建立通道或间隙；和
将针至少部分插入由套管形成的通道内至期望的深度。
12. 任何前述权利要求的方法，其中所述组合物是固体组合物、半固体组合物或溶液。
13. 权利要求12的方法，其中所述组合物是包含生物可降解聚合物的固体或半固体组合物。
14. 权利要求13的方法，其中所述组合物是固体植入物。
15. 权利要求14的方法，其中固体植入物含有熔化温度(Tm)大于甲床温度的聚合物。
16. 任何前述权利要求的方法，其中活性剂是抗真菌剂。
17. 权利要求15的方法，其中通过侵蚀或降解聚合物在至少约2周时间内释放抗真菌剂。
18. 权利要求16的方法，其中通过侵蚀或降解聚合物在至少约4周时间内释放抗真菌剂。
19. 权利要求16-17中任一项的方法，其中释放抗真菌剂以提供抗真菌剂的初始爆发，接着是抗真菌剂的延长释放期。
20. 任何前述权利要求的方法，其中所述组合物含有分子量为1,000-8,000道尔顿的聚乙二醇。
21. 权利要求6-19中任一项的方法，其中所述组合物是包含分布在分子量为2,000-5,000道尔顿的聚乙二醇中的抗真菌剂的固体或半固体组合物。
22. 权利要求20或权利要求21的方法，其中所述组合物包含小于约40重量百分数的聚乙二醇。
23. 权利要求22的方法，其中所述组合物包含至少约60重量百分数的抗真菌剂。
24. 权利要求22的方法，其中所述组合物包含约65-80重量百分数的抗真菌剂。
25. 任何前述权利要求的方法，其中所述组合物包含液体载体。
26. 权利要求25的方法，其中液体载体是硅油。
27. 权利要求16至26中任一项的方法，其中抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐。
28. 权利要求16至26中任一项的方法，其中抗真菌剂是特比萘芬游离碱。
29. 权利要求25或权利要求26的方法，其中所述组合物包含约0.5-5重量百分数的抗真菌剂。
30. 权利要求29的方法，其中抗真菌剂是特比萘芬盐酸盐或特比萘芬游离碱。
31. 权利要求16-26中任一项的方法，其中抗真菌剂是萘替芬。
32. 权利要求1-15中任一项的方法，其中活性剂是抗银屑病剂。
33. 权利要求32的方法，其中抗银屑病剂选自类固醇、维生素A或衍生物、维生素D或衍生物、钙依赖磷酸酶抑制剂和抗代谢剂。
34. 任何前述权利要求的方法，其中所述组合物立即释放活性剂。
35. 权利要求1-32中任一项的方法，其中所述组合物延迟释放活性剂。
36. 任何前述权利要求的方法，其中甲单元的疾病或病症是甲癣或甲银屑病。
37. 任何前述权利要求的方法，其中甲单元的疾病或病症是表现侧边甲受累的甲癣。
38. 治疗甲单元疾病或病症的给药方案，包含
在指/趾甲下给予第一装置和第二装置，所述第一和第二装置各自包含生物可降解聚合物基质和分散在基质中的活性剂；
等待一段时间；和
给予第三装置和任选第四装置，所述第三装置和任选第四装置包含生物可降解聚合物基质和分散在基质中的活性剂；
藉此所述等待一段时间实现从基质以维持甲床实质部分的活性剂浓度高于最小抑制浓度的速率释放活性剂；和
藉此所述给予包含使所述装置沉积在侧甲褶与甲板纵向中线之间的位置。
39. 权利要求37的给药方案，其中所述给予步骤包含将针或套管放在甲板的外表面上以便针或套管的远侧尖端接触甲弧影的远边，将深度标志放在针或套管上的对齐甲下皮的地方。
40. 权利要求37的给药方案，其中所述给予步骤包含将针或套管放在甲板的外表面上以便针或套管的远侧尖端大致对齐或者刚好延伸出甲或甲床真菌感染的近侧的点，和将深度标志放在针或套管上的对齐甲下皮的地方。
41. 权利要求38或权利要求39的给药方案，其中给予步骤包含越过甲下皮并在甲板与甲床之间将针或套管插入直至深度标志对齐甲下皮。
42. 权利要求38-40中任一项的给药方案，其中给予步骤包含将针或套管取出至甲弧影的远边与甲下皮之间的区域。
43. 权利要求37-42中任一项的给药方案，还包含：
在所述给予之前，越过甲下皮并在甲板与甲床之间将套管插入以在指/趾甲下间隙建立通道或间隙；和
其中给予包含在通道或间隙中给予第一、第二、第三或第四装置中的任意一种。
44. 权利要求37-42中任一项的给药方案，其中所述等待一段时间包含等待至少约2周。
45. 权利要求37-41中任一项的给药方案，其中所述等待一段时间包含等待至少约4周。
46. 权利要求38-45中任一项的给药方案，其中甲单元的疾病或病症是甲癣或甲银屑病。
47. 权利要求38-45中任一项的给药方案，其中甲单元的疾病或病症是表现侧边甲受累的甲癣。
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